CH663615A5 - Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat. - Google Patents

Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat. Download PDF

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CH663615A5
CH663615A5 CH5354/84A CH535484A CH663615A5 CH 663615 A5 CH663615 A5 CH 663615A5 CH 5354/84 A CH5354/84 A CH 5354/84A CH 535484 A CH535484 A CH 535484A CH 663615 A5 CH663615 A5 CH 663615A5
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azabicyclo
dimethylamino
methyl
compound
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CH5354/84A
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Gabor Dr Kraiss
Margrit-Paroczay Dr Pellionisz
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, phar-(III) mazeutisch aktive azabicyclische Verbindungen, auf verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung, auf neue Azabi-25 cyclo[3.3.1]nonan-9-on-Derivate, die als Mittel zur Durchführung von einigen der erfindungsgemässen Verfahren dienen, sowie auf ein pharmazeutisches Präparat, welches als Wirkstoffkomponente eine neue azabicyclische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz 30 davon enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
(IC)
worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel (IA) herstellt und diese mit einer Carbonsäure der Formel (II)
35
40
(I)
R6-COOH
(II)
oder mit einem zur Acylierung geeigneten funktionellen Derivat derselben vereristert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I B) mit einer Verbindung der Formel (III), worin X für Fluor steht, veräthert.
8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IA) aufgrund der selektiven Esterbildungsfähigkeit der Verbindung in ihre Isomere trennt.
9. Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on-Derivate der Formel
(IV)
worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind. Die Verbindungen der Formel I können auch als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen; ebenfalls können 45 sie in Form der entsprechenden Stereoisomeren vorhanden sein.
Die neuen Azabicyclo[3.3.1]nonan-Derivate enthalten in der 6-Stellung - entsprechend der Bedeutung von R2 und R3 - eine Dialkylamino- oder N-Alkyl-N-benzylamino-Gruppe. 50 Die neuen Verbindungen weisen eine hervorragende antiar-rhytmische Wirkung auf.
Die aus der Literatur bekannten Azabicyclo[3.3.1]nonan-55 Derivate enthalten demgegenüber einen heterocyclischen Substituenten in der 6-Stellung und ihr Anwendungsgebiet ist anders als im Falle der erfindungsgemässen Verbindungen oder ist gar nicht angegeben. Dies kann durch die folgenden Publikationen erläutert werden: A.Z. Britten und J. 60 O'Sullivan (Chem. and Ind. ]_5, 336, (1972) und Tetrahedron 29, 1331 (1973) ) beschreiben nur neue Untersuchungsergebnisse zur Bestimmung der chemischen Struktur. Aus der japanischen Kokai Nr. 42-25 896 sind antipyretische und analgetische Azabicyclo[3.3.1]nonane, aus der französichen Patentschrift Nr. 1 557 671 blutzuckersenkende und das Zentralnervensystem stimulierende Azabicyclo[3.3.1]nonane bekannt.
Die erfindungsggemässen Verbindungen der Formel I werden ausgehend von Verbindungen der Formel
663 615
4
R6-COOH
(II)
(V)
worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, hergestellt. Aus den Verbindungen der Formel V erhält man durch Umsetzung mit Acrylaldehyd das Azabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on-Derivat der Formel (IV)
(VI)
welches aus dem Gemisch der 6a- und 6ß-Isomeren besteht, und dieses wird zur Verbindung der Formel reduziert.
Diejenigen Verbindungen der Formel (V), worin R1, R2 und R3 für Methyl stehen, sind bekannt, die restlichen sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel (VII)
worin R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit 5 einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt werden, werden Ester-Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R4 die Gruppierung -OOC-R5 bedeutet.
1C Die hergestellten Zwischen-Verbindungen der Formel (IV) sind neu.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine hervorragende pharmakologische Wirkung auf. In erster Linie 15 beeinflussen diese Verbindungen die Rythmusstörungen des Herzens vorteilhaft. Die antiarrhytmische Aktivität wurde -wie üblich - durch die Beseitigung der durch Akonitin hervorgerufenen Herzrythmusstörung in Wistar-Ratten untersucht (Fekete M. und Borsy J.: Med. Exp. Basel, 10:93, 20 1964). Als Referenzsubstanz wurde Lidocain, welches in der Therapie schon erfolgreich verwendet wurde, verwendet. Die Wirkstoffe wurden intravenös verabreicht. Die Toxizitäts-werte wurden in einigen Fällen in Mäusen auch intravenös bestimmt, um den therapeutischen Index zu erhalten. In der (IA) ?5 nachfolgenden Tabelle sind die Dosen angegeben, die die " Arrhytmie in 50% beseitigten (ED50) und die eine 50%ige Mortalität (LD50) verursachten. In der Tabelle sind auch die therapeutischen Indexe und das Index-Verhältnis, was im Verhältnis zu dem therapeutischen Index von Lidocain (dies 30 wurde als 1 betrachtet) angegeben wurde, angeführt.
50
35
;nh
(VII)
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperidon der Formel (VI)
V
= c
(VI)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Diese Verfahrensweise wird in den folgenden Beispielen ausführlich beschrieben.
Das Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V) wird mit Acrylaldehyd umgesetzt. Das so erhaltene Azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-on-Derivat der Formel (IV) wird reduziert und so werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R4 für Hydroxy steht und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht, erfindungsgemäss mit einer Verbindung der Formel (III)
R5-X
(III)
worin
X Halogen bedeutet und
R5 fur einen Ätherrest steht, umgesetzt werden, werden solche Äther-Verbidnungen hergestellt, wo R4 die Gruppierung —OR5 bedeutet.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
Tabelle
Nummer der Verbindung mg/kg und Nummer des ED50 LD Beispiels, wo diese Verbindung beschrieben ist
Lidocain 7,7 25,1
1528 (Beispiel 16) 0,68
1529 (Beispiel 17c) 0,15 35,2 1529 (Beispiel 17d) 1,8
1531 (Beispiel 17f) 1,0
1533 (Beispiel 10) 1,4
1534 (Beispiel 1 lc) 1,1
1535 (Beispiel 11 b)5 2,5
1536 (Beispiel IIa) 1,8
1537 (Beispiel 11 d) 4,0
1539 (Beispiel 11 f) 0,25 64,0
1540 (Beispiel 12) 0,4
1541 (Beispiel 22;
6a, 9ß Isomer) 3,5
1542 (Beispiel 18) 0,43 21,7
1543 (Beispiel 19) 0,6
1544 (Beispiel 13) 1,4
1545 (Beispiel 14) 1,8
1547 (Beispiel 23;
"6 a, 9 ß Isomer) 0,71 36,3
1548 (Beispiel 11g) 2,5 1658 (Beispiel 21a) 2,3 1797 (Beispiel 17g) 0,45
1799 (Beispiel 17a) 1,1
1800 (Beispiel 17b) 0,75
1801 (Beispiel 17e) 0,7
1840 (Beispiel 21 b) 0,95
1641 (Beispiel 17h) 0,55
1642 (Beispiel 17i) 0,5
1643 (Beispiel 17j) 1,2
1644 (Beispiel 17k) 1,4
1645 (Beispiel 171) 1,2 1648 (Beispiel 17m) 1,0
5
663 615
Nummer der Verbindung und Nummer des Beispiels, wo diese Verbindung beschrieben ist Lidocain
1529 (Beispiel 17c) 1539 (Beispiel llf) 1542 (Beispiel 18) 1547 (Beispiel 23; 6 a, 9 ß Isomer)
therapeutischer Index
LD50/ED50
3,26 234,0 256,0 50,5
51,1
Index-
-Verhältnis (im Vergleich zu Lidocain)
1
71,8 78,5 15,5
15,7
Gemäss dem ersten Schritt der Verfahren wird das En-amin der Formel (V) mit Acrylaldehyd umgesetzt, wonach die Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden. In die-
in der
Die orale Aktivität wurde auch am Akonitin-Arrhytmie-Modell untersucht, wo die Verbindungen ebenfalls Aktivität zeigten. Die erfindungsgemässen Verbindungen und besonders die Verbindung Nr. 1529 wiesen eine dauerhafte antiar-rhytmische Wirkung an Wistar-Ratten in einer Dosis von 20 mg/kg p.o. auf.
Alle Verbindungen verfügen auch über eine starke lokal-anästhetische Wirkung (dies wurde auf isoliertem nervus ischiadicus von Frosch untersucht). Die Verbindung Nr. 1542 ist vierfach wirksamer als Lidocain und die Verbindung Nr. 1539, die einer der schwächsten, lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ist, hat etwa die gleiche Wirkung, wie Lidocain. Die Verbindungen wirken nicht als ß-Rezeptor-blocker. Die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen, was aus ihren Wirkungsmechanismus hervorgeht, wurde am Herz von Meerschweinchen untersucht (die Reizweiterleitungszeit und die Refraktärperiode haben sich erhöht). In dieser Beziehung sind fast alle erfindungsgemässen Verbindungen wirksamer als Chinidin. Die starke lokalanästhetische Wirkung aufweisende Verbindung Nr. 1542 übertrifft etwa fünfmal die elek-trophysiologische Aktivität von Chinidin.
Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg.
Die erfindungsgemässen Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I führen, sind in den Ansprüchen definiert. Nach dem ersten Verfahren stellt man eine Verbindung der Formel I her, worin R4 Hydroxy darstellt. Durch Verätherung bzw. Veresterung dieser Hydroxy-Verbindung erhält man die entsprechenden Äther- bzw. Esterderivate.
Wie schon weiter oben erwähnt, sind die Zwischenprodukte der Formel IV ebenfalls neue Verbindungen. Diese dienen als Mittel zur Herstellung weiterer erfmdungsgemäs-ser Verbindungen, in welchen R4 einen Äther- oder Esterrest darstellt.
Bei bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verfahren werden erhaltene Gemische aus 6a- und 6ß-Isomeren der Verbindung der Formel IV getrennt und erst dann wird die Reduktion durchgeführt. Ebenfalls kann man die getrennten Isomeren veräthern oder verestern.
In den erfindungsgemässen Verfahren wird ein Enamin (Tetrahydropyridin-Derivat) der Formel (V) als Ausgangsstoff angewandt, welches in an sich bekannter Weise durch die Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) und (VII) erhalten werden kann. Um eine gute Ausbeute zu erreichen, kann ein Molekularsieb (z.B. Klinosorb 4) als Wasserbindemittel verwendet werden und/oder das entstandene Wasser wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durch azetropische Destillation entfernt. Als Katalysator kann z.B. 4-Toluolsulphonsäure angewandt werden.
5 sen Verbindungen kann der Substituent
6-Stellung die sterische Konfiguration a ober ß aufweisen, und so bestehen die Verbindungen der Formel (IV) aus dem Gemisch der beiden Isomeren. Diese werden gegebenenfalls 10 getrennt oder die Verbindungen der Formel (I) können aus dem Isomerengemisch hergestellt werden. Die letztere Arbeitsweise ist vorteilhafter. Wenn aber doch die Isomeren der Formel (IV) getrennt werden sollten, kann dies durch Gaschromatographie durchgeführt werden. So kann auch be-15 stimmt werden, dass das Gemisch mehr 6a-Isomer (etwa 70 bis 80%) enthält.
In dem zweiten Schritt des Verfahrens werden die a- und: oder ß-Isomere der Formel (IV) reduziert. Die Reduktion wird durch katalytische Hydrierung, mit Mehtallalkoholaten 20 oder komplexen Metallhydriden in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bei der katalytischen Hydrierung werden gewöhnlich Platin oder andere, zu Platin-Gruppe gehörende Metalle, Raney-Nickel oder Platinoxyd in einem Alkanol verwendet und sie befinden sich auf 25 einem Träger. Unter den Metallalkoholaten ist das Alumini-umisopropylat vorteilhaft, welches vorzugsweise in Isopro-pylalkohol verwendet wird. Wenn die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt wird, können Alkalibo-rohydride, bevorzugt Natrium-dihydrobis-(2-methoxyetho-30 xy)-aluminat, in einem aprotischen Lösungsmittel angewandt werden.
Wenn in dem Reduktionsschritt das Isomerengemisch der Verbindungen der Formel (IV) als Ausgangsstoff verwendet wird, wird das Gemisch von vier Stereoisomeren er-35 halten. Diese sind folgenderweise bezeichnet;
6a, 9a-Isomer - Formel (Ia)
40
\
R1 - / H-C-OH \ /*
v-
(Ia)
45
6ß, 9ß-Isomer - Formel (Ib) H
50
55
lì1 - V HC - C - II \
\ ^ /
6ß, 9a-Isomer - Formel (Ic)
H
s
ì N
(Ib)
60
r1 _ / h ~
y
\ _3 K
V
CH
(Ic)
65
6a, 9ß-Isomer - Formel (Id)
R2 R3 \ /
' N î
Î1 - / HO -
(Id)
663 615
6
Wie aus den Formeln zu ersehen ist, ist die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in 9-Stellung 9a, wenn die Hydroxygruppe (oder die Gruppierung -OR4) in die gleiche Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6-Stellung steht. Die Konfiguration ist 9ß, wenn die Hydroxygruppe in 9-Stellung in die entgegengesetzte Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6-Stellung steht.
Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses des Isomerengemisches der vier 9-01-Isomeren sowie die Trennung der Isomeren kann z.B. wie folgt durchgeführt werden:
Gaschromatographisch (die Säule enthält Carbowax 20M und 2% Kaliumhydroxyd) kann festgestellt werden,
dass etwa 70% des Isomerengemisches das 9a-Isomer ist, worin das 6a, 9ß-Isomer den grossen Anteil bildet (das 6ß, 9a-Isomer ist weniger). Die zurückgebliebenen 30% stellen das 9ß-Isomer dar: hier ist das 6a, 9ß-Isomer im Übergewicht, das 6ß, 9ß-Isomer ist kaum anwesend.
Laut einer vorteilhaften Methode können die Isomeren getrennt werden, indem das 9-01-Isomerengemisch aus einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, zweckmässig aus Diisopropylether, umkristallisiert wird. So kristallisiert der grösste Teil des 6a, 9a-Isomeren selektiv aus und kann durch weitere Kristallisation gereinigt werden.
Aus den Mutterlaugen der Kristallisation und der Um-kristallisation kann die gesamte Menge des 6ß, 9a-Isomeres durch fraktionierte Destillation erhalten werden.
Der Rückstand der fraktionierten Destillation besteht aus geringen Mengen an 6ß, 9ß-Isomer sowie aus dem etwa 1:1 Gemisch der 6a, 9a- und 6a, 9ß-Isomeren. Das angereicherte 6a, 9ß-Isomer kann dadurch isoliert werden, indem man die Verbindung in Chloroform mit einem Carbonsäurechlorid, vorteilhaft mit Benzoylchlorid oder 4-Nitrobenzo-ylchlorid oder mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid, acyliert. In diesem Falle wird nur das 6a, 9ß-Isomer selektiv acyliert. Das erhaltene Produkt (Verbindung der Formel (I), worin R4 für die Gruppierung -OOC-R6 steht und R6 Phenyl bedeutet) kann isoliert werden oder kann gegebenenfalls durch Hydrolyse zu dem entsprechenden 6a, 9ß-01 wieder umgesetzt und gewünschtenfalls umgeestert werden.
Eine weitere vorteilhafte Methode zur Trennung der Isomeren beruht auf selektiver Veresterung. Es wurde nämlich gefunden, dass das 6a, 9a-0I, welches den grössten Teil des 9-01-Isomerengemisches bildet, in Chloroform z.B. mit 4-Nitrobenzoesäure oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat desselben nicht acyliert werden kann. Wenn also das Isomerengemisch acyliert wird, bleibt das 6a, 9a-01 unverändert und kann in Form seines Salzes isoliert werden. Die anderen, an der Stelle von R4 eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen setzt man zu einem Estergemisch um (R4 steht für die Gruppierung -OOC-R5) und sie können von dem unveränderten 6a, 9a-01 extrahiert werden. Nach der Acylierung wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich mit einem Ether bei einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 extrahiert, danach wird der Extrakt eingedampft. Aus dem Rückstand kann das Gemisch der 6a, 9ß- und 6ß- 9a-Ester mit Salzsäure ausgeschieden werden. Diese Ester werden abgetrennt, die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Alkohol gewaschen,wonach das 6ß- 9ß-Ester kristallisiert werden kann. Die erhaltenen Ester können gewünschtenfalls zu den entsprechenden 9-01 en hydrolisiert und zu anderen Estern umgesetzt werden.
Die erhaltenen 9-01-Isomere können danach gewünschtenfalls zu einem Ether oder Ester der Formel (I) umgesetzt werden.
Wenn die Ether der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht, mit einer Verbidnung der Formel (III) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem dipolaren-aprotischen Lösungsmittel, hauptsächlich in Dimethylformamid, durchgeführt. In der Reaktion kann auch ein Säurebindemittel verwendet werden und so werden die Ether der Formel (I) unmittelbar 5 erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird aber das 9-01 vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) zu dem 9-Alkoholat umgesetzt. Das Alkoholat wird am vorteilhaftesten durch die Reaktion mit einem Alkalihydrid hergestellt. Wenn R5 eine Aryl-Ether-10 gruppe bedeutet, wird als Verbindung der Formel (III) zweckmässig eine solche Verbindung verwendet, wo X für Fluor steht. In anderen Fällen können auch solche Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, wo X Chlor oder Brom bedeutet.
15 Das Reaktionsgemisch wird nach der Zersetzung des Natriumhydrids (oder eines anderen Alkalihydrids) aufgearbeitet. Die erhaltene Ether-Verbindung der Formel (I) wird z.B. durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert und gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz über-2C geführt.
Wenn Ester-Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II) oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt. Als zur Acylierung geeignete Derivate können in erster Linie die Säurehalogenide oder die reaktionsfähigen Ester der Säure in Betracht gezogen werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Wenn die Acylierung mit dem zur Umesterung geeigneten 30Ester der Säure der Formel (II), zweckmässig mit einem niederen Alkylester, durchgeführt wird, kann gegebenenfalls auch ein die Umesterung gewährleistender Katalysator verwendet werden. Die Acylierung ist gegebenenfalls selektiv, d.h. das 6a, 9a-01 wird bei der Acylierung des Isomerenge-35misches in Chloroform nicht acyliert. Dies kann auch zur Trennung der Isomere genutzt werden.
Das erhaltene Produkt kann in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls in sein pharamzeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt werden. 40 Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert ohne den Schutzumfang darauf einzuschränken.
Beispiel 1
139 g frisch destilliertes l-Methyl-4-dimethylamino-45l,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 300 cm3 Dioxan gelöst und der erhaltenen Lösung wird die Lösung von 77 g Acrylaldehyd in 300 cm3 Dioxan bei 0 bis 5 °C unter Rühren während 5 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird 5Cdas Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. So wird ein hellgelbes Öl mit einer Ausbeute von 74,7% erhalten, welches ein Isomerengemisch ist und in 70 bis 80% 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azybicy-clo[3.3.1]nonan-9-on, in 20 bis 30% 6a-Dimethylamino-3-55methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (Stereoisomere der Formel (IV) ) enthält. Kp. 80-100 °C/10 Pa.
Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:
6( Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb werden 500 cm3 wasserfreier Diethylether und 226 g l-Methyl-4-piperidon gegeben, danach wird Dimethylamin mit solcher Geschwindigkeit kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch geblasen, damit ein schwacher Reflux verwirklicht wird. Das Dime-6, thylamin-Gas wird drei Tage lang, dreimal 8 Stunden lang "eingeleitet, danach wird das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Filtrat und die Waschlauge werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. So wird das
7
663 615
l-Methyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin mit einer Ausbeute von 70,0% erhalten. Kp. 78-82 ' C/2,66 kPa.
Beispiel 2
Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin mit Acrylaldehyd ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 48,8% erhalten, welches das Gemisch von 80% 6a-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und 20% 6ß-Dime-thylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-9-on enthält.
Kp. 90-95 C/2,6 Pa n ^ =1,4980.
Analog wie im Beispiel 1 wird der Ausgangsstoff der Formel (V), das l-Ethyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahy-dropyridin, in einer Ausbeute von 73,5% aus 90 g l-Ethyl-4-piperidon durch Einleitung von Dimethylamin-Gas während drei Tage für insgesamt 20 Stunden erhalten.
Kp. 90-93 C/1,47 kPan ^ =1,4931.
Beispiel 3
Analog wie in Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Butyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin (dies wurde aus l-Butyl-4-piperidon und Dimethylamin in einer Ausbeute von 77,9% hergestellt,__Kp. 103-106 °C/1,5 kPa) mit Acrylaldehyd ein hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 44,2% erhalten, welches das Gemisch von 75% 6cc-Dime-thylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und 25% 6ß-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on enthält.
Kp. 110-116 C/7 Pa n ^ =1,4933.
Beispiel 4
Analog wie in Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridinmit Acrylaldehyd das Gemisch von 80% 6a-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und 20% 6ß-Diethyl-amino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on in einer Ausbeute von 26,4% erhalten.
Kp. 95-108 °C/13,3 Pa n ^ =1,4987.
Der Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:
Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb werden 1000 cm3 wasserfreier Diethylether, 226 g l-Methyl-4-piperidon und 219 g wasserfreies Diethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Filtrat und die Waschlauge werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt. So wird das l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin mit einer Ausbeute von 59,9% erhalten.
Kp. 88-106 'C/1,5 kPa n ^ = 1,4825.
Beispiel 5
Analog wie in Beispiel 1 wird frisch destilliertes 1-Me-thyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin mit Acrylaldehyd umgesetzt.
Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein hellgelbes Öl erhalten, welches das Stereoisomerengemisch von 80%) 6a-Dibutylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-9-on und 20% 6ß-Dibutylamino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-on enthält.
Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:
226 g l-Methyl-4-piperidon und 310,2 g Dibutylamin werden mit 800 cm3 Toluol versetzt, danach wird 0.5 g 4-To-5 luolsulphonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird unter Anwendung von einem Wasserabscheideraufsatz 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit sammelt sich die berechnete Menge des Wassers in dem Wasserabscheideraufsatz an. Das Lösungsmittel wird abdestilliert 10 und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. So wird das l-Methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 50,1 % erhalten.
Kp. 130-138 C/1,73 kPa n SL5 =1,480.
15
Beispiel 6
240 g des 75:25 Gemisches von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und 6ß-Dimethylami-2ono-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on werden mit 600 cm3 wasserfreiem Ether versetzt, danach wird die Lösung von 233 g 70%igem Natrium-dihydrobis(2-methoxy-ethoxy)-aluminat in 100 cm3 wasserfreiem Ether bei 15 C während 3 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 25 mit 500 cm3 20%igem wässrigem Natriumhydroxyd behandelt, wonach die organische Phase abgetrennt und die wäss-rige Phase zweimal mit 100 cm3 Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmit-30 tel abgedampft. Das zurückgebliebene dichte Öl wird in 300 cm3 Diisopropylether warm gelöst, woraus nach Kühlung sich das Gemisch von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol und 6a-Dimethylamino-3-me-thyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9ß-ol ausscheidet. • 5 Das kristallige Produkt wird noch aus etwa der vierfachen Menge von Diisopropylether umkristallisiert. So wird das 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3. ljnonan-9a-ol erhalten, welches kein 9ß-Isomer enthält; Fp. 119 C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6a-Dimethylamino-3-40methyl-3-azabicycIo[3.3.1]nonan-9a-ol wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)3 shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
'H-NMR: 5(CDC13); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25-1,5 ppm, m, CH, 45CH2. (Eu(fod)3 = Tris(6,6,7,7,8,8,8 -heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)-europium)
Beispiel 7
Analog wie im Beispiel 6 wird das 6ß-Dimethylamino-3-50methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol aus der Mutterlauge der nach der ersten Reduktion durchgeführten Umkristalli-sation aus Diisopropylether hergestellt. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Anwendung einer mit Metallgaze gefüllten, 30 cm langen Kolonne in Va-55kuum fraktioniert. Das 6ß-Dimethylamino-3-3methyl-3-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol siedet bei 74-75 C/2,7 Pa und kristallisiert nach Destillation; Fp. 38-40 C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-DimethyIamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol wird durch das 60NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)3 shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
'H-NMR: 5(CDC13) 3,61 ppm, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, C/ó/N/CHj/,; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,09-1,25 ppm, m, CH, CH2.
65
Beispiel 8
Aus dem Benzoylester gemäss Beispiel 22 wird das 6a-Di-methylamino-3-methyl-3-azabycyclo[3.3.1]nonan-9ß-ol in reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise hergestellt:
663 615
4,0 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-9ß-benzoyloxy-3-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid werden in 25 cm3 Ethanol gelöst, danach werden 20 cm3 25%ige wässrige Natri-umhydroxyd-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Kali-umcarbonat gesättigt und dreimal mit 30 cm3 Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Filtration eingedampft. So erhält man weisses, kristallines Material, welches nach Vakuumsublimation bei 111 °C schmilzt; Ausbeute 94,7%.
Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochlo-ridsalz der erhaltenen Verbindung schmilzt bei 256 °C unter Zerstetzung (aus Alkohol). Die Richtigkeit der Struktur von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9ß-ol wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)3 shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
'H-NMR: 8(CDC13) 3,46 ppm, t, /C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/ 2,09 ppm, s, N/3/-CH3; 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH2.
Beispiel 9
Aus dem 4-Nitrobenzoylester gemäss Beispiel 24 wird das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-9ß-ol in reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise hergestellt:
4,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9-(4'-nitrobenzoyl-oxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid werden in 20 cm3 Wasser gelöst, danach werden 5,6 g Kaliumchlorid und zur Auflösung der ausgeschiedenen Ester-Base 15 cm3 Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Destillation des Alkohols wird der Rückstand dreimal mit 30 cm3 Chloroform extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration in Vakuum eingedampft. So beilbt ein farbloses,
70
sehr dichtes Ol zurück, n ^ = 1,5125; Ausbeute 96%.
Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochlo-rid der Verbindung schmilzt bei 286-288 °C unter Zersetzung (aus Alkohol).
Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9ß-ol wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)3 shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
'H-NMR:S(CDC13) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH2.
Beispiel 10
Zu der Lösung von 9,0 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol in 100 cm3 wasserfreiem Di-methylformamid werden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,4 g Natriumhydrid zugegeben. Nachdem sich die spontane Wasserstoffentwicklung verlangsamt hatte, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 60 °C gerührt, wonach 11,0 g Fluorbenzol in einer Portion zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 60-100 °C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 cm3 Ethanol verdünnt, um den Überschuss des Natriumhydrids zu zersetzen, danach mit 15 cm3 konzentrierter, wässriger Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 cm3 Wasser gelöst und die nicht basischen Produkte werden zweimal mit 50 cm3 Ether extrahiert. Zu der wässrigen Phase wird Kaliumcarbo-nat gegeben, bis sich eine ölige Phase trennt, wonach diese Phase dreimal mit 50 cm3 Diethylether extrahiert wird. Der vereinigte etherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, wonach die filtrierte Lösung eingedampft und die zurückgebliebene Base durch Vakuumdestillation gereinigt wird.
Das erhaltene 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-phenoxy-2-azabicyclo[3.3.1]nonan siedet bei 107 'C/2,7 Pa,
5
n ^ = 1,5408; Ausbeute 84,2%.
Aus der destillierten Base wird in bekannter Weise das Fumarat hergestellt, welches unter schwacher Zersetzung bei
10161-162 °C schmilzt (aus Ethanol umkristallisiert).
Beispiel 11
Analog wie in Beispiel 10 werden die folgenden 9a-Aryl-oxy-Derivate aus 1 Moläquivalent 6a-Dimethylamino-3-
15methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol und 1,5 Moläquivalent Arylfluorid hergestellt:
a) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(2'-chlorphenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Fp. 247-249 C (unter Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 93,6%.
20 b) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(3'-chlorphenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-monohydrochlorid, Fp. 165-167 C (unter Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 82,9%.
c) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-chlorphenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat, Fp. 172-173 C (schwache
25 Zersetzung, Ethanol-Aceton), Ausbeute 94,7%.
d) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(3', 4-dichlorphen-oxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat, Fp. 171-172 C (schwache Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 99%. Die Base schmilzt bei 87-88 °C (Diisopropylether-Hexan).
30 e) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(2', 4'-dibrompheno-xy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Fp.: über 130 C Sinterung, über 136 C Aufschäumen (Ethanol), Ausbeute 86,9%).
f) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(3'-trifluormethyl-phen-
35 oxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat, Fp. 158-159 C
(schwache Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 81,3%. Die Base ist ein farbloses Öl, Kp. 115 C/2,7 Pa,
n = 1,5021.
40
g) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-methylphenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat, Fp. 157-159 C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 43,1 %.
4, h) 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-phenylphenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Fp. 260 C (Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 93,7%. Die Base schmilzt bei 91 C (Aceton).
Beispiel 12
Analog wie in Beispiel 10 wird das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-benzhydriloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat aus 9,0 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-55 nan-9a-ol und 24,7 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die erhaltene Base wird zu dem Fumarat umgesetzt und aus Ethanol umkristallisiert, Fp. 160-161 C unter Zersetzung, Ausbeute 41,7%).
Beispiel 13
Analog wie in Beispiel 10 wird aus der Lösung von 7,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol in 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid und 10,0 g Flu-orbenzol das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9a-phenoxy-3-" azabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt, welches in bekannter Weise mit in wasserfreiem Ether gelöstem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochlorid umgesetzt wird, Fp. 287 C (Zersetzung, Methanol). Ausbeute 72,6%.
Beispiel 14
Analog wie in Beispiel 10 wird aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclof3.3.1]nonan-9a-ol das 6ß-Dimethylami-no-3-methyl-9a-(3'-trifluormethylphenoxy)-3-azabicyclo-[3.3.1]nonan-dihydrochlorid hergestellt, Fp. 265 °C (Zersetzung, Ethanol). Ausbeute 77,1%.
Beispiel 15
Analog wie in Beispiel 10 wird das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9a- benzhydriloxy-3- azabicyclo[3.3.1]nonan- dihydrochlorid aus 5,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan-9a-ol und 10,0 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die Base wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 237-238 °C. Ausbeute 78,3%.
Beispiel 16
7,0 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-9a-ol werden in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung wird die Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin bei 5-10 °C unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1-3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird der grösste Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroform-Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wird. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise mit in Ether gelöstem Chlorwasserstoff das Dihydrochloridsalz hergestellt. Ausbeute 92,8%. Das erhaltene 6a-Dimethylamino'-3-methyl-9a-benzoyloxy-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid sintert über 160 °C und schmilzt bei 166-168 °C unter Zersetzung nach UmkristaUisation aus Methanol.
Beispiel 17
Analog wie in Beispiel 16 werden aus 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) Mit 4-Methylbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-methylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3,l]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 62,9%. Nach UmkristaUisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 153-155 °C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei
65-67C.
b) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-chIorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-hydrochlorid in einer Ausbeute von 24,4%. Die Verbindung schmilzt nach UmkristaUisation aus Ethanol bei 192-194 °C unter Zersetzung.
c) Mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid das 6a-Dime-thylamino-3-methyl-9a-(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan in einer Ausbeute von 66,4%. Nach UmkristaUisation aus 2-Butanon schmilzt die Verbindung bei 122-123 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach UmkristaUisation aus Ethanol bei 180-184 C unter Zersetzung.
d) Mit 4-Phenylbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-phenylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan in einer Ausbeute von 72,2%. Nach UmkristaUisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 121-122 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach UmkristaUisation aus Ethanol bei 252-253 °C.
e) Mit 2-Naphthoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan in einer Ausbeute von 82,3%. Nach UmkristaUisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 128-130 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristal9 663 615
lisation aus Diethylenglykolmonomethylether bei 287-289 °C unter Zersetzung.
f) Mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid das 6a-Dimethyl-amino-3-methyl-9a-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo-
5 [3.3.1]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 72,7%. Nach UmkristaUisation aus Isopropylalkohol schmilzt die Verbindung bei 211-215 C unter Zersetzung.
g) Mit 2-Thenoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-me-thyl-9a-(2'-thenoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan in einer ioAusbeute von 93,1%, Fp. 81-83 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid sintert über 190 C, schmilzt bei 206-208 °C unter Zersetzung nach UmkristaUisation aus Ethanol.
h) Mit 4-Fluorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-
15methyl-9a-(4'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-di-hydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 51,5%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 255-257 C unter Zersetzung.
i) Mit 3-Fluorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-20methyI-9a-(3'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-
hydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 87,8%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 180-184 °C unter Zersetzung.
j) Mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-253-methyl-9a-(3', 4'-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 94,4%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 266-267 °C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 99-100 °C (Ethanol).
30 k) Mit 2-Chlorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(2'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-hydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 68,6%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem Methanol schmilzt 3jdie Verbindung bei 170-175 C unter Zersetzung.
1) Mit 3-Chlorbenzoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(3'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-hydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 77,0%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem Methanol schmilzt 4Qdie Verbindung bei 175-177 C unter Zersetzung.
m) Mit 3-Trifluormethylbenzoylchlorid das 6a-Dimethyl-amino-3-methyl-9a-(3'-trifluormethylbenzoyloxy)-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 90,0%. Nach UmkristaUisation aus wässrigem 45 Ethanol schmilzt die Verbindung bei 169-172 C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 97-98 C nach UmkristaUisation aus Hexan.
n) Mit Zimtsäurechlorid das 6a-Dimethylamino-3-me-thyl-9a-cinnamoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydro-J0 chlorid in einer Ausbeute von 79,7%. Nach UmkristaUisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 196-201 C unter Zersetzung.
o) Mit 4-Chlorzimtsäurechlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]no-55nan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 68,6%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 226-229 °C.
p) Mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid das 6ct-Dime-thylamino-3-methyl-9a-(3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-6flazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 28,5%. Nach UmkristaUisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 223-225 C unter Zersetzung.
q) Mit 1-Naphtoylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-me-thyl-9a-( 1 '-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-dihydro-65chlorid in einer Ausbeute von 64,9%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 195-198 C unter Zersetzung.
r) Mit 6-Chlor-2-naphtoylchlorid das 6a-Dimethylami-no-3-methyl-9a-(6'-chlor-2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo-
663 615
10
[3.3.1]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 94,5%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 254-257 °C unter Zersetzung.
s) Mit l,2,3,4-Tetrahydro-2-naphtoylchlorid das 6a-Di-methylamino-3-methyl-9a-(r, 2', 3', 4'-tetrahydro-2'-naphto-yloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 92,2%. Nach UmkristaUisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 160-170 °C unter Zersetzung.
t) Mit Phenoxyacetylchlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(phenoxyacetyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-hydrobromid in einer Ausbeute von 75%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 257-259 °C unter Zersetzung.
Beispiel 18
Analog wie in Beispiel 16 wird aus der Lösung von 7,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin mit der Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin das 6ß-Di-methylamino-3-methyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise zu dem Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 30Ó °C (unter Zersetzung, Methanol-Wasser). Ausbeute 86,8%.
Beispiel 19
Analog wie im Beispiel 16 wird aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol mit Xanîhen-9-car-bonsäurechlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9a-(xan-then-9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo[3.3. ljnonan hergestellt. Die Verbindung wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 195 °C (unter Zersetzung, Methanol), Ausbeute 85,5%
Beispiel 20
Zu der Lösung von 5,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol in 50 cm3 Chloroform wird die Lösung von 4,7 g 4-Methylbenzoylchlorid in 10 cm3 Chloroform unter 20 °C zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Die chloroformische Lösung wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 cm3 Wasser aufgenommen und mit 5 cm3 konzentrierter, wässriger Salzsäure angesäuert, danach zweimal mit 50 cm3 Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die freigesetzte Base dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte Di-chlormethan-Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ether in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute bezogen auf das Dihydrochlorid: 83,1%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt das erhaltene 6ß-Dimethylami-no-3-methyl-9a-(4'-methylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-dihydrochlorid bei 286 °C unter Zersetzung.
Beispiel 21
Aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.ljno-nan-9a-ol werden mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9a-(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-hydrochlorid in einer Ausbeute von 66,0%. Nach UmkristaUisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 291-292 °C unter Zersetzung.
b) Mit 2-Naphtoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3-me-thyl-9a-(2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydro-chlorid in einer Ausbeute von 88,2%. Nach UmkristaUisation aus dem Gemisch von Methanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 294 °C unter Zersetzung.
Beispiel 22
14,0 g des etwa 1:1 Gemisches von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol und 6a-Dimethylami-no-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9ß-ol werden in 5 100 cm3 Chloroform gelöst, wonach 12 g Benzoylchlorid unter 20 °C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die chloroformische Lösung wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit 20 cm3 konzen-îotrierter Salzsäure angesäuert und zweimal mit 50 cm3 Ether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und die freigesetzte Base dreimal mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Bei diesem pH-Wert kann das entstandeis ne 6a-Dimethylamino-3-methyl-9ß-benzoyloxy-3-azabicyclo-[3.3.1]nonan von dem nicht reagierten 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol aus dem Reaktionsgemisch selektiv extrahiert werden. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-20 triert und das Filtrat eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 52,1%. Nach UmkristaUisation aus Alkohol schmilzt das erhaltene 6a-Dimethylamino-3-methyl-9ß-ben-zoyloxy-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-dihydrochlorid bei 25144-146 °C unter Zersetzung.
Beispiel 23
Analog wie im Beispiel 22 wird aus dem etwa 1:1 Gemisch von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1j-30 nonan -9a-ol und 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicy-clo[3.3.1]-nonan-9a-ol mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(xanthen-9'-carbonyl-oxy)-3-azabicyclo[3.3.ljnonan in einer Ausbeute von 91,6% hergestellt. Nach UmkristaUisation aus Diisopropylether 35 schmilzt die Verbindung bei 132-133 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristal-lisation aus Methanol bei 284 °C unter Zersetzung.
Beispiel 24
40 Zu 145 g des etwa 80:20 Gemisches von 6a-Dimethylami-no-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und 6ß-Dime-thylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-9-on werden 250 cm3 Ethanol und 0,7 g Pt02.H20 Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Anfangdruck 45 von 7,6 MPa bei 80 °C hydriert. Das Aminoketon hat die berechnete Menge an Wasserstoff während 3 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wonach 144 g farbloses Öl erhalten werden, welches das Gemisch der vier möglichen stereochemi-50 sehen Isomere enthält.
Das erhaltene Öl wird mit 900 cm3 Chloroform versetzt und unter Kühlung, unter 15 °C wird die Lösung von 144 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 700 cm3 Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur ste-55 hen gelassen, danach im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit 100 cm310%-iger, wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Salzsäure-Lösung wird mit Kaliumcarbonat bis pH = 8 alkalisiert und dreimal mit 100 cm3 Ether extrahiert. Der vereinigte etherische Extrakt wird über 60 Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das erhaltene hellbraune Öl in 500 cm3 Methanol gelöst und mit in wasserfreiem Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und der ausge-65 schiedene kristalline Teil wird filtriert (Gemisch der 4-Nitro-benzoylester mit 6a, 9ß- und 6ß-9a-Konfiguration). Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 300 cm3 Ethanol gelöst und über Nacht bei 0-10 °C stehen gelassen. Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird filtriert (9,1 g). Das
11
663 615
so erhaltene 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(4'-nitrobenzo-yloxy)-3-azabicyclo[3.3. l]-nonan-dihydrochlorid schmilzt nach UmkristaUisation aus Methanol bei 297-298 °C.
Beispiel 25
Zu dem Gemisch von 7,0 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol und 20,0 g Benzylsäureeth-ylester wird 0,2 g Metallnatrium in Form von winzigen Spänen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden unter 6-10 Pa Druck und bei 90-100 C gehalten. Nach Einstellung des Vakuums werden 50 cm3 10%iger, wässriger Salzsäure zugegeben, danach wird der Überschuss des Ben-zylsäureethylesters zweimal mit 50 cm3 Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die ausgeschiedene Ester-Base dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Wo wird das 6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan in einer Ausbeute von 86,0% erhalten, Fp. 115 °C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach UmkristaUisation aus dem Gemisch von Methanol-Wasser bei 245-247 °C unter Zersetzung.
Beispiel 26
39 g des wtwa 80:20 Gemisches von 6a-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on und 6ß-Diethylami-no-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1]nonan-9-on werden mit 200 cm3 Isopropylalkohol, welches 35 g Aluminiumisopro-pylat enthält, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über einer Vigreux-Kolonne destilliert (etwa 5 Tropfen/Minute Geschwindigkeit). Nach 3,5 Stunden Destillation wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, danach wieder während einer halben Stunde langsam destilliert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 cm3 30%iger Natri-um-hydroxyd-Lösung zersetzt und viermal mit 50 cm3 Di-chlormethan extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist eine hellgelbe, dichte Flüssigkeit, welche ein etwa 1:1 Gemisch von 6a-Diethylami-no-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol und 6a-Diethyl-amino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9ß-ol enthält; Kp. 107-110 °C/4 Pa. Ausbeute 81%.
Beispiel 27
30 g des etwa 1:1 Gemisches von 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol und 6a-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9ß-ol (hergestellt nach Beispiel 26) werden in 300 cm3 Chloroform gelöst und unter Kühlung mit kaltem Wasser werden 18,65 g Benzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 100 cm3 Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH=8 alkalisiert und dreimal mit 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Nach Zugabe weiterer Mengen von Kaliumcarbonat wird die wässrige Phase auf pH= 10 alkalisiert und wieder dreimal mit 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die bei pH=10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes Öl, welches unter Stehen kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist das 6a-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-
9a-ol, Fp. 72 C (nach UmkristaUisation aus Heptan und Vakuumsublimation). Ausbeute 82% bezogen auf den 50%igen Ausgangsisomergehalt.
Die Richtigkeit der Struktur von 6a-Diethylamino-3-5 methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol wird durch das ,3C-und 'H-NMR-Spektrum bewiesen.
1H-NMR:5(CDC13); C/6/N/CH,CH^,o, t, 0,93 ppm; C 6, N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm; N/3/-CH,. s, 2,04 ppm; C 9 -Ii. t, 3,78 ppm.
10
Beispiel 28
Die Extrakte, welche bei der selektiven Benzoylierungsre-aktion gemäss Beispiel 27 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt, über Magnesiumsulfat ge-15 trocknet, und danach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Aus dem zurückgebliebenen dichten Öl wird in bekannter Weise das Hydrobromidsalz hergestellt, welches aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das 6a-Diethylami-no-3-methyl-9ß-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihy-20drobromid in einer Ausbeute von 80% (bezogen auf den 50%igen Ausgangsisomergehalt) erhalten, Fp. 245-246 C, unter Zersetzung.
Beispiel 29
25 4,0 g 6a-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-9a-ol werden in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung werden 3,1 g Cyclohexancarbonsäurechlorid unter 15 C, während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, 30 und danach wird der grösste Teil des Pyridins in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 cm3 Wasser gelöst und mit 50 cm3 Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cm3 Dichlor-35 methan extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und aus der zurückgebliebenen Base in bekannter Weise das Dihydrobromidsalz hergestellt. Ausbeute: 92,5%). Das erhaltene 6a-Diethylamino-3-methyl-9a-cyclohe-40 xanoyloxy-3-azabicyclo[3.3. l]-nonan-dihydrobromid schmilzt nach UmkristaUisation aus Ethanol bei 242-244 C.
Beispiel 30
45 30 g des etwa 80:20 Gemisches von 6a-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on und 6ß-Dimethylami-no-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (Beispiel 2) werden in 100 cm3 wasserfreiem Ether gelöst, wonach die Lösung von 27 g 70%igem Natrium-dihydrobis-(2-methoxyethoxy)-50aluminat in 50 cm3 wasserfreiem Ether unter 15 C während etwa 1 Stunde zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 70 cm3 20%iger wässriger Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 50 cm3 Ether extrahiert. Der Extrakt wird 55mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückgebliebene dichte Öl wird in 50 cm3 Diisopropylether warm gelöst, woraus nach Abkühlung das 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol 60 kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach UmkristaUisation aus Diisopropylether und Vakuumsublimation bei 88 °C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6a-Dimethylamino-3-65ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol wird durch das l3C-und 'H-NMR-Spektrum bewiesen.
'H-NMR: 5 (CDC13); N/3/-CH,-CH3, t, 0,98 ppm; C/9/ -H, t, 3,83 ppm; C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5-3,3 ppm.
663 615
12
Beispiel 31
Zu der Lösung von 15 g des Isomerengemisches von 6-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-9-ol (6a, 9a-, 6a, 9ß- und 6ß, 9a-Isomere, welche während der Reduktion nach Beispiel 30 aus der Mutterlauge der UmkristaUisation des 6a-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-nan-9a-ol erhalten wurden) in 100 cm3 Chloroform werden 9,93 g Benzoylchlorid unter 15 °C während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf pH=3 angesäuret, wonach die nicht basischen Produkte dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert werden. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH=8 alkalisiert und dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nachdem das Trocknungsmittel filtriert wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert: Der Rückstand ist ein dichtes Öl, welches zwei Esterisomere enthält.
Aus dem Gemisch der Esterisomeren wird in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt, welches dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das 6ß-Dimethyl-amino-3-ethyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-di-hydrochlorid erhalten, Fp. 276-278 °C unter Zersetzung.
Beispiel 32
Zu dem Gemisch von 2,3 g 6a-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol und 3,3 g Phenylessigsäure-ethylester wird 0,1 g Metallnatrium in Form von winzigen Spänen zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 90^100 °C unter 1,7 kPa Druck gehalten wird. Nach Einstellung des Vakuums werden 50 cm3 10%-ige, wässrige Salzsäure zugegeben und der Überschuss des Phenylessigsäu-reethylesters wird zweimal mit 50 cm3 Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die sich trennende Ester-Base dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Dichloromethan-Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in bekannter Weise zu dem Dihydrobromidsalz umgesetzt. So wird das 6a-Dimethylamino-3-ethyl-9a-phenylacetyloxy-• 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 84,6% erhalten, welches nach UmkristaUisation aus Methanol bei 225-227 °C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 33
Analog wie im Beispiel 30 werden 32 g des etwa 80:20 Gemisches von 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-butyl-3-azabi-cyclo[3.3.1]nonan-9-on (Beispiel 5) mit 24,8 g 70%-igem Natrium-dihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat reduziert. Nach Aufarbeitung des Reatkionsgemisches wird ein dichtes Öl erhalten, welches in Vakuum destilliert wird. So werden 29,5 g (92,2%) farbloses Öl erhalten, welches das Gemisch von 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol, 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1] nonan-9ß-ol und 6ß-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]-no-nan-9a-ol enthält. Kp. 120-126 °C/13 Pa. Das Isomerengemisch kristallisiert auch nach längerem Stehen nicht.
Beispiel 34
Zu den 18,5 g des Stereoisomerengemisches (6a, 9a-, 6a,2ß- und 6ß-9a-Isomere) von 6-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol (Beispiel 33) werden 100 cm3 Chloroform zugegeben, wonach 10,82 g Benzoylchlorid unter Kühlung mit kaltem Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm3 Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf pH=3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 50 cm3 Ether extrahiert. Die 5 wässrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH=8 alkalisiert und dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Die wässrige Phase wird durch weitere Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 10 alkalisiert und wieder dreimal mit 50 cm3 10 Dichlormethan extrahiert. Die bei pH = 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes Öl, welches nach dem Stehen kristallisiert. Das erhaltene 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabi-15 cyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol schmilzt nach UmkristaUisation aus Diisopropylether und Vakuumsublimation bei 72-73 °C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol wird durch 13C- und 'H-NMR-Spektrum bewiesen.
20 'H-NMR: §(CDC13); H/3/-/CH2/3-CH3, s. 0,85 ppm; /C/6/-NCH3/2, s, 2,22 ppm; C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH2, CH, m, 1,0-3,3 ppm.
Beispiel 35
25 Die Extrakte, welche während der selektiven Benzoylie-rungsreaktion gemäss Beispiel 34 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes Öl, welches zwei Exterisomere 30 enthält.
Aus dem Gemisch der Esterisomeren wird das Dihydrochlorid in bekannter Weise hergestellt, welches aus Methanol zweimal umkristallisiert wird. So wird das 6ß-Dimethyl-amino-3-butyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-di-35 hydrochlorid erhalten, Fp. 273-275 C unter Zersetzung.
Beispiel 36
2,8 g 6a-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3. l]no-nan-9a-ol werden in 30 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst, wo-40 nach der Lösung 3,22 g Diphenylacetylchlorid unter 15 C während 5 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach wie im Beispiel 29 aufgearbeitet wird.
Aus der rohen Base, welche nach der Aufarbeitung erhal-45 ten wurde, wird das Dihydrobromidsalz in bekannter Weise hergestellt. So wird nach UmkristaUisation aus Ethanol das 6a-Dimethylamino-3-butyl-9a-diphenylacetyloxy-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 86,7% erhalten, welches ab 160 C sintert und bei 50165-170 ~C unter Schmelzung aufschäumt.
Beispiel 37
Analog wie im Beispiel 10 wird das 6a-Dimethylamino-3-55 methyl-9a-benzyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonan aus 19,8 g6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol und 12,6 g Benzoylchlorid hergestellt. Die Base wird durch Vakuumdestillation gereinigt, Kp. 164-166 C/20 Pa,
n p = 1,5332, Ausbeute 34,5%. Das in bekannter Weise
60 hergestellte Dihydrobromidsalz ist hygroskopisch und schmilzt nach UmkristaUisation aus Alkohol bei 155-161 C.
65 Beispiel 38
Zu der Lösung von 5,5 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol in 30 cm3 Ethanol wird die Lösung von 20,8 g (+)-Dibenzoyl-D-weinsäure in 30 cm3 Ethanol zugegeben. Die Kristallisation beginnt sofort. Die
13
663 615
Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das ausgefallene diastereomere Salz filtriert und nach Trocknung noch zweimal aus Methanol umkristallisiert. So wird das (-)-6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol-di(+ )-dibenzoyl-D-weinsäuresalz- 5 monohydrat in einer Ausbeute von 56,5% erhalten, Fp.
147-150 °C, [et] = +83° (c = 1, Methanol).
Aus dem Salz wird das (-)-6a-Dimethylamino-3-methyI-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol (Base) mit Kaliumcarbonat 10 freigesetzt. Die Base schmilzt nach UmkristaUisation aus n-
Heptan bei 86-87 °C, [a] = —19° (c=2, Ethanol).
Beispiel 39 15
Zu der Lösung von 5,95 g (-)-6a-Dimethylamino-3-me-thyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin werden 9,23 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid unter 15 ;C während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, 20 danach gemäss Beispiel 29 aufgearbeitet.
Das nach der Aufarbeitung erhaltene (+)-6a-Dimethyl-amino-3-methyl-9a-(3',4',5'-trimethoxybenzoyIoxy)-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach
23 25
UmkristaUisation aus Ethanol bei 147-150 °C, [a]
= +23° (c=3, Dichlormethan).
Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalz der Verbindung, das (+)-6a -Dimethylamino-3-methyl- 9a-(3',4',-5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-dihy- 30 drochloridhemihydrat (1/2 H20) kristallisiert und schmilzt nach UmkristaUisation aus dem Gemisch von Ethanol-Di-isopropylether bei 170-180 °C unter stufenweisem Schäumen;
23 - - - 35
Lösung von 91,6 g (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure-monohydrat in 300 cm3 Ethanol zugegeben. Die Kristallisation beginnt sofort. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das ausgefallene diastereomere Salz filtriert und nach Trocknung noch zweimal aus Methanol umkristallisiert. So wird das ( + )-6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9a-ol-di-(-)-dibenzoyl-L-weinsäuresalz-monohydrat in einer Ausbeute von 60,2% erhalten, Fp. 147-149 C, [a] ^ = — 81 (c = 1, Methanol).
Aus dem Salz wird in bekannter Weise die Base, das (+)-6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3. l]nonan-9a-ol erhalten. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisa-
23
tion aus n-Hexan bei 78-80 C, [a] ^g chlormethan).
+ 20 (c = 2, Di-
Beispiel 41
Zu der Lösung von 4,96 g ( + )-6a-Dimethylamino-3-me-thyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin werden 6,92 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid unter 15 JC während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach gemäss Beispiel 29 aufgearbeitet.
Das nach der Aufarbeitung erhaltene (-)-6a-Dimethyl-amino-3-methyl-9a-(3', 4', 5'-trimethoxylbenzoyloxy)-3-aza-bicyclo[3.3.1]nonan kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach UmkristaUisation aus Ethanol bei 146-147 C,
23
[ce] = —22 (c = 3, Dichlormethan), Ausbeute 68,
8%.
[a]
578
=49,0° (c=3, Wasser).
Beispiel 40
Zu der Lösung von 24 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]-nonan-9a-ol in 150 cm3 Ethanol wird die
Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalz der Verbindung, das (-)-6a-Dimethylamino-3-methyl-9a-(3',4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydro-chlorid-hemihydrat (1/2 H20) kristallisiert und schmilzt nach UmkristaUisation aus dem Gemisch von Ethanol-Di-isopropylether bei 160-175 C unter stufenweisem Ge-
23
schäum, [a]
= —8,7 (c = 3, Wasser).
C

Claims (7)

  1. 663 615
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel (I)
    welches aus dem Gemisch der 6a- und 6ß-Isomeren besteht, zur Verbindung der Formel (I A) reduziert, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung von Azabicyclo[3.3.1] no-nan-Derivaten der Formel (I B)
    (I)
    10
    worin
    R', R2 und R3 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substi-tuenten Benzyl ist und die zwei anderen für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
    R4 Hydroxy oder die Gruppierung -O-R5 oder -OOC-R6 bedeutet, worin
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenmethyl, oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder Diphenyl oder Benzhydril bedeutet,
    R6 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Phenyl substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes Naphthyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinn-amyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Diphenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 2. Verfahren zur Herstellung von Azabicyclo[3.3.1]-no-nan-Derivaten der Formel (IA)
    15
    (IB)
    20
    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel (IA) herstellt und diese mit einer Verbindung der Formel (III)
    R5-X
    (III)
    25
    30
    35
    worin X für Halogen steht, veräthert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Azabicyclo-[3.3.1]no-nan-Derivaten der Formel (I C)
    (IC)
    40
    (IA)
    45
    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel (IA) herstellt und diese mit einer Carbonsäure der Formel (II)
    R6 - COOH
    (II)
    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydropy-ridin-Derivat der Formel (V)
    50
    oder mit einem zur Acylierung geeigneten funktionellen Derivat derselben verestert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Azabicyclo[3.3.1]no-nan-Derivaten der Formel (I B)
    55
    (V)
    mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene Azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-on-Derivat der Formel (IV)
    60 i R
    (I B)
    r1 - n
    Y
    c
    \i
    C = 0
    (IV)65 worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-on-Derivat der Formel (IV)
    3
    663 615
    (IV)
    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren Säureadditionssalze als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 5 oder Anspruch 6.
  6. 10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, 5 dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel welches aus dem Gemisch der 6a- und 6ß-Isomere besteht, reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel (I A)
    10
    (I)
    (IA)
    worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.
    mit einer Verbindung der Formel
    R5-X
    worin X für Halogen steht, veräthert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung von Azabicyclo[3.3.1]no-nan-Derivaten der Formel (I C)
    20
CH5354/84A 1983-11-30 1984-11-06 Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat. CH663615A5 (de)

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