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Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Cycloalkylidenäthyl)-piperidinen, sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Rl m-oder p-Hydroxy, m-oder p-Methoxy, R, Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, R3 Wasserstoff oder Methyl und n l, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden sekundären Piperidine der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Ri, Rund R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Cycloalkylidenäthylverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R4 ein Halogenatom oder einen O-Tosylrest und n 1, 2,3 oder 4 bedeuten kann, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 20 und 1500 C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden ; vorzugsweise wird jedoch das Cycloalkylidenäthylhalogenid im Überschuss angewendet. Als Lösungsmittel werden Alkohole oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bevorzugt.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie einer Mineralsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure.
Die neuen Piperidinderivate zeichnen sich durch eine gute morphinantagonistische Wirkung aus ; einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nicht-suchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oder Ketobemidon, Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. kann man daraus Pillen, Dragées, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen.
Die Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Arylacetonitril mit einem Amid der allgemeinen Formel
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in welcher X und Y je eine ss-Halogenalkylgruppe bedeuten, nach Eisleb, Chem. Ber. 74 [1941] 1433, unter Ringschluss umgesetzt werden. Wenn R der allgemeinen Formel I eine Hydroxygruppe bedeutet, muss der Ringschluss zur Herstellung der Ausgangsverbindung mit den entsprechenden Methoxy-benzylcyaniden und anschliessend eine Ätherspaltung durchgeführt werden (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 679281, Schweizer Patentschrift Nr. 236312). Falls Rs = CH, ist, wurde die Zuordnung der cis- und trans-Isomeren wie allgemein üblich vorgenommen (vgl. z. B. USA-Patentschrift Nr. 3, 004, 977).
Die selektive oder gleichzeitige Abspaltung des Tosylrestes und Verseifung der Nitrilgruppe zur Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in der Literatur an vielen Beispielen beschrieben (z. B. Eisleb, loc. cit. ; USA-Patentschrift Nr. 3, 004, 977). Bei Verbindungen mit einer Methoxygruppe im Phenylkern kann die Abspaltung des Tosylrestes, die Verseifung der Nitrilgruppe und die Spaltung des Phenoläthers mit Bromwasserstoff in einem Reaktionsgang durchgeführt werden.
Grignard-Reaktionen von 4-Phenyl-4-cyan-piperidinen sind mehrfach in der Literatur beschrieben (z. B. deutsche Patentschrift Nr. 679281). Auf analoge Weise wurden zur Herstellung der Ausgangsstoffe 1-Tosyl-4-phenyl-4-cyan -piperidine umgesetzt. Das entstehende in 1-Stellung tosylierte Ketimin kann entsprechend den zitierten Literaturstellen enttosyliert und zum Keton verseift werden, z.
B. können die folgenden Ausgangsverbindungen verwendet werden :
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> I <SEP> 4- <SEP> (3-Hydroxyphenyl)-4-acetyl-piperidin <SEP> 205
<tb> II <SEP> 4- <SEP> (3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin <SEP> 223
<tb> III <SEP> 4- <SEP> (3 <SEP> -Hydroxyphenyl) <SEP> -4-butyril-piperidin. <SEP> Hel <SEP> 216
<tb> IV <SEP> 4- <SEP> (3-Hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-
<tb> -piperidin <SEP> . <SEP> HCl <SEP> 244
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb>
<tb> Fp. <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb> V <SEP> 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-piperidin <SEP> . <SEP> HCl <SEP> 192
<tb> VI <SEP> 4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbopropoxy-
<tb> -piperidin. <SEP> HCl <SEP> 158
<tb> VII <SEP> 4- <SEP> (3-Methoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin.
<SEP> HC1 <SEP> 202
<tb> VIII <SEP> 4- <SEP> (3-Methoxyphenyl)-4-carbäthoxy-piperidin. <SEP> HC1 <SEP> 163
<tb> IX <SEP> 4- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin <SEP> 166
<tb> X <SEP> 4- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-piperidin <SEP> . <SEP> HCl <SEP> 199
<tb> XI <SEP> α-3-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-
<tb> - <SEP> 4-propionyl-piperidin <SEP> 209
<tb> XII <SEP> a <SEP> -3 <SEP> - <SEP> Methyl-4- <SEP> (3 <SEP> -hydroxyphenyl) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> 4-carboxymethyl-piperidin. <SEP> HCl <SEP> 218
<tb> XIII <SEP> ss-3-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-
<tb> -4-carboxymethyl-piperidin.
<SEP> HCl <SEP> 212
<tb> XIV <SEP> a-3 <SEP> -Methyl-4- <SEP> (3 <SEP> -hydroxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-carbäthoxy-piperidin <SEP> 175-178 <SEP>
<tb> XV <SEP> ss-3-Methyl-4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-carbäthoxy-piperidin <SEP> 146-149 <SEP>
<tb>
EMI3.2
Natriumhydrogencarbonat und 2, 1 g (0,011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in 10 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran 6 h unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Rohbase, die als solche kristallisiert oder in ein Salz überführt werden kann.
Die Rohbase kann vorteilhafter durch Filtration über Aluminiumoxyd (neutrales Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II) gereinigt werden. Hiezu wird sie mit 20 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Nachwaschen mit Chloroform über eine Chromatographiesäule mit 75 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat enthält die reine Base.
Der Verdampfungsrückstand des Chloroformfiltrats wird mit 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 4 ml 2, 5n -äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, welches nach Kühlen im Kühlschrank abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 2, 8g (71% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 2120 C.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man die analysenreine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 2150 C.
EMI3.3
chlorid.
2, 33 g (0, 01 Mol) 4- (3-Hydroxyphenyl) - 4 - propionyl - piperidin, 1,26 g(0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 2, 1 g (0, 011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 angegeben. Ausbeute 2, 65 g = 7rP/o der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 2030 C.
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EMI4.1
<tb>
<tb>
Bei <SEP> - <SEP> analog <SEP> Ausgangs <SEP> - <SEP> Ausbeute <SEP>
<tb> spiel <SEP> Substanz <SEP> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> Fp. <SEP> 0 <SEP> C
<tb> 3 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclopentylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-propionyl- <SEP>
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> II <SEP> 60, <SEP> 5 <SEP> 216
<tb> 4 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclopentylidenäthyl)-
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbo- <SEP>
<tb> methoxy-piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> IV <SEP> 72,5 <SEP> 208
<tb> 5 <SEP> 1-(2-Cyclopentylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> V <SEP> 61,0 <SEP> 221
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclopentylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbopropoxy-piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> VI <SEP> 58,
<SEP> 0 <SEP> 214
<tb> 7 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-acetyl-
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 62,0 <SEP> 208
<tb> 8 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-butyryl-
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> III <SEP> 69,0 <SEP> 209
<tb> 9 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclohexyliden thyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> IV <SEP> 72,5 <SEP> 194
<tb> Methansulfonat <SEP> 187, <SEP> 5-189
<tb> 10 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbopropoxy-piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> VI <SEP> 66,0 <SEP> 207
<tb> 11 <SEP> α
-1-(2-Cyclohexylidensäthyl)-
<tb> - <SEP> 3-methyl-4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)- <SEP>
<tb> -4-propionyl-piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> XI <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 115
<tb> 12 <SEP> K-l- <SEP> (2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> - <SEP> 3-methyl-4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-carbomethoxy-piperidin- <SEP>
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> l <SEP> XII <SEP> 42 <SEP> 125
<tb> 13 <SEP> ss-1-(2-Cyclohexylidenäthyl0-
<tb> - <SEP> 3-methyl-4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-carbomethoxy-piperidin- <SEP>
<tb> - <SEP> hydiochlond <SEP> l <SEP> XIII <SEP> 78 <SEP> 192
<tb> 14 <SEP> 1-(2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-methoxyphenyl)-4-propionyl-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> VII <SEP> 38 <SEP> 112
<tb>
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EMI5.1
<tb>
<tb> Tabelle <SEP> (Fortsetzung)
<tb> Bei <SEP> - <SEP> analog <SEP> Ausgangs <SEP> - <SEP> Ausbeute <SEP>
<tb> spiel <SEP> Substanz <SEP> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> 15 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (4-hydroxyphenyl) <SEP> -4-carbäthoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> l <SEP> X <SEP> 40 <SEP> 177
<tb> 16 <SEP> 1-(2-Cyclohexylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-methoxyphenyl)-4-carbäthoxy-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> VIII <SEP> 35, <SEP> 5 <SEP> 155
<tb> 17 <SEP> 1- <SEP> (2-Cycloheptylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> II <SEP> 55 <SEP> 179
<tb> 18 <SEP> 1- <SEP> (2-Cycloheptylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)
-4-carbomethoxy-
<tb> -piperidin-hydrochlorid <SEP> 1 <SEP> IV <SEP> 51 <SEP> 174
<tb> 19 <SEP> 1- <SEP> (2-Cycloheptylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> l <SEP> V <SEP> 58 <SEP> 193
<tb> 20 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclooctyli9denäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> 2 <SEP> II <SEP> 50 <SEP> 175
<tb> 21 <SEP> 1- <SEP> (2-Cyclooctylidenäthyl)-
<tb> -4- <SEP> (3-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-
<tb> - <SEP> piperidin-hydrochlorid <SEP> l <SEP> IV <SEP> 63 <SEP> 204
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Cycloalkylidenäthyl) - piperidinen der allgemeinen Formel
EMI5.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.