AT269371B - Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Normorphine - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Normorphine 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen N-substituierten Normorphinen der allgemeinen Formel 
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 in der Z einen alicyclischen Sechsring mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring   endocyclischoderexocyclischangehört, wiez. B.   die   Cyclohexylidenäthyl-, Cyclohexen- (l)-yl-methyl-   oder   Cyclohexen- (2)-yl-gruppe,   bedeutet sowie von deren   Säureadditionssalzen.   



   Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen durch Umsetzung von Normorphin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Z-Hai,   worin Z die oben bezeichnete Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, entsprechend dem Reaktionsschema 
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 erhalten werden. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumoxyd, Magnesiumoxyd, Dicyclohexyläthylamin, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 30 und   1500C   durchgeführt. Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis   1 : 1   eingesetzt werden ; vorzugsweise wird jedoch die Verbindung Z-Hal im Überschuss angewendet. Als Lösungsmittel werden Alkohole, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydro- 

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 furan bevorzugt. 



   Gegebenenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Mineralsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, oder Ascorbinsäure. 



   Die neuen N-substituierten Normorphine zeichnen sich durch eine gute morphinantagonistische Wirkung aus, die   Verbindungen besitzen darüber hinaus eine   ausgeprägte analgetische Wirkung. Die 
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 dung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. kann man daraus Pillen, Dragées, Tabletten, Suppositorien,   Emulsionen. Losungen und   Injektionslösungen herstellen. 



   Das als Ausgangsstoff dienende Normorphin ist seit langem literaturbekannt. Die als Reaktionskomponenten verwendeten Halogenide eines alicyclischen Sechsringes mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring endocyclisch oder exocyclisch angehört, sind ebenfalls bekannt. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung :   Beispiel l : N-Cyclohexylidenäthyl-normorphin   
2, 7 g (0,01 Mol) Normorphin,   1. 26   g Natriumhydrogencarbonat und 2, 1 g (0, 11 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in   10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 h unter Rückfluss   gekocht. Anschliessend wird im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand im Scheidetrichter mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Nach Trennung der Schichten wird noch einmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden dreimal mit Wasser 
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   Zweckmässiger ist eine vorhergehende Reinigung durch Filtration über Aluminiumoxyd. Hiezu wird die Rohbase in Chloroform gelöst und über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe II) filtriert. Die Säule wird zuerst mit Chloroform, dann mit Chloroform-Äthanol 90 : 10 gewaschen. Das Chloroform-Äthanol-Eluat wird eingedampft, in Äther unter Zusatz von einigen Tropfen Äthanol gelöst und mit Petroläther bis zur Trübung versetzt. Durch Reiben wird die Kristallisation erreicht. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und im Vakuumexsikkator getrocknet. 



   Man erhält 1, 5 g N-Cyclohexylidenäthyl-normorphin vom Schmelzpunkt 195 bis   1970C.   Aus der Mutterlauge kann noch weitere Substanz gewonnen werden. 1, 65 g N-Cyclohexylidenäthylnormorphin werden in 16, 5 ml Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und mit 8, 25 ml Wasser versetzt. Die Substanz kristallisiert über Nacht beim Stehen im Kühlschrank. Nach Trocknen bei 700 im Wasserstrahlvakuum über P2O5 schmilzt die Substanz zuerst bei 100 bis   105 C,   wird aber bei weiterem Erhitzen wieder fest und kristallin und schmilzt dann bei 199 bis   2000C.   



   Das Salicylat wird durch Lösen von 57 mg Base und 23 mg Salicylsäure in einigen Tropfen Äthanol und Versetzen mit absolutem Äther (zirka 10 ml) und Petroläther bis zur Trübung erhalten. Es kri-   stallisieren   70 mg Salz, die aus Äthanol-Äther-Petroläther umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 245   ) is 2480C (Zers,).    
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    2 : N-Cyclohexen- (2)-yl-normorphinLU   10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 6 h unter Rückfluss gekocht. 



   Anschliessend wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Kristallisieren der an Aluminiumoxyd gereinigten Base aus   Äthanol-Äther-Petroläther   werden 1, 3 g Substanz erhalten, die nach Trocknen im Exsikkator bei 100 bis 1050C schmilzt, bei weiterem Erhitzen wieder fest wird und bei L96 bis 1980C erneut schmilzt. Die Substanz wird aus wässerigem Äthanol wie in Beispiel 1 angegeben   Imkristallisiert,   Man erhält 0, 9 g Substanz, die nach Trocknen bei 700 im Wasserstrahlvakuum über   Og   bei 201 bis   2030C   schmilzt. 



   Das Salicylat, hergestellt analog Beispiel   1,   schmilzt bei 214 bis   215 C.   



    Beispiel 3 : N-Cyclohexen- (l)-ylmethyl-normorphin   
2, 7 g (0, 01 Mol) Normorphin, 1, 26 g Natriumhydrogencarbonat und 1, 93 g (0, 011 Mol)   1-Cyclo-   lexenylmethylbromid werden in 30 ml Äthanol 3   h unter Rückfluss   gekocht. Anschliessend, wird wie in   ieispiel l beschrieben. aufgearbeitet   und an Aluminiumoxyd gereinigt. 



   Der Rückstand wird aus Äthanol-Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1, 8 g N- (l-Cyclo-   texenylmethyl)-normorphin,   das nach Trocknen im Exsikkator bei 100 bis 1050C unter Gasentwicklung 

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 sintert und bei 205 bis 208 C (Rohschmelzpunkt) schmilzt. 



     PATENTANSPRÜCHE   :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Normorphinen der allgemeinen Formel 
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 in der Z einen alicyclischen Sechsring mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring endocyclisch oder exocyclisch angehört, bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen,   dadurch   gekennzeichnet, dass man Normorphin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Z - Hal,   in der Z die oben bezeichneten Bedeutungen besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionsalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt.