DE2443567C3

DE2443567C3 - U3,4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido- [U3-ef] -1,5benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2443567C3
Application number: DE19742443567
Authority: DE
Inventors: Friedrich-Johannes Dipl.- Chem. Dr. 6203 Hochheim Kaemmerer; Klaus Dr. 6500 Mainz Perrey
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1974-09-12
Publication date: 1980-04-10
Also published as: DE2443567B2; DE2443567A1

Description

R¹

/••N

N \

v>y c>

w- rin R¹ die im Anspruch l angegebene Bedeutung hat. mit Natriumazid umsetzt, aus dem erhaltenen Isomeren-Gemisch die Verbindung der allgemeinen Formel I mit R² = Wasserstoff isoliert und gegebenenfalls über ein Salz in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R² die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch I und üblichen f lilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind I.2.3.4.7.8-Hcxahydro-(6H)-pyndo [1.2.3 ef]-1.5-bcnzodia/epin-2-onc. Verfahren /ti deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Benzodia/epinonc besitzen hohe therapeutische Wirksamkeiten.

Die I.S-Bcn/o'Jia/epinone gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel (I). worin entweder R' ein Wasserstoffatori oder einen Alkylresi mi' I bis 4 C-At(IiIiCtI und R² ein Wasserstoffatom oder R' ein Wasserstoffatom und R-' einen Pyrrolrdino-carbonyl mcthylrest bedeuten.

Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auf den Synthesewegen A und B herstellen (vgl f ormelblaii).

Bei der Reaktion erhält man durch Schmidt-Reaktion des entsprechenden fJenzo[ij]ch'ino!izins (III) mit Nairiumazid in Pölyphösphörsäurc vorzugsweise bei 40 bis 100°C oder ein Schwefelsäure-Chloroform vorzugsweise bei -10 bis +6O⁰C ein Gemisch der 1.4- und LS-Bcnzodiazepinone Il A und II B. Das Isomcrcngc· misch läßt sich dann durch chromatographische Methoden in die reinen Verbindungen auftrennen. Das Molverhältnis der Ausgangsketone zu Natriumazid ist im allgemeinen I : 1 bis 1 :2. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 4 Stunden.

Die 2^,6,7-Tetrahydro-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-7-one (III), die neu sind, soweit R¹ nicht H bedeutet, lassen sich auf den Synthesewegen C, D und E herstellen (vgl. Formelblatt).

Bei dem Syniheseweg C werden in erster Stufe die Tetrahydrochinoline der Formel VI mit entsprechend

ίο substituierten Acrylsäure- oder Propionsäurederivaten zu Tetrahydrochinolinen der Formeln VII bzw. VIII, in denen R⁸ ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, umgesetzt. Verbi ndungen mit R⁸ = H, also die /?-Tetrahydrochinolinpropionsäuren, können unmittelbar zykli-

Ii siert werden, während Verbindungen, in denen R⁸ eine andere Bedeutung als H hat, sowie die Nitrile VII zunächst zu den ß-Tetrahydrochinolinpropionsäuren (VIII mit R⁸= H) verseift werden müs>-n. Die Zyklisierung erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. in Polyphosphorsäure. Der Syntheseweg C ist im übrigen für die Umsetzung von Tetrahydrochinolinen mit Acrylnitril zu 2,3,6,7- letrahydro-lH,5H-benzo[ijjchino-Iizin-7-on von F. G. Mann und B. B. Smith in |. Chem. Soc. 1951,1898-1905 beschrieben, und diese Bedingungen lassen sich auch in der erfindungsgemäßen Reaktion anwenden.

Bei dem Syntheseweg D erhält man in an sich IiII) bekannter Weise durch Umsetzung der Tetrahydrochinoline Vl mit entsprechend substituierten Malonestern

!0 in erster Stufe die 2.3-Dihydro 1 H.5H-benzo[ij]chinolizine IX. Das 2J-Dihydro-7-hydroxy-5-oxo-l H.5H-benzo[ij]chinolizin bzw. das 6-Benzyl-2.3-dihydro-7-hydroxy-5-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin sind schon früher von W. Kayser und A. Reisserl (Ber. Dtsch. Chem. Ges.

r, 25. 1193 [1892] bzw I Ziegler. H. |unck und H. Biermann [Mh. C hem. 92. 927-934 (1961)) dargestellt worden. In /weiter, neuer Stufe lassen sich dann die 2.3-Dihydro-lH.5H-benzo[ij]chinolizine IX durch Reduktion mit Diboran oder komplexen Mctallhydriden

41« wie I.ilhiumaluminiumhydrtd unter üblichen Bedingun gen in einem inerten Lösungsmittel wie Äther. Tetrahydrofuran. Dioxan oder dem Dimcthyläther des Diäthylenglykols. im allgemeinen bei einer Temperatur von 30 bis 100" C. z. B in einer Reaktionszeit von 50

4'. Minuten bis 20 SluruVn. in die 2.3.6.7-Tetrahydro-I H.^H-ben/ofijJchinoh/in 7-one III überführen.

Die nach der Reaktion A und gegebenenfalls zusätzlich über du· Synihesewegc C oder D erhaltene erfindungsgemäße Verbindung mit R¹ und R² = H wird

in dann über das Sal/ V in die Verbindung übergeführt, in der R-' einen Pvrrolidinocarbonvlmethylrcst bedeutet. Dies· Re.ikticin kann auf dem Syntheseweg R durchgeführt wcr-Jcn. in dem /. B. in erster Stufe die Verbindung Il B mn R²= H durch Reaktion mit

ü Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie Dimcthylacet amid. Dimethylformamid. Acetonitril oder auch Toluol in das Sal/ V übergeführt wird. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt im allgemeinen bei 30 bis 60 ( . bei Verwendung von Toluol aber auch von hObis I 10 ( :

h(> die Reaktionszeiten betragen /. B 10 Minuten bis 2 Stunden. D.u Mulverhältnis Lactam !! »(mil R'- H) zu Natriumhydrid beträgt im allgemeinen I : I bis I : 1,5. In zweiter Stufe wird dann das Safe V mit dem entsprechenden organischen Halogenid, zu dem in

&<-, I-Stellurfg substituierten liJA^e-Mexahydro'eM-pyfi· do-[ t,2,3'ef]· I ^'benzodiazcpin-2-on umgesetzt.

Die beanspruchten Verbindungen zeigen starke anliphlogistischc Und analgeiischc Effekte bei gOnsti-

gem therapeutischem Index. Die Wirkung wurde u.a. am Phenylehinon-writhing-Test der Maus und am Carrageeninpfotenödem der Ratte erfaßt (siehe Tabelle

Tabelle 1

1), Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Bcnzodiazepinone keine psychotropen Eigenscharten.

Verbindung	Writhing-Test an der	Carrageeninpfotenödem	LDsQ-Maus
Beispiel Nr.	Maus	an der Ratte
	EDjomg/kgp.os	EDjomg/kgp.os	mg/kg p.o.
2	1,9	<1	28
3	4,3	0,4	13
4	1,8	<I	22
5	9,3	3,0	43,5
6	2,0-2,5	0,3	10
7	5,4	14,5	<2 500
Phenyl-butazon*)	33	27,5	760

*) = 4-Butyl-I,2-diphenyI-pyrazolidon-3,5-dion

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die darin beschriebenen Verbindungen wurden zur Charakterisierung mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Ihre Zusammensetzung und Struktur wurde durch jo Elementaranalyse sowie UV-. IR- und Kernresonanzspektrographie belebt.

B e i s ρ i ι. I 1
1.1 (Syntheseweg D - 1. Stuf?! - 3>

2,3-Dihydro-7-hydroxy-6-isopropy I-5-oxo
1 H.5H-benzo[ij]chinolizin

Eine Mischung von 133,2 g (I Mol) Tetrahydrochino-Im und 222,5 g (1.1 Mol) Isopropylmalonsäurediäthylester wird unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten wird das entstandene Äthanol abdesiilliert und die Innentemperatur der Mischung so langsam von 160° auf 250°C gesteigert, daß die Reaktion in Gang bleibt und nur Äthanol überdcstilliert. 4 ί Nach beendeter Reaktion läßt man langsam abkühlen und saugt den entstandenen Kristallbrei ab. Nach Waschen mit Benzol wird die kristalline Masse mit 600 ml 2 η-Natronlauge digeriert. Anschließend wird die wässerige Lösung zweimal mit je 500 ml Chloroform ϊο durchgeschüttelt. Die alkalische wässerige Phase wird dann unter Rühren und Eiskühlung in 800 ml 2 n-Salzsäure eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Säure ausgewaschen, die Substanz getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält n 187 g (77% der Theorie) 2.3-Dihydro 7hydroxy-6-isopropyl-3-oxo-ll l.51lbenzo[ij]chinohzin vom Schmelzpunkt 215- 17" C.

Analog der oben angegebenen Arbeitsvorschrift (Beispiel 1) wurden durch Umsetzung der Tetrahydrochinoline Vl mil den entsprechend substituierten Malonestern folgende 2,3-Dihydt'o-'7-hyclrDxy-'5-oxo-1 H3H-benz;otij]cliinolizinc erhalten;
6-Mclhyl- (Fp. 205-6^eC); 6-Ä(hyl- (Fp. (97-99⁰C); 6-Propyl- (Fp. 170-7PC); 6-lsopropyl- (Fp. 2I5-17°C); 6-Butyl- (Fp. I67-69°C); 6-lsobutyl- (Fp. 187-89"C); i-Hydroxy-S'oxo^-dihydro-ll-UH'ben' zö[ij]cliinolizih (Fp. 305 - IO⁰C).

l.2.(Syntheseweg D - 2.Stufe)

6-Äthyl-2.3.6,7 tetrahydro-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-7-on

Zu einer Suspension von 5.7 g (0.15 Mol) Lilhiumaluminiumhyilrid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise 43.7 g (0.15 Mol) 6Äihyl-2J-dihydro-7-hydroxy-5-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinoli/in eingetragen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden werden noch einmal 5 g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt, und es wird weitere 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird ansrhließend in der Siedehitze mit Essigsäureäthylester zert'ört. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man die Reaktionsmischung unter Rühren und Eiskühlung so lange tropfenweise mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung, bis sich die anorganischen Bestandteile in kristalliner Form absetzen. Der Niederschlag wird abgesaugt und zweim.il mit je 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranphase wird mn den vereinigten Waschphasen zusammen im Rotationsver dämpfer im Vakuum bei 50'C auf 100 ml eingeengt. Die eingeengte Phase wird mit je 300 ml 2 n-Nalronlauge und Chloroform aufgenommen und durchgeschüttelt. Die alkalisch wäßrige Phase wird noch einmal mit 300 ml Chloroform durchgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen werden neutral gewaschen, getrocknt;t und eingedampft. Der Rückstand beträgt 15,6 g (48.5% der Theorie). Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 6 Äthvl 2.3.6.7-tetrahydro 111.5ΙΊ ben zo[ij]chinohzin-7-on in Form eines Öls.

Zur Rückgewinnung von nicht umgesetzten 2.3-Dihydro-9chlor-7hydroxy-6-phenyl-5-oxo-1 H.5Hbenzo-[iijchinolizin die alkalische wäßrige Phase unter Rühren und Eiskiihlung in 500 ml 2 ^Salzsäure eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Säure ausgewaschen, die Substanz getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Mart erhält so 21,3 g (49% der Theorie) uinumgesctzies e-Älhyl^.J-dihydro-^-hydroxy-ö-phe-ηγΙ-5-οχο-1 H,5H-behzo[ij]chi(iolizin vom Schmelzpunkt I'?7-I99°C.

!4 43 567

Analog der Arbeitsvorschrift 1.2 wurden durch Reduktion der 2,3-Dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinoIizine IX folgende 2,3>6.7-Tetrahydro-lH,5H-ben7.o[ij]chinolizin-7-one erhalten:

6-MethyI- (Fp. 98-WC); 6-Propyt-, b-Isopropyl-, 6-ButyI-, 6-Isobutyl-, 6-Phenyl- (Fp. 136-37°C) sowie der Grundkörper 2,3,6,7Tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on (Fp. 64-65°C). Soweit hierbei keine Schmelzpunkte angegeben sind, sind die Substanzen im Kugelrohr bei 0,05 mm Hg und Luftbadtemperaturen von 75- 100⁰C destilliert worden.

IJ. (Syntheseweg A)

1,2.3,4,7,8- Hexahydro-6H-pyrido[ 1,2 J.-ef]-l,5-benzodiazepin-2-on(II B)

In eine Lösung von 50,6 g (0,27 Mol) 2,3,6.7-Tetrahydro-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on (III) in 600 ml Chloroform werden bei 0^cC unter Rühren 230 ml konz. Schwefelsäure eingetropft. Anschließend werden untei weiterer Kühlung und Rühren portionsweise 32 g (0.50 Mol) Natriumazid bei OC zugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung (3 bis 4 Stunden) wird die Mischung in 2 1 Eiswasser gegossen. Anschließend wird die Lösung unter Kühlung und Rühren bei 0°C in 2,5 I 3 n-Natronlauge eingetropft und viermal mit je 1 I Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wenden neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 C im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Man erhält 5! g (93% der Theorie) einer Mischung der vorgenannten Verbindungen Il A mit dem Isomeren (!-on).

510 g dieser Mischung werden an 13 kg Kieselgel-bO/ Mc'Tk (Lösungsmittelsystem: 80 Teile Chloroform und 1 Teil Methanol. 100 ml Fraktionen. Tropfengeschwindigkeit: I I pro Stunde) Chromatographien. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 25Og 1.2.3.4.7.8-Hexahydro-bH-pyrido[1.2.3-ef]-1.5-benzodiazepin-2-on (II B) isoliert, das nach Kristallisation aus Acetonitril bei I 5b-57" C schmilzt.

in Beispiele 2-6

Analog der Arbeitsvorschrifi U wurden durch Schmidt-Reaktion der entsprechenden 23,6,7-Tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chino!izin-7-on III und anschließende Säulenchromatographie folgende 1,2,3,4,7,8-Hexahvdro-6H-pyrido-[l,2J-ef]-l,5-benzodiazepin-2-one (Il B} erhalten:

2. 3-Äthyl-(Fp. 163-65C)

3. 3-Propyl-(Fp. 133-34⁰C)

4. 3-lsopropyI-(Fp. 164-66°C)

5. 3-ButyI-(Fp. 136-38^CC)

6. 3-lsobutyl-(Fp. 134-35°C)

Beispiel 7
(Syntheseweg B)

!-(Pyrrolidino-carbonylmethylJ-UJ^J.S-hexahyaro-bH-pyrido[l,2.3-ef]-1,5-henzodiazepin-2-on

in eine Suspension von 2.7 g (3.1 ^!5 Mo!) Nairiumhv drid in 50 ml Dimethylacetamid läßt man unter Rühren bei 40 C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 15.2 g 1.2.3.4.7.8-He\ahydro-6H-pyrido[1.2J-ef]-1.5-ben· zodiazepin-2-on in 100 ml Dimethylacetamid eintropfen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird noch 20 Minuten weitergerührt. Danach werden bei 40 C innerhalb von 5 Minuten lb.6 g(0.113 Mol) Chloracetylpyrrolidin zugegeben. Man ruhn die Reakiionsmischung 30 Minuten bei 40 C und zersetzt anschließend überschüssiges Natriumhydrid durch Eintropfen von Äthanol. Man gibt je 400 ml Chloroform und Wasser zu und schüttelt durch. Die Chloroformphase wird durch mehrmaliges Schütteln mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend wird S'e getrocknet und im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei 50°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand beträgt 34 g(96% der Theorie). Nach Kristallisation aus "etrolnther erhält man !-(Pyrrolidino-carbonylmethylJ-'i^^J.S-hexahydro-6H-pyrido[l,2.3-ef]-1.5-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 145- 146⁰C.

Svnlhesewei! A (/um 1 ndprodukl)
R¹

Λ _N <

II Λ

II B

R¹

N -

1.2 \4.7.K-'icxahydro-6H-pyndo-[ I .13-er)-1 .^-b

Synthescwci! B (/um I ndprodtikt)

1. SlUfC ,
SlolTtlB !Oj >

,N-X 2. Sture

R¹ Stoff I

CJ
Il
R² = CH, -C-N

Na'

Syntheseweg C (/um Zwischenprodukt)

N H (VD

I. Stufe

Synthcscwcg D (zum ZwisdienprcxlukO

I. Stufe

Stoff Vl R¹
N ClU CII CN

R¹

CH, CiI COO R⁸

R¹

Λ N \ '

2. Sture

(VIII)

Claims

Patentansprüche:

I. I Ä3,4,7,8-Hexahydro-(6 H)-pyrido-[ I A3-ef]-[l,5]-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

worin entweder

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ ein Wasserstoffatom und R² einen Pyrrolidino-carbonylmethylrest bedeuten.

Z Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III