DE2820687C2 - Substituierte Chinolizidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents
Substituierte Chinolizidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende MittelInfo
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Description
worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, und der Hydroxymethylrest in der 2- oder 3-Stellung
steht dehydratisiert und dann mit Methylbromid umsetzt.
7. Anticholinergisches, antihistaminisches, hustenstillendes und analgetisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff
mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.
Atropin weist eine starke anticholinergische Wirkung auf und ist seit langem als Spasniolyticum verwendet
•worden. Allerdings war die klinische Anwendung von Atropin beschränkt worden, weil stärkere Nebenwirkungen
wie Durst, Pupillenerweiterung, Erhöhung des Blutdrucks usw. auftreten. Deswegen wurden bisher eine
Reihe von synthetischen Spasmolytica, wie Diphemanil-Methylsulfat (vgl. US-PS 27 39 969; Merck Index, 9.
Auflage, 3309), Prifinium Bromid (vgl. Merck index, 9. Auflage, 7540) undTimepidium Bromid (vgl. J. Med. Chem.
15, 9H[1972]) vorgeschlagen und verwendet. Diese Verbindungen sind jedoch noch nicht befriedigend, da die
starken antiacetylcholinischen Hauptwirkungen starke Nebenwirkungen mit sich bringen.
Aufgabe der Erfindung ist es deswegen, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine möglichst
starke anticholinergische Wirkung, jedoch möglichst geringe Nebenwirkungen, aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die neuen 3- oder 2-methylen substituierten Chinolizidinderivate der allgemeinen
Formel I
(D
CH3
worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, gelöst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel
(ID
OH
worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, und der Hydroxymethylrest in der 2- oder 3-Stellung steht
dehydratisiert und dann mit Methylbromid umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt, teilweise neu und werden nach
den an sich bekannten Methoden hergestellt, wie /.. B. nach der Methode von Karl Winterfeld und Joachim
Augstein, die in Chem. Ber. 90.863 bis 867 (1957) beschrieben ist.
Die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit
von einem Dehydratisierungsmittel durch Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 20° C bis 150° C, vorzugsweise
50° C bis 100° C vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Als
Lösungsmittel kommen verschiedene Mittel, z. B. Wasser, Methanol, Ethanol. Benzol oder Toluol in Frage,
soweit sie die Dehydratisierung nichl beeinträchtigen. Als Dehydralisicrungsmillel kommen beispielsweise
Salzsäure,.Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid und p-Toliiolsulfonsäurc in Betracht.
Die Quaternisierung erfolgt durch Umsetzen der beim Dehydratisieren erhaltenen Verbindung mit Meihylbromid.
Die Umsetzung mit Methylbromid kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden.
Als Lösungsmittel werden z. B. Ether, Aceton und Alkohol, wie Methanol oder Ethanol verwendet Die
Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 5°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 40°C, gegebenenfalls in
einer abgeschmolzenen Röhre vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Methylbromide enthalten die Stereoisomeren (Trans- und Cisisomer), die als Gemisch
oder reine Isomere nach Umkristallisation erhalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen anticholinergische, antihistaminische,
hustensiiliende und analgetische Wirkung auf.
Im folgenden werden die Resultate der pharmakologischen Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gezeigt
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Spasmolytica mit niedriger Toxizität wird durch
nachstehenden Test erläutert
TESTA
Relative Potenz aus ED50-Werte
Relative Potenz aus ED50-Werte
Die EDso-Wcrtc der Verbindungen für die Schulzeffckte gegen den Spasmus, der durch Acetylcholin
(1 χ 10—7 g/ml) hervorgerufen wird, werden nach der Magnus'schcn Methode mil den ausgeschnittenen
Krummdärmen des Murmeltieres festgestellt und daraus wird die relative Potenz errechnet, wobei der
ED50-Wert von Prif iniumbromid 1,0 ist.
TESTB
Akute Toxizität bei Ratten
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden männlichen SD-Ratten von 10 Tieren in einer Gruppe mit
einem Gewicht von 100 bis 150 g intravenös injiziert und die Tiere 75 Stunden lang beobachtet.
Die LD50-Werte wurden nach der Probit-Methode unter Verwendung vom Computer errechnet.
Die Werte sind in Tabele I zusammen mit dem therapeutischen Index, welcher dem Wert
_ Relative Potenz x LD50 (mg/kg)
LD50 (mg/kg) von Prifiniumbromid
entspricht,
(vgl. Oojo Yakuni 23(3), 461 (1982)
(vgl. Oojo Yakuni 23(3), 461 (1982)
Nr. Substituenl Reim. Polen/. LDm ihcrup. Index
(mg/kg)
1 2-Diphenylmethylen
2 3-Diphenylmethylen
3 2-(Dithien-2-ylmethylen) 3,14 2,7 1,6
4 3-(Dithien-2-ylmethy!en) Diphemanilmethylsulfat Prifiniumbromid
Timepidiumbromid
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antiacetylchinolinische
Wirkung mit niedriger Toxizität aufweisen und im Vergleich von bekannten Verbindungen die Wirkung eindeutig
besser ist.
B e i s ρ i e 1 1
Zu 1,39 g «,«-Diphenylchinolizidin-2-methanol wurden 10 ml ethanolische Salzsäure zugefügt und die so
erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 4 h lang gerührt. Nach Abdestiilieren von Ethanol wurde der Rückstand
3
| 3.03 | 5,9 | 3,3 |
| 1,57 | 14,2 | 4,1 |
| 3,14 | 2,7 | 1,6 |
| 2,32 | 11,4 | 4,9 |
| 0,30 | 5,0 | 0,3 |
| 1,00 | 5,5 | 1,0 |
| 0,41 | 7,0 | 0,5 |
im Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit einer wäßrigen Kaliumearbonatlösung alkalisch gemacht
ü^d dann Jt Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknetNach
Abdestfflieren des Lösungsmittels entstand eine gelbliche Flüssigkeit Das' Hyd«chlon4das ach£ne-vorbekannten
Weise hergestellt und aus Ace:.on/Ether als farblose Nadeln umkr.stalhs.ert wurde, hat den Schmelz
punktvon233bis235°C.
Ausbeute: 0,47 g 2-Diphenylmethylenchinolizidin-hydrochlorid
Elementaranalyse für C22H25N · HCl
Elementaranalyse für C22H25N · HCl
Berechnet C 77,74 H 7,71 N 4,12
Gefunden C 77,48 H 7,59 N 3,78
Gefunden C 77,48 H 7,59 N 3,78
2-(Diphenylmethylen)chinolizidin-methylbromid
al 5 5 ε ^-DiDhenylmethylenchinoHzidin wurden in 50 ml Aceton gelöst und nach Einbringen von 5 ml Methylbromid
!"eine? angeschmolzenen Röhre bei Raumtemperatur 48 h lang stehengelassen. Das Reaktmnsgem.sch
wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umknstalhsiert,
wobei 534 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 263° C erhalten wurden:
NMR(CDCl3)rf:3,33(N<-Me)
Elementaranalyse fürC23H28NBr
Berechnet C 69,34 H 7,08 N 3,52
Gefunden C 69,08 H 7,16 N 3,26
Gefunden C 69,08 H 7,16 N 3,26
b) Die nach Umkristallisierung erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der
Rückstand wurde zweimal aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert Die vereinigte Mutterlauge
wurde unter vermindertem Druck getrocknet und danach der Rückstand aus dem Gemisch aus Methanol
und Aceton umkristallisiert, wobei 1,12 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis Z3b ^
(weiteres Isomer) erhalten wurden.
N MR (CDCl3) δ: 3,67 (N + -Me)
Beispiel 2
Beispiel 2
Zu einer Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus 1,23 g Lithium und 16,80 g Brombenzol) in 50 ml wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von 120 g 3-Benzoylchinolizidin im wasserfreien Ether tropfenwe.se zugesetz
und danach 30 min lang unter Rückfluß gerührt. Nach Zersetzen des Überschusses von Phenylhthiuin mit
Wasser wurde das Reaktionsgemisch der Extrahierung unterworfen. Die so erhaltene etherische Phase wurde
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdcslilliercn des Lösungsmittels erhielt man ,vrt-Diphcnylcninolizidin-3-methanol
mit einem Schmelzpunkt von 16b bis 167"C. .
In 20 ml 6O°/oigen Schwefelsäure wurden 1,5 g Ä,«*-Diphenylchinolizidin-3-melhanol unter Ruhren 30 mm ldng
bei einer Temperatur zwischen 90 und 95° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgem.sch ins Wasser gegossen, mit
einer 10%igen Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert Die ethensche Phase wurde mit Wasser
eewaschen und getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Hexan umkristallisiert,
wobei 1,1 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1200C erhalten wurden.
Elemenlaranalyse für C22H25N
Berechnet C 87,08 H 8,30 N 4,62
Gefunden C 87,30 H 8,33 N 4,48
Berechnet C 87,08 H 8,30 N 4,62
Gefunden C 87,30 H 8,33 N 4,48
Die erhaltene Verbindung wurde nach an sich bekannter Weise zum Hydrochlorid übergeführt Nach Umkristallisierung
des Hydrochlorids aus Methanol erhielt man die farblosen, plattenförmigen Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 225 bis 228° C.
3-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid
a) Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel a) hergestellt.
Schmelzpunkt 259 bis 26ΓΓ(Zersetzung: farblose Nadeln)
(DChH :2»7(N1 -Mc)
(DChH :2»7(N1 -Mc)
Elementaranalyse für CijHssNBr
Berechnet C 69,34 H 7,08 N 3,52
Gefunden C 69,60 H 7,29 N 3,26
Berechnet C 69,34 H 7,08 N 3,52
Gefunden C 69,60 H 7,29 N 3,26
b) Wie in Beispiel 1 b) beschrieben, wurde ein Isomer des obigen Methylbromids aus der Mutterlauge
gewonnen.
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 256 bis259°C(aus Methanol/Ether)
NMR(CDCl3)rf:3,40(N +
Elementaranalyse für C23H28N Br
Berechnet C 6934 H 7,08 N 3,52 Gefunden C 69,06 H 7,20 N 3,48
10 Beispiel
1.40 g <*/ir-(Dithien-2-yl)-chinolizidin-2-methanol wurden mit 15 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und bei
6O0C 1 h gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die
erhallcne Lösung wurde mil 10%iger Kalilauge alkalisch gemacht und dann mil Chloroform extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestiiiieren des Lösungsnriueis
erhielt man eine hellbraune Flüssigkeit. Diese kristallisierte aus Isopropylether unter Erhalt von farblosen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 88—90°C.
Elementaranalyse für C18H21NS2
Berechnet C 68,53 H 6,71 N 4,44 Gefunden C 68,34 H 6,72 N 4,26
2-(Dithien-2-ylmethylen)chinoIizidin-methyIbrornid
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel la) beschrieben wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 238°C (aus Äthanol; Zersetzung)
NMR (CDCI3) δ: 3,42 (N + -Me)
Elementaranalyse fürCi9H24BrNS2
Berechnet C 55,60 H 5,89 N 3,41 Gefunden C5531 H 5,88 N 3,10
B c i s ρ i e I 4
3-(Dithicn-2-ylmethylen)-chinolizidin wurde nach dem gleichen Vorfahren gcinäU Beispiel J hergestellt.
Farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C(aus Isopropyl-ether)
Elementaranalyse für Q8H2! NS2
Berechnet C 68,53 H 6,71 N 4,44
Gefunden C 6835 H 6,74 N 436
Aus der obigen Verbindung wurde die folgende erfindungsgemäße Verbindung hergestellt:
3-(Dilhien-2-yImethylen)chinolizidin-methylbromid
Schmelzpunkt 278 bis 280° C (aus Äthanol: Zersetzung)
NMR(CDCI3)<f:2,92(N+-Me)
Elementaranalyse für Ci9H24BrNS2
Berechnet C 55,60 H 539 N 3,41
Gefunden C 55,78 H 539 N 337
Claims (1)
- Patentansprüche:
1.3- oder 2-methylensubstituierte Chinolizidin-Derivate der allgemeinen FormelBr9worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.^-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid.S.S-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid.4.2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid.5.3-{Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid.6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel(Ddadurch gekennzeichnet, daß man in(ID
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