SE443787B - Forfarande for framstellning av substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av substituerade kinolizidin- och indolizidinderivatInfo
- Publication number
- SE443787B SE443787B SE7805513A SE7805513A SE443787B SE 443787 B SE443787 B SE 443787B SE 7805513 A SE7805513 A SE 7805513A SE 7805513 A SE7805513 A SE 7805513A SE 443787 B SE443787 B SE 443787B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- calculated
- elemental analysis
- found
- recrystallization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Description
7805513-4 2 Dehydratiseringen av en utgàngsförening med formeln II genom- föres enligt uppfinningen i ett lösningsmedel i närvaro av ett dehyd- ratiseringsmedel under värmning vid en temperatur mellan 20 och l50°C, företrädesvis mellan 50 och lOO°C, och allra helst vid det använda lösningsmedlets kokpunkt. Såsom lösningsmedel kan man använda t.ex. vatten, metanol, etanol, bensen, toluen, etc., förutsatt att lösnings- medhæickasürdehydratiseringsreaktionen. Såsom dehydratiseringsmedel kan man t.ex. använda saltsyra, svavelsyra, fosforoxiklorid och p-toluensulfonsyra.
De framställda föreningarna med formeln I kan omvandlas till motsvarande syraadditionssalter genom omsättning med en farmaceutiskt godtagbar syra, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra,oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra och citronsyra.
De kvaternäfa salterna av föreningarna med formeln I har följande allmänna formel: H n (VH2)n A X xfå (III) där R betecknar en làgalkylgrupp och X betecknar en syrarest. Dessa hæmenükasalter kan framställas genom att en förening med formeln I omsättes med en förening med formeln: R-x fIV) där R och X har de ovan angivna betydelserna.
Làgalkylgruppen R kan t.ex. vara metyl. etyl, propyl, butyl, etc, Syraresten X kan vara klor, brom, jod, en Fvavelsyfarêsti en alkylsulfatrest, etc.
Den ovan angivna kvaterniseringsreaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel eller utan användning av något lösningsmedel. Såsom lös- ningsmedel kan man t.ex. använda eter, aceton eller en alkohol, t.ex. metanol eller etanol. Omsättningen genomföras vid en temperatur mellan 5 och l0O°C, företrädesvis vid en temperatur mellan 10 och ÄOOC, even- tuellt i ett tillslutet rör.
Delnatenfiha salterna med formeln III omfattar stereoisomerer (trans- och cis-isomerer). Salterna kan utvinnas i form av isomerbland- ning eller i form av rena isomerer efter omkristallisering. 7805513-4 3 De nya föreningarna med formeln I samt deras syraadditionssalter och.denu;kvaunnäna salter uppvisar antikolinergisk verkan, antihista- minverkan, hosthämmande verkan och analgetisk verkan. Särskilt har de lnatenfika salterna en kraftig verkan mot acetylkolin och mot bölder samt minskade biverkningar, såsom törst, pupillutvidgning, etc.
Nedan anges resultat erhållna vid farmakologiska undersökningar av de nya föreningarna.
Man har bestämt skyddsverkan (FD5O-värdet) mot kramP°F framkalla' 7 g/ml). Försöken har genomförts enligt I nedanstående de medelst acetylkolin (1 x 10' åagnus metod med avskurna tunntarmar från murmeldjur. de föreningarna i förhåll- >s tabell anges den relativa styrkan av de prova ande till verkan av atropin, vars verkan har satts lika med 1,0.
Förening: Relativ styrka: 2-iifenylmetylenkinolizidinmetylbromid (Ex.2, ii) 1,12 3-difenyimecyienkinolizidinmetyibromia (Ex.4, ii) 0,58 5-difenylmetylenkinolizidinetylbromid (Ex.Ä, iii) 0,45 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidinmetylbromid (Ex.l0, i) 1,16 3-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidinmetylbromid (Ex.l2, ii) 0,86 Atropin 1,0 Skopolamin-N-butylbromid 0,02 Difemanil-metylsulfat 0,11 Prifiniumbromid 0,37 Timepidiumbromid 0,15 Av försöksresultaten framgår, att de nya föreningarna med formeln I uppvisar en kraftig verkan mot acetylkolin. Verkan är klart bättre än vakan av skopolamin-N-butylbromid, difemanil-metylsulfat, prifinium- bromid och timepidiumbromid.
Föreningarna med formeln I uppvisar i jämförelse med atropin mindre sådana biverkningar som törst, pupillutvidgning, etc. De nya föreningarna kan därför användas såsom spasmolytika och såsom medel mot bölder.
Närbesläktade föreningar med liknande terapeutis a egenska- O per beskrivas i tysk Offenlegungsschrift 1 SÄS 561. De nya löre- e E ningarna m d formeln I har emellertid en bättre verkan mot a _ _. ._ _ . .. - - . -.,._,.,..2_ ._ a. a ...__ kolin an dessa Kaisa föreningar, vilkeí :ïa gar av _orsonsresnloa Ver ~ ~e ens*aen_e tabell. Den ar“ë'la forsöksmetocen ar *r -Q F' »- o- "“^ . - , 10* .e e" __ har angivits ovan. -C*-~-° ~ ~, . . . .. _ _, _ ,_ _- ,. _.. : _ -1 a ..-__ värden) nar be:Laïts genc" -n -l -n,_ ann- _strering til- tar -ss _¿ V 19- e 3. -d : 3 " 5 af relat: a ärcen "ar ïïrenzrg- 1 _.. ...aeq 2 ¿...--,- , p- * ^ Dp ew frå: -Ég_'""'r*fl:'f:.c-“f'n~_ _ __! _,_ _ ¿ (_ _ a UV., _, . v _. C. J... u- -~--_~~.-~-... 7805513-4 _ ,/^\i> f ~ inom., 4 »a t j, L . :'\-\/ \ \ \_ men /7 \ cl 1.3 n\v/ ° \__ 4/ TTT. 1 UI K Ne Eänvf"r i e ee 4, " .L. ~. T-_ o er ng ~ vv LDDO lerap index, .D30/ED50 . Kv/ l . ... g/ml Relativ “ kg (X 108) nelativt varde styrka åfialefelëeißzeïinfaf -6 A 2,1 X 10' 0,01 19,00 0,05 0,01 f f. - f v , 'O D ;,o it , _ 3,90 0,07 0,02 .ïö-:eßi-enlía: _ _ - , 8 , _ f , . ni 3 ;,a -c- -,00 19,07 3,c7 l,u0 -Q e. 1: 3,: :c : 1,75 17,81 5,91. 1,62 - _ ß a »ß-Ö Å f f, _ ca ~ (1- ;,; -t ¿,3o 6, 4 3,01 0,82 , ~ . le 11) 1,: le 3,ü7 10,30 6,57 1,87 L A resultaten framgår att de nya föreningarna enligt upofin- ningen är ca 100 gånger verksammare mot acetylkslin än de kända före- ningarna. Eftersom :cxicítetsvërdena är jämförbara, har sålunda före- er högre än de kända föreningarnas terapeutiska index.
Vid klinisk användning kan föreningarna med formeln I administre- ras oralt i en dos av 1-100 mg, företrädesvis 3-30 mg, 3 gånger per dygn. Föreningarna kan även injiceras i motsvarande mängder.
Uppfinningen illustreras genom följande utföringsexempel.
Exempel l. 2-difenylmetylenkinolizidin-hydroklorid.
Till 1,39 g o,o-difenylkinolizidin-2-metanol sattes 10 ml etanol- isk saltsyra, och den härvid erhållna lösningen kokades under àterflöde och under omrörning i 4 timmar. Efter avdestillering av etanol löstes återstoden i vatten, och den resulterande vattenlösningen gjordes alka- lisk med en vattenlösning av kaliumkarbonat och extraherades därefter med kloroform. Kloroformfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhölls en gulaktig vätska. Hydroklo- riden framställdes pá känt sätt och omkristalliserades i en blandning av aceton och eter. Man erhöll härvid 0,47 g 2-difeny1metylenkinoli- zidin-hydroklorid 1 form av färglösa nålar med en smältpunkt av 23)- 235°c. 7805513-4 5 E1em@ntarana1§š för c22H25N-Hcl: Beräknat: C 77,74 H 7,71 N 4:12 munen. c 77,48 H 7.59 N 5.78 Exemgel 2. (1) 2-(difenylmetylen)kinolizidin-metyljodid.
Till en lösning av 0,1 g 2-(difenylmetylen)kinolizidin i lO ml aceton sattes 1,0 ml metyljodid, varefter reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperatur under 24 timmar. D= bildade kristallerna avfil- trerades och omkristalliserades i metanol. Härvid erhölls 0,1 g färg- lösa nålar med en smältpunkt av 280-28100 (sönderdelning). Élementaranalys för C?3H99NI: Bêfiiknštt C 62,05 H 6,§4 N 5,14 Funn=t: C 61,97 H 6,4} N },l} ii) 2-Ådifenylmetylen)kinolizidin-metylbromid. (a) 5,; g 2-difenylmetylenkinolizidin löstes i 50 ml aceton, v 5 ml metylbromid tillsattes. Ibn resulterande blandningen under 48 timmar vid rumstemperatur i ett tillslutet rör. Den resulterande reaktionsblandningen befriades från lösningsmedlet, och återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.
Man erhöll härvid 5,§Ä g färglösa prismor med en smältpunkt av 261- -263°c.
NMR (cnciš) 6 = 3,33 (N* _ Me) Elementaranalys“för C23H28NBr: Beräfinatz C 69,54 H 7,08 N 5,52 Funnet: C 69,08 H 7,16 N 5,26 (b) Den efter omkristalliseringen erhållna moderluten torkades under förminskat tryck» Återstoden omkristalliserades två gånger i en blandning av metaiol och aceton. De härvid erhållna moderlutarna förenades och torkades under förminskat tryck, och den härvid erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.
Man erhöll l,l2 g färglösa prismor med en smältpunkt av 235-23603 (ísozer produkt).
Nmfi (cnc1¿)¿= 3,67 (N* _ me) (iii) 2-(difenylmetylen)kinolizidin-etylbromid.
Denna förening framställdes på samma sätt som har beskrivits ovan, och den hade efter omkristallisering i aceton en smältpunkt av 233-234°c. 7805513-4 6 Elemnntwranalys för Ca¿ä¿ONür: Beräknat: C C?,DU H 7,55 N },ßO Funnfitz C 69,58 H 7,42 N 5,26 Excmftl 5. 5-difenylmetylenkinolizidin. (a) I 20 ml 60 %-ig svavelsyra värmdes 1,5 g c,a-difenylkinoli- »1 zidin-5-metanol vid en temperatur mellan 90 och 9500 under omrörning i 30 minuter. Reaktionsblandningen hälldes därefter 1 vatten, och den resulterande blandningen gjordes alkalisk med en 10 %-ig natriumhyd- roxidlösning och extraherades därefter med eter. Den erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmed- let omkristalliserades återstoden i hexan, varvid man erhöll 1,1 g färglösa naiar med en smaicpunxt av 118-12o°c.
Elementaranalys för C22H25N: Beräknat; c 87,08 H 8,50 N 4,62 Funnet: C 87,50 H 8,55 N 4,48 Den framställda föreningen omvandlades på känt sätt till mot- svarande hydroklorid. Efter omkristallisering av hydrokloriden i meta- nol erhöll man färglösa, plattformiga kristaller med en smältpunkt av 225-228°c. (b) Det använda utgångsmaterialet, dvs. a,a-difenylkinolizidin- -3-metanol, framställdes på följande sätt.
Till en lösning av fenyllitium (framställt av 1,23 g litium och 16,80 g brombensen) i 50 ml vattenfri eter sattes droppvis en lösning av l2O g 3-bensoylkinolizidin i vattenfri eter. Reaktionsblandningen kokades därefter under áterflöde i 30 minuter. Efter förstöring av överskottet av fenyllitium med vatten extraherades reaktionsblandningen.
Den härvid erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhöll man a,a-difenylk1nolizidin- -3-metanol med en Smältpunkt av l66-l67°C.
Exemnel 4. (i) 5-difenylmetylenkinolizidin-metyljodid.
Denna förening framställdes pà samma sätt som beskrivits i exem- pel 2(i), varvid man dock såsom reaktionslösningsmedel använde metanol istället för aceton. Den efter avlägsnande av lösningsmedlet erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.
Produkten erhölls i form av färglösa prismor med en smältpunkt av 221- -22u°c. 7805513-4 7 Elementaranalys för C25H28NI: Beräknat; c 62,05 H 6,34 N 3,14 Funnec; c 6I,94 H 6,34 N 3,00 (ii) 2;difenylmetylenkinolizidin-metylbromid. (a) Ihnna förening framställdes enligt den menad sem beskrivits 1 exempel 2(11)(a). Prddnkuen erhölls 1 form av färglösa nalar, vilka smälte vid 259-26l°c under sdnderdelnlng.
Nmm (cDcl¿)6= 2,97 (N+ _ Me) Elementaranalys för C23H28NBr: Beräknat: C 69,34 H 7,08 N 3, Funnet: C 69,60 H 7,29 N 3 (b) Genom att arbeta på samma sätt som 1 exempel 2(ii)(b) fram- U !\) UI Û\ FU ställde man en isomer av den ovan angivna metylbromiden ur den efter omkristalliseringen erhållna moderluten. Efter omkristallisering i en blandning av metanol och eter erhölls denna isomer 1 form av färglösa Kristaller med en smältpnnxt av 256-259°c. mms (cxclej 6; 5,4o (N+ _ Me) / Elementaranalys för C23H28NBr: Beräknat: c 69,34 H 7,08 N 3,52 Funnet: C 69,06 H 7,20 N 3,48 (111) 3-dlfenylmetylenxindllzidln-etylbrdmid.
Denna förening framställdes enligt samma metod som beskrivits i exempel 2(ii)(a). Efter omkristallisering i aceton uppvisade produk- ten en smältpunkt av 225-22800.
Elementaranalys för C24H3ONBr: Beräknat: C 69,90 H 7,33 N 3,40 Funnec= c 69,87 H 7,36 N 5,27 Exempel 5. l-difenylmetylenkinolizidin-sulfat.
En blandning av 3,5 g a,a-difenylkinolizidin-1-metanol och 35 ml 6o %-lg svavelsyra emröräes vid ea loo°c under 20 minuter. Reaktlens- blandningen hälldes därefter i vatten. Den resulterande blandningen gjordes alkalisk med 20 %-ig natriumhydroxidlösning och extraherades därefter med eter. Eterfasen tvättades med vatten och torkades. Den efter avdestillering av lösningsmedlet erhållna återstoden (3,1 g) behandlades med etanolisk svavelsyra. Det härvid erhållna sulfatet om- kristalliserades i etanol, varvid man erhöll färglösa, nálformiga kris- taller med en smälspnnxs av 219-22l°c. .7805513-4 Elementaranalys för C22H25N-HESO4: Beräknat: c 65,81 H 6,?5 N 5,49 Funn~c= c 65,78 H 5,32 N 3,2h Éxemnel 6. (i) 1-difenylmrtylenkinolizidin-metyljodid.
T ~n lösning av 0,5 g l-difenylmetylenkinolizidin i 20 ml aceton sattes 1,0 ml metyljodid, varefter den resulterande blandningen fick sta under 10 minuter. De härvid bildade kristallerna avfiltrerades.
De avfgltpepadø kristallerna (0,5} 5) cmkristalliserades i metanol, var- k: li vid man erhöll färglösa, plattformiga kristaller med en smältpunkt av 294-296°c (sönaerdpining).
Elementaranalys för CQBHQBNI: Beräknas. c 62,05 H 6,3n N 3,14 Funnet: C 61,92 H 6,41 N 2,82 (ii) l-difenylmetylenkinoiizidin-metylbromid.
Denna förening framställdes på samma sätt som beskrivits under (i) ovan. Efter omkristallisering i etanol hade produkten en smältpunkt högre än 5oo°c.
Nmm (cDc1¿)ó= 3,19 (N* _ me) Elementaranalys för C2}H28NBr: Beräknat: G 69,54 H 7,08 N 3,52 Funnet: C 59,29 H 7,19 N §,27 (111) 1-difegylmetylenkinoiizidin-ecyibromid.
Denna förening framställdes på samma sätt som har beskrivits ovan. Efter omkristallisering i etanol hade produkten en smältpunkt hög- re än 3oo°c.
Elementaranalys för C2¿H3ONBr-1/2 H20: Beräknat: C 68,40 H 7,41 N 3,32 Funnet: C 68,61 H 7,31 N },2ü Exemoel 7. l-(ditien-2-vlmetylen)kinolizidin-hydroklorid.
En blandning av 1,40 g a,a-Öitien-2-yl)kinolizídin-1-metanol och 15 ml etanolisk saltsyra omrördes vid 60°C under l timme. Efter av- destillærí: av iösningsmedlet löstes återstoden i vatten. Den erhåll- gjordes alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxidlösning och sedan med eter. ten erhållna eterfasen tvättades med vatt- en och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhölls 1 99 -,_ (Yi 7805513-4 av en ljusbrun vätska. Denna vätska omvandlades pà känt sätt till mot- svarande hydroklorid. Efter omkristallisering av hydrokloriden i en blanding av isopropanol och isopropyleter erhöll man ljusbruna pris- mor med en smältpunkt av 194-l97°C.
Elementaranalys för Cl8H2lNS2-HCl: Beräknat! C 6l,ħ H 6,§O N 5,98 Funnet: C 61,1) H 6,64 N 5,84 Exempel 8. (1) l-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metyljodid.
Denna förening framställdes enligt den metod som beskrivits i exempel 6(i). Aeetonen användes i en torkad form, och produkten er- hölls i hög utbyte. Efter omkristallisering i isopropanol erhölls pro- dukcen 1 form av ijusnruna nålar med en emä1:punkt av 284-285°c (sön- derdelning).
Elementaranalys för Cl9H2¿INS¿: Beräknat: C 49,89 H §,2§ X §,O6 Funnet C 50,02 F 5,ÅE N 2,99 Pa analogt sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna. } 1-fditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metylbromid. fter cmkristzllisering i en blandning av etanol och isopropyl- flr hade denne förening en smältpunkt av 294-297°C (sönderdelning).
NMR (cnc13)á'= 3,56 (N* _ Me) O* ”u Elementaranalys för Cl9H24BrNS2: Beräknat: C 55,60 H 5,89 N 5,41 Funnêtz C §5,l8 H 6,11 N §,5l (iii) l-(ditien-2;ylmetylen)kinolizidin-etylbromid.
Efter omkristallisering i en blandning av etanol och isopropyl- eter hade denna förening en smältpunkt av 286-28800 (sönderdelning).
Elementaranalys för C2OH26BrNS2: Beräknat: C §6,§9 H 6,17 N },§O Funnet: C §6,Z9 H 6,§4 N §,l} Exemnel 3, 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin. '7805513-4 10 penna föfpnïnë framställdes utgående från a,a-(ditien-2-yl)kino- lizid1n=2em=tan0l, varvid man arbetade på samma sätt som beskrivits i °X°mp=1 ? m~n använda xaliumhydroxid istallet för natriumhydroxid och °Xtr1herade med kloroform istället för mad etvr. Efter omkristallise- 7135 i iïêprøpyleter erhölls proéuktfin i f0Pm av färglösa kristaller a~a »n emaicpunkc av 88-9000. nlementareral s för C - * Y - 18H21NS2' Beräknat: C 65,55 H 6,71 N 4,44 Funnet: C 6¥,j4 H 6,72 N 4,26 fxemgel 10. (1) 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-mvtylbromid.
Denna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 2(i). Efter omkristallisering i etanol erhölls produk- ten i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 246-24800 (sönderdelning).
Nmm (cnclš) 6: 5,42 (N* _ Me) Elementaranalys för Cl9H24BrNS2: Beräknat: c 55,60 H 5,89 N 5,41 Funnet: C 75,31 H 5,88 N 5,10 (11) 2-(dician-efyišauylen)kinalizidin-acylbromid_ Denna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 2(ii)(a), varvid dock reaktionsblandningen värmdes till 50°C. Efter omkristallisering i isopropanol erhölls produkten i_formr av färglösa kristaller med en smältpunkt av 217-2l8°C.
Elementaranalys för C2OH26BrNS2: Beräknat: C 56,59 H 6,17 N 3,30 Funnet: C 56,50 H 6,15 N 5,51 Exempel ll. 3-(ditien-2-ylmetylenlkinolizidin.
Ihnna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 7. Efter omkristallisering i isopropyleter erhölls pro_ daxcan ' farm av färglösa naiar med aa amaitpunxt av 128-15o°c. 1 Elementaranalys för CIBHAWHS [__ f~ .i 7805513-4 11 Beräknat: c 68,53 H 6,71 N 4,44 Funnec= c 68,35 H 6,74 N 4,36 Exemggl 12. På samma sätt som beskrivits i exempel 6(i) fram- ställdes även de nedan angivna föreningarna. (i) 3-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metyljodiq.
Denna förening hade en smältpunkt av 223-224°C efter omkristalli- sering i etanol.
Elementaranalys för Cl9H2¿INS2: Beräknat: C 49,89 H 5,29 N 5,06 Funnet= C 49,66 H 5,35 N 2,72 (ii) §1(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metylbromid.
Efter omkristallisering i etanol smälte denna förening vid 278-28o°c under sönderdelning.
NMR (cnc1¿)¿"= 2,92 (N* _ Me) Elementaranalys för Cl9H2¿BrNS2: Beräknat: C 55,60 H 5,89 N 3,41 FUnn@t= C 55,73 H 5,89 N 3,37 (iii) Qf(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-etylbromid.
Efter omkristallisering i en blandning av isopropanol och aceton smälte denna förening vid 226-228°C under sönderdelning.
Elementaranalys för C2OH26BrNS2-l/2 H20: Beräknat: C 56,12' H 6,22 N },2T Funnet: C 56,15 H 6,18 N 3,04 Exempel 1). 1-difenylmetylenindolizidin.
Denna förening framställdes utgående från a,a-difenylindolizidin- -l-metanol enligt samma förfarande som beskrivits 1 exempel 5. Före- ningen erhölls såsom en gulaktig viskös substans.
Masspextrum (c2lH23N)= m/e = 289 (M+), 212 Den såsom utgångsmaterial använda a,a-difenylindolizidin-1-meta- nolen framställdes på följande sätt.
Till en fenyllitiumlösning (framställd av 0,51 g metalliskt litium, 6,32 g brombensen och 50 ml vattenfri eter) sattes en lösning av 2,40 g l-etoxikarbonylindolízidin i 20 ml vattenfri eter. Tillsättningen gjordes droppvis under kylning med vatten. Efter kokning under återflö- de i ca 10 minuter tillsattes vatten droppvis. Den härvid erhållna reak- tionsblandningen extraherades med eter. Eterfasen extraherades med en utspädd vattenlösning av väteklorid. Den erhållna vattenfasen gjordes _78Û5513-4 12 alkalisk med en vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades där- på med eter. Dvn härvid erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Man >rhöll 3,58 g gulaktig, viskös produkt.
Masspektrum (c2lH25No)= m/e = 3o7 (M*), 230, 123 (orundtopp) Den erhållna produkten var en blandning av två diastereoisomerer, och den kunde användas såsom sådan vid den ovan angivna omsättningen.
Exemgel 14. På samma sätt som beskrivits i exempel 6(i) fram- ställdes de nedan angivna föreningarna. (1) 1-difenyimenylenindolizidin-megylbromid.
Efter omkristallisering i en blandning av etanol och aceton er- hölls denna förening i form av färglösa, plattformiga kristaller med en smäicpunxt av 210-211°c.
NMR (cnc13)d'= 5,49 (N* _ Me) Elementaranalys för C22H26NBr: Beräknat: C 68,75 H 6,82 N 3,64 Funnet= c 68,56 H 6,85 N 5,51 (ii) l-difenylmetylenindolizidin-metyljodid.
Denna förening erhölls i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 189-19o°c. (iii) l-difenylmetylenindolizidin-etylbromid.
Denna förening erhölls i form av färglösa, plattformiga kristall- er med en smältpunkt av l6j-l64°C.
Exempel lå. 2-difenylmetylenindolizidin.
Denna förening framställdes enligt samma metod som beskrivits i exempel 5. Efter omkristallisering i n-hexan erhölls föreningen 1 form av färglösa nålar med en smältpunkt av 76-79°C.
Elementaranalys för C2lH25N: Beräknat: C 87,15 H 8,01 N 4,84 Funnet: C 87,08 H 8,14 N 4,76 Exemoel l6. På samma sätt som i exempel 6(i) framställdes de nedan angivna föreningarna. (i) 2-difenylmetylenindolizidin-metyljodid.
Efter omkristallisering i en blandning av metanol och aceton er- hölls denna förening i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 242-244°c. 7805515-4 13 Elementaranalys för C22H26NI: Beräknat: C 61,26 H 6,08 N 5,25 Funnett C 61,00 H 6,15 N §,l} (ii) 2-difenylmetylenindolizidin-metylbromid.
Efter omkristallisering i en blandning av metanol och aceton e smälte denna förening vid 267-269°C under sönderdelning.
NMR (cDci¿)d'= 3,08 (N* _ Me) Elementaranalys för C22H°6NBr: Beräknat: c 68,75 H 6,82 N 5,64 Funnet; C 68,57 H 6,82 N 3,53 Éxemoel ll, 2-Qditien-2-ylmetylen)indolizidin.
I 20 ml etanolisk saltsyra värmdes 2,66 g a,a-(ditien-2-yl)indo- lizidin-2-metanol vid 60°C under omrörning i l l/2 timme. Efter avdes- tillering av etanol löstes återstoden i vatten, och den resulterande vattenlösningen gjordes alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxidlösning och extraherades därpå med eter. Eterskiktet tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet destillerades åter- stoden, varvid man erhöll 1,76 g av en gul vätska med en xokpunkt av 195-19700 vid 5 mm Hg. Produkten omvandlades till motsvarande hydro- klorid på känt sätt. Efter omkristallisering av hydrokloriden i iso- propanol erhöll man gula prismor med en smältpunkt av 197-200°C (sön- derdelning). I Elementaranalys för Cl7Hl9NS2-HCl: Beräknat: C 60,42 H 5,97 N 4,14 Funnet: C 60,17 H 6,12 N 3,87 Exemgel 18. Pâ samma sätt som i exempel 2 framställdes de neötn angivna föreningarna. (i) 2-(ditien-2-ylmetylen)indolizidin-metyljodid.
Efter omkristallisering 1 isopropanol erhölls denna förening såsom gulaktiga prismor med en smältpunkt av 222-22500.
Claims (2)
1. A där A betecknar en fenyl» eller
2. -tienylgrupp och n betecknar 3 eller 4, samt farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternâra salter därav, k ä n n e t e c k n a t a v att man dehydratiserar en förening med den allmänna formeln: (C ) /ÛQLÄ §H<Ä (II) där A och n har de ovan angivna betydelserna, varefter den erhållna föreningen eventuellt omsättes med en farmaceutiskt godtagbar, oorga- nisk eller organisk syra eller med ett kvaterniseringsmedel.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5526677A JPS53141294A (en) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | 22diphenylmethylenequinolitidine and process for preparing same |
| JP10727077A JPS5441892A (en) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | Quaternary salt derivative |
| JP13352677A JPS5467020A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | 33diphenylmethylenquinolysine quarternary salt derivative |
| JP14661377A JPS5481297A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 11diphenylmethylene quinolitidine tertiary salt derivative |
| JP15284177A JPS5488293A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Quaternary salt derivative |
| JP2153478A JPS54115396A (en) | 1978-02-28 | 1978-02-28 | 22dithienylmethylene quinolitidine quaternary salt derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7805513L SE7805513L (sv) | 1978-11-17 |
| SE443787B true SE443787B (sv) | 1986-03-10 |
Family
ID=27548989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7805513A SE443787B (sv) | 1977-05-16 | 1978-05-12 | Forfarande for framstellning av substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR223814A1 (sv) |
| AT (1) | AT364362B (sv) |
| BE (1) | BE866988A (sv) |
| BG (1) | BG30018A3 (sv) |
| CA (1) | CA1100970A (sv) |
| CH (1) | CH635341A5 (sv) |
| CS (1) | CS211388B2 (sv) |
| DD (1) | DD142447A5 (sv) |
| DE (1) | DE2820687C2 (sv) |
| DK (1) | DK211278A (sv) |
| FI (1) | FI64368C (sv) |
| FR (1) | FR2390956A1 (sv) |
| GB (1) | GB1602927A (sv) |
| GR (1) | GR64422B (sv) |
| HU (1) | HU181441B (sv) |
| IT (1) | IT1113139B (sv) |
| NL (1) | NL186006C (sv) |
| NO (1) | NO149432C (sv) |
| NZ (1) | NZ187258A (sv) |
| PL (1) | PL115343B1 (sv) |
| PT (1) | PT68009B (sv) |
| SE (1) | SE443787B (sv) |
| SU (1) | SU953980A3 (sv) |
| YU (1) | YU40705B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013289A1 (fr) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Compose pharmaceutique a proprietes antiulcereuses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4089961A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-16 | Smithkline Corporation | Antipsychotically useful quinolizidylidene derivatives of xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins |
-
1978
- 1978-04-24 BG BG7839520A patent/BG30018A3/xx unknown
- 1978-05-03 IT IT7822967A patent/IT1113139B/it active
- 1978-05-08 PT PT68009A patent/PT68009B/pt unknown
- 1978-05-08 GR GR56170A patent/GR64422B/el unknown
- 1978-05-08 CA CA302,858A patent/CA1100970A/en not_active Expired
- 1978-05-11 FR FR7814002A patent/FR2390956A1/fr active Granted
- 1978-05-11 AT AT0342378A patent/AT364362B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 CS CS783027A patent/CS211388B2/cs unknown
- 1978-05-11 DE DE2820687A patent/DE2820687C2/de not_active Expired
- 1978-05-12 NO NO781693A patent/NO149432C/no unknown
- 1978-05-12 SU SU782616071A patent/SU953980A3/ru active
- 1978-05-12 DK DK211278A patent/DK211278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-12 BE BE2056968A patent/BE866988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205365A patent/DD142447A5/de unknown
- 1978-05-12 SE SE7805513A patent/SE443787B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 NZ NZ187258A patent/NZ187258A/xx unknown
- 1978-05-15 PL PL1978206809A patent/PL115343B1/pl unknown
- 1978-05-15 FI FI781525A patent/FI64368C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 YU YU1177/78A patent/YU40705B/xx unknown
- 1978-05-16 CH CH528678A patent/CH635341A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 NL NLAANVRAGE7805272,A patent/NL186006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 AR AR272202A patent/AR223814A1/es active
- 1978-05-16 GB GB17814/78A patent/GB1602927A/en not_active Expired
- 1978-05-16 HU HU78HO2074A patent/HU181441B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112014030091B1 (pt) | processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis | |
| US3120540A (en) | Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates | |
| GB2222828A (en) | Butynylamine derivatives | |
| US2671805A (en) | Basically substituted o-arylamino-benzamides | |
| US3426036A (en) | N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives | |
| SE443787B (sv) | Forfarande for framstellning av substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat | |
| EP0230020B1 (en) | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| NO128773B (sv) | ||
| US2504977A (en) | Chlorethyl dibenzyl quaternary ammonium compound | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US3324139A (en) | 3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenacylpiperidine compounds | |
| JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
| US3637664A (en) | N-substituted aminoalkyl-s s-diphenyl-sulfoximines and process for their production | |
| IL26416A (en) | History of 6,5 - Dihydro - Divance - [e, b] - Azpine-6, 11 - 11 - Basic-transformed oxen | |
| EP0011282B1 (de) | Thienylbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| PT87209B (pt) | Processo para a producao de derivados de tiofeno uteis como produtos farmaceuticos | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| US3117976A (en) | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates | |
| KR810000808B1 (ko) | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 | |
| US3697590A (en) | Phenylacetic acids and their salts | |
| US3847926A (en) | Process for the production of diphenoxylate,its derivatives and its salts using an aqueous dmf solvent system | |
| US2449241A (en) | Imidazolines | |
| US3068266A (en) | 2-(substituted-benzyl)-1, 3-propanedisulfonates | |
| DE2440541A1 (de) | 1-piperidino- oder 1-pyrrolidino-3phenoxy-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7805513-4 Effective date: 19910123 Format of ref document f/p: F |