KR810000808B1 - 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항콜린, 항히스타민, 진해 및 진통제로서의 제작용을 갖는 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체에 관하여 그 제법 및 이것들을 함유하는 치료제에 관한 것이다.
아트로핀은 강한 항아세틸콜린성(antiacetylcholinergic)의 작용을 나타내어, 오랫동안 진경제로 사용되어 왔다. 그러나 아트로핀의 임상적 사용은 갈증, 동공의 확대, 혈압의 상승등의 부작용이 수반되므로 말미암아 제한되어 온 것이다. 그러므로 디페마닐메틸 설페이트(미국특허 제2,739,969호, 메르크 인덱스 제9판, 3309페이지 참조), 프리피늄 브로마이드(Prifinium bromide)(메르크 인덱스 제9판, 7540페이츠 참조), 티메피듐 브로마이드(timepidium bromide)(J.Med.Chem, 15, 914(1972))와 같은 전통적인 합성 진경제가 시도되어 사용되어 왔다. 그러나 이들 화합물도 강력한 항콜린적 작용에는 강한 부작용이 필연적으로 수반되므로 만족한 것이 되지 못한다.
본 발명의 목적은, 항콜린적(anticholinergic)작용이 될수록 크고 그 부작용이 될수록 낮은 만족할 만한 완전한 치료제를 제공하는데 있다.
다음식
(식 중 A는 페닐기 또는 2-티에틸기를 나타내고, n은 3 또는 4의 정수이다)의 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체 및 이들의 제4염류 뿐 아니라 그 산부가 염류는 강력한 항클린적 작용을 나타내면서도, 그 부작용이 매우 적다는 것이 알려졌다.
본 발명의 또 하나의 목적은, 식(Ⅱ)로 나타내는 화합물을 탈수시키고, 임의로 생성된 화합물을 제약상 허용되는 유기 또는 무기산이나 4급 화제와 반응시켜 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염을 제조하는 공정을 제공하는 것이다.
(식 중 A 및 n은 상기한 바와 같다)
식(Ⅱ)로 나타내는 어떤 원료는 신규이고 어떤 것은 Chem. Ber. 90, 863-867페이지(1957)에 기술된 방법에 따라 제조되는 것과 같은, 기지의 물질이다.
식(Ⅱ)로 나타내는 화합물의 탈수는, 약 20-150℃ 사이의 온도에서, 바람직스럽기로는 50-100℃에서, 더 바람직하기로는 사용하는 용매의 비점에서 탈수제 존재하에 가열하여 이루어진다. 용매로서는 탈수를 억제하는 것이 아닌한, 물, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔 등이 사용된다.
전형적 탈수제의 예로서는 염산, 황산, 포스포릭 옥시클로라이드, P-톨루엔설폰산등이 포함된다.
이와 같이 얻어진 식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은, 염산, 취화수소산, 황산, 수산, 말레인산, 프말산, 구연산과 같은 약학적으로 수용할 수 있는 염류로써 대응하는 산부가 염류로 전환될 수 있다.
식(I)의 화합물이 제4염류는 다음식(III)으로 나타낼 수 있다.
(식 중 R은 저급알킬기이고 X는 산잔기이다)
제4염류는 식(Ⅰ)로 나타낸 화합물을 식(Ⅳ)로 나타낸 화합물로서 반응시켜 만든다.
(식 중 R 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)
R에 대한 알킬기의 특정예로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸등이 있다. 산잔기의 특정예로서 염소원자, 취소원자 및 요오드원자, 황산잔기, 알킬 설페이트 잔기등이 있다.
전술한 4급화 반응은 촉매 존재하에 또는 부존재하에 수행된다. 사용되는 촉매의 전형적 예로서는 에테르, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올류가 있다.
이 반응은 5-100℃사이의 온도, 바람직스럽기는 10-40℃, 더 바람직스럽기는 실온(약 20℃)에서, 필요하면 밀봉된 튜브속에서 수행된다.
식(Ⅲ)의 제4염류에는 입체이성체(트란스-및 시스-이성체)가 함유되어 있으며, 이것들은 재결정후에 혼합물 또는 순수한 이성체로서 얻어진다.
이 이성체는 둘다 거의 같은 약학적 작용을 나타낸다.
식(Ⅰ)로 나타내는 본 발명의 화합물과 그 제4염류 뿐 아니라 그 산부가 염류는 진경, 항히스타민 및 진통작용을 나타낸다. 특히 그 제4염류는 강한 항콜린 및 항궤양 작용을 갖고 있으면서도, 갈증 및 동공 확대 같은 부작용이 적다.
본 발명의 화합물에 관한 약학적 시험 결과는 다음과 같다.
시험방법
아세틸콜린(1×10-7g/ml)에 의하여 야기된 경련에 대하여 억제작용을 하는 이들 화합물의 ED50값은 마그너스법(Magnus method)에 따라, 적출된 모르모트의 회장을 사용하여 측정하였으며, 상대유효성(relative potency)을 아트로핀의 ED50을 1.0으로 하여 시험하였다.
상기 표에 나타난 결과에서 보는 바와 같이 본 발명의 화합물들은, 스코폴아민 n-부틸브로마이드, 디펨아닐 메틸 설페이트 또는 티메피듐 브로마이드 보다 훨씬 강한 항콜린 작용을 갖고 있다.
또한 본 발명의 화합물들은 갈증, 동공확대와 같은 부작용을 거의 갖고 있지 아니하므로, 진경, 항궤양제로서 임상치료에 사용할 경우 아트로핀에 비하여 효과적인 것이다. 임상적으로 사용할 경우에는, 이 화합물들을 1회 1-100mg, 바람직하게는 3-30mg을 1일 3회, 경구적으로 투여하던가 또는 상응하는 용량을 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명을 다음 실시예로써 더 상세하게 설명하기로 한다.
[실시예 1]
2-디페닐메틸렌퀴놀리지딘 하이드로클로라이드
1.39g의 α,α-디페닐퀴놀리지딘-2-메탄올에 10ml의 에탄올 하이드로클로라이드를 부가 하였다. 그 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 에탄올을 증류하여 제거한 후 남은 잔재를 물에 용해하였다. 그 용액을 탄산칼륨용액으로 알칼리성이 되게 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후 담황색 액체를 수득하였다. 생성물을 일반적인 방법으로 염화수소산염으로 전환시켰다. 아세톤-에테르에서 재결정시켜, 0.47g의 무색침상(針狀)의 2-디페닐메틸렌퀴놀리지딘 하이드로클로라이드를 얻게 된바, 융점 233-235℃를 나타냈다.
원석분석 : C22H25N.HCl
계산치 : C 77.74; H 7.71; N 4.12
실측치 : 77.48; 7.59; 3.78
[실시예 2]
i) 2-(디페닐메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 아이오다이드
10ml의 아세톤에 0.1g의 2-디페닐메틸렌퀴놀리지딘을 녹인다. 이 용액에 1.0ml의 메틸 아이오다이드를 첨가한 후, 이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 뽑아내었다. 메탄올에서 재결정에 의하여 0.1g의 융점 280-282℃(분해)의 무색 침상물(針狀物)이 얻어졌다.
원석분석 : C23H28Nl
계산치 : C 62.03; H 6.34; N 3.14
실측치 : 61.97; 6.43; 3.13
ii) 2-(디페닐메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 브로마이드
a) 50ml의 아세톤에 5.5g의 2-디페닐메틸렌퀴놀리지딘을 용해하고, 이 용액에 5ml의 메틸브로마이드를 첨가한 후, 이 혼합물 밀봉한 튜브속에서 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 반응이 완성된 후에, 용맬를 증류 제거하여 얻어진 잔재를 메탄올-아세톤에서 재결정케하여 융점 261-263℃(분해)의 무색 프리즘 결정 5.34g을 얻었다.
원석분석 : C23H28NBr
계산치 : C 69.34; H 7.08; N 3.52
실측치 : 69.08; 7.16; 3.26
b) 위의 재결정화 모액(mother liquor)을 감압하에 증류하여 얻어진 잔재를 메탄올-아세톤에서 재결정 시켰다. 이 절차를 두번 되풀이하여 모액(mother liquor)을 얻었다.
화합된 모액들을 감압하에 증류시켜 건조시켰다. 결과로 얻어진 잔재를 메탄올-아세톤에서 재결정화하여 융점 235-236℃의 무색 프리즘결정 1.12g을 얻었다.
iii) 2-(디페닐메틸렌)퀴놀리지딘 에틸 브로마이드
본 화합물은 위에서와 비슷한 방법으로 만들어졌다.
[실시예 3]
3-디페닐메틸렌퀴놀리지딘
a) 60%의 황산 20ml에서 1.5g의 α,α-디페닐퀴놀리지딘-3-메탄올을, 90-95℃에서 30분간 교반하면서 가열하였다. 반응이 완성된 후 반응생성물을 물에 부었다. 결과로 생긴 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 알카리성이 되게 하고, 에테르로 추출하였다. 에테르성의 층을 물로 세척하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔재를 헥산에서 재결정화하여, 융점 118-120℃의 무색침상물 1.1g을 얻었다.
원석분석 : C22H25N
계산치 : C 87.08; H 8.30; N 4.62
실측치 : 87.30; 8.33; 4.48
일반적인 방법에 따라, 생성물을 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 메탄올에서 재결정화하여 융점 225-228℃의 무색판상(板狀)결정이 얻어졌다.
b) 출발물질로 사용되는 α,α-디페닐퀴놀리지딘을 다음 방법에 따라 만들었다.
1.23g의 리튬과 16.80g의 브로모벤젠을 반응시켜 만들어진, 50ml의 무수에텔중의 페닐리튬용액에, 무수에테르중의 120g의 3-벤조일퀴놀리지딘 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 30분간 환류시켰다. 과량의 페닐리튬을 물로 분해시킨 후 반응혼합물을 에테르로 추출하였다. 이렇게 얻어진 에테르성의 층을 물로 세척하고 말렸다. 용매를 증류 제거한 후에 융점 166-167℃의 α,α-디페닐퀴놀리지딘-3-메탄올이 얻어졌다.
[실시예 4]
i) 3-디페닐메틸렌퀴놀리지딘 메틸 아이오다이드
본 화합물은, 반응용매로 메탄올을 사용한 것 외에는 실시예 2 i)과 비슷한 방법으로 만들어 졌는데, 용매를 증류 제거한 후 메탄올-아세톤에서 재결정화하여 잔재가 수득되었다.
ii) 3-디페닐메틸렌퀴놀리지딘 메틸 브로마이드
a) 본 화합물은 실시예 2 ii) a)와 비슷한 방법으로 만들어졌다.
b) 실시예 2 ii) b)와 비슷한 방법에 의하여 모액을 재결정화하여 메틸 브로마이드의 이성체가 만들어졌다.
iii) 3-디페닐메틸렌퀴놀리지딘 에틸 브로마이드
실시예 2 ii) a)와 비슷한 방법으로 만들었다.
얻어졌다.
비등한 방법으로 다음 화합물을 만든다.
ii) 1-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 브로마이드
iii) 1-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 에틸 브로마이드
[실시예 9]
2-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘
본 화합물은 수산화나트륨 대신에 수산화카륨이 사용된 것 이외에는, 실시예 7과 비슷한 방법으로 α,α-(디티엔-2-일)-퀴놀리지딘-2-메탄올에서 이루어 졌다.
[실시예 10]
i) 2-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 브로마이드
실시예 2 i)과 비슷한 방법으로 만들어졌다.
ii) 2-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 에틸 브로마이드
반응혼합물을 50℃온도로 가열한 것 외에는 실시예 2 ii) a)와 비슷한 방법으로 만들어졌다.
[실시예 11]
3-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘
실시예 7과 비슷한 방법으로 만들어졌다.
[실시예 12]
실시예 6 i)과 비슷한 방법으로 다음 화합물들이 만들어 졌다.
i) 3-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 아이오다이드
ii) 3-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 메틸 브로마이드
iii) 3-(디티엔-2-일메틸렌)퀴놀리지딘 에틸 브로마이드
[실시예 13]
1-디페닐메틸렌인돌리지딘
본 화합물은 실시예 5과 비슷한 방법으로 α,α-디페닐인돌리지딘-1-메탄올에서 만들어졌다.
황색. 점성체(粘性體)
질량 스펙트럼(C21H23N) : m/e : 289(M+), 212
출발물질로 사용된 α,α. 디페닐인돌리지딘-1-메탄올은 다음과 같이 만들었다.
0.51g의 금속리튬과 50ml의 무수 에테르중의 6.32g의 브로모벤젠을 용해하여 만들어진 페닐 리튬용액에 빙냉(氷冷)의 20ml의 무수 에테르중의 2.40g의 1-에톡시카보닐인돌리지딘 용액을 적가하였다. 약 10분간 환류시킨 후 물을 적가하고, 에테르로 추출하였다. 에테르성의 층을 묽은 염산으로 더 추출하고, 물의 층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성이 되게한 후, 에테르로 추출하였다. 에테르성층을 물로 세척하고 말렸다. 용매를 증류 제거한 뒤에 3.58g의 담황색 점성체를 수득하였다.
질량 스펙트럼(C21H25NO)
m/e : 307(M+), 230, 123(basic peak)
이 생성물은 두개의 디아스테레오머스(diastereois)의 혼합물로서 상기 반응에 사용되었다.
[실시예 14]
다음 화합물들은 실시예 6 i)과 비슷한 방법으로 만들어졌다.
i) 1-디페닐메틸렌인돌리지딘 메틸 브로마이드
ii) 1-디페닐메틸렌인돌리지딘 메틸 아이오다이드
융점 : 189-190℃(무색 침상)
iii) 1-디페닐메틸렌인돌리지딘 에틸 브로마이드
융점 : 163-164℃(무색 판상결정)
2-디페닐메틸렌인돌리지딘
본 화합물을 실시예 5와 비슷한 방법으로 만들었다.
[실시예 16]
다음 화합물을 실시예 6 i)과 비슷한 방법으로 만들어 졌다.
i) 2-디페닐메틸렌인돌리지딘 메틸 아이오다이드
ii) 2-디페닐메틸렌인돌리지딘 메틸 브로마이드
[실시예 17]
2-(디티엔-2-일메틸렌)인돌리지딘
2.66g의 α,α-(디티엔-2-일)인돌리지딘-2-메탄올에 20ml의 에탄올 염산을 부가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 가열하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증류 제거하여 얻어진 잔재에 물을 부어 용해하였다. 그리고 그 용액을 10%의 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출하였다. 에테르성의 층을 물로 세척하고 말렸다. 용매를 증류 제거한 후 남은 잔재를 증류하여 1.76g의, 융점 195-197℃(3mmHg)의 황색액체를 얻었다. 일반적인 방법으로써 이 생성물을 하이드로클로라이드로 변환시켰다. 이소프로판올에서 재결정화에 의하여, 융점 197-200℃(분해)의 황색 프리즘을 얻었다.
[실시예 18]
실시예 2와 비슷한 방법으로 다음 화합물을 만들었다.
i) 2-(디티엔-2-일메틸렌)인돌리지딘 메틸 아이오다이드
ii) 2-(디티엔-2-일메틸렌)인돌리지딘 메틸 브로마이드
iii) 2-(디티엔-2-일메틸렌)인돌리지딘 에틸 브로마이드
실측치 : 55.33; H5.91; N3.16
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR7801271A KR810000808B1 (ko) | 1978-04-27 | 1978-04-27 | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 |
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---|---|---|---|
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Publications (1)
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KR810000808B1 true KR810000808B1 (ko) | 1981-07-08 |
Family
ID=19207553
Family Applications (1)
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KR7801271A KR810000808B1 (ko) | 1978-04-27 | 1978-04-27 | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 |
Country Status (1)
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KR (1) | KR810000808B1 (ko) |
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- 1978-04-27 KR KR7801271A patent/KR810000808B1/ko active
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