FI64368B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64368B FI64368B FI781525A FI781525A FI64368B FI 64368 B FI64368 B FI 64368B FI 781525 A FI781525 A FI 781525A FI 781525 A FI781525 A FI 781525A FI 64368 B FI64368 B FI 64368B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- quinolizidine
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Description
Λ ϊλΙ /«« KUULUTUSJULKAISU Lj UTLÄGG N I NGS5KRI FT 6 4 7> 6 8 Ις&ζφ} C ΓχΐχηΙΜ. cyLV.r.cUy 10 11 1933 }·^ Pöt-nt neddelat ^ 1 (51) Kv.lk.?!nt.ci.3 C 07 Ώ 4-55/02 /17^/04 // C 07 o 409/7-'
SUOMI—»FINLAND (21) P*tenttlh»k«mui — P*t*nt«nsöknlnj 7717 -J
(22) Htkemljpilrl — An*ökr>!ng,d*g 17-07.7 0 ^^^ (23) AlkupMvi —G1ltlgh*t»dsg τ .-y-,.
(41) Tullut iutkliek»! — Riivit offentllg --7 -7 --o
Patentti· ja rekisterihallitus /441 Nihtivlk»lp»oon ja kuut.Julkaisun pvm. —
Patent· OCh regi*terstyre!ser Ansöka·-! utiagd och utl.skrlften p<jb!icerad 20.07.0 ' (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet ]_h.C7 "t 09.11,77, 21-12-77, CS.09.77, 03.12.^7, 27.02.Ty
Japani- Japan(JP) Sho52-55266, She>2-173526, 3ηο5Γ--1“2?·ί1, 3ho52-10727C, Sho52-l*-»66l3, Sho53-21531 (71) Hokvriku Pharmaceutical Co., ltd., 1-cnome 3-ll Tatekav&cho, Kavrixvnr.ashi Fukux , Jap&n 1 -Japan (JP; C72) Hideo Kato, Motomachi Katsuyanashi, Fukui, Eiichi Koshinaka, Asahichc Kat-suyamashx, Fukux, liobuo Ogawa, Honmachi Katsuyamashi, Fukui, Sakae Kurata,
Asahicho .Katsuyamashi, Jukui, Kagari Yamagishi, Asahichc Katsuyamashi ,
Fukux, Miyoko Ishizuka, Aradocho Katsuyamashi, Fukux, Japani-Janan(J?) (r’l) Leitzii.gar Oy (51) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitucituja kinclitsi-diini- ja indolitsidiinijohdoksia - Förfarande för framställning av farms.-kologiskt värdefulla suhstituerade kinolizidin- och indoli zi di n de ri vat
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden substi-tuoitujen kinolitsIdiini- ja indolitsidiinijohdosten valmistamiseksi , joilla on kaava I
tCH2!n A
' A (I) jossa A on fenyyli tai 2-tienyyli ja n on kokonaisluku 3 tai 4, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuoloier. ja johdosten kvaternääristen suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste: 2 64368 C^Vn *
OH
jossa A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydratisoidaan ja mahdollisesti saatu yhdiste saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai kaavan R-X, jossa R on alempi alkyyli ja X on happotähde, mukaisen kvaternari-sointiaineen kanssa.
Yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi Karl Winterfeld'in ja Joachim Augstein'in kuvaamalla menetelmällä, Chem. Ber. 9J), 863 - 867 (1957).
Yleiskaavan (II) mukaisen lähtöaineen hydratisointi suoritetaan keksinnön mukaisesti liuottimessa dehydratisointiaineen läsnäollessa kuumentamalla lämpötilassa 20 - 150°C, parhaiten 50 - 100°C, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumispisteessä. Liuottimena tulevat kysymykseen eri aineet, esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, bentseeni, tolueeni, jne., mikäli ne eivät haittaa dehydratisointia. Dehydra-tisointiaineena tulevat kysymykseen suolahappo, rikkihappo, fosfori-oksikloridi ja p-tolueenisulfonihappo jne.
Näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi farmaseuttisesti sopivilla hapoilla, esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja sitruunahappo jne.
Keksinnön mukaan valmistetut kaavan (I) yhdisteiden kvartääriset suolat voidaan esittää yleiskaavalla (III) ; r^f(CH2,n x © I '© (III)
R
jossa R on alempi alkyyliryhmä ja X on happoryhmä. Ne valmistetaan saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (TV) mukaisen yhdisteen kanssa.
11 3 64368 R - X (IV) jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Alkyyliryhmänä R tulevat kysymykseen metyyli, etyyli, propyyli, butyyli jne. Happoryhmänä mainittakoon kloori-, bromi- ja jodiatomi, rikkihapporyhmä, alkyylisulfaattiryhmä jne.
Edellä esitetty kvaternarisointireaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Liuottimena käytetään esimerkiksi eetteriä, asetonia ja alkoholia, kuten metanolia tai etanolia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 5 - 100°C, parhaiten 10 - 40°C, mahdollisesti sulatetussa putkessa.
Kaavan (III) mukaiset kvartääriset suolat sisältävät stereoiso-meerejä (trans- ja cis-isomeeri), jotka voidaan saada seoksena tai puhtaina isomeereinä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Atropiinilla on voimakas asetyylikoliinivastainen vaikutus, ja sitä on jo kauan käytetty spasmolyyttinä. Atropiinin kliininen käyttö on tosin ollut rajoitettua, koska siihen liittyy voimakkaita sivuvaikutuksia, kuten janoa, pupillien laajenemista, verenpaineen kohoamista jne. Tämän vuoksi tähän mennessä on ehdotusten ja käytön kohteena ollut joukko synteettisiä spasmolyyttejä, kuten esimerkiksi difema-nil-metyylisulfaatti (vrt. USA-patentti 2,739,696; Merck Index, 9. painos, 3309) Prifiniumbromidi (vrt. Merck Index, 9. painos, 7540) ja Timpeidiumbromidi (vrt. J. Med Chem. 15, 914 £19721)· Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan ole tyydyttäviä, koska voimakkaaseen asetyylikolii-ninvastaiseen päävaikutukseen liittyy voimakkaita sivuvaikutuksia.
Keksinnön tavoitteena on siten valmistaa moitteeton lääkeaine, jolla on mahdollisimman voimakas asetyylikoliininvastainen vaikutus ja kuitenkin mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset.
Keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan (I) yhdisteillä ja niiden hap-poadditiosuoloilla sekä niiden kvartäärisillä suoloilla on antikolin-ergiininen, antihistamiininen, yskää lievittävä ja analgeettinen vaikutus. Erityisesti kvaternäärisellä suolalla on voimakas asetyyliko- 4 64368 liinivastainen vaikutus ja haavaumien vastainen vaikutus ja samalla pienemmät sivuvaikutukset, kuten jano, pupillien laajeneminen jne.
Seuraavassa on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisen tutkimukset tulokset.
Menetelmä
Yhdisteiden kouristusten, jotka aiheutetaan asetyylikoliinilla _*7 (1x10 ' g/ml), suojavaikutusten ED^Q-arvot määritetään Magnus1in menetelmällä murmelin katkaistulla sykkyräsuolella ja näistä lasketaan suhteellinen teho, kun atropiinin ED^Q-arvo on 1,0.
Yhdiste Suhteellinen _ teho___ 2- difenyylimetyleeni-kinolitsidiini Metyylibromidi (esim. 2 ii) 1,12 3- difenyylimetyleeni-kinolitsidiini Metyylibromidi (esim. 4 ii) 0,58 3-difenyylimetyleeni-kinolitsidiini Etyylibromidi (esim. 4 iii) 0,45 2- (ditien-2-yylimetyleeni)-kinolitsidiini Metyylibromidi (esim. 10 i) 1,16 3- (ditien-2-yylimetyleeni)-kinolitsidiini Metyylibromidi (esim. 12 ii) 0,86
Atropiini 1,0
Skopolamiini - N - butyylibromidi 0,02 4- (difenyylimetyleeni)-1,1-dimetyylipiperidiniummetyyli- sulfaatti 0,11 3-(difenyylimetyleeni)-1,l-dimetyyli-2-metyylipyrroli-diniumbromidi 0,3? 3-(di-2-fienyylimetyleeni)-5-metoksi-l,1-dimetyylipiper i-diniumbromidi 0,15
Taulukosta käy ilmi, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas asetyylikoliininvastainen vaikutus, joka on skopolamiini - N -butyylibromidin, difemanil-metyylisulfaatin, pr ifinumbromidin ja timpeidiumbromidin vaikutukseen verrattuna paljon parempi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on samalla pienemmät sivuvaikutukset kuten jano, pupillien laajeneminen jne., verrattuna atropiiniin ja niitä voidaan sen vuoksi käytännössä käyttää spasmolvytteinä ja 5 64368 haavaumia estävinä aineina.
Kliinisessä käytössä yhdisteiden annos voi olla 1 - 100 mc, parhaiten 3 - 30 mg, kolme kertaa päivässä, per os tai injektiona vastaavana määränä.
Seuraavassa selvitetään keksintöä lähemmin viitaten suoritusesimerk-keihin.
Esimerkki 1 2-di fenyylime tvleenikinolitsidiini-hydrokloridi 1,39 g ί,a-di fenyy1ikinoli tsidiini-2-metanoli a tiputetaan 10 ml etanoli -pitoista suolahappoa ja näin saatua liuosta sekoitetaan 4 tuntia refluksoiden. Etanoli tislataan pois, minkä jälkeen jäännös liuotetaan veteen ja vesiliuos tehdään a Ikaliseksi vesipitoisella kuj ium.karbonact-tiliuoksella ja uutetaan sen jälkeen kloroformilla. Kloroformi faasi pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois, jolloin muodostuu kellertävä neste. Hydrokloridin, joka valmistetaan tunnetulla menetelmällä ja kiteytetään uudelleen asetoni/eeteristä värittöminä neulasina, su lampiste on 233 - 235°C.
Sanato: O, 4 7 g 2-difenyylimetyleenikinolitsidi ir.i-hycrok loridia Alkuaineanalyysi: H N HC1 C. i-
C H N
Laskettu 77,74 7,71 4,12
Saatu 77,48 7,59 3,78
Esimerkki 2 i) 2-cifenyyl imetyleeni) kinolitsidiini-metyyli jodidl.
Liuokseen, jossa on 0,1 g 2-(difenyylimetyleeni)kinolitsidiinia 10 ml:ssa asetonia, lisätään 1,0 ml metyylijodicia ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanoiista, jolloin saadaan 0,1 g värittömiä neulasia, sulamispiste 280 - 282°C (hajoaa).
6 64368
Alkuaineanalyysi C__, H_0 NI
2 5 2 o
c H N
Laskettu 62,03 6,34 3,14
Saatu 61,97 6,43 3,13 ii) 2-(difenyylimetyleeni)kinolitsidiini-metyylibromidi a) 5,5 g 2-difenyylimetyleenikinolitsidiinia liuotetaan 50 ml:aan asetonia, lisätään 5 ml metyylibromidia ja annetaan seistä sulatetussa putkessa huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Näin saadusta reaktioseoksesta poistetaan liuotin ja jäännös kityetetään metanolin ja asetonin seoksesta. Näin saadaan 5,34 g värittömiä prismoja, sulamispiste 261 -263°C.
NMR (CDC13) δ : 3,33 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: C^2 H^g NBr
C H N
Laskettu 69,34 7,08 3,52
Saatu 69,08 7,16 3,26 b) Uudelleenkiteyttämisestä saatu emäliuos kuivataan alipaineessa. Jäännös kiteytetään kaksi kertaa metanolin ja asetonin seoksesta. Yhdistetyt emäliuokset kuivataan alipaineessa ja sen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja asetonin seoksesta, jolloin saadaan 1,12 g värittömiä prismoja, sulamispiste 235 - 236°C (toinen isomeeri).
NMR (CDC13) 6: 3,67 (N+ - Me) i i i) 2-(difenyylimetyleeni)kinolitsidiini-etyylibromidi Tämä yhdiste valmistetaan edellä kuvatulla menetelmällä.
Sulamispiste 233 - 234°C (asetonista)
Alkuaineanalyysi: C24 NBr
C H N
Laskettu 69,90 7,33 3,40
Saatu 69,58 7,42 3,26 64368 7
Esimerkki 3 3-difenyylimetyleenikinolitsidiini a) 1,5 g a,a-difenyylikinolitsidiini-3-metanolia kuumennetaan samalla sekoittaen 30 minuuttia 90 - 95°C:ssa 20 ml:ssa 60-prosenttista rikkihappoa. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, säädetään alkali-seksi 10-prosentt.isella natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Saatu eetterifaasi pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista, jolloin saadaan 1,1 g värittömiä neulasia, sulamispiste 118 - 120°C.
Alkuaineanalyysi: H_,_ N
22 2o
C H N
Laskettu 87,08 8,30 4,62
Saatu 87,30 8,33 4,48
Saatu yhdiste muunetaan tunnetulla tavalla hydrokloridiksi. Kiteyttämällä hydrokloridi uudelleen metanolista saadaan värittömiä, levymäisiä kiteitä, sulamispiste 225 - 228°C.
b) a,a-difenyylikinolitsidiini-3-metanoli, jota käytetään lähtöaineena, valmistetaan seuraavalla menetelmällä:
Fenyylllitiumin liuokseen (valmistuksessa käytetty 1,23 g litiumia ja 16,80 g bromibentseeniä) 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisätään tipottain liuos, jossa on 120 g 3-bentsoyylikinoiitsidiinia vedettömässä eetterissä, ja sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia refluksoiden. Ylimääräinen fenyylilitium hajotetaan vedellä, minkä jälkeen reaktio-seos uutetaan. Näin saatu eetterifaasi pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois, jolloin saadaan ex,a-difenyylikinolitsioiini-3-metanolia, sulamispiste 166 - 167°C.
Esimerkki 4 i) 3-difenyylimetyleenikinolitsidiini-metyylijodidi
Yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2 i) on kuvattu.
Heaktioliuottimena käytetään asetonin asemesta kuitenkin metanoii a .
64368
Liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään metanolin ja asetonin seoksesta.
Sulamispiste 221 - 22t°c (värittömiä prismoja)
Alkuaineanalyysi: H^g NI
C H N
Laskettu 62,03 6,34 3,14
Saatu 61,94 6,34 3,00 1 i) 3-di fenyylimetyleenikinolitsidiini-metyy1ibromidi a) Yhdiste valmistetaan esimerkin 2 (ii) a) mukaisella menetelmällä.
Sulamispiste 259 - 26i°C (hajoaa: värittömiä naulasta) NMR (CDCig) 6 : 2,97 (N~ - Me)
Alkuaineanalyysi: C^., H_0 NBr z J z o
C H N
Laskettu 69,34 7,08 3,52
Saatu 69,60 7,29 3,26 b) Edellä olevan m.etyylibromidin isomeeri valmistetaan esimerkissä 2 ii b) kuvatulla tavalla uude1leenkiteytyksen emäliuoksesta toimimalla samalla tavoin.
o Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste 256 - 259 C (me tanoli/eette ristä) NMR (CDC1,) o : 3,40 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: H NBr
4) j O
C H N
Laskettu 69,34 7,08 3,52
Saatu 69,06 7,20 3,48 lii) 3-difenyylimetyleenikinolitsidi ini-etyylibromidi
Yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2 ii a) on kuvattu:
Sulamispiste 225 - 228°C (asetonista) il
Alkuaineanalyysi: K^q NBr 6 4 3 6 8 9
C H N
Laskettu 69,90 7,33 3,40
Saatu 69,87 7,36 3,27
Esimerkki 5 1-difenvylimetyleenikinolitsidiini-sulfaatti 3,5 g a , :--di fenyylimetyleenikinolitsidiini-l—netanelia ja 35 ml 50-proscnteista rikkihappoa sekoitetaan 20 minuuttia noin 100 C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen, säädetään seos alkaliseksi 2C-prosent-tisella natronlipeällä ja uutetaan eetterillä. Hotter ’ fatrpestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois ja syntynyt jäännös (3,1 g) käsitellään etanolipitoisella rikkihapolla. Näin saatu sulfaatti kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan värit- o tornia kideneulasia, sulamispiste 219 - 221 C.
Alkuaineanalyysi: C^2 ^25 ^ * H2^4
C H N
Laskettu 65,81 6,78 3,49
Saatu 65,78 6,92 3,24
Esimerkki 6 i) 1-di fenyy.1 imetyleenikinolitsidiini-metyyli jodidi
Liuokseen, jossa on 0,5 g l-difenyylimetyleenikinolitsiir.ia 20 muussa asetonia, lisätään 1,0 ml metyylijodidia ja annetaan seistä 10 minuuttia. Erottuneet kiteet erotetaan suodattamalla. Suodatetut ki teot (0,33 g) kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan värittömiä, levymäisiä kiteitä, sulamispiste 294 - 296°C '.hajoaa) .
Alkuaineanalyysi: NI
C H N
Laskettu 62,03 6,34 3,14
Saatu 61,92 6,41 2,82 10 64368 ii) l-di fenyylimetyleenikinolitsidiini-metyylibromidi
Yhdiste valmistetaan edellä kohdassa i) kuvatulla menetelmällä.
Sulamispiste > 300°C (etanolista) NMR (CDCl3) 6 : 3,19 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: C23 H NBr
C H N
Laskettu 69,34 7,08 3,52
Saatu 69,29 7,19 3,27 iii) l-di fenyylimetyleenikinolitsidiini-etyylibromidi
Yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellä.
Sulamispiste > 300°C (etanolista)
Alkuaineanalyysi: C24 H3Q NBr * 1/2 H20
C H N
Laskettu 69,40 7,41 3,32
Saatu 68,61 7,31 3,24
Esimerkki 7 1-(ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-hydrokloridi 1,40 g a,a-(ditien-2-yyli)kinolistsidiini-l-metanoliin lisätään 15 ml etanolipitoista suolahappoa ja sekoitetaan 1 tunti 60°C:ssa. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan veteen. Saatu liuos säädetään alkaliseksi 10-prosenttisella natronlipeällä ja sen jälkeen uutetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan pois, jolloin muodostuu 1,29 g vaaleanruskeaa nestettä. Neste muunnetaan tunnetulla tavalla hydrokloridiksi. Hyd-rokloridi kiteytetään uudelleen isopropanoli/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan vaaleanruskeita prismoja, sulamispiste 194 - 197°C.
Alkuaineanalyysi: C^g NS2 · HCl 11 64368
C H N
Laskettu 61,43 6,30 3,98
Saatu 61,13 6,64 3,84
Esimerkki 8 i) 1-(ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-metyylijodidi
Yhdistettä saadaan hyvällä saannolla esimerkin 6 i) mukaisella menetelmällä, jolloin asetoni käytetään kuivattuna.
Vaaleanruskeita neulasia, joiden sulamispiste 284 - 285°C (isopropanolista; hajoaa)
Alkuaineanalyysi: Cig H24 INS2
C H N
Laskettu 48,89 5,29 3,06
Saatu 50,02 5,48 2,99
Analogisella tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: ϋ) 1-ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-metyylibromidl
Sulamispiste 294 - 297°C
(etanoli/isopropyy Heetteristä; hajoaa) NMR (CDC13) <5 : 3,36 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: ciQ H„. Br NSn 19 24 2
C H N
Laskettu 55,60 5,89 3,41
Saatu 55,18 6,11 3,51 i ^ 1- (l^itien~2-yvlixnetyleeni)kinolitsidiini-etyylibromidi
Sulamispiste 286 - 288°C
(etanoli/isopropyylieetteristä; hajoaa)
Alkuaineanalyysi: c2Q H26 Br NS2
C H N
Laskettu 56,59 6,17 3,30
Saatu 56,79 6,54 3,13 12 64368
Esimerkki 9 2- (ditien-2-yvlinetyleer.i) kinolitsidiini
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä e,a-äitien-2-yvIi)-kinolitsidiini-2-m.etanolista, jolloin natron1ipeän asemesta käytetään kaiiurthycroksidia ja eetterin asemesta käytetään uuttamisessa kloroformia.
Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste 88 - 90°C (i s opropyy1i eetteris tä)
Alkuaineanalyysi: C,8 H χ NS2
C K N
laskettu 68,53 6,71 4,44
Saatu 68,34 6,72 4,26
Esimerkki 10 i) 2-(ditien-2-yylimetyleeni)kino litsidiinj-metyylibromidi
Esimerkissä 2 i) kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet :
Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste 246 - 248°C
'etanolista; hajoaa) MMR (CDC1 ) 5 : 3,42 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: C,_ H-, BrNS_ i 7 24 2
C H N
Laskettu 55,60 5,89 3,41
Saatu 55,31 5,88 3,10 ii) 2-(ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-etyylib romidl
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 2 ii a) kuvatulla menetelmällä, jolloin reaktioseos kuitenkin kuumennetaan 50°C:een.
Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste 217 - 218°C
II
64368 (isopropanclista)
Alkuaineena Ivvsi : C„,, 3r NS
20 Z b 2
C H N
Laskettu 56,59 6,17 3,30
Saatu 56,30 6,15 3,31 :: : a·:· "kk : ii 3-(ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini Tätä yhdiste valmistetaan samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 7 .
O
Värittömiä neulasia, joiden sulamispiste 123 - 130'C
(isoorouvvlieetteristä)
Alkuaineanaivvsi: C,D H_, NS„ " 1o 21 2
C H N
Laskettu 68,53 6,71 4,44
Saatu 68,35 6,74 4,36
Esimerkki 12
Esimerkissä 6 i ) kuvatunlaisella menetelmällä va Irvi s. te taan seuraavat yhdis tee t: i) 3- (di ti en - 2-yy lime ty leeni) kino li tsidiini-me tyy 1__ j oc.lci
Sulamispiste 223 - 224°C (etanoli)
Alkuaineanalyysi: ^ INS,,
C H N
Laskettu 49,89 5,29 3,06
Laatu 49,66 5,35 2,72 i i ) 3- (d iti e n-2-yy lime tyleeni) kinoli tsidiini-me tyy li b ront idi_
Sulamispiste 278 - 280°C (etanolista; hajoaa) NMP {CDCi ^) 6: 2,9 2 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: Cig H24 Br NS2 64368 14
C H N
Laskettu 55,60 5,89 3,41
Saatu 55,78 5,89 3,37 iii) 3-(äitien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-etyylibromidi
Sulamispiste 226 - 228°C (isopropanoli/asetonista; hajoaa)
Alkuaineanalyysi: C2q H Br NS2 · 1/5 H20
C H N
Laskettu 56,12 6,22 3,27
Saatu 56,13 6,18 3,04
Esimerkki 13 1-difenyylimetyleeni-indolitsidiini
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 5 kuvantunlaisella menetelmällä a,a -difenyyli-indolitsidiini-l-metanolista.
Kellertävä viskoosi aine
Massaspektri ^21^23^: m/e: 289 (M+), 212 Lähtöaineena käytetty a,α-difenyyli-indolitsidiini-1-metanoli valmistetaan seuraavasti:
Fenyylilitiumliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä 0,51 g metallista litiumia, 6,32 g bromibentseeniä ja 50 ml vedetöntä eetteriä, lisätään tipottain ja samalla vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 2,40 g 1-etoksikarbonyyli-indolitsidiinia 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Refluksoidaan noin 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tipottain vettä. Näin saatu reaktioseos uutetaan eetterillä. Eetteri-faasi uutetaan sen jälkeen vesipitoisella, laimealla suolahapolla. Vesifaasi säädetään alkaliseksi vesipitoisella natronlipeällä ja uutetaan uudelleen eetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan, jolloin saadaan 3,58 g kellertävää, viskoosista ainetta.
15 64368
Massaspektri (c2iH25N0^ m/e : 307 (M+), 230, 123 (peruspiikki)
Yhdiste on kahden diastereoisomeerin seos ja sitä voidaan käyttää sellaisenaan edellä esitetyssä reaktiossa.
Esimerkki 14
Esimerkissä 6 i) kuvatunlaisella menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: i) 1-difenyylimetyleeni-indolitsidiini-metyylibromidi
Värittömiä, levymäisiä kiteitä, joiden sulamispiste 210 - 211°C
.(et ano li/asetoni s ta) NMR (CDC13) 5: 3,49 (N+ - Me)
Alkuaineanalyysi: H-,, NBr 22 2b
C H N
Laskettu 68,75 6,82 3,64
Saatu 68,56 6,85 3,51 ii) 1-difenyylimetyleeni-indolitsidiini-metyylijodidi Sulamispiste 189 - 190°C (värittömiä neulasia) i i i) 1-difenyylimetyleeni-indolitsidilni-etyylibromidi
Sulamispiste 163 - 164°C (värittömiä, levymäisiä kiteitä)
Esimerkki 15 2-difenyylimetyleeni-indolitsidiini
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 5 kuvatunlaisella menetelmällä:
Sulamispiste 76 - 79°C (n-heksaanista; värittömiä neulasia)
Alkuaineanalyysi : C.,, H ^ N
16 6^368 n ιτ
Lasketti: 87,15 3,01 4, 84
Saatu 87,08 8,14 4,76 E simerkki 16
Esimerkissä 6 i) kuvatunlaisella menetelmällä valmistetaan seura-ivat yruisteet: ' 2-11 fonyyline ty teen - i n do 1 ist sidiini-me tyyli jodi di
Sulamispiste 1 42 - 2 4 4 ~72 (met ane li/ase uo.nl s ta: värit tornia neulasia}
Alkuaineanalyysi: C„LI
2 2 2 6
C H N
Laskettu 61 , 26- 6,08 3,25
Saatu 61.00 6,15 3,13 ii) 2-di fenyy1 ime tyleeni-indolits idiini-metyylibromi di
Sulamispiste 267 - 2G7’"C
(raetanoli/ asetuni s ta; haj oaa) N MR (CDCi-v : : ?,08 (Ν'' - Me) A1 k u -a i rear a 1 y v s i : C~„ li^r NEr 2 /·. a. b
C H N
Laskettu 68,75 6,82 3,64
Saatu 68,57 6,82 3,53
Esime rkki_^ 7 2-(ditien-2-yy1imetyleeni)indolitsidiini 2,66 g u,u-(ditien-2-yyli)indolitsidiini-2-metanciia sekoitetaan 60°C: ssa lämmittäen 1 1/2 tuntia 20 rnl: ssa etanci ieiteista suolahappoa. Etanoli tislataan pois, minkä jälkeen jäännös liuotetaan veteen, säädetään alkaliseksi 10-prosenttise11a natriumhydroksidi11 a ja uutetaan «et tori Iin . Eotte mkorres pestään vedellä ja kuivataan . Lluoti n ti-· untaan pois, minkä jälkeen jäännös tislataan niin, että saadaan 1,76 q 17 6 4 3 6 3 ..... o vou tior. td πρ':: 3 ° t t/-i , k i oh ui7'i s o t c> h ° 13 3 — 19 7 ^ C ' .'· tvlt 13c,' . ’luoto u\uut.0“ — p ^ ;v/ e- ^o'< ' o rt lu ’rs L ^ u kt Ίον to t 'iön uucolloor t s oo rou uo o tJ s t o , "ol — luen saaca.;" lolaaasae pr is.T.ojc., sulemi -oi s - ·.: 197 - 200 ~C 'hajoaa) .
Alkua 1 rear..?.iyvsi : Cd _ w.r. NS„. HC;
: / j. t Z
C H N
la^ketAaa 60,4 2 5,9 7 4,14
Saatu 60,17 6,12 3,87 '1? i.ne e 7 1 s aa ä 2 ke vatur. la ,. e ui 1 a nenc: e Ime' 117 v?. Ιη 2 ste laa/· :'c’ara3',Tat
i ) 2- (di tiur-2-yy linoty leer.i ) indo 111s 1 diin 1 -:^e tyy 1 i jodia 1 Su.1 anisp.i s te 222 - 22 5 "C
( i s ocrooano 11 s ta : vä r 1 At omi s t.ä ke 11 er tai v 1 in o oi smoa ) Λ Ruai^o-yy:.:: ’ [ . O? IKS2
C H N
Laskettu 48,76 5,00 3,16
Saatu 43,60 5,04 2,85 1:0 2- ' i ·.ein -2-yy lire tv keeni) indolitsidi i n1-me m-,· 1 L> yr
Q
Odud suiste 200 - 202 0 i isoproparol.er ta' \ MR f;C0C.lo; (' : 3 , 4 S f O -- Me)
Alkuaineanalyysi: C,g BBrN39 · 1/5 H^O
C H N
Laskettu 54,05 5,C4 3,50 S aaiu 54 ,02 5,39 3,24 i i i ) 2- (dll un -2-yy 1 ime tv leeni) indo li ts id iin i - e tyy ?. i_b r naii di
Sulamien; see 212 - 214'J(1 (isopropanoli/asetonista)
Alkuaineanalyysi: CO ,, H,,. BrNS
.1.9 2 4 2
C H M
Laskettu 55,60 5,89 3,4l S a n uv 55,33 5,91 3,16
Claims (7)
18 64368
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden substituoitujen kinolitsi-diini- ja indolitsidiinijohdosten valmistamiseksi, joilla on kaava I jossa A on fenyyli tai 2-tienyyli ja n on kokonaisluku 3 tai 4, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja johdosten kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste: rr <c"2> c /A · OH jossa A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydratisoidaan la saatu yhdiste mahdollisesti saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai kaavan R-X, ' jossa R on alempi alkyyli ja X on happotähde, mukaisen kvaternari-sointiaineen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, on 2- difenyylimetyleenikinolitsidiini-metyylibromidi. 1 n Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, on 3- difenyylimetyleenikinolitsidiini-metyylibromidi. 19 64368
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1- d ifenyylimetyleen ik inoli ts id i ini-etyylibromid i.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 2- {ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-metyylibromidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 3- (ditien-2-yylimetyleeni)kinolitsidiini-metyylibromidi.
1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla substi- jj tuerade kinolizidin- och indolizidinderivat med formeln (I) ; I I ^3:C (I) M A där A avser fenyl eller 2-tienyl och n avser ett helt tai 3 eller 4, samt deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och der iva-ternas kvaternära salter, kännetecknat därav, att en förening med formeln (II) rv^L, ^ | \ (II) OH där A och n avser detsamma som ovan, dehydratiseras och den erhällna föreningen eventuellt bringas att reagera med en farmaceutiskt god-
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5526677A JPS53141294A (en) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | 22diphenylmethylenequinolitidine and process for preparing same |
JP5526677 | 1977-05-16 | ||
JP10727077A JPS5441892A (en) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | Quaternary salt derivative |
JP10727077 | 1977-09-08 | ||
JP13352677A JPS5467020A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | 33diphenylmethylenquinolysine quarternary salt derivative |
JP13352677 | 1977-11-09 | ||
JP14661377 | 1977-12-08 | ||
JP14661377A JPS5481297A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 11diphenylmethylene quinolitidine tertiary salt derivative |
JP15284177 | 1977-12-21 | ||
JP15284177A JPS5488293A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Quaternary salt derivative |
JP2153478A JPS54115396A (en) | 1978-02-28 | 1978-02-28 | 22dithienylmethylene quinolitidine quaternary salt derivative |
JP2153478 | 1978-02-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI781525A FI781525A (fi) | 1978-11-17 |
FI64368B true FI64368B (fi) | 1983-07-29 |
FI64368C FI64368C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=27548989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI781525A FI64368C (fi) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR223814A1 (fi) |
AT (1) | AT364362B (fi) |
BE (1) | BE866988A (fi) |
BG (1) | BG30018A3 (fi) |
CA (1) | CA1100970A (fi) |
CH (1) | CH635341A5 (fi) |
CS (1) | CS211388B2 (fi) |
DD (1) | DD142447A5 (fi) |
DE (1) | DE2820687C2 (fi) |
DK (1) | DK211278A (fi) |
FI (1) | FI64368C (fi) |
FR (1) | FR2390956A1 (fi) |
GB (1) | GB1602927A (fi) |
GR (1) | GR64422B (fi) |
HU (1) | HU181441B (fi) |
IT (1) | IT1113139B (fi) |
NL (1) | NL186006C (fi) |
NO (1) | NO149432C (fi) |
NZ (1) | NZ187258A (fi) |
PL (1) | PL115343B1 (fi) |
PT (1) | PT68009B (fi) |
SE (1) | SE443787B (fi) |
SU (1) | SU953980A3 (fi) |
YU (1) | YU40705B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994013289A1 (fr) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Compose pharmaceutique a proprietes antiulcereuses |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4089961A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-16 | Smithkline Corporation | Antipsychotically useful quinolizidylidene derivatives of xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins |
-
1978
- 1978-04-24 BG BG7839520A patent/BG30018A3/xx unknown
- 1978-05-03 IT IT7822967A patent/IT1113139B/it active
- 1978-05-08 PT PT68009A patent/PT68009B/pt unknown
- 1978-05-08 GR GR56170A patent/GR64422B/el unknown
- 1978-05-08 CA CA302,858A patent/CA1100970A/en not_active Expired
- 1978-05-11 FR FR7814002A patent/FR2390956A1/fr active Granted
- 1978-05-11 AT AT0342378A patent/AT364362B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 CS CS783027A patent/CS211388B2/cs unknown
- 1978-05-11 DE DE2820687A patent/DE2820687C2/de not_active Expired
- 1978-05-12 NO NO781693A patent/NO149432C/no unknown
- 1978-05-12 SU SU782616071A patent/SU953980A3/ru active
- 1978-05-12 DK DK211278A patent/DK211278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-12 BE BE2056968A patent/BE866988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205365A patent/DD142447A5/de unknown
- 1978-05-12 SE SE7805513A patent/SE443787B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 NZ NZ187258A patent/NZ187258A/xx unknown
- 1978-05-15 PL PL1978206809A patent/PL115343B1/pl unknown
- 1978-05-15 FI FI781525A patent/FI64368C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 YU YU1177/78A patent/YU40705B/xx unknown
- 1978-05-16 CH CH528678A patent/CH635341A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 NL NLAANVRAGE7805272,A patent/NL186006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 AR AR272202A patent/AR223814A1/es active
- 1978-05-16 GB GB17814/78A patent/GB1602927A/en not_active Expired
- 1978-05-16 HU HU78HO2074A patent/HU181441B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60129210T2 (de) | Zyklische amid-derivate | |
FI102756B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfuro£3a,3,3-ef|£2|b entsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH05501540A (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびその用途 | |
DK156719B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
US3472861A (en) | N-substitution products of norscopolamine and quaternary salts thereof | |
NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
HU186042B (en) | Process for producing benzamide derivatives | |
Sauerberg et al. | Cyclic carbamate analogs of pilocarpine | |
US3509161A (en) | 3-phenyl-granatene-(2)-derivatives | |
AU623637B2 (en) | 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
FI64368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat | |
DK163055B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US3729465A (en) | Hexahydroazepines | |
US5086063A (en) | 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
JPH02279660A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
US5100912A (en) | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
DE2063178C3 (de) | 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3' zu 23] bzw. [3',? zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate | |
US5019650A (en) | 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO., LTD. |