DE2063178C3

DE2063178C3 - 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3' zu 23] bzw. [3',? zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate

Info

Publication number: DE2063178C3
Application number: DE19702063178
Authority: DE
Inventors: Hans Blattner; Walter Dr. Schindler
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1970-12-22
Publication date: 1980-04-03
Also published as: FR2081394A1; NO132836C; SE358168B; SU489334A3; ES386715A1; FI50629B; IE34832L; CS171703B2; AT302309B; IL35891A; BG17808A3; DK124689B; CS171702B2; JPS4818240B1; ES386714A1; SU439986A3; NL7018352A; BG17977A3; DE2063178A1; ES386716A1

Description

Ac

W_x

in der X und Y die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen pharmakologisch unbedenklichen Säure überführt.

9. Therapeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Sal/es davon.

Thiepinderivaie der allgemeinen Formel I
Ii
N

S Y

in der X für SehvveK und Y fur eine einzige direkte Bindung oder Y fur Schwefel und X für eine einzige direkte Bindung stehen und R Wasserstoff, eine Allyl-. Methyl-. Äthyl . η Propyl-. i-Propyl-, η-Butyl-. i-Butyl oder sck.-Buly!gruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen pharmakologisch unbedenklichen Sauren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden

Wie nun gefunden wurde, besitzen sokhe Verbindungen, insbesondere das 2.1 l)ihydro-IH-lhieno[2'.3': 2.J]-[l]benzoihiepmo[4 "i cjpyrrol. das 2-Mcihyl und das

2 Äthyl 2.5 dihydro IH thienof2'.J': 2.3] [1]benzothi
cpino{4.5-c]pvrnil. das 2Methyl-. 2-Äthyl- und das

2BuIyI 2.3 dihydro III lhicnof i X. 2.3]{l]benzothi
epinii[4.'> i|pvrrcil sowie die \ddilionssalze solcher Verbindungen, inicrcss.inlc phtirnvknliigische (igen schallen und einen hohen ihrr.ipeulischcn Imlei. Sie wirktIi bei pernr.iler. rektaler und parenieraler Verab reiih ig zen'raM.impfcnd. / I! vermindern sie die MoiiiiMi. hemmen bestimmte Reflexe, wirken muskel relaxit renil. potenzieren die Wirkung von Nanolua. wirken im »fest de Li ir.itlnm« und bei der Kampfmaus hemmend, wirkm anliemelisc h und senken die Körper temp· · .iliir I ertin weisen sn ,nlrenolylische und hist amin.intagonisiiM he Wirkung ,tut Diese Wirkiingsc|uah lali.ii welt Iu ·Ιιι^Γι n aiisgewahl't Maml.irdversiiihe (vgl H l)<i'iien|nz um W Pieob.il·. Arch Int Ph.irmacii dyn 1,'11.4W(IMW). und W. lluobalcl et al. Arzncimil ielfiirschung 17 ¹JhI (Ι')β7)] crf.iüi werden, charakterisieren die Veihindiingcn .ils geeignet zur Behandlung von Spanmings und I rregunf, zustanden psychischer und π iskiiliirer (nncse

In Jen Verbindungen der illgeincinen f-ormel I ist H eine Methyl-, Athvi η Propyl . ι Propyl . Ii fiulyl . ι Btilyl oder sek.-[!ulvigruppi;

Zur erfindiingsgemäßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

BrH₁C CH₃Br (U)

in der X und Y die im Anspruch I unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel 111

H,N

HII)

in der R die angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenf.ills das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Auditionssai/ über.

Die Bis-brommeihyl-verbindung der Formel II wird mit den freien Hasen der allgemeinen Formel III in Gegenwart cmo Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole. wie Methanol oder Äthanol, atherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan. niedere Alkanole. wie Aceton, Meihyläthylketon oder Diäll·. Iketon. sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.

Bei der erfinclungsgemäüen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethy¹ verladung nut einem Mulaquivaleni freier Base werden zwei Moläquivalentc Bromwasserstoff abgespalten Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschussige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die I linselzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 100 C vorgenommen.

I in Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II. das 4.5-Bis-brommethyl-ihieno[2.J-b][l]bcnzothicpin. kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur bc schriebcnen Thieno[2,3 b|[l ]benzothicpin-4(5ll)-on [vgl. M Rajsner el al.. Farmaco (Pavia). Id Sei. 23. 140- 148 (1%8)] hergestellt worden. Man alkylierl die ses Keton nut einem Melhvlhalogenid. ζ B. mit Methyl jodid. vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. z.H in einem Gemisch aus Benzol und Toluol, in Gc genwart eines Komlensationsmillels. z. H. Nalniimamid. n\ dem ^r> Methyl-lhicno[2.3 b][ I ]benzolhiepin 4(511) on Das Alkvlicrnn^sprodiikl kann nach Grignard mit einem Mfihvlh.iliigenid. ζ W Meihvl|odul, in einem inerten lösungsmittel. z.H. Benzol in Gegenwart von Magnesium zu dem 4."> Dimethyl 4."> dihydro ihieno [2.J b][ I ]benzothiepin 4 öl umgesetzt werden Diese Verbindung wird mn »erdiitintcr S.inre. z.H verdiiiin Ier Salzsäure, gekocht und anst hlicHend das rohe Ke.ik lionsprodnki mn .ith.inc ilist her Kalilauge in das I "> Di methyl lhie:io|2.5 h|| 1 |benzothiepin tibi-r^etuhrt Das ÜN'.HJ'.hvk!«;! ival kann Min \ Hroinsiiii mutml in einem inerten Lösungsmittel. /. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benz.oylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis brommethylderival bromien werden.

fan weilerer Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II. das 4,5-Bis-brommcfhyl-(hieno(3,2-b][l [benzothiepin. kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Ihienof 3.2 b][l]benzothiepin-4(511)-OIi (vgl. BF.-I'S 7 Ii 56 3) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methyih-ilogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, Z-. B- in einem Gemisch aus Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid, zu dem 5-Methyl-thieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid. in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart vor. Magnesium zu dem 4,5-DimethyI-4,5-dihydrothieno[3,2-b][l]benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschließend das rohe Reaktionsprodukt mit äihanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b][l]benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Brom-succinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromien werden.

Nach einem zweiten erfmdungsgemaüen Verfahren erhalt man eine Verbindung der allgemeinen Formel i. deren Rest R Wasserstoff ist. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.

Ac

(IV)

S Y

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I. in welcher R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in ein Additionssalz mil einer anorganischen oder organischen Saure überfuhr¹.

in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe. eine Alkanoylcarbonylgruppe. oder der Resi eines monofunktionellcn Derivates der Koh lensäure. der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlcnsäurc. Als Beispiele seien genannt: für Alkanoyl- oder Arenearbonylgrupivn die Acetyl bzw Benzoylgruppe. fiir Reste von monofunklionellen Dermalen der Kohlensaure, der Ihiokohlensäure oder der Dithiokohlen saure die Methoxyearbonyl . Aihoxycarbonyl-, 'Fen. buiowcarhcinyl . I'henoxvcarbonyl-. Benzyloxycarbo nyl . Melhoxvthiocarbonyl . Äthoxylhiocarhonyl . Me thyllhioihiocarbonvl oder die Äthyllhiolhiocarbonvl gr-ppe.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Funnel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Lrhitzcn solcher Verbindungen in einer alkanolischen • Hler waling alkanolisehen Alkalihydroxullosiing. / H. durch Kochen in einem Gemisch aus Kalium oder Natriumhydroxid mn Aihanol oder Methanol und wenig Wasser Anstelle von niederen Alk.inolen kann man auch andere hydroxylgruppenhaltig! I osiingsmiltcl wie Athylenglykol oder dessen niedere Monoalkyl äiher. verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Ver bindungen der allgemeinen Formel IV. in welcher Ac die Cyanogruppe ist. auch durch F.rhitzen mn einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium, z. B. durch mchr<iiündi£cs Kochen in einem Gemisch aus 85%iger Phosphorsäure und Ameisen säure, oder durch mehrstündiges Erwärmen m 48%iger

Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 120'C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel V.

V sy

in welcher X und Y die angegebene Bedeutung haben, und R' eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalo genid. beispielsweise ein Halogencyan. insbesondere Bromcyan. weiter Phosgen, einen Chiorameisensaure tlkylester. den Chlorameisensäurephenylesier oder -benzylesier. das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid. Acetylbromid oder Benzoylchlorid. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken läßt, wobei gemäß der von Braun-Reaktion die ge wünschte Acylierung unter Freisetzung eines R'-HuIogenids. z. B. eines Alkyl. Allyl- bzw Benzylhalogenids. eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organijchen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Benzol, ©der gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Amin der allgemeinen formel Vl.

11 .N-R'

(Vl)

in der R' eine niedere Alkyl, die Allyl oder die Ben/ylgruppe bi'ileutct. umsetzt.

Die Herstellung der A.usgangsvcrbindung der tor Diel Il ist anschließend an das erste Verfahren beschrie lien norden.

Du.· nach den erfindungsgcnäßen Verfahren crhal teneη Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewunschtcnfalls in üblicher Weise in ihre Additions lalze nut anorganischen und organischen Säuren über geführt werden. Beispielsweise versetzi man eine Io lung einer Verbindung der allgemeinen I ärmel I in tine.η organischen Lösungsmittel mit der als Sal/kom pionentc gewünschten Saure oder mit einci Lösung derselben Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung erganisi he lösungsmittel, in denen das entstehende SaI/ schwer löslich ist. damit es durch I iltration abgc trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind / U. Methanol. Aceton. Methylethylketon. Aceton Ethanol. Methanol Äther oder Äthanol Äther

Zur Verwendung als Ar/neistoffc können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säurcaddilionssalzc eingesetzt werden, d. h. Salz.c mit solchen Säuren, dcrt.-i» Antonen bei den in Frage kommenden Dosierungen' nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzncisloffe zu verwendenden Salze gut kristallisicrbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur SalzbiltVng mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwassersloffsäure. Brom wasserstoff säure. .Schwefelsäure. Phosphorsäure.

Me'.hansulfonsaure. Athansullonsäure. ,tf-y äihansulfonsäure. Lssigsaure. Apfelsäure. Weinsaure. Citronensäure. Milchsaure. Oxalsäure, Bernsteinsäure Fumarsäure, Maleinsäure. Benzoesäure. Salicylsäure. Phenylessigsäure Mandelsaure und Fmbonsäure 'erwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiier Kirne er wahnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise. der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0.1mg/kg und IO mg/kg fur Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees. Tablet ten. Suppositorien oder Ampullen, enthalten Vorzugs weise 2 bis 150 mg eines ertindungsgemaßen Wirkstoffes.

Dt.sencinheuslormen fur die perorale Anwenaury enthalten als Wirkstoff vor/ ..j sw eise /wischen I his 40"/ip einer Verbindung der allgerr.inen formel I oder eines pharmazeutisch .innehmbaren Salzes einer so! chen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirk stoff ζ B mn festen. puKerlorniigen Tragcrstoflen. wie I -.close. Saccharose. Sorbit. Mannit: Starken, wie Kar toffelstarke. Maisstarke oder Amylopektin, ferner La minariapiilver oder Citruspulpenpuker: ( elluloseden vaten oder (ielatine. gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder C ilciumstearat oder Polvathylenglykolen. /u Tabletten oder zu Dragee Kernen. Die Dragee-Kerne nbcf/ieht nun beispielsweise mit konz. Zuckerlösung ri. welihe ζ B. noch ara bischen Gummi. Talk und'ooer titandioxid enthalten können, oder mit einem 1.,Kk. der in leichtflüchtigen organischen Losungsmitteln oder l.osungsmittelgemi sehen gelost ist Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. / B /i;r Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche geschlossene Kapseln aus Gelatine 'ind einem Weichmacher, wie Glycerin Die Stcckkapseln einhalten den Wirksml· vorzugsweise als Granulat / H. in Mischung mit IuIi stoffen wie Maisstärke, und oder Gleitmitteln, wie Talk oder Miignesiuinsteur.it und gegebenenfalls Stahl lisatoren. wie Natriiimnietabisulfit (im,ι SiO₁) oder Ascorbinsäure In weichen Kapseln ist der WirkstoM vorzugsweise in flüssigkeiten, wie flussigen Polyuthv lcnglykcilen. gel"xi oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren /iigclugt sein können.

Als Doseneriheitsform fur die rektale Anwendung kommen / H Snpposiiorien in Betracht, welche aus euer Kombm.itioii eines Wirkstoffe* mn einer I eil grundlagc bestehen lerne, eignen sich auch (ielatine Rekt.ilkapsr'r. welche eine Kombination ae* Wirk stolles mit PolyatlnlengKkol enlhallen.

Ampullen zur [larenieraleii. insbesondere intramiis kulareii Verabreichung enthalten vorziigsweisi als Wirkstolt e ι wasseilosliches SaI/ in einer Kon/ciuia tion '.on MHViIgSWeise O.S bis 5"'c gegebenenfalls zn sammcn mit geeigneten Stabilisierungsmiiicln und Puffersilbstanzen, in wäßriger Lösung.

Dk folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten. Dragees. Kapseln. Suppositorien und Ampullen nähe·· erläutern:

a) 25Og 2.3-Dihydro-lll-thieno[2'.3':2.3][l]bcnzo thicpino[4.5-c]pyrrol-methansulfonat werden mn 175.80 g Lactose und 169.70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung

von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke. 200 g Talk. 2JOg Magnesiumstearst und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehall, die gewünschtenfalls mit TcN-kerbcn zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250g 2J-Dihydro-tH-thieno[2'.3':2J][l]benzothiepino[45-c]pyrrol-niethansulfonat. 17550 g Lac tose und der alkoholischen Lösung von 10g Stearinsäure stellt man ein Granulat her. das man nach dem Trocknen mit 56.60 g kolloidalem Siliciumdioxid. 165 g Talk. 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumsicaral mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 502.28 g

mi. 0,22 g Farbstoff und 1.5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgchalt herzustellen, mischt man 25 g 2J- Dihydro- IH- thieno-[2'J':2J][l]benzolhiepino[45-c]pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mil einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb Nl nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 25 g 23-Dihydro-lH-thieno[2'J': 2J][l]benzolhiepino [45-c]pyrrol-methansuIfonat und 167.5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Supposilorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g 2^3-Dihydro-lH-thieno-[2'J': 23] [l]benzothiepinof'U-c]pyrrol-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 25%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

0250 g2-Äthyl-2J-dihydroxy-1 H-thieno[3'.2': 2J] [ 1 } benzothiepino[45-c]pyrrol-mcthansul[onat werden mit 175.80 g lactose und 169.70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke. 200 g Talk. 250 g Magnesiumstearai und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tablelten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teil kerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

g) Aus 250 g 2-ÄthyI-2J-dihydro-lH-thieno[3\2': 23} [l]benzothiepino[4J-c]pyrrol-methansulfonat. 17550 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her. das man nach dem Trocknen mit 56.6Og kolloidalem Siliciumdioxid. 165 g Talk. 20 g Kartoffelstärke und 250 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 50Z28 g krist. Saccharose. 6 g Schellack. 10 g arabischem Gummi. 0.22 g Farbstoff und 15 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

h) Um SOOO Kapseln mfi je 25 mg Wirkstoffgehah herzustellen, mischt man 25 g 2-ÄthyI-2J-dihydro-lH-thieno[3'.2': 2J] [1 ]benzothiepino[45-c]pyTTol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gefatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb Hl nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Harlgclatincknpscln der

-, Größe I.

i) Man bereitet eine Supposiloriengrundmasse aus 25g 2-Äthyl-2J-dihydro-lH-thieno[3'_l2':2J][l]benzothiepino[45-c]pyrrol-methansulfonat und 1675 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

k) Eine Lösung von 25 g 2-Äthyl-2J-dihydro-III-thicno[3'.2': 2J] [l]bcnzothiepino[4.5-c]pyrrol-meihansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 25%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten. Dragees. Kapseln. Sup-

folgender Verbindungen verwendet werden:

2-Methyl-2J-dihydro-1 H-thieno{3'.2': 2J] [ I ]ben-

zothicpino[45-c]pyrrol-methansulfonat,
2-Butyl-2 J-dihydro-1H- thieno[3'.2': 2J] [ 1 ]benzo-

lhiepino[45-c]pyrrol-methansulfonat.
2 Methyl^J-dihydro-1 H-thieno[2'J': 2J] [ 1 ]benzo(hiepino[45-c]pyrrol-methansulfonat.

2-Äth'.'-2J-dihydro-1 H-thieno[2'J': 2J] [ I ]benzolhiepino[45-c]pyrrol-methansulfonat-

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel-

jo lung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten.

Beispiel 1

a) 16g 45-Bis-brommethyl-thieno[2J-b][l]benzothiepin werden in % ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 4O^1-C zu einer Lösung von 375 g Methylamin in 225 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50° C und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschließend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion miv Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2J-dihydro-1 H-thieno[2'J': 2J] [1 Jbenzothiepino-[45-c]pyrrol. ist ein viskoses Öl. 85 g erhaltene rohe Base werden in 40 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 3.0 g Methansulfosäure zugefügt, worauf das Melhansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkrist-.-llisieren aus abs. Äthanol bei 224 bis 225° C schmilzt: Ausbeute 95 g. 64% der Theorie.

Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt worden:

b) Man tropft zu einer Lösung von 290 g Thieno-[2J-b][l]benzothiepin-4{5H)-on [vgL M. Rajsner et aL Farmaco (Pavia). Ed. Sei. 23. 140-148 (1968)] vom F. 122 bis 123° C in 2.870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol bei 60 bis 70° C und kocht anschließend das Gemisch 2 Stunden unter Rücknuß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45° C ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu. wobei die Temperatur zwischen 40 und 45° C gehalten wird. Das Reaklionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Tempe-

ιαιυι 5U; um t. umiii iiut-luiiaio nut IUt g lYICLIIjriJuulU versetzt und weitere 24 Stunden auf 55 bis 60⁰C erwärmt; anschließend kocht man noch 24 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man die Suspension auf 10⁰C ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase

wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen. Ober Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingc dampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-M<!- lhyl-thicno[23-b][l]bcnzothiepin-4(5H)-on vom F. 107 bis 108°Cj Ausbeute 162 g, 53% der Theorie.

c) Zu einer Grignardlösung, die aus 30 g Magnesium, *ύθ ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird. IiDt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Meihyl-lhienof23-b][l]bcnzolhicpin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von - 5 bis 0°C einhalt Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45°C und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur wei ter. Dann kühlt man auf O'C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von MO g Ammoniumchlorid in I Liter Eiswasscr Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinig fen organischen Losungen wascht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Va kuum ein. Der Rückstand, der aus Methanol umkrislallisicrt wird, liefert das 43-Dimcthyl-43-dihydro-ihicno-[23-b][l]benzothiepin-4-ol vom F 118 bis 120° C. Aus beute 135 g. 843% der Theorie

d) 135 g 43-Dimethyl-43-dihydro-thieno[23-b]r_il]-benzothiepin-4-ol werden in 700 ml 2 π Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann *ird das Gemisch auf 20°C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 675 ml abs. Äthanol, fügt I 35 g Kaliumhydroxid zu und kocht anschließend das Ge misch 36 Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 43-Dimethyl-thicno-[23-b][l]benzothiepin. schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 69 bis 71"C; Ausbeute 94 g. 743% der Theorie.

e) 34 g 43-DimcthyI-thieno[23-b][l]benzolhiepin

«"»"lon ir» f»1/l rr»l T^lranhlr^rkohlAnCtnfF ttMJSct ιιηΛ rlin

Lösung mit 493 g N-Bromsuccinimid und 035 g Dibcnzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Wattlampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist, was ungefähr 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 43-Bis-brommethyl-thieno[23-b][l]benzothiepin vom F. 131 bis 134° C: Ausbeute 48 g. 86% der Theorie.

Beispiel 2

Analog Beispiel Ia) stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 53g 43-Bis-brommethyl-thieno[23-b][I J>enzothiepin und 12 g Athylamin in 75 ml Methanol das

2-Äthyl-Z3-dihydro-l H-thieno[2'3': 23] [1 Jienzothiepino[43-c]pyrrol (Rohprodukt). Methansulfonat: F. 205 bis 207^DC (aus abs. Äthanol); Ausbeute 3 g. 57% 0£? Theorie;

b) aus 6 g 43-Bis-brommethy3-thieno[23-b][i]benzothiepin und 9,15 g Isopropylamin in 33 ml Methanol das 2-Isopropyl-23-dihydro-1 H-thteno[2^r3': 23] [ I Jjenzotliiepino[43-c]pyrrol (Rohprodukt), Mcthansulfonat: F. 250 bis 252°C (aus abs. Äthanol); Ausbeute 4,9 g, 83% der Theorie;

c) aus 6 g 43-Bis-brommcthyl-thicno[23-b][l]benzo-ΐ thicpin und 9,15 g Propylamin itt 33 ml Methanol das 2 Propyl-23-dihydro-IH-lhienc{2'3':23][l]bcnzolhiepino[43-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat! F. 220 bis 22I°C (aus Isopropanol); Ausbeule 4,9g, 76% der Theorie;

in d) aus 6 g 43-Β"ι5^ΓθΓηπιεΐΙψΙ-ΐΙιϊοηο[23-^[1^εηζο-ihicpin und 10.95 g Butylamin in 33 ml Methanol das

2 Butyl 23 dihydro- IH lhieno[2',3': 23][ljbenzothi cpino[43-c]pyrrol (Rohprodukt). Methansulfonat: K 21J bis 2I5T (aus abs. Äthanol); Ausbeute 4.2 g. 68% Π der Theorie und

e) aus 20.Ig 4.5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][I]-bcn/othiepin und 28.5 g Allylamin in 74 ml Methanol das 2 Allyl-23 dihydro! H thieno[2'3':23][l ]benzothicpino[43-L']pyrro!. F. Vs bis %"C (aus ΗέΓιΖϊΓι), AüsbcuiC

2» 10 g. 67.5% der Theorie; Methansulfonat: F. 222 bis

225T (aus Isopropanol).
f)aus l2g4.5-Bis-brommethyl-lhieno[23-b][l]benzo-

thicpin und 21.9 g Isobutylamin in 66 ml Methanol das

2-lsobutyl-23-dihydro-11 l-thicno[2'3': 23][I Jbcnzothi- 2~y epino[43-c]pyrrol. Rohprodukt; Mcthansulfonat F. 225

bis 227 C (aus abs. Äthanol); Ausbeule 8 g, 65% der Theorie und

g) aus 12 g 4.5-Bis-brommeihyl-thicno[23-b]benzo-

thicpin und 21.9 g sek.-Butylamin in 66 ml Methanol das jo 2-(2-ßutyl)-23-dihydro-lH-thieno[2'3': 23][l]benzothi epino[4.5-c]pyrrol. F. 104 bis 106°C (aus Petrolälher).

Ausbeute 73 g. 78% der Theorie; Mcthansulfonat F. 238 bis 240° C (aus abs. Äthanol).

j- Bc i s ρ i el 3

a) 43g 23-Dihydro-lH-thicno[2'3'-23][l]benzothiepino[43-c]pyrroI-2-carbonsäureäthylcstcr werden mit einer Lösung von 43 g Kaliumhydroxid in 43 ml abs. Äthanol eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann

■to wird im Vakuum das Äthanol aus dem Rcaklion^emisch abdcstillicrL Man versetzt den Rückstand mit U/a««·»· iiiyj .»virtihifTi da«: Rnhnrruliikl mit Äthpr Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 1,83 g

4"i rohes 23-Dihydro-lH-thieno[2'3':23][l]benzolhiepino[43-c]pyrrol bleiben zurück! Die erhaltene rohe Base wird in 30 ml abs. Aceton gelöst und mit 0,68 g Methansulfosäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisierl. welches nach dem Umkrista-

w Iisieren aus Isopropanol bei 215 bis 218°C schmilzt; Ausbeute 23 g. 56% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt war wie folgt hergestellt worden:

b) 6 g 2-Allyl-23-dihydro-lH-thieno[2'3':23][lj3en- n zothiepino[43-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluß gekocht Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 33 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid

«ι abdestilliert- Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter und kühlt auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2 η Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen ein-

hi geengt, worauf der 23-Dihydro-l H-thieno[2\3': 23] [ 1 ]-

benzothiepino[43-c]pyrTo!-2-carbonsäureäthylester vom F. 156 bis 159°C auskristallisiert: Ausbeute 53 g, 83% der Theorie.

D c i s ρ i c I 4

a) 20,Ig 4,5-Bis-brommcthyl-thieno[3,2-b][l]benzolhicpin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei •40°C zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50°C weiter und destilliert anschließend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Fmulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewä sehen, über Kaliumcarbonat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand, das 2 Mcthyl-2,3-dihydro-lll ihieno[J'.2': 2,J][I ]benzothiepino[4.5-c]pyrrol. ist ein vis koscs öl.

6 25 g der erhaltenen rohen Base werden in i5 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfon

lisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol-Äther bei 217 bis 219°C schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35.5% der Theorie.

Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt worden:

b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thicnorj^-bnnbcnzothicptn^SHJ-on (vgl. BE PS 7 15 363) vom F. 138 bis I4O"C in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60 bis 70⁰C eine Suspension von 56 g Nalriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschließend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45"C ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Mcthyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45"C gehallen wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weilergerührl, nochmals mit 101 g Melhyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55 bis 60⁰C gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 10⁰C ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methvlthieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on vom F. 110 bis 111°C; Ausbeute 168 g. 54.5% der Theorie.

c) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Mcthyljodid bereitet wird, läßt man innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno[3,2-b]-[l]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0⁰C einhält. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45° C, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0⁰C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5 dihydro-thieno-[3,2-b][l]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.

d) 129 g des nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2 η Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20° C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaiiumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfiuli. Dann wird 'las Reaktioiisgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b][ I jbenzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösiingsmillelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69 bis 70°C; Ausbeute 70 g, 58,5% der Theorie.

e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 8 t g N-UiOnviucciniiTiid und 0.56 g Dibenzoyl peroxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Wait Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluß gekocht. Man kocht so lange, bis alles NBrom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man da:· Reaktionsgemisch auf 20"C ab und trennt vom Succinitnid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser ge· wusCiicn, üuCr ΐΝίίίΓίίίίΐίΕϋιύΐί gciTOCKnci üfiu ίίΐϊ viikuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl-lhieno[3,2-bjI Jbenzothiepin vom F. 100 bis 102"C; Ausbeute 68 g. 75% der Theorie.

Beispiel 5

Analog Beispiel 4a) stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 10,0g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 22,5 g Äthylamin in 100 ml Methanol

jo das rohe 2 Äthyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3',2': 2,3][1]-benzothicpino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 208 bis 210⁰C (aus abs. Äthanol): Ausbeute 3.1 g, 32,6% der Theorie;

b) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommelhyl-thieno[3,2-b][l]-Ji benzothiepin und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-lsopropyl-2,3-dihydro-lH-thicno-[3',2':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol;Methansulfonat F. 232 bis 234°C (aus Isopropanol); Ausbeute 4.4 g. 45% der Theorie;

c) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl-thicno[3,2-b][l]-benzothtepin und 14,8 g Propylamin in 55 m! Methanol das rohe 2-Pronyl-2J-dihydro-lH-thieno[3'.2':2Jl[Ilbenzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 211 bis 2I3°C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 4,5 g, 45,5%

αϊ der Theorie;

d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 206 bis

208°C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 4.4 g. 43% der Theorie; und

e) aus 22,1 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Allyl-23-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]-

•55 benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 217 bis 220°C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 11,5 g, 53,5% der Theorie.

Beispiel 6

μ a) 3,5 g 23-Dihydro-lH-thieno[3'.2':2,3][l]benzothiepin[4,5-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester werden mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wi.d im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch

es !lbdestillien. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Ruckstand

bleib: das 2.3-Dihydro-1H-thieno[3',2': 2,3][l]benzothicpino[4.5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück.

2 g der rohen Base werden in 20 ml ab3. Aceton gelöst und mit 0,75 g Methansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisierl, welches nach dem Umkristallisieren bei 210 bis 2I2°C schmilzt: Ausbeute 1,7 g, 45.5% der Theorie.

Die Aiisgangsverbindung war wie folgt hergestellt worden:

b) 6,0 g 2>Allyl-2,3-dihydro-IH-thieno[3',2':2,3][1]-bcnzothicpino[4,5-c]pyrröl Werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3,3 g C'hlorameiscnsäurcäthylester in 50 ml abs. Benzol zu, destilliert gleichzeitig das gebildete Allylchlorid ab und kocht noch eine Stunde unter Rückfluß. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Benzollösung wird mit 2 η Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kit ines Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-1 H-thieno-[3',2': 23] tl]benzothiepinot45-c]pyrrol-2-carbonsäurcälhyiester vom ft 121 bis 124°C auskristallisiert;; Ausbeute 5,56 g, 84% der Theorie,

Claims

ZU DJ I/O Patentansprüche:

1. 2J-Dihydro-lH-thiep.o[2',3'-i3]- bzw. [3',2': 2,3]benzothiepino[4,5-c]pyrrole der allgemeinen Formel

in der X für Schwefel und Y für eine direkte Bindung oder Y für Schwefel und X für eine direkte Bindung stehen, und R Wasserstoff, eine Allyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- i-Butyl- oder sek.-Butylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssai/e mit anorganischen oder organischen pharinakologisch unbedenklichen Sauren.
2. 2-Me;h\l 2.3-dihydro-l

3. 2-Äthyl-2.3-dihydro-lH-thieno[2'.3':2.3][l]- r, benzothiepino[4.5-c]pyrrol.

4. 2-Propyl-2.3-dihydro-! H-thieno[2',3': 2,3] [ I ]-ben/othicpino[4.5-c]pyrrol.

5. 2 Meihyl-2J-dihydro-IH-thieno[3',2':2,3][l]-hen/othiepino[4.5-c]pyrrol. m

b. 2-Äthyl-2.3-dihydro-1 H-thieno[3'J': 2.3] [ i ]-benzothiepino[4.5-c]pyrrol.

7. 2-Propyl-2.3-dihydro-lll-ihieno[3.2'.2.3][l]-benzoihiepino[4,5-c]py rrol.

8. Verfahren zur Herstellung von 2.3-Dihydro Il I ι, ihieno[2'3':2.3] bzw. [3'2',2: 2J]ben/othicpino [4.5-c]pyrrolcn der Formel

Ii
\

(Il

in tier X (ur Schwefel und Y fur cine direkte [!inching oder Y fur Schwefel und X für eine direkte Bindung stehen, und U Wasserstoff, cine Allyl·. Methyl . Älhyl . η -Propyl . ι Prnpvl . n-BtHyI-. i-Btilyl- oder sek. Bul>lgruppe bedeutet dadurch gekennzeichnet, dal! man

a) eine Verbindung der allgemeinen I ormel

Hill ( ( I I.Mi
\

mi: einem Amin der allgemeinen funnel

II,N H Ulli

worm X. Y und Ii die unter formel (I) angegc bene Bedeutung hat. umselzl. oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel