DE2123574A1

DE2123574A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: DE2123574A1
Application number: DE19712123574
Authority: DE
Inventors: Hans; Schindler Walter Dr.; Riehen Blattner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-11-20
Filing date: 1971-05-12
Publication date: 1971-12-02
Also published as: SU507237A3; CA926394A; DK134555C; FR2100648B1; IL36832A0; IE35218L; CS172342B2; SU422149A3; HU162765B; ZA713101B; SU381221A3; PL83238B1; AT307425B; ES391056A1; PL86935B1; IE35218B1; CS172343B2; CS172344B2; US3783161A; FR2100648A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Azepinderivate der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher R, und

Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe bedeuten, Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethy!gruppe und

Chlor bedeutet, falls X, die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls

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X, die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat, .

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

■ U. -;*b o;₇.ν _ . . . ■ ■ .

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, 2,8-Dimethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, 2-Aethyl-6-chlor- Wk. 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-dlazepin und das 2-Aethyl-6-chlor-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzolb,f] pyrrolo[3,4-djazepin, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend. Z.B.

vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von

Tetrabenazin Narcotica und antagonisieren die Wirkung von Amphetainin. und/ Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten _r welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int: Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8_, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und ErregungszustSnden und zur Verwendung als Antidepressiva

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R, und R« beispielsweise als Alkylgruppen: die Methyl-,

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L-j> Pröpyl-* Isopropyl«» "Butyi-*.'lsöb«fcyi* oder die. Sek.btsitylgrwppe.

Zwc erfiRd5Mgsge«^ss©R Htersfeellutig von

allgemeinen Formel. I setst mm ©iß© ¥erbteiang d#x all gemeinem Formel. II *

(H)

R,* die unter Formel 1 angegebene Bedeutung von R, mit Ausnahme von Waisserstoff hat, oder einen Rest be« deutet j der 'mittels Hydrolyse durch Wasserstoff er^ setzt werden kann»

und X₁ sowie ^ ^ie unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

fill)

in welcher R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat* um, hydrolysiert nötigenfalls das Reaktionsprodukt» wenn R,¹

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"*' 2123S74

einen Rest bedeutet., ie* mieteis HydjPQlyse durgth WaSSersteiff mmtM wurden MM % und füjift gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung ief a^lgefaeiflen Fe>riael I ffiif tinef atistganisehen

in ein

^verbindungen Mt: all formel Iiwefden mit den freien Sagen ier allgemeinen Fotmel ill in Gegenwart; eines Lösungsmittels umgesetzt* Geeignete Lösungsmittel sind splehei dit unter den Reaktionsbediniungen inert. |f sind* beispielsweise Kohlenwasserstoffe» viie Benzol oder Toluol, Halogenkptilen^aisefstoffe, wie Chloroform, niedere Alfeanolej. wie Methane! ©der AethanQl» '4therartige Flüssigkeiten _? wie Aether öder Dioxan^ sowie niedere Alkanone» wie Aceton, Methylethylketon oder Diathylketon, Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 20 und 100 C. Zur Bindung des bei der erfindungsgemässen Umsetzung abgespaltenen Bromwasserstoff s wird vorzugsweise ein grösserer Ueberschuss an Base der allgemeinen Formel III eingesetzt.

Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare Reste R^¹ sind beispielsweise Acylreste, z,B. niedere Alkanoylgruppen mit vorzugsweise 1*·4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetylgruppe, Arencarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofünktionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z,B· die Methoxycarbonyl-, Aethoxyearbonyl- oder die Phenoxyearbonylgruppe. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- oder Natriumhydroxids,

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■ - 5 -

vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoälkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, durchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanolischer Salzsäure, oder mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eisessig erfolgen.

Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind Verbindungen, welche in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind. Eine Verbindung, die unter diese Gruppe fallt, ist das 2-Chlor-5-acetyl-10,ll-bisbrommethyl-5H-dibenz[b,flazepin. Diese Verbindung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von 2-Chlor-9-methylacridin [vgl. A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 1145] aus, das mit Acetaldehyd in Gegenwart von Tert.butylhydroperoxid'ünd Ferrosulfat-heptahydrat das Methyl-(2-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton liefert; dieses Keton reduziert man mit Hilfe von Natriumborhydrid zum 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol; das erhaltene Reduktionsprodukt wird in verdünnter Schwefelsäure nach Wagner-Meerwein zum 2-Chlor-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin umgelagert und dehydratisiert. Das erhaltene Azepinderivat acyliert man mit Acet-

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anhydrid zum 2-Chlor-5-acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin,welches anschliessend mit Hilfe von N-Brom-succinimid bromiert wird. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind, können analog hergestellt werden.

Eine zweite Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind Verbindungen, welche in 5-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sind. Sie können ausgehend von einem 2- oder 3-.substituierten 9-Methy1-10-alkylacridinium-salz nach analogen Verfahren hergestellt werden wie die Verbindungen der ersten Gruppe von Ausgangsstoffen. . Eine Verbindung, welche unter die zweite Gruppe fällt, ist das 2-Chlor-5-methyl-10,ll-bisbrommethyl-5H-dibenz[b,flazepin. Es kann nach dem erwähnten Verfahren ausgehend von einem 2-Chlor-9,lO-dimethyl-acridinium-halogenid über die Zwischenprodukte: Methyl-(2-chlor-9,10-dimethyl-acridan-9-yl)-keton, 2-Chlor-a,9,lÖ-trimethyl-9-acridanmethanol und das 2-Chlor-5,10,ll-trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

R,

(IV)

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■ * J * ■

'3123574

in welcher Ro» ^i ^υηί* ^2 ^^^ formal I angegebene.Be deu£un.g hftken* vo.r?ugsjr©isie in Gfgenw^rt van Läsungs*· und bafisehen KQn4enSatipnsrnitt§ln mit Hilfe reaktionsfähiger g§ter vpn Alk^nolen der ailgerneipen Fartiiel V,

in weigher . '

-R₁" die unter fejfmel I an|e|gbene Bedeutung von R-, mit Ausnahin§ voti WasgergtQff hat,

alkyliert und gegefe#nfsnfail§ die erhaltenen Verbindungen mit anorganisehen α(ϊφτ organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können analog dem ersten Verfahren hergestellt werden, indem man 5-Aeyl-lÖjll-bisbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepinderivate der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und die erhaltene Aeylverbindung hydrolysiert.

Als zweite Reaktionskomponente werden reaktionsfähige Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel V eingesetzt. Als reaktionsfähige Ester können z*B· Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-, o^- und p-Toluolsulfonsäure- oder 2,4-Dinitro-benzolsulfonsäureeSter sowie Schwefelsäureester, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden.

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PJLe ©rfindjuingsgemlts.se ilniseitming fcann to An- oder

ei»es inerten organischen I43£iingsjnittels vorgenommen werden,. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beisplelsweise Kälu-mmBßs&cBt&ifB^ wie E©ragol_s Ik>lpöl, %1©1, oder Tetjrsliii, Mtfeeraitrtige Flüssigkeiten, wie Dioscan, wie hcet&ti oder MetfeylKtJiylketotii, CarbojisHureamide ₄ wie

,, Pbospfeorsiaureamide, wie Hexametlaylphos- -itriajnid, oder Sulfoxide, wie Diaiefehyl- oder DiMthyl teaslsche lOojidensatiönsmittel eignen sich tl.%. , wie Uiatriym* Kaum oder Litiiiüm, Älkalihydroxide* wie üatriium- öder Kaliamhydroxid, Älkalimetall-

_f wie Eali^;umcari>öiiat, Älkaliroeltallaaiide, wie - oder hithiwaamlu, AlkalMieCallhydride, wie oder Llitliiwirfiydrid, Älkalimetallalkanolate, wie Natriummetljylat, Maizriüinätaylat oder iialrripm^tert^butylat^oder Alkyl- ntiu Äryllithiuniverbitadungen, wie Butyl- oder Phenyllitkiiam. Die Eeaktionstenqieratur iaetr^gt vorzugsweise 0 bis f

Ein drittes erfindungsgenjSsses Verfahren zur Herstel lung der Erbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl, ,.

' |^H2

(VI)

₀C GfI₀

²I i²

108.8^9/19¹S 7

in welcher

R~ eine Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

und Rp, X-. und X« die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels Diboran in einer ätherartigen Flüssigkeit reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 100 C und die Reaktionsdauer zwischen ca. 30 Minuten und 25 Stunden. Das Diboran wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder in situ gebildet.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, in der R- als Alkanoylgruppe die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe sein kann, wurde anschliessend an das erste Verfahren beschrieben.

Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

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(VII)

in welcher

Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet und R,, X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonyl■ gruppe, eine Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Alkanoyl- oder Arencarbonylgrüppen die Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Aethoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Aethylthiothiocarbonylgruppe.

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- it

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel ?ϊϊ erfolgt beispielsweise dureh mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolisehen ©der wässrigalkiauolischen Alfcalih^dr«5Sidl^iSiiMg, %*%, 4wrcti Koctieu in einem Gemisch von %φ-Ivm*· mumt Matriasihydriöxid mit Aethanol oder Methanol und wenig !Nasser» Jjaasfeelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydraxylgrwppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol oder deisseßt niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lasseja siigh ipsbeisondere Verbindungen der allgemeinen Formel VTl* to welchen Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsaure in organisch'wassrigem oder wässrigen) Medium, z.B. durch mehrstündiges !Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%-iger Bromwasserstoff säure auf ca. 60° bis 120⁰C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

CVIII)

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• - χι -

in welcher

R, eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet

und Rp X, und Xo die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogeneyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäure*- alkylestery 3S.B. den Chlorameisejisäuremethylester, ferner den Chlarameisensäure-phenylester oder -bengylester, das Chlorid oder Broroid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid» Aeetylbromid- oder Bengoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemlss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R^, entsprechenden Alkyl«·, Allyl-· bzw. Benzyl'halogenids eintritt* Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Ueberschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt,

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IX,

(IX)

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in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Sauren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methylethylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether, Aethanol-Aether öder Methylenchlorid-Aethanol. ;

Zur ■ Verwendung als Arzneistoffe können allste.tie freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren» deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf on säure, Aethansu1fonsäure, β-Hydroxyäthansulfonsäure,

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Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsaure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der

"

^w freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tab-. letten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgetnässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch

, annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B, mit festen, pulverförmiger

: Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstairke, Maisstarke oder Amylopektin,

."'■·" ferner Eaminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von

■■; Gleitmitteln, wie Magnesium^ oder Calciumstearat oder PoIy-

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äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist* Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff do sen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂Oc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen'. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische

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Triglyceride, Paraff ^kohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination, des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinköhlenwasserstöffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz b eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-57_o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierüngsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung,

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 2-Aethyl-6-Ghlör-l,2_ϊ3,B-tetrahydrodibenzoibjflpyrrolotS^A-dlazepin-hydroühlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169j70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung Von 10 g Stearinsaure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert» Nach dem Trocknen mischt man 16Ö g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiümstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu IQ¹OOO. Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wifkstöffgehalt, die gewünschtenfalIs mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung Versehen sein können,

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b) Aus 25Og 2-Aethyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,flpyrrolo[3,4-d]azepin-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-Aethyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydrp-dibenzo[b,flpyrrolo[3,4-dlazepin-hydrochlorid mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelätihekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus

2,5 g 2-Aethyl-6-chlor-l, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, jf Jpyrrolo [3,4-dlazepin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt»

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e) Eine Lösung von 25 g 2-Aethyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolol3,4-d]azepin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthalt eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden:
das 2-Methyl-5-chior-l,2_i3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-dJazepin-hydrochlorid,

das 2,8-Dimethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzofb,f}pyrrolo l3,4-d]azepin-hydrochlorid, und

das 2-Aethyl-6-chlor-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzolb,f} pyrroloi3,4-dlazepin-hydrochlorid.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und das als.Adsorbens verwendete Silicagel ist Sillcagel Mefck^ , Korngrösse 0,05 -

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Beispiel 1

a) 20 g {O,O88 Mol) fein gemahlenes 3-Chlor-5H-dlbenzfb,flazepln (vgl. J.R. Geigy A.G., französische Patentschrift 1.274.413) werden in 600 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemiseh mit Eis gekühlt, wobei ein Teil des entstandenen S-Ghlor-^-methyl-acridin-hydrobromid ausfallt. Man fügt unter Elsktihlung zur erhaltenen Suspension portionenweise 450 ml
konz. Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch mit Aether,
Die 'ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 300 ml 1-n. Schwefelsäure ausgezogen. Falls das Rohprodukt als Sulfat ausfällt, so wird es durch Zugabe von Wasser wieder gelöst.
Man wäscht die Aetherlösung dreimal mit Wasser und vereinigt
das Waschwasser mit dem sauren Extrakt. Die wässrige, saure
Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das hellgelbe Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene Base in Aether auf. Die Aetherlösung wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in heissem Hexan auf, reinigt die Hexanlösung mit Aktivkohle, filtriert und engt die Lösung ein. Das erhaltene 3-Chlor-9-methyl-acridin vom Smp. 117-118° kristallisiert aus. »

b) 22,7 g (0,100 Mol) des nach a) erhaltenen Acridinderivates werden durch Erwärmen in 120 ml 2-ti. Schwefelsäure

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gelöst. Man kühlt die Lösung ab, verdünnt sie mit 120 ml Eiswasser, stellt sie in ein Eis-Natriumchlorid-Bad und ver-. setzt sie bei 9° mit 29 ml (0,512 Mol) eiskaltem Acetaldehyd. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 15 . Man kühlt es unter Rühren auf 8° und tropft gleichzeitig eine auf 4° gekühlte Lösung von 144 g (0,520 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 480 ml Wasser sowie 60 ml (0,450 Mol) auf 2° gekühltes 75%-iges Tert.butyl-hydroperoxid (Fluka ^ ) zu. Dabei wird die Reaktionslösung während des Eintragens kräftig gerührt und die Zutropfgeschwindigkeit so eingestellt, dass die Temperatur im Reaktionsgefäss sich zwischen 10 und 13 bewegt. Nach Zugabe der Hälfte der. beiden Reagenzien bildet sich an der Gefässwand eine Kruste, die man loslöst. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man 15 Minuten weiter, wobei die Innentemperatur des Reaktionsgefässes auf 3° sinkt. Die erhaltene,braune Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 72 ml warmem abs. Benzol, kühlt die Lösung ab, filtriert sie durch eine Säule von 52 g Silicagel, wäscht mit 320 ml abs. Benzol nach und dampft das Benzoleluatein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether-Hexan um, wonach das reine Methyl-(3-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton bei 116-118° schmilzt.

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c) 27,4 g (0,100 Mol) des nach b) erhaltenen Ketons werden in 500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 10 gekühlt und unter Rühren im Eisbad innerhalb 10 Minuten portionenweise mit 19,1 g (0,500 Mol) Natriumborhydrid versetzte Man rührt eine Stunde bei 5 weiter und konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Gewicht von 70 g. Zugabe von 6,6 ml Wasser und einige Impfkristalle bewirken nach Abkühlen im Eisbad das Einsetzen der Kristallisation. Man kühlt weiter mit Eis, fügt langsam 100 ml Wasser zu und lässt eine Stunde bei 0° stehen. Dann nutseht man die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie im Vakuum über Kaliumhydroxid. Man erhält 27,4 g rohes 3-Chlor-a,$-dimethyl-9» acridanmethanol.

d) In ein auf Raumtemperatur abgekühltes Gemisch von 200 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:1) (Volumenverhältnisse) werden unter kräftigem Rühren innerhalb einer Viertelstunde 27,4 g (0,100 Mol) der nach c) erhaltenen Hydröxyverbindung eingetragen. Die Hydroxylverbindung geht allmählich in Lösung, die sich auf 30° erwärmt* 90 Minuten nach Beginn der Zugabe entsteht die klare Lösung, die weitere 45 Minuten gerührt wird. Dann giesst man die Lösung auf ein Gemisch von 800 g Eis, 1 Liter Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-

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lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in abs, Benzol und gibt die Benzollösung zu 55 g Silicagel. .Das Adsorbens wird abgenutscht, mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10:1) ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether-Hexan, wonach man das ,reine 3-Chlor-lQ,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin vom Stnp. 137-139° erhält.

e) 10,0 g (0,039 Mol) des nach d) erhaltenen ·

Azepinderivates werden in 100 ml Acetanhydrid 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das überschüssige Acetanhydrid unter Vakuum bei 80° ab, nimmt das zurückbleibende, rote OeI in abs. Benzol auf und chromatographiertdie Lösung an einer Säule von 120 g Silicagel. Die Säule wird mit 300 ml abs. Benzol ausgewaschen und mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10:1) eluiert. Eindampfen des Eluats im Vakuum liefert 11,3 g a-Chlor-S-acetyl^lOjll-dimethyl-SH-dibeniilb^f]azepin, das als Rohprodukt eingesetzt wird.

f) 11,3 g (0,038 Mol) der nach e) erhaltenen Verbindung werden in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man versetzt die Lösung mit 13,7 g (0,077 Mol) N-Bröm-succinimid, belichtet die erhaltene Suspension mit zwei 200 Watt-Lampen und kocht sie eine Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch

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wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf, filtriert von wenig ungelöstem Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aether gelöst, die Aetherlösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 18,0 g amorphes S-Chlor-S-acetyl-lOjllbisbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin.

g) 17,4 g (0,036 Mol) der nach f) erhaltenen Verbindung werden in 350 ml abs. Benzol gelöst. Man kühlt diese Lösung und tropft innerhalb 20 Minuten unter Rühren 110 ml (0,51 Mol) einer 21%-igen Aethylaminlösung in Benzol zu. Aus der Reaktionslösung fällt Aethylamin-hydrobromid aus. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten weiter und filtriert es dann durch gereinigte Diatomeenerde. Das überschüssige Aethylamin im Filtrat wird unter Vakuum abgedampft und die zurückbleibende Benzollösung mit 1-n. Salzsäure extrahiert. Man behandelt den salzsauren Extrakt mit Aktivkohle, filtriert und stellt ihn mit konz. Kalilauge alkalisch. · Die rohe Base fällt als OeI aus. Sie wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser neutralgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,9 g rohes 2-Aethyl-6-chlor-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenz){b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin.

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h) 10,9 g (0,032 Mol) der nach g) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml abs. Aethanol gelöst. Man fügt zur Lösung 40 ml 20%-ige iäthanolisehe Kalilauge, kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss und kühlt es ab, 6,16 g orangefarbiges, kristallines Reaktionsprodukt werden abgesaugt, Man fügt zum Filtrat 1 g pulverisiertes Kaiiumhydroxid, kocht

* das Gemisch, aus dem man 70 ml Aethanol abdestilliert, eine Stunde und kühlt es ab. Eine zweite Fraktion von 1,53 g rohem Reaktionsprodukt fallt aus, die abgesaugt wird. Die Mutterlauge wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Aetherlösung mit 2-n, Salzsäure extrahiert. Man behandelt den salzsauren Extrakt mit Aktivkohle, filtriert und stellt das Filtrat mit konz, Kalilauge alkalisch. Man nimmt die ausgefallene Base in Aether auf, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum

fe ein. Der Rückstand, der aus wenig Aether kristallisiert wird, liefert eine dritte Fraktion von 1,25 g Reaktionsprodukt, Die vereinigten Kristallisate werden aus Benzol umkristallisiert, wonach man 7,57 g reines 2-Aethyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo{3,4-d]azepin vom Smp. 193-195° erhalt.

7,57 g (0,025 Mol) der erhaltenen Base werden in 300 ml warmem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung fügt

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man 5,1 ml 5,2-n. abs. äthanolische Salzsäure. Das Hydrochlorid fällt aus. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wonach es im zugeschmolzenen Rohr bei

238-240° schmilzt.

9/1937

Beispiel 2

4,33 g (0,014 Mol) 2-Aethyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b_äf]pyrroloi3,4-d]azepin werden in 50 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und die erhaltene Lösung mit 3,70 ml (0,028 Mol) einer 30%-igen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Die dunkelgrüne Lösung wird 30 Minuten in einem Bad von 50 gerührt, abgekühlt und im Vakuum vom gebildeten Gas befreit. Dann tropft man innerhalb 5 Minuten unter Rühren eine Lösung von 0,95 ml (0,015 Mol) Methyljodid in 5 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid zu und rührt 15 Minuten weiter. Die braunrot gefärbte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, mit viel Wasser verdünnt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die rohe Base fällt aus. Sie wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure aus-

gezogen. Man behandelt den salzsauren Extrakt mit Aktivkohle, stellt ihn mit konz. Kalilauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3,46 g rohes 2-Aethyl-6-chlor-8-methyl-1,2,3 j,8-tetrahydro-dibenzo{bjf ]pyrrolo} [3,4-d]azepin. 3,0 g (0,0096 Mol) rohe Base werden in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit 2-n. ätherischer Salzsäure geschüttelt, das ausgefallene, gelbe Hydrochlorid abgesaugt und im Vakuum

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getrocknet. Es schmilzt bei 169-171° und enthalt ein Aequivalent Kristallwasser.

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Beispiel 3

a) 22,8 g (0,100 Mol) 2-Chlor-9-methyl-acridin [vgl. A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 1145] werden analog Beispiel 1 b) in 35 ml 2-η. Schwefelsäure und 65 ml Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 757o-igem Tert.butylhydroperoxid und 36 g (0,130 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 12Q ml Wasser, zu 13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 134-135° (aus Aether-Hexan) umgesetzt; Ausbeute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 g umgesetztes Ausgangsprodukt.

b) 3,11 g (0,0114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 40 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,50 g (0,013 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum

b eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. 3,18 g rohes 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt weiterverarbeitet.

Falls die erhaltene Verbindung nicht gleich weiterverwendet wird, muss sie bei 0° gelagert werden.

c) 15, 1 g (0,055 Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxyverbindung werden in 300 ml konz. Schwefelsäure-Wasser

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- 29 - ■·.■■■

(10:3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein Gemisch von 700 ml 50%-iger Kaliumhydroxidlösung und 2 kg Eis eingetragen. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst und extrahiert die Lösung mit Aether. Die Aether? lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether-Hexan um und erhält 11,47 g 2-Chlor-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin'Vom Smp, 137-138°.

d) Analog Beispiel 1 e) kocht man 13,11 g (0,051 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung mit lÖÖ ml Acetanhydrid 15 Minuten unter Rückfluss und reinigt das erhaltene Rohprodukt an Silicagel. Man erhält 14,66 g 2-Chlor-5-acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,fJazepin, das als Rohprodukt verwendet wird.

e) 13,50 g (0,045 Mol) des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden analog Beispiel 1 f) mit 17,7 g (0,091 Mol) N-Brom-succinimid umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule von 150 g Silicagel gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man zunächst abs. Benzol, das ein Nebenprodukt eluiert und setzt anschliessend das Gemisch aus abs. Benzol-

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Essigsäureäthylester (10:1) ein. Das Benzol-Essigsäureäthylester-Eluat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 20,74 g reines gelbliches, amorphes 2-Chlor-5-acetyl-10,ll-bisbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin erhält.

f) Man tropft innerhalb 10 Minuten unter Rühren 100 ml (0,32 Mol) 10%-ige Methylaminlösung in Benzol zu 19,0 g (0,040 Mol) der nach e) hergestellten Verbindung, die in 200 ml abs. Benzol gelöst ist und mit einem Eisbad gekühlt wird. Man reguliert die Zutropf geschwindigkeit so, dass die Reaktionstemperatur bei 20 liegt. Dann rührt man 30 Minuten weiter, nutseht das ausgeschiedene Salz ab und dampft das Filtrat unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die Aetherlösung mit 1-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salζsauren Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene, rohe Base mit Aether. Die Aetherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,0 g amorphes, gelbliches 2-Methyl-

azepin.

Das Produkt ist luftempfindlich und sollte in der Kälte unter Stickstoff aufbewahrt werden.

g) 6,63 g (0,020 Mol) der nach f) erhaltenen Ver bindung werden in 50 ml abs. Aethanol gelöst. Man versetzt

109849/1987

diese Lösung mit 4,60 g Kaliumhydroxid, kocht das Gemisch 5 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss und kühlt es dann auf 0° ab. Die ausgeschiedenen, orange gefärbten Kristalle (4,61 g) werden abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aethanol gewaschen und getrocknet. Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst, die Aetherlösung mit 2-n. Salzsaure extrahiert und der salzsaure Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene, freie Basein Methylenchlorid auf, trocknet die Methylenchloridlösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der kristalline Rückstand von 0,66 g wird mit der ersten Fraktion von Kristallen vereinigt und das Gemisch in Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Man erhält 5,03 g 2-Methyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 210-212°.

5,35 g der erhaltenen Base werden in P.00 ml Methylenchlorid gelöst. Man kühlt die Lösung und fügt unter Rühren 3,60 ml 19,5%-ige äthanolische Salzsäure zu. Das Hydrochlorid der eingesetzten Base fällt aus. Es wird mit Eis gekühlt, abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und in Aethanol aufgenommen. Man behandelt die Aethanollösung mit Aktivkohle, engt sie ein und trocknet die erhaltenen Kristalle unter 0,01 ram bei 100°, wonach das rötliche Hydrochlorid bei 230-241° schmilzt.

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Beispiel 4

. 1,84g (0,0065 Mol) 2-Methyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzoib,f]pyrrolo{3,4-d)azepin, in 50 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst, werden mit 1,67 ml (0,0125 Mol) einer 30%-igen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 30°, kühlt es ab und befreit es im Vakuum vom gebildeten Gas. Dann werden unter Wasserkühlung und Rühren 0,43 ml (0,007 Mol) Methyljodid, gelöst in 5 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid, zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten weiter, fügt nochmals dieselbe Menge Natriumamidsuspension zu, befreit das Gemisch unter Vakuum vom. gebildeten Gas, wiederholt auch die Zugabe derselben Menge Methyljodid und rührt nochmals 15 Minuten. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrige Schicht bleibt wegen der Bildung von quaternären Salzen gelb gefärbt. Die Aetherlösung wird mit

W 2-n. Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Aether ausgezogen. Man trocknet die Aetherlösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand wird an einer Säule, die man aus 50 g Silicägel und abs. Benzol bereitet, chromatographiert und das Rohprodukt mit Chloroform, welches VL Aethanol enthält, eluiert. Man dampft das Eluat im Vakuum

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-Vt- SS

ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um, wonach 103 mg gelbes 2,8-Diinethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzofb,f]pyrrolo[3,4-djazepin vom Smp. 178-190 erhalten werden.

9849/19

Beispiel 5

a) 10,0 g (0,038 Mol) S-Trifluortnethyl-g-methylacridin (vgl. Smith, Kline & French Laboratories, USA Patentschrift 3.016.373) werden in 200 ml Eisessig und 150 ml 0,05-n. Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt, mit 11 ml (0,195 Mol) Acetaldehyd versetzt und in einem Eis-Natriumchlorid-Bad wieder auf 10 abgekühlt. Dann wird unter Rühren innerhalb 20 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 55 g (0,198 Mol) Ferrösulfat-heptahydrat in 180 ml Wasser und 23 ml (0,175 Mol) 757_o-iges Tert.butylhydroperoxid aus separaten Tropftrichtern zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, verdünnt es mit einem Liter Wasser und extrahiert es mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser, 107ο-iger Natriumcarbonat lösung und Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

· *■■■■■■'

und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in abs. Benzol auf, filtriert die Lösung durch eine Säule von 140 g Silicagel (Merck ^ , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) und wäscht mit abs. Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbliches Methyl-(3-trifluormethyl-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 125-126°.

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b) 5,0 g (0,016 MoI) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,760 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktio'nsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. 5,12 g rohes 3-Trifluormethyl-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt weiterverarbeitet.

5,00 g (0,016 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden zu einer abgekühlten Mischung von 50 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:1) (Volumenverhältnisse) gegeben* Man rührt die erhaltene Suspension 30 Minuten, wonach sie in eine Lösung übergeht. Die rote Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt und auf ein Gemisch von 130 ml 50%-iger Kaliumhydroxidlösung und 800 g Eis gegossen. Man verdünnt die erhaltene Suspension, um das ausgefallene Kaliumsulfat zu lösen und extrahiert die entstandene Lösung mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in heissem Hexan, behandelt die heisse Lösung zur Reinigung rc-■-1. Aktivkohle und filtriert die Suspension. Das Filtrat

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wird eingeengt, wobei das 3-Trifluormethy1-10,11-dimethy1-5H-dibenz[b,f1azepin vom Smp. 153-155 auskristallisiert; Ausbeute 3,07 g, 65% d.Th.

c) 17,Og (0,0588 Mol) dieser Verbindung werden mit 116 ml Acetanhydrid eine halbe Stunde am RUckfluss gekocht ^ und die Lösung anschliessend im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in30 ml Toluol aufgenommen und die Lösung erneut im Vakuum abgedampft. Zur restlosen Entfernung des Acetanhydrids wird diese Operation wiederholt, wonach man das 3-Trifluormethyl-5-acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin als gelbliche amorphe Substanz erhält.

d) Eine Mischung von 20,0 g (0,0604 Mol) der erhalte-.nen Verbindung, 185 ml Tetrachlorkohlenstoff und 27,6 g 0,155 Mol) N-Bromsuccinimid wird während 6 Stunden unter gleichzeitiger Bestrahlung mit 2 200-Watt-GlUhlampen am RUckfluss gekocht. Nach cem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiItrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 31,0 g eines roten OeIs, welches in Benzol gelöst und Über eine Silicagel-Säule (Merck, 0,05-0,2 mm Korngrösse) hergestellt aus 300,0 g Absorbens, - filtriert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhiilt man das reine i-Tri^ fluormethyl-5-acetyl-lO,ll-bis-brominethyl-5H-diben;5 |b,f | azepin als gelblichen Schaum.

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e) Zur eisgekühlten Lösung von 20,0 g (0,0408 Mol) dieser Verbindung in 145 ml Benzol werden unter Stickstoffgas innerhalb von 30 Minuten 75 ml einer 19,6%igen (Gramm/ Volumen) Lösung von Aethylamin in Benzol unter Rühren zugetropft. Ohne Kühlung wird noch eine halbe Stunde nachgerührt, das ausgefallene Aethylamin-hydrobrotnid dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in je 250 ml Aether und Wasser aufgenommen, die wässrige Schicht nach gutem UmschUtteln abgetrennt und diese mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und dreimal mit je 150 ml 2-n.Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert» Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Pottasche und Einengen im Vakuum erhält man das 2~Aethyl-6-trifluormethyl-8-aeetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fIpyrrolä[3»4-d]azepin als gelblichen Schaum.

f) Eine Lösung von 11,0 g (0,0296 Mol) der erhaltenen Verbindung in 55 ml 96%igem Aethanol wird mit 7,0 g (0,125 Mol) Kaliumhydroxid unter Stickstoffgas 2Stundenunter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches im Eisbad werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abgesaugt, mit Alkohol und Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält das 2-Aethyl-6-trifluormethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo(b,f]

J.E. Geigy A,G_e

Oase 4-3307* -.38 - ' .

pyrrole [3 _f4-d)aiiepin als geLbe Kristalle. ^ I ZdO/4 Smp. LBH-190".

Durch entsprechendes Aufarbeiten der Mutterlauge werden weitere 0,6 g des Produkts erhalten.

Smp. der reinen Substanz : 194°.

Aus 5,1 g der Bn?e und 3,0 ml einer 19,5%igen Lösung von Chlor-K wasserstoff in Aethanol wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 3· das Hydrochlorid der Verbindung in Form orangefarbener Kristalle erhiilten.
Smp. 230-233° . _..[..

BAD ORIGINAL

im

Beispiel 6

η) 7,2 j; (0,01.47 Mol) tier nach Beispiel. 5 el) erhaltenen Bisbromnie thy I-Verbindung werden in 70 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung in trockener Stickstoffatmosphäre auf -20" gekühlt. · Dazu tropft man 45 ml einer lO%igen Lösung von Methylamin in Benzol und rllhrt das Gemisch anschliessend eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Schicht abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aether gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 100 ml 2-n. Salzsaure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit konz.Natronlauge alkalisch gestellt und die Lösung zweimal mit je 100 ml Methylenehlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wonach man das Z-Methyl-e-acetyl-o-trifluormethyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fJpyrrolo(3,4-d]azepin als weissen Schaum erhält.

b) 4,9 g (0,0137 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 26 ml 96%igem Aethanol gelöst und unter Stickstoff mit 3,3 g (0,059 Mol) Kaliumhydroxyd 1 Stunde am RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen im Eisbad werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit wenig Aethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, wonach man das 2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,H-tetrahydro-

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BAD ORIGINAL

dibenzo[b,fjpyrrolo[3,4-d]azepin in Form gelber Kristalle erhält, Smp. 195-197". ■

Die eisgekühlte Lösung von 2,2 g (0,070 Mol) dieser Verbindung in 77 ml Methylenchlorid wird mit 1,2 ml einer 19,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt. Der Niederschlag wird nach 30 Minuten Stehen abgesaugt und im Vakuum getrocknet, wonach man das Hydrochlorid der beschriebenen Verbindung in Form rotbrauner Kristalle erhält.
Smp. 230-234°.

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a) 14,6 g (0,0307 Mol) der nach Beispiel 3 e) erhaltenerf Verbindung werden in 200 ml Benzol gelöst und unter KUhlung in einer Stickstoffatmosphäre mit 93 ml einer 21%igen Lösung von Aethylamin in Benzol tropfenweise unter RUhren versetzt. Nach dem Aufarbeiten entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1 g) erhält man das 2-Aethyl~5-chlor-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,flpyrrolo[3,4-dJazepin als farblosen Schaum, der unter Stickstoff aufbewahrt wird.

b) 5,0 g (0,01475 Mol) der erhaltenen Verbindung werden mit 3,28 g Kaliumhydroxid in 50 ml Aethanol 2 1/2 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff gekocht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Die Mutterlauge wird nochmals mit der gleichen Menge Kaliumhydroxid und Aethanol versetzt und in gleicher Weise verseift, wobei eine weitere Menge Kristalle erhalten wird.

Die vereinigten Kristallisate werden aus Benzol umkristallisiert, wonach reines 2-Aethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b,f Jpyrrolo [3,4-d]azepin in Form gelber Kristalle erhalten wird.
Smp. 202-204°. ;

2,82 g der Base werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,86 ml einer 19,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt. Nach 30 Minuten Stehen werden die Kristalle abgesaugt und unter Stickstoff aus Aethanol umkristal· lisiert. Man erhält das Hydrochlorid der Base als hellrote

Kristalle. 109849/1987

Smp. 232-235°.

• - Atf - ■ Ζ

Beispiel 8

a) 25,0 g (0,0525 Mol) der nach Beispiel 1 f) erhaltenen Verbindung werden in 200. ml abs.Benzol gelöst und unter Eiskllhlung innerhalb von 10 Minuten mit 112 ml einer 10%igen Lösung von Methylamin in Benzol versetzt. Die entstehende Suspension wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerlihrt und dann im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in je 200 ml Aether und Wasser aufgenommen, nach dem UmschUtteln die wässerige Phase abgetrennt und die organische Phase 2-mal mit je 100 ml 0,5-n.Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte und die abgetrennte wässerige Phase werden vereinigt, mit' Aktivkohle filtriert und mit 2-n.Natronlauge und gesättigter Bicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die entstehende Suspension wird 3-mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte Über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene rohe Base wird in Chloroform gelöst und über einer Säule mit der 5-fachen Menge Silicagel (Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Danach wird die Säule mit Chloroform gewaschen, wodurch Verunreinigungen entfernt werdein. Die Elution erfolgt mit Chloroform, welches 1 - 2% Methanol enthält. Aus dem Eluat wird nach dem Abdampfen das 2-Methyl-6-chlor-8-acetyl-l,2;3_t8-tetrahydrodibenzofb.fIpyrrolo[3,4-d)azepin als farblose amorphe Substanz erhalten.

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b) 7,50 g (0,0234 Mol) dieser Verbindung werden mit 5,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml Aethanol unter Stickstoff-Stunden am RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet.
Smp. 196-198°· '

Aus dem Flltrat wird durch Einengen, Extraktion des Rückstandes mit Aether und Einengen eine weitere Menge Kristall!· sat gewonnen. Man erhält das 2-Methyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fjpyrrolo{3,4-d]azepin. Smp. 196-198".

5,69 g der Base werden entsprechend Beispiel 7 b) in das Hydrochlorid Überführt und aus Methanol/Aethanol umkristallisiert, wonach man die Verbindung als orangefarbene Kristalle erhält.
Smp. 228-231°(subl.) .

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Beispiel 9 .-. .

4,50 g (0,0152 Mol) der nach Beispiel 7 b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter,Stickstoff mit 6,25 ml einer Suspension von 0,0322 Mol Natriumamid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 50° gerührt und gebildetes Ammoniak durch Evakuieren abgezogen. Unter Eiskühlung wird dann innerhalb von 5 Minuten die Lösung von 2,94 g n-Propyljodid in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid

* zugetropft und das Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerUhrt., Nach vorsichtiger Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch 3-mal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3-mal mit je 300 ml Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende rote OeI wird in Chloroform gelöst und Über einer Sa'ule mit Silicagel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform, dann mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform und anschliessendes Verdampfen wird ein gelbes OeI erhalten, welches beim Stehenlassen kristallisiert und das 2-Aethyl-5-chlor-8-n-propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo fb,fjpyrrolo [3,4-diazepin darstellt.
Smp. 90-92°.

4,85 g der Base werden in lOO ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,90 ml einer 19,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt _t Nach 10 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 40 ml

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■ - - us -

Essigsäureätbylester 2 Stunden gerlihrt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet, welche das Hydrochlorid der Base darstellen.
Smp. 212r217".

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Beispiel 10

5,0 g (0,0169 Mol) der nach Beispiel 1 h) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 9 a) mit n-Propyljodid umgesetzt. Man erhält nach dem Aufarbeiten ein Rohprodukt, welches als Lösung in Chloroform Über eine.Säule mit der 10-fachen Menge Silicagel (Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt wird. Zur Entfernung von Nebenprodukten wird die Säule dann mit Chloroform gewaschen und anschliessend mit 1% Methanol enthaltendem Chloro- ψ form eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan wird das reine 2-Aethyl-6-chlor-8-n-propyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin in Form gelber Plättchen erhalten. Smp. 127-129°.

Aus 3,65 g dieser Base wird analog Beispiel 9 das Hydrochlorid als gelbe Kristalle erhalten. Smp. 235-238°.

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Beispiel 11

Entsprechend Beispiel 9 wird aus 4,135 g (0,01395 Mol) der nach Beispiel 1 h) erhaltenen Verbindung und Allylbromid das 2-Aethyl-6-chlor-8-allyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fipyrrolo [3,4-d]azepin als rötliches viskoses OeI erhalten, welches nach Reinigung Über Silicagel die reine-Base als hellgelbes OeI ergibt.

Analog Beispiel 9 wird aus 3,60 g der Base das Hydrochlorid in Form gelber Kristalle hergestellt. Smp. 208-211°.

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Beispiel 12 ·

4,30 g (0,0127 Mol) der nach Beispiel 7 a) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran und 120 ml abs. Aether gelöst, die Lösung mit Eis gekühlt und dann unter Stickstoff mit 50 ml einer 1-m. Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. . Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, mit 50 ml Aether verdünnt und vorsichtig mit Wasser versetzt, bis die weitere Zugabe kein Schäumen mehr verursacht. Nach Zufügen von 30 ml 2-n.Salzsäure und nachfolgendem UmschUtteln wird die organische Schicht abgetrennt, diese mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Borankomplex wird mit 100 ml 2-n. Salzsäure und 10 ml Aethanol versetzt und unter Stickstoff 2 1/2 Stunden am

Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die klare Reaktionslösung mit Aether extrahiert und mit Bicarbonat auf pH 8 eingestellt. Die entstehende gelbe Emulsion wird 3-mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurüc!bleibende gelbe OeI wird in Chloroform gelöst und über der 10-fachen Menge Silicagel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit 0,5% Methanol enthaltendem Chloroform, welches nach Verdampfen das reine 2-Aethyl-5-chlör-8-Mthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f Jpyrroloί3,4-dJazepin als gelbes OeI ergibt.

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Wird die Elution mit Chloroform durchgeführt, welches 1% Methanol enthält, so kann nach dem Abdampfen als Nebenprodukt das 2TAethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin vom Smp. 202-204° isoliert werden.

Analog Beispiel 9 werden 3,05 g der als Hauptprodukt hergestellten Base in das Hydrochlorid UberfUhrt, welches nach Verdampfen der Lösungsmittel mit Aether angerieben und auf diese Weise kristallin erhalten wird. Das Salz wird unter Stickstoff aus Isopropanol umkristallisiert und fällt in Form gelber Kristalle an. Smp. 238-242°.

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Beispiel 13

6,31 g (Q,0195 Mol) der nach Beispiel 3 f) erhaltenen Verbindung werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 150 ml abs. Aether gelöst und innerhalb von 2 Minuten unter Stickstoff und gleichzeitiger Eisklihlung mit 78,5 ml einer 1-m.Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt- Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerlihrt. Nach Zugabe von 50 ml Aether werden vorsichtig 5 ml Wasser zugetropft und nach dem Abklingen des Aufschäumens noch weitere 50 ml Wasser und 10 ml 2-n.Salzsäure zugefUgt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingeengt. Der zurückbleibende Borankomplex wird unter Stickstoff mit 150 ml 2-n.Salzsäure und 15 ml Aethanol 4 Stunden am RUckfluss gekocht. Die abgekühlte klare Lösung wird mit Aether extrahiert, die wässerige Schicht mit Aktivkohle behandelt und mit konz.Kalilauge und gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die gebildete Emulsion wird 3-mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte Über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die als gelbes OeI anfeilende rohe Base wird in Chloroform gelöst und Über der 10-fachen Menge Silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform, aus welchem nach Verdampfen das reine 2-Methyl-5-chlor-8-äthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo(3,4-d]azepin als gelbes OeI erhalten wird.

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Das Hydrochlorid wird aus 3,43 g der Base analog Beispiel 9 hergestellt. Smp. 218-222°.

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^i lsi iföfweiifti^i wiipdr teßit tiefii des ÜüÄfi§ gtif¹ fföete§

elίIi(MiM |b'_tß]ntti*pii\ /Ii-Zf

BAD ORIGINAL

c) 0,853 g (0,00301 Mol) dieser Verbindung werden in 10 mL Tetrachlorkohlenstoff geltist und unter Bestrahlung mit zwei 200-Watt Lampen mit 1,17 g (0,00662 Mol) N-Bromsuccinimid unter Kochen bromiert. Nach dem Abkühlen wird vom Succinimid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt; wonach das als brauner Schaum anfallende Rohprodukt (1,42 g) Über eine Säule von 10 g · jSilicagel (Merck 0,05-0,2 mm Korngrösse) chromatographiert wird. Als Lösungs- und Elutionsmittel dient Benzol. Nach dem Abdampfen zur Trockne erhält man 10,ll-Bisbrommethyl-2-chlor-5-formyl-dibenz [b,f]azepin als gelben Schaum.

d) 1,0 g (0,00226 Mol) dieser Verbindung werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff bei -20^υ tropfenweise mit 6,9 ml einer l0%igen Lösung von Methylamin in Benzol versetzt. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang nachgerlihrt und anschliessend mit gesättigter Bicarbonatlösung geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aether aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat zweimal mit je 100 ml 2-n.Salzsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte werden mit Natronlauge und Bicarbonatlösung a uf pH 8 eingestellt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingeengt, wonach das Rohprodukt als farbloser Schaum erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie der Lösung der Base in Benzol Über eine Säule mit 10 g Silicagel (Merck 0,05-0,2 mm Korngrösse); als Elutionsmittel

10 9 8 4 9/1987 .·'.

• ■ ... - * 54 -

dient ein Chloroform-Methanolgemisch 100:1. Nach dem Abdampfen des Eluats zur Trockne wird das 2-Methyl-5-chlor-8-formyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolol3,4-d]azepin als farbloser Schaum erhalten.

109849/ 1 9 8:ί?^Λ -RO f

Claims

4-330?*

/% Verfahren zur Herstellung yon neuen A#epin· derivaten der allgemeinen Formel I,

in weicher

R₁ und R₂ Wasserstoff» Alkylgruppen mit höchsten 4 Kohlenstoff atomen oder die Allylgruppe bedeuten, Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethy!gruppe und

Chioi bedeutet» falls Xj die Bedeutung van Wasser* stoff hat j oder Wasserstoff bedeutet, falls X* die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat,

sowie ihren Additionssalgen mit anorganisehen oder organischen sauren» dadurch gekennzeichnet_# dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11,

10984-9/1307

(ID

in welcher .

R, ' die unter Formel I angegebene Bedeutung von R, mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann,

und X, sowie X_? die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem &nin der allgemeinen Formel III,

-H H

(III)

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn R,' einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein AdditiohssalE überführt.

109849/1987
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

R,

(IV)

X₁

in welcher R₂, X, und X₂ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel V,

R" - OH

(V)

in welcher

R" die unter Formel I angegebene Bedeutung von R, mit Ausnahme von Wasserstoff hat,

alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.

..
3. Abänderung des Verfahrens gemMss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

10984971987

Sg

(VI)

X-.

in welcher

Ro eine Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

und R₂, X-i und X„ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels Diboran in einer ätherartigen Flüssigkeit reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

1 098Λ 9 / 1

Ac den Aeylrest einer organischem Säure feedeutet

land E- , X, und χ M& im ^nsprueti 1 unter Formel ϊ angegebene Bedeutung haube®., hydrolysiert aand eine erijaitene ¥ea:faiodung der aligeBaeltjen föpsel I gegebenenfalls .in ein mit einer apprgapiscfeen #der sorgani^äphen Saure i

der allgesäeinen Forme! I,

(I)

in welcher SL , 1^* ³^i ^un!^ ^o ^^e *^m A⁰⁸P¹"¹¹^ ^ unter Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Das 2^A»thyl*6-chlor-l_s2,3,8-tetrahydro-dibenzo (b,f]pyrrolo[3,4^d]azepin.

7. Das 2*Aethyl-6-chlor-8-methyl-l_t2,3₄8-tetrahydro· dibenzoib,f]pyrrolo[3,4-d]azepin.

8. Das 2-Methyl-5-chlor-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrolo[3,4-d)azepine

9. Das 2-Aethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin.

10. Das 2-Methylr6-trifluormethyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,flpyrrolo[3,4-d]azepin.

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■ ■ 2123 57 A

11. Das 2-Aethyl-5-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo-[b,fIpyrrolo[3,4-dlazepin. . ·

12. Das 2-Methyl-6-chlor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo-Ib,fjpyrrolo[3,4-dJazepin.

13. Das 2-Aethyl-5-chlor-8-n-propyl-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo Ib,fJpyrrolo[3,4-d]azepin.

14. Das 2-Aethyl-6-chlor-8-n-propyl-l,2,3,8-tet:rahydrodibenzo[b,fJpyrrolo[3,4-dJazepin.

15. Das 2-Aethyl-6-chlor-8-allyl-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo-[bifJpyrrolo13,4-d]azepin.

16. Das Z
dibenzo[b,f]pyrroίο 13,4-d J azepin.

17. 2-Aethyl-5-chlor^8-äthyl-l,2,3_t8-tetrahydro dibenzo[b,fJpyrrolo13,4-dJazepin.

1098A9/ 1987

18. Das 2,8-Dimethyl-5-ehlor-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f}pyrrolo[3,4-d]azepin.

—13-,—

(II)

in welcher ,/'

R,¹ eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydro/fyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann,

und X, und/X₂ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutupg haben.

20. Verbindungen der im Anspruch 12 definierten

allgemeinen Formel II, in welcher RJ die Bedeutung einer

/ ■ a- α^γί^ννφfe !■Τΐ ιi.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

(VI)

109849/1987 ORIGINAL INSPECTED

212357/,

in welcher

Ro eine Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

und R₂, X, und X₂ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Sauren.

durch orale, rektale oder parenterale Verabreichj»g^einer therapeutisch wirksamen Menge einerjieißindung der im Anspruch definierten allgemeinenJEertnel I, in welcher R, , R₂, X, und X₂ die dort aogeEeiiene Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch * o.

Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und ErregungszustMnden, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R,, R«, X, und X₂ die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung.

4/EJA/vB
71

10 9 8 4 9/1987

ORIGINAL INSPECTED