DE2542335A1 - Neue derivate des 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepins und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue derivate des 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepins und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2542335A1
DE2542335A1 DE19752542335 DE2542335A DE2542335A1 DE 2542335 A1 DE2542335 A1 DE 2542335A1 DE 19752542335 DE19752542335 DE 19752542335 DE 2542335 A DE2542335 A DE 2542335A DE 2542335 A1 DE2542335 A1 DE 2542335A1
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dibenz
azepine
carboxamide
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hai
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Hans Dr Allgeier
Erich Dr Schmid
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11

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Description

CIBA-GEIGY AG. CH-4Q02 Basel V
4-9601/+
Deutschland
Neue Derivate des 5H-Dibenz[b,f]azepins und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des 5H-Dibenz[b,flazepins, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen,, welche diese neuen Stoffe enthalten, sowie die therapeutische Anwendung dieser neuen Stoffe.
Die erfindungsgemässen Derivate des 5H-Dibenz[b,flazepins entsprechen der allgemeinen Formel I,
Hal R
(D
CO-NH2
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in welcher
Hal Halogen bis Atomnummer 35, und R Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 35 bedeutet. Das Halogen Hai ist Fluor, Chlor oder Brom. Ein gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom R kann mit Hai Übereinstimmen oder von diesem verschieden sein. Von besonderer Bedeutung sind jedoch Verbindungen mit Wasserstoff als R.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine lang anhaltende antikonvulsive Wirksamkeit, wie z.B. im Elektroschock-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von Dosen zwischen 6 und 35 mg/kg festgestellt werden kann. Zugleich ist ihre Toxizität im Vergleich zur antikonvulsiven . Wirksamkeit gering und der therapeutische Index somit hoch. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen insbeson-r dere zur Behandlung der Epilepsie unter oraler oder rektaler Verabreichung Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Hal R
(H)
CO-X
in welcher
X Chlor oder Brom bedeutet
und Hai und R die unter der Formel I angegebene Bedeutung
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haben, mit Ammoniak umsetzt, oder
b) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
(III)
in welcher
eines der Symbole Y-, und Y~ Wasserstoff und das andere ein Halogenatom bedeutet, dessen Atomnummer gleich oder höher ist als diejenige des Halogenatoms Hai und des gegebenenfalls vorhandenen Halogenatoms R,
den Halogenwasserstoff H-Y-,. bzw. H-Y2 abspaltet.
Die Umsetzung gemäss a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, Isopropanol oder Butanol, in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise in der Wärme, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Das benötigte Ammoniak kann als Gas am Anfang oder während der ganzen Reaktionsdauer eingeleitet, oder bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels auch als konzentrierte wässrige Lösung eingesetzt werden. Man kann aber auch flüssiges Ammoniak verwenden und die Umsetzung nötigenfalls im ge-
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schlossenen Gefäss durchführen.
Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden ΙΟ-Halogen- oder 10,11-Dihalogen-5H-dibenz[b,f!azepine der allgemeinen Formel IV
Hal R
(IV)
in welcher Hai und R die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen oder Kohlensäuredibromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder insbesondere Toluol, bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur. Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten ΙΟ-Halogen- und 10,11-Dihalogen-5H-dibenz[b,f!azepine der allgemeinen Formel IV richtet sich teilweise nach der Art des Halogenatoms Hai. Zum 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin gelangt man beispielsweise ausgehend vom bekannten 5-Benzyl-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on durch Umsetzung desselben mit Schwefeltetrafluorid und Fluorwasserstoff oder mit Selentetrafluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei massig erhöhter Temperatur, und hydrogenolytische Abspaltung des
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Benzylrestes aus dem entstandenen 5-Benzyl-10-fluor-5H-dibenz[b,flazepin, z.B. bei Raumtemperatur und Normaldruck in Methanol unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators. Zur Herstellung des 10-Chlor- und des 10-Brom-5H-dibenz[b,f] azepins addiert man beispielsweise zunächst Chlor bzw. Brom an 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin, behandelt das erhaltene 5-BenzyllO,ll-dihalogen-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin zur Abspaltung von Halogenwasserstoff mit einer anorganischen oder organischen Base, z.B. mit Aethyldiisopropylamin oder 1,5-Diazabicyelo l4.3.0]non-5-en, und spaltet schliesslich aus dem entstandenen 5-Benzyl-10-chlor- bzw. 5-Benzyl-lO-brom-5H-dibenz[b,flazepin den Benzylrest durch Erhitzen in konz. Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, ab.
Anstatt von 5-Benzyl-5H-dibenz[b,flazepin kann man auch von einem 5-Acyl-5H-dibenz[b,fJazepin mit leicht abspaltbarer 5-Acylgruppe, z.B. von 5-Acetyl-5H-dibenz[b,fJazepin oder für die Herstellung der 10-Bromverbindung insbesondere von 5-(Trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,flazepin ausgehen, an diese Verbindungen Chlor oder Brom addieren, dann aus den erhaltenen 5-Acyl-10,11-dihalogen-5H-dibenz[b,fJazepinen in der vorstehend angegebenen Weise Halogenwasserstoff abspalten und schliesslich die 5-Acyl-10-halogen-5H-dibenz[b,f!azepine durch Erwärmen mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure oder bei Vorliegen eines Trifluoracetylrestes auch durch Erwärmen mit verdünnter, z.B. 1-normaler Natronlauge
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in das ΙΟ-Chlor- bzw. lO-Brom-5H-dibenz[b,fJazepin Überführen.
Zur Herstellung von lO,ll-Dihalogen-5H-dibenz[b,f]-azepinen addiert man beispielsweise Chlor oder Brom an die vorgenannten 5—Ac yl~lO-halogen-5H-dibenz [b,f ]azepine und spaltet aus den 5-ACyI-IO1IO5Il-trihalogen-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepinen zunächst Halogenwasserstoff und schliesslich den Acylrest ab ,wie vorstehend flir die entsprechenden 5—-Acyl-10,11-dihalogen-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepine angegeben ist.
Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet man beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Collidin oder insbesondere Aethyldiisopropylamin oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, in der Wärme, oder auch anorganische Basen, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran,in der Wärme, oder Kalium- oder Natriumhydroxid in organischen Lösungsmitteln, z.B. in abs. Aethanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in denen Y„ in Uebereinstinimung mit Hai Chlor oder Brom und R Wasserstoff bedeutet, lassen sich in einfacher Weise durch Addition dieser Halogene an das 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, vorzugsweise bei oder nahe der Raumtemperatur, herstellen. Den Ausgangsstoff mit Chlor als Hai und Jod als Y2 erhalt man durch Addition von Chlor j od an das 5H-Dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid, z.B. in Dioxan. Analog erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem Halogenatom R, wenn man als Ausgangsstoff für die vorgenannten Additionen anstelle des 5H—Dibenz [b,f ]azepin —5 —carboxamid ein von der allgemeinen Formel I umfasstes lO-Halogen-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid verwendet. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen des Wirkstoffs bewegen sich zwischen ca. 0,5 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 20-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs.
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Doseneinheitsformen für die· perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90 % einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen,·pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Mais- . stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.3. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (^282O1-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
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Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien näher erläutern:
a) 500,0 g 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-
5-carboxamid vrerden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'0OO Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung versehen sein können.
b) Aus 1000 g 10-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-
5-carboxamid, 379,0 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man .ein Granulat her, das man nach dem Trocknen
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- ίο -
mit 10,Og kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'0OO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristallinen Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 2.0,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75,0 g 10-Fluor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch, ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv.V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmassig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.
d.) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 10-Chlor-5H-diben"z[b,f] azepin-5-carboxamid und 158,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sollen jedoch den umfang der Erfindung in keiner Weise beschranken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,3 g 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin und 30 ml mit Phosgen gesättigtem Toluol wird zwei Tage bei 25° gerührt. Dann blast man das überschüssige Phosgen mit Stickstoff aus und dampft das Reakt ions gemisch im Rotationsverdampfer ein, wobei das rohe 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid zurückbleibt.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Dioxan gelöst, mit 50 ml konz. Ammoniaklösung versetzt und die Lösung drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man sie auf 25° ab, gibt das gleiche Volumen gesättigte Natriumchloridlösung zu und extrahiert mit Aethylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an der 50-fachen Menge Kieselgel (Korngrösse 0,063-0,2 mm) mit Aethylacetat-Methanol- (7 :1) als Eluiermittel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Petroläther erhält man 10-Fluor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid vom Smp. 174-177°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Ein Gemisch von 149,7 g (0,5 Mol) 5-Benzyl-10,lldihydro-5H-dibenz[b,f3azepin-10-on (siehe britische Patent-
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schrift 961 444), 27 ml Fluorwasserstoff, 125 g Schwefeltetrafluorid und 400 ml Methylenchlorid wird in einem Stahlautoklav 16 Stunden auf 70 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der grb'sste Teil der flüssigen Bestandteile abgesaugt. Dann gibt man Wasser und so viel konz. wässrige Ammoniaklösung zu, bis der pH der wässrigen Phase den Wert 9-10 erreicht hat. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, mit 200 ml Benzol versetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man löst den schwarzen Rückstand in Methylenchlorid und filtriert ihn über 700 g Kieselgel (Korngrösse 0,063-0,2 mm) mit Methylenchlorid als Eluiermittel. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 1,5 Liter Benzol gelöst und 30 Minuten mit 500 g Magnesiumsilikat-Gel verrührt. Das Gemisch wird filtriert und zum Filtrat nochmals 500 g Magnesiumsilikat-Gel gegeben. Nach erneuter Filtration wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der schwarze Rückstand an 800 g Kieselgel (Korngrösse 0,063-0,2 mm) chromatographiert mit Hexan-Benzol-(2:1) als Eluiermittel. Die vereinigten einheitlichen Fraktionen werden eingedampft, wobei das 5-Benzy1-10-fluor-5H-dibenz[b,flazepin als hellgelbes OeI zurückbleibt.
b) Eine Lösung von 6,03 g (0,02 Mol) 5-Benzyl-l0-fluor-5H-dibenz[b,flazepin in 100 ml Methanol wird bei 25° in Gegenwart von 0,6 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd)
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solange hydridert (ca. 15 Stunden), bis die Wasserstof.faufnahme beendet ist. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, farblose OeI wird an der 50-fachen Menge Kieselgel (Korngrösse 0,063-0,2 mm) mit Benzol-Petrolä'ther-(1:1) als Eluiermittel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand aus Aether-Hexan-(1:1) kristallisiert, wobei man das lO-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 69-72° erhält.
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Beispiel 2
Man suspendiert 11,8 g (0,04 Mol) 10,ll-Dichlor-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 40 ml reinem Dimethylformamid und kühlt auf 0-10 ab, wobei eine gelblich-grünliche Suspension entsteht. Nun tropft man innerhalb 10 Minuten unter Kühlen und Rühren 11,8 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zu und rührt anschliessend noch 30 Minuten bei 25° und 10 Minuten bei 60-65 . Dann giesst man die Mischung auf 300 ml Wasser-Eis, extrahiert die entstandene Suspension mit Aethylacetat und trennt die wässrige Phase ab. Man wäscht die erhaltene Aethylacetatlösung mit 200 ml Wasser, trocknet sie mit Calciumchlorid, nutscht sie durch Aktivkohle-Diatomeenerde und dampft das Filtrat im Rotationsverdampfer ein. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Acetonitril heiss gelöst, mit 12 ml Aether versetzt und abgekühlt, wobei das 10-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 183-185° auskristallisiert.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Man löst 11,8 g (0,05 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 80 ml Chloroform bei 25° und leitet bei 15-25° unter Rühren so lange Chlorgas ein, bis der entstehende Niederschlag sich nicht mehr vermehrt, was ca. 4 bis 5 Stunden dauert. Dann nutscht man das entstandene lOjll-Dichlor-lOjll-dihydro-SH-dibenz[b,f ] azepin-5-carboxamid ab und wäscht es mit wenig Chloroform. Man trocknet es schonend bei 70° im Hochvakuum, worauf es bei 140-142° unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 3
Man suspendiert unter Kühlung bei 5-10° 12 g (ca.
0,03.MoI) des gemäss a) hergestellten rohen 10,11-Dibrom-10,11 ■ dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 35 ml Dimethylformamid und tropft bei 5-10 unter Rühren innerhalb 20 Minuten 10 g (ca. 0,08 Mol) l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zu. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung. Man rührt weitere 2 Stunden bei 25 , wobei sich ein neuer Niederschlag bildet. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 90-100 , giesst es nach dem Erkalten auf Wasser-Eis-Gemisch und löst die organische Phase in Aethylacetat. Hierauf trennt man die wässrige Phase ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird aus 30 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhalt so hellgrünes 10-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 168-170 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 11,8 g (0,05 Mol) 5H-Dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid werden bei etwa 25 in 80 ml Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung werden innerhalb 40 Minuten unter Rühren bei 15-25° 8,2 g (0,1025 Mol) Brom in 40 ml Chloroform
zugetropft. Wenn etwa ein Drittel dieser Menge zugetropft ist,
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- ie -
bildet sich ein Niederschlag, der sich bei weiterem Zutropfen noch verstärkt. Man rührt anschliessend noch zwei Stunden und nutscht hierauf das Reaktionsprodukt ab. Man wäscht das Nutschgut mit wenig Chloroform und trocknet es anschliessend 8 Stunden im Hochvakuum bei 70-80 . Man erhält so das rohe 10,ll-Dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid, das bei 144,5 unter Zersetzung schmilzt.
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- M
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2,51 g (0,011 Mol) 10-Chlor-5H-dibenz[b,fJazepin das 10-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 183-185°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 7,7 g (0,11 Mol) Chlor werden bei 0-5° in 240 ml Chloroform eingeleitet. Dazu tropft man anschliessend innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 23,7 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin in 50 ml Chloroform, wobei die Temperatur weiterhin zwischen 0° und 5° gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen lässt man das Reaktionsgemisch noch 16 Stunden bei 5-10° weiterrtihren und dampft hierauf das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer vollständig ab, worauf der Rückstand, das lO.ll-Dichlor-lO.ll-dihydro-S-aeetyldibenzIb,fJazepin, nach Zugabe von Aether als eis/trans—Isomerengemisch auskristallisiert, Smp. 137-152°.
b) 10,7 g (0,035 Mol) lO.ll-Dichlor-lO.ll-dihydro-S-acet· yl-5H—dibenz [b,f Jazepin—Isomerengemisch, 21 ml Dimethylformamid und 11 ml Diisopropyl-äthylamin werden unter Rühren 3 Stunden auf 120° erhitzt. Anschliessend rlihrt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein und äthert das ausgefallene OeI aus. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2-n. Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und hierauf stark eingeengt, worauf das 10-Chlor-5-acetyl-5H-dibenz[b,fJazepin vom Smp. 85-88° auskristallisiert.
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c) 9,0 g (0,033 Mol) lO-Chlor-S-acetyl-SH-dibenz [b,f]azepin, 30 ml Toluol und 18 ml 48%-ige Bromwasserstoffsäure werden unter Rühren 5 Stunden auf 90° erwärmt» Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und nutseht das ausgefallene lO-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepinhydrobromid ab. Das rohe Hydrobromid wird mit 10%-iger wässriger Ammoniaklösung versetzt und das ausgefallene 10-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin in Aether aufgenommen. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, worauf die Substanz bei 78-80° schmilzt.
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Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3,0 g (0,011 Mol) 10-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin das I0-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 168-170°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Zu einer Lösung von 100,0 g (0,517 Mol) 5H-DibenzIb,flazepin in 1000 ml Benzol werden unter Rühren und EiskUhlung 79,17 ml (0,569 Mol) Trifluoressi^säureanhydrid so zügetropft, dass die Temperatur nicht Über 30° steigt. Nach weiteren 4 Stunden fügt man zur Neutralisation der gebildeten Trifluoressigsäure 79,5 ml Triäthylamin zu und schüttelt dann das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser aus. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und soweit am Rotationsverdampfer eingeengt, bis die ersten Kristalle entstehen. Nach Zugabe von Petroläther erhält man das 5-Trifluoracetyl-5H-dibenzfb,f]azepin als Kristalle vom Smp. 86-99°. Die Kristallisation der Mutterlauge liefert noch weitere Substanz vom Smp. 85-91° (85,4%); vgl. Edward Gipstein et al., Anal.Calorimetry, Proc. Symp. 2nd 1970, 127-34 (CA. 74, 125016 n).
b) zu einer Lösung von 128,06 g 5-(Trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,f]azepin (0,443 Mol) in 1000 ml Chloroform werden unter RUhren.74,2 g (0,465 Mol) Brom zugetropft„ Nach 3 Stunden versetzt man die erhaltene Suspension mit 1000 ml Petroläther,
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filtriert die gebildeten Kristalle ab und trocknet sie während 16 Stunden bei 25°/6O Torr, wobei man das I0,ll-Dibrom-I0,lldihydro-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,flazepin vom Smp. 186-189° erhält.
c) Eine Lösung von 138,1 g 10,ll-Dibrom-lO,lldihydro-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,fJazepin in 580 ml Dimethylformamid wird bei 0-10° mit 114,5 ml 1,5-Diazabicyclo [5.4.0] undec-5-en versetzt und eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Dann wird die dunkle Lösung auf Wasser-Eis-Gemisch gegossen und die entstandene Suspension mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Man erhält so rohes, sirupöses lO-Brom-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,fJazepin, das direkt weiter verarbeitet wird.
d) Eine Lösung von 85,9 g lO-Brom-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz[b,fJazepin in 500 ml Methanol und 233 ml l-no Natronlauge wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Methanol abgedampft, das eingeengte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Zur Reinigung chromatographiert man den Rückstand an 380 g Kieselgel mit Benzol-Petroläther-(1:1) als Eluiermittel. Die Fraktionen, die reines 10-Brom-5H-dibenz[b,fJazepin enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Gyclohexan und erhält das lO-Brom-5H-dibenz [b,fJazepin vom Smp. 65-69°o
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_ ο-
Beispiel 6
Eine Lösung von 8,33 g rohem 10,11-Dihydro-10,10, ll-trichlor-511-dibenz [b,f ]azepin-5-carboxamid in 35 ml Dimethylformamid wird bei 0-10° mit 9,1 ml (0,061 Mol) 1,5—Diazabicyclo[5,4,O]undec-5-en versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die braune Lösung auf Wasser-Eis-Gemisch gegossen und die entstandene Suspension mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel (0,063-0,2 mm Korngrösse) chromatographiert, mit Aethylacetat als Eluiermittel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das 10,11-Dichlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 265-270° erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 7,9 g rohem lO.ll-Dichlor-lCll-dihydro-lO-fluor-SH-dibenzIb^lazepin-S-carboxamid das 10-Chlor-ll-fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
a) Man löst 6,8 g (0,025 Mol) 10-Chlor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid in 45 ml Chloroform und leitet bei 15-25° während zwei Stunden Chlor ein. Die entstandene Suspension wird 1 1/2 Stunden weitergerlihrt und eine Stunde mit Stick-
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stoff ausgeblasen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wenig Petroläther versetzt und filtriert, wobei als Filtergut das rohe 10,ll-Dihydro-10,10,ll-trichlor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid erhalten wird, das man gesamthaft ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Analog erhält man ausgehend von 6,35 g (0,025 Mol) 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid das rohe 10,11-Dichlor-lO,ll-dihydro-lO-fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
Beispiel 7
Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 13 g (ca. 0,03 Mol) rohem 10-Chlor-lO,ll-dibrom-5H-dibe"nz [b,f]azepin-5-carboxamid (siehe a) das 10-Brom-ll-chlor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid.
a) · Der Ausgangsstoff wird analog Beispiel 3 a) unter Verwendung von 13,55 g (0,05 Mol) lO-Chlor-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid hergestellt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue Derivate des 5H-Dibenz[b.fJazepins der allg
    ;ememen
    Formel I,
    Hal R
    CO-NH,
    (D
    in welcher
    Hai Halogen bis Atomnummer 35, und R Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 35 bedeutet,
    1» Derivate des 5H-Dibenz[b,fJazepins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher Hai und R die dort definierte Bedeutung haben.
    3. Derivate des 5H-Dibenz[b,fJazepins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R Wasserstoff bedeutet und Hai die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat·
    4. Derivate des 5H-Dibenz[b,fJazepins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher Hai und R Halogenatome bis Atomnummer 35 bedeuten.
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    5. lO-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
    6. lO-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid. 7 J■ 10-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
    8. lO,ll-Dichlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
    9. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,flazepins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher Hai und R die dort definierte Bedeutung haben,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Hal R
    (ID
    in welcher
    X Chlor oder Brom bedeutet
    und Hai und R die unter der Formel I angegebene Bedeutung
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    haben, mit Ammoniak umsetzt, oder
    b) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    (III)
    in welcher
    eines der Symbole Y, und Y„ Wasserstoff und das andere ein Halogenatom bedeutet, dessen Atomnummer gleich oder höher ist als diejenige des Halogenatoms Hai und des gegebenenfalls vor handenen Halogenatoms R,
    den Halogenwasserstoff H-Y, bzw, H-Y« abspaltet.
    Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in welchen R Wasserstoff bedeutet und Hai die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in welchen Hai und R Halogenatome bis Atomnummer 35 bedeuten»
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    2b42335
    12. Verfahren nach Anspruch .9a), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid verwendet.
    13. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III 10,11-Dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid verwendet.
    60981 6/1049
    14. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III 10,11-Dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid verwendet.
    15. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III 10,11-Dihydro-10,10,ll-trichlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid verwendet.
    16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 2· zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 3 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Ansprüchen 5 bis 8' zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
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    20«, Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
    Hal R
    (IV)
    in welcher Hai und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    21. 10-Fluor-5H-dibenz[b,f]azepin.
    22. 10-Chlor-5H-dibenz[b,fJazepin.
    23. 10-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin.
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