DE1793047A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren

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DE1793047A1 DE19681793047 DE1793047A DE1793047A1 DE 1793047 A1 DE1793047 A1 DE 1793047A1 DE 19681793047 DE19681793047 DE 19681793047 DE 1793047 A DE1793047 A DE 1793047A DE 1793047 A1 DE1793047 A1 DE 1793047A1
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Description

J. R. GEIGY A.G. BASEL 21*
Dr. F. Zumsfeln - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koeniy ,berger Dipl. Phys. R. Hc'ibauer
Pafentanwulie 4-2660 A* MOfKlMn 2, Bräuhausstrafee 4/iil
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten.
Heterocj'clische Carbonsätiren der allgemeinen Formel I,
CH2-Q -
■ - 1
R-C-CO ·
Ό ' COOH
in welcher
Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Ζ, sowie Z,. Wasser stoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoi.ygruppe oder ciln HaLogeaatiOui bis ALoni n uinme: r 3.'J bedeuten,
20ÜÖ17/1578 BAD ORIGfNAt
17930Λ7
■ " * sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen
sind bisher nicht bekannt geworden. .
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ur-
P sache von Oedemen und Hypertonien. Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung, wie - auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I bedeuten R, Z, und Z^ als niedere Alkylgruppen .., beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.Buty!gruppe. Z, und Z? bedeuten als niedere Alkoxygruppen die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Iso-
P propoxy-, Butoxy- oder sek.Bvxtoxygruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
209817/1578 BAD
- 3 — " ■ ■
CH2
- (ΙΙ)
COOH
in welcher "R, Y, Z, und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise Halogen angelagert. Diese Halogenanlagerung kann z.B. durchgeführt werden, indem man die äquimolare Menge des Halogens in die gerührte Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff zugibt.
Zur Herstellung der "Ausgangsstoffe der allgemeinen Tortnel II kann man z.B. von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
Z1
(III)
■-"■-■ v0. COOH Z2
in welcher Y, Z-, und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al., Ann.Cbem. 216, 162 (1883)1, die 6-Methyl-benzofuran-2-
209817/1578
BAD
-carbonsäure [vgl. K.von Auwers, Änn.Chenu 408, 255 (1915)] und die 4,6-Dimethyl-benzofuran-2-earbonsäure (vgl» F.H, Dean ' et al., JiChem.Soc. 19.53t 1250). Diese Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. nachFriedel-Crafts in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobeniöl mit einem Carbonsaureehlorid der allgemeinen Formel IV
f2 f (IV) R-C-G-Q
oder mit einem Carbonsäureanhydrid der ali|smiinen Formel V^
CH2 0
R-C --.C'r
(V) CH,
R - C * C
'0 L2
in weichen R die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen beutet>
nach Friedel-Crafts umgesetzt werden.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor edit Brom. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung naeh Friedel-Crafts sind ζ.Β,ί insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn-(IV)* chlorid, ferner Einkchlorid, konz, SchwefelsMure, Phosphorsäure, Pölyphosphorsäure oder PyrophosphorsMure» Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Aeylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als LÖsungs-
209ai7/T57Ö
■ ■'■■-— 5 -
mittel beispielsweise aliphatisehe oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Gyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethylenchlorid, Methylenchlorid,. o-Dichlorbenzol und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Vorteilhafterweise können die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II jedoch auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Carbons äurechlorid der allgemeinen Formel VI,
R- CH2 - CO - Cl (VI)
in welcher R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol in der -5-Steilung acyliert. Man er'ält so eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel VII,
2I
/ Y R-CH2- CO ■ ■-■;■-- -■
COOH
in welcher R, Ύ, Z. und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
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BAD ORIGINAL
welche man nach Mannich mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem sekundären Amin zur Mannichverbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt,
CH2-Am Z-
(viii)
in welcher R, X, Y, Z-, und Z« die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet. - Als sekundäre organische Basen können beispielsweise Dimethylamin» Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Hexahydro-lH-azepin in Betracht kommen.
Eine solche Mannichverbindung der allgemeinen Formel VIII kann nun in einfacher Weise durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel II zersetzt werden. Als schwache Basen kommen z.B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in Betracht, sie werden vorzugsweise in Wasser oder niederen Fettsäuren eingesetzt.
Nach einem zweiten er findungs gernäss en Verfahren stellt man die. Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III nach Friedel-Crafts
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mit: einem Carbonsäurechlorid' der allgemeinen Formel IX,
CH2-Q
R- C- COCl (IX)
in welcher R und Q die unter der allgemeinen Formel X angegebene Bedeutung haben, lh 5-Stellung acyliert»
Die neuen Wirkstoffe oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben herden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkaligydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triethanolamin oder Cholin, verwendet werden» Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und und 1000 mg für erwachsene !Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees» Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindtingsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel 1. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverfdrmigen Träger stoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffel-, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaI-ciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu
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JA"
■ Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leicht-flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
P ■ Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich
Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin, Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na^SoOr) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wobei ebenfalls Stabilisatoren zuge-P fügt sein können. ,
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
209817/157*
a) 1ΌΟΟ g 5-(2-Brom-2-brGmmethyl-butyryl).-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure werden mit 500 g Lactose· und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die, Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung ." versehen sein können.
b) Aus 1000 g 5~(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-methyl-henzofuran-2-carbonsäure, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, ■ 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeiner! Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprοdukcen näher, stellen je-
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doch keineswegs die einzige Aus f uhr ungs, form desselben dar
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 -
a) Man löst 1,0 g 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure in 10 ml Chloroform und gibt bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,65 g Brom in 1 ml Chloroform zu. Die Zugabe erfolgt in 5 Minuten, dann wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten stehen gelassen. Anschliessend wird der Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so erhaltene 5-(2-Brom-2-bromtnethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-car bonsäure schmilzt bei 193-195° unter Zersetzung.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 5,5 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K.von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)], in 20 ml Nitrobenzol suspendiert, werden auf 0° gekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 12,0 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 10° steigt. Dann fügt man auf einmal 4,0 g Butyrylchlorid zu. Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, 24 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in 20 ml konz. Salzsäure gegossen. Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthyl-
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esterlösung mit 50 ml Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 50 ml konz. Natriumhydrogencarbonsatlösung. Man stellt die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konz. Salzsäure auf pH 3 ein, rührt das Gemisch 30 Minuten, nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab, trocknet den Niederschlag im Vakuum bei 60° und kristallisiert ihn aus Benzol um. Man erhält 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 154-156°.
c) 2,3 g 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 0,5 g Paraformadehyd und 1,0 g Dimethylaminhydrochlorid in 20 ml Dioxan aufgeschlämmt und 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und dampft es im Vakuum zur Trockene ein. Zu dem erhaltenen, rohen 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid fügt man 30 ml Eisessig und 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf und säuert die wässrige Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an. Man rührt die salzsaure Suspension eine halbe Stunde. Dann nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie im Vakuum bei 60° und kristallisiert sie aus Benzol-Hexan um. Die erhaltene 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 187-188°.
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Analog zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:
2. ' 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-athoxy-benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 174-176° Zers. (aus Benzol-Heptan) ausgehend von 5-(2-Methylen-butyryl)-6-iithoxy-benzofuran-carbonsä'ure, Smp. 142-144°.
3. 5-(2-Brom-2-brommethyl-propionyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsmire, Smp. 210-211° Zers. (aus Essigester) ( ausgehend von 5-(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 185-186°.
4. 3,6-Dimethyl-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 193-194° Zers. (aus Benzol) ausgehend von 3,6-Dimethyl~5-(2-rnethylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 152-154°.
5. 4-Chlor-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 193-194° Zers. (aus Benzol) ausgehend
von 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- f
säure, Smp. 156-158°.
6. 5-(2-Brom-2-brommethyl~valeroyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsä"ure, Smp. 205-206° Zers. (aus Essigester) ausgehend von 5-(2-Methylen-valeroyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbons'äure, Smp. 160-162°.
209817/1578 BAD ORIGINAL
Beispiel 7 .
a) Man löst 1,1 g 5~(2-methylen-butyryl)-6-aethylbenzofuran-2-carbonsäure in 20 ml Chloroform und leitet bei Raumtemperatur in die Lösung während 5 Minuten Chlorgas ein. Wenn die gelbe Farbe des Chlors in und über der Lösung bestehen bleibt, wird die Chloreinleitung gestoppt und die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Die so entstandene 5-(2-Chlor-2-chlormethyl-but3rryl)-6-'4thyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 158-159°.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5-(2-Methylenbutyryl)-6-äthyl-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 50,0 g m-Aethylphenol, 55,0 g Aepfelsäure und 100 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 130° erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit 200 ml Wasser und mit 200 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 7-Aethyl-cumarin, wird als Rohprodukt eingesetzt.
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JMV.3\rK BAD ORIGINAi.
c) 30,4 g 7-Aethyl-cumarin werden in 40 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Reaktionsgemisches durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20 und 25°. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im Wasserstrahlvakuum bei 50° eingedampft. Man trägt den Rückstand portionenweise in eine Lösung von 80,0 g Kaliumhydroxid in 160 ml Aethanol ein, die auf 30° erwärmt ist und hält die Reaktionstemperatur auf 30-40°, indem man kühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 80° gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 300 mi Aether, säuert sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Rohprodukt wird aus Aethanol urnkristallisiert und im Vakuum bei 80° getrocknet, wonach die erhaltene 6-Aethyl-5-butyryl-banzufuran~ 2-carbonsäure bei 152-154° schmilzt.
d) Ausgehend von 6-Aethyl~5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure, Paraformaldehyd und Dimethylarnin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel Ic) das rohe 6-Aethyl-5-[(2-dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäurehydrochlorid, das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-
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BAD ORIGINAL
Aethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 121-122° (aus Benzol) übergeführt wird.
209817/IR78

Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen hetero cyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel-I,
CH2-Q R - C - CO
(I) ' COOH
in welcher
Q . ein Chlor- oder Bromatom,
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z-, sowie Z2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatem bis Atomnummer
bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organi- I sehen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man an eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH2 Z1
R - C - CO " Y (II) '' 0 COOH
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in welcher R, Y, Z-, und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise Halogen anlagert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
Zl
L. '· ! (HD ' O * COOH
in welcher Y, Z-, und Z2 die unter der allgemeinen Formel I im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach Friedel-Cratfs mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
2Q
R-C-CO-Cl (IX)
in welcher Q und R die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in 5-Stellung acyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
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3. Die Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Y, Z, und Zr, die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
4. 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyry1)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure.
5. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Oedemen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in welcher R, Y1 Z-, und Z~ die dort angegebene Bedeutung haben oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
6. Therapeutische Präparate zur Behandlung von "
Hypertonien, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Y, Z-, und Z2 die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627785A (en) * 1968-07-22 1971-12-14 Geigy Chem Corp Benzofuran-2-carboxylic acids
BE758956R (fr) * 1969-11-13 1971-05-13 Geigy Ag J R Acides heterocycliques et medicaments contenant de tels
BE758838A (fr) * 1969-11-13 1971-05-12 Geigy Ag J R Esters d'acides carboxyliques heterocyliques et medicaments renfermant de telles substances
BE758955R (fr) * 1969-11-13 1971-05-13 Geigy Ag J R Acides carboxyliques heterocycliques et medicaments contenant de tels
BE759137R (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Geigy Ag J R Acides carboxyliques heterocycliques et medicaments contenant de tels
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4654365A (en) * 1985-09-26 1987-03-31 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury

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