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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkanoyl- oder die Cyanogruppe, Ri eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss erhalten werden, indem man ein Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt mit einem Diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion der allgemeinen Formel
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worin R, R und R obige Bedeutung besitzen, kondensiert, den entstandenen Phenothiazin-10- carbon-
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Säuren, in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens gestaltet sich dabei wie folgt :
Ein Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid der Formel II wird mit einem Diazaspiro [4, 5] decan-
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1, 3 -dion der Formel III, beispielsweise mittionsgemisch isolierte Phenothiazin-10-carbonsäureester der Formel IV wird anschliessend in der Hitze unter stark vermindertem Druck, eventuell in Gegenwart von Kupferpulver in bekannter Weise zum End- produkt der Formel I decarboxyliert. Die erhaltenen Endprodukte werden in bekannter Weise aus dem
Reaktionsgemisch isoliert und durch chromatographische Adsorption, Kristallisation oder durch Über- führen in ein geeignetes Salz gereinigt.
Es sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raum- temperatur kristallisierte Salze bilden. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z. B. narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen und der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive und bradykarde Eigenschaften. Die obengenannten Eigenschaften sind unter anderem bei dem 2- Chlor-10- {3- (2-methyl-1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro[ 4, 5Jdecan-8-yl) -propyÜ- phenothiazin besonders ausgeprägt. Im Vergleich zu bekannten Handelspräparaten gleicher Wirkungsrichtung zeichnet sich diese Verbindung - bei etwa gleich starker neuroleptischer Wirkung - durch eine wesentlich geringere Toxizität sowie durch schwächere kataleptische und stärkere adrenolytische Eigenschaften aus.
Zudem beeinflusst sie bei Versuchstieren einen künstlich, z. B. durch 1-Phenyl-2-aminopropan-Verabreichung erzeugten Erregungszustand bedeutend stärker als die spontane (normale) motorische Aktivität. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in der Psychiatrie als Sedativa/Neuroleptika Verwendung finden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantienusw. enthalten.
Ausgangsprodukte der Formel III sind neu ; sie können aus 2, 8-Diazaspiro [4, 5] decan-l, 3-dionen der Formel
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worin R2 und Rs obige Bedeutung besitzen, gemäss dem unten beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Ihrerseits sind die Verbindungen der Formel V bereits bekannt.
Eine Verbindung der Formel V wird mit einem Halogenalkanol der Formel
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indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Raum-oder erhöhter Temperatur umgesetzt. Die erhaltenen Ausgangsprodukte der Formel III werden in bekannter Weise isoliert und gereinigt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 2-Chlor-10-J3- (2-rnethyl-1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4. 5] decan-8-yl)-propyll- - phenothiazin. a) 2-Chlor-phenothiazin-10-carbonsäure- {3- (2- methyl-1, 3-dioxo- 2, 8- diazaspiro [4, 5] decan- - 8-yl)-propyl}-ester.
Das Gemisch von 17, 1 g 2- Chlor-phenothiazin-10- carbonsäurechlorid und 29, 1 8-(3-Hydroxy- propyl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-1, 3-dion in 400 cm3 abs. Toluol wird während 24 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Filtration von ausgefallenem 8- (3-Hydroxypropyl) -2-methyl-2, S-di- azaspiro[4, 5Jdecan-1, 3-dion-hydrochlorid wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 500 cm3 Äther gelöst und die ätherische Lösung dreimal mit insgesamt 300 cm3 100/oiger wässeriger Weinsäurelösung extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 300 cms Chloroform unterschichtet und unter Eiskühlung mit festem Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt.
Man extrahiert das Reaktionsgemisch anschliessend mit Chloroform, trocknet die Extrakte über Natriumsulfat und dampft sie bei 15 mm Hg zur Trockne ein.
Hydrogenfumarat : Die Verbindung wird mit der berechneten Menge Fumarsäure in Äthanol heiss gelöst. Aus dem auskristallisierenden Fumarat erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol reines 2- Chlor-phenothiazin-10-carbonsäure- {3- (2-methyl-1, 3-dioxo- 2, 8-diazaspiro [4, 5]-decan- - 8-yl)-propyl}-ester-hydrogenfumarat vom Smp. 182 - 1840 (Aufschäumen bei 1500).
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(2-methyl-1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-propyll-phenothiazin.- 8-yl)-propyl}-ester werden unter stark vermindertem Druck in Gegenwart von 0, 9 g Kupferpulver während 3 h auf 1900 erhitzt. Man versetzt das Gemisch darauf mit 160 cms Chloroform, filtriert vom Kupferpulver ab und dampft die Lösung bei 15 mm Hg zur Trockne ein.
Der Rückstand wird sodann mit 100 cm3 10% tiger wässeriger Weinsäurelösung und 200 cm3 Äther behandelt. Nachdem man die Ätherschicht noch zweimal mit je 100 cm3 101volger Weinsäurelösung extrahiert hat, vereinigt man die Weinsäureextrakte und stellt sie mit festem Kaliumcarbonat alkalisch. Die freigesetzten Basen werden mit Chloroform extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Beim Erkalten kristallisiert das 2-Chlor-10- {3- (2-methyl-1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro- [4, 5] decan-8-yl)-propyl}-phenothiazln-hydrochlorid aus. Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol 254 - 2560 (Zers.).
Hydrogenfumarat : Smp. 203 - 2050 (leichte Zers.) aus Äthanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8- (3-Hydroxypropyl)-2-methyl-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan- -1,3-dion kann wie folgt hergestellt werden :
Die Lösung von 404g 2-Methyl-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-l, 3-dion in 800 cm3 Benzol wird innerhalb 1 h mit der Lösung von 154 g l-Brom-propanol- (3) in 350 cms Benzol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch während 9 h bei Raumtemperatur und während 5 h bei 1000 und filtriert nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur vom ausgefallenen 2-Methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-hydrobromid ab. Das Filtrat wird bei 15 mm Hg zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 700 cm3 Chloroform aufgekocht. Nach dem Erkalten und Filtrieren wird das Filtrat bei 15 mm Hg wieder zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 8- (3-Hydroxypropyl)-2-methyl- -2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-1, 3-dion bei 1920/0, 07 Torr. übergeht.
Analog wie in voranstehendem Beispiel können folgende Verbindungen hergestellt werden.
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Beispiel 2 : 2-Methoxy-10-{3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-yl)-propyl}- - phenothiazin.
Hydrogenfumarat : Smp. 189 - 1930 (Zers. ) aus Äthanol.
Beispiel 3 : 2-Methylthio-10-{3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-yl)-pro ! pyl}-phenothiazin.
Hydrogenfumarat: Smp. 178 - 180 (Zers.) aus Äthanol Beispiel 4 : 2-Methylthio-10-{3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-yl)-propyl}-phenothiazin.
Smp. 210 - 2120 aus Benzol.
Beispiel 5 : 2-Brom-10-{3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro-[4,5]decan-8-yl)-propyl}- -phenothiazin.
Methansulfonat : Smp. 250 - 2520 (Zers.) aus Äthanol/Wasser (3 : 1).
Beispiel 6 : 2-Acetyl-10-{3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro-[4,5]decan-8-yl)-propyl}- - phenothiazin.
Smp. 227 - 230 (Zers. ) aus Methanol.
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7 : 2-Cyano-10- {3- (2-methyl-l, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-propyl}-- phenothiazin.
Methansulfonat : Smp. 242 - 244 (leichte Zers.).
B eisp iel 8 : 2- Trifluormethyl-1O- {3- (2-methyl-1, 3- dioxo- 2, 8- diazaspiro[4, 5]decan-8-yl) -
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propyl} -phenothiazin.(Zers.). Nach derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1 bzw. 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 8- (3-Hydroxy-2-methyl-propyl)-2-methyl-, 8-(3-Hydroxypropyl)-2,4-dimethyl- bzw. 8-(3-Hy- droxypropyl)-2-benzyl-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-l, 3-dion als Ausgangsprodukte der Formel III, können die unten angegebenen Verbindungen hergestellt werden : Beis pi el 10 : 2- Chlor-l0- {3- (2-methyl-1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro[4, 5Jdecan-8-yl) -2-methyl- - propyl}-phenothiazin.
Smp. 170 - 1720 aus Benzol/Aceton (1 : 9).
Beispiel11 :2-Chlor-10-{3-(2,4-dimethyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-yl)pro- pyll-phenothiazin.
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(Zers.)- phenothiazin.
Smp. 147, 5-148, 5 aus Aceton.
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