DE1242619B

DE1242619B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotionsaeureestern

Info

Publication number: DE1242619B
Application number: DEF43270A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Nakano; Akira Morimoto; Hideyuki Yoshimitsu; Akira Kimata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1963-07-03
Filing date: 1964-06-26
Publication date: 1967-06-22
Also published as: SE317375B; CH441311A; US3272832A; BR6460528D0; FR3672M; GB1031268A; ES301503A1

Description

DEUTSCHES ^tW¹ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

DeutscheKl.: 12 ρ-1/01

Nummer: 1242 619

Aktenzeichen: F 43270IV d/12 ρ

J 242 619 Anmeldetag: 26. Juni 1964

Auslegetag: 22. Juni 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetranikotinsäureestern von in der 3-Stellung substituierten 2-Methyl-5-(l,2, 3,4-tetrahydroxybutyl)-furanen bzw. -pyrrolen. Die gemäß der Erfindung erhältlichen Produkte ent- S sprechen der allgemeinen Formel

R—

■ · !I

CH₃—>^[ β— CH — CH — CH — CH₂ I ,„

^xx^x ill

OR₁ OR₁ OR₁ OR₁

worin X für Sauerstoff oder die Iminogruppe_j R für eine Carboxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbare Gruppe und R₁ für den Nikotinoylrest steht. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol einer Verbindung der Formel II

CH₃—^! _x -CH-CH-CH-CH₂ II

OH OH OH OH

worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit wenigstens 4 Mol von Nikotinsäure, einem Nikotinsäurehalogenid, Nikotinsäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Nikotinsäure und einer anorganischen oder einer organischen Säure umgesetzt wird. Bevorzugt steht der Rest R für die Gruppe —COOR₂, worin R₂ für ein Wasserstoffatom, einen physiologisch unschädlichen basischen Rest oder eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methyloder Äthylgruppe, steht.

Es ist bekannt, daß Nikotinsäure eine gute Antipellagrawirkung besitzt und befähigt ist, die periphere Zirkulation auszuweiten, die Cholesterinspiegel zu erniedrigen und die fibrinolytische Wirksamkeit zu erhöhen. Die Nikotinsäure wird dementsprechend bereits für die Behandlung von Krankheiten verwendet, die auf Störungen der peripheren Zirkulation, auf Arteriosklerose und ähnlichen Erscheinungen beruhen. In vielen Fällen werden Krankheiten dieser Art chronisch und erfordern eine langfristige Behändlung. Die Wirksamkeit der Nikotinsäure ist jedoch nur vorübergehend und Behandlungen mit der Nikotinsäure verursachen vielfach unerwünschte Nebenwirkungen wie Rotwerden der Haut und Kribbelgefühle.

Es ist weiterhin bekannt, daß die 2-Methyl-5-(l,2, 3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-3-carbonsäure und deren Verfahren zur Herstellung von neuen
Nikotionsäureestern

Anmelder:

Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.,
Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,
Düsseldorf-Benrath, Erich-OIlenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Hiroshi Nakano₅ Toyonaka;

Akira Morimoto, Matsubara;

Hideyuki Yoshimitsu, Kyoto;

Akira Kimata, Otokunigun, Kyoto (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 3. Juli 1963 (34 982)

Äthylester die Cholesterinspiegel erniedrigen und die Hyperlipämie herabsetzen.

Demgegenüber wurde nunmehr festgestellt, daß die neuen gemäß der Erfindung erhältlichen Produkte sich zur Behandlung von Störungen der peripheren Zirkulation und von Arteriosklerose verwenden lassen und dabei bezüglich ihrer Absorbierbarkeit und langfristigen Wirkung den vorbekannten Produkten, besonders der Nikotinsäure überlegen sind. Außerdem zeigen die neuen Produkte geringere Nebenwirkungen. Nachfolgend werden die therapeutischen Wirkungen der neuen Verbindungen am Beispiel des Tetranikotinsäureesters des 3-Methoxycarbonyl-2-methyl-5(-D-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furans wie folgt erläutert:

Das Produkt wurde mit einer Einzeldosis von 400 mg dreimal täglich an 60 Patienten oral verabreicht. Die Patienten litten an der Raynaudschen bzw. der Bürgerschen Krankheit, an Frostbeulen oder an Kältegefühlen in den Gliedern. In beinahe allen Fällen wurden subjektiv und objektiv feststellbare Verbesserungen erzielt.

Nebenwirkungen: Nikotinsäure verursacht, wenn die Säure oral in einer Dosis von mehr als 80 mg

709 607/529

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,02 g des Äthylesters der 2-Methyl - 5 - (d - arabo -1,2,3,4 - tetrahydroxybutyl) - furan-3-carbonsäure und 4,8 g Nikotinsäureanhydrid werden in 6 ml wasserfreiem Pyridin unter Ausschluß von Feuchtigkeit gelöst und auf dem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 60 ml Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden zusammengegeben und in ein Gemisch von 6 ml 10 %ig^er wäßriger Sodalösung und 50 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wonach eine braune harzähnliche Substanz erhalten wird. Diese Substanz wird mit 200 ml Äther unter Erwärmen extrahiert. Der Extrakt wird filtriert und das Filtrat zum Abkühlen gebracht. Dadurch wird das 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-5 - (d - arabo -1,2,3,4 - tetrahydroxybutyl) - furan - tetranicotinat in Form von weißen Granalien erhalten. F. == 126 bis 127°C; Ausbeute = 1,81 g. Zusätzlich werden 0,44 g des Produkts aus der Mutterlauge erhalten. Das Produkt zeigt keine Erniedrigung des Schmelzpunktes, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 gemischt wird.

B e i s ρ i e I 3

27 g Nikotinsäure und 27 g Thionylchlorid werden 3 Stunden unter Rückfluß und Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 13 g des Methylesters der 2-Methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-3-carbonsäure (hergestellt aus d-Glukose und Acetessigsäuremethylester) in 45 ml Pyridin gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Benzol gegeben, die Lösung dreimal mit 40 ml 10 %ig^er wäßriger Sodalösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abfiltriert. Der orangegelbe harzartige Rückstand wird mit 30 ml Äther versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Eisschrank stehengelassen. Dadurch werden 25,4 g des 3 - Methoxycarbonyl - 2 - methyl - 5 - (d - arabol,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-tetranicotinats mit F. = 117,5 bis 120 ⁰C erhalten. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle haben F. = 122 bis 124° C

Analyse für C₃₅H₂₈N₄O₁₁.

Berechnet ... C 61,76, H 4,15, N 8,23;

gefunden ... C 61,72, H 4,25, N 8,15.

Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
_A95*Ä,han_{0l 258 5} _m[l _{(fi 1360}o), 263,5 ιημ (ε 13602).

B e i s ρ i e 1 4

27 g Nikotinsäure und 27 g Thionylchlorid in 100 ml Toluol und 1,7 ml Dimethylformamid werden 3 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit zum Sieden erhitzt, um eine Lösung von Nikotinoylchlorid herzustellen. Der so erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Suspension von 13 g des Methylesters der 2-Methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-3-carbonsäure in 42 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung setzt sofort exothermisch ein; das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Es bleibt über Nacht stehen; dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol, mit 10 %iger wäßriger Sodalösung und mit Wasser gewaschen, hierauf werden 4,5 g aktive Kohle zugegeben. Das Gemisch wird kurze Zeit gekocht und in der Wärme abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert. Wenn der dabei erhaltene Rückstand die Form einer viskosen Lösung annimmt, werden 15 ml absolutes Methanol zur Wiederauflösung zugegeben. Zu der methanolischen Lösung werden 40 ml Äther gegeben, und die Lösung wird stehengelassen. 32,5 g 3-Methoxycarbonyl-2-methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl-furan-tetranicotinat werden in Form von weißen oder leicht gelben Kristallen mit F. = 120 bis 124°C erhalten. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Dadurch werden Kristalle mit F. = 122,5 bis 124° C erhalten, die keine Depression des Schmelzpunktes im Gemisch mit dem Produkt des Beispiels 3 zeigen.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,0 g 2-Methyl-5-(d-arabo-l,2, 3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-3-carbonsäure und 4,95 g Nikotinsäureanhydrid in 8 ml Pyridin werden 4 Stunden lang auf dem Wasserbad unter Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit etwas Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol unter Erwärmen gelöst und stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat in der gleichen Weise wie im Beispiel 4 behandelt. Zu dem durch Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltenen Rückstand wird Hexan gegeben. 2,0 g des 3-Methoxycarbonyl-2-methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-tetranicotinats werden in Form eines schwach gelben feinen Pulvers mit F. = 160°C und einem Erweichungspunkt von 80 ⁰C erhalten.

Analyse für C₃₄H₂₆N₄O₁₁.
Berechnet ... C 61,26, H 3,94, N 8,41;
gefunden ... C 60,95, H 4,32, N 8,67.

Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
_A95%Ä.ha„oi _{257 0 m[i (e} !2825), 263,3 ιημ (ε 12960).

Beispiel 6

Eine Lösung von 5,5 g Nikotinsäureanhydrid in 15 ml heißem Pyridin wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit hergestellt. Das Reaktionsgemisch bleibt stehen, bis es auf 18° C abgekühlt ist. Dann wird 1 g des Äthylesters der 2-Methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-pyrrol-3-carbonsäure (hergestellt aus d-Glukosamin und Acetessigsäureäthylester) in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung erfolgt dadurch, daß das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Das Reaktionsgemisch bleibt noch über Nacht stehen, wird filtriert, und der Rückstand wird zweimal mit 30 ml Chloroform gewaschen. Zu dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten werden 50 ml Chloroform

verabreicht wird, bei vielen Patienten Gesichtserröten und Kribbelgefühle. Das Produkt gemäß der Erfindung verursacht in Dosen bis zu 500 mg kaum Nebenwirkungen.

Akute Toxizität: Das Produkt gemäß der Erfindung wurde an Mäuse des d,d-Stammes oral in Dosen von 1, 2 und 3 g/kg Körpergewicht verabreicht, ohne daß abnorme Veränderungen festgestellt werden konnten.

Chronische Toxizität: Das Produkt gemäß der Erfindung wurde an Ratten des Wistar-Stammes oral in Dosen von 0,5 und 1 g/kg Körpergewicht während drei aufeinanderfolgenden Monaten verabreicht, ohne daß pathologisch oder histologisch abnorme Veränderungen festgestellt werden konnten.

Plethysmographische Beobachtungen haben ergeben, daß das Produkt gemäß der Erfindung eine länger ausgedehnte vasodilatorische Wirkung besitzt als Nikotinsäure.

500 g Nikotinsäure einerseits und diejenige Menge des Produktes gemäß der Erfindung, die, äquimolekular betrachtet, einer Menge von 500 mg Nikotinsäure entspricht, andererseits wurden oral am Patienten verabreicht und dann die urinären Ausscheidungen auf ihren Gehalt an Nikotinsäure und deren Stoffwechselprodukten, z. B. des N-Methyl-3-carbamoyl-6-pyridons, geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die Nikotinsäure zum größten Teil nach kurzer Zeit unverändert ausgeschieden wird, während die Verbindung gemäß der Erfindung in der unveränderten Form nur in geringerer Menge, dagegen während einer längeren Zeitdauer in Form der erwähnten Stoffwechselprodukte ausgeschieden wird.

Die günstigen Eigenschaften der Produkte gemäß der Erfindung ließen sich aus den vorbekannten Eigenschaften der Ausgangsstoffe nicht voraussehen.

Für die therapeutische Verwendung der Produkte gemäß der Erfindung ist eine orale Dosis von 200 bis 800 mg bei drei Verabreichungen pro Tag geeignet.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten 2-Methyl-5-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan- (oder -pyrrol)-3-carbonsäuren und deren Derivate, z. B. deren Salze oder Ester, können z. B. dadurch hergestellt werden, daß D-Glucose (oder D-Glucosamin) mit einem Acetessigsäurealkylester umgesetzt und der so erhaltene Alkylester der 2-Methyl-5-(D-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-(bzw. -pyrrol)-3-carbonsäure dann gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende freie Säure übergeführt wird. Die entsprechenden sterischen Isomeren können hergestellt werden, indem in der obigen Umsetzung an Stelle von D-Glucose oder D-Glucosamin andere Produkte wie D-Galactose, D-Gulose, D-Mannose, D-Altrose, D-Allose und D-Chondrosamine verwendet werden. Die Herstellung der Ausgangsprodukte wird als solche nicht beansprucht.

Im Verfahren gemäß der Erfindung werden als reaktionsfähige Derivate der Nikotinsäure vorzugsweise solche Derivate verwendet, die sich für die Acylierung von Hydroxylgruppen mit besonderem Vorteil verwenden lassen, z. B. Nikotinoylhalogenide, Nikotinsäureanhydride oder gemischte Anhydride der Nikotinsäure mit anderen organischen oder anorganischen Säuren. Wenn ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Nikotinsäure verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base z. B. eines Alkalicarbonate, eines Alkalibicarbonats, von Trimethylamin, Pyridin oder Di-

methylanilin auszuführen. Wenn die freie Nikotinsäure als Ausgangsstoff verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in an sich gleichfalls bekannter Weise in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, z. B. Borfluorid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, Ν,Ν'-Carbonyldi-(2-methyl)-imidazol oder p-Toluolsulfonsäure durchzuführen.

Die Umsetzung erfolgt besonders in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. Geeignete ίο Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder inerte Lösungsmittel, wie Dioxan. Wenn einer der Ausgangsstoffe flüssig ist, kann ein Überschuß desselben als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet werden. Bei der Auswahl der Lösungsmittel muß berücksichtigt werden, unter welchen Bedingungen, z. B. bei welcher Temperatur, die Umsetzung durchgeführt werden soll. Die Umsetzung ist nicht auf bestimmte Temperaturen begrenzt. Die Nikotinoylhalogenide können mit Metallsalzen der 2-Methyl-5-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-(oder -pyrrol)-3-carbonsäure umgesetzt werden. Als gemischtes Anhydrid kann auch das Anhydrid aus Nikotinsäure und der vorerwähnten Furan- bzw. Pyrrolcarbonsäure »5 verwendet werden. Wenn als Endprodukt zunächst eine 3-Carbonsäure erhalten wird, kann diese nachträglich in an sich bekannter Weise in ein Salz oder in einen Ester übergeführt werden. Umgekehrt kann ein zunächst erhaltenes Salz bzw. ein Ester nachträglieh in andere Produkte gemäß der Erfindung übergeführt werden.

Für die pharmazeutische Verwendung werden die Produkte gemäß der Erfindung zweckmäßig in an sich bekannter Weise mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel vermischt bzw. verarbeitet.

Beispiel 1

4 g Nikotinoylchlorid (hergestellt aus Nikotinsäure und Thionylchlorid) werden in 15 ml Pyridin suspendiert. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 0,79 g des Äthylesters der 2-Methyl-5-(D-arabol,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-3-carbonsäure(herge- stellt aus D-Glukose und Acetessigsäureäthylester) in 10 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Ausschluß von Feuchtigkeit zum Sieden erhitzt und dann über Nacht stehengelassen, der Niederschlag dann abfiltriert und mit 100 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden zusammengegeben; das Gemisch wird dreimal mit 10 %iger wäßriger Sodalösung und hierauf mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äther unter Erwärmen gelöst. Die so erhaltene Lösung wird stehengelassen, wobei das 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-5-(D-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-furan-tetranicotinat in Form von Kristallen ausfällt. Ausbeute = 1,9 g. Diese Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Das Endprodukt hat F. = 127 bis 128 ⁰C

Analyse für C₃₆H₃₀N₄O₁₁.

Berechnet ... C 62,34, H 4,35, N 8,07;
'⁵ gefunden ... C 62,27, H 4,63, N 7,65.

Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
^95% Äthanoi 25_{8 m[L} (g 13430), 263,5 πιμ (ε 13390).

Claims

gegeben; die erhaltene Lösung wird mit 10%iger wäßriger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dadurch werden 3,4 g eines rötlichbraunen harzigen Stoffes erhalten, die in Methanol gelöst werden. Die Lösung wird mit aktiver Kohle behandelt. Zu der Lösung wird Äther zugegeben. Nach dem Abkühlen der Lösung wird das 3-Äthoxycarbonyl-2 - methyl- 5 - (d - arabo -1,2,3,4 - tetrahydroxybutyl)-pyrrol-tetranicotinat in Form eines schwach gelben Pulvers mit F. = 167 bis 174° C (Zersetzung) und einem Erweichungspunkt von 37 bis 430 C erhalten. Das Produkt wird bei Zimmertemperatur weich und harzig. Analyse für C36H31N6O10. Berechnet ... C 62,24, H 4,64, N 10,08; gefunden ... C 62,54, H 5,61, N 10,27. Ultraviolett-Absorptionsspektrum: ^Mcmanoi 258,2 πιμ (ε 16380), 263,6 πιμ (ε 16950), 270 πιμ (ε 13130). Beispiel 7 Ein Gemisch von 2,5 g Nikotinsäure und 2,5 g Thionylchlorid in 15 ml Toluol und 0,8 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Ausschluß der Feuchtigkeit zum Sieden erhitzt, wobei eine Lösung des Nikotinoylchlorids entsteht. Die so erhaltene Lösung wird auf 18 0C abgekühlt und dann mit 1 g des Äthylesters der 2-Methyl-5-(d-arabo-l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-pyrrol-3-carbonsäure in 15 ml Pyridin unter Ausschluß von Feuchtigkeit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 4 Stunden unter 20° C gehalten, wobei die Umsetzung erfolgt. Dann wird es über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird im Vakuum filtriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden mit 50 ml Chloroform versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, dann zweimal mit je 20 ml einer 5 %igen wäßrigen Sodalösung und viermal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Endprodukt wird in Form eines braungelben harzigen Rückstandes erhalten. Das Produkt wird in 80 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (10:3) gelöst und mit aktiver Kohle behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Äther umkristallisiert und bildet dann ein braungelbes Pulver mit F. = 167 bis 175 °C (Zersetzung) und einem Erweichungspunkt von 37° C. Ultraviolett-Absorptionsspektrum: ^Meuianol 258,2 πιμ (ε 16635), 263,6 πιμ ε (17080), 270 πιμ (ε 13390). Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern der allgemeinen Formel I

CH,

CH — CH — CH — CHg
OR₁ OR₁ OR₁ OR₁

worin X für Sauerstoff oder die Iminogruppe, R für eine Carboxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbare Gruppe und R₁ für den Nikotinoylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß IMol einer Verbindung der Formel II

CH_a

• CH — CH — CH — CH₂ Π
OH OH OH OH

worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit wenigstens 4 Mol von Nikotinsäure, einem Nikotinsäurehalogenid, Nikotinsäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Nikotinsäure und einer anorganischen oder einer organischen Säure umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein zunächst erhaltenes Endprodukt in die freie Säure, ein Salz der Säure mit einer physiologisch unschädlichen Base oder in einen Ester eines niederen Alkohols übergeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 510 164, 2 816 112;
F. Bonati et al, Gazz. med. ital., 121, S. 113 bis 117 (1962), referiert im Chemischen Zentralblatt. 1964, Heft 14, Nr. 1405;

Clinica terap., 21, S. 231 bis 272 (1961), referiert im Chemischen Zentralblatt, 1962, S. 4610;
Ind. Journ. Physiol, and Allied Sei., Vol. XVI, Heft 1, S. 4 (1962).