DE2162011B2

DE2162011B2 - 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)- 1-isoindolinon- derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2162011B2
Application number: DE2162011A
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Thiais Valde-Marne Challier; Claude Brunoy Jeanmart; Mayer Naoum Bievres Messer; Pierre Montrouge Hauts-De-Seine Simon
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1970-12-14
Filing date: 1971-12-14
Publication date: 1981-02-19
Also published as: GB1324936A; JPS5617347B1; BE776682A; NL7116737A; US3818011A; FR2117740B1; DE2162011C3; CH532575A; DE2162011A1; FR2117740A1

Description

(T)

O—CO—N N-CH₃

O—CO—N N-CH₃

in der das Symbol Y die Nitrogruppe oder die Cyanognippe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Z Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemiß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel

deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol Y die Nitrogruppe oder die Cyanognippe.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) dadurch herge stellt werden, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel

CI- CO—N N-CH₃

Cl- CO—N N-CH₃

mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivates der allgemeinen Formel

mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel

(Π)

30

35

OH

umsetzt, oder daß man N-Methylpiperazin der Formel umsetzt oder daß man N-Methylpiperazin der Formel

HN

N-CH₁

HN

N-CH₃

mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel

(ΠΙ)

O —CO-O —Ar

in denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens ein Produkt gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

45 mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel

50

55

0 —CO-O —Ar

in denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein

Additionssalz überfuhrt.
Allgemein kann die erstgenannte Reaktion in einem

organischen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb von 50⁰C

ausgeführt werden.
Das Derivat des Isoindoline der allgemeinen Formel

(II) kann durch partielle Reduktion eines Phthalimids

der allgemeinen Formel O

αν)

in der Y die angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Allgemein läuft die Reduktion mit Hilfe eines Alkali-Borhydrids in wäßrig-alkoholischer Lösung oder mit Magnesium in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung ab.

Das Phthalimid der allgemeinen Formel (IV) kann durch Einwirkung eines entsprechenden Anilins auf Phthalsäureanhydrid hergestellt werden.

Die Umsetzung mit dem gemischten Carbonat (III) läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril und bei eine^r Temperatur um 20° C ab.

Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel

Cl-CO-O —Ar

(V)

in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, auf ein Derivat des Isoindoline der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.

Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, und bei einer Temperatur unterhalb von 10⁰C ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder

chemische Methoden (wie Salzbildung, Kristallisation derselben und anschließende Zerlegung in alkalischem Milieu; bei diesen Operationen ist die Natur des Anions des Salzes gleichgültig, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht zu kristallisieren ist) gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte können mit Säuren in Additionssalze übergeführt werden.

Die Additionssalze können durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwendbar. Das gebildete Salz bildet gegebenenfalls nach Konzentrierung seiner Lösung einen Niederschlag und wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt

Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich insbesondere als Tranquilliser und Antikonvulsiva wirksam erwiesen. Beim Tier (Mäusen) haben sie sich in Dosen zwischen 10 und 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere bei den folgenden Tests, als wirksam und dem bekannten Meprobamat überlegen erwiesen.

Elektrischer Rauftest gemäß einer der von Tedeschi und Mitarbb. ähnlichen Technik (]. Pharmacol, 125, 28 [1959]), Krampftest mit Pentetrazol gemäß einer der von Everett und Richards ähnlichen Technik (J. Pharmacol, 81, 402 [1944]), supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard und Mitarbb. (J. Pharmacol, 106, 319 [1952]) und dem Test der Bewegungsaktivität gemäß der Technik von Courvoisier (Congres des Modecins Alionistes et Neurologistes, Tours, 8/12. Juni 1959).

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Nr. des	Toxizität	•	mg/kg p.o.	Kämpftest	Konvulsionen	Supramaxima	Lokom.
Beispiels	(Maus)	mehr als	Elektroschock	mit Pentatra-	ler Elektro	Aktivität
	DL₅₁₁	1000	(Maus)	zol (Maus)	schock (Maus)	(Maus)
	atoxisch bei	DA₅₀	DA₅₀	DA₅₀	DA₅₀
	900	mg/kg p.o.	mg/kg p.o.	mg/kg p.o.	mg/kg p.o.
1	1100	50	19	95	200

2	65	117	180	215

Meprobamat	84	100-150	125	200

Für die medizinische Anwendung werden die neuen Verbindungen sowohl in Form der Basen als auch in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Anwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalze verwendet.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Adbitionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie die Chlorhydrate, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organische Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate. Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-j3-oxynaphtoate) oder Substitutionsderivate dieser Säuren genannt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 2,9 g Natriumhydrid (zu 54% in Mineralöl) in 25 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man während 20 Minuten eine Lösung von 18,7 g 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-l-isoindolinon in 240 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 25" C. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man während 10 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 25° C 9,9 g l-Chlorformyl^-methyl-piperazin hinzu. Man rührt noch 4 Std. bei einer Temperatur um 20⁰C und gießt dann die Reaktionsmischung auf 1800 ecm Eiswasser. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 17,9 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 150-155⁰C. Dieses Produkt wird in 250 ecm Methylenchlorid aufgelöst und die erhaltene Lösung über 450 g Silicagel (in einer Kolonne von 5,4 cm Durchmesser) filtriert. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methylenchlorid-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1), mit 2000 ecm reinem Äthylacetat und darauf mit 1000 ecm

eines Äthylacetat-Methanoi-Gemisches (Volumenverhältnis 90:10). Diese verschiedenen Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhältnis 8 :2) und 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhältnis 6:4). D'ese zwei letzteren Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert

Man erhält so 133 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169° C Durch Umkristallisieren in 360 can Äthanol erhält man 12,6 g 2-(3-Nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-1 -isoindolinon mit einem Schmelzpunkt von 171⁰C.

Das 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-l -isoindolinon kann durch Hinzufagen einer Lösung von 25 g Kaliumborhydrid in 250 ecm destilliertem Wasser und 25 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 166,5 g 2-(NitrophenyI)-phthalimid in 830 ecm Methanol während 40 Minuten unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15° C hergestellt werden. Nach 20stündigem Belassen bei etwa 20" C werden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 148 g 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-l-isoindolinon mit einem Schmelzpunkt von 220-222⁰C. r>

Das 2-(3-Nitrophenyl)-phthalimid kann gemäß A. Arcoria, J. Barassin und H. Lumbroso, Bull. Soc. Chim., 2509 (1963) hergestellt werden.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 3,77 g Natriumhydrid (zu 50% in Mineralöl) in 100 ecm wasserfreiem Dimethyl- 3-, formamid fügt man langsam eine Lösung von 18 g 2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-l-isoindolinon in 110 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 25° C. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man langsam, wobei man die Temperatur sich auf etwa 38° C erwärmen läßt, eine Lösung von 12 g i-Chlorformyl-4-methylpiperazin in 30 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe und gießt dann das Reaktionsgemisch in 600 ecm Eiswasser. Das Produkt, das sich nicht auflöst, wird mit 500 ecm Chloroform extrahiert die Chloroformlösung wird dann dreimal mit je 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet Nach Filtration destilliert man das Chloroform unter vermindertem Druck ab und nimmt das erhaltene öl (31 g) mit 100 ecm Isopropyläther auf. Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt und dann zweimal mit je 20 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 23,9 g 2-(3-Cyanophenyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon mit einem Schmelzpunkt von 176° C.

Das 2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-1 -isoindolinon kann durch Hinzufügen einer Lösung von 3,5 g Kaliumborhydrid in 30 ecm destilliertem Wasser und 3,6 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 22 g 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid in 200 ecm Methanol unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15⁰C hergestellt werden. Nach 20stündigem Belassen bei einer Temperatur um 20° C werden die 6i> gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 18 g 2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-1 -isoindolinon mit einem Schmelzpunkt von 192°C

Das 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid kann durch 3stündiges Erwärmen eines Gemisches von 15,6 g m-Aminobenzonitril und 19,6 g Phthalsäureanhydrid in 200 ecm Eisessig auf 117° C hergestellt werden. Man gießt die erhaltene Lösung auf eine Mischung von 200 g Wasser und 400 g Eis. Es kristallisiert ein Feststoff, den man durch Filtration abtrennt Nach Umkristallisieren in 250 ecm Acetonitril erhält man 26 g 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 190° C

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel (I) und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, perenteralem Weg oder in Form von Salben angewandt werden.

Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden, fn diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Laktose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel wie z. B. ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat enthalten.

Als flüssige Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel wie z. B. feuchtmachende, süßende oder aromatisierende Produkte enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öie. insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie z. B. Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere feuchtmachende, emulgierende und dispergierende Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z. B. mit Hilfe eines bakteriologischen Filters durch Beimengen sterilisierender Mittel zu der Zusammensetzung, durch Strahlung oder durch Erwärmen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen, die im Augenblick ihre Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren, sterilen Milieu aufgelöst werden können, hergestellt werden.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Bindemittel wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.

Bei der menschlichen Therapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg pro Tag für die orale Verabreichung für einen Erwachsenen.

. Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung bestimmen, da er unter Berücksichtigung des Alters, des Körpergewichts und anderer, für den zu behandelnden Patienten charakteristischer Faktoren die geeigneteste abschätzt.

7 8

Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemä- 2-(3-Nitrophenyl)-3-(4-methyl-

ße Zusammensetzung. piperazino-carbonyloxy)-1 -iso-

„ . . . . indolinon 0,025 g

^BelsP'^{el A} Stärke 0,09Oi

Man stellt gemäß der üblichen Technik Tabletten mit 5 Gefälltes Siliciumdioxyd 0,030 g

einer Dosis von 25 mg des wirksamen Produktes mit der Magnesiumstearat 0,005 g

folgenden Zusammensetzung her:

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinonderivate der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-l-isoindolinonderivate der allgemeinen Formel