DE2300491B2 - Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2300491B2 DE19732300491 DE2300491A DE2300491B2 DE 2300491 B2 DE2300491 B2 DE 2300491B2 DE 19732300491 DE19732300491 DE 19732300491 DE 2300491 A DE2300491 A DE 2300491A DE 2300491 B2 DE2300491 B2 DE 2300491B2
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Description

a) l-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin mit einem Alkalisalzeines Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivals der allgemeinen Formel
11V
Ν—Α
OH
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
b) 1-Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
N-A
O —CO-O—Ar
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt oxidiert und/oder
in ein Salz mit einer Säure überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch I als Wirksubstanz neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo[3,4-b]pyrazin- a) l-ChlorcarbonyM-methylpiperazin mit einem
derivate der allgemeinen Formel 45 Alkalisalz eines Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivats der all
gemeinen Formel
Ν—Α
O —CO —N N-CH.,
(1)
\—
deren Salze mit Säuren, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit Tranquillizer- und Anticonvulsiva-Wirksamkeit, die mindestens eine erlindungsgemäße Verbindung enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Λ einen Halogenpyridyl- oder Halogenchinolyl-(2)-rest oder einen durch einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridazinylrest, und /1 stellt die Zahl O oder I dar.
Erfmdungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze dadurch hergestellt werden, daß man entweder
(U)
OH
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
b) I-Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
O - -CO- O—Ar
'N
in der Λ die oben angegebene Bedeutung besitzt und
23 OO
Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, umsetzt
und daß man gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt oxidiert und/oder
in ein Salz mit einer Säure überführt.
Nach den Verfahren a) und b) werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit η = 0 erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit η = 1 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen mit /i=0 erhalten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion gemäß Verfahren a) in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb 50"C. ,.
Das Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivat der allgemeinen Formel II kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
Ν—Α
(III)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion mit einem }0 Alkaliborhydrid in wäßrig-organischer Lösung durchgeführt.
Das Imid der allgemeinen Formel III kann durch Cyclisierung eines Derivats der Pyrazindicarbonsäure-(2,3) der allgemeinen Formel iS
COOII
CONH—A
(IV)
40
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen unter Rückfluß in Thionylchlorid durchgeführt.
Das Derivat der Pyrazindicarbonsäurc-(2,3) der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H2N-A
(V)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril.
Das Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid kann nach der von S. G a b r i e 1 und A. S ο η η, Chem. fto Her., 40, 4850 (1907) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß Verfahren b) wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen (>s 0 üiiu 50"C vüigei'iümiiicn.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel Vl kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-CO-O—Ar
(VII)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivat der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 5 und 60" C vorgenommen.
Wie bereits erwähnt, können die Produkte der allgemeinen Formel I für welche A die oben angegebene Bedeutung besitzt und /1 den Wert 1 darstellt, erfindungsgemäß durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel I, für welche A die oben angegebene Bedeutung besitzt und /1 Null ist, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Oxydation mit einer Persäure, wie beispielsweise p-Nitroperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur in der Nähe von 20 C vorgenommen.
Di« neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei die Art des Anions des Salzes bei diesen Arbeitsgängen keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Wenn die Bedeutungen von A und /1 es erlauben, können die erfindungsgemäßen neuen Produkte in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer und Anticonvulsiva erwiesen.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Meprobamal geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.
1. Elektroschock-Kampftest (Maus)
Männliche Mäuse wurden jeweils zu zwei und zwei auf eine metallische Unterlage gesetzt und erhielten in regelmäßigen Abständen einen Elektroschock, wodurch sie sich auf ihre Hinterpfoten aufrichteten und in einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden bekämpften; man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA5n), welche bei oraler Verabreichung am Höhepunkt der Wirkung des Produkts das agressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt.
Man verwendet 5 Mäusepaare je Dosis und 3 bis 4 Dosen je Produkt.
?.. Lokomotorische Aktivität bei der Maus
Jede Maus wird in einem Käfig mit einem Registrierboden während einer Minute alleine gelassen,
und man zählt ihre Ortsveränderungen während dieser Minute. Die zu untersuchenden Produkte werden in wäßriger Lösung oral verabreicht (einmalige Dosis in 50 ml/kg Maus), und die Tiere werden dem Test 45 Minuten oder VI2 Stunden nach der Verabreichung ausgesetzt. Mai.' verwendet 6 Mäuse je Dosis und 2—4 Dosen je Produkt.
Die DA50 ist diejenige Dosis an Produkt, welche bei 50% der Tiere die lokomotorisciie Aktivität um wenigstens 50%, bezogen auf die mittlere lokomotorische Aktivität der Kontrolltiere, vermindert.
3. Chemische Konvulsionen mit Pentetrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g Gewicht. Die Mäuse erhalten alle subkutan die fixe Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je kg Maus). Die zu untersuchenden Produkte werden oral l'/2 Stunden vor dem Pentetrazol verabreicht, wobei uie einmaligen Dosen in einem Volumen von 25 ml je kg Maus enthalten sind. Man verwendet 5 Mäuse je Dosis und 3 Dosen je Produkt.
Nach der Injektion des Pentetrazols werden die Mäuse in einen Käfig gegeben, der in 15 Abteile von 13 cm Seitenlänge abgeteilt ist, in der Weise, daß jede Maus während der gesamten Dauer der Beobachtung isoliert bleibt. Diese Käfige werden mit einer transparenten Celluloseacetat-Plattc bedeckt. Alle Kon-
l'rgebnissc
trolltiere. welche mit einer Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol subkutan behandelt wurden, zeigen in weniger als 15 Minuten mehr oder weniger heftige Konvulsionen, welche rasch tödlich wirken. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Injektion des Pentetrazols beobachtet. Man betrachtet jede Maus als gegen Konvulsionen geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine Konvulsion zeigt. Die DA50 eines Produktes ist diejenige Dosis, welche die durch Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Tiere unterdrückt.
4. Elektrische Konvulsionen:
Supramaximaler Elektroschock
is Das Kriterium des Schutzes ist die Unterdrückung der tonischen Verrenkung der Hinterpfoten, welche durch supramaximalen Elektroschock hervorgerufen wurde (Okular-Elektroden - 50 mA - 2/10 sck.). durch das untersuchte Produkt. Man bestimmt dicjenige Dosis an Produkt, die vorbeugend oral verabreicht, beim Höhepunkt des Effektes die tonische Komponente der Krise bei 50% der Tiere unwirksam macht.
5. Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL5.,). welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
Beispiel Toxizität Kämpftest clcktr. Lokomolorischc Konvulsionen mit Supramaximalcr
DL50 DA50 Aktivität DA50 Pentetrazol DA50 Elektroschock DA5,,
(mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.)
1, 2 1150 12 225 5 90
3 atoxisch bei 900 35 !3,5 höher oder gleich
200
4 mehr als 900 8 168 0,8 80
5 höher oder 70 11,5 mehr als 200
gleich 900
Mcprobamat 1180 100 200 150 125
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen mit Säuren.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren können die Salze von anorganischen Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinatc, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phcnolphthalinatc und Methylcn-bis-ß-oxynaphthoate, oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 60 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 12 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2n-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazin in 360 cm1 wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von— 10"C hält. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man eine Lösung von 8,1 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin in 20 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von — 10° C hält. Man rührt noch 3 Stunden
so und läßt dann das Reaktionsgemisch nach und nach auf eine Temperatur von etwa 20°C kommen. Dann gießt man es in 1540 cm3 Eiswasser. Das auskrislallisierte Produkt wird abfiltriert und mit 150 cm3 Wasser und dann mit 100 cm3 Isopropyläther gewaschen.
ss Nach Trocknen erhält man 13,5 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 140c'C, das in 600 cm3 Äthylacetat gelöst wird, Die erhaltene Lösung wird über 250 g Kieselsäuregel filtriert, die sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 4,2 cm befinden. Man eluiert an-
fio schließend mit 3200 cm3 Äthylacetat und dann mit 400 cm3 eines Gemischs von Äthylacelat und Methanol (19 : 1 Volumina). Alle diese Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 800 cm3 eines Gemischs von Äthylacetat und Methanol (9 : I Volumina)
(>s und dann mit 800 cm3 eines Gemischs von Äthylacetat und Methanol (4: 1 Volumina). Diese Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne einuccnßt. Man erhält so 11,8 β eines Pro-
23 OO
dukts vom Schmelzpunkt 170"C. Durch Umkristallisation aus 190 cm3 eines Gemischs von Acetonitril und Isopropylälher (1:1 Volumina) erhält man 8,3 μ 6 - [ 5 - Chlorpyridyl -(2)] - 5 - [4- methyipiperazino -carbonyl-oxy]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; s F. 178"C.
Das 6 - [5 - Chlorpyridyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden, indem man unter kräftigem Rühren und unter Halten der Temperatur in der Nähe von 13"C 1,85 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 12 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo-[3,4-b]pyrazin in 120 cm3 eines Dioxan-Wasser-Gemischs (19:1 Volumina) zugibt. Nach 6minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 600 cm3 Wasser gegossen und dann mit 6 cm3 Essigsäure neutralisiert. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 30 cm3 Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 8,5 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 245° C, das man in 80 cm3 Chloroform suspendiert. Nach '/2Stündigein Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 30 cm3 Chloroform gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7,7 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]-pyr- azin; F. 242° C.
Das 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazin kann durch fortschreitendes Erhitzen einer Suspension von 100 g 3-[5-Chlorpyiidyl - (2) - carbamoyl] - pyrazincarbonsäure - (2) in ^o 500 cm3 Thionylchlorid zum Sieden unter Rückfluß hergestellt werden. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird mit 250 cm3 Äther behandelt und das unlösliche Produkt abfiltriert.
Nach dem Trocknen erhält man 91 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 236° C, das in 910 cm3 Wasser und 3800 cm3 Chloroform suspendiert wird. Nach 1 stündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20'C trennt man eine geringe Menge unlöslichen Materials ab. Die organische Schicht wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält ϊο 72 g 6-[5-("hlorpyridyl-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F. 237° C.
Die 3-[ 5-Chlorpyridyl-(2)-carbamoyl]-pyrazincarbonsäurc-(2) kann durch l'/2stündiges Erhitzen einer Suspension von 100 g 2-Amino-5-chlorpyridin und 58,5 g Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid in 1170 cm3 Acetonitril unter Rückfluß hergestellt werden. Nach Abkühlen wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 350 cm3 Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen erhält man 164 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 165' C, das in 350 cm3 Wasser suspendiert wird. Diese Suspension wird durch Zugabe von 330 cm3 1 η-Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann mit 75 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 100,9 g 3-[5-Chlorpyridyl-(2)-carbamoyl]-pyrazincarbonsäure-^); F. 222°C.
Das Pyrazindicarbonsäure-(2.3)-anhydrid kann nach der von S. Gabriel und A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907) beschriebenen Methode hergestellt werden. <λ
Das 2-Amino-5-chlorpyridin kann nach der von F. Friedrich u. Mitarbeitern, Pharmazie, 19 (10). 677 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 194 g 6-[5-Chlorpyridy 1 - (2)] - 7 - oxo - 5 - phcnoxycarbony loxy - 5,6 - dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazin in 970 cm3 Aceton, die auf eine Temperatur in der Nähe von 3° C abgekühlt ist, setzt man 155 g 1-Methylpiperazin zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 3°C und gießt es dann in 5000 cm3 Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und dann mit 600 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 162,4 g eines Produkts, das bei etwa 135° C schmilzt. Dieses Produkt wird bei einer Temperatur in der Nähe von 200C mit 1100 cm3 Methylenchlorid behandelt. Ein unlösliches Material wird durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wird dann 3mal mit 200 cm3 1 η-Natronlauge und 3mal mit 200 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 10 g Entfärbungskohle behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in der Siedehitze in 500 cm3 Acetonitril gelöst. Das durch Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit 50 cm3 eiskaltem Acetonitril und dann mit 50 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 101 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-[4-methylpiperazino-carbonyloxy]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F. 178° C.
Das 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]^-oxo-S-phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur in der Nähe von 5°C 141 g Phenylchlorformiat zu einer Suspension von 158 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-hydroxy - 7 - oxo - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin in 1580 cm3 wasserfreiem Pyridin zugibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 6O0C erhitzt. Das Erhitzen wird 1 Stunde fortgesetzt. Zu dem auf eine Temperatur von etwa 200C abgekühlten Reaktionsgemisch setzt man 4750 cm3 Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und 2mal mit 250 cm3 Wasser und dann mit 150 cm3 Acetonitril und mit 250 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 169 g 6 - [ 5 - Chlorpyridyl - (2)] - 7 - oxo - 5 - phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F. 1930C.
Das 6 - [ 5 - Chlorpyridyl - (2)] - 5 - hydroxy - 7 - oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt werden.
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 5,7 g 6 - [ - Methylpyridazinyl - (3)] - 7 - oxo - 5 - phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin und 3,15 g 1-Methylpiperazin aus und erhält so 1,7 g 5- [4- Methyipiperazino- carbonyloxy] -6- [6-methylpyridazinyl-(3)]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F233CC.
Das 6 - [ 6 - Methylpyridazinyl - (3)] - 7 - oxo - 5 - phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 180" C kann durch Umsetzung von Phenylchlorformiat mit 5-Hydroxy-6-[6-methylpyridazinyl-(3)]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 45°C hergestellt werden.
Das 5-Hydroxy-6-[6-methylpyridazinyl-(3)]-7-oxo-
709 536/246
23 OO
5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 268°C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit 6-[6-Methylpyridazinyl-(3)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in Dioxan-Wasser-Medium (95:5 Volumina) bei einer Temperatur in der s Nähe von 2OÜC hergestellt werden.
Das 6-[6-Methylpyridazinyl-(3)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden, indem man 10,9 g 3-Amino-6-methylpyridazin zu einer Suspension von 15 g Pyrazindicarbonsäure- [0 (2,3)-anhydrid in 150 cm3 Essigsäureanhydrid unter Halten der Temperatur in der Nähe von 25°C zugibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 125°C. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte iS Produkt abfiltriert und dann mit 10 cm3 Essigsäureanhydrid und 90 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 18,1 g 6-[6-Methylpyridazinyl-(3)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyr- azin; F. 2810C. μ
Das 3-Amin<->-6-methylpyridazin kann nach der von W. G. Overend und L. F. Wiggins, J. Chem. Soc, S. 239 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5
J
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 4 g 6- [ 7- Chlorchinolyl - (2)] - 7- oxo - 5 - phenoxycarcarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin und 1,8 g 1-Methylpiperazin aus und erhält so 1,9 g 6 - [ 7 - Chlorchinolyl - (2) ] - 5 - [ 4 - rnethylpiperazinocarbonyloxy]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F.247— 248° C.
Das 6-[7-ChlorchinolyI-(2)]-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4 - b]pyrazin vom Schmelzpunkt 242°C kann durch Umsetzung von Phenylchlorformiat mit 6-[7-Chlorchinolyl-(2)l-5-hydroxy - 7 - oxo - 5,6 - dihydro - pyrrolof 3,4-b]pyrazin in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 60° C hergestellt werden.
Das 6 - [ - Chlorchinolyl - (2) ] - 5 - hydroxy - 7 - oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 256—257°C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit 6-[7-ChlorchinolyI-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in Dioxan-Wasser-Medium (95:5 Volumina) bei einer Temperatur in der Nähe von 200C hergestellt werden.
Das 6-[7-Chlorchinolyl-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 253" C kann durch Umsetzung von Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid mit 2-Amino-7-chlorchinolin in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur in der Nähe von 1300C hergestellt werden.
Das 2-Amino-7-chlorchinolin kann hergestellt werden, indem ein Gemisch von 36,7 g 2,7-Dichlorchinolin und 700 cm3 16n-Ammoniak in einem Autoklav 25 Stunden bei 125 C erhitzt wird. Nach Abkühlen wird ein unlösliches Produkt abfiltriert und dann mit 120 cm3 Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 34 g eines Produkts, das bei etwa 115 bis 120" C schmilzt. Durch Umkristallisation aus 150 cm3 Benzol erhält man 10 ü 2-Amino-7-chlorchinolin; F. 175 "C.
Das 2,7-Dichlorchinolin kann nach der von R. E. L u t ζ u. Mitarbeitern, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1322 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden.
40
45 Zu einer Suspension von 13,2 g p-Nitroperbenzoesäure in 660 cm3 Chloroform setzt man eine Lösung von 23,3 g 6 - [ 5 - Chlorpyridyl - (2) ] - 5 - [ 4 - methylpiperazino-carbonyloxyJ^-oxo-S^-dihydro-pyrrolo-[3,4-b]pyrazin in 180 cm3 Chloroform zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 20"C hält. Man rührt das Reaktionsgemisch dann 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20'1C und setzt dann 300 cm3 einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung zu. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann 3mal mit insgesamt 90 cm3 Chloroform und 3mal mit insgesamt 90 cm3 Wasser gewaschen. Dieses Produkt wird in 500 cm3 Chloroform aufgenommen, und die erhaltene Suspension wird eine Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtrieren in der Wärme trennt man 16,1 g eines unlöslichen Produkts ab, das man mit 50 cm3 siedendem Chloroform wäscht. Das abgekühlte Filtrat wird über 120 g Aluminiumoxyd, das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm befindet, filtriert. Man eluiert anschließend aufeinanderfolgend mit 700 cm3 reinem Chloroform, 240 cm3 reinem Methylenchlorid und 240 cm3 eines Gemischs von Methylenchlorid und Methanol (99 : 1 Volumina). Alle diese Eluate werden verworfen. Man eluiert anschließend mit 840 cm3 eines Gemischs von Methylenchlorid und Methanol (98 : 2 Volumina) und engt dieses Eluat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 90 cm3 siedendem Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung abgekühlt. Man setzt 90 cm3 Äther zu und trennt eine geringe Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren ab. Zu dem Filtrat setzt man ..och 90 cm3 Äther zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit 20 cm3 Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1,9 g 4-|6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-5,6 - dihydro pyrrolo[3,4-b]pyrazinyl - (5) - oxycarbonylH-methylpiperazin-1-oxyd; F. !85 — 190"C (Zersetzung).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Pa-affinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbesserndc Stoffe, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder
11 12
nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder In der Humantherapie hängen die Dosen von dei
Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab
kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanz- Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mj
liehe öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen
organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, ver- s Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, di<
wenden. Diese Zusammensetzungen können auch ihm in Anbetracht des Alters, des Gewichts und allei
Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel anderen dem Patienten eigenen Faktoren am ge-
und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation eignetsten erscheint.
kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels Das folgende Beispiel 6 dient zur weiteren Erläute·
eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von ι ο rung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung,
sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, R . . . ,
durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, erfolgen. Die B e ι s ρ ι e ι ο
Zusammensetzungen können auch in Form von sie- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mil
rilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzunj
die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser 15 her:
oder jedem anderen sterilen injizierbaren Medium ge- 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-[4-methyl-
löst werden können. piperazino-carbonyloxy]-7-oxo-
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabrei- 5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin 0,025 g
chung sind Suppositorien, die außer der Wirksub- Stärke 0,090 g
stanz Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter 20 Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
oder Suppositorienwachs, enthalten können. Magnesiumstearat 0,005 g

Claims (2)

  1. 23 OO 491
    Patentansprüche:
    Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivate der allgemeinen Formel
    Il N-A
    O—CO —N N-CH3
    in der A einen Halogenpyridyl- oder HalogenchinolyI-(2)-rest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridazinylrest bedeutet und n die Zahl 0 oder I darstellt, sowie deren Salze mn Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
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