DE2433988C2

DE2433988C2 - 2H(1)Benzopyrano- und 2H(1)Benzothiopyrano [4,3,2-cd] indazol-N-oxide, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2433988C2
Application number: DE2433988A
Authority: DE
Inventors: Edward Faith 48104 Ann Arbor Mich. Elslager
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1973-07-16
Filing date: 1974-07-15
Publication date: 1982-09-23
Also published as: CH594674A5; FR2237629B1; DK379674A; DK134556B; BE817686A; SE399265B; SE7409215L; EG11271A; JPS5076096A; DK134556C; FR2237629A1; ZM11874A1; GB1431617A; NL7409577A; DE2433988A1

Description

(Π)

in der η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R² und R³ in der n, R, R¹, R², R³ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder entsprechende Säureadditionssalze. Die Oxidation wird günstigerweise in einem inerten flüssigen Medium mit Hilfe von Peroxid, wie Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder anderen Persäuren, wie Peressigsäure, Perphthalsäure und Perbenzoesäure durchgeführt Geeignete flüssige Medien umfassen protische und aprotische Flüssigkeiten, wie niedere Alkanole, niedere aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichiormethan oder Chloroform) und aliphatische Ketone. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei Raumtemperatur umgesetzt Eine Reaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann gegebenenfalls jedoch auch bei erhöhen Temperaturen erreicht werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Re-ktionsgemisch in Form der freien Base isoliert oder in situ in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann, wenn sie in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz isoliert wird, gegebenenfalls in ein Salz bzw. ein anderes Salz nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. Die Säureadditionssalze werden günstigerweise hergestellt durch Vermischen der freien Base mit mindestens einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure und Ausfällen des entstehenden Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel, in dem das Salz schwer löslich ist

Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen Salze von organischen und anorganischen Säuren und außer für die Zubereitung von Arzneimitteln ist die Wahl der Säure für die

erfindungsgemäßen Zwecke nicht kritisch, da die schistosomizide Aktivität in der freien Base liegt Für medizinische Zwecke müssen die Salze pharmazeutisch geeignet sein. Pharmazeutisch nicht geeignete Salze sind jedoch auch geeignet als Zwischenprodukte, die in geeignete Salze umgewandelt werden können. Erfindungsgemäße Säureadditionssalze umfassen Salze der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor-, Kohlen-, Bernstein-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Essig-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Methy!enbis-(hydroxynaphthoe)-säure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sind geeignet zur Behandlung von schistosomen Infektionen bei Säugetieren, besonders zur Behandlung von Infektionen mit Schistosoma haematobium und Schistosoma mansoni. Die optimale Dosis und Art der Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hängt natürlich von der Art und Schwere der zu behandelten Ünfektion ab sowie von der gewählten Verbindung. Im allgemeinen kann jedoch eine Dosis von 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Wirtstieres angewandt werden, vorzugsweise 1 bis 25 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht oral über einen Zeitraum von 24 Stunden oder 1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht parenteral, vorzugsweise intramuskulär Ober einen Zeitraum von 24 Stunden.

Die erfindungsgemäßen N-Oxide zeigen auch eine deutliche Verminderung der Mutagenität gegenüber Salmonellen, verglichen mit der Verbindung Hycanthon, z. B. wenn sie untersucht werden gegen den Salmonella-Stamm TA 1583 (hisD3052 uyrRdrfc^ auf die arzneimittel-induzierte Umwandlung n.^ch dem Verfahren von Arnes et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. US/ . 70,2281 [1973]). Die Verbindung nach Beispiel 1 war 250mal weniger mutagen als Hycanthon, während die Verbindung nach Beispiel 2 70mal weniger mutagen war.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden günstigerweise zur Verabreichung an Säugetiere in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Säureadditionssalz davon zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern enthalten. Der Träger muß natürlich »verträglich« in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen des Mittels verträglich ist und für den Empfänger des Arzneimittels nicht schädlich. Der Träger kann fest oder flüssig sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Mittels mit Einheitsdosis, z. B. als Tablette, zubereitet. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können auch in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in den Mitteln entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze enthalten sein, und die Mittel können nach irgend einem der bekannten Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, bei dem die Bestandteile des Mittels im wesentlichen miteinander vermischt werden.

Zur oralen Verabreichung können Pulver oder Granulate der Verbindung nach allgemeiner Formel I oder eines Salzes dieser Verbindung mit Verdünnungsmitteln, Dispersionsmitteln und oberflächenaktiven Mitteln zusammengebracht werden, und sie können auch in flüssiger Form in Wasser oder einem Sirup zur Verfügung gestellt werden oder in Kapseln, in trockenem Zustand oder in wäßriger oder nicht wäßriger Suspension, wenn ein Suspensionsmittel zugegeben werden kann, in Form von Tabletten, die vorzugsweise aus einem Granulat des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel hergestellt worden sind durch Verpressen mit Bindemitteln und mit Gleitmitteln oder als Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion, wenn Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Dickungsmittel und Emulsionsmittel zuge- geben werden können. Das Granulat oder die Tabletten können überzogen sein, und die Tabletten können eine Kerbe besitzen.

Zur parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in einer Einheitsdosis oder in mehrere Dosen enthaltenden Behältern in wäßriger oder nicht wäßriger Injektionslösung vorliegen und Antioxydantien, Puffer, Bacteriostatica und lösliche Bestandteile enthalten, die das Mittel mit Blut isotonisch machen oder als wäßrige oder nicht wäßrige Suspension, wenn Suspensionsmittel und Dickungsmittel zugesetzt werden können. Injektionslösungen und Suspensionen können auch aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel, oberflächen aktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. Die Erfindung betriff*, daher

(a) Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren jo Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze;

(b) die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze nach an sich bekannten Verfahren, besonders den vorstehend beschriebe-

nen;

(c) Arzneimittel, enthaltend eine wirksame schistosomizide Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes zusammen mit einem phar mazeutisch geeigneten Träger.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in wasserfreier als auch in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierten und die mit pharmazeu tisch geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele so näher erläutert

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 136 g 8-Chlor-2-{2-(diäthylamino)-äthyl]-5-methyl-2H( 1 )benzothiopyr- ano[4,3,2-cd]indazol in 10 ml Aceton wurden 2,1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und das Gemisch 7 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der entstehende Fest stoff mit 20 ml Aceton erwärmt Aus der zunächst klaren Lösung kristallisierte schnell 8-Chlöf-[2-{2- diäthylamino)-äthyl]-5-methyl-2H( 1 )benzothiopyr- ano[43_I2-cd]indazol-N-oxid-monohydrat aus, F.

: 139bisl40"C(Zers.).

65' Durch Zugabe von einem Äquivalent Methansulfonsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base und anschließendes Verdünnen mit Äther erhielt man das Methansulfonat F. 162°CiZers.l

b) Zu einer Lösung von 1,86 g 8-Chlor-2-[2-diäthy|amino)-äthyl]-5-methy!-2H( 1 )benzothiopyrano[4,3,2-cd])ndazol und 1,05 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Äthanol wurden 40 ml einer 0,4 m wäßrigen Kaliumacetatlösung gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde überschüssiges Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft, 2%iges wäßriges Natriumcarbonat zugegeben und das basische Gemisch mit Chloroform extrahiert Beim Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des Produktes aus Aceton erhielt man Kristalle von N-Oxidmonohydrat, die im wesentlichen mit den unter (a) beschriebenen identisch waren.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 1,94 g 8-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyi]-5-hydroxymethyl-2H( 1 )benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol und 1,05 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Äthanol wurden 40 ml 0,4 m wäßrige Kaliumacetatlösung gegeben. Nach 40stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen blaßgeiben Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es war 8-Chlor-2-{2-(diäthylamino)-äthyl]-5-hydroxymethy"r-2H( 1 )benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-N-oxid, F. 187 bis 188° C (Zers.).

Durch Zugabe von einem Äquivalent Methansulfonsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base und anschließendes Verdünnen mit Äther erhielt man das Methansulfonat, F. 131 bis 133⁰C(ZCrS.).

b) Ein Gemisch aus 134 g 8-Chlor-2-[2-(diäthylami-

no)-äthyl]-5-hydroxymethyl-2H(l)benzothiopyrano[43,2-cd]indazol in 50 ml Aceton und 3,1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurde 15 Stunden auf 60 bis 65°C gehalten. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert, in einem kleinen Volumen Methanol und Chloroform gelöst und trockenes Aceton zugegeben. Die entstehenden Kristalle des N-Oxids waren im wesentlichen mit denen durch m-Chlcrperbenzoesäureoxidation erhaltenen identisch.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,17 g 2-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-5-methyl-2H(l)benzoth!opyrano[43,2-cd]indazol in 4 ml Aceton wurden 0,2 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid gegeben. Die Lösung wurde ober Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert Man erhielt 2-(2-(Diäthylamino)-äthyl]-5-methyl-2H(l)benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-N-oxid-monohydrat, F. 123 bis 124°C (Zers.). Diese Verbindung ergab beim Umkristallisieren in Gegenwart von Salzsäure ein wasserlösliches Monohydrochlorid, das bei einer Temperatur von über 150° C dunkel wurde und sich zersetzte.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,18 g 2-[2-(Diäthylamino)-äthyl>2H(l)benzothiopyrano[43i2-cd]indazQl-5-methanol in 3 ml Aceton wurden 0,21 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Äthanol-Äthyiacetat erhielt man 2-[2-(DiäthyIamino)-

äthyl]-2H(l)benzori,iopyrano[4^i-cd]indazol-5-methanol-N-oxid-1/3, F, 142 bis 143°C(Zers,).

Beispiel 5

Durch Kondensation von l-ChloM-methyl-g-xanthenon mit 2-(Dimethylamino)-äthylhydrazin erhielt man 2-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-5-methyl-2H(l)benzopyrano[4,3,2-cd]indazo!. Zu 0,11 g dieser Base in 10 ml Äthanol wurden 0,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Äther umkristallisiert Man erhielt 2-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-5-methyl-2H(l)benzopyrano[43^-cd]indazol-N-oxid-seso.uihydrat F. 139 bis 140°C (Zers.).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,19 g 8-Chlor-2-[2-(isopropylmethylamino)-äthyl]-5-methyI-2H(l)benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol in 3 ml Aceton wurden 0,25 ml 3O°/oiges Wasserstoffperoxid gegeben und das Gemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Der beim Eindampfen der Lösung unter venr'i-dertem Druck erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol-At^er umkristallistcrt Man erhielt 8-Chlor-2-[2-(isopropylmethylamino)-äthyl]-5-methyl-2H(l)benzothiopyrano[43^-cd]indazol-N-oxid-monohydrat F. 132 bis 133°C (Zers.).

Beispiel 7

Nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 4 beschrieben wurde 8-Chlor-5-metbyl-2-[3-(l-pyrroIidi-

nyl)-propyl]-2H(l)benzothiopyrano[43,2-cd]indazol
umgewandelt in das entsprechende N-Oxid, das aus Äthanol-Äther als Hydrat auskristallisierte. F. 146 bis 147° C (Zers.).

Bsispiel 8

Nach einem Verfahren ähnlich dem im Beispiel 4 beschriebenen wurde das 8-Chlor-5-methyl-2-(3-piperidinopropyl)-2H(l)benzothiopyrano[43,'2-cd]i^.dazol umgewandelt in das entsprechende N-Oxid, das aus Aceton als Monohydrat auskristallisierte. F. 137 bis 138°C (Zers.).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 0,18 g 8-Chlor-2-[2-(diäthylami-

no)-äthyl]-2H(l)benzothiopyj-ano['»3^-cd]indazol-5-methylacetatester in 3 ml Äthanol wurden 0,22 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 1 Tag hatten sich Kristalle des Ausgangsmaterials aus der Lösung abgeschieden. Diese wurden durch leichtes Erwärmen wieder gelöst und die Lösung weitere 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Eindampfen des Gemisches zur Trockene unter vermindertem Pnick erhielt man einen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Äthanol-Äther Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 14^C.°C (Zers.) ergab. Es v/ar 8-Chlor-2-[2-

(diäthylamino)-äthyl]-2H(l)benzcthiopyrano[43,'2-cdjindazol-S-methylacetatester-N-oxidsesquihydrat

Die Ausgangssubstanz war folgendermaßen hergestellt worden:

Zu einer Lösung von 0,4 g 8-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-5-hydroxymethyl-2H(l)benzothiopyrano[43^-cd]indazol in Pyridin wurden 03 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 15minütigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther verUünnt, wobei sich der gewünschte

8-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-5-hydroxymethyi-2H(l)benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazolacetatester ausschied, der abfiltriert wurde.

Beispiel IO

Durch Kondensation von l-Chlor-e-methoxy-4-methyI-9-thioxanthenon mit 2-(Diäthylamino)-äthylhydrazin erhielt man 2-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-8-methoxy-5-methyl-2H(l )benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol. Zu 0,18 g dieser Base in 3 ml Aceton wurden 0,22 ml w 3fl%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 90 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Feststoff ergab beim Umkristallisieren aus Aceton Kristalle von

2-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-8-methoxy-5-methyl- ι ϊ 2H( 1 )benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-N-oxid-1,75-hydrat, F. 132 bis 133°C(Zers.).

Beispiel 11

Durch Kondensation vun i-Chior-o-irieinoxy^-me- >o thyl-9-xanthenon mit 2-(Diäthylamino)-äthylhydrazin erhielt man 2-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-8-methoxy-5-methyl-2H(l)benzopyrano{4,3,2-cd]indazol. Zu 0,27 g dieser Base in 4 ml Aceton wurden 035 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 90 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Bei Zugabe von Äther zu einer äthanolischen Lösung des Rückstandes erhielt man ein öl, das langsam kritallisierte. Beim Umristallisieren aus Acetonitril erhielt man gelbe Kristalle von

2-[2-(DiäthyIamino)-äthyl]-8-methoxy-5-methyl-2H( 1 )benzopyrano[43,2-cd]indazol-N-oxid-1,75-hydrat, F. 132bisl33"C(Zers.).

Versuchsergebnisse

Die Verbindungen nach Beispiel I und 2 wurden an Mäuse mit 9 Wochen alten Infektionen von Schistosoma mansoni verabreicht. Die Tiere wurden 12 bzw. 21 Tage nach Beendigung der Behandlung autopsiert und die erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen von Vergieichstieren verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle

Verabreichte Verbindung	Art der Verabreichung	Dosis (mg/kg)	Zeitraum bis zur Autopsie (d)	Prozentuale Abtötung der Würmer
Beispiel 1 (Base)	oral	100 2 x täglich 5 d	12	99
Beispiel 2 (Base)	oral	100 2 x täglich 5 d	12	100
Beispiel 1 (Salz)	intramuskulär	50 einmalige Dosis	21	87
Beispiel 2 (Salz)	intramuskulär	50 einmalige Dosis	21	86

Claims

Patentansprüche:

1. 2H(l)Benzopyrano- und pyrano[4,3,2-cd]indazol-N-oxide Formel I

2H(l)Benzothioder allgemeinen

^RN

0)

in der π eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Q-Q-A!kylgnippe oder zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen 4 bis 6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, R¹ eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe, in der der Acylanteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und der Rest R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Ci — Q-Alkoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indazcl der allgemeinen Formel

gleich oder verschieden sind und jeweils eine Ci-Q-Alkylgruppe oder zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen 4 bis 6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, Ri eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe, in der der Acylanteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und der Rest R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Ci—G»- Alkoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze als parasiticide Mittel und besonders gegen Infektionen mit dem Saugwurm Schistosoma mansoni bei der Maus wirksam sind. Überraschenderweise sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen deutlich weniger mutagen als Hycanthon (ein schistosomizides Derivat von Thioxanthen-9-on) und verwandte Verbindungen, wie sie bekannt sind.

Die Verbindungen der .^gemeinen Formel I und ihre Salze können nach bekannten Verfahren sur Synthese von Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur hergestellt werden. Zum Beispiel können sie hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Indazolverbindungen der allgemeinen Formel II

R².

N-N-(CH₂X₅-N

in der n, R, R¹, R², R³ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise oxidiert

3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie übliche Träger und/oder Zusätze.

Ei hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

— N—(CH,)—N