DE3230209A1 - Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben,
sowie kardiotonische Zusammensetzungen, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.
Die Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss der vorliegenden
Erfindung haben die folgende allgemeine Formel (I)
Β ΓΛ 2
C-A-N N - IT
(D
17 ~
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe,
eine Niedrigalkenylgruppe/ eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe;
R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe,
eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten
tragen kann, ausgewählt aus.einer Niedrigalkylgruppe,
einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer
Nitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkenyldioxygruppe
als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenyl-niedrigalkenylgruppe (die 1 bis 3
Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe oder
eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann);
20
A eine Niedrigalkylengruppe;
die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder
Doppelbindung;
wobei die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel
30
- C - A - N N -
die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett
sein kann.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung schliessen auch pharmazeutisch
annehmbare Säureadditionssalze ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon haben myokardische'kontraktionserhöhende
Aktivität (positiveinotrope Aktivität) , eine den Koronarblutf luss erhöhende.Aktivität und
eine hypotensive Aktivität und sie. sind deshalb als kardiotonische Mittel zur Heilung verschiedener Herzkrankheiten
geeignet, wie Stauungsherzversagen, Neigung zur Bildung von Mitralaffektionen, Herzklappenflimmern,
Herzklappenflattern, paroxismale .. . atriale Tachycardie
und dergleichen. Insbesondere haben die Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I)
eine ausgezeichnete Wirkung hinsichtlich der positiven inotropen Aktivität, der den Koronarblutfluss erhöhenden
Aktivität und der hypotensiven Aktivität und sie sind ausserdem dadurch gekennzeichnet, dass sie eine
niedrige Toxizität gegenüber dem Herzen aufweisen und eine sehr schwache herzschlagerhöhende Aktivität haben.
Einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren .pharmakologischen
Aktivitäten, wie einer bronchiektatischen Aktivität, einer Antihistaminaktivität, einer blutdrucksenkenden
Aktivität und einer das Zentralnervensystem kontrollierenden Aktivität, sind aus dem Stand der Technik bekannt,
z.B.:
(a) JP-OS 53-12515 (1978)
(b) JP-OS 51-118771 (1976)
(c) JP-OS 54-16478 (1979
(d) JP-OS 52-282 (1977)
(e) JP-OS 54-283 (1977)
(e) JP-OS 54-283 (1977)
(f) JP-OS 56-16470 (1981) und
(g) DE-OS 31 07 601
Dieser Stand der Technik offenbart Verbindungen mit
chemischen Strukturformeln, wobei insbesondere die
chemischen Strukturformeln der Seitenketten, am Carboy
styrilskelett ähnlich den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss der vorliegenden Erfindung
sind, während die pharmakologischen Aktivitäten der be-15
kannten Verbindungen ganz verschieden von.denen der erfindungsgemässen Carbostyrilderxvate sind.
Andererseits ist. die pharmakologische Aktivität der in
20
20
(h) BE-PS 890 942 (eingetragen am.13.11.1981)
beschriebenen Verbindungen ähnlich den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung ist, wobei jedoch
25 die Gesamtwirkung und auch die chemische Strukturformel von den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung
unterschiedlich sind.
Carbostyrilderxvate und deren Salze der allgemeinen 30 Formel (I) der vorliegenden Erfindung haben tatsächlich
eine chemische Struktur, die denen der vorerwähnten
Druckschriften zum Stand der Technik ähnlich ist, jedoch sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht
aus dem Stand der Technik bekannt.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilderivate und deren Salze mit der allgemeinen. Formel (I)
zur Verfügung zu stellen, die eine kardiotonische Aktivität aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es,, ein Verfahren
zur Herstellung von Carbostyrilderivaten und deren Salze der allgemeinen Formel (I) aufzuzeigen.
Verbunden mit dieser Aufgabe ist es auch, neue kardiotonische Zusammensetzungen zu zeigen, welche die Carbostyrilderivate
und deren Salze der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Beispiele für die Gruppen für den Rest R in der allgemeinen
Formel (I) sind die folgenden:
Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen" und Beispiele hiervür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl,
Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkenylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen" und Beispiele hierfür sind
Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl,
2-Pentenyl, 2-Hexenyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkynylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen" und Beispiele hierfür sind Ethynyl, 2-Propynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, 1-5
Methyl-2-propynyl, 2-Pentynyl, 2-Hexynyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenylgruppe als
Substituenten" und Beispiele hierfür sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl,
1,i-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl,
6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl oder dergleichen.
Beispiele für die durch das Symbol R definierten Gruppen
sind die folgenden:
Der Ausdruck "eine Niedrigalkanoylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen" und Beispiele hierfür sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl,
t-Butylcarbonylr Hexanoyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkoxycarbony!gruppe" bedeutet
"eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem
Alkylrest" und Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl/ Isopropoxycarbonyl/
30 Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,
Hexyloxycarbonyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkansulfonylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest" und Beispiele
hierfür sind Methansulfwnyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl,
Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, t-Butansulfonyl,
Pentansulfonyl, Hexansulfonyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer
Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer
Nitrogruppe oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann)" bedeutet
"eine Benzoylgruppe /die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer geradkettigen
oder verzweigten Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) , einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe
(mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer
Nitrogruppe oder die eine geradkettige oder, verzweigte Alkylendioxygruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) als
Substituenten am Phenylring tragen kann/" und Beispiele hierfür sind Benzoyl, 2-, 3- oder 4-Chlorobenzoyl,
2-, 3- oder 4-Fluorobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Bromobenzoyl,
2-, 3- oder 4-Jodobenzoyl, 3,5-Dichlorobenzoyl, 2,6-Dichlorobenzoyl,
3,4-Dichlorobenzoyl, 3,4-Difluorobenzoyl,
3,5-Dibromobenzoyl, 3,4,5-Trichlorobenzoyl,
2-, 3- oder 4-Methylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Ethylbenzoyl,
3-Isopropylbenzoyl, 4-Hexylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl,
2,5-Dimethylbenzoyl, 3,4,5-Trimethylbenzoyl, 2-, 3-
oder 4-Methoxybenzoyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxybenzoyl,
- 23
4-Isopropoxybenzoyl, 4-Hexyloxybenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl,
3,4-Diethoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl,
2,5-Dimethoxybenzoyl,· 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl,
2,4-Dinitrobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoyl, 2,4-Diaminobenzoyl,
2,3-Diaminobenzoyl, 3,4-Diaminobenzoyl, 2,5-Diaminobenzoyl, 3,4,5-Triaminobenzoyl,. 2-, 3- oder
4-Cyanobenzoyl, 2,4-Dicyanobenzoyl,. 3,4-Dimethylendioxybenzoyl,
3/4-Ethylendioxybenzoyl, 2,3-Methylendioxybenzoyl,
3-Methyl-4-chlorobenzoylf 2-Chloro-6-methylbenzoyl,
2-Methoxy-3-chlorobenzoyl oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe
(die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann)" bedeutet "eine geradkettige
oder verzweigte Alkenylcarbonylgruppe (mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen)
mit einer Pheny!gruppe /die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen (mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen) als Substituenten am Phenylring tragen kann/". Beispiele hierfür sind Cinnamoyl, 4-Phenyl-3-butenoyl,
4-Phenyl-2-butenoyl, 5-Phenyl-4-pentenoyl, 5-Phenyl-3-pentenoylr 5-Phenyl-2-pentenoyl, 6-Phenyl-5-hexenoyl,
6-Phenyl-4-hexenoyl, 6-Phenyl-3-hexenoyl, 6-Phenyl-2-hexenoyl, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenylcarbonyl,
2-Methylcinnamoyl/ 2-, 3- oder 4-Methoxycinnamoyl,
2-, 3- oder 4-Ethoxycinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Propoxycinnamoyl,
2-Butoxycinnamoyl, 3-(t-Butoxy)-cinnamoyl,
4-Pentyloxycinnamoyl, 3-Hexyloxycinnamoyl, 3,5-Dimethoxycinnamoyl,
2,6-Dimethoxycinnamoyl, 3,4-Dimethoxycinnamoyl,
3,4-Diethoxycinnamoyl, 3,5-Diethoxycinnamoyl,
3,4,5-Trimethoxycinnamoyl, 4-Ethoxyphenyl-3-butenoyl,
4-(3-t-Butoxypheny1)-2-butenoyl, 5-(4-Hexyloxyphenyl-4-pentenoyl,
6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-hexenoyl,
- 24 -
2-Methyl-(2,5-diethoxyphenyl)-cinnamoyl, 1-Methyl-(3-methoxyphenyl)-cinnamoyl,
6-(3,4,5-Triethoxyphenyl)-3-hexenylcarbonyl
oder dergleichen.
Der Ausdruck "eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet "eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenoxygruppe als Substituenten" und Beispiele hierfür sind Phenoxymethyl,
2-Phenoxyethyl, 2-Phenoxypropyl, 3-Phenoxypropyl,
1-Methy1-2-phenoxyethyl, 2-Phenoxybutyl, 3-Phenoxybutyl,
4-Phenoxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-phenoxybutyl, 2-Phenoxypentyl,
3-Phenoxypentyl, 4-Phenoxypentyl oder dergleichen.
15 Der Ausdruck "eine Phenylsulfonylgruppe (die eine
Niedrigalkylgruppe als Substitutenten am Phenylring tragen kann)" bedeutet "eine Phenylsulfonylgruppe /mit
1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen (1 bis bis 6 Kohlenstoffatomen) als Substituenten am
Phenylring?" und Beispiele hierfür sind Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, 2-Methylphenylsulfonyl, 3-Ethylphenylsulfonyl,
4-Propylphenylsulfonyl, 2-Butylphenylsulfonyl,
3-t-Butylphenylsulfonyl, 3,4-Dimethylphenylsulfonyl,
3,4,5-Trimethylphenylsulfonyl, 4-Pentylphenylsulfonyl,
2-Hexylphenylsulfonyl oder dergleichen.
Als spezifisches Beispiel für eine Niedrigalkylengruppe, wie sie durch das Symbol A in der allgemeinen
Formel (I) dargestellt wird, können geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
genannt werden, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen,
- 25 -
- 25 -
2-Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1-Methyltrimethylen,
Methylmethylen, Ethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder dergleichen.
Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung können nach.den nachfolgenden
Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsverfahren 1
C-A-X
HN N-R (III)
(II)
(D
,1
Darin haben R1, R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette
im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und X ist ein Halogenatom.
So wird ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II), von denen einige neu sind und einige aus
der DE-PS 31 07 601 bekannt sind, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
(III) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden oder in Gegenwart eines gemeinsamen inerten
Lösungsmittels bei Temperaturbedingungen zwischen Raumtemperatur und 2000C und vorzugsweise Raumtemperatur
bis 1200C, während 1 bis 24 Stunden. Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Ester, wie
Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykol, Dimethylether;
ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol
oder Ispropanol; ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid,
Aceton, Acetonitril und dergleichen.
Die vorerwähnte Umsetzung wird vorteilhaft unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel
durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen schliessen das als Ausgangsmaterial verwendete Piperazinderivat
ein und wenn man daher das Piperazinderivat in einer Überschussmenge anwendet, braucht man keine anderen
basischen Verbindungen zu verwenden. Weitere basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat,
Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, oder tertiäre
Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, Piperidin, Chinolin und dergleichen.
Erforderlichenfalls kann man bei der vorerwähnten Umsetzung ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid, Natriumjodid
oder Hexamethvlphosphortriamid als Reaktionsbeschleuniger
zugeben. 5
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu der Menge des Piperazinderivats der
allgemeinen Formel (III) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden,
wobei man jedoch im allgemeinen äquimolare Mengen bis zu einem überschuss, vorzugsweise eine äquimolare
Menge bis zur 5-fachen Molmenge der letzteren in bezug auf die erstere anwendet.
Einige der als Ausgangsverbindungen verwendeten Piperizinderivate der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen
und solche Piperizinderivate kann man.erhalten, indem man Piperazin anstelle eines Carbostyrilderivates
der allgemeinen Formel (IV) verwendet und wie dies in den nachfolgenden Reaktionsverfahren 2 und 3 gezeigt
wird.
Reaktionsverfahren 2
- 28 -
A-N NH
(IV)
HOR
(V)
C-A-N N-R
(la)
worin A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen
der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett. sowie die Substitutionsstellung der Seitenkette die gleichen wie
2'
vorher angegeben sind und R eine Niedrigalkanoylgruppe,
eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten,. ausgewählt
aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe,
einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer. Aminogruppe und einer Nitrogruppe, am Phenylring tragen kann oder
die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann) oder eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe
(die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenyring tragen kann) bedeutet.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (Ia) kann man erhalten, indem man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen
Formel (IV) (die aus der DE-PS 31 07 601 bekannt ist) mit einer Karbonsäure oder einer aktivierten Verbindung
von deren Carboxylgruppe der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
- 29 -
Obige Umsetzung kann entsprechend einer amidbindungsbildenden Umsetzung durchgeführt werden.. Als amidbindungsbildende
Umsetzungen können die folgenden beispielsweise aufgeführt werden:
5
5
(a) Die Mischsäureanhydridmethode, eine Methode, bei der man eine Karbonsäure (V) mit einer Alkylhalogenkarbonsäure
umsetzt, unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids, worauf man dann das Mischsäureanhydrid mit
10 einer Verbindung der allgemeinen Formel .(IV) umsetzt.
(b) Die Aktivestermethode, eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) in einen Aktivester überführt,
z.B.einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysueeinimidester,
1-Hydroxybenzotriazolester, und worauf man dann den Aktivester mit einer Verbindung der Formel
(IV) umsetzt.
(c) Die Carbodiimidmethode, eine Methode, bei 20 welcher man eine Karbonsäure (V) mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Aktivierungsmittel,
wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, umsetzt.
25 (d) Weitere Methoden, z.B. eine Methode, bei
welcher man eine Karbonsäure (V) in ein Karbonsäureanhydrid überführt mittels eines Dehydratisierungsmittels,
wie Essigsäureanhydrid, und worauf man dann das Karbonsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man einen Ester einer Karbonsäure (V) eines niedrigen
Alkohols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) unter hohem Druck und bei höheren Temperaturen umsetzt,
oder eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) in ein Karbonsäurehalogenid (Säurehalogenid)
überführt und daraufhin das Säurehalogenid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, oder
eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (V) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder
Diethylchlorophosphat aktiviert, worauf man dann die aktivierte Verbindung mit einem Derivat der allgemeinen
Formel (IV) umsetzt.
Das bei der oben erwähnten Methode (a) verwendete Mischsäureanhydrid
kann nach einer üblichen Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen
Formel (Ia) erhält man, indem man ein Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit dem Mischsäureanhydrid
umsetzt, ohne dass dieses aus dem Schotten-Baumann-Reaktionssystem abgetrennt wurde. Die Schotten-Baumann-Umsetzung
wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung
verwendet man alle solche, wie sie bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, z.B. eine organische
Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, n-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo/4,3,07nonen-5
(DBN), "!,S-Diazabicyclo/S^oZundecen-S (DBU), 1,4-Diazabicyclo/2,2,27octan
(DABCO) oder dergleichen; oder anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumkarbonat,
Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat, Natriumbikarbonat. Die Umsetzung wird bei -20 bis 100°C, vorzugsweise
0 bis 5O0C, durchgeführt und die Reaktionszeit, beträgt
- 31 -
etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) wird bei
einer Temperatur von etwa -20 bis 1500C und vorzugsweise
etwa 10 bis 500C während etwa 5 Minuten bis Stunden und vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 5 Stunden
durchgeführt. Die Umsetzung bei der Mischsäureanhydridmethode
wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung
kann man jedes Lösungsmittel, wie es für die Mischsäureanhydridmethode
verwendet wurde, verwenden, insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylen-Chlorid,
Chloroform, Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder
Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, oder Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, oder
aprotische polare Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.
Als für das Mischsäureanhydrid verwendete Alkylhalogenkarbonsäure kommt beispielsweise Methylchloroformiat,
Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbromoformiat
oder Isobutylchloroformiat in Frage.
Das Mengenverhältnis einer Karbonsäure (V) zu der Menge einer Alkylhalogenkarbonsäure und eines Derivats davon
der allgemeinen Formel (IV) bei der vorerwähnten Umsetzung liegt im allgemeinen bei wenigstens einer ejquimolaren
Menge und vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren
Menge der letzteren in bezug auf die erstere.
Bei der Umsetzung des Karbonsäurehalogenids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) nach der vorerwähnten
Methode (d) wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen
Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung kann jede geeignete basische Verbindung verwendet werden,
z.B. eine solche basische Verbindung, wie sie bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird. Weiterhin
sind auch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen geeignet. Als Lösungsmittel
kann man alle solche verwenden, die auch bei der Schotten-Baumann-Reaktion Verwendung finden. Darüber
hinaus sind auch aprotische polare Lösungsmittel, wie Pyridin, Aceton, Acetonitril oder Mischlösungsmittel
von zwei oder mehreren der vorerwähnten Lösungsmittel geeignet.
Das Verhältnis der Menge des Karbonsäurehalogenids zu der Menge des Derivats der allgemeinen Formel (IV) ist
nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen
wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen molaren Menge
der ersteren gegenüber der letzteren verwendet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -20 bis 1800C
und vorzugsweise bei 0 bis 1500C durchgeführt und ist in etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
- 33 -
Reaktionsverfahren 3
C-A-N NH
- ir
(VI)
C-A-N N-R
(IV)
(Ib)
Darin haben R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher
2"
angegebenen Bedeutungen. R ist eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine
Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten im Phenylring tragen kann) und
Halogenatom.
ist ein
Die gewünschten Verbindungen gemässder Erfindung mit der Formel (Ib) kann man auch herstellen, indem man
ein bekanntes Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
umsetzt.
Die Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
kann unter ähnlichen Bedingungen verlaufen wie die
- 34 -
Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel (IV) mit dem Karbonsäurehalogenid, wie beim Reaktionsverfahren
2 erläutert wurde.
Weiterhin kann man die gewünschten Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) auch nach den weiter hier
beschriebenen Methoden herstellen.
Reaktionsverfahren
c-A-X
NH.
CH
V \
2 \—
, HN
R (II)
(VII)
N--, N
-J\
(VIII) (VIII1)
C - A - R~
Ii
C-A- NH,
CH2CH2\
N-R
(XI)
(III)
(X)
Il Γ\
C-A-N N—R
R (D - 36 -
32302P9
Darin haben R1, R2, A, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett sowie die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher
angegebenen Bedeutungen. RJ ist eine Gruppe der
Formeln
N oder ^ w ' Λ
\™_/Λ ' V^^ "~ VLn
X ist ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe.
Die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII1) umsetzt und die so erhaltene Verbindung (IX)
dann debenzyliert, deacyliert oder dealkyliert indem man siemit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
umsetzt.
Die vorerwähnte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VII), (VIII) oder (VIII1) kann unter ähnlichen
- 37 -
Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung der
allgemeinen Formel mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) beim Reaktionsverfahren 1.
Die Debenzylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IX), erhalten nach der vorerwähnten Reaktion, kann unter üblichen De-N-benzylierungsreaktionsbedingungen
erfolgen. Diese Umsetzung kann man durchführen unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln
in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladiumkohle, Palladiumschwarz, bei einer Temperatur
zwischen 00C und Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 2 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung
sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol,
15 Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäureanhydrid und dergleichen.
Die Deacylierungs- oder Dealkylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), erhalten nach
20 der vorerwähnten Umsetzung, kann man nach üblichen
Hydrolysereaktionen vornehmen. Beispielsweise kann man die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder
einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, unter Verwendung einer anorganischen basischen Verbindung,
wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, oder einer Säure,
wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,.durchführen.
Die Umsetzung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (X) Mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (XI) wird je nach der Art der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und insbesondere unter Berücksichtigung
der Art der Gruppe der Formel X in der
Verbindung der allgemeinen Formel (XI) durchgeführt.
Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) sind Beispiele für Halogenatome für das Symbol X ein Chloratom,
ein Bromatom oder ein Jodatom und Beispiele für eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe für das Symbol X
sind Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Isopropansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Butansulfonyloxy,
t-Butansulfonyloxy, Pentansulfonyloxy, Hexansulfonyl-
10 oxy. Beispiele für eine Aralkylsulfonyloxy für das
Symbol X sind eine substituierte oder unsubstituierte
Aralkylsulfonyloxygruppe, wie Benzylsulfonyloxy,
2-Phenylethylsulfonyloxy, 4-Methylbenzylsulfonyloxy,
2-Methylbenzylsulfonyloxy, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy,
4-Methoxybenzylsulfonyloxy, 3-Chlorobenzoylsulfonyloxy,
cO-Naphthylmethylsulfonyloxy.
Hat bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) eine Verbindung ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe
oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe für das Symbol X , so wird die Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) im allgemeinen in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.
Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol, Xylol, oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, und weiterhin
auch Essigsäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid. Als für diese Umsetzung
geeignetes basisches Kondensationsmittel kommen beispielsweise Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat,
Natriumbikarbonat, Kaliumbikarbonat, oder Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
oder Metallalkoholate, wie Natriummethylat, und Natriumethylat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin
und dergleichen in Frage. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu der Verbindung
der allgemeinen Formel (XI) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches
gewählt werden, wobei man wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 5-fache molare Mengen
der letzteren in bezug auf die erstere verwendet. Die
Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 40 bis
15 12O0C, vorzugsweise etwa 50 bis 1000C durchgeführt
werden und ist im allgemeinen innerhalb 5 bis 30 Stunden beendet.
Verwendet man als Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
3 eine solche, bei welcher das Symbol X eine Hydroxygruppe
bedeutet, so wird bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XI) im allgemeinen ein Dehydratisierungsmittel verwendet, wobei man in Abwesenheit
oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise
kondensierte Phosphorsäure, wie Polyphosphorsäure, oder Phosphorsäuren, wie o-Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure,
Metaphosphorsäure, oder eine phosphorige Säure, wie orthophosphorige Säure, oder wasserfreie
Phosphorsäure, wie Phosphorpentoxid., oder Säuren, wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Borsäure, oder ein Metallphosphat, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat,
Aluminiumphosphat und weiterhin auch aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel.
Als Lösungsmittel verwendet man bei dieser Umsetzung solche mit einem hohen Siedepunkt, wie Dimethylformamid,
Tetrahydronaphthalin. Das Mengenverhältnis der
Verbindung der allgemeinen Formel (X) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) ist nicht
besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei im allgemeinen wenigstens
äquimolare Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 2-fache molare Mengen der letzteren in bezug
auf die erstere verwendet werden. Die angewendete Menge des Dehydratisierungsmittels ist nicht besonders beschränkt
und kann innerhalb eines weiteren Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens
eine katalytische Menge und vorzugsweise eine 0,5- bis 5-fache molare Menge des Dehydratisierungsmittels in
bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X) verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem
inerten Gasstrom, wie einem Strom von Kohlendioxid oder Stickstoffgas, durchgeführt, um eine Oxidationsreaktion zu vermeiden. Die Umsetzung kann entweder
unter Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise unter Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 100 und 15O0C und vorzugsweise 125 bis 255°C und ist
im allgemeinen innerhalb von 3 bis 10 Stunden beendet.
Bei der vorerwähnten Umsetzung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) auch in Form eines Salzes verwendet
werden.
Reaktionsverfahren
41 -
XCO - A - N N-R (XIII)
C-A-N N-R
(XII)
(I1)
Darin haben R1, R , A, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XIII) wird im allgemeinen als Friedel-Craft-Reaktion bezeichnet und kann in Gegenwart einerLewis-Säure durchgeführt
werden. Diese Umsetzung wird in einem vür diese Reaktionsart üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wobei
man Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chlorobenzol, Dichloromethan, Dichloroethan, Trichloroethan, Tetrachloroethan
beispielsweise verwenden kann. Als Lewis-Säure verwendet man solche, wie sie bei dieser Art
der Reaktion verwendet werden, vorzugsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Zinnchlorid, Bortribromid,
Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der bei dieser Umsetzung verwendeten
Lewis-Säure kann beliebig ausgewählt werden und beträgt
10
15
im allgemeinen die 2- bis 6-fache und vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge der Lewis-Säure,
be-ogen auf das Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (XII). Die Menge einer Verbindung der allgemeinen
Formel (XIII) zu der Menge des Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (XII) ist im allgemeinen äquimolar
und ist vorzugsweise äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge der Verbindung der Formel (XIII), bezogen
auf die Verbindung der allgemeinen Formel (XII).
Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden und liegt im allgemeinen zwischen
0 und 1200C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 700C. Die
Reaktionszeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, Katalysatoren, Reaktionstemperatur und weiteren Faktoren
ab, wobei die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden beendet ist.
20
Reaktionsverfahren 6
25 30
O O
Ii /~Λ 2 il
C-A-N N-R c-A-NN-R'
Dehydrogenierung
N'
(Ic)
Reduktion
(Id)
1 2
Dabei haben R , R , A und die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.
Dabei haben R , R , A und die Substitutionsstellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.
Bei der Durchführung der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) kann man übliche katalytische
Reduktionsbedingungen anwenden. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumkohle,
Platin, Raney-Nickel, wobei diese Katalysatoren in
üblichen katalytischen Mengen verwendet werden. Ge-
10 eignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxanr Tetrahydrofuran, Hexan,
Cyclohexan, Ethylacetat. Die Umsetzung kann entweder unter Normaldruck oder unter Überdruck durchgeführt
werden und wird im allgemeinen zwischen Normaldruck
bis zu bar und vorzugsweise bei Normaldruck bis 10 bar durchgeführt. Die Reaktionstemporatur beträgt im allgemeinen
0 bis 1500C und liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur
bis 1000C.
Die Dehydrogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) wird in einem Lösungsmittel mit einem
Oxidationsmittel durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommt beispielsweise ein Benzochinon, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon,
Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) oder ein Halogenierungsmittel, wie N-Bromosuccinimid,
oder N-Chlorosuccinimid, Brom oder ein Hydrierungskatalysator, wie Selendioxid, Palladiumkohle,
Palladiumschwarz, Palladiumoxid,. Raney-Nickel und dergleichen in Frage. Die Menge des bei dieser
30 Umsetzung verwendeten Oxidationsmittels ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten
Bereiches ausgewählt werden, wobei man im allgemeinen die 1- bis 5-fache molare Menge und vorzugsweise 1-bis
2-fache molare Menge des Oxidationsmittels, bezogen auf die Menge der Verbindung der allgemeinen
Formel (Ic), anwendet. Verwendet man einen Hydrierungskatalysator,
dann kann der Katalysator in üblichen katalytischen Mengen angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese Umsetzung sind Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethanol
oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Chlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol,
Hexanol, oder polare protische Lösungsmittel, wie Essigsaure, oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur
bis 3000C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 2000C
durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis
20 40 Stunden beendet.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Verbindungen mit einem Wasserstoffatom für das Symbol
ι
R und in dem Fall, dass die Kohlenstofff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist,, im tautomeren System vorkommen, unter Ausbildung eines Laktam-Laktims, wie dies in dem nachfolgenden Reaktionsverfahren 7 gezeigt wird.
R und in dem Fall, dass die Kohlenstofff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist,, im tautomeren System vorkommen, unter Ausbildung eines Laktam-Laktims, wie dies in dem nachfolgenden Reaktionsverfahren 7 gezeigt wird.
- 45 -
Reaktionsverfahren
C—A—N N-R
(Ie)
C —A—N N-R
(If)
Darin haben R , A und die Substitutionsstellung der
Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen.
Reaktionsverfahren
C—A—N N—R
R ' - X (XIV)
(ig)
(Ih)
30 Darin haben R , A7 X, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette
- 46 -
1 '
die vorher angegebenen Bedeutungen und R hat die selbe Bedeutung wie R , ausgenommen Wasserstoff.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Ig) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart
einer basischen Verbindung erfolgen. Geeignete basische Verbindungen sind Natriumhydrid, Kalium,
Natrium, Natriumamid, Kaliumamid. Geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether,
oder aromatische Kohlenwasserstoffe,, wie Toluol, Xylol, und weiterhin Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphortriamid. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (Ig) zu der Verbindung
der allgemeinen Formel (XIV) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches
gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine äquimolare bis
2-fache molare Menge der letzteren, bezogen auf die erstere, verwendet. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei
0 bis 7O0C und vorzugsweise 00C bis Raumtemperatur
durchgeführt werden und ist dann innerhalb von etwa 0,5 bis 12 Stunden beendet.
Unter den erfindungsgemässen Vorbindungen der allgemeinen
Formel (I) kann man eine Verbindung mit einer Aminogruppe als Substituenten am Phenylring einfach dadurch
herstellen, dass man die entsprechende Verbindung mit einer Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring
reduziert. Diese Reduktion kann unter den für die Reduktion einer Nitrogruppe an einer aromatischen Verbindung
üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man Natriumsulfit, Schwefeldioxid als
Reduktionsmittel verwenden oder auch eine Methode unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Reduktionskatalysator.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial beim Reaktionsverfahren 1 verwendet
wird, schliesst die bekannten Verbindungen gemäss DE-PS 31 07 601 sowie auch neue Verbindungen ein und kann
nach dem folgenden Reaktionsverfahren 9 hergestellt werden.
Reaktionsverfahren 9
(XII)
C-A-X
X-CO-A-X' (XV)
(ID
Darin haben R , A, X und die Substitutionsstellung der Seitenkette sowie die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und X1 ist ein HaIogenatom.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XV) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII).
Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) gemäss
der Erfindung kann in einfacher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden, indem man es mit
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische.Säuren, wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff
säure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure
oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die nach den vorerwähnten
Verfahren erhalten wurden, können leicht in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, z.B.
durch eine Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Umkristallisieren, durch Säulenchromatografie
oder durch präparative Dünnschichtchromatografie.
Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate schliessen
auch deren optische Isomere ein.
Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon kann in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung angewendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen erhält man unter. Verwendung
von Verdünnungsmitteln oder Exzipientien, wie Füllstoff, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel,
Zerfallsstoffe, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können
in allen gewünschten Formen vorliegen, einschliesslich Tabletten, Pillen, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen,
Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien oder als injizierbare Lösungen und Suspensionen. Zur Herstellung
von Tabletten werden die üblichen Trägerstoffe verwendet, z.B. Exzipientien, wie Laktose, Saccharose,
Natriumchloridr Glukose, Harnstoff, Stärke,
Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure, oder Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol,
oder Sirup oder eine Lösung von Glukose oder eine Lösung von Stärke, oder eine Lösung von Gelatine, Carboxymethylzellulose,
Shellack, Methylzellulose, Kalziumphosphat oder Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Zerfallsmittel sind getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-/igar-Pulver,
Laminarienpulver, Natriumbikarbonat, Kalziumkarbonat,
Ester von Polyoxyethylensorbitanfettsäuren, Natriumlaurylsulfat, Monoglyzeride von Stearinsäure,
Stärke, Laktose und dergleichen; Zerfallsinhibitoren sind Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydrierte
öle und dergleichen; Absorptionsbeschleuniger sind quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat und dergleichen;
Befeuchtungsmittel sind Glyzerin, Stärke und dergleichen; Absorptionsmittel sind Stärke, Laktose,
Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dergleichen; Schmiermittel sind gereinigter Talk, Stearinsäuresalze,
Borsäurepulverr Polyethylenglykol oder dergleichen.
Bei der Herstellung von Tabletten kann man
- 50 -
- 50 -
diese mit üblichen Überzugsmaterialien beschichten, unter Ausbildung von zuckerbeschichteten Tabletten,
gelatinefilmüberzogenen Tabletten, Tabletten mit enterischen überzügen, Tabletten, die mit Filmen überzogen
sind oder Doppelschichttabletten und Multischichttabletten. Für die Formung von Pillen kann man Träger,
wie sie auf diesem Gebiet üblicherweise verwendet werden, z.B.Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke,
Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin, Talk und dergleichen, oder Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver,
Tragacanthharzpulver, Gelatine, Ethanol und
dergleichen, Zerfallsmittel, wie Laminaria, Agar-Agar
und dergleichen. Zur Herstellung von Suppositorien kann man die hierbei bekannten Träger verwenden, beispielsweise
Polyethylenglykol, Kokosnussbutter, höhere Alkohole und Ester von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetische
Glyzeride und dergleichen. Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen werden Lösungen und
Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise blutisotonisch eingestellt. Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen
können alle auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten Träger verwendet werden, z.B.: Wasser, Ethylalkohol,
Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxyethylierter Stearylalkohol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester
und dergleichen. In diesem Falle kann man entsprechende Mengen an Natriumchlorid, Glukose
oder Glyzerin zugeben, um den kardiotonischen Zubereitungen Isotonie zu verliehen. Weiterhin können die üblichen
Auflösungsmittel, Pufferlösungen, Analgetika und dergleichen zugegeben werden und ebenso auch Farbstoffe,
Parfüms, Konservierungsstoffe, Süssungsmittel, sowie
- 51
auch andere Arzneimittel.
Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in den kardiotonischen Zubereitungen gemäss der Erfindung
ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden. Im allgemeinen
beträgt sie 1 bis 70 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Die kardiotonischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können je nach dem Zweck verabreicht werden und
zwar in Abhängigkeit von der Art der Zubereitung, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, sowie auch von
dessen Zustand und der Art der Symptome. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und
Kapseln werden beispielsweise oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen können einzeln intravenös verabreicht
werden oder werden mit Transfusionen, wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen injiziert. Er-
20 forderlichenfalls kann man die Injektionen einzeln
intramuskulär, intrakutan, subkutan und intraperitoneal verabreichen; Suppositorien werden rektal verabreicht.
Der Verabrexchungsdosis der erfindungsgemessen kardiotonischen
Zusammensetzung wird je nach dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, der Art der Symptome und
von weiteren Faktoren abhängig gewählt und beträgt im allgemeinen 0,01 bis 10 mg/kg/Körpergewicht/Tag einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I). In einer Dosierungsform können 0,1 bis 200 mg des aktiven Bestandteils
enthalten sein.
- 52 -
In dennachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen
in Referenzbeispielen beschrieben und die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen in den Beispielen.
Zu einer Mischung aus 200 3,4-pihydrocarbostyril,
160 ml Chloroacetylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff, die eisgekühlt und gerührt wurde, wurden 460 g
wasserfreies pulverisiertes Aluminiumchlorid langsam zugegeben, wobei die Temperatur im Reaktionsgefäss
zwischen 5 und 15°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Aluminiumchloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch
40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Der Schwefelkohlenstoff
wurde abdekantiert und der Rückstand wurde in eine grosse Menge Eiswasser gegossen und die gebildeten
Kristalle wurden abfiltriert und.gut mit Wasser
gewaschen. Dann wurden die Kristalle mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 280 g 6-(2-Chloroacetyl)~3,4~dihydrocarbostyril
erhielt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man farblose nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-2310C.
Zu einer Lösung aus 6,7 g 6-(ot-Chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,4 g Piperazin und 5 ml Triethylamin
gegeben und diese Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 600C gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde zu einer grossen Menge Wasser gegossen
und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-
10 schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und
das Chloroform abdestilJiert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol/Chloroform suspendiert
und dazu wurde Chlorwasserstoffsäure/Methanol gegeben,
wobei man 3,5 g 6-(1-Pipera-inyl)-acetyl-3,4-dihydro-
carbostyril-monohydrochloridtrihydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 265-267°C
(Zersetzung).
Zu einer Suspension aus 3,0 g 6-Chloroacetyl-3,4-dihydrocarbostyril
in 20 ml Dimethylformamid wurde allmählich tropfenweise eine Lösung aus 1,9 g Hexamin
und 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei 50 bis
600C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,5 g Rohkristalle als 6-Hexaminiumacetyl-3,4-dihydrocarbostyrilchlorid
erhielt. Zu 3,5 g der
Rohkristalle aus 6-Hexaminiumacetyl-3,4-dihydrocarbostyrilchlorid
wurden 15 ml Ethanol und 6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus
Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Aminoacetyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen pulverigen Kristallen erhielt, die oberhalb 3000C schmolzen.
10
10
Referenzbeispiel 4
40 g 6-(c^-Chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril und
69 g wasserfreies Piperazin wurden in 800 ml Acetonitril suspendiert und das Reaktionsgemische wurde 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die aus den: Reaktionsmischung ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert und
mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4 0 g Rohkristalle von 6-(1-Piperazinyl)-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril
erhielt.
Diese Kristalle wurden in Methanol suspendiert und in das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure/Methanol
überführt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei
man 25 g 5-· (1-Piperazinyl) -acetyl~3, 4-dihydrooarbost.yrilmonohydrochlorid-trihydrat
in Form von farblosen nadelfö'rmigen Kristallen erhielt. F: 265-267°C (Zersetzung.)
Zu einer Lösung aus 6,7 g 6-(cv-chloroacetyl)-3, 4-dihydrocarbostyril
und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin
und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 600C gerührt. Dann wurde die
Reaktionsmischung zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdesti.lliert.
Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann
in Chloroform/Methanol suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt
und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt.
F: 213-217°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausfangsmaterialienr erhält man
die Verbindungen gemäss Beispielen 2 bis 24 der nachfolgenden Tabelle.
| -A- | χ | O=C | R2 | - A - N N- S. \ / |
-R2 | Kristall- foriu |
Schmelz punkt (0C) |
Salz
art |
|
| -CH2- | H | -CO -^y-OCH3 | farblose pulverige Kristalle |
225-228 | 1-HCl. | ||||
| Bei spiel Nr. |
-CH2- | H | -co-</ y—cn | 3,4-Stellung ina Carbosty- rilskelett |
Substitu tionsstel lung der Seiten kette |
farblose granuläre Kristalle |
254-258 | 1/2-H2O | |
| 2 | H : i |
-CO-/ /-CH3 | Einfach bindung |
6 | farblose pulverige Kristalle |
242-244 | 1-HCl. | ||
| 3 | Einfach bindung |
6 | |||||||
| 4 | Einfach-. · bindung |
' 6 | |||||||
CTv
OO
| 5 | -CH2- | H |
| 6 | "CH2- | H |
| 7 | -CH2- | H |
| 8 | -CH2- | H |
| 9 | 2 | H |
| 10 | -CH2- | H |
-co-
/Vd
Cl
-co -4 V Ci
-CO
-co·
-CHO
-COOCOH_
Einfachbin&ung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfach-' bindung
6 .
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose granuläre Kristalle
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose nadeiförmige Kristalle
207-210
227,5-229
(Zersetz.)
242-245 (Zersetz.)
252-255 (Zersetz.)
167;5-169
235-237
/Zersetz.)
1-HCl.
1-HCl. 1/2-H2O
1-HCl
1-HCl
1-HCl. 1-H2O
cn , OO
11 12
13
15
16
-CH-,-
-CH2-
-CH2-
-COCH.
-COCH2CH3
-SO2CH3
-CO
-CO
Einfachbindunr
Einfachbindunq
Einfachbindung'
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
farblose
pulverige Kristalle
farblose nadelförmige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose granuläre Kristalle
farblose pulverige Kristalle
249-252 (Zersetz.)
226-228 (Zersetz.)
191-194
(Zersetz.)
254-256 (Zersetz.
207-210
1-HCl. 1/2-H2O
1-HCl
1-HCl. 3/2-H2O
231-234
1/4-HnO
(Jl
co
, CO hO CO C=) IV
O CO
| 17 | I | -CH2- | H |
| 18 | -CH2- | H | |
| 19 | -CH2- | H | |
| 20 | -CH2- | II | |
| 21 | -CH2- | H | |
-CO
OCH.
OCH.
-C0CH=CH
. OCH.
-COCH=CH-(^ \
-COCH=CH-
OCH-
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbindung
Einfachbinduna
farblose
pulverige
Kristalle
farblose
pulverige
Kristalle
farblose
nadeiförmige Kristalle
nadeiförmige Kristalle
farblose
prismenf öriuige
Kristalle
prismenf öriuige
Kristalle
farblose
pulverige
Kristalle
186-188
239-242 Zersetz.)
262-264 Zersetz.)
270-272
Zersetz„)
250-253,5 (Zersetz.)
1-HCl, 2-H2O
1-HCl.
1-HCl. 1/2-H2O
1-HCl.
ui
CjO CD K) O CO
| -(CH ) | -CH- | H | η—λ | /—\ | Einfach | 6 | farblose | 240-242 | 2-HCl. | |
| 22 | λ | -CHoCHo0-</ Χ> | -CO-^ V-OCH- | bindung | granuläre | Zersetz.) | ||||
| CH3 | ζ . Δ X=J | X=J | Kristalle | |||||||
| OCH | ||||||||||
| - H | /—*λ | Einfach | 6 | farblose | 214-216 | 1-HCl | ||||
| 23 | -CO-V y—OCH- | bindung | nadeiför | Zersetz.) | ||||||
| mige Kri | ||||||||||
| stalle | ||||||||||
| OCH^ | ||||||||||
| H | Einfach | 6 | farblose | 229-233 | 1-HCl. | |||||
| 24 | bindung | pulverige | (Zersetz.) | |||||||
| Kristalle | ||||||||||
CO NJ OO O
2 g 6-(1-Piperazinyl)-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril und 1,4 ml Triethylamin wurden in 20 ml Dimethylformamid
gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 2,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 5 ml Dimethylformamid
tropfenweise allmählich bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung zu einer grossen Menge
einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform
15 wurde abdestilliert. Dea: Rückstand wurde aus Ethanol
umkristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Mischlösungsmittel
aus Methanol/Chloroform suspendiert und dann durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid
20 überführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und
der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man
1,2g 6-/4-(3,4r5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in
25 Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-217°C
(Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 25 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in den
Beispielen 2 bis 12, 15 bis 21 23 und 24 beschriebenen Verbindungen.
■ > I
- 62 -
1,6 g 6- (1-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
und 1,5g Triethylamin wurden in 1O ml Dichlormethan
suspendiert. Dieser Suspension wurde eine Lösung aus 1,4 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Dichloromethan
tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung. Die gebildeten Kristalle
wurden abfiltriert, aus.Chloroform/Ether umkristallisiert,
wobei man 0,4 g 6-/A-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinylacetyl-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhielt. F:
15 254-256°C (Zersetzung).
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien kann
man auch die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 13 bzw. 22 gewinnen.
5,0 g 6-(oü-Aminoacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 10,8 g
(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-/di-(2-hydroxyethyl)/-amin
und 7,6 g Polyphosphorsäure wurden 6 Stunden bei 160
bis 1700C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von 500 ml
Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 48 %-iger wässriger
- 63 -
Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Chloroform
abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid
überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen nadelförmigen Kri~ stallen erhielt. F: 213-217°C (Zersetzung)„
In gleicher Weise wie in Beispiel 27 erhält man bei Verwendung geeigneter Axisgangsmaterialien die Verbindungen
der Beispiele 2 bis 24.
15
15
Eine Mischung aus 11,9 g 6-(φ-Aminoacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
17,0 g 3,4,5~Trimethoxybenzoyl-/bis-(2-chloroethy1)-amin
und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g
Natriumkarbonat zu der Reaktionsmischung gegeben und
25 die gesamte Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert.
Dann wurde durch Z-gabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol das Produkt in das Hydrochlorid überführt
und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 7,3 g
- 64 -
6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-i-piperazinylacetyl^-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in
Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-2170C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 28 kann man die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 2 bis .24 herstellen.
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
und 1,65 g 1 , 8~Diazabicyclo/5 ,4, 0_7undecen-7
gegeben und das Reaktionsgefäss wurde aussen durch Eis
gekühlt und dann wurden tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroforrniat
zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dabei gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung
wietere 3 0 Minuten gerührt und dann wurde eine Mischung zugegeben, die erhalten worden war durch
Auflösen von 2,27 g 6-(1-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
in 40 ml Dimethylformamid und die gesamte Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde, das Lösungsmittel
abdestj.lliert und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wässriger Natriumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter
Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde
durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid
- 65 -
überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 2,1 g 6-/4-(3/4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen nadeiförmigen Kri-•5 stallen. Schmelzpunkt: 213-217°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 kann man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen
der Beispiele 2 bis 24 herstellen. 10
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml
Methylenchlorid wurden 2,76 g 6- (1-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
und 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
gelöst in 5 ml Methylenchlorid, gegeben und dabei wurde
gerührt und das Reaktionsgefäss mit Eis gekühlt. Nach
Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der
Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und
dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid
überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol
- 66 -
erhielt man 0,8 g 6-/4-(3,4f5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl?-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlord-3/2-hydrat
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-2170C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 30 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausfangsmaterialien die Verbindungen
der Beispiele 2 bis 12, 15 bis 21, 23. und 24.
136 mg Succinylimid-3,4,5-trimethoxybenzoat und 144 mg
6-(1-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden
in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch
gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten
wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann wurde die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch
Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man
110 mg 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl?-3,4~dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat.
F: 213-217°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 31 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen
der Beispiele 2 bis 12, .15 bis 21, 23 und 24.
5 . Beispiel 32
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,19 g Ethyl-3,4,5-trimethoxybenzoat,
0,5 g Natriumethylat und 2,48 g 6-(1-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
gegeben und die Mischung wurde in einen Autoklaven gefüllt und die Umsetzung
wurde bei 110 bar bei 140 bis 1500C während
6 Stunden durchgeführt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung
unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und dann mit 1 %-iger
wässriger Kaliumkarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen. Der
Chloroformextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand
wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Kieselgel: Wako C-200, Eluiermittel: Chloroform/Methanol v/v
20:1) gereinigt. Zum Eluat wurden Salzsäure/Methanol gegeben und das gewünschte Produkt in das Hydrochlorid
überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 250 mg 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-217°C (Zersetzung).
30 In gleicher Weise wie in Beispiel 32 erhält man bei
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12, 15 bis 21, 23 und 24..
Zu einer Lösung aus 1,0 g 6-(1-Piperazinyl)-acetylcarbostyril
und 0,67 ml Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid
wurde tropfenweise und allmählich eine Lösung aus 780 ml m-Chlorbenzoylchlorid in 2 ml Dimethylformamid
unter Eiskühlung und Rühren gegeben.· Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann ..wurde das Reaktionsgemisch zu einer grossen Menge einer halbgesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser
gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Chloroform unter vermindertem
20 Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether
kristallisiert und die Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden in
Methanol/Chloroform gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und die
Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 370 mg 6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-i-piperazinylacetyiy-carbostyril-monohydrochloridhydrat
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhielt. F: 212-2150C (Zersetzung).
- 69 -
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 33 erhielt man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien
die Verbindungen der Beispiel 34 bis 42 gemäss Tabelle 2.
| -A- | R1 | t | O=C O- A - N N | E2 | 3,4-Stellung | -R2 | Kristall | Schmelz | Salz | |
| im Carbo- | Substi | form | punkt | art | ||||||
| U G JL spiel |
OCH3 | styrilske- lett |
tutions- | (0C) | ||||||
| Nr. | stellung der Sei |
|||||||||
| -CH2- | H | -CO-^ ^-OCH3 | tenkette | |||||||
| Doppel | farblose | |||||||||
| bindung | pulverige | 206-207 | 1-HCl. | |||||||
| 34 | ""CH/s" | H | -CO-(/ y—0 | 6 | Kristalle | (Zersetz.) | ||||
| Z. | Doppel | farblose | ||||||||
| bindung . | granuläre | 249-251 | 1/2-H-O | |||||||
| 35 | -CH0- | H | -CO-// T-OCH, | 6 | Kristalle | (Zersetz.) | ||||
| 2. | \_/ 3 · | Doppel | farblose | |||||||
| bindung | pulverige | 215-217 | 1-HCl. | |||||||
| 36 | 6 | Kristalle | (Zersetz.) | |||||||
K) OO CD K) CD (JD
| 37 | -CH2- | H |
| 38 | -CH2- | H |
| 39 | H | |
| 40 | -CH2- | H |
| 41 | -CH2- | H |
| 42 | -CH2- | H |
-CO
-co-f}
co
-co
-co
CN
OCH
3 OCH3
OCH3
-CO-ZvW-NO
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
Doppelbindung
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
farblose pulverige Kristalle
216-218
(Zersetz.
212-214
(Zersetz.)
218-220
(zersetz.)
201-204
(Zersetz.]
214-216
(Zersetz.]
über 300
1-HCl. 3/2-H2O
1-HCl. 3/2-H2O
1-HCl. 3/2-H2O
1-HCl. 3/2-Ho0
1-HCl. 1/2-H2O
2-HCl. 1-H2O
OO K) OO O
- 72 -
Zu einer .Lösung aus 6/6 g 6- (Cü-Chloroacetyl) -carbostyril
in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 5 ml
Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform .wurde abdestilliert. Der Rückstand
wurde aus Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die erhaltenen Kristalle
wurden in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid
überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,0 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-
20 2040C (Zersetzung).
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 43 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen
der Beispiele 33 bis 39, 41 und 42. 25
Eine Mischung aus 4,9 g 6~(0^-Aminoacetyl)-carbostyril,
10,8 g (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)~/di-(2-hydroxyethyl)/-amin
- 73 -
und 7,6 g Polyphosphorsäure wurde 6 Stunden bei 160 bis 1700C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und dann
wurden etwa 500 ml Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses darin gelöst. Die Lösung
wurde mit 48 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Chloroform wurde abdestil-
liert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt.
Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,4 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxydibenzoyl)-1-piperazinylacetyl/-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung)
.
In gleicher Weise wie in Beispiel 44 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien Verbindun-20
gen gemäss Beispielen 33 bis 39, 41 und 42.
Eine Mischung aus 11,8 g 6- (c(/-Aminoacetyl) -carbostyril,
17,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-/bis-(2-chloroethyl)_7-amin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden
unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und 3,6 g Natriumkarbonat wurden
dazugegeben und dann wurde weitere 8 Stunden unter
Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert
und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol
in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 7,1 g 6-^4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)
-i-piperazinylacetyiy-carbostyril-inonohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen.pulverförmiger! Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung).
10 In gleicher Weise wie in Beispiel 45 erhält man bei
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 33 bis 39, 41 und 42.
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
und 1,6 5 g 1,8-Diazabicyclo/5,4,o7~
undecen-7 gegeben und das Gefäss wurde aussen eisgekühlt.
D.ann wurden 1,5 ml I sobuty lchlorof ormiat tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2,25 g 6~(1-Piperazinylacetyl)-carbostyril,
gelöst in 40 ml Dimethylformamid, zu der Mischung gegeben und weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der
Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform extrahiert und
die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wässriger Natriumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure
und wieder mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen.
Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol
in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,0 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetvlZ-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung).
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien
die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 33 bis 39, 41 und 42.
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid wurden 27,4 g 6-(1-Piperazinylacetyl)~
carbostyril und 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure gegeben und der Kessel wurde von aussen eisgekühlt. Dazu
wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
gelöst in 5 ml Methylenchlorid, gegeben und die Mischung wurde gerühirt und dabei die Temperatur
auf 10 bis 200C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische
Schicht wurde mit 5 %-iger wässriger Salzsäure, 5 %-iger
wässriger Nätriumbikarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde die organische Schicht
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren
aus Methanol erhielt man 0,8 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylZ-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen Kristallen. F: 201-2040C
(Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 47 erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen
der vorerwähnten Beispiele 33 bis 39, 41 und 42.
136 mg Succinylimid-3,4,5-trimethoxybenzoat und 143 mg
6-(1-Piperazinylacetyl)-carbostyril wurden in 2 ml
Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und
dann wurde mit Chloroform extrahiert..Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol
- 77 -
erhielt man 103 mg 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylV-carbostyril-monohydrochlorid-S^-
hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung).
5
5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 erhält man bei
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39, 41 und 42.
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,19 g Ethyl-3,4,5-trimethoxy-
15 benzoat, 0,5 g Natriumethylat und 2,46 g 6-(1-Piperazinylacetyl)-carbostyril
gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven bei 140 bis 1500C und 110 bar 6 Stunden
umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rück-
20 stand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit 1 %-iger wässriger Kaliumkarbonatlösung,
einer verdünnten Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde
durch Kieselgelsäulenchromatografie (Kieselgel: Wako C-200,
Eluiermittel: Chloroform/Methanol v/v 20:1) gereinigt und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid
überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol er-
hielt man 232 mg 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-
piperazinylacetyl7-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung).
Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhält
man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39, 41 und
10 Beispiel 50
Zu einerMischung aus 20 g 3/4-Dihydrocarbostyril, 71/5 g
4- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylchlorid
und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 46 g
pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung von aussen und unter Rühren und Einhaltung
einer Innentemperatur im Gefäss von 5 bis 15°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
weitere 40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde
zu einer grossen Menge Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert und die
ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen. Nach
dem Trocknen wurden die Kristalle in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in
das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-3,4~dihydrocarbostyril-monohydro-
chlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217°C (Zersetzung).
- 79 -
Nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien
die Verbindungen gemäss Beispielen 2 bis 24.
Zu einer Mischung aus 19,7 g Carbostyril, 71,5 g
4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylchlorid
und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 46 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid unter
Aussenkühlung des Reaktionskessels und unter Rühren unter Einhaltung einer Innentemperatur von 5 bis 150C
gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 40 Minuten unter Rückfluss gerührt. Schwefelkohlenstoff
wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zu einer grossen Menge Eiswasser gegossen und die Mischung
wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser und anschliessend
mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen der Kristalle wurden diese in Methanol/Chloroform
suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in
das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,2 g 6-/4-(3,4,5-Trimethoxy~
benzoyl)-1-piperazinylacetylV-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
in Form von farblosen pulverförmig gen Kristallen. F: 201-2040C (Zersetzung).
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 51 erhält man unter
- 80 -
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 33 bis 39, 41 und 42.
498 mg 6-/4-(2-Phenoxyethyl)-i-piperazinylacetylj-3,4-dihydrocarbostyril
und 70 mg 50 %-iges Natrium-
hydridöl wurden mit 5 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde
gerührt. Anschliessend wurde zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung aus 0,17 ml Benzylchlorid in 3 ml
Dimethylformamid gegeben und dann wurde 4 Stunden bei
15 Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischuncj wurde
zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische
Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das
Hydrochlorid überführt, wobei man 150 mg 1-Benzyl-6-/4- (2-phenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 230-2340C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C30H 3N3O3
| Berechnet %: | C | 6 9 | ,28 | H | 6 | ,59 | N | 8, | 08 |
| Gefunden %: | 69 | ,08 | 6 | ,74 | 7, | 98 |
Beispiel 53
498 mg 6-/4-(2-Phenoxyethyl-1-piperazinylacetyl7-3,4-dihydrocarbostyril
und 70 mg Natriumhydrid in öl wurden in 5 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung
wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 0,23 g Methyljodid
tropfenweise und allmählich zugegeben und dann wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions-
10 mischung wurde in eine grosse Menge Wasser gegeben und
die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und dann wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen,
getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, wobei man
132 mg 1-Methyl~6-/4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 115-1200C (Zersetzung)
.
Elementaranalyse für Cp^Hp0N3C^-HCl
| Berechnet %: | C | 70, | 56 | H | 7 | ,40 | N | 10, | 29 |
| Gefunden %: | 70, | 41 | 7 | ,51 | 10, | 09 |
30 498 mg 6-/4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl7~3,4-dihydrocarbostyril
und 70 mg 50 %-iges Natriumhydrid in
öl wurden in 5 ml Dimethylformamid abgemischt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zu dieser Reaktionsmischung wurden 0,17 g Propargylchlorid gegeben und dann wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktxonsmischung wurde zu 13 ml einer gesättigten wässrigen Natrxumchloridlösung gegossen
und das organische Material wurde mit Wasser extrahiert, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt und das erhaltene Produkt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid
überführt, wobei man 85 mg 1-(2-Propynyl)-6-/4-(2-phenoxyethyl)
-i-piperazinylacetylZ-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen Kri-
15 stallen erhielt. F: 209-2110C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C2gH2gN3O3
| Berechnet %: | C | 66, | 73 | H | 6 | ,46 | N | 8, | 98 |
| Gefunden %: | 66, | 48 | 6 | ,66 | 9, | 19 |
498 mg 6-/4- (2-Phenoxyethyl) -1 -
dihydrocar-ostyril und 0,05 g Natriumamid wurden mit
5 ml Dimethylformamid vermischt und.die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung
wurden 0,17 g Acrylchlorid gegeben und dann wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zu 13 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und die organischen
Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wu.de durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt
und das erhaltene Produkt wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid
überführt. Man erhielt 91 mg 1-Allyl-5-/4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl/~3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F: 107-1100C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C„6H .N3O '
15
| Berechnet %: | C | 66 | ,44 | H | 6, | 86 | N | 8, | 94 |
| Gefunden %: | 66 | .14 | 6, | 61 | 9, | 15 |
Zu einer Lösung von 6,7 g 8- (cL>
-Chloroacetyl) -3,4-dihydrocarbostyril
in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin
und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert.
30 Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und
getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden in Methanol/
Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/ Methanol in das Hydrochlorid überführt, wobei man
4,7 g 8-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen erhielt. F: 148 bis 162°C.
Elementaranalyse für C25H29N3Og'HCl
10
| Berechnet %: | C | 64 | ,09 | H | 6, | 45 | N | 8 | ,97 |
| Gefunden %: | 64 | ,26 | 6, | 34 | 9 | ,09 |
Zu einer Lösung aus 6,7 g 5-(oD-Chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril
in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin
und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und. die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden
abfiltriert. Die Kristalle wurden in Methanol/Chloroform
suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt, wobei man 4,3g 5-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)
-1 -piperazinylacetyl.7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
in Form von farblosen
- 85 -
Kristallen erhielt. F: 157-162°C.
Elementaranalyse für C25H29N3O ♦HCl
Berechnet %: C 64,09 H 6,45 N 8,97 Gefunden %: 64,29 6,34 9,09
10 Beispiel 58
Eine Mischung aus 6,7 g 6-(cO-Chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin,
4,8 g Kaliumkarbonat und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer grossen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit.
Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle abfiltriert und dann wurden die Kristalle
in Chloroform/Methanol suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt
und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g 6-/4-
25 (3,4 ,5-Trimethoxybenzoyl) -i-piperazinylacetyl.7-3 ,4-
dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form
von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-2170C
(Zersetzung).
Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung wurden durch
- 86
Testverfahren bestimmt, die nachfolgend beschrieben werden.
Bei den Versuchen verwendete Verbindungen:
Verbindung Name der Verbindung Nr.
1 6-/4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinyIacetyl7~
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloridmonohydrat
6-/4- (4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl?-
3,4-dihydrocarbostyril-1/2-hydrat
6-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloridmonohydrat
6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat
5 6-/4-Nitrobenzoyl)-1~piperazinylacetyl7~
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
6-(4-Acetyl-1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1/2-hydrat
6- (4-Ethoxycarbonyl-i-piperazinylac.etyl) 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
- 87 -
3230203
6-(4-Methansulfony1-1-piperazinylacety1)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
9 6-(4-Formyl-1~pipera-inylacetyl)-3,4-
dihydrocarbostyril
10 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperaziny1-acetyl7~3,4-dihydrocarbostyril
11 6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-i-piperazinylacetyl/-3,4-dihydrocarbostyril-1/2-hydrat
1 2 6-/4- (3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazi-15
nylacetyl/-carbostyril-1/2-hydrat
3 6-/4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinylacetyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1/2-hydrat
20
20
14 6- (4-Furoyl-i-piperazinylace.tyl) -3 , 4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
6-(4-Benzoyl-1-piperazinylacetyl)-3f4-dihydrocarbostyrii-1/4-hydrat
16 6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinylacetyl?-
carbostyril-monohydrochlorid-iuonohydrat
30 17 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl-
acetyl/-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
18 6-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyIacetyl7-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
19 6-/4-(4-Methylbenzoyl)-i-piperazinylacetyl/-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
20 6- (4-Benzoyl-1-piperazinylacetyl)-carbostyrilmonohydrochlorid-3/2-hydrat
21 6-/4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl?-
carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat
22 6-/4- (3,4,5-Trixnethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-
15 hydrat
23 6-/4- (4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylacetyl/-carbostyril-raonohydrochlorid-1/2-hydrat
20 24 6-/4-(4-Methoxycinnamoyl)-1-piperazinyl-
acetyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat
25 6-(4-Cinnamoyl-1-piperazinylacetyl)-3,4-25
dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1/2-
hydrat
26 6-/4-(4-Aminobenzoy1-1-piperazinylacetyl7~
carbostyril-dihydrochlorid-monohydrat
- 89 -
27 6-/4-(2-Phenoxyethyl)-i-piperazinylacetyl?-
3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid-1/2-hydrat
28 Ararinone: /ä-Amino-S-(4-pyridinyl)-2(H)-
pyridinon? (Vergleichsverbindung)
10 Pharmakologischer Versuch 1
Erwachsene^ Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem
Gewicht von 8 bis 13 kg wurden mit Natriumpentabarbital mit einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung
anästetisiert. Nach einer weitere intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von
1.000 U/kg wurden die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und unmittelbar in Locke's
Lösung gelegt und die rechte Koronararterie wurde zu der
20 Atrinektorarterie mit einer Kanüle verbunden und das
recht Atrium wurde sorgfältig isoliert.
Anschliessend wurden erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg als
Spender mit Natriumpentobarbital in einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert
und erhielten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1.000 U/kg.
30 Das vorerwähnte rechte Atrium, das mit dem Blut, das aus der Karotidarterie der Spenderhunde mittels einer
ItM 1 »
323Q209 ,
- 90 -
peristarischen Pumpe abgeleitet wurde, wurde perfundiert. Der Perfusionsdruck betrug konstant 100 mmHg.
Die Bewegung des rechten Atriums wurde mittels eines Kraft-Verdrängungsumwandlers unter einem statischen
Druck von 2 g gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutstromes wurde mittels eines
elektromagnetischen Fliessmeters gemessen.
Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet (dieses Verfahren wird in einem Aufsatz von
Chiba et al "Japan Joournal of Pharmacology, 2^, 433-439
(1975); Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology,
289, 315-325 (1975) beschrieben).
15 Eine Lösung, enthaltend die zu testende Verbindung,
wurde mittels eines Gummisch1auchs, welches an die
Kanüle angeschlossen war, in einer Menge von 10 bis 10 Mikrolitern in die Arterie injiziert.
Der positive inotrope Effekt der zu prüfenden Verbindung wird als Prozentsatz der vor und nach der Injizierung
der Verbindung entwickelten Spannung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutstrom
in der Koronararterie wird in absoluten Werten (ml/min) gemessen vor der Injizierung der Verbindung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Verbindung Dosis Veränderung der '. ..Veränderung des
Nr. ' artrialen Muskelkon- Blutflusses in der traktion (%) Koronararterie(ml (min)
1 1 μ mol 67,0 2,5
2 100 η mol 20,7
3 100 η mol 18?2
• 4 300 η mol 25.0 1
5 1 μ mol - 5
6 1 μ mol - 8,5
7 1 μ mol - 3,5
8 1 μ mol - 3
9 1 μ mol 65.0 2
1 μ mol 112
1 μ mol 183 1,0
1 μ mol 86?7 3
1 μ mol 100 2,5 1 μ mol 57.5 -
- 92 -
Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse
Verabreichung mit Natriumbarbital in einer Rate von 30 mg/kg anästhetisiert. Eine weitere intravenöse Verabreichung
von Natriumheparin in einer Rate von 1.000 U/kg wurde verabfolgt und dann wurden die Hunde durch Ausbluten
getötet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt, wobei
10 die Präparation im wesentlichen aus dem anterioren
Papillarmuskel und dem ventikularen Septum bestand. Die Präparation wurde durch die kanülierte anteriore
Septalarterie mit Blut von dem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mmHg perfundiert. Die als Spender
verwendeten Hunde hatten ein Gewicht von'18 bis
27 kg und waren durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbitalnatrium in einer Rate von 30 mg/kg anästetisiert
worden und hatten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von
1.000 U/kg erhalten. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Puls von etwa dem 1,5-fachen der Grenzspannung
(0,5 bis 3 V) von 5 Sekunden Dauer mit einer fixen Rate von 120 Schlägen/Minute durch bipolare
Elektroden angetrieben. Die am Papillarmuskel entwickelte
25 Spannung wurde mit einem Spannungsumwandler gemessen.
Der Muskel wurde mit einer Last von etwa 1,5 g belastet. Der Blutfluss durch die anteriore Septalarterie wurde
mit einem elektromagnetischen Fliessmeter gemessen. Die Daten über die entwickelte Spannung und den Blutfluss
30 wurden mit einem Tintenschreiber aufgetragen (dieser Test wird ausführlich in einem Artikel von Endoh und
Hashimoto, "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463
(1970)" beschrieben).
Die zu prüfende Verbindung wurde intraarteriell in einer Menge von 10 bis 30 μΐ innerhalb von 4 Sekunden
injiziert.
Die inotrope Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizie-10
rung der Verbindungen ausgedrückt.
Die Wirkung der Verbindungen aus dem Blutfluss wird ausgedrückt als Differenz (ml/min) der Werte vor und
nach der Injizierung der Verbindung. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
| Verbindung Nr. |
Dosis | μ mol |
| 5 | 1 | μ mol |
| 6 | 1 | μ mol |
| 7 | 1 | μ mol |
| 8 | 1 | η mol |
| 12 | 100 | μ mol |
| 15 | 1 | μ mol |
| 16 | 1 | η mol |
| 17 | 300 | η mol |
| 18 | 100 | η mol |
| 19 | 100 | η mol |
| 20 | 100 | η mol |
| 21 | 100 | η mol |
| 22 | 100 | η mol |
| 23 | 100 | μ mol |
| 24 | 1 | μ mol |
| 25 | 1 | μ mol |
| 26 | . 1 | η mol |
| 27 | 100 | μ mol |
| 28 | 1 |
Veränderung der Veränderung des artrialen Muskelkon- Blutflusses in der
traktion (%) Koronararterie(ml(min)
18,3 5,5
16,1 9,0
14,3 3jO
19.6 3,5 19,1 0,5 23,1 3
60.0 2,5 27jl Ij5
18,8 1 .
23.1 1. 16,1 ' 1 17,4
18 0,5
28,8
17 1
12j9 1
18.7 Ij5
12 3 31;6
- 95 -
Mischlingshunde, beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg wurden mit Natriumpentabarbital zunächst
mit einer Dosis von 30 mg/kg intravenös und anschliessend mit einer Rate von 4 mg/kg/h intravenös
mittels einer Infusionspumpe anästhetisiert. Die Tiere wurden mit Raumluft mit einem Volumen von 20 ml/kg
in einer Rate von 18 Schlägen/Minute mittels eines Respirators
beatmet.
Die Brust wurde durch einen mittleren Einschnitt geöffnet und das Herz in der perikärdialen Mulde suspendiert.
15 .
Die Anspannungskraft des Myocards wurde mittels eines Walton-Brodie-Anzeigeinstruments, das am linken Ventrikel
angenäht war, gemessen. Der systemische Blutdruck wurde mittels eines Druckumwandler an der linken femoralen
Arterie gemessen und der Herzschlag wurde mittels eines Kardiotachometers, das durch den Blutdruckpuls getriggert
wurde, gemessen.
Alle Daten wurden mittels eines Linearschreibers auf-25 gezeichnet.
Die zu testende Verbindung wurde in die linke femorale Vene injiziert.
Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung
der Verbindung ausgedrückt.
Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdrucl (mmHg)
oder den Herzschlag (Schläge/Minute) wird als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der Injizierung
der Verbindung ausgedrückt. Die Werte werden in der nachfolgenden Tabelle 5 gezeigt.
| Tabelle 5 | Blutdruck diasto- lisch |
(rrunHg) systo- lisch |
Herzschlag (Schläge/Minute) |
|
| -28 | -16 | -8 | ||
| Verbin- Dosis dung Nr. (mg/kg) |
Veränderung der Kontriktion am linken Ventrikel (%) |
-12 | - 6 | -3 |
| 1 1 | 44 | -10 | -18 | 0 |
| 11 1 | 57,1 | -28 | 36 | 34 |
| 16 1 | 55 | |||
| Dobutamin (Vergleichs verb indung) 0,01 |
68 | |||
OO CD ISO O
CO
Beispiele für kardiotonische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen der. allgemeinen
Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten, werden nachfolgend gezeigt.
| 5 | mg |
| 132 | mg |
| 18 | mg |
| 45 | mg |
Unter üblichen Verfahrensweisen wurden Tabletten der
nachfolgenden Formulierung hergestellt:
6-/4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat
Stärke
Magnesiumstearat Laktose
200 mg 20
Nach üblichen Verfahren wurden Tabletten der nachfolgenden Formulierung hergestellt:
6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-pipe-30
| razinylacetyl/-3. | 4-dihydrocarbostyril | 10 | mg | - 99 |
| Stärke | 127 | mg | ||
| Magnesiumstearat | 18 | mg | ||
| Laktose | 45 | mg | ||
| 200 | mg | |||
- 99 -
6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylacetyl·?-
3,4-dihydrocarbostyril 500 mg
Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) Natriumchlorid
Polyoxyethylensorbitanmonooleat
Natriummetabisulfit
10 Methyl-p-hydroxybenzoat
Propyl-p-hydroxybenzoat
destilliertes Wasser für Injektionen 100 ml
Natriummetabisulfit
10 Methyl-p-hydroxybenzoat
Propyl-p-hydroxybenzoat
destilliertes Wasser für Injektionen 100 ml
15 Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit
und Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser bei 800C unter Rühren gelöst. Die Lösung
wird auf 400C gekühlt und zu dieser Lösung wird dann die erfindungsgemässe Verbindung, Polyethylenglykol· und
Polyoxyethylensorbitanmonooleat in der genannten Reihenfolge
zugegeben. Die Lösung wird mit destilliertem Wasser für Injektionen auf das Endvolumen verdünnt und
dann mit einem geeigneten Filterpapier zum Sterilisieren sterilisiert. 1 ml der so erhaltenen Lösung wird
einzeln in eine Ampulle eingefüllt, unter Erhalt von inj iz ierbaren Zubereitungen.
- 100 -
- 100 -
Nach üblichen Verfahren wurden Tabletten der folgenden Formulierung hergestellt:
5
5
6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoy1)-1-piperaz iny1-acetyJV-carbostyril-monohydrochlorid-Sy^-
hydrat
Stärke
Stärke
10 Magnesiumstearat Laktose
200 mg
| 10 | mg |
| 127 | mg |
| 18 | mg |
| 45 | mg |
Claims (1)
- 37 371 o/wa - 1 -OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPANCarbostyrüderivate, .Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHE[1. ) Carbostyrüderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I)O = Cworin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky!gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe; ··■ ο —R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkenyldxoxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenyl-niedrigalkenylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenoxyniedrigalkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann);A eine Niedrigalkylengruppe;die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung;wobei die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel25 O = C-A-NN-R2die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann.
302. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Carbostyrilderivat die allgemeine Formelhat, worin bedeuten:R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus einer Niedrigalky!gruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe an.dem Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann), eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann);30 A eine Niedrigalkylengruppe;die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung;wobei die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel2 O = C-A-N N- ITdie 5-r 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann.3. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch2 gekennzeichnet, dass R eine Phenylniedrigalkenylcarbonylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten an dem Phenylring tragen kann) oder eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe ist.20 4. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet , dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalky!gruppe2
ist und dass R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrxgalkoxycarbonylgruppe, eine Furoy!gruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine.Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe, am Phenylring tragen kann oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe alsSubstituenten am Phenylring tragen kann) oder eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten an dem Phenylring tragen kann) t bedeutet.
55. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, dass R ein Wasser-2
stoffatom, R eine Niedrigalkanoylgruppe, eineNiedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, 10 eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoyl-gruppe (die 1 bis 3 Substituenten tragen kann aus der Gruppe Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einerNitrogruppe am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an dem Phenylring tragen kann), eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann) bedeuten, wobei die Substitutionsstellung der Seitenkette der FormelO = C-A-N N-R225 die 5-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann.6. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, dadurchο gekennzeichnet, dass R eine Benzoylgruppe (die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer323020?Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe an dem Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenyring trägt) bedeutet.7. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, dadurch2 gekennzeichnet / dass R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten im.Phenylring tragen kann) bedeutet.15 8. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3,. dadurchgekennzeichnet , dass R ein Wasserstoffatom ist und die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel20 I / \O = C-A-N Ndie 6-Stellung im Carbostyrilskelett ist.25 9. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5, dadurchgekennzeichnet , dass R eine Benzoylgruppe bedeutet (die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe am Phenylring tragen kann oder die .eineNiedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann).10. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 7, dadurch 5 gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach-Bindung ist.11. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 7, dadurchgekennzeichnet , dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist.12. 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-i-piperazinylacetyl/-3/4-dihydrocarbostyril.13. 6-/4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl7-3,4-dihydrocarbostyril.14. 6-/4-(4-Methylbenzoyl)-piperazinylacetyl/-3,4-dihydrocarbostyril.15. 6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl/-3,4-dihydrocarbostyril.16. 6-/4-(3-Chlorbenzoyl).1.piperazinylacetylZ-carbostyril.30 17. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I)C-A-N N-R1 2worin R , R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette am Carbostyrilskelett die gleichen sind wie vorher angegeben, dadurch g e k e η η zeichnet../ dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
O = C-A-Xworin R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Pormel (III)HNworin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.1.8. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (Ia)O=C-A-N N-R2'W\/<^ (Ia)20 worin R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungzwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angege-2 'ben sind und R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe (die 1 bis .3 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring trägt)- ίο -oder eine Phenyl-niedrigalkylendioxygruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring tragen kann) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV)O=C-A-N NHworin R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind/ mit einer Karbonsäure oder, einer aktivierten Verbindung von deren Carboxylgruppen der allgemeinen Formel (V)HO -R2' (V)2'worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.19. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivatsder allgemeinen Formel (Ib) 30- 11 -C-A-N N-I10 worin R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungzwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette imCarbostyrilskelett die gleichen wie vorher ange-2"geben sind, und R eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe (die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten im Phenylring tragen kann) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV)= C-A-N(IV) 25worin R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im- 12 -Carbostyrilskelett die gleichen wie vorher angegeben sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)9 on
X - R (VI)2"worin R die gleiche Bedeutung wie vorher, angegebenhat und X ein Halogenatom bedeutet).umsetzt.20. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (I)C-A-N N-R1 2worin R , R , A/ die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und -!-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleichen Bedeutungen wie vorher angegeben haben, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)O = C - A - NH1
worin R , A, die Kohlenstoff,Kohlenstoff-Bindungzwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Seitenkette die gleichen Bedeutungen haben wie vorher angegeben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) 15X3 - CH2CH2\ οN-RX *~ CH„CH«worin R die vorher angegebene Bedeutung hat undX ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt. 2521. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (I)C-A-N N-R1 ?worin R , R , A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und die Substitutionsstellung der Seitenkette im Carbostyrilskelett die gleiche wie vorher angegeben ist, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (XII)V^ 'I7- Xinworin R und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)X-C-A-N N-R Il N / (XIII)worin R , A und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.22. Kardiotonxsches Mittel, enthaltend ein Carbostyrilderivat oder ein Salz davon der allgemeinen Formel (I) gemäss Ansprüchen 1 oder 2 als aktiven Bestandteil.
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