NO159591B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyrilderivat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyrilderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159591B NO159591B NO822749A NO822749A NO159591B NO 159591 B NO159591 B NO 159591B NO 822749 A NO822749 A NO 822749A NO 822749 A NO822749 A NO 822749A NO 159591 B NO159591 B NO 159591B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- carbostyryl
- compound
- carbon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AZYWRLVIDGZVKS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-methylbenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1CCN(CC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 AZYWRLVIDGZVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- QYQBLZDLNPLGCY-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCNCC2)=C1 QYQBLZDLNPLGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEOFNBCUGJADBM-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UEOFNBCUGJADBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRWFIJNMYZXYDR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CN)=CC=C21 VRWFIJNMYZXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- ZJOVXIBMMPYJIH-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(CCO)CCO)=CC(OC)=C1OC ZJOVXIBMMPYJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJCGRYNIVYXMK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoacetyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(C(=O)CN)=CC=C21 GCJCGRYNIVYXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZLUAJGHKSFEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 ZDZLUAJGHKSFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOMDKRFRLFMHK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-piperazin-1-ylacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CN1CCNCC1 JKOMDKRFRLFMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDFIUNQROHQWOI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=CC=C2C(=O)CCl SDFIUNQROHQWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K boron phosphate Chemical compound [B+3].[O-]P([O-])([O-])=O YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000149 boron phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000016569 congenital mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910000398 iron phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N methyl carbonobromidate Chemical compound COC(Br)=O QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N n-formylformamide Chemical compound O=CNC=O AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av karbostyrilderivat med den generelle formel (1)
hvor R<1> er et hydrogenatom, en C- ±- C6 alkylgruppe, en C2-C6 alkenylgruppe, en C2-C6 alkynylgruppe eller en fenyl-
Cj^-Cg alkylgruppe;
R<2> er en Cj-Cg alkanoylgruppe, en C^-Cg alkoksykarbonylgruppe,
en furoylgruppe, en C^-Cg alkansulfonylgruppe, en benzoylgruppé (som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy, halogen, cyano, amino og nitro på fenylringen, eller kan ha en C^- C^ alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen) , en fenyl-C3~Cg alkenylkarbonylgruppe (som kan ha 1 til 3 C^-Cg alkoksygrupper som substituenter på fenylringen), en fenoksy-C^-Cg alkylgruppe, eller en fenylsulfonylgruppe (som kan ha en C^-Cg alkylgruppe som substituent på fenylringen);
A er en C^-Cg alkylengruppe;
karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkelt- eller dobbelt-binding;
og stillingen for sidekjeden med formelen
kan være 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i
karbostyrilkjernen.
Også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av karbostyrilderivatene med formel (1) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med den generelle formel (1) og farmasøytisk akseptable salter av disse gir økt myokardial kontraksjons-aktivitet (positiv inotropisk aktivitet), økende koronar blod-gjennomstrømning og hypotensiv aktivitet, og er således brukbare som hjertestimulerende middel for forskjellige hjertelidelser, slik som kongestiv hjertefeil, mitralinsuffisens, atrieflimmer, atrieflutter, paroxysmal tachykardia og lignende. Spesielt har karbostyrilderivater og salter av den generelle formel (1) ut-merkede egenskaper i positiv inotropisk aktivitet, øket korro-nar blodgjennomstrømning og hypotensiv aktivitet, mens de har meget liten toksisitet på hjertet slik som meget svak hjerte-bankøkende aktivitet.
Noen karbostyrilderivater som har brukbar farmakologisk aktivitet, slik som bronkiektasisk aktivitet, antihistaminakti-vitet, antihypertensiv aktivitet og sentralnervesystemkontrol-lerende aktivitet er tidligere kjent for eksempel:
a) JP patensøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
SHo 53-12515 (1978)
b) JP patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
SHo 51-118771 (1976)
c) JP patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
Sho 54-16478 (1979)
d) JP patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
Sho 52-282 (1977)
e) JP patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
Sho 54-283 (1977)
f) JP patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr.
Sho 56-16470 (1981) og
g) DE-OS 3 107 601
Disse tidligere kjente litteratursteder omtaler forbindelser som har kjemiske strukturformler, spesielt kjemiske strukturformler for sidekjeden bundet til karbostyrilskjelettet som ligner karbostyrilderivatene med den generelle formel (1) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, men den farmasøytiske aktivitet er ganske annerledes fra disse.
På den annen side er den farmasøytiske aktivitet til forbindelsene angitt i belgisk patent nr. 890 942 (registrert 13. november 1981) lignende aktiviteten til karbostyrilderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, men den kjemiske struktur er forskjellig fra strukturen av de foreliggende karbostyrilderivater.
Karbostyrilderivatene og saltene av disse med den generelle formel (1) har kjemisk struktur som ligner strukturen til forbindelsene angitt i de ovennevnte tidligere kjente referan-ser, men er ikke direkte kjent fra disse litteratursteder.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av nye karbostyrilderivater og salter av disse med den generelle formel (1) som har kardiotonisk aktivitet.
Spesifikke eksempler på grupper som definert i symbolet R<1>
i den generelle formel (1) er følgende:
Eksempler på "en C^-Cg alkylgruppe" er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiært butyl, pentyl, heksyl eller lignende.
Eksempler på "en C2~Cg alkenylgruppe" er vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylallyl, 2-pentenyl, 2-heksenyl og lignende.
Eksempler på "en C2~Cg alkynylgruppe" er etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-heksynyl og lignende.
Eksempler på en "fenyl-C^-Cg-alkylgruppe er benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylheksyl, 2-metyl-3-fenylpropyl og lignende.
Eksempler på grupper som er definert med symbolet R<2> i den generelle formel (1) er følgende: Eksempler på "en C^-Cg-alkanoylgruppe" er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.butylkarbonyl, heksanoyl og lignende.
Eksempler på "en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe" er metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl og lignende.
Eksempler på "en C1-C6-alkansulfonylgruppe" er metan-sulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert.butansulfonyl, pentansulfonyl, heksansulfonyl og lignende.
Eksempler på "en benzoylgruppe (som kan ha 1-3 substituenter valgt fra C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, halogen, cyano, amino og nitro på fenylringen, eller kan ha en C1-C4-alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen)" er benzoyl, 2-, 3- eller 4-klorbenzoyl, 2-, 3- eller 4-fluorbenzoyl, 2-, 3- elier 4-brombenzoyl, 2-, 3- eller 4-jodbenzoyl, 3,5-diklorbenzoyl, 2,6-diklorbenzoyl, 3,4-diklorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl, 3,5-dibrombenzoyl, 3,4,5-triklorbenzoyl, 2-, 3- eller 4-metylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-etylbenzoyl, 3-isopropylbenzoyl, 4-heksylbenzoyl, 3,4-dimetylbenzoyl, 2,5-dimetylbenzoyl, 3,4,5-trimetylbenzoyl, 2- , 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-, 3- eller 4-etoksybenzoyl, 4-isopropoksybenzoyl, 4-heksyloksybenzdyl, 3,4-dimetoksybenzoyl, 3,4-dietoksybenzoyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl, 2,5-dimetoksybenzoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, 2-,
3- eller 4-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, 2,3-diaminobenzoyl, 3,4-diaminobenzoyl, 2,5-diaminobenzoyl, 3,4,5-triaminobenzoyl, 2- , 3- eller 4-cyanobenzoyl, 2,4-dicyanobenzoyl, 3,4-metylendioksybenzoyl, 3,4-etylendioksybenzoyl, 2,3-metylendioksybenzoyl, 3- metyl-4-klorbenzoyl, 2-klor-6-metylbenzoyl, 2-metoksy-3-klorbenzoyl og lignende.
Eksempler på "en fenyl-C3-Cg-alkenylkarbonylgruppe (som
kan ha 1-3 C^-Cg-alkoksygrupper som substituenter på fenylringen)" er cinnamoyl, 4-fenyl-3-butenoyl, 4-fenyl-2-butenoyl, 5- fenyl-4-pentenoyl, 5-fenyl-3-pentenoyl, 5-fenyl-2-pentenoyl, 6- fenyl-5-heksenoyl, 6-fenyl-4-h€>ksenoyl, 6-fenyl-3-heksenoyl, 6-fenyl-2-heksenoyl, 2-metyl-4-fenyl-3-butenylkarbonyl, 2-metyl-cinnamoyl, 2-, 3- eller 4-metoksycinnamoyl, 2-, 3- eller 4- etoksycinnamoyl, 2-, 3- eller 4-propoksycinnamoyl, 2-butoksy-cinnamoyl, 3-(tert.butoksy)cinnamoyl, 4-pentyloksycinnamoyl, 3-heksyloksycinnamoyl, 3,5-dimetoksycinnamoyl, 2, 6-dimetoksycinnamoyl, 3,4-dimetoksycinnamoyl, 3,4-dietoksycinnamoyl, 3,5-dietoksycinnamoyl, 3,4,5-trimetoksycinnamoyl, 4-etoksyfenyl-3-butenoyl, 4-(3-tert.butoksyfenyl)-2-butenoyl, 5-(4-heksyloksy-fenyl)-4-pentenoyl, 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-heksenoyl, 2-metyl-(2,5-dietoksyfenyl)cinnamoyl, 1-metyl-(3-metoksyfenyl)-cinnamoyl, 6-(3,4,5-trietoksyfenyl)-3-heksenylkarbonyl o.l.
Eksempler på "en fenoksy-C^^-Cg-alkylgruppe" er fenoksymetyl, 2-fenoksyetyl, 2-fenoksypropyl, 3-fenoksypropyl, l-metyl-2-fenoksyetyl, 2-fenoksybutyl, 3-fenoksybutyl, 4-fenoksybutyl, 1,l-dimetyl-2-fenoksybutyl, 2-fenoksypentyl, 3-fenoksypentyl, 4-fenoksyheksyl eller lignende.
Eksempler på "en fenylsulfonylgruppe (som kan ha en C^-Cg-alkylgruppe som substituent på fcsnylringen)" er fenylsulfonyl, paratolueirsulfonyl, 2-metylfenylsulfonyl, 3-etylfenylsulfonyl, 4-propy1fenylsulfonyl, 2-butylfenylsulfonyl, 3-tért.butylfenylsulfonyl, 3,4-dimetylfenylsulfonyl, 3,4,5-trimetylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-heksylfenylsulfonyl og lignende.
Eksempler på Ci-C6-alkylengruppe definert under symbolet "A" i den generelle formel (1) er metylen, etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, 1-metyltrimetylen, metylmetylen, etylmetylen, tetrametylen, pentametylen, heksa-metylen og lignende.
Et karbostyrilderivat og salter av dette med formel (1) fremstilles ved metoder ifølge reaksjonsprosesskjemaet som angitt under:
i hvilke R<1>, R<2>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-posisjonene i karbostyrilskjelettet, og de substituerte posisjoner i sidekjeden i karbostyrilskjelettet er de samme som definert ovenfor, X er et halogenatom.
Således er karbostyrilderivatene med formel (1) fremstilt ved å reagere en forbindelse med den generelle formel (2) av hvilke noen er nye og andre er kjente fra DE-patent nr. 3 107 601, med et piperazinderivat med den generelle formel (3).
Reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (2) med et piperazinderivat med den generelle formel (3) utføres i fravær av et løsningsmiddel, eller i nærvær av et vanlig inert løsningsmiddel, ved en temperatur fra romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 120°C, i 1 - 24 timer. Som inert løsningsmiddel anvendt i denne reaksjon er en eter slik som dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykol-dimetyleter, dietyleter eller lignende, et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen,, toluen eller xylen eller lignende, en laverealkohol slik som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, et polart løsnings-middel slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid, aceton, acetonitril eller lignende.
Den ovennevnte reaksjon kan fordelaktig utføres ved å bruke en basisk forbindelse til å gjøre reaksjonsblandingen mindre sur. Et piperazinderivat anvendes både som basisk forbindelse og som utgangsmateriale i fremgangsmåten, og det må derfor anvendes overskudd av piperazinderivatet dersom ikke andre basiske forbindelser anvendes. På den annen side kan basiske forbindelser slik som uorganiske basiske forbindelser som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumamid, natriumhydrid og lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin eller lignende anvendes.
Den ovennevnte reaksjon kan utføres, hvis nødvendig, ved
å tilsette et alkaliummetalljodid slik som kaliumjodid, natri-umjodid eller lignende, eller heksametylfosfortriamid som reaks jonspromotor .
Forholdet mellom mengden av forbindelsen med generell formel (2) og mengden av piperazinderivat med den generelle formel (3) i ovennevnte reaksjon er ikke spesielt restriktiv, og forholdet kan velges over et vidt område, generelt, kan en ekvimolar mengde eller et overskudd fortrinnsvis en ekvimolar mengde til 5 ganger den molare mengde av sistnevnte forbindelse anvendes .
Noen av piperazinderivatene med den generelle formel (3) som anvendes som utgangsmaterialer er nye forbindelser, og disse piperazinderivatene kan fremstilles ved å bruke piperazin i stedet for et karbostyrilderivat som er angitt med den generelle formel (4) som angitt i de følgende reaksjonsprosess-skjemaer 2 og 3.
i hvilke A og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-posisjonen i karbostyrilskjelettet, såvel som de substituerte posisjoner i sidekjeden er de samme som definert ovenfor, R<2>' er en C^-C6 alkanoylgruppe, en Ci-Cg-alkoksykarbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe (som kan ha 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av en Ci-Cg-alkylgruppe, en Ci-Cg-alkoksy-gruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe, på fenylringen, eller kan ha en Ci-C4~alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen), eller en fenyl-C3-C5~alkenylkarbonylgruppe (som kan ha 1 - 3 C^-Cg-alkoksygrupper som substituenter på fenylringen)).
Således kan karbostyrilderivatene med den generelle formel (l-a) fremstilles ved å reagere et karbostyrilderivat med formel (4) (som er kjent fra DE-patent nr. 3 107 601) med en karboksylsyre eller en forbindelse med aktivert karboksylgruppe angitt ved formel (5).
Ovennevnte reaksjon kan utføres ved en metode vanligvis brukt i amidbindingsdannelse. Som amidbindingsdannende reaksjoner er eksemplifisert følgende: (a) en blandet syreanhydridmetode, det er en metode ved å reagere en karboksylsyre (5) med en alkylhalogenkarboksylsyre til å gi et blandet syreanhydrid, deretter reagere nevnte blandede syreanhydrid med en forbindelse med den generelle formel (4), (b) en aktivert estermetode, det er en metode til å omdanne en karboksylsyre (5) til en aktivert ester f.eks. para-nitrofenylester, N-hydroksysuksinimidester, 1-hydroksybenzotri-azolester eller lignende, og deretter reagere nevnte aktiverte ester med en forbindelse med den generelle formel (4), (c) en karbodiimidmetode, det er en metode ved å konden-sere en karboksylsyre (5) med en forbindelse med den generelle formel (4) i nærvær av et aktiverende middel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller lignende, (d) andre metoder, f.eks. en metode til å omdanne en karboksylsyre (5) i et karboksylsyreanhydrid ved å bruke et dehy-' dratiserende middel, f.eks. eddiksyreanhydrid, og deretter reagere nevnte karboksylsyreanhydrid med en forbindelse med den generelle formel (4), eller en metode til å reagere en ester av en karboksylsyre (5) av en laverealkohol, med en forbindelse med den generelle formel (4) under høyt trykk og ved forhøyet temperatur, eller en metode.ved å omdanne en karboksylsyre (5) i et karboksylsyrehalogenid, deretter reagere nevnte syrehalo-genid med en forbindelse med den generelle formel (4), eller en metode til å aktivere en karboksylsyre (5) med en fosforfor-bindelse f.eks. trifenylfosfin, dietylklorfosfat eller lignende, og deretter reagere nevnte aktiverte forbindelse med et derivat med den generelle formel (4).
Det blandede syreanhydrid anvendt i metode (a) nevnt ovenfor, kan fremstilles ved en konvensjonell Schotten-Baumann-reaksjon, og en forbindelse med den generelle formel (l-a) fremstilles ved å reagere et derivat med den generelle formel (4) med nevnte blandede syreanhydrid uten å bli separert fra Schotten-Baumann-reaksjonssystemet. Schotten-Baumann-reaksjonen ut-føres vanligvis i nærvær av en basisk forbindelse. Som basisk forbindelse kan anvendes et hvilket som helst kjent å bruke i Schotten-Baumann-reaksjoner, f.eks. en organisk base slik som trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmor-folin, l,5-diazabicyklo(4,3,0)nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo-(5,4,0)undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktan (DABCO) eller lignende, en uorganisk basisk forbindelse slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat, natriumbikarbonat eller lignende kan også anvendes. Nevnte reaksjon utføres ved -20 til 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 50°C, og reaksjonstiden er fra omtrent 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 2 timer.
Reaksjonen av det blandede syreanhydrid oppnådd slik med et derivat med den generelle formel (4) utføres ved tempera-turer på omtrent -20 til 150°C, fortrinnsvis ved 10 til 50°C,
i omtrent 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis i 5 minutter til 5 timer. Reaksjonen av blandet syreanhydrid utføres vanligvis i et løsningsmiddel. Som løsningsmiddel egnet for denne reaksjon er ethvert løsningsmiddel som kan anvendes i blandet syreanhydridmetode, spesielt et halogenert hydrokarbon slik som etylenklorid, kloroform, dikloretan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lignende, og en ester slik som metylacetat, etylacetat eller lignende, et ikkeprotisk polart løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid eller lignende.
Som alkylhalogenkarboksylsyre anvendt i det blandede syreanhydrid passer metylklorformat, metylbromformat, etylklorfor-mat, etylbromformat, isobutylklorformat eller lignende.
Forholdet mellom mengden av karboksylsyre (5) til mengden av en alkylhalogenkarboksylsyre og et derivat med den generelle formel (4) er generelt i det minste en ekvimolar mengde, fortrinnsvis omtrent 1-2 ganger den molare mengden av sistnevnte forbindelse å foretrekke.
Ved utførelse av reaksjonen av karboksylsyrehalogenidet med et derivat med den generelle formel (4) i den ovennevnte metode (d), utføres reaksjonen i et passende løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Enhver basisk forbindelse kan anvendes f.eks. en basisk forbindelse som anvendt i Schotten-Baumann-reaks jonen , videre natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende. Som løsnings-middel kan ethvert løsningsmiddel som kan anvendes i Schotten-Baumann-reaks jonen anvendes, videre et ikkeprotisk polart løs-ningsmiddel slik som pyridin, aceton, acetonitril eller lignende, eller en blanding av to eller flere av de ovennevnte løsnings-midler.
Forholdet mellom mengden av karboksylsyrehalogenid og mengden av derivat med den generelle formel (4) er ikke kritisk og kan velges over et vidt område, og generelt anvendes i, det minste.ekvimolare mengder, fortrinnsvis en ekvimolar mengde til 5 ganger molar ekvivalent mengde av den sistnevnte forbindelse.
Reaksjonen utføres generelt ved fra -20 til 180°C, fortrinnsvis fra 0 til 150°C, og reaksjonen er fullført etter fra 5 minutter til 30 timer.
i hvilke R^", A, karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-posisjonene i karbostyrilskjelettet og den substituerte posisjon i sidekjeden er den samme som definert ovenfor, R er en fenoksy-C ~ cr alkylgruppe, en C,-Cc alkansulfbnylgruppe eller en fenyl-x G lo
sulfonylgruppe (som kan ha en C^-Cg alkylgruppe som substituent på fenylringen), og X er et halogenatom.
Således kan forbindelser med den generelle formel (1-b) fremstilles ved å reagere et kjent karbostyrilderivat med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (6) . . Reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (6) kan utføres under betingelser lignende de som gjelder for-reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel (4) og karboksylsyrehalogenid som omtalt under reaksjonsprosesskjerna 2.
Videre kan karbostyrilderivatene med den generelle formel (1) fremstilles ved metoder som er angitt nedenfor: i hvilke R , R , A, X, karbon-karbonbindingen i 3- og 4-posisjonen i karbostyrilskjelettet, og den susbstituerte posisjon i sidekjeden er de samme som definert ovenfor, er en gruppe med formelen
X^ er et halogenatom, en laverealkansulfonyloksygruppe, en aralkylsulfonyloksygruppe eller en hydroksygruppe.
Foreliggende fremgangsmåteforibindelse fremstilles ved å reagere en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (7) eller en forbindelse med den generelle formel (8) eller en forbindelse med den generelle formel (8<1>), og den således oppnådde forbindelse (9) blir så debenzylert, deacylert eller dealkylert fulgt av reaksjon med en forbindelse med den generelle formel (11).
I den ovennevnte reaksjon utføres omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel.(7), (8) eller (8') under betingelser lignende de som anvendes for reaksjon mellom en forbindelse med formel (2) med et piperazinderivat med den generelle formel (3) som vist i reaksjonsprosesskjerna 1.
Debenzyleringsreaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (9) utføres under betingelser som er vanlig kjente ved de-N-benzyleringsreaksjoner. Spesielt kan reaksjonen utføres i et passende løsningsmiddel i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium/karbon, palladium black eller lignende, ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur i fra 0,5 til 2 timer. Som løsningsmiddel til reaksjonen passer vann, en laverealkohol slik som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, en eter slik som dioksan, tetrahydrofuran eller lignende, eller eddiksyre.
Deacylering eller dealkylering av en forbindelse med den generelle formel (9) kan utføres ved vanlig kjente metoder.
For eksempel kan hydrolysereaksjonen utføres i et løsningsmid-del slik som vann eller en alkohol f.eks. metanol, etanol eller lignende, ved å bruke en uorganisk basisk forbindelse slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, eller en syre slik som saltsyre eller hydrogenbromid.
Reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (10) med en forbindelse med den generelle formel (11) kan utføres, avhengig av typen av forbindelse med den generelle formel (11), dvs. avhengig av betydningen av gruppen X 3, som følger: I en forbindelse med den generelle formel (11) hvor X^ betyr halogen, kan halogen være klor, brom eller jod, eller
X^ kan være en laverealkansulfonyloksygruppe som metansulfony-loksy, etansulfonyloksy, isopropansulfonyloksy, propansulfo-nyloksy, butansulfonyloksy, tert.butansulfonyloksy, pentansul-fonyloksy, heksansulfonyloksy og lignende, eller X 3 kan være en aralkylsulfonyloksygruppe som benzylsulfonyloksy, 2-fenyl-etylsulfonyloksy, 4-metylbenzylsulfonyloksy, 2-metylbenzylsulfonyloksy, 4-nitrobenzylsulfonyloksy, 4-metoksybenzylsulfony-loksy, 3-klorbenzylsulfonyloksy, a-naftylmetylsulfonyloksy og lignende.
Blant forbindelsene med den generelle formel (11) hvor X^ er et halogenatom, en laverealkansulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, kan reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (10) med en forbindelse med den generelle formel (11) generelt utføres i et passende inert løsningsmiddel i nærvær av eller i fravær av et basisk kondensasjonsmiddel. Som inert løsningsmiddel kan anvendes et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en laverealkohol slik som metanol, etanol, isopropanol, butanol eller lignende, videre eddiksyre, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid eller lignende. Som basisk kondensasjonsmiddel kan anvendes et karbonat slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller lignende, metall-hydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, et metallalkoholat slik som natriummetylat, natriumetylat, eller lignende, et tertiært amin slik som pyridin, trietylamin, eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (10) og en forbindelse med den generelle formel (11) er ikke kritisk og kan velges over et vidt område, i det minste anvendes ekvimolare mengder, fortrinnsvis ekvimolare mengder til 5 ganger ekvimolare mengder av den sistnevnte forbindelse. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra 40 til 120°C, fortrinnsvis fra 50 til 100°C og generelt er reaksjonen fullført innen 5 til 30 timer.
Hva angår en forbindelse med den generelle formel (11) hvor X 3 er en hydroksygruppe utføres reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (10) med en forbindelse med den generelle formel (11) generelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, i fravær eller nærvær av et passende løsningsmiddel. Som dehydratiseringsmiddel anvendes en kondensert fosforsyre slik som polyfosforsyre eller lignende, en fosforsyre slik som ortofosforsyre, pyrofosforsyre, metafosforsyre og lignende,
en fosforsyre slik som ortofosforsyre, eller lignende, en vannfri fosforsyre slik som fosforpentoksyd eller lignende, eh syre slik som saltsyre, svovelsyre, borsyre eller lignende, et metall-fosfat slik som natriumfosfat, borfosfat, jernfosfat, aluminium-fosfat, eller lignende, videre aktivert alumina, natriumbisul-fat, Raney-nikkel, eller lignende. Som løsningsmiddel anvendes et løsningsmiddel med høyt kokepunkt slik som dimetylformamid, tetrahydronaftalen eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (10) og en forbindelse med den generelle formel (11) er ikke kritisk og kan velges over et vidt område, i det minste i ekvimolare mengder, fortrinnsvis i ekvimolar til 2 ganger molar mengde av sistnevnte forbindelse. Mengden av dehydratiseringsmiddel er ikke kritisk og kan velges over et vidt område, generelt i det minste i ka-talytiske mengder, fortrinnsvis 0,5 - 5 ganger molar mengde av dehydratiseringsmiddel i forhold til mengden av forbindelse med den generelle formel (10). Ovennevnte reaksjon kan utføres fortrinnsvis i en inert gasstrøm slik som i en strøm av karbon-dioksyd eller nitrogengass for å forhindre oksydasjonsreaksjo-ner. Reaksjonen kan utføres enten under vanlig trykk eller under overtrykk, fortrinnsvis utføres den under vanlig trykk. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 100 til 350°C, fortrinnsvis 125 til 255°C, og reaksjonen er vanligvis fullført innen 3 til 10 timer. I ovennevnte reaksjon kan en forbindelse med den generelle formel (11) anvendes i form av sitt salt.
i hvilke R 1 , R 2, A, X og karbpn-karbonbindingen mellom 3- og 4-posisjonen i karbostyrilskjelettet er de samme som definert ovenfor.
Reaksjonen til karbostyrilderivatet med den generelle formel (12) med en forbindelse med den generelle formel (13) er vanligvis kalt en Friedel-Crafts-reaksjon og kan utføres i nærvær av en Lewissyre. Denne reaksjonen kan utføres i et passende løsningsmiddel som karbondisulfid, nitrobenzen, klorbenzen, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetrakloretan og lignende. Som Lewissyre kan anvendes f.eks. aluminiumklorid, zinkklorid, jernklorid, tinnklorid, bortribromid, bortriflorid, konsentrert svovelsyre eller lignende. Mengden Lewissyre som kan anvendes er generelt 2-6 ganger, fortrinnsvis 2-4 ganger den molare mengde Lewissyre i forhold til karbostyrilderivatet med den generelle formel (12). Mengden av en forbindelse med den generelle formel (13) i forhold til mengden av karbostyrilderivat med den generelle formel (12) er i det minste en ekvimolar, for-fortrinnsvis 1-2 ganger molar mengde av forbindelse med den generelle formel (13).
Reaksjonstemperaturen kan velges mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis fra 0 til 70°C. Reaksjonstiden avhenger av typen utgangsmaterialer, katalysator, reaksjonstemperatur og andre fak-torer,, og generelt er reaksjonen fullført etter omtrent 0,5 til 6 timer.
2
i hvilke R , A, X, karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-posisjonene i karbostyrilskjelettet og den substituerte posisjon i sidekjeden er de samme som definert ovenfor, og R 11 har den samme betydning som definert i R"<*>" unntatt hydrogen. ;Reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (1-g) med en forbindelse med den generelle formel (14) kan utføres ;i et passende løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Som en basisk forbindelse passer natriumhydrid, kalium, natrium, natriumamid, kaliumamid eller lignende. Som løsningsmiddel kan anvendes en eter slik som dioksan, dietylenglykoldimetyleter eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som toluert, xylen eller lignende, videre dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (1-g) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (14) er ikke kritisk og kan velges over et vidt område, generelt i det minste i ekvimolar mengde, fortrinnsvis fra ekvimolar til 2 ganger molar mengde av sistnevnte forbindelse. Reaksjonen kan generelt ut-føres ved 0 - 70°C, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur, og generelt er reaksjonen fullendt etter 0,5 til 12 timer. ;De forbindelser med den generelle formel (1) som har en aminogruppe som substituent i fenylringen kan lett fremstilles ;ved å redusere en korresponderende forbindelse som har en nitrogruppe som substituent på fenylringen. Reduksjonen kan utføres under betingelser som er vanlig kjent å bruke ved reduksjon av nitrogrupper i aromatiske forbindelser. Mer spesielt kan anvendes metoder med natriumsulfitt, svoveldioksyd eller lignende som reduksjonsmiddel, eller bruke palladium-karbon som reduk-sjonskatalysator. ;Forbindelser med den generelle formel (2) anvendt som utgangsmateriale i reaksjonsprosesskjerna 1 omfatter kjente forbindelser som omtalt i DE-patent nr. 3 107 601 eller nye forbindelser, og de kan fremstilles på måter vist i det følgende reaks jonsprosessk jerna 7: ;i hvilke R<1>, A, X, substituentstillingen for sidekjeden og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, og X' er et halogenatom. ;Reaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (12) med en forbindelse med den generelle formel (15) kan utføres under betingelser som ligner de betingelser for reaksjon mellom en forbindelse med den generelle formel (12) og en forbindelse med den generelle formel (13). ;Karbostyrilderivatene med den generelle formel (1) kan lett omdannes til syreaddisjonssalter ved reaksjon med en farmasøy-tisk akseptabel syre. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenbromid og lignende, en organisk syre slik som oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre og lignende . ;Forbindelsene fremstilt ved prosedyrer omtalt i de ovennevnte reaksjonsprosesskjemaer kan lett isoleres og renses ved konvensjonelle metoder slik som løsningsmiddelekstraksjon, for-tynningsmetode, rekrystallisasjonsmetode, kolonnekromatografi, preparativ tynnskiktkromatografi, og lignende. ;Foreliggende oppfinnelse vil illustreres mer spesielt ved de følgende eksempler, i hvilke fremstilling av forbindelser som ;anvendes som utgangsmaterialer angis som referanseeksempler, ;og fremstilling av forbindelser som omfattes av formel (1) vi-ses i eksemplene. ;REFERANSEEKSEMPEL 1 ;Til en blanding av 200 g 3,4-dihydrokarbostyril, 160 ml kloracetylklorid og 300 ml karbondisulfid, som var iskjølt og rørt, ble satt 460 g vannfri pulverisert aluminiumklorid lang-somt mens temperaturen til reaksjonskolben ble holdt i området fra 5 - 15°C. Etter at tilsetningen av aluminiumklorid var fullført, ble reaksjonsblandingen refluktert i 40 minutter under røring. Karbondisulfidet ble fjernet ved dekantering, det resterende residu ble helt i en stor mengde isvann og krystallene som ble dannet på denne måte ble samlet ved filtrering, ;og vasket godt med vann. Krystallene ble vasket med metanol, tørket deretter og det ble oppnådd 280 g 6-(2-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Omkrystallisasjon fra etanol ga farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 230 - 231°C. ;REFERANSEEKSEMPEL 2 ;Til en løsning bestående av 6,7 g 6-(a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 6 ml vannfri dimetylformamid ble tilsatt 4,4. g piperazin og 5 ml trietylamin og reaks jonsblandingen ble rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt i en stor mengde vann og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble suspendert i en blanding av metanol-kloroform og ved tilsetning av saltsyre/metanol ble oppnådd 3,5 g 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyrilmono-hydroklorid-trihydrat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 265 - 2 67°C (dekomponerte). ;REFERANSEEKSEMPEL 3 ;Til en suspensjon av 3,Og 6-kloracetyl-3,4-dihydrokarbostyril suspendert i 20 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i en løsning bestående av 1,9 g heksamin og 20 ml dimetylformamid. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen rørt ved 50 - 60°C i 2 timer. Krystallene utfelt i reaksjonsblandingen ble frafiltrert, vasket med metanol, tørket og man oppnådde 3,5 g råkrystaller a.y 6-heksaminiumacetyl-3,4-dihydro-karbostyrilklorid. Deretter ble 15 ml etanol og 6 ml konsentrert saltsyre tilsatt og de 3,5 g råkrystaller av 6-heksami-niumacetyl-3,4-dihydrokarbostyrilklorid og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Krystallene oppnådd på denne måten ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol-vann til å gi 1,2 g 6-aminoacetyl-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: høyere enn 300°C. ;REFERANSEEKSEMPEL 4 ;40 g 6- (a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 69 g vannfri piperazin ble suspendert i 800 ml acetonitril og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Krystallene som ble utfelt i reaksjonsblandingen ble frafiltrert, vasket med metanol og ga etter tørking 40 g råkrystaller av 6-(l-pi-perazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril. ;De på denne måte oppnådde krystaller ble suspendert i metanol og ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon, residuet oppnådd på denne måte ble omkrystallisert fra vann og ga 25 g 6-(1-pierazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydro-klorid-trihydrat i form av farveløse nållignende krystaller. Smeltepunkt: 2 65 - 2 67°C (dekomponerte). ;EKSEMPEL 1 ;En løsning bestående av 6,7 g 6-(a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 60 ml vannfritt dimetylformamid ble tilsatt 14,3 g 4-(3 , 4., 5-trimetoksybenzoyl) piperazin og 5 ml trietylamin og reaksjonsblandingen ble rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i en stor mengde vann, og det organiske laget ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd på denne måten ble krystallisert med etanol og krystallene ble samlet ved filtrering, og krystallene ble suspendert i kloroform-metanol og deretter omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol og omkrystallisert fra etanol til å gi 6,3 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-pi-perazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid-3/2-hy- ;drat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 1, ved å anvende passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelsene angitt i eksemplene 2-24 som vist i tabell 1 under. ;;EKSEMPEL 2 5 ;2 g 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril og 1.4 ml trietylamin ble løst i 20 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble satt en oppløsning bestående av 2,2 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid og 5 ml dimetylformamid dråpevis ved romtemperatur og under røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble så helt i en stor mengde mettet natriumklorid vandig løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og deretter tørket med vannfri natriumsulfat, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd på denne måten ble krystallisert med etanol og krystallene dannet ble frafiltrert. Krystallene ble suspendert i en blanding av metanol/kloroform, og ble overført til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/etanol. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon og residuet oppnådd ble krystallisert ved tilsetning av etanol. Omkrystallisert fra etanol ga det 1,2 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 25 ved å bruke passende utgangsmaterialer ble det oppnådd forbindelser i de ovennevnte eksempler 2 - 12, 15 - 21, 23 og 24. ;EKSEMPEL 2 6 ;1,6 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1.5 g trietylamin ble suspendert i 10 ml diklormetan, og.til denne suspensjon ble tilsatt en løsning av 1,4 g paratoluensul-fonylklorid i 10 ml diklormetan dråpevis under iskjøling og rø-ring. Reaksjonsblandingen ble i tillegg rørt i 3 timer ved romtemperatur og videre rørt under iskjølingsbetingelser i 1 time. Krystallene dannet i reaksjonen ble samlet ved filtrering, omkrystallisert fra kloroform-eter til å gi 0,4 g 6-[4-(paratol-uensulfonyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 254 - 256°C (dekomponerte) . ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 26, ved å anvende passende utgangsmaterialer ble det oppnådd forbindelser ;angitt i de ovennevnte eksempler 13 og 22: ;EKSEMPEL 27 ;En blanding av 5,0 g 6-(a-aminoacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 10,8 g (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-[di-(2-hydroksyetyl)]-amin og 7,6 g polyfosforsyre ble reagert ved 160 - 170°C i omtrent 6 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og oppløst ved tilsetning av omtrent 500 ml 'vann. Løsnin-gen ble så nøytralisert med 48% natriumhydroksyd vandig løs-ning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket med vannfri kaliumkarbonat, kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd på denne måte ble overført til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre/etanol, og omkrystallisert fra etanol til å gi 1,5 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) -1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 27 ved å bruke passende utgangsmaterialer ble det oppnådd forbindelser angitt i eksemplene 2-24. ;EKSEMPEL 28 ;En blanding av 11,9 g 6-(a-aminoacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 17,0 g 3,4,5-trimetoksybenzoyl-[bis(2-kloretyl)Jamin og 70 ml metanol ble refluksert i 15 timer under røring. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 3,06 g natriumkarbonat tilsatt og hele blandingen ble refluksert ved røring i 8 timer. Reaksjonsblandingen fikk så stå til kjøling og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Det ønskede produkt oppnådd på denne måten ble overført til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre/etanol, og omkrystallisert fra etanol til å gi 7,3 g 6-[4,(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 28 ble det fremstilt forbindelser som angitt i de ovennevnte eksempler .2 - 24. ;EKSEMPEL 2 9 ;I 100 ml dimetylformamid ble tilsatt 3,6 g 3,4,5-trimetoksybenzosyre og 1,65 g 1,8-di-azabicyklo-(5,4,0)undecen-7, og utsiden av reaksjonskoUben til ovennevnte blanding var iskjølt, deretter ble dråpevis tilsatt 1,5 ml isobutylklorformat under røring. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen videre rørt i 30 minutter og deretter ble tilsatt en blanding fremstilt ved å løse 2,27 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril i 40 ml diformamid og hele reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon og residuet ekstrahert med 300 ml kloroform, kloroformlaget ble vasket med fortynnet natriumbikarbonatløsning, vann, fortynnet saltsyre og vann. Kloroform ble fjernet ved destillasjon og residuet,oppnådd ble overført til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/etanol. Omkrystallisert fra etanol til å gi 2,1 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 29 ved å. bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 2-24. ;EKSEMPEL 30 ;Et gammelt løsningsmiddel av 20 ml dioksan og 20 ml metylenklorid ble tilsatt 2,76 g 6- (1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,25 g 3,4,5-trimetoksybenzosyre. Denne blandingen ble så dråpevis tilsatt en løsning av 2,1 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid løst i 5 ml metylenklorid under betingelser i hvilke reaksjonskolben var iskjølt og under røring. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen i tillegg rørt i 3,5 timer ved den samme temperatur. Krystallene dannet på denne måten ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppnådd på denne måten ble oppløst i 10 0 ml metylenklorid og det organiske lag ble vasket med vann, deretter ble det organiske laget tør-ket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol. Omkrystallisert fra etanol gav det 0,8 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 30 og ved ;å anvende passende utgangsmaterialer ble det fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 2-12, 15-21, 23 og 24. ;EKSEMPEL 31 ;136" mg suksinylimid-3 , 4 , 5-trimetoksybenzoat og 144 mg 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble løst i 2 ml dimetylformamid og blandingen ble rørt i 24 timer. Deretter ble vann tilsatt reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og en mettet vandig løsning av.natriumklorid, deretter ble kloroformløsnin-gen tørket med vannfri natriumsulfat, løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og residuet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/ metanol. Omkrystallisert fra etanol gav det 110 mg 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 31 og ved ;å anvende passende utgangsmaterialer ble oppnådd forbindelser angitt i ovennevnte eksempler 2-12, 15-21, 23 og 24. ;EKSEMPEL 32 ;Til 100.ml etanol ble satt 2,19 g etyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, 0,5 g natriumetylat og 2,48 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, og blandingen oppnådd på denne måten ble satt i en autoklav, og reaksjonen ble utført ved 110 atmosfærers trykk ved 140 - 150°C i 6 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt i romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet oppnådd ble løst i 200 ml kloroform, vasket med 1% kalkumkarbonat vandig løsning, en fortynnet saltsyre og vann i denne rekkefølge. Kloroform-ekstraktet ble tørket med vannfri natriumsulfat, og kloroform ble fjernet ved destillering. Residuet oppnådd ble renset på en silikagelkolonne (silikagel = Wako C-200, eluent = kloroform/metanol (v/v) = 20 : ,1) . Eluatet ble tilsatt saltsyre/ metanol for å omdanne det ønskede produkt til et hydroklorid. Omkrystallisert fra etanol ga det 250 mg 6-[4-(3,4,5-trimetok-sybeznoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 32 og ved ;å anvende passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 2-12, 15-21, 23 og 24. ;EKSEMPEL 33 ;Til en løsning av 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-acetylkarbo-styril og 0,67 ml trietylamin i 10 ml dimetylformamid ble satt dråpevis en løsning av 780 ml nætaklorbenzoylklorid i 2 ml di-metylf prmamid under iskjøling og røring. Etter at tilsetningen var fullført.ble reaksjonsblandingen rørt videre i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en stor mengde av halvmettet natriumklorid vandig løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket med vannfri natriumsulfat og kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet oppnådd ble krystallisert med eter, krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol. Krystallene ble løst i metanol/kloroform for å omdannes til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre/ etanol. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon, residuet oppnådd'ble krystallisert med etanol, og krystallene ble samlet ved filtrering, deretter omkrystallisert fra metanol til å gi 370 mg 6-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 212 - 215°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 33, men ved å anvende passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i eksemplene 34. - 42 som vist i tabell 2 under. ;EKSEMPEL 43 ;Til en løsning av 6,6 g 6-(a-kloracetyl)-karbostyril i ;60 ml vannfri dimetylformamid ble satt 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) piperazin og 5 ml trietylamin, og denné blandingen ble rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt i en stor mengde vann, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tør-ket og kloroform fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd på denne måten ble krystallisert med etanol og krystallene ble samlet ved filtrering. Krystallene oppnådd ble suspendert i metanol-kloroform og ved tilsetning av saltsyre/etanol ble produktet omdannet til et hydroklorid. Omkrystallisert fra metanol ga det 6,0 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl ]karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farve-løse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 210 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 43, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 44 ;En blanding av 4,9 g 6-(a-aminoacetyl)-karbostyril, 10,8 g (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-[di-(2-hydroksyetyl)]amin og 7,6 g polyfosforsyre ble reagert ved 160 - 170°C i omtrent 6 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen tillatt å stå til kjøling, deretter ble omtrent 500 ml vann tilsatt dråpevis. Løsningen ble nøytralisert med 48% natriumhydroksyd vandig løsning og deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket med vannfri kaliumkarbonat, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd på denne måten ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre/etanol. Omkrystallisering fra metanol ga 1,4 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksydibenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 44, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 33 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 4 5 ;En blanding av 11,8 g 6-(a-aminoacetyl)-karbostyril, 17,0 g 3 ,4 , 5-trimetoksybenzoyl [ (bis (2-kloretyl).] amin og 70 ml metanol ble refluksert med røring i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og 3,06 g natriumkarbonat ble tilsatt og deretter videre refluksert under røring i 8 timer. Etter kjø-ling av reaksjonsblandingen ble de utfelte krystaller frafiltrert og tilsetning av saltsyre/etanol overførte disse til et hydroklorid. Omkrystallisert fra etanol ga det 7,1 g 6-[4-(3, 4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 45, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser omtalt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 4 6 ;Til 100 ml dimetylformamid ble satt 3,6 g 3,4,5-trimetoksybenzosyre og 1,65 g 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undecen-7, deretter ble tilsatt reaksjonskolben, som var isavkjølt, 1,5 ml isobutylklorformat dråpevis under røring. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen rørt i enda 30 minutter, deretter ble en løsning av 2,25 g 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril løst i 40 ml dimetylformamid tilsatt og røring ved romtemperatur ble fortsatt i enda 5 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform, og kloroformlaget ble vasket med en fortynnet natriumbikarbonat vandig løsning, vann, en fortynnet saltsyre, vann i denne rekkefølge. Kloroform ble fjernet ved destillasjon, residuet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/etanol. Omkrystallisering fra metanol ga 2,0 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltépunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 46, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser' angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 4 7 ;Til en blandet løsning av 20 ml dioksan og 20 ml metylenklorid ble tilsatt 27,4 g 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril og 2,25 g 3,4,5-trimetoksybenzosyre, og deretter ble tilsatt reaksjonskolben, som. var iskjølt, en løsning av 2,1 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid løst i 5 ml metylenklorid dråpevis under røring ved å holde temperaturen i reaksjonsblandingen på omtrent 10 - 20°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3,5 time. Krystallene utfelt ble fjernet ved filtrering og filtratet oppnådd ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det oppnådde residu ble oppløst i 100 ml metylenklorid, og det organiske lag ble vasket med 5% saltsyre, 5% natriumbikarbonat vandig løsning og vann i denne rekkefølge, deretter ble det organiske lag tørket med vannfri natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/etanol. Omkrystallisering fra metanol ga 0,8 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetylJkarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 47, men ved å bruke passende utgangsmaterialer, ble fremstilt forbin-deiser angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 48 ;136 mg suksinylimid-3,4,5-trimetoksybenzoat og 143 mg 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril ble løst i 2 ml dimetylformamid, og løsningen ble rørt i 24 timer. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt vann og deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, en mettet natriumklorid vandig løsning, deretter tørket med vannfri natriumsulfat og løs-ningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av . saltsyre/etanol. Omkrystallisasjon fra metanol ga 103 mg 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. ;Smeltepunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 48, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 49 ;Til 100 ml etanol ble satt 2,19 g etyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, 0,5 g natriumetylat og 2,46 g 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril, og blandingen ble reagert i en autoklav under et 110 atmosfærers trykk ved 140 - 150°C i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og residuet oppnådd ble løst i 200 ml kloroform, kloroformlaget ble deretter vasket med 1% kaliumkarbonat vandig løsning, fortynnet saltsyre, vann, i denne rekkefølge, og ble tørket med vannfri natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet oppnådd ble renset på en silikagelkolonne (silikagel: Wako C-200, eluent: kloroform/metanol (v/v).= 20 : 1), deretter omdannet til hydroklorid ved tilsetning.av saltsyre/etanol. Omkrystallisering fra metanol ga 232 mg 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl ] karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farve-løse pulveraktige krystaller. ;o ;Smeltepunkt: 201 - 204 C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 49, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 50 ;Til en blanding av 20 g 3,4-dihydrokarbbstyril, 71,5 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl-klorid og 30 ml karbondisulfid ble satt gradvis 46 g pulverisert vannfri aluminiumklorid ved iskjøling på utsiden av reaksjonskolben, og under røring, ved en temperatur på 5 - 15°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen refluksert med røring i 40 minutter. Karbondisulfid ble fjernet ved dekantering, residuet oppnådd ble helt i en stor mengde isvann og blandingen ble nøytralisert med natriumhydroksyd og krystallene som ble utfelt ble samlet ved filtrering, vasket med vann, og videre vasket med metanol. Etter tørking av krystallene ble disse suspendert i metanol-kloroform og omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol, omkrystallisert fra etanol til å gi 6,3 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller. ;Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 50, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 2-24. ;EKSEMPEL 51 ;Til en blanding av 19,7 g karbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetylklorid og 30 ml karbon-disulf id ble tilsatt gradvis 46 g pulverisert vannfri aluminiumklorid med iskjøling på utsiden av reaksjonskolben under rø-ring, ved 5 - 15°C. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen refluksert under røring i 40 minutter. Karbondisulfid bie fjernet ved dekantering, residuet ble helt i en stor mengde isvann, blandingen ble nøytralisert med natriumhydroksyd og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, deretter med metanol. Etter tørking av krystallene ble disse suspendert i metanol-kloroform og deretter omdannet til et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/etanol. Omkrystallisering fra metanol ga 6,2 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksy^ benzoyl)-1-piperazinylacetyl]karbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 201 - 204°C (dekomponerte). ;Ved en metode lignende den beskrevet i eksempel 51, men ved å bruke passende utgangsmaterialer ble det fremstilt forbindelser angitt i de ovennevnte eksempler 33 - 39, 41 og 42. ;EKSEMPEL 52 ;498 mg 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 70 mg 50% natriumhydrid i olje ble blandet sammen i 5 ml dimetylformamid, deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt en løsning av 0,17 ml benzylklorid i 3 ml dimetylformamid og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en stor mengde vann og det organiske laget ble ekstrahert med kloroform, deretter ble kloroformlaget vas- ;ket med vann, tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre til å gi 150 mg l-benzyl-6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: 230 - 234°C (dekomponerte). ;Élementæranalyse (for C^qH^^^N^O^ . HC1) ;Kalkulert (%): C 69,28, H 6,59, N 8,08 ;Funnet (%): C 69,08, H 6,74, N 7,98 ;EKSEMPEL 53 ;498 mg 6-[4-(2-fenoksyetyl-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 70 mg natriumhydrid i olje ble blandet sammen i 5 ml dimetylformamid, deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble til denne blanding tilsatt 0,23 g metyljodid dråpevis, og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en stor mengde vann og det organiske laget ble ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre til å gi 132 mg l-metyl-6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: 115 - 120°C (dekomponerte). ;Élementæranalyse (for <C>24<H>29N3°3'HC1^ ;Kalkulert (%): C 70,56, H 7,40, N 10,29 ;Funnet (%) : C 70,41, H 7,51, N 10,09 ;EKSEMPEL 54 ;498 mg 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 70 mg 50% natriumhydrid i olje ble blandet sammen i 5 ml dimetylformamid, deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,17 g propargylklorid og rørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 13 ml mettet natriumklorid vandig løsning og det organiske materiale ble ekstrahert med vann, tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd ble renset på en silikagelkolonne og produktet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsen- ;trert saltsyre til å gi 85 mg 1-(2-propynyl)-6-[4-(2-fenoksyetyl) -1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: 209 - 211°C (dekomponerte). ;Élementæranalyse (for C26H29N3°3' ;Kalkulert (%): C 66,73, H 6,46, N 8,98 ;Funnet (%): C 66,48, H 6,66, N 9,19 ;EKSEMPEL 55 ;498 mg 6-[4-(2-fenoksyetyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,0 5 g natriumamid ble blandet sammen i 5 ml dimetylformamid, deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt 0,17 g akrylklorid og deretter rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 13 ml mettet natriumklorid vandig løsning og de organiske substansene ble ekstrahert med kloroform, deretter ble kloroformlaget vasket med vann, ;tørket og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd ble renset på en silikagelkolonne og produktet oppnådd ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre til å gi 91 mg l-allyl-5-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: 107 - 110°C (dekomponerte). ;Élementæranalyse (for C26H3i<N>3°3-<H>Cl) ;Kalkulert (%): C 66,44, H 6,86, N 8,94 ;Funnet (%) : C 66,14, H 6,6.1, N 9,15 ;EKSEMPEL 56 ;Til en løsning av 6,7 g 8- (a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril i 60 ml vannfri dimetylformamid ble satt 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-piperazin og 5 ml trietylamin, deretter ble blandingen rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en stor mengde vann, det organiske laget ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tør-ket og kloroform fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd ble krystallisert med etanol og krystallene ble samlet ved filtrering. Krystallene ble suspendert i metanol-kloroform og omdannet til et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol til å gi 4,7 g 8-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl ]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av farve-løse krystaller. ;Smeltepunkt: 158 - 162°C. ;Élementæranalyse (for C25H29N3°6,HC1^ ;Kalkulert (%): C 64,09, H 6,45, N 8,97 ;Funnet (%): C 64,26, H 6,34, N 9,09 ;EKSEMPEL 57 ;Til en løsning av 6,7 g 5-(a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril i 60 ml vannfri dimetylformamid ble satt 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-piperazin og 5 ml. trietylamin, deretter ble blandingen rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en stor mengde vann og det organiske laget ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og kloroform fjernet ved destillasjon. Residuet oppnådd ble krystallisert med etanol og krystallene dannet ble samlet ved filtrering. Krystallene ble suspendert i metanol-kloroform og omdannet til et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol til å gi 4,3 g 5-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) -1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid i form av farveløse krystaller. ;Smeltepunkt: 157 - 162°C. ;Élementæranalyse (for C25H29N3°6*HC^
Kalkulert (%): . C 64,09, H 6,45, N 8,97
Funnet (%): C 64,26, H 6,34, N 9,09
EKSEMPEL 58
En blanding av 6,7 g 6-(a-kloracetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)piperazin, 4,8 g kaliumkarbonat og 60 ml vannfri dimetylformamid ble rørt ved 50 - 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en stor mengde vann,, og det organiske laget ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og kloroform fjernet ved destillasjon. Residuet ble krystallisert fra etanol og krystallene ble samlet ved filtrering, deretter ble krystallene suspendert i kloroform-metanol, og ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre/metanol, og omkrystallisert fra etanol til å gi 6,5 g 6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-pipera-zinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-3/2-hydrat i form av farveløse nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 213 - 217°C (dekomponerte).
Den farmakologiske aktivitet til forbindelser med den generelle formel (1) ble utført ved testmetoder som forklart under og med de følgende resultater:
FORBINDELSER BRUKT I TESTENE ER FØLGENDE:
FARMAKOLOGISK TEST 1
Voksne bastardhunder av begge kjønn med en vekt på 8 - 13 kg, ble anestisert med en natriumpentobarbital ved et nivå på 30 mg/kg ved intravenøs administrasjon. Etter nok en intrave-nøs administrasjon av natriumheparin ved et nivå på 1,000 U/kg, ble hundene ofret ved blodtapping. Hjertet til hundene ble skåret ut og med en gang lagt i Lockes løsning, deretter ble den høyre koronararterien forbundet med atrinektorarterien og det høyre forkammer ble forsiktig isolert.
Deretter ble voksne bastardhunder av begge kjønn med en vekt på 18 - 27 kg anestisert med natriumpentobarbital ved et nivå på 30 mg/kg ved intravenøs administrasjon, og videre behandlet med intravenøs administrasjon av natriumheparin på et nivå på 1,000 U/kg.
De sistnevnte hunder-ble brukt som donorhunder.
Det ovennevnte høyre forkammer ble gjennomstrømmet med blod overført fra halspulsåren til donorhundene ved hjelp av peri-starisk pumpe. Gjehnomstrømningstrykket ble opprettholdt på 100 mm-Hg konstant. Bevegelsen til høyre forkammer ble målt ved hjelp av en kraftforsyningsoverfører under en statisk spenning på 2 g. Mengden blod som strømmer gjennom koronararteri-ene ble målt ved hjelp av en elektromagnetisk gjennomstrømnings-måler.
Alle data ble angitt på en skriver. (Metoden til denne testen.ble rapportert i en artikkel skrevet av Chiba et al., . "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433 - 439, (1975), Naunyn-Schmiedbergs Arch. Pharmacology, 289, 315 - 325, (1975)).
En løsning som inneholdt forbindelsene som skulle testes ble injisert i arterien gjennom et gummirør forbundet med kany-len i en mengde på 10 - 30 mikroliter.
Positive inotropiske effekter til forbindelsene er uttrykt som prosent av fremkalt spenning før og etter injeksjon av forbindelsen. Effekten til forbindelsen på blodgjennomstrømningen i blodkoronararteriene er uttrykt som en absolutt verdi (ml/ minutter) målt fra før injeksjonen til forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 3 nedenfor..
FARMAKOLOGISK TEST 2
Voksne bastardhunder av begge kjønn med en vekt på 8 - 13 kg ble anestisert med natriumpentobarbital ved et nivå på 30 mg/kg ved intravenøs administrasjon. Etter nok en intrave-nøs administrasjon av natriumheparin ved et nivå på 1,000 U/kg ble testhundene ofret ved blodtapping. Hjertet til hundene ble skåret ut, og prepareringen ble vesentlig konsentrert om fremre brystmuskel og ventikulært septum. Hjertet ble gjennom-strømmet gjennom den kannulerte fremre septalarterie med blod fra donorhund ved konstant trykk på 100 mm-Hg. Hundene brukt som donorer veide 18 - 2 7 kg, og ble anestisert med pentobar-bital natrium ved et nivå på 30 mg/kg ved intravenøs administrasjon, og videre behandlet ved intravenøs administrasjon av natriumheparin ved et nivå på 1,000 U/kg. Papillarmuskelen ble drevet med rektangulær puls omtrent 1,5 gang terskelspenning (0,5 - 3 volt) og 5 sekunders varighet ved en bestemt hastighet på 120 slag/minutt gjennom bipolare pacingelektroder. Spenning fremkalt av papillarmuskelen ble målt ved hjelp av en spennings-måler. Muskelen ble belastet med en vekt på omtrent 1,5 gram. Blodgjennomstrømningen gjennom fremre septalarterie ble målt med en elektromagnetisk gjennomstrømningsmåler. Målingsdata ble angitt på en skriver-. (Detaljer fra denne testmetode er rapportert i en artikkel skrevet av Endoh og Hashimotd, "Ameri-can Journal of Physiology, 218, 1459 - 1463, (1970)".)
Forbindelser som skal testes injiseres intra-arterielt i
en mengde på 10 - 30 mikroliter i 4 sekunder.
Den inotropiske effekt av forbindelsen uttrykkes som prosent
av fremkalt spenning før og injeksjon av den samme forbindelsen.
Effekten.av forbindelsen på blodgjennomstrømningen uttrykkes som en differanse (ml/minutt) av verdiene før og etter injeksjon av forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 4 nedenfor:-
FARMAKOLOGISK TEST 3
Bastardhunder av begge kjønn med en vekt på 9 - 15 kg, ble anestisert med natriumpentabarbital til å begynne med i en do-sering på 30 mg/kg intravenøst og deretter med et nivå på 4 mg/kg/time intravenøst ved å bruke en infusjonspumpe. Hundene ble respirert med luft i et volum på 20 ml/kg ved en hastighet på 18 slag/minutt ved å bruke respirator.
Brystet ble åpnet med et midtlinjesnitt og hjertet ble suspendert i den perikardiale krybbe..
kontraksjonskreftene til myocardium ble målt ved hjelp av en Walton-Brodie spenningsmålingsbue suturert i venstre ven-trikkel. Systemisk blodtrykk ble målt fra den venstre femorale arterie ved en trykkmåler og varmehastigheten ble målt ved hjelp av et kardiometer drevet av blodtrykkspuls.
Alle data ble oppskrevet ved hjelp av en skriver.
Forbindelser som skulle testes ble injisert i venstre femorale vene.
Den inotropiske-effekt til forbindelsene ble uttrykt som prosent av fremkalt spenning før injeksjon av forbindelsen.
Effekten av forbindelsen på blodtrykket (mm-Hg) på hjerte-hastighet (slag/minutt) er uttrykt som differanse mellom ver-dier før og etter injeksjon av forbindelsene. Resultatene er vist i tabell 5 under:
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyril-derivat med den generelle formel (1)
hvor R<1> er et hydrogenatom, en C^-Cg alkylgruppe, en C2-C6 alkenylgruppe, en C2-Cg alkynylgruppe eller en fenyl-C^-Cg alkylgruppe;
R<2> er en Ci-C6 alkanoylgruppe, en C^-Cg alkoksykarbonylgruppe, en furoylgruppe, en C^-Cg alkansulfonylgruppe, en benzoylgruppe (som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy, halogen, cyano, amino og nitro på fenylringen, eller kan ha en C^- C^ alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen) , en fenyl-C3~Cg alkenylkarbonylgruppe (som kan ha 1 til 3 C1-Cg alkoksygrupper som substituenter på fenylringen), en fenoksy-C1-C6 alkylgruppe, eller en fenylsulfonylgruppe (som kan ha en C^-Cg alkylgruppe som substituent på fenylringen);
A er en C-^-Cg alkylengruppe;
karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er en enkelt- eller dobbelt-binding;
og stillingen for sidekjeden med formelen
kan være 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i
karbostyrilkj ernen,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert -'ved at a) en forbindelse med den generelle formel (2)
hvor R<1>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen, og substituent-stillingen for sidekjeden i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; og X er et halogenatom, omsettes med et piperazin-derivat med den generelle formel (3)
hvor R<2> er som angitt ovenfor, eller b) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den
generelle formel (la)
hvor R<1>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen, og substituentstillingen for sidekjeden i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; og R<2>' er en C^- Cq alkanoylgruppe, en C^-Cg alkoksykarbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe (som kan ha 1 eller 3 substituenter valgt fra C±- Cq alkyl, C^-Cg alkoksy, halogen, cyano, amino og nitro på fenylringen, eller kan ha en C^- C^ alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen), eller en fenyl-C3-Cg alkenylkarbonylgruppe (som kan ha 1 til 3 C^- Cq alkoksygrupper som substituenter på fenylringen), omsettes et karbostyrilderivat med den generelle formel (4)
hvor R<1>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen, og substituent-stillingen for sidekjeden i karbostyrilkjernen er som ovenfor angitt, med en karboksylsyre eller et aktivert derivat derav på karboksylgruppen, med den generelle formel (5)
hvor R<2>' er som angitt ovenfor, eller c) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (lb)
hvor R<1>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen og substituent-stillingen for sidekjeden i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; og R<2>" er en fenoksy-C^-Cg alkylgruppe, en C^-Cg alkansulfonylgruppe eller en fenylsulfonylgruppe (som kan ha en C^-Cg alkylgruppe som substituent på fenylringen), omsettes et karbostyril-derivat med den ovenstående generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (6)
hvor R<2>" er som angitt ovenfor og X<2> er et halogenatom, eller d) en forbindelse med den generelle formel (10)
hvor R<1>, A, karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen og substituentstillingen for sidekjeden er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (11)
hvor R<2> er som angitt ovenfor; og X3 er et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en aralkylsulfonyloksygruppe eller en hydroksygruppe, eller e) et karbostyrilderivat med den generelle formel (12)
hvor R<1> og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (13)
hvor R<2>, A og X er som angitt ovenfor, eller f) en forbindelse med formelen
hvor R<2>, A, karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-posisjonene i karbostyrilskjelettet og den substituerte posisjon i sidekjeden er de samme som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R<1>' har den samme betydning som definert for R<1>, unntatt hydrogen, og X er som angitt ovenfor,
og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge kretv 1 for fremstilling av 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-karbostyril, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[4-(4-metylbenzoyl)-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[4-(3,4-metylendioksybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-karbostyril, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56137984A JPS5838258A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | カルボスチリル誘導体 |
JP56210368A JPS58110568A (ja) | 1981-12-25 | 1981-12-25 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822749L NO822749L (no) | 1983-03-02 |
NO159591B true NO159591B (no) | 1988-10-10 |
NO159591C NO159591C (no) | 1989-01-18 |
Family
ID=26471144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822749A NO159591C (no) | 1981-09-01 | 1982-08-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyrilderivat. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4514401A (no) |
KR (1) | KR860000135B1 (no) |
AR (2) | AR241905A1 (no) |
AT (1) | AT383592B (no) |
AU (1) | AU532361B2 (no) |
BE (1) | BE894105A (no) |
CA (1) | CA1205807A (no) |
CH (1) | CH650783A5 (no) |
DE (1) | DE3230209C2 (no) |
DK (1) | DK166877B1 (no) |
ES (5) | ES8401058A1 (no) |
FI (1) | FI78688C (no) |
FR (1) | FR2512019B1 (no) |
GB (1) | GB2108109B (no) |
IT (1) | IT1156490B (no) |
NL (1) | NL8203225A (no) |
NO (1) | NO159591C (no) |
PH (1) | PH18055A (no) |
PT (1) | PT75424B (no) |
SE (1) | SE452984B (no) |
SU (1) | SU1356962A3 (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FR2557570B1 (fr) * | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US4886809A (en) * | 1986-07-31 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof |
JPH0696555B2 (ja) * | 1986-07-31 | 1994-11-30 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
US5098477A (en) * | 1988-12-14 | 1992-03-24 | Ciba-Geigy Corporation | Inks, particularly for ink printing |
JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
EA010592B1 (ru) * | 2003-12-10 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы |
US8431576B2 (en) | 2009-06-25 | 2013-04-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
AU2011248194B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Process for synthesizing oxidized lactam compounds |
RU2448698C2 (ru) * | 2010-06-21 | 2012-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО НижГМА Росздрава) | Способ восстановления синусового ритма при трепетании предсердий i типа |
US8592427B2 (en) | 2010-06-24 | 2013-11-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5118771A (ja) * | 1974-08-07 | 1976-02-14 | Akimitsu Takeya | Bantaioshigatanitaisuru keshoshiitotenchakuho |
US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
JPS52283A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Process for preparation of carbostyril derivatives |
JPS597707B2 (ja) * | 1975-06-23 | 1984-02-20 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ |
GB1589871A (en) * | 1976-07-19 | 1981-05-20 | Conder Group Serv Ltd | Tank construction |
JPS5416478A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril herivative |
DE2853996A1 (de) * | 1978-12-14 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung |
JPS5585520A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Remedy for peptic ulcer |
DE2928583A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
-
1982
- 1982-08-09 AU AU86980/82A patent/AU532361B2/en not_active Ceased
- 1982-08-11 FI FI822803A patent/FI78688C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 US US06/407,099 patent/US4514401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-11 CA CA000409255A patent/CA1205807A/en not_active Expired
- 1982-08-12 AR AR82290300A patent/AR241905A1/es active
- 1982-08-12 NO NO822749A patent/NO159591C/no unknown
- 1982-08-12 DK DK361982A patent/DK166877B1/da active
- 1982-08-13 ES ES514992A patent/ES8401058A1/es not_active Expired
- 1982-08-13 PT PT75424A patent/PT75424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 SU SU823485500A patent/SU1356962A3/ru active
- 1982-08-13 BE BE0/208806A patent/BE894105A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 FR FR8214117A patent/FR2512019B1/fr not_active Expired
- 1982-08-13 DE DE3230209A patent/DE3230209C2/de not_active Expired
- 1982-08-13 SE SE8204677A patent/SE452984B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 GB GB08223310A patent/GB2108109B/en not_active Expired
- 1982-08-14 KR KR8203652A patent/KR860000135B1/ko active
- 1982-08-15 CH CH4880/82A patent/CH650783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 IT IT68020/82A patent/IT1156490B/it active
- 1982-08-16 AT AT0310682A patent/AT383592B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 PH PH27731A patent/PH18055A/en unknown
- 1982-08-17 NL NL8203225A patent/NL8203225A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-04-14 ES ES521473A patent/ES521473A0/es active Granted
- 1983-04-14 ES ES521472A patent/ES8405000A1/es not_active Expired
- 1983-04-14 ES ES521471A patent/ES521471A0/es active Granted
-
1984
- 1984-02-09 AR AR295675A patent/AR240918A1/es active
- 1984-10-22 ES ES536982A patent/ES536982A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1331426A3 (ru) | Способ получени производных карбостирила | |
FI94413C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia | |
FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
FI94343C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia | |
US4760064A (en) | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
NO159591B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyrilderivat. | |
SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
HRP20020072A2 (en) | Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof | |
US4738970A (en) | Benzimidazolyl-thio-tetrahydroquinolines and anti-peptic ulcer compositions containing the same | |
IE56155B1 (en) | Beta-carbolines,process for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
US4593035A (en) | Carbostyril derivatives | |
US4866076A (en) | Biologically active compounds | |
DE3830060A1 (de) | 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
US4737501A (en) | Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same | |
US4585774A (en) | Aniline derivatives and cardiotonic composition | |
CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives | |
KR810000819B1 (ko) | 신규 카르보스티릴 유도체의 제조 방법 | |
JPH0310620B2 (no) | ||
JPS6354364A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
JPH0249769A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
NO159270B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater. |