NL8203225A - Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

t

- ’ * * I

Ν.Ό. 31.306

,/ Tr/BS

Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede far-maceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbostyrilderivaten en een zout ervan, werkwijzen ter bereiding ervan en een cardiotone samenstelling, die de derivaten als het werkzame bestanddeel bevat.

5 Een carbostyrilderivaat en een zout daarvan volgens de onder- havige uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een kleine alkynylgroep of een fenyl-kleine alkyl- ' ' 2 groep is, R een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonyl- 10 groep, een furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep, een benzoyl- groep, die 1 tot 3 substituenfen kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep fenyl- aan de^rmg of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als sub-15 stituent aan de fenylring, een fenyl-kleine alkenylcarbonylgroep, • die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, een fenoxy-kleine alkylgroep of een fenylsulfo-nylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is, A een kleine alkyleengroep is, de koolstof-20 koolstofbinding tussen de 3- en if-plaatsen in het carbostyrilske-let een enkelvoudige of dubbele binding is en de gesubstitueerde positie van de zijketen van de formule 16 de 5-, 6«» 7- of 8-plaats in het carbostyrilskelet kan zijn.

Het carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 1 25 van de pnderhavige uitvinding omvat een farmacologisch aanvaardbaar zuur-additiezout ervan.

Verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding en farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan hebben een myocardische contractie vergrotende activiteit 30 (positief inotrope activiteit), de coronaire bloedstroming vergrotende activiteit en een hypotensieve activiteit en derhalve zijn zij geschikt als cardiotonica voor het genezen van verschillende hartziekten, zoals congestief hartgebrek, mitralisme, auriculaire fibrillatie, auriculaire trilling, paroxysmale atriele tachycardie 35 en dergelijke. In het bijzonder hebben carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1 een uitstekende invloed op de positieve inotrope activiteit, de coronaire bloed- 8203225 t · 2 / stroming vergrotende activiteit en de hypotensieve activiteit, ter-wijl zij gekenmerkt worden, doordat zij minder toxisch zijn voor het hart, zoals een zeer zwakke hartslag vergrotende activiteit.

Sommige carbostyrilderivaten met geschikte farmacologische 5 activiteiten, zoals bronchiectatische activiteit, antihistamine-activiteit, anti-hypertensieve activiteit en het centrale zenuw-systeem regelende activiteit zijn in de literatuur bekend, bijvoor-beeld de Japanse octrooiaanvragen 53-12515» 51-118771» 54-16478, • 52-282, 54-283, 56-I647O en het Duitse Offenlegungsschrift 10 3.107.601.

Deze literatuurplaatsen beschrijven verbindingen met chemi-sche structuurformules, in het bijzonder de chemische structuur-forraules van de zijketen gebonden aan het carbostyrilskelet, die soortgelijk zijn aan die van de carbostyrilderivaten met de alge-15 mene formule van de onderhavige uitvinding, maar de farmacologische activiteiten ervan zijn geheel verschillend van die getoond door de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding.

Anderzijds is de farmacologische activiteit van de verbindingen beschreven in het Belgische octrooischrift 890.942 soortgelijk 20 aan die van de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding, maar de kenmerken en de chemische structuurformules zijn verschillend van de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding.

Carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding hebben in feite 25 een chemische structuur, die soortgelijk is aan die van de verbindingen, die in de hiervoor vermelde literatuurplaatsen is vermeld, maar de eerstgenoemde derivaten en zouten daarvan vallen in feite in hoofdzaak niet onder de bekende verbindingen.

Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen 30 van nieuwe carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1 met cardiotone activiteiten.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van werkwijzen voor de bereiding van deze carbostyrilderivaten en zouten ervan voorgesteld door de algemene formule 1.

35 Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het ver schaffen van cardiotone samenstellingen, die deze carbostyrilderivaten en zouten ervan voorgesteld door de algemene formule 1 als werkzaam bestanddeel bevatten.

Specifieke voorbeelden van de groepen gedefinieerd door het 1 40 symbool E in de algemene formule 1 zijn als volgt: 8203225 3 / / ' De uitdrukking "een kleine alkylgroep" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen en tot voorbeelden • behoren methyl, ethyl» propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl of dergelijke.

5 De uitdrukking neen kleine alkenylgroep" betekent een rechte of vertakte alkenylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pente-nyl, 2-hexenyl en dergelijke.

De uitdrukking "een kleine alkynylgroep" betekent een rechte 10 of vertakte alkynylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl- 2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl en dergelijke.

De uitdrukking " een fenyl-kleine alkylgroep" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen met een 15 fenylgroep als substituent en tot voorbeelden behoren benzyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3“fenylpropyl, if-fenylbutyl, 1,1-dime-thyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-methyl-3-fenyl-propyl en dergelijke.

De specifieke voorbeelden van de groepen zoals gedefinieerd '2 20 in het symbool R in de algemene formule 1 zijn als volgt:

De uitdrukking "een kleine alkanoylgroep" betekent een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.butylcarbonyl, hexanoyl en dergelijke.

25 De uitdrukking "een kleine alkoxycarbonylgroep" betekent een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel en tot voorbeelden behoren methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl en derge-30 lijke.

De uitdrukking " een kleine alkaansulfonylgroep" betekent een rechte of vertakte alkaansulfonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkaandeel en tot voorbeelden behoren methaansulfonyl, ethaansulfonyl, propaansulfonyl, isopropaansulfonyl, butaansulfo-35 nyl, tert.butaansulfonyl, pentaansulfonyl, hexaansulfonyl en dergelijke.

De uitdrukking "een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten aan de fenylring bevat gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een k0 cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep, of die een kleine 8203225 \ 4 alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, betekent een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten aan de fenylring kan bevatten, gekozen uit de groep bestaande uit een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een rechte of 5 vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep of kan een rechte of vertakte alkyleendioxygroep met 1 tot b koolstofatomen als substituent aan de fenylring bevatten en tot voorbeelden behoren benzoyl, 2-, 3- of 4-chloorbenzoyl, 2-, 3- of if-fluorbenzoyl, 10 2-, 3- of 4-broombenzoyl, 2-, 3- of 4-joodbenzoyl, 3,5-dichloor-benzoyl, 2,6-dichloorbenzoyl, 3,4-dichloorbenzoyl, 3,4-difluor-benzoyl, 3,5-dibroombenzoyl, 3,4,5-trichloorbenzoyl, 2-, 3- of 4-methylbenzoyl, 2-, 3- of 4-etkylbenzoyl, 3-isopropylbenzoyl, 4-hexybenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,5-dimethylbenzoyl, 3*4,5-15 trimethylbenzoyl, 2-, 3- of 4-methoxybenzoyl, 2-, 3- of 4-ethoxy-benzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl, 3,4“dimethoxy--benzoyl, 3,4-diethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 2,5-dime-thoxybenzoyl, 2-, 3- of 4-nitrobenzoyl, 2,if-dinitrobenzoyl, 2-, 3- of 4-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, 2,3-diaminobenzoyl, 20 3,4-diaminobenzoyl, 2,5-diaminobenzoyl, 3,4,5-triaminobenzoyl, 2- , 3- of 4-cyaanbenzoyl, 2,4-dicyaanbenzoyl, 3,4-®ethyleendioxy-benzoyl, 3,4-ethyleendioxybenzoyl, 2,3-methyleendioxybenzoyl, 3- methyl-4-chloorbenzoyl, 2-chloor-6-methylbenzoyl, 2-methoxy- 3- chloorbenzoyl en dergelijke.

25 De uitdrukking "een fenyl-kleine alkenylcarbonylgroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten", betekent een.rechte of vertakte alkenylcarbonylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen met een fenylgroep, die 1 tot 3 rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als 30 substituenten aan de fenylring kan bevatten en tot voorbeelden behoren cinnamoyl, 4-fenyl-3-butenoyl, 4-fenyl-2-butenoyl, 5-fenyl- 4- pentenoyl, 5-fenyl-3-pentenoyl, 5-fenyl-2-pentenoyl, 6-fenyl- 5- hexenoyl, 6-fenyl-4-hexenoyl, 6-fenyl-3-hexenoyl, 6-fenyl-2-hexenoyl, 2-methyl-4-fenyl-3-butenylcarbonyl, 2-methyl-cinnamoyl, 35 2-, 3- of 4-methoxycinnamoyl, 2-, 3- of 4-ethoxycinnamoyl, 2-, 3- of 4-propoxycinnamoyl, 2-butoxycinnamoyl, 3-(tert.butoxy)cinnamoyl, 4-pentyloxycinnamoyl, 3-hexyloxycinnamoyl, 3,5-dimethoxycinnamoyl, 2,6-dimethoxycinnamoyl, 3,4-dimethoxycinnaraoyl, 3,4-diethoxycinna-moyl, 3,5-diethoxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, 4-ethoxy-40 fenyl-3-butenoyl, 4-(3-tert.butoxyfenyl)-2-butenoyl, 5-(4-hexyloxy- 8203225 » * " 5 ✓ * fenyl)-4-pentenoyli 6— C3*4-dimethoxyfenyl)-5-hexenoyl, 2-methyl-(2,5-diethoxyfenyl)c innam oyl, 1 -methyl- (3—ni ethoxyf enyl) cinnamoyl, 6-(3, 4»5-triethoxyfenyl)-3-hexenylcarbonyl en dergelijke.

De uitdrukking "een fenoxy-kleine alkylgroep " betekent een 5 rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen met een fenoxygroep als substituent en tot voorbeelden behoren fenoxyme-thyl', 2-fenoxyethyl, 2-fenoxypropyl, 3-fenoxypropyl, 1-methyl-2-fenoxyethyl, 2-fenoxybutyl, 3-fenoxybutyl, 4-fenoxybutyl, 1,1-di-methyl-2-fenoxybutyl, 2-fenoxypentyl, 3-fenoxypentyl, 4-fenoxy-10 hexyl en dergelijke.

De uitdrukking "een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten", betekent een fenylsulfonylgroep, die 1 tot 3 rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als substituenten aan de fenylring kan. be-15 vatten en tot voorbeelden behoren fenylsulfonyl, p-tolueensulfonyl, 2-methylfenylsulfonyl, 3-ethylfenylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenylsulfonyl, 3-tert.butylfenylsulfonyl, 3,4-dimethylfenyl-sulfonyl, 3,4,5-trimethylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-hexylfenylsulfonyl en dergelijke.

20 Met betrekking tot specifieke voorbeelden van de kleine alkyleengroep gedefinieerd in het symbool A in de algemene formule 1 kunnen als voorbeelden genoemd worden een rechte of vertakte alkyleengroep met 1 tot 6 koolstofatomen zoals methyleen, ethyleen, trimethyleen, 2-methyltrimethyleen, 2,2-dimethyltrimethyleen, 25 1-methyltrimethyleen, methylmethyleen, ethylmethyleen, tetramethy-leen, pentamethyleen, hexamethyleen en dergelijke.

Carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kunnen bereid wor- den volgens werkwijzen, die voorgesteld worden door de hierna vol-30 gende reactieschema's.

12

Werkwijze volgens fig. 1, waarin E , R , A, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en X een halogeenatoom voorstelt.

35 Carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2, waarvan sommige nieuw zijn en andere verbindingen zijn beschreven in het Duitse octrooischrift 3.107.601 met een piperazinederivaat voorgesteld door de algemene 40 formule 3* .

8203225 6 / *

De reactie van de verbinding met de algemene forraule 2 met een piperazinederivaat met de algemene formule 3 wordt uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosraiddel of bij aanwezigheid van een gebruikelijk inert oplosmiddel, bij een temperatuur vanaf kamer-5 temperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 120°C gedurende 1 tot 2if,-u:e»en. Als inert oplosmiddel kunnen bij deze reactie een ether zoals dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycol-dimethylether, diethylether en dergelijke, een aromatische koolwa-terstof zoals benzeen, tolueen of xyleen en dergelijke, een kleine 10 alcohol, zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke, een polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide, aceton, acetonitril en dergelijke gebruikt worden.

De hiervoor vermelde reactie kan doelraatig worden uitgevoerd 15 onder toepassing van een basische verbinding als het zuurbindende middel. Met betrekking tot de basische verbinding valt een piperazinederivaat, zoals toegepast als uitgangsmateriaal, onder de basische verbinding en daarom is het, wanneer een piperazinederivaat in een overmaat gebruikt wordt, niet noodzakelijk een andere basi-20 sche verbinding te gebruiken. Anderzijds kunnen als basische verbinding een anorganische basische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride en dergelijke en een tertiair amine zoals triethylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline en derge-25 lijke gebruikt worden.

De hiervoor vermelde reactie kan indien noodzakelijk worden uitgevoerd door toevoeging van een alkalimetaaljodide, zoals ka-liumjodide, natriumjodide en dergelijke, of hexaraethylfosforzuur-triamide als reactiepromotor.

30 De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorge steld door de algemene formule'^ tot de hoeveelheid van een piperazinederivaat voorgesteld door de algemene formule 3 bij de hiervoor vermelde reactie is niet specifiek beperkt en de verhouding kan gekozen worden uit een ruim traject, in het algemeen een equi-35 molaire hoeveelheid tot een overmaat, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot vijfmaal de molaire hoeveelheid van de laatstge-noemde kan ten opzichte van de eerst-genoemde gebruikt worden.

Sommige piperazinederivaten voorgesteld door de algemene formule 3, toegepast als uitgangsprodukt, zijn nieuwe verbindingen en ifO deze piperazinederivaten kunnen bereid worden door toepassing van 8203225 7 piperazine in plaats van een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule if, zoals verraeld bij de volgende werkwijzen volgens de fig· 2 en 3* V/erkwijze volgens fig·'2, waarin A en de koolstof-koolstof-binding 5 tussen de 3- en if-plaatsen in het carbostyrilskelet, alsmede de gesubstitueerde positie van de zijketen zijn zoals hiervoor gede-2 · finieerd, S een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonyl-groep, een furoylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten, gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkyl-groep, een kleine alkoxygroep,- een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, of een fenyl-kleine alkenylcarbonylgroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroep en als substituenten aan de fenylring kan bevatten, is.

Derhalve kunnen onder de beoogde verbindingen van de onderha-vige uitvinding carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1-a bereid worden door omzetting van een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule if» die bekend is uit het Duitse actrooischrift 3.1°7·601, met een carbonzuur of een geacti-20 veerde verbinding van de carboxylgroep voorgesteld door de algemene formule 5»

De hiervoor vermelde reactie kan worden uitgevoerd volgens een algemeen gebruikte werkwijze voor de amide-binding vormende reactie. Voorbeelden van de amide-binding vormende reacties zijn: 25 (a) een gemengde zuuranhydride-methode, dat wil zeggen een methode door omzetting van een carbonzuur (5) net een alkylhalogeencarbon-zuur voor het verkrijgen van een gemengd zuuranhydride en vervol-gens omzetting van het gemengde zuuranhydride met een verbinding met de algemene formule if, 3^ (¾) een geactiveerde estermethode, dat wil zeggen een methode door omzetting van een carbonzuur (5) tot een geactiveerde ester, bijvoorbeeld de p-nitrofenylester, de N-hydroxysuccinimide-ester, de 1-hydroxybenzotriazoolester en dergelijke, gevolgd door reactie van de ^ictiveerde ester met een verbinding met de algemene formu- 35 ie if, (c) een carbodiimide-methode, dat wil zeggen een methode door con-den satie van een carbonzuur (3) met een verbinding met de algemene formule if bij aanwezigheid van een activeringsmiddel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazool en dergelijke, ^ (d) andere methoden, bijvoorbeeld een methode door omzetting van 8203225 • . 8 een carbonzuur (5) tot een carbonzuuranhydride door toepassing van een dehydrateringsmiddel, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride, vervol-gens omzetting van het carbonzuuranhydride met een verbinding met de algemene formule if, of een methode door omzetting van een ester 5 van een carbonzuur (5) van een kleine alcohol, met een verbinding met de algemene formule k onder hoge druk en verhoogde temperatuur, of een methode door omzetting van een carbonzuur (5) tot een carbon-zuurhalogenide (zuurhalogenide), gevolgd door omzetting van het zuurhalogenide met een verbinding met de algemene formule of een 10 methode door activering van een carbonzuur (5) met een fosforver-binding, bijvoorbeeld trifenylfosfien, diethylchloorfosfaat en dergelijke, gevolgd door omzetting van de geactiveerde verbinding met een derivaat voorgesteld door de algemene formule k en dergelijke.

Het gemengde zuuranhydride., gebruikt bij de hiervoor vermelde 15 methode (a), kan bereid worden volgens een gebruikelijke Schotten-Baumann-reactie en een verbinding met de algemene formule 1-a wordt bereid door omzetting van een derivaat met de algemene formule k met het gemengde zuuranhydride zonder te zijn afgescheiden uit het Schotten-Baumann-reactiesysteem. De Schotten-Baumann-reactie wordt 20 in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding, Met betrekking tot de basische verbinding kan elke verbinding., die gewoonlijk gebruikt wordt bij de Schotten-Baumann-r.eactie eveneens gebruikt worden, bijvoorbeel een anorganische base zoals triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methyl-25 morfoline, 1,5-diazabicyclo[if,5iO]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicy-clo[5i^»0]undeceen-5 (DBU), 1 ,if-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO) en dergelijke, een anorganische basische verbinding zoals kalium-carbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, -natriumwa-•terstofcarbonaat en dergelijke kunnen als voorbeeld vermeld worden# 30 Deze reactie wordt uitgevoerd bij -20 tot 100°C, bij voorkeur bij 0 tot 50°c> en de reactietijd is ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur 5 minuten tot 2 uren.

De reactie van het aldus verkregen gemengde zuuranhydride met een derivaat met de algemene formule 4 wordt uitgevoerd bij een 35 temperatuur van ongeveer -20 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 10 tot 50°C, gedurende ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur gedurende ongeveer 5 minuten tot 5 uren. De reactie van de gemengde zuuranhydride-methode wordt in het algemeen in een oplosmiddel uitgevoerd. Met betrekking tot het voor deze reactie gebruikte oplos-if0 middel kan elk oplosmiddel, dat gebruikt wordt voor de reactie 8203225 9 volgens de gemengde zuuranhydride-methode eveneens gebruikt worden,. in het bijzonder een gehalogeneerde koolwaterstof zoals methyleen-chloride, chloroform, dichloorethaan of dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een 5 ether zoals diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan of dergelijke, een ester zoals methylacetaat, ethylacetaat en dergelijke, een aprotisch polair oplosmiddel zoals N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide en dergelijke kun-nen als voorbeeld worden vermeld.

• * 10 Met betrekking tot de alkylhalogeencarbonzuren gebruikt in het gemengde zuuranhydride kunnen als voorbeelden methylchloor-formiaat, methylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroora-formiaat, isobutylchloorformiaat en dergelijke worden vermeld.

De verhouding van de hoeveelheid van een carbonzuur (5) tot 15 de hoeveelheid van een alkylhalogeencarbonzuur en een derivaat met de algemene formule 4 bij de hiervoor vermelde reactie is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur onge-veer 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde kan ten opzichte van de eerjstgenoemde gebruikt worden.

20 Bij de uitvoering van de reactie van het carbonzuurhalogenide met een derivaat met de algemene formule k bij de hiervoor vermelde methode (d), wordt de reactie in een geschikt oplosmiddel bij aan-wezigheid van een basische verbinding uitgevoerd. Met betrekking tot de basische verbinding kan elke bekende basische verbinding 25 gebruikt worden, bijvoorbeeld kan een basische verbinding gebruikt bij de Schotten-Baumann-reactie eveneens gebruikt worden, voorts natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kaliumhydride en dergelijke kunnen als voorbeelden vermeld worden. Met betrekking tot het oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat bij de Schotten-30 Baumann-reactie wordt gebruikt eveneens gebruikt worden, voorts kan een polair oplosmiddel zoals pyridine, aceton, acetonitril en dergelijke of gemengd oplosmiddel van twee of meer van hiervoor vermelde oplosmiddelen als voorbeeld vermeld worden.

De verhouding van de hoeveelheid van het carbonzuurhalogenide 35 tot de hoeveelheid van een derivaat met de algemene formule 4 is niet specifiek beperkt en kan gekozen worden uit een ruim traject en in het algemeen kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot vijfmaal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde 40 gebruikt worden.

8203225 10

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij ongeveer -20 tot 180°C, bij voorkeur bij 0 tot 150°C en de reactie is in ongeveer 5 minuten tot 30 uren voltooid.

Werkwijze volgens fig. 3» waarin E , A, de koolstof-koolstof- 5 "binding tussen de 3“ en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde positie van de zijketen dezelfde zijn zoals hier- 2” voor gedefinieerd, E een fenoxy-kleine alkylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkyl- ^ 2 groep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is en X een 10 halogeenatoom is.

Derhalve kunnen onder de gewenste verbindingen van de onder-havige uitvinding, derivaten voorgesteld door de algemene formule 1-b eveneens bereid worden door omzetting van een bekend carbosty-rilderivaat met de algemene formule if met een verbinding voorge-15 steld door de algemene formule 6.

De reactie van een derivaat met de algemene formule if met een verbinding met de algemene formule 6 kan onder omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die van de reactie van een derivaat met de algemene formule if met het carbonzuurhalogenide 20 zoals in detail toegelicht bij de werkwijze volgens fig. 2.

Voorts kunnen de gewenste carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1 00k bereid worden volgens de hierna ver-melde werkwijzen.

1 2

Werkwijze volgens fig. if, waarin B , E , A, X, de koolstof-25 koolstof-binding op de 3- en if-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde positie van de zijketen dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, E^ een groep is met de formule 17» 18 of 19» 3 X een halogeenatoom, een kleine alkaansulfonyloxygroep', een aralkylsulfonyloxygroep of een hydroxylgroep is.

30 De gewenste verbinding van de onderhavige uitvinding wordt bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 7 of een verbinding met de algemene formule 8 of een verbinding met de algemene formule 8* en de aldus verkregen verbinding 9 wordt vervolgens gedebenzyleerd, 35 gedeacyleerd of gedealkyleerd gevolgd door reactie met een verbinding met de algemene formule 11.

Bij de hiervoor vermelde reactie kan de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 7, 8 of 8' worden uitgevoerd onder omstandigheden, die IfO soortgelijk zijn aan de omstandigheden die gebruikt zijn bij de 8203225 ' 11 reactie van een verbinding met de algemene forraule 2 met een pipe-razinederivaat met de algemene formule 3» zoals aangegeven bij de werkwijze volgens fig. 1.

De debenzyleringsreactie van een verbinding met de algemene 5 formule 9* verkregen bij de hiervoor vermelde reactie» kan worden uitgevoerd onder de omstandigheden van een gebruikelijke N-deben-zyleringsreactie. Meer in het bijzonder kan de reactie worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een kata-lysator, bijvoorbeeld palladium-kool, palladium-zwart en dergelijke, 10 bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur gedurende ongeveer 0,3 tot 2 uren. Met betrekking tot het bij de reactie gebruikte oplosmiddel kan water, een kleine alcohol, zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke, een ether, zoals dioxan, tetrahydrofuran en dergelijke, azijnzuur endergelijke worden gebruikt.

15 De deacylerings- of dealkyleringsreactie van een verbinding met de algemene formule 9., verkregen bij de hiervoor vermelde reactie, kan worden uitgevoerd volgens een methode, die soortgelijk is aan die gebruikt bij een gebruikelijke hydrolysereactie. Bijvoorbeeld kan de hydrolysereactie worden uitgevoerd in een oplosmiddel, 20 zoals water of een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol en dergelijke, onder toepassing van een anorganische basische verbinding zoals natriumhydro.xide, kaliumhydroxide en dergelijke, of een zuur zoals zoutzuur, waterstofbromide en dergelijke.

Vervolgens kan de reactie van de aldus verkregen verbinding 25 met de algemene formule 10 met een verbinding met de algemene formula worden uitgevoerd afhankelijk van het type Van de verbinding met de algemene formule 11, meer in het bijzonder het type van de groep met de formule in de verbinding met de algemene formule 11 op de volgende wijze.

30 In een verbinding met de algemene formule 11 behoren tot voor- 3 beelden van een halogeenat00m, zoals aangegeven door het symbool X , chloor, broom of jood, behoren tot voorbeelden van een kleine al- • 3 kaansulfonyloxygroep zoals aangegeven door het symbool X raethaan- sulfonyloxy, ethaansulfonyloxy, isopropaansulfonyloxy, propaan- 35 sulfonyloxy, butaansulfonyloxy, tert.butaansulfonyloxy, pentaan- sulfonyloxy, hexaansulfonyloxy en dergelijke en behoren tot voor- beelden van een arakylsulfonyloxygroep, zoals aangegeven door het 3 symbool X een gesubstitueerd of niet-gesubstitueerde aralkylsul-fonyloxygroep, zoals benzylsulfonyloxy, 2-fenylethylsulfonyloxy, ifO 4-methylbenzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, if-nitroben- 8203225 . 12 zylsulfonyloxy, 4-methoxybenzylsulfonyloxy, 3-chloorbenzylsulfonyl-oxy, α-naftylmethylsulfonyloxy en dergelijke.

Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene foraiule 11 kan, wanneer een verbinding, die een halogeenatoom, een kleine 5 alkaansulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep als het sym- 3 bool X bevat, de reactie van een verbinding met de algemene for-mule 10 met een verbinding met de algemene formule 11 in het alge-meen worden uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, bij aanwezigheid of afwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Met 10 betrekking tot het inerte oplosmiddel, dat bij deze reactie wordt gebruikt, kunnen als voorbeelden vermeld worden: een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een kleine alcohol zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol en dergelijke, voorts azijnzuur, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, 15 hexamethylfosforzuurtriamide en dergelijke. Met betrekking tot het basische condensatiemiddel, dat bij deze reactie wordt gebruikt, kan een carbonaat zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke, een raetaalhydroxide zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en derge-20 lijke, een metaalalkanolaat, natriummethanolaat, natriumethanolaat en dergelijke, een tertiair amine zoals pyridine, triethylamine en dergelijke als voorbeeld vermeld worden. De verhouding van de. hoe-veelheid van een verbinding met de algemene formule 10 tot de hoe-veelheid van een verbinding met de algemene formule 11 is niet spe-25 cifiek beperkt en kan uit een ruira traject gekozen worden, in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot vijfraaal de molaire hoeveelheid van de laatstge-noemde kan ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer ifO 30 tot 120°C, bij voorkeur bij ongeveer 50 tot 100°C en in het algemeen kan de reactie voltooid worden in ongeveer 5 tot 30 uren.

Bij de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 11 kan, wanneer een verbinding met een hydroxylgroep als het symbool 3 X wordt gebruikt, de reactie van een verbinding met de algemene 35 formule 10 met een verbinding met de algemene formule 11 in het algemeen worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydraterings-middel, bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Met betrekking tot het dehydrateringsmiddel, dat bij de reactie wordt gebruikt, kan een gecondenseerd fosforzhur zoals poly-ifO fosforzuur en dergelijke, een fosforzuur zoals orthofosforzuur, 8203225 13 pyrofosforzuur, metafosforzuur en dergelijke, een fosforigzuur· zOals orthofosforigzuur en dergelijke, een watervrij fosforzuur zoals fosforpentoxide en dergelijke, een zuur zoals zoutzuur, zwa-velzuur, boorzuur en dergelijke, een metaalfosfaat zoals natrium-5 fosfaat, boorfosfaat, ijzer(III)fosfaat, aluminiumfosfaat en dergelijke, voorts geactiveerd aluminiuraoxide, hatriurawaterstofsul-faat, Raney-nikkel en dergelijke als voorbeeld vermeld worden. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan als voorbeeld een oplosmiddel met een hoog kookpunt zoals dimethyl-10 formamide, tetrahydronaftaleen of dergelijke vermeld worden. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 10 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 11 is niet specifiek beperkt en kan gekozen worden uit een ruim traject, in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveel-15 held, bij voorkeur een equimolaire tot tweemaal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemd kan gebruikt worden.De gebruikte hoeveelheid dehydrateringsmiddel is niet beperkt en kan uit een ruim traject gekozen wordent in het algemeen ten minste een katalytische hoeveelheid, bij voorkeur 0,5 20 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van het dehydrateringsmiddel kan gebruikt worden ten opzichte van de verbinding met de algemene formule 10. De hiervoor vermelde reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inerte gasstroom, zoals in een stroom kooldioxide of stik-stofgas met het doel .een oxydatiereactie te vermijden. De reactie 25 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden van een normale druk of onder omstandigheden van verhoogde druk en kan bij voorkeur worden uitgevoerd onder normale omstandigheden. De reactietemperatuur ligt in het algemeen van 100 tot 350°C» bij voorkeur 125 tot 255°C en de reactie kan in het algemeen binnen 3 tot 10 uren voltooid worden.

30 Bij de hiervoor vermelde reactie kan een verbinding met de algemene formule 11 in de vorm van een zout gebruikt worden.

12

Werkwijze volgens fig. 5» waarin R , R , A, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaats van het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

35 Be reactie Van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 12 met een verbinding met de algemene formule 13 wordt in het alge-raeen Friedel-Craft-reactie genoemd en kan bij aanwezigheid van een Lewis-zuur worden uitgevoerd. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, dat gewoonlijk bij dit type reactie wordt Zj.0 gebruikt en zwavelkoolstof, nitrobenzeen, chloorbenzeen, dichloor- 8203225 . 14 methaan, dichloorethaan, trichloorethaan, tetrachloorethaan en dergelijke kunnen gebruikt worden. Als Lewis-zuur kan elk Lewis-zuur, dat bij dit type reactie kan worden gebruikt, eveneens worden gebruikt, bij voorkeur bijvoorbeeld aluminiumchloride, zinkchloride, 5 ijzer(III)chloride, tinchloride, boortribromide, boortrifluoride, geconcentreerd zwavelzuur en dergelijke. De hoeveelheid bij deze reactie te gebruiken Lewis-zuur kan willekeurig gekozen worden en in het algemeen kan 2 ,tot 6 maal, bij voorkeur 2 tot. 4 maal de mo-laire hoeveelheid Lewis-zuur· gebruikt worden ten opzichte van het 10 carbostyrilderivaat met de algemene formule 12. De hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 13 en de hoeveelheid van het carbostyrilderivaat met de algemene formule 12 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolai-re tot 2 maal de molaire hoeveelheid van een verbinding met de al-15 gemene formule 13 kan ten opzichte van een verbinding met de algemene formule 12 gebruikt worden.

De reactietemperatuur kan willekeurig gekozen worden en wordt in het algemeen gekozen tussen 0 en 120°C, bij voorkeur tussen on-geveer 0 en 70°C. De reactietijd is afhankelijk van het type uit-20 gangsprodukt, de katalysator, de reactietemperatuur en andere fac-toren die bij de reactie worden gebruikt en in het algemeen kan de reactie in ongeveer 0,5 tot 6 uren worden voltooid.

1 2

Werkwijze volgens fig. 6, waarin R , R , A en de gesubsti-tueerde plaats van de zijketen dezelfde zijn zoals hiervoor gede-25 finieerd.

Bij de uitvoering van de reductie van een verbinding met de algemene formule 1-d, kan een gebruikelijke katalytische reductie-toestand worden toegepast. Met betrekking tot de katalysator, die ‘ bij deze reductie wordt gebruikt, kunnen als voorbeeld vermeld wor-jO den palladium, palladium-kool, platina, Raney-nikkel en dergelijke en deze katalysator kan in een gebruikelijke katalytische hoeveelheid gebruikt worden. Met betrekking tot het oplosmiddel, dat bij deze reductie wordt gebruikt, kunnen als voorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexaan, cyclohexaan, ethylacetaat en dergelijke vermeld worden. Deze reductie kan worden uitgevoerd onder normale druk of onder verhoogde druk en in het algemeen bij een normale druk tot 2000 kPa, bij voorkeur bij een normale druk tot 1000 kPa. De reactietemperatuur ligt in het algemeen tussen 0 en 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C.

De dehydrogenering van een verbinding met de algemene formule 8203225 15 1-c wordt uitgevoerd in een oplosmiddel met een oxydatiemiddel.

Als oxydatiemiddel kan een benzochinon zoals 2,3-dichloor-5,6-di-cyaanbenzochinon, chloranil [2,3,5,6-tetrachloorbenzochinon] en dergelijke en als halogeneringsmiddel kan N-broomsuccinimide, 5 N-chloorsuccinimide, broom en dergelijke en als hydrogeneringska-talysator kunnen seleniumdioxide, palladium-kool, palladium-zwart, palladiumoxide, Raney-nikkel en dergelijke vermeld worden. De hoe-veelheid bij deze reactie gebruikte oxydatiemiddel wordt niet specif iek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden en in 10 het algemeen kan 1 tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal van het oxydatiemiddel ge-bruikt worden ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 1-c. Wanneer voorts een hydrogeneringskatalysator wordt gebruikt, kan een gebruikelijke katalytische hoeveelheid katalysator worden toe-15 gepast. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel, kan als voorbeeld een ether, zoals dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dimethoxyethanol en dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen, cumeen en dergelijke, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, dichloor-20 ethaan, chloroform, koolstoftetrachloride en dergelijke, een alcohol zoals butanol, amylalcohol, hexanol en dergelijke, een polair protisch oplosmiddel zoals azijnzuur, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfos-forzuurtriamide en dergelijke gebruikt worden. De reactie kan in 25 het algemeen worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C en in het algemeen is de reactie in 1 tot IfO uren voltooid.

Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding met een waterstof- 30 atoom als het syrabool R en met als koolstof-koolstof-binding tus-sen de 3- en 4-plaatsen in het earbostyrilskelet een dubbele binding, bestaan in een tautomeer systeem in de vorra van een lactara- 2 lactim zoals aangegeven bij de werkwijze met fig. 7» waarin R , A en de gesubstitueerde plaats van de zijketen dezelfde zijn zoals 35 hiervoor gedefinieerd.

Werkwijze volgens fig. 8, waarin R , A, X, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en if-plaatsen in het earbostyrilskelet en de gesubstitueerde positie van de zijketen dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en R dezelfde betekenis heeft zoals gede-1

JfQ finieerd voor R , met uitzondering van een waterstofatoom.

8203225 , 16

De reactie van een verbinding met de algemene formule 1-g met een verbinding met de algemene formule 14 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een bas'ische verbinding. Als basische verbinding» gebruikt bij deze reactie, kunnen 5 natriumhydride, kalium, natrium, natriumamide, kaliumamide en dergelijke als voorbeeld worden vermeld. Met betrekking tot het oplosmiddel kan een ether zoals dioxan, diethyleenglycoldimethylether en dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals tolueen, xyleen en dergelijke, voorts dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexa-10 methylfosfortriamide en dergelijke als voorbeeld worden vermeld.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1-g tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene t formule 14 is niet specifiek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan ten minste een equimolaire 15 hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoem-de gebruikt worden. De reactie kan in het algemeen worden uitgevoerd bij 0 tot 70°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur en in het algemeen is de reactie voltooid in 0,5 tot 12 uren.

20 - Voorts kan onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding, een verbinding met een aminogroep als substituent aan de fenylring gemakkelijk bereid worden door reductie van een overeenkomstige verbinding, die een nitrogroep bevat als de substituent aan de fenylring. Deze reductie kan worden uitge-25 voerd onder omstandigheden, die gewoonlijk gebruikt worden bij de reductie van een nitrogroep in een aromatische verbinding tot de. overeenkomstige aminogroep. Meer in het bijzonder kan een methode onder toepassing van natriumsulfiet, zwaveldioxide en dergelijke als het reductiemiddel of een methode onder toepassing van palla-30 dium-kool en dergelijke als reductiekatalysator, worden toegepast.

Een verbinding met de algemene formule 2, gebruikt als uit- gangsprodukt bij de werkwijze volgens fig. 1 met inbegrip van be- kende verbindingen zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 3.107.601 of nieuwe verbindingen kunnen bereid worden volgens een 35 werkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze volgens fig. 9*

Werkwijze volgens fig. 9, waarin R , A, X en de gesubsti-tueerde positie van de zijketen en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefi'nieerd en X' een halogeenatoom is.

40 De reactie van een verbinding met de algemene formule 12 met 8203225 * 17 een verbinding met de algemene formule 15 kan onder omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die voor de reactie van een verbinding met de algemene formule 12 met een verbinding met de algemene forraule 13· 5 Een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan gemakkelijk worden omgezet tot een zuur additiezout ervan door reactie met een farmaceutisch aan-vaardbaar zuur. Tot specifieke voorbeelden van het zuur behoren een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, waterstof-10 bromide en dergelijke en een organisch zuur zoals oxaalzuur, ma-leinezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoezuur en dergelijke.

De beoogde verbindingen, zoals bereid volgens de raethoden van de respectievelijke reactieschema's zoals hiervoor vermeld, kunnen 15 gemakkelijk geisoleerd en gezuiverd worden volgens gebruikelijke scheidingsmethoden, zoals een oplosmiddelextractiemethode, een verdunningsmethode, een herkristallisatiemethode, een kolomchroma-tografiemethode, een preparatieve ddnne-laag-chromatografiemethode of dergelijke.

20 Carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding omvatten eveneens de optische isomeren ervan.

Een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding of een zout ervan kan in het a]gem©n ge-bruikt worden- in de vorm van een farmaceutische samenstelling.

.25 Dergel-i^jke farmaceutische samenstelling en kunnen bereid worden onder toepassing van verdunningsmiddelen of versnijdingsmiddelen, zoals vulstoffen, verdunningsmiddelen, bindmiddelen, bevochtigings-middelen, middelen voor het doen uiteen vallen, oppervlakactieve middelen en glijmiddelen. De farmaceutische samenstelling kan in 30 elke gewenste eenheidsvorm gekozen worden, met inbegrip van tablet-ten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria, injecties (oplossingen en suspensies). Met het doel tot vorming van tabletten kunnen dragers, die op dit ge-bied bekend zijn, gebruikt worden, bijvoorbeeld versnijdingsmidde-35 len zoals lactose, sucrose, natriurachloride, glucose, ureum, zet-meel, calciumcarbonaat, kaolien, kristallijne cellulose, kiezelzuur en dergelijke, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, een eenvoudige siroop, een oplossing van glucose, een oplossirig van zetmeel, een oplossing van gelatine, carboxymethylcellulose, ifO schellak, methylcellulose, calciumfosfaat of polyvinylpyrrolidon 8203225 18 en dergelijke, middelen voor het doen uiteen vallen zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar-agar—poeder, laminalia poeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, esters van polyoxy-ethyleenvetzuren, natriumlaurylsulfaat, stearinezuurmonoglyceride, 5 zetmeel, lactose of dergelijke, desintegratieremmers zoals sucrose, stearine, cacaoboter, gehydrogeneerde olie of dergelijke, adsorp-tieversnellers zoals een kwaternaire ammoniumbase, natriumlaurylsulfaat en dergelijke, bevochtigingsmiddelen zoals glycerol, zetmeel of dergelijke, adsorptiemiddelen zoals zetmeel, lactose, 10 kaolien, bentoniet, colloidaal kiezelzuur en dergelijke, glijmidde-len, zoals gezuiverde talk, stearinezuurzout, boorzuurpoeder, polyethyl eenglycol en dergelijke. Bij de vervaardiging van tabletten kunnen deze verier bekleed worden met een gebruikelijk bekledings-materiaal zoals met suiker bekledetabletten, met een gelatine film 15 beklede tabletten, tabletten die bekleed zijn met een maagzuur resistente bekleding, tabletten bekleed met films of dubbellaag-tabletten en tabletten met meerdere lagen. Met het doel tot vorming van pillen, kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn en op ruime schaal worden gebruikt, eveneens worden gebruikt, zoals ver-20 snijdingsmiddelen, bijvoorbeeld glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter * gehydrogeneerde plantaardige olien, kaolien, talk en dergelijke, bindmiddelen zoals arabisch gompoeder, tragacant-gompoeder, gelatine, ethanol en dergelijke, middelen voor het doen uiteen vallen zoals laminaria, agar-agar en dergelijke. Met het doel suppo-25 sitoria te vormen, kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn en op grote schaal gebruikt worden, worden toegepast, bijvoorbeeld polyethyleenglycolen, cacaoboter, hogere alcoholen, esters van ho-gere alcoholen, gelatine, semigesynthetiseerde glyceriden en dergelijke. Met het doel om injectiepreparaten te vormen worden oplos-30 singen en suspensie gesteriliseerd en bij voorkeur isotoon ten op-zichte van bloed gemaakt* Bij de bereiding van injectiepreparaten kunnen alle dragers, die op dit gebied bekend zijn, gebruikt worden, bijvoorbeeld water, ethanol,' propyleenglycol, geethoxyleerde isostearylalcohol, gepolyoxyleerde isostearylalcohol, polyoxyethy-35 leensorbitanvetzuuresters en dergelijke. In deze gevallen kunnen geschikte hoeveelheden natriumchloride, glucose of glycerol worden toegevoegd in de gewenste cardiotone samenstellingen met het doel een isotone oplossing tot stand te brengen. Voorts kunnen gebruike-lijke oplosmiddelen, bufferoplossingen, analgetica worden toege-ifO voegd, alsmede kleurstoffen, aroma's, conserveermiddelen, kunnen 8203225 19 desgewenst aan de gewenste farmaceutische samenstellingen worden toegevoegd.

De hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1 aanwezig in de cardiotone samenstellingen van de onderhavige uit-5 vinding is niet specifiek beperkt en kan gemakkelijk gekozen worden uit een ruim traject en in het algemeen kunnen 1 tot 70 gew.%, bij voorkeur 1 tot 30 gew.$van de totale samenstelling gebruikt worden.

De cardiotone samenstelling van de onderhavige uitvinding kan , in verschillende vormen worden toegediend, afhankelijk van 10 het doel zonder enige beperking, derhalve wordt de cardiotone samenstelling toegediend volgens een geschikte methode volgens de vormen van het preparaat, de leeftijd van de patient, het geslacht, de ernst van de symptomen en andere factoren. Bijvoorbeeld worden tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, granules'en 15 capsules oraal toegediend en worden injectie-preparaten intraveneus afzonderlijk of gemengd met injectie-transfusies zoals glucose-op-lossingen en aminozuuroplossingen toegediend; indien noodzakelijk worden de preparaten uitsluitend intramusculair, intracutaan, sub-cutaan of intraperitoneaal toegediend en suppositoria worden via 20 het rectum toegediend.

De toedieningsdosering van een cardiotone samenstelling van de onderhavige uitvinding wordt op geschikte wijze gekozen afhan-kelijk van het gebruik, de leeftijd van de patient, het geslacht, de ernst van de symptomen en andere factoren, in het algemeen kun-25 nen 0,01 tot 10 mg/kg lichaarasgewicht per dag van een verbinding met de algemene formule 1 als het werkzame bestanddeel worden toegediend en kunnen 0,1 tot 200 mg van het werkzame bestanddeel in de eenheidsdoseringsvorm aanwezig zijn.

Referentie-voorbeeld 1 30 Aan een mengsel van 200 g 3,if-dihydrocarbostyril, 160 ml chlooracetylchloride en 300 ml zwavelkoolstof, dat met ijs werd gekoeld en werd geroerd, werden if60 g watervrij, verpoederd alumi-niumchloride langzaam toegevoegd bij een temperatuur van de reac-tieketel, die binnen het traject van 5 tot 15°C werd gehouden. Na-35 dat de toevoeging van aluminiumchloride was voltooid, werd het reaCtiemengsel kO minuten onder roeren gerefluxed. De zwavelkoolstof werd door decanteren verwijderd, daarna werd het verkregen residu in een grote hoeveelheid ijswater gegoten en de aldus ge-vormde kristallen werden door filtratie verzameld en met water goed ifO gewassen* De kristallen werden met water gewassen, gedroogd, waarna 8203225 ' . ' 20 2δθ g 6-(2-chlooracetyl)-3,If-dihydrocarbostyril werden verkregen. Herkristallisatie uit ethanol gaf kleurloze, naaldachtige kristal-len« Smeltpunt 230 - 231°C.

Referentie-voorbeeld 2 5 Aan een oplossing van 6,7 g 6-(a-chlooracetyl)-3,If-dihydro- carbostyril en 60 ml watervrije dimethylformamide v/erden If,if S piperazine en 5 ml triethylamine toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 50 tot 60°C geroerd. Het aldus verkregen reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid water gegoten en werd 10 met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water ge-wassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd gesuspendeerd in een mengsel van methanol en chloroform en door toevoeging van zoutzuur/methanol, waarbij 3,5 g 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,If-dihydrocarbostyril monohy-15 drochloride trihydraat in de vorm van kleurloze naaldachtige kris-tallen verkregen werden. Smeltpunt 265 - 267°C (ontleding). Referentie-voorbeeld 3

Aan een suspensie van 3,0 g 6-chlooracetyl-3,if-dihydrocarbo-styril, gesuspendeerd in 20 ml dimethylformamide,. werd druppels-20 gewijze geleidelijk een oplossing toegevoegd bestaande uit 1,9 g hexamine en 20 ml dimethylformamide. Nadat de toevoeging was vol-tooid werd het mengsel gedurende 2 uren bij 50 tot 60°C geroerd. Vervolgens werden de in het reactiemengsel neergeslagen kristallen door filtratie verzameld, met methanol gewassen, gedroogd, waarbij 25 3,5 g onzuivere kristallen van 6-hexaminiumacetyl-3,4-dihydrocarbo- styril-chloride verkregen werden. Vervolgens werden 15 ml ethanol en 6 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd aan de 3,5g onzuivere kristallen van 6-hexaminiumacetyl-3,^-dihydrocarbostyril-chloride en het mengsel werd 12 uren bij kamertemperatuur geroerd. De aldus 30 gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol-water herkristalliseerd, waarbij 1,2 g 6-aminoacetyl-3 ,i+-di-hydrocarbostyril monohydrochloride Verkregen werden in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Sraeltpunt hoger dan 300°C. Referentie-voorbeeld If 35 IfO g 6-(α-chlooracetyl)-3,If-dihydrocarbostyril en 69 g water- vrije piperazine werden in 800 ml acetonitril gesuspendeerd en het reactiemengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werden de in het reactiemengsel neergeslagen kristallen door filtratie verzameld, met methanol gewassen en gedroogd, waarbij IfO g IfO onzuivere kristallen van 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,lf-dihydrocarbo- 8203225 ' 21 styril werden verkregen.

De aldus verkregen kristallen werden in methanol gesuspen-deerd en werden tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van zoutzuur/methanol en het oplosmiddel werd door destillatie verwij-5 derd, het aldus verkregen residu werd uit water herkristalliseerd, waarbij 25 g 6-(1-piperazinyl)_acetyl-3,if-dihydrocarbostyril mono-hydrochloride trihydraat verkregen werden in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 265 - 267°C (ontleding). Voorbeeld I

10 Aan een oplossing bestaande uit 6,7 g 6-(oc-chlooracetyl)-

Ji^-dihydroearbostyril en 6θ ml watervrije dimethylformamide werden 1i+,3 g i+-(3*4»5-trimethoxybenzoyl)piperazine en 5 ml triethyl-amine toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 50 tot 60°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in een 15 grote hoeveelheid water gegoten en werd de organische laag met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol gekristalliseerd en de kristallen werden door filtratie verzameld en werden in chloroform-20 methanol gesuspendeerd, werden vervolgens tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van zoutzuur/methanol en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 6,3 g 6-[ 1+-(3,1+, 5-trimethoxybenzoyl )-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm kleurloze naaldachtige kristallen verkregen 25 werden. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld I, werden door toepassing van geschikte uitgangsprodukten verbindingen van de voorbeelden II tot XXIV bereid, zoals aangege-ven in tabel A hierna.

8203225 22 * ο

Ο Η CM

• CM · · ο X

I Η Ο W Η Ο (Η Ο ΚΙ

4-3 Ο Ο CM I Ο CM Ο CM I CM

3ft ΚΚ CM Κ W XX r-\ 0 >> II \ II II Γ- tS3 -P τ- r- v r- r- r- r- O'

CM

CO CO -a* O CM

1 CM ΙΛ -4 r- I ·

4» CM CM CM CM ΙΛ H

<H -P ^ I I I I < +> Φ β Ο ΙΛ -4- CM £N O'- β

S 3 O CM ΙΛ -4- O CM O

WJ ft'-' CM CM CM CM CM w β β β β I Φ I Φ I Φ I Φ Η Ή ft *Η Η “Η ft Ή Η β S Η Φ β Eft Eft Eft , Ο © β β © β © © β β © β β Φ β α5 > « Ο -Ρ Ν ι-f Η Ν Ο ft «04> «04>

Η 0>CQ Ο β ft Ο > (0 Ο l> CO Ο > W

β ft β *Η Η Η ® rl Ιι Ή ft β ·Η Η h Ή 43 β Φ β β 3 43 β Φ β β Φ β β © β (0 3 3Μ 3 β CQ 3 Ό -¾ 3 Ό .Μ 3 Ό Λ Η ΦΦ Φ β ·Η Φ © ΦΦ ΦΦ β Η Ο φ ft β β ft Ο Φ Η Ο Φ ι—I Ο Φ X X ft 60 X 60 ,Μ Λί ft bO X ft 60 Λ! ft «η

Ο β β I ft β Φ •Η >43 43 Φ Φ Ο Ό Φ X

κ β ·Η :f? VO V0 M3 νο νο 3 φ 43 « ra φ ·η φ ·β χα ® CV) Ο 4> Ό οί I ι Ο 43 Φ Φ φ φ Φ

Ζ Ο φ £> φ Μ 60. bo 60 bO

f ^ /. Ή h ι—1 ft ·Η ft *γ4 ·γ4 I I // 43 β Φ Ό Ό Ό Ό Ό < I J Ω\ , ·η ο ja 3 3 3 ο β Ν.— Χ' /, ' __23ν rara 060 ObO Obc 060 060 ft 3 X 7* Κ Ο -Ρ Η >β >β >β >β >β Φ ι \ / ft Φ ·Η γΗ τ4 r-1 ·Η Η Ή ft ·Η ι—I *γ4 ,Ο I >— -/ ΙΛβ Φ Ό φ Ό φ Ό Φ Ό Φ Ό β ^ / \ -4->>^β χ α ^β ,μ β χ a Εη <J (. X - β 43 β ·Η β ·Η β Ή β ·Η β ·Η

Χν^Λ' ΚΛ·ΗΜ Φ ,Ο Φ ,Ω Φ ,Ο φ ,Ω ‘ <0 X

U

II

Ο Ο") κ Ο 2 m Ο η W Η ι γ ο /—ο - ο ΓΪ1 Ο 1 Ο 1 %= V φ Q ο φ) V ? 8 8 8

1 I II

*~κ a W X Κ κ

I I

CM CM CM CM CM

I K K K K X

< ο ο ο ο a

I I I I I I

I T3 β r4 Ο Φ ft Ο Φ ft ft > ft > 33 ft ft ft > > 8203225 23 ο ο

• · (Μ · OJ

—I Η I Η Ο Η G3 Η <"Η S3 Ο Ο Ο OJ ϋ I Ο ϋ I 1 a w kkwc\jP3 a:rvj , , II I \ I I \ τ- r-r-r-r-r- r-K\

Os

SO

ΙΛ^-s r- IN'"'' OJCO ^ -S·'-' SO^> J- . ir\ · I K\ · IA · OJ. os· ΙΛ·

ni-i (MH ITS (VJ H CM rH CM H H CMH

I n | 43 · I -P 1+5 144 I +* I

(VC (V G IN ΙΛ β OS β Ό C r-G C

j-o trvo so kso -=t o rvo crs 0 ino

Jvw OJ -r- OJ W CM ^ CM'-' *“ ^ CM'-' d G 3 G £ 3 3 φ i φ <D ΙΦ Φ ΙΦ ΙΦ ΙΗ ΉΗ I Η -Η Η ΙιΗ -ΗΗ φ c ·ΗΗ S Η ·Η Η S Η Ή Η EH Ε Η φ l φ φ +> Ο Φ G Φ Φ -Ρ Φ ® G Φ Φ -Ρ Φ Φ^Φ Φ Φ Ν'ΗΗ Ν ί! +> Ν Ο ·Ρ CJ Λ 4-> Ν Ο -Ρ Ν G3 -Ρ ^ Ο -Ρ Ν Ο οφ^η οοφ ο > ΐβ ο ο ια ο > ω ο ο a ο > to o>to r-tf-ΐφ ι-ΐΦΉ (—1 G ·Η ΗΦ·Η Η h 'rl rH Φ *rt rH G ·Η rl h τΙ

ο d -Ρ G Ό Pt G ® G h Φ h h β ^ h Φ h GOG 3 Φ G

GGtQ 3ΦΛ G Η Λ! Ο Ό 33 3 Ό Jd 3ΦΛ ΦΦ·Η ΦΦ φ Φ Φ Φ ΟΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ HGG Η Φ Φ ΗΟΦ Η Φ Φ Η Ο Φ Η Φ Φ Η Ο Φ Η Ο β bojd ,¾ g bo ^iftbo Aifibo dd ft bo ,¾ « to Λ! ft w ft ω

vo vo VO vO so VO vo VO

Λ bo

H

2 © φ φφοφ φφ GWl lfi bO bO fc3 bO bQ tp φ 1-1 *h ·η ·η ·η ·η *h ~ >>d . Ό Ό Ό Ό Ό ^ ^

Obo ObO OM Obo ObO -ObO ObO ObQ

<; >0 >C > G > G >C >C > 3 S· G

Η·Η H *H rH -Η Η ·Η Η ·ιΗ Η·Η Η ·Η *Tj 1 ΦΌ ΦΌ ΦΌ © *0 ΦΤ) Φ Ο φΌ ΦΌ Φ Xti Χύ JdG *3 ^3 X 3 X 3 η rj .-1 G*H G ·Η G ·Η G vH G*rl 3 ·Η 3 ·Η 'd © Jq Φ O Φ ,G ®P Φ ,Ο «rO Φ *3 & (N m

0 W

53 U

λ f=\ IA EiT j.

rip “(v kv °cv gT rl 1^.3! =/ u g: s: o k lj I o o o o oj a/

1 k o o o ,o I

0 9 1 1 1 1 1 o

1 * CO

33 G3 SSGS&SGiGiG* 1 I I I I I > (V OJ OJ OJ ™ fM Λ1 S3 03 G3G3G3G3G3G3 ο Ο ooooou

I I I I I I I I

M

M

M M .

Μ Η Μ N >

Η Η X Μ Μ X H

> > H X X X X X

8203225 2 if

Ο O OHO

CNJ (Μ · · · (VI O CM

a a ho HOna aa

I I I O CM O CM Ο I II

-a cm a a a a a cm r-r-

X X II I I I X

r~ r- (M T~T~r*r* irv o -O' ‘ OO CM CM > CCS'”' r- KV CO -4- · VO · IN · ΙΛ·

CM CM T- CM H OJH CM rl CM H

I I I I +> I -P I -P I -P

X r- VO Ov G CM G O G O G

Ο ΓΛ OO KVO VO Ο X Ο 1Λ O

CM CM r- CM '**' CMCMCM'-'

G ' G C G G

IV IV IV V IV

Η H Η Η Ή i—I 1 i—I I *H i—I

να sh sh eh hh a i -p h

V G V V G G V G G V G G ® -p g v o to v a G

NHH N Ο -P «Ο-Ρ «Ο-Ρ N Λ -P NGH N Ο -P

ogh ο > to o > to o > a ΟΟΜ Ο I G OGW

Η H G H G H H G H H h Ή HGH Η G Λ1 G H G H

G G -P G ® G G ® G G ® G GOG G E V G V G

GGW p Ό X P 'P X 3 G Μ 3HM 3 Μ ® H 3 G Λ

V G H VV VV VV VG Vt) bOH V V

H G G HOV ΗΟΦ HOV HGV H G Η G HOV

X boa a ft 60 a ft 60 a ft 60 a G 60 a ft -P -P a ft 60 vo vo vo vo vo vo vo

V V V V V V V

to bo Μ Μ W tt) 60

60 Η Η ·Η Η Η Η H

h a a a a a a a o p p p p p p p >060 O 60 ObO 060 060 060 060

U > G > G > G > G > G >G >C

V Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H

>VO VO VO V a V Ό V a V a

X P a G X P a G X G X P a G

G H G H G H G H G H G H G H

< © a ® a ® a ©a ©a vo ©a

H

V

a

G

CO CO

co K (O ® X U X ΰ (Ο Ο ο Ο ° Λ X Ονχ O f^X ·-: . co a r i I I r^x ^ s § ·? Ul M V Q - 0 Vl ΓΪΙ 5 5 5 j\s V V V 1 s s V °

8 8° 8 88 ' V · v v V V

a a a a a a a 1 i i i i i

CM CM CM CM CM CM CM

aw a a a a a o o o o o u o

II I I III

M

H H

Η Η H x M

> > > > Μ χ χ

XX X X XXX

8203225 25 • » Η Η Η Ο Ο Ο S3 S3 S3

I I I

OJ r- r- (VI λ VO ΙΛ'-ν -3" · γ- · (<Λ ·

CM γ—I C\i t—I (M i—I

| -p I -P- I +> Ο β -S- β θ'» β

J- Ο Γ- O (MO

OJ v-' OJ W OJ ^ β β Φ I Φ I Η ·Η i—1 φ β Ή Η Ε ιΗ . φ^φ Φ +S Φ Φ β Φ Ν·ΗΗ Ν Λ -Ρ « Ο -Ρ Ο φ Η 0 0(0 Ο > (0 Η Η Φ Η Φ 1Η Η β Ή β 3 -Ρ β Ό β β © β β β (0 3ΗΛ 3ΦΛ φ φ ·Η Φ φ· Φ Φ Η β β Η Φ Φ Η Ο ® 33 1033 33 β bO 33 & Μ VO M3 M3 ✓—Ν Μ γΗ Ο Φ Φ Φ > ω ω μ β Ή ·Η «rj φ »b 'ϋ >0 > β 3 β ^ w ο to ο to ο to > β > β > fi ι—I ·Η ι—! -Η rH 1Η φ Ό Φ Ό φ Τ5 Η Λ! β 33 β 33 β Φ β ·Η β ·Η β ·Η ,Ο Φ ,Ω Φ £> © fi Φ Η έ' Ν W η S3 « Ο s ο V u u s" Ό Ό CM I Γ Μ ° ο V ν ν S3 S3 S3 (Μ ι ^ (Μ (Μ I ΓΛ S3 S3 S3 S3 ο ο υ ο

I I I

8203225 Μ _ Η Μ > Μ Μ Μ

X X X

X X X

• 26 Voorbeeld XXV

2 g 6-(1-piperazinyl)acetyl-3, 4-dihydrocarbostyril en 1,4 nil triethylamine werden in 20 ml dimethylformamide opgelost. Aan deze oplossing werd een oplossing toegevoegd bestaande uit 2,2 g 3*4,5-5 trimethoxybenzoylchloride en 5 nil dimethylformamide bij kamertempe-ratuur onder roeren geleidelijk op een druppelsgewijze wijze. Het reactiemengsel werd bij' karaertemperduur nog 30 minuten geroerd, daarna werd het reactiemengsel in een grote hoeveelheid van een ver-. zadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en met chlo-10 roform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en daarna met watervrij natriumsulfaat gedroogd en· de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd met ethanol gekristalliseerd en de gevormde kristallen werden door fil-tratie verzameld. De kristallen werden gesuspendeerd in een gemengd 15 oplosmiddel van methanol en chloroform en werden vervolgens tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van zoutzuur/ethanol. Het oplosmiddel’ werd door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd gekristalliseerd door toevoeging van ethanol. Herkris-tallisatie uit ethanol gaf 1,2 g 6-[4-(3*4*5-trimethoxybenzoyl)-1-20 piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smelt-punt: 213-217°C (Qntleding).

Volgens een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XXV werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten 25 verbindingen verkregen van de hiervoor vermelde voorbeelden II tot XII, XV tot XXI, XXIII en XXIV.

Voorbeeld XXVI

1,6 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,if-dihydrocarbostyril en 1,5 g triethylamine werden in 10 ml dichloormethaan gesuspendeerd en aan 30 deze suspensie werd druppelsgewijze onder koelen met ijs en onder roeren een oplossing toegevoegd van 1,4 g p-tolueensulfonylchloride in 10 ml dichloormethaan. Vervolgens werd het reactiemengsel nog-eens 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en voorts 1 uur onder ijs-koeling geroerd. De gevormde kristallen in het reactiemengsel wer-35 den door filtratie verzameld, uit chloroform-ether herkristalli- seerd, waarbij 0,4 g 6-[4-(p-tolueensulfonyl)-1-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyril verkregen werd in de vorm van kleurloze poe-dervormige kristallen. Smeltpunt: 254 - 256°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 40 XXVI werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver- 8203225 . 27 · bindingen verkregen van de hiervoor vermelde voorbeelden XIII en XXII.

Voorbeeld XXVII

Een mengsel van 5*0 g 6-(a~aminoacetyl)-3,i*-dihydrocarbostyril, 5 10,8 g (3*it-»5,-trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydraxyethyl)Jamine en 7«6 g polyfosforzuur werd gedurende ongeveer 8 uren bij 160 - 170°C omgezet. Vervolgens werd het reactieraengsel op kamertemperatuur gekoeld en door toevoeging van ongeveer 500 ml water opgelost.

Daarna werd de oplossing met een i+8-procents oplossing van natrium-10 hydroxide in water geneutraliseerd en met chloroform geextraheerd.

De chloroformlaag werd met watervrij kaliumcarbonaat gedroogd, daarna werd de chloroform door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd omgezet tot het hydrochloride door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur/ethanol en uit ethanol herkristalli-15 seerd, waarbij 1,5 g 6-[/f(3»i)-,5“trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl]-3,if-*dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat verkregen werd in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voor-20 beeld XXVII werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten verbindingen van de voorbeelden II - XXIV verkregen.

Voorbeeld XXVIII

Een mengsel van 11,9 g 6-(a-aminoacetyl)-3,4“dihydrocarbo-styril, 17,0 g 3,if,5-trimethoxybenzoyl-[bis(2-chloorethyl)]amine 25 en 70 ml methanol werd gedurende 15 uren onder roeren gerefluxed.

Na koeling van het reactiemengsel werden 3*06 g natriumcarbonaat •boegevoegd en het gehele mengsel werd 8 uren onder roeren gerefluxed. Het reactiemengsel werd ter koeling bewaard en de neerge-slagen kristallen werden door filtratie verzameld. Vervolgens werd 30 het aldus verkregen gewenste produkt omgezet tot een hydrochloride door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur/ethanol en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 7i3g6-[4“(3»h»5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat verkregen werden in de vorm van kleurloze, naaldachtige 35 kristallen. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XXVIII werden verbindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden II - XXIV bereid.

Voorbeeld XXIX

ifO Aan 100 ml dimethylformamide werden 3»6 g 3,4,5-trimethoxy- 8203225 • ' 28 benzoezuur en 1,65 g 1,8-di-azabicyclo-[5,4,0]undeceen-7 toegevoegd en de buitenkant van de reactieketel, die het hiervoor verraelde mengsel bevatte, werd met ijs gekoeld, daarna werden 1,5 ml isobu-thylchloorformiaat druppelsgewijze onder roeren aan het reactie-5 mengsel toegevoegd. Nadat de toevoeging was beeindigd werd het reactiemengsel nogeens 30 minuten geroerd, vervolgens werd een mengsel5bereid door 2,27 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-carbostyril in kO ml dimethylformamide op te lossen, aan het reactiemengsel toegevoegd en het totale reactiemengsel werd gedurende 10 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de reactie voltooid was werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd en werd het ver-kregen residu geextraheerd met-300 ml chloroform, vervolgens werd de chloroformlaag met een verdunde oplossing van natriumwaterstof-carbonaat in water, water, verdund zoutzuur en water gewassen. De 15 chloroform werd door destillatie verwijderd en het verkregen residu werd tot het hydrochloride omgezet door zoutzuur/ethanol. Her-kristallisatie uit ethanol gaf 2,1 g 6-[ 1^-(3,^,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylac etyl]-3»^-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen.

20 Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XXIX werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-bindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden II - XXIV bereid. Voorbeeld XXX

25 Aan een gemengd oplosmiddel van 20 ml dioxan en 20 ml methy- leenchloride werden 2,76 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-carbostyril en 2,25 g 3,it,5-trimethoxybenzoezuur toegevoegd. Vervolgens werd aan dit mengsel druppelsgewijze een oplossing toege-voegde van 2,1 g N,N,-dicyclohexylcarbodiimide opgelost in 5 ml 30 methyleenchloride onder omstandigheden, waarbij de reactieketel onder roeren met ijs werd gekoeld. Nadat de toevoeging voltooid was, werd het reactiemengsel nog 3,5 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. De aldus in het reactiemengsel gevormde kristallen werden door filtratie verwijderd en het aldus verkregen filtraat werd tot 35 droog geconcentreerd onder een verminderde druk. Het aldus verkregen residu werd in 100 ml methyleenchloride opgelost en de organi-sche laag werd met water gewassen, daarna werd de organische laag met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, daarna werd het 40 verkregen residu omgezet tot het hydrochloride door toevoeging van 8203225 »v 29 zoutzuur/methanol* Herkristallisatie uit ethanol gaf 0,8 g ^ 6-[ if-( 3»415“trimethoxybenzoy1 )-1 -pip erazinylacetyl ]-3 * 4-dihydro-carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

3 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XXX werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten verbin-dingeh bereid van de hiervoor vermelde voorbeelden II - XII, XV - XXI, XXIII en XXIV.

Voorbeeld XXXI

10 136 mg succinylimide 3»4,5-trimethoxybenzoaat en 144 mg 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4~dihydrocarbostyril werden in 2 ml dime-thylformamide opgelost en het mengsel werd 2b uren geroerd. Vervol-gens werd water aan het reactiemengsel toegevoegd en werd met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water en een ver-15 zadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, daarna werd de chloroformoplossing met watervrij natriumsulfaat gedroogd, werd het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijderd en werd het verkregen residu omgezet tot het hydrochloride door toevoeging van zoutzuur/methanol. Herkristallisatie uit 20 methanol gaf 110 mg 6-[4**(3»4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XXXI werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-25 bindingen bereid van de hiervoor vermelde voorbeelden II - XII, XV - XXI, XXIII en XXIV.

Voorbeeld XXXII

Aan 100 ml ethanol werden 2,19 ethyl 3,4*5-trimethoxybenzoaat, 0,5 g natriumethanolaat en 2,48 g 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-di-30 hydrocarbostyril toegevoegd en het verkregen mengsel werd in een autoclaaf gebracht en de reactie werd gedurende 6 uren bij 140 -150°C en een druk van IO.78O kPa uitgevoerd. Nadat het reactiemengsel op kamertemperatuur was gekoeld, werd het reactiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd en werd het verkregen residu 35 in 200 ml chloroform opgelost, vervolgens met een 1-procents oplossing van kaliumcarbonaat in water, verdund zoutzuur en water in deze volgorde gewassen. Daarna werd het chloroformextract met watervrij natriumsulfaat gedroogd en werd de chloroform door destilla-* tie verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd met silicagel-40 kolomchromatografie (silicagel - Wako C-200; elueermiddel = chloro- 8203225 - 30 form/raethanol (volumeverhouding 20 : 1)). Aan het eluaat werd zoutzuur-methanol toegevoegd om het gewenste produkt tot het hydrochloride ora te zetten. Herkristallisatie uit ethanol gaf 250 rag 6- [ k- (31 k,5-tr imet hoxy b enzoyl )-1 -piperazinylac et yl ] -3, if-di hy dr o-5 carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorra van kleurloze, naaldachtige kristallen. Sraeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XXXII werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-bindingen bereid van de hiervoor verraelde voorbeelden II - XII, 10 XV - XXI, XXIII en XXIV.

Voorbeeld XXXIII

Aan een oplossing van 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-acetylcarbo-styril en 0,67 ml triethylamine in 10 ml dimethylforraamide werd ge-leidelijk onder koelen met ijs en onder roeren druppelsgewijze een 15 oplossing van 780 ml ra-chloorbenzoylchloride in 2 ml dimethylforma-mide toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was werd het reactie-raengsel nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in een grote hoeveelheid van een half-verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en werd met chloro-20 form geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en de chloroform werd door des-tillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het verkregen.resi-du werd met ether gekristalliseerd, daarna werden de kristallen door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd. De kris-25 tallen werden in methanol/chloroform opgelost en tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur/ethanol. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, het verkregen residu werd met ethanol gekristalliseerd en de kristallen werden door filtratie verzameld en daarna herkristalliseerd uit methanol, 30 waarbij 370 mg 6-[i|-(3-chloorbenzoyl )-1 -piperazinylacetyl]-carbo-styril monohydrochloride hydraat verkregen werden in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 212 _ 215°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 35 XXXIII werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten verbindingen bereid van de voorbeelden XXXIV - XLII zoals aangege-ven in tabel B hierna.

8203225 31 ο ο

• (Μ · · OJ

I (Η 2Ε (Η ft 05 -ρ φ Ο I Ο ΟΙ

3(¾ ΪΕ CM Ο! 05 CM

ΟΧΙ \ · ' \ Ν ρ r- τ- *“ Γ- Γ<Λ ^— /—·, CO ^ I Ο · ΙΑ · * r- · +5 (ΜΗ (ΜΗ CVJrH <Μ Η ,Η -Ρ /·-> IP I -Ρ I -Ρ Ι-Ρ Φ β Ο M3 β ΟΝ β 1Λ Ο M3 β ,530 Ο Ο -4- Ο γ-Ο τ-Ο

ΟΙ ft w CM'-' (Μ'—' CM w CM

3 β β 10 | Φ 14) 5 τ» Η ·Η Η ·Η Η β 5 Η 4) β EH S Η Ο φ β β Φ β Φ ® β Λ ® β Λ

> SOP Ν ·Η Η Ν Ο Ρ HOP

Η Ο >· β ΟΛΗ Ο > β Ο > ΙΟ Λ Η β Η Η Η Λ Η b 71 T’mT1 η βφβ ββ-p CO S3 Λ β β β 3ΌΛ Ο ^ 44 >Η Φ 'Φ Φ Λ ·Η Φ 4) Φ Φ β Η Ο Φ Η β β Η Ο Φ Η ° ®

lad A! ft bO Αί bOA! Α5 ft ω 44 ft bO

I Φ Ο Ό I ft •rl β β Ρ Φ Λ Φ β Ό > Ρ β ® 3 0 Φ A! M3 VO M3 M3 β Φ ·Η ι-: Φ 3 -ρ *Η Ο -Ρ Η Ν ω β Ο -Ρ Φ £> Φ •Η β Η Ρ Λ Φ β°*β Φ 10 Φ bO . ®5Ρ ®

ΟΡΗ Η β Ηβ Η« HC

β Φ Ή Φ Η Φ Η ® *Η Φ’Η (Μ Ι,ββ,ΩΌ ,Ο Ό ΡΌ ΡΌ 05 ΡΤ&,αβ ^β a -αβ Κ * β ρ β Η β ·Η 5 τί ΚΛ -Η ω 3 ^ Ό,Ο Ό,Ο Ρ Ρ « 1 Η Ο 1(3/4 ε·) ^*2 /7 ν η ( 6' 2— 05 < / \ η *** __ /) γο Κ ® J0 ι. >y a ο y * /—' υ Ο /-ο Ο υ 1 °4 °4 ¢) φ ο ο ο ο 8 Ο Ο ο ι I ι 1 "ρ- a κ w w ι ι * tM CM OJ Λ1 I Κ 05 05 * < ο ο ο ο II 1 · 1 Η I Ό > ft ft β Η ft > > > Ο Φ X X * * >2 Β 3 3 3 8203225 \ 32 ο ο ο ο • CM «C\J «(Μ *(\Ι · Η 33 Η 33 Η 33 Η 33 Η Ο

οι ο I οι ΟΙ Ο CM

33 CM 33 CM 33 CM 33 CM 33 33

I \ I X I X IX II

ν- r-ΝΛ r-ΓΛ r-r* CM c- -3"--n Ο -flv-N vO .>—> r- · CM· O · r-«

CM H CM H CM Η CMiH O

I -μ I -P I -P I -P O

ΛΙ β OOP! r-β -st- β ίΛ r-O c-O OO r-O κ

CM ^ OJ w CM'-' CM ^ /N

β β β β β

I Φ I Φ I 0) ID I D

•Η Η ·Η rH ·Η Η Ή Η *Η Η ε Η Ε rI Η Η ε Η S Η d ft β D ft β ο ft β D ft β D ft β ΝΟ-Ρ Ν Ο -Ρ Ν Ο -Ρ ΝΟ-Ρ Ν Ο +> ο χ w ο χ w ο x w o x w o>to H ft *H H ft ·Η Η P rI Ρι Ή Η ^ ·Η ft D ft p Φ in Ih Φ h pup ft D ft

β Ό ,¾ PS n=s β Ό ,ϋ pfli! SOU

(DQ) Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

HOD HOD HOD HOD HOD

MftbO ^JPibO M kO Λ ft W

4

VO VO VO VO VO

ho

H

0

χ - φ ίϋ D b0 D to Dbo D bD

ft Η β HPi HC H β Η β Φ D ·Η 0) ·Η D -H D ·Η D ·Η X £2 Ti £3 Ό £2 Ό £> TJ £2 T3 ν-',ΟΡί ,Ο β -Ο β ,Ρ β «Ρ β β ·Η β Η β ·Η β Η β ·Η (Ο 73 ,β 73 ,Ο 73 ,Ω 73 £2 73 £2 Η

D

£> β ΕΗ ; cn m η Κ Κ μ ~ a a ο u ο β ο ο ο o g 5 ρ Φ V φ ό 5 ? ? ? ? κ w a a a 1 I I I ι

CM CM <M CM CM

33 33 33 33 X

o o o o o

I I I I I

H

H

H X!

> Η H

χ: χ: η m x: x J ι-a h X x: X! X X! 8203225 : 33

Voorbeeld X1III

Aan een oplossing van 6,6 g 6-(oc-chlooracetyl) carbostyril in 60 ml watervrije dimethylforraamide werden 14,-3 g V* (3,415-trime-thoxybenzoyl)piperazine en 3 ml triethylamine toegevoegd en dit 5 mengsel werd 1 uur bij 50 tot 60°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in een grote hoeveelheid water gegoten en de orga-nische laag werd met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door des-tillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd met ethanol 10 gekristalliseerd en de gevorrade kristallen werden door filtratie verzameld. De verkregen kristallen werden in methanol-chloroform gesuspendeerd en door toevoeging van zoutzuur/ethanol werd het pro-dukt tot het hydrochloride omgezet» Herkristallisatie uit methanol gaf 6,0 g 6-[ ^- (3, if, 5-trimethoxybenzoy 1) -1 -piperazinylacetyl ]-15 carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 201-20if°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XLIII werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten verbindingen bereid van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII -20 XXXIX, XLI en XLII.

Voorbeeld XLIV

Een mengsel van if,9 g 6-(α-aminoacetyl)carbostyril, 10,8 g (3»Ai5-trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydroxyethyl)jamine en 7,6 g polyfosforzuur werd gedurende ongeveer 6 uren bij 160 - 170°C om-25 gezet. Nadat de reactie was voltooid werd het reactiemengsel ter koeling bewaard , daarna werden ongeveer 500 ml water druppelsge-wijze aan het reactiemengsel toegevoegd om dit op te lossen. De oplossing werd met een if8-procents oplossing van natriumhydroxide in water geneutraliseerd en vervolgens met chloroform geextraheerd. 30 De chloroformlaag werd met watervrij kaliumcarbonaat gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van ge-concentreerd zout/ethanol. Herkristallisatie uit methanol gaf 1,if g 6-[if-(3»4,5**trimethoxydivebzoyl)-1-piperazinylacetyl]-carbo-35 styril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 201 - 20if°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XLIV werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-’ bindingsn bereid van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - 40 XXXIX, XLI en XLII.

8203225 3k

Voorbeeld XLV

Een raengsel van 11,8 g 6-(<x-aminoacetyl)carbostyril, 17»° g 3Ai5--trimethoxybenzoyl[(bis(2-chloorethyl) ]amide en 70 ml methanol werd onder roeren gedurende 15 uren gerefluxed. Vervolgens werd 5 het reactiemengsel gekoeld en werden 3<06 g natriumcarbonaat toe-gevoegd en vervolgens werd onder roeren nog 8 uren gerefluxed.

Nadat het reactiemengsel was gekoeld, werden degevormde kristallen door filtratie verzameld en door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur/ethanol omgezet tot een hydrochloride. Herkristallisatie 10 uit methanol gaf 7«1 g 6-[i|-(3,4i5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazi- * nylacetyljcarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 201 - 204°C (ont-leding).

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 15 XLV werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-bindingen bereid van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII -XXXIX, XLI en XLII.

Voorbeeld XLVI

Aan 100 ml dimethylformamide werden 3»6 g 3 j*f»5-trimethoxy-20 benzoezuur en 1,65 g 1,8-diazabicyclo[5«if,0]undeceen-7 toegevoegd, vervolgens werd de reactieketel, die het mengsel bevatte, uitwen-dig met ijs gekoeld en 1,5 ml isobutylchloorformiaat werden onder roeren druppelsgewijze daaraan toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd het mengsel nogeens 30 minuten verder geroard, ver-25 volgens werd een oplossing van 2,25 g 6-(1-piperazinylacetyl)-carbostyril opgelost in ifO ml dimethylformamide aan het mengsel toegevoegd en nog 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de reactie voltooid was, werd het oplosmiddel door destillatie ver-wijderd, werd het verkregen residu met J>00 ml chloroform geextra-30 heerd en werd de chloroformlaag met een verdunde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat in water, water, verdund zoutzuur en water in deze volgorde gewassen. Chloroform werd door destillatie verwij-derd, het verkregen residu werd door toevoeging van zoutzuur/ethanol tot het hydrochloride omgezet. Herkristallisatie uit methanol 35 gaf 2,0 g 6-[if-(3,if»5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 201 - 20/f°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XLVI werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-40 bindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - XXXIX, 8203225 35 ' χΙΙ en XLII bereid.

Voorbeeld XLVII

Aan een gemengd oplosmiddel van 20 ml dioxan en 20 ml methyleenchloride warden 27,k g 6-(1-piperazinylacetyl)carbostyril en 5 2,25 g 3»^»5-trimethoxybenzoezuur toegevoegd, vervolgens werd de ketel, die het mengsel bevatte, uitwendig met ijs gekoeld en een oplossing van 2,1 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimide opgelost in 5 ml methyleenchloride werd druppelsgewijze onder roeren aan het mengsel toegevoegd, waarbij de temperatuur van het reactiemengsel op onge-10 veer 10 - 20°C werd gehouden. Nadat de toevoeging was voltooid, werd het reactiemengsel nog 3»5 uren bij kamertemperatuur geroerd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verwijderd en het verkregen filtraat werd onder een verminderde druk tot droog ge-concentreerd. Het verkregen residu werd in 100 ml methyleenchloride 15 opgelost en de organische laag werd met een 5-procents zoutzuur-oplossing, een 5-procents natrium //aterstofcarbonaatoplossing en water in deze volgorde gewassen, vervolgens werd de organische laag met watervrij natriumsulfaat gedroogd en werd het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het verkre-20 gen residu werd door toevoeging van zoutzuur/ethanol tot het hydrochloride omgezet. Herkristallisatie uit methanol gaf 0,8 g 6-[/f-(3»4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervor-mige kristallen. Sraeltpunt: 201 - 20Zf°C (ontleding).

25 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XLVII werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten ver-bindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - XXXIX, XLI en XLII bereid.

Voorbeeld XLVIII

30 136 mg succinylimide 3,5-triraethoxybenzoaat en 1^3 mg 6-(1-piperazinylacetyl)carbostyril werden in 2 ml dimethylformami-de opgelost en de verkregen oplossing werd 2k uren geroerd. Aan dit reactiemengsel werd water toegevoegd en vervolgens werd met chloroform geextraheerd. De chloroformoplossing werd met water en een . 35 verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, ver-’volgens met watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd door toevoeging van zoutzuur/ethanol tot het hydrochloride omgezet. Herkristallisatie uit methanol gaf 103 mg kO 6-[if-(3»^,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyril 8203225 36 monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poeder-vormige kristallen.. Smeltpunt: 201 - 204°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XLVIII werden onder toepassing van geschikte uitgangsproaukten 5 verbindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - XXXIX, XLI en XLII bereid.

Voorbeeld XLIX

Aan 100 ml ethanol werden 2,19 g ethyl 3,4,5-trimethoxyben-zoaat, 0,3 g natriumethanolaat en 2,46 g 6-(1-piperazinylacetyl)-10 carbostyril toegevoegd en het mengsel werd in een autoclaaf gedu-rende 6 uren bij 140 - 150°C onder een druk van 10.800 kPa omgezet. Na koeling werd het reactiemengsel onder een verminderde druk ge-concentreerd en het verkregen residu werd in 200 ml chloroform opgelost, vervolgens werd de chloroformlaag met een 1-procents*op-15 lossing van kaliumcarbonaat in water, verdund zoutzuur en water in deze volgorde gewassen, daarna werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en werd het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door silicagel kolomchromatografie (silicagel: Wako C-200, elueermiddel: 20 chloroform/methanol in de volumeverhouding 20:1), daarna werd door toevoeging van zoutzuur/ethanol omgezet tot het hydrochloride. Herkristallisatie uit methanol gaf 232 mg 6-[4-(3»4»5-trimethoxy-benzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen.

25 Smeltpunt: 201 - 204°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XLIX werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten de verbindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - XXXIX, XLI en XLII bereid.

30 Voorbeeld L

Aan een mengsel van 20 g 3»4-dihydrocarbostyril, 71»5 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylchloride en 30 ml zwavelkoolstof werden geleidelijk 46 g verpoederd watervrij alu-miniumchtoride onder roeren onder uitwendige koeling van de reactie-35 ketel, waarbij de temperatuur binnen de ketel 5 - 15°C bedraagt, toegevoegd. Nadat detoevoeging voltooid was werd het reactiemengsel nog 40 uren onder roeren verder gerefluxed. Zwavelkoolstof werd door decanteren verwijderd, het verkregen residu werd in een grote hoeveelheid ijswater gegoten en het mengsel werd met natrium-40 hydroxide geneutraliseerd, vervolgens werden de neergeslagen kris- 8203225 • 37 tallen door filtratie verzameld, goed met water gewassen en vervolgens verder met methanol gewassen. Na drogen werden de kristallen gesuspendeerd in methanol-chloroform en vervolgens omgezet tot het hydrochloride door toevoeging van zoutzuur/methanol, daarna volgde 5 herkristallisatie uit ethanol, waarbij 6,3 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 213 - 217°C Contleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voor-10 beeld L werden onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten

verbindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden II - XXIV bereid. Voorbeeld LI

Aan een mengsel van 19,7 g carbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-tri-methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetylchloride en 30 ml zwavelkool-15 stof werden geleidelijk onder roeren onder uitwendige koeling van de reactieketel met ijs 46 g verpoederd watervrij aluminiumchloride bij een temperatuur van 5 - 15°C in de ketel toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was werd het reactiemengsel onder roeren nog 40 uren verder gerefluxed. Zwavelkoolstof werd door decanteren ver-20 wijderd, het verkregen residu werd in een grote hoeveelheid ijswa-ter gegoten en het mengsel werd met natriumhydroxide geneutrali-seerd, vervolgens werden de gevormde kristallen door filtratie verzameld, goed met water en vervolgens met methanol gewassen. Na droging werden de kristallen gesuspendeerd in methanol-chloroform 23 en vervolgens door toevoeging van zoutzuur/ethanol tot het hydrochloride omgezet. Herkristallisatie uit methanol gaf 6,2 g 6-(4-(3,4»5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, poeder-vormige kristallen. Smeltpunt: 201 - 204°C (ontleding).

30 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voor beeld LI werden onder toepa-ssing van geschikte uitgangsprodukten verbindingen van de hiervoor vermelde voorbeelden XXXIII - XXXIX, XLI en XLII bereid.

Voorbeeld LII

35 2*98 mg 6-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro- carbostyril en 70 mg 50-procents natriumhydride in olie werden onder mengen toegevoegd aan 5 nil dimethylformamide, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd aan dit reactiemengsel een oplossing van 0,17 ml benzyl-40 chloride in 3 ml dimethylformamide toegevoegd en werd gedurende 8203225 - 38 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactieraengsel werd in een grote hoeveelheid water gegoten en de organische Xaag werd met chloroform geextraheerd, vervolgens werd de chloroformlaag met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillalie ver-5 wijderd. Het verkregen residu werd tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur, waarbij 150 mg 1-ben-zyl-6-[ If-(2-fenoxy ethyl)-1-piperazinylac etylJ-3,4-dihydrocarbo-styril monohydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 230 - 234°C (ontleding).

10 Elemenatir analyse (voor Ο-^Η,-,Ν,Ο,.ΗΟΙ) * 30 33 3 3

berekend (%): C 69,28; Ή 6,59; N 8,08 gevonden (%): C 69,08; H 6,74; N 7,98 Voorbeeld LIII

498 mg 6-[4-(2-fenoxyethyl-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-15 carbostyril en 70 mg natriumhydride in olie werden onder mengen aan 5 ml dimethylformamide toegevoegd en vervolgens werd het meng-sel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd geleidelijk druppelsgewijze 0,23 g methyljodide aan dit mengsel toegevoegd eh gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het 20 reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid water gegoten en de organische laag werd met chloroform geextraheerd, vervolgens werd de chloroformlaag met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zout-25 zuur, waarbij 132 mg 1-methyl-6-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinyl-acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril tnonohydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 115 _ 120°C (ontleding).

Elementair analyse: (voor ^j^gN^O^.HCl)

30 berekend (%): C 70,56; H 7,40; N 10,29 gevonden (%): C 70,4^5 H 7,5^ ; N 10,09 Voorbeeld LIV

498 mg 6-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-carbostyril en 70 mg 50-procents natriumhydride in olie werden 35 onder mengen toegevoegd aan 5 ml dimethylformamide en vervolgens werd het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2 uren geroerd. Daarna werden aan dit reactiemengsel 0,17 g propargylchloride toegevoegd en werd gedurende 7 uren bij kamertemperatuur geroerd, Het reactiemengsel werd in 13 ml van een verzadigde oplossing van na-40 triumchloride in water gegoten en het organische materiaal werd met 8203225 ' 39 .

water geextraheerd, gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd met silicagel kolom-chromatografie en het verkregen produkt werd tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur, waarbij 85 mg 5 1-(2-propynyi)-6-[i*-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]~3,2*-di-hydrocarbostyril monohydrochloride in de vorm van kleurloze kris-tallen verkregen werden. Smeltpunt: 209 - 211°C (ontleding). Elementair analyse (voor Ο26Η29Ν3Ο3·Η0Χ) berekend {#); C 66,73; H 6,46; N 8,98 10 gevohden (%): C 66,2*8$ H 6,66; N 9»^9 Voorbeeld LV

2*98 mg 6-[2*-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]-3i2*-dihydro-carbostyril en 0,05 natriumamide werden onder mengen aan 5 ml dimethylformamide toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedu-15 rende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd aan dit reactiemengsel 0,17 g acrylchloride toegevoegd en werd gedurende 10 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 13 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten en de organische stoffen werden met chloroform geextra-20 heerd, vervolgens werd de chloroformlaag met water gewassen, gedroogd en werd de chloroform door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door silicagel kolomchromatografie en het verkregen produkt werd tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur, waarbij 91 mg 1-allyl-25 5“[4-(2-fenoxyethyl)-1-'piperzinylacetyl]-3»2f-dihydrocarbostyril monohydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 107 - 110°C (ontleding).

Elementair analyse (voor C^gH^N^O^.HCl) berekend (%): C 66,2*2*; h 6,$6; N 8,92*

30 gevonden (%) 1 C 66,12*; H 6,61; N 9»15 Voorbeeld LVI

Aan een oplossing van 6,7 g 8-(a-chlooracetyl)-3,2*-dihydro-carbostyril in 60 ml watervrij diraethylformamide werden 12*,3 g 2*-(3,2*,5-trimethoxybenzoyl)-piperazine en 3 ml triethylamine toe-35 gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij 50 - 60°C werd geroerd. Iiet reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid water gegoten en vervolgens werd de organische laag met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna de chloroform door destillatie werd verwijderd. Het verkre-2*0 gen residu werd met ethanol gekristalliseerd en de kristallen wer- 8 2 0 3 22 5 40 den door filtratie verzameld. De kristallen werden in methanol-chloroform gesuspandeerd en tot het hydrochloride omgezet door toe-voeging van zoutzuur/methanol, waarbij 4,7 g 8-[4-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3»4-dihydrocarbostyril monohydrochlo-5 ride in de vorm van kleurloze kristallen verkregen warden. Smelt-punt: 158 - 162°C.

Elementair analyse (voor C^H^N^Og.HCl) berekend (%): C 64,09; H 6,45; N 8,97 gevonden {%)' C 64,26; H 6,34; N 9»09 10 Voorbeeld LVII

Aan een oplossing van 6,7 g 5-(a-chlooracetyl)-3,4-dihydro-carbostyril in 60 ml watervrij dimethylformamide werden 14»3 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-piperazine- en 5 nil triethylamine to.e-gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij 50 - 60°C werd ge-15 roerd. Het reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid water ge-goten en de organische laag werd met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd met ethanol gekristalliseerd en de gevormde kristallen werden door 20 filtratie verzameld. De kristallen werden in methanol-chloroform gesuspendeerd en tot het hydrochloride omgezet door toevoeging van zoutzuur/methanol, waarbij 4,3 g 5-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 25 157 - 162°C.

Elementair analyse (voor Og.HCl)

berekend (%): C 64,09; H 6,45; N 8,97 gevonden {%): C 64,26; H 6,34? N 9i°9 Voorbeeld LVIII

30 Een mengsel van 6,7 g 6-(a-chlooracetyl)-3,4-dihydrocarbo- styril, 14,3 g 4-(3»4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine, 4,8 g ka-liumcarbonaat en 60 ml watervrij dimethylformamide werd gedurende 1 uur bij 50 tot 60°C geroerd. Daarna werd het reactiemengsel in een grote hoeveelheid water gegoten en werd de organische laag met 35 chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het residu werd uit ethanol gekristalliseerd en de kristallen werden door filtratie verzameld, daarna werden de kristallen in chloroform-methanol gesuspendeerd en tot het hydrochloride omgezet door 40 toevoeging van zoutzuur/methanol en uit ethanol herkristaliiseerd, 8203225 if1 waarbij 6+5 g 6-[if-(3»if»5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,if-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 213 - 217°C (ontleding).

3 De farmacologische activiteiten van verbindingen met de alge- mene formule 1 van de onderhavige uitvinding werden uitgevoerd met proefmethoden zoals hierna toegelicht met de volgende resultaten*.

De bi.j de proeven gebruikte verbindingen zi.jn de volgende:

Verbinding Naam van de verbinding „„ no.

10 ·—;-:-— ----- 1 6-[£t-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3i4-di- hydrocarbostyril monohydrochloride monohydraat 2 6-[if-(if-cyaanbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3jif-di-hydrocarbostyril 1/2-hydraat 3 6-[if-(if-methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3»if-di- 15 hydrocarbostyril monohydrochloride monohydraat if 6-[if~(3iif-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinylace- fcy3-]“3iif“dihydrocarbostyril monohydrochloride mono-. hydraat 5 6-[if-(i+-nitrobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3tif-di“ 20 hydrocarbostyril monohydrochloride 6 6-(if-acetyl-1-piperazinylacetyl)-3tif-dihydrocarbo-styril monohydrochloride 1/2-hydraat 7 6-(if-ethoxycarbonyl-1-piperazinylacetyl)-3»if-dihy-drocarbostyril monohydrochloride 25 8 6-(if-methaansulfonyl-1-piperazinylacetyl)-3tif-dihy- drocarbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 9 6-(if-formyl-1-piperazinylacetyl)-3»if-dihydrocarbo- styril 10 6-[if-(3»if-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 30 3iif-dihydrocarbostyril 11 6-[if-(3~chloorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3»if-di-hydrocarbostyril 1/2-hydraat 12 6-[if-(3i^-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyljcarbostyril 1/2-hydraat 35 13 6-[if-(3,if-dichloorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3, if-dihydrocarbostyril monohydrochloride 1/2-hydraat H 6-(if-furoyl-1-piperzinylacetyl )-31 if-dihydrocarbo styril monohydrochloride 8203225 * ' k2 15 6-( if-benzoyl-1 -piperazinylacetyl) -3,if-dihydrocar bo-styril 1/if-hydraat 16 6-[if-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-carbo-styril monohydrochloride monohydraat 17 6-[ if-( 3, if-dimethoxybenzoyl) -1 -piperazinylac etyl ] -.carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 18 6-[if-(if-methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-carbo-styril monohydrochloride 3/2-hydraat 19 6-[if-(lf-methy lb enzoyl )-1-piperazinylacetyl]-carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 4 20 6-(if-benzoyl-1-piperzinylacetyl)carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 21 6-[if-(if-cyaanbenzoyl)-1-piperzinylacetyl]carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 22 6-[if-(3,*f, 5-tr imethoxybenzoyl) -1 -piperazinylac etyl ] -carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 23 6-[ if- (if-nitrobenzoyl) -1 -piperazinylac etyl Jcarbo-styril monohydrochloride 1/2-hydraat 2if 6- [ if- (if-methoxy cinnamoyl) -1 -piperazinylac etyl ] -3, if- dihydrocarbostyril monohydrochloride monohydraat 25 6-(if-cinnamoyl-1-piperzinylacetyl)-3iii-dihydrocarbo-styril monohydrochloride 1/2-hydraat 26 6- [ if- (if-aminob enzoyl-1 -piperazinylac etyl ] carbostyril dihydrochloride monohydraat 27 6-[if-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]-3» 4-dihy-drocarbostyril dihydrochloride 1/2-hydraat 28 Amrinone: [3-amino-5-(if-pyridinyl)-2(H)-pyridinon] (referentieverbinding).

Farmacologische proef 1

Volwassen bastaard honden van beide geslachten met een gewicht van 8 - 13 kg werden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital in een hoeveelheid van 30 mg/kg door intraveneuze t'oediening. Na een 5 andere intraveneuze toediening van natriumheparine in een hoeveelheid van 1.000 eenheden/kg werd de proefhond opgeofferd door ader-lating. Het hart van de hond werd weggenomen en onmiddellijk gedom-peld in de oplossing volgens Locke, daarna werd de rechter coro-naire slagader door een canule verbonden met de atrionectore slag-10 ader en de rechter boezem werd zorgvuldig gexsoleerd.

Vervolgens werden volwassen bastaard donorhonden van beide geslachten met een gewicht van 18 - 27 kg, geanesthetiseerd met 8203225 43 natriumpentobarbital in een hoeveelheid van 30 mg/kg door intrave-neuze toediening en vender behandeld met intraveneuze toediening van natriura-heparine in een hoeveelheid van 1.000 eenheden/kg.

De hiervoor verrnelde rechter boezem werd overgegoten met het 5 bloed dat werd aangevoerd uit de carotide slagader van de donor-hond met behulp van een peristaltische pomp. De perfusiedruk werd constant op 100 mm Hg gehandhaafd. De beweging van.de rechter boezem werd gemeten door een krachtverplaatsingsoverdrager onder een statische spanning van 2 g. De hoeveelheid bloed, die in de coro-10 naire slagaders vloeit, werd gemeten door middel van een elektro-magnetische stromingsmeter.

Alle gegevens werden geregistreerd op een schrxjvende recorder. [De methode van deze proef werd vermeld in een artikel ge-schreven door Chiba c.s., "Japan Journal of Pharmacology, 25, 15 0975), 433 - 439; Naunyn-Schmiedberg's Arch Pharmacology, 289, (1975), 315 - 325].

Een oplossing, die de te beproeven verbinding bevatte, werd in de slagader gexnjecteerd door de rubber buis, die nauw verbon-den was met de canule in een hoeveelheid van 10 - 30 microliter.

20 Het positieve inotrope effect van de te onderzoeken verbin ding wordt uitgedrukt als een percentage van de ontwikkelde spanning voor en na de injectie van de verbinding. Het effect van de verbinding op de bloedstroming in de coronaire slagader wordt uitgedrukt als een absolute waarde (ml/minuten) gemeten vanaf voor de 25 injectie van de verbinding. De resultaten zijn in tabel C vermeld.

Tabel C

Verbinding Dosering Verandering van Verandering van ~nr. . atrium spier- bloedstroming in contractie i.%) coronaire slagader ________ . _ Cml/min.)_ 1 1yumol 67,0 2,5 2 100 nmol 20,7 3 100 nmol 18,2 4 300 nmol 25,0 1 3 1yUmol - 5 6 l^umol - 8,5 7 1yumol - 3,5 8 1^umol - 3 9 1yUmol 65,0 2 10 1yumol 112 11 1yUmol 183 1,0 8203225 , 44

Tab el C. (vervolg) 13 l^umol 86,7 3 14 l^umol 100 2,5 28 l^umol 5715

Farmacologische proef 2

Volwassen bastaard honden van beide geslachten met een ge-wicht van 8 - 13 kg werden met natriumpentobarbital geanestheti-seerd in een hoeveelheid van 30 mg/kg door intraveneuze toediening.

5 Na een andere intraveneuze toediening van natriumheparine in een hoeveelheid van 1.000 eenheden/kg werd de proefhond opgeofferd door aderlating. Het hart van de hond werd weggenomen en het preparaat bestond in hoofdzaak uit de voorborstspier en het venticulaire septum. Het preparaat werd overgoten door de gecanuleerde voor-10 septale slagader met het bloed van de donorhond van een constants druk van 100 mm Hg. De als donors gebruikte honden wogen 18 - 27 kg en waren geanesthetiseerd met natriumpentobarbital in een hoeveelheid van 30 mg/kg door intraveneuze toediening en waren verder behandeld met intraveneuze toediening van natriumheparine in een 15 hoeveelheid van 1.000 eenheden/kg. De borstspier werd in werking gesteld met een vierkantsimpuls van ongeveer de 1,5-voudige drem-pelspanning (0,5 - 3 volt) en een duur van 5 seconden bij een vast-gestelde snelheid van 120 slagen/minuut door bipolaire gangmakings-elektroden. De spanning ontwikkeld door de borstspier werd gemeten 20 door een geijkte spanningsoverdrager. De spier werd belast met een gewicht van ongeveer 1,5 g. De bloedstroming door de voor-septale slagader werd gemeten met een elektromagnetische stromingsmeter. Gegevens over de ontwikkelde spanning en de bloedstroming werden geregistreerd op kaarten met een schrijvende rectigraaf. [De de-25 tails van deze proefmethode zijn vermeld in een artikel geschre-ven door Endoh and Hashimoto, Americal Journal of Physiology, 218, (1970), H59 - 1463].

Een te onderzoeken verbinding werd intra-arterieel geinjec-teerd in een hoeveelheid van 10 - 30 /ul in 4 seconden.

30 De inotrope effecten van de verbinding worden uitgedrukt als een percentage van de ontwikkelde spanning voor en na de injectie van de verbindingen.

Het effect van de verbinding op de bloedstroming wordt uitgedrukt als een verschil (ml/minuut) van de waarden voor en na de 35 injectie van de verbinding. De resultaten zijn in tabel D vermeld.

8203225 45

Tabel D

Verbinding Dosering Verandering van Verandering van nr. atrium spier- bloedstroming in contractie (%) coronaire slagader ______ _ __ (ml/min.)_ 5 1 ymol 18,3 5,5 6 1 ymol 16,1 9,0 7 1 ymol 14,3 3,0 81 ymol 19,8 3,5 12 100 nmol 19,1 0,5 15 1 ymol 23,1 3 16 1 ymol 60,0 2,5 17 300 nmol 27,1 1,5 18 100 nmol 18,8 1 19 100 nmol 23,1 1 20 100 nmol 16,1 1 21 100 nmol 17,4 22 100 nmol 18 0,5 23 100 nmol 28,8 24 1 ymol 17 1 25 1 ymol 12,9 1 26 1 ymol 18,7 1,5 27 100 nmol 12 3 28 1 ymol 31,6 -

Farmacologische proef 3

Bastaardhonden van beide geslachten met een gewicht van 9 - 15 kg werden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital aanvankelijk in een dosering van 30 mg/kg intraveneus en vervolgens in een hoeveelheid van 54 mg/kg/h intraveneus onder toepassing van een infuuspomp. De dieren werden beademd met lucht uit de omgeving met een volume lucht per ademhaling van 20 ml/kg met een snelheid van 18 slagen/minuut onder toepassing van een respirator.

De borst werd geopend door een middellijn incisie en het hart werd 10 opgehangen in de hartzakruimte.

De contractiekracht van het myocardium werd gemeten door middel van een geijket spanningsboog van het Walton-Brodie type gehecht op de linker hartkamer. De systemische bloeddruk werd gemeten vanaf de linker feraorale slagader door een druk over te dragen en de hartsnelheid werd 15 gemeten door een cardiotachometer, die in beweging wordt gebracht door 8203225 • 46 de bloedrukimpulsen.

Alle gegevens werden op kaarten geregistreerd onder toepassing van een rechtlijnige recorder.

Een te onderzoelcen verbinding werd in de linker femorale ader 5 getnjecteerd.

De inotrope effecten van de verbinding worden uitgedrukt als een percentage van de ontwikkelde spanning voor de injectie van de verbinding.

Het effect van de verbinding op de bloeddruk (mm Hg) of hartritme 10 (slagen/minuut) wordt uitgedrukt als een verschil tussen de waarden voor en na de injectie van de verbinding. De resultaten zijn in tabel E vermeld.

Tabel E

Verbin- Dose- Verandering Bloeddruk Hartritme ding ring van de con- _(mm Hg)_ (slagen/ no. (mg/kg) tractie van Diostasis Systolisch minuut) de linker _ _ hartkamer(%) _ _ _ 1· 1 44 -28 -16 -8 11 1 57,1 -12 - 6 -3 16 1 55 -10 -18 0

Dobutamine 0,01 68 -28 36 34 (referentie-verbinding

Voorbeelden van cardiotone samenstellingen, die carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1 van de 15 onderhavige uitvinding als werkzaam bestanddeel bevatten, worden hierna vermeld.

Voorbeeld voor de vervaardiging van tabletten - 1

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende samenstelling vervaardigd: 20 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylacety1]- 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride raonohydraat 5 mg zetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose_45 mg 200 mg 8203225 47

Voorbeeld van de vervaarding van tabletten - 2

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende samenstelling vervaardigd. 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl-5 acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg zetmeel 127 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose 45 mg 200 mg 10 Voorbeeld van de bereiding van injectieoplossingen 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 500 mg polyethyleenglycol [moleculairgewicht: 4.000] 0,3 g 15 natriumchloride 0,9 g polyoxyethyleensorbitan monooleaat 0,4 g natriummetabisulfiet 0,1 g methyl p-hydroxybenzoaat 0,18 g propyl p-hydroxybenzoaat 0,02 g 20 gedestilleerd water voor injectie_100 ml

Methyl p-hydroxybenzoaat, propyl p-hydroxybenzoaat, natriummetabisulfiet en natriumchloride werden in gedestilleerd water opgelost bij 80°C onder roeren. De verkregen oplossing werd op 40°C gekoeld en vervolgens werden aan deze oplossing de verbinding van de 25 onderhavige uitvinding, polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitan monooleaat in deze volgorde toegevoegd. Deze verkregen oplossing werd met gedestilleerd water verdund voor injectie tot het eindvolume en daarna gesteriliseerd door toepassing van een voor sterilisatie geschikt filtreerpapier. Telkens 1 ml van de verkregen oplossing werd 30 afgevuld in een ampul voor de samenstelling van injectiepreparaten. Voorbeeld voor de vervaardiging van tabletten - 3

Onder toepassing van de gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende samenstelling vervaardigd: 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-35 carbostyril monohydrochloride 3/2-hydraat 10 mg zetmeel 127 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose_ 45 mg 200 mg 8203225

Claims (18)

1. Carbostyrilderivaat en een zout ervan voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R^· een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een kleine alkynylgroep of een 5 fenyl-kleine alkylgroep is, R^ een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de 10 fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als de substituent aan de fenylring, een fenyl-kleine alkenylcarbonylgroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, een fenoxy-kleine alkylgroep of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, 15 is, A een kleine alkyleengroep is, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is en de gesubstitueerde plaats van de zijketen met de formule 16 de 5-, 6-, 7- of 8-plaats in het carbostyrilskelet kan zijn.

2. Carbodstyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het carbostyrilderivaat wordt voorgesteld door de algemene formule lg, waarin R^ een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep., een furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een 25 kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als substituent aan de fenylring, een fenyl-kleine alkenylcarbonylgroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituent aan de fenylring kan bevatten, een 30 fenoxy-kleine alkylgroep of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is, A een kleine alkyleengroep is, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is en de gesubstitueerde plaats van de zijketen met formule 16 de 5-, 35 6-, 7- of 8-plaats in het carbostyrilskelet kan zijn.

3. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een fenyl-kleine alkenylgroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituent aan de fenylring kan bevatten of een fenoxy-kleine alkylgroep is.

4. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 8203225 - 5.1 een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een kleine alkynylgroep of een fenyl-kleine alkylgroep is en R^ een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten 5 kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als substituent aan de fenylring of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de 10 fenylring kan bevatten, is.

5. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat r! een waterstofatoom is, R^ een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de 15 groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is en de 20 gesubstitueerde plaats van de zijketen met formule 16 de 5-, 7- of 8-plaats in het carbostyrilskelet kan zijn.

6. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een benzoylgroep is, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine 25 alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als substituent aan de fenylring.

7. Carbodstyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep, een 30 furoylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is.

8. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R* een waterstofatoom is en de gesubstitueerde plaats van de zijketen 35 met formule 16 de 6-plaats in het carbostyrilskelet is.

9. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ een benzoylgroep is, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een 40 nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan 8203225 bevatten als substituent aan de fenylring.

10. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige binding is.

11. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een dubbele binding. 12. 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-carbostyril. * 10 13. 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbo- styril. 14. 6-[4-(4-methylbenzoyl)-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. 15. 6-[4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-di-15 hydrocarbostyril. 16. 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril.

17. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule 1 bereid, waarin R^-, R^, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 20 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R1, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats in de zijketen in het 25 carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en X een halogeenatoom is, met een piperazinederivaat met de algemene formule 3, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenis heeft.

18. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule la, waarin R^·, A, de koolstof-koolstofbinding tussen 30 de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en ' een kleine alkanoylgroep, een kleine alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een benzoylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een 35 kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een aminogroep en een nitrogroep aan de fenylring of een kleine alkyleendioxygroep kan bevatten als substituent aan de fenylring of een fenyl-kleine alkyleendioxygroep, die 1 tot 3 kleine alkoxygroepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, is, door 40 reactie van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 4, waarin 3203225 R^, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een carbonzuur of een geactiveerde verbinding van de carboxylgroep ervan voorgesteld 5 door de algemene formule 5, waarin R^T de hiervoor vermelde betekenis heeft.

19. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule lb, waarin R1, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde 10 plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R^" een fenoxy-kleine alkylgroep, een kleine alkaansulfonylgroep of een fenylsulfonylgroep, die een kleine alkylgroep als substituent aan de fenylring kan bevatten, is, door reactie van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 4, waarin 15 R·'·, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^" de hiervoor vermelde betekenis heeft en X^ een halogeenatoom is.

20. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 1, waarin R^·, R^, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, door omzetting van een verbinding met de 25 algemene formule 10, waarin R·*·, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de gesubstitueerde plaats van de zijketen zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 11, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en X^ een halogeenatoom, een kleine 30 alkaansulfonyloxygroep, een aralkylsulfonyloxygroep of een hydroxylgroep is.

21. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 1, waarin R*·, R^, A, de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en de 35 gesubstitueerde plaats van de zijketen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, door omzetting van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 12, waarin R^· en de koolstof-koolstofbinding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 13, 40 waarin R^, A en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn. 8203225

22. Farmaceutische samenstelling, in het bijzonder een cardiotone samenstelling, gekenmerkt door de aanwezigheid van een carbostyrilderivaat of een zout ervan voorgesteld door de algemene formule 1, als werkzaam bestanddeel.

23. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat men een of meer carbostyrilderivaten en/of zouten ervan met formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. -i-i 11111111111 8203225