JPH03258763A - スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なスルホンアミド誘導体及びそれを含有
する医薬組成物に関する。更に詳しくは。

本発明は、無置換または置換のジアザシクロアルキル基
あるいは無置換または置換のアラルキルアミノ基を含有
し且つキノリン残基またはイソキノリン残基で置換され
たスルホンアミド誘導体およびその酸付加塩に間する１
本発明のスルホンアミド誘導体およびその酸付加塩は、
哺乳動物の気管支平滑筋に作用し、喘息などの呼吸器系
疾患の予防ならびに治療のための医薬組成物の活性成分
として有用である９本発明は又、上記の新規なスルホン
アミド誘導体またはその酸イＸＪ加塩を有効成分として
含有する医薬組成物に関する。

（従来の技術） ｆＩａ環器茶器系疾患療薬、特に、末梢開環不全。

脳循環不全、狭心症などの治療薬として多数の化合物が
提案されている。例えば、ヨーロッパ特許第００６１６
７３号（米国特許用４，４５６，７５７号、米国特許ｆ
ｊｉ４．５６０．７５５号、米国特、Ｗ第４．５２５．
５８９号、特開昭用５７−１５６４６３号、特開昭用５
７−２００３６６号、特開昭用５８−１２１２７８号、
特開昭用５８−１２１２７９号）、ヨーロッパ特許第０
１０９０２３号（米国特許用４，６３４，７７０号、米
国特ｊ°第４　、７００．０２３　％、特開昭用５９−
９３０５４号、特開昭用６０−８１１６８号）、米国特
許用４．６７８．７８３号（特開昭用６１−１５２６５
８号、特開昭用６１−２２７５８１号）、米国特許用４
，７９８．８１１１７号（特開昭用６２−１０３０６６
号、特開昭用６２−１１１９８１号）、ジャーナルオブ
メデイシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａＩＣｈｅ＋ａｉｓ１．ｒｙ）、３２巻、
４２−５０頁（１９８９）、エージエンツアクションズ
（＾ｇｅｎｔ、ｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、２８春３−４号
、＋７３−１８４頁（ＩＥ１８０）及びファーマコロジ
ー（Ｐｌ＋ａｒｖａｃａ１ｏｇｙ）、３７！４Ｉ３号、
１８７−１９４頁（１９８８）を挙げることができる。

（発明が解決しようとする課題） 米国特許用４，７９８，８１３７号に記載のＮ−（２〜
アミノエチル）−Ｎ−へキシル−５−イソキノリンスル
ホンアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）−３
−アミノピペリジン等、ならびにエージェンツアクショ
ンズ（八ｇｅｎ＋、ｓ　　Ａｃｔｉｏｎｓ）、　２８春
３−４号、　＋７３−１８４頁（＋１１１８０ン、ファ
ーマコロジー（ｒ’ｌ＋ａｒｍａｃｏ　１ｏｇｙ）、３
７巻３号、１８７−１９４頁（＋０８８）、及びヨーロ
ッパ特許第０１０００２３号に記載されているＮ−（２
−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミ
ドは血管拡張作用だけでなく、気管支拡張作用も有する
ことが知られている。しかしながら、上記化合物の気管
支拡張効果は、十分でない。

喘息などの呼吸器疾患に対する臨床治療薬としてキサン
チン系薬物やβ受容体刺激薬などの気管支拡張薬が繁用
されている。これらの薬物は細胞内のサイクリックアデ
ノシン３’、５’−モノホスフェート（ｃｙｃｌ　ｉｃ
　ａｄｅｎｏｓｊｎｅ　３’　、　５’　−ｍｏｎｏｐ
ｈｏｓｐｈａＬｅ）濃度を増加させると考えられている
６キサンチン系薬物の代表化合物としてアミノフィリン
を挙げることができ、β受容体例激薬としてイソプレテ
ノールを挙げることができる。しかしながら、キサンチ
ン系薬物やβ受容体刺激薬などは心臓等への副作用、こ
れらの薬剤で寛解しない耐性型喘息の出現などにより必
ずしも臨床家の欲求を満足させるものではない。

このような状況下で、喘息などの呼吸器系疾患に対して
、より有用な気管支拡張薬を開発すべく鋭意研究した結
果、無置換または置換のジアザシクロアルキル基または
無置換または置換のアラルキルアミノ基を含有し且つキ
ノリン残基またはイソキノリン残基で置換されたスルホ
ンアミド誘導体およびその酸付加塩が強い気管支拡張作
用を有し、従来のキサンチン系の気管支拡張薬が殆ど無
効であるプロスタグランジンＦ５α（以下［’Ｇｌ−α
と略称する）の気管支収縮を強く抑制することを見出し
、本発明に至った。

従って、木発すｊの一つの目的は、気管支拡張効果に優
れ、心臓等への１ｉｌｌ１作用が無く、キサンチン系薬
物で寛解しない耐性型喘息等に対しても有効な薬剤の活
性成分として有用なキノリン残基又はイソキノリン残基
で置換されたスルホンアミド誘導体およびその酸付加塩
を提供することである。

木ｎ　ｌｊＪの他の目的は、上記誘導体もしくはその酸
付加塩を活性成分として含有する気管支拡張効果に優れ
、心臓等への副作用が無く、キサンチン系薬物で瓦解し
ない耐性型喘息等に対しても有効な医薬組成物を提供す
ることである。

前記及びその他の本発明の諸口的、諸特徴及び諸利益は
、次の詳細な記述及び特許請求の範囲より明らかになろ
う。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、下記式（１）で表わされるスルホンア
ミド誘導体および薬学上許容されるその酸付加塩が提供
される。

ただし、Ｘは下記式（ＩＩ）によって表わされるキノリ
ン残基又は下記式（１１１）によって表わされるイソキ
ノリン残基を示す。

ただし、Ｒ′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、又は低級アルコキシ基である。

Ｒ′ ただし、Ｒ′は水素原子または水酸基である。

Ｘがキノリン残基（１１）のときは、ｌはＯかＩである
。

ｎが０のとき、Ｉ＋’は無置換又は置換のジアザシクロ
アルキル基である。

ｎが１のとき、Ｒ”は水素原子又は低級アルキル基であ
り、］＋４はｔＭＷ換又は置換アラルキルアミノ基ある
いは無置換又は置換ジアザシクロアルキル基である。

Ｘがイソキノリン残基（ｉｌｌ）のときは、「１はＩで
あって、「は水素原子又は低級アルキル基であり。

１ｖは３，４−メチレンジオキシフェネチルアミノ基、
３．４−メチレンジオキシベンジルアミノ基あるいは無
置換又は置換ジアザシクロアルキル基である。

Ｒｏが無置換又は置換ジアザシクロアルキル基のとき、
ジアザシクロアルキル基はその窒素原子で結合する。

上記式（ＩＪ）において、Ｒｏは水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基である。こ
れらの内、ハロゲン原子と低級アルコキシ基が特に好ま
しい。ハロゲン原子の例としては、塩素原子、臭素原子
が挙げられる。低級アルキル基および低級アルコキシ基
の炭素数としては、！乃至６Ｈであり、好ましくは１乃
至３個である。低級アルキル基の例としてはメチル基、
エチル基が挙げられ、低級アルコキシ基の例としてはメ
トキシ基、エトキシ基が挙げられる。

上記式（１）において、Ｒｏは水素原子又は低級アルキ
ル基である。これらの内、水素原子が特にｔＩ７ましい
。低級アルキル基の炭素数としては、１乃至６Ｍであり
、☆Ｉましくはｌ乃至３個である。低級アルキル基の例
としては、メチル基、エチル基が挙げられる。

Ｘがキノリン残基（１）の場合に、Ｒ４として用いるこ
とのできる無置換又は置換のアラルキルアミノ基を構成
する無置換又は置換のアラルキル基は式（１ｖ）で表わ
される基である。

ただし、ｐは１〜３の整数、Ｒ”、Ｒ′は各々独立に水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ晶、ハロゲン
原子・又はトリフルオロメチル基を示し、またはＲｏ及
びＲ′は互いに直接結合してメチレンジオキシ基を形成
していてもよい。

式（１ｖ）で定義された低級アルキル基および低級アル
コキシ基の炭素数は、ｌ乃至３ｖＵが好ましい６無置換
のアラルキルアミノ基の具体例としては、ベンジルアミ
ノ基、フェネチルアミノ基などが挙げられ、置換された
アラルキルアミノ基の例としては、３，４−ジメトキシ
フェネチルアミノ基、４メトキシフエネチルアミノ基、
３−クロロフエネチルアミノ基、４−トリフルオロメチ
ルフェネチルアミノ基、３．４−メチレンジオキシフェ
ネチルアミノ基、３，４−ジメトキシベンジルアミノ基
、４−メトキシベンジルアミノ基、３−クロロベンジル
アミノ基、３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ基
が挙げられる。

また、Ｘがキノリン残基（ｌ［）またはイソキノリン残
基（Ｉｌｌ）の場合に、１（°として用いることのでき
る無置換又は置換ジアザシクロアルキル基のジアザシク
ロアルキル部分の炭素数は、通常、３〜７の範囲にある
。無置換のジアザシクロアルキル基の具体例としては、
ピペラジニル基、ホモピペラジニル基などが挙げられる
。置換ジアザシクロアルキル基の置換基は上記式（ＩＶ
）で表わされる基と同じである。

置換されたジアザシクロアルキル基の具体例として、４
−（３，４−ジメトキシフェネチル）ホモピペラジニル
基、４−（４−メトキシフェネチル）ホモピペラジエル
基、４−（３−クロロフェネチル）ホモピペラジニル基
、４−（４−トリフルオロメチルフェネチル）ホモピペ
ラジニル基、４−（３，４−メチレンジオキシフェネチ
ル）ホモピペラジニル基、４−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）ホモピペラジニル基、４−（４−メトキシベン
ジル）ホモピペラジニル基、４−（４−クロロベンジル
）ホモピペラジニル基、４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）ホモピペラジニル基、４−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）ピペラジニル基、４−（４−メトキ
シフェネチル）ピペラジニル基、４−（３−クロロフェ
ネチル）ピペラジニル基、４−（４−）−リフルオロメ
チルフェネチル）ピペラジニル基、４−（３，４−メチ
レンジオキシフェネチル）ピペラジニル基、４−（３，
４−ジメトキシベンジル）ピペラジニル基、４−（４−
メトキシベンジル）ピペラジニル基、４−（３−クロロ
ベンジル）ピペラジニル基、４−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ピペラジニル基が挙げられる。

本発明において、Ｒ４は無置換又は置換ジアザシクロア
ルキル基であることが好ましい、また、Ｘがイソキノリ
ン残基（［１１）の場合、Ｒ４として、３，４−メチレ
ンジオキシフェネチルアミノ基又は３，４メチレンジオ
キシベンジルアミノ基も好ましく用いることができる。

式（Ｉ）で示される本発明のスルホン酸アミド誘導体の
具体例として、以下の化合物を挙げることができる。

（＋）Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシフェネチ
ルアミノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド
（２）Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシフェネチ
ルアミノ）エチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルホンアミド塩酸塩 （３）Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジル
アミノ）エチル）−５−イソキノリンスルホンアミド（
４）Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミノ）エチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド塩酸塩 （５）Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロー５−キノリンスルホンアミド（６
）Ｎ−（２−（４−クロロフェネチルアミノ）エチルＪ
−８−クロロー５−キノリンスルホンアミド （７）Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルフェネチル
アミノ）エチル］−８−グロロー５−キノリンスルホン
アミド （８）Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミ
ノ）エチル］−８−クロロー５−キノリンスルホンアミ
ド（９）Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシフェネ
チルアミノ）エチル）−８−クロロ−５−キノリンスル
ホンアミド （１０）Ｎ−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］−８−クロロー５−キノリンスルホンアミド （Ｉ　ｌ　）Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルアミノ
）エチル〕−８−クロロー５−キノリンスルホンアミド
（１２）Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシベンジルアミ
ノ）エチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ド（１３）Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオキシベン
ジルアミノ）エチル］−８−クロロー５−キノリンスル
ホンアミド（１４）Ｎ−［２−（ベンジルアミノエチル
）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド （＋５）Ｎ−（２−（フェネチルアミノエチル）−８−
クロロ−５−キノリンスルホンアミド （＋６）Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ）
エチル］−８−エトキシー５−キノリンスルホンアミド
（＋７）Ｎ−（２−（４−クロロフェネチルアミノ）エ
チル）−８−エトキシ−５−キノリンスルホンアミド（
１８）Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルフェネチル
アミノ）エチル］−８−エトキシー５−キノリンスルホ
ンアミド （１９）Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェネチルア
ミノ）エチル）−８−エトキシ−５−キノリンスルホン
アミド（２０）Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオキシ
フェネチルアミノ）エチル］−８−エトキシー５−キノ
リンスルホンアミド （２１）Ｎ−［２−（３〜クロロベンジルアミノ）エチ
ル］−８−エトキシー５−キノリンスルホンアミド（２
２）Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル
）−８−エトキシ−５−キノリンスルホンアミド（２３
）Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）エ
チル】−８−エトキシ−５−キノリンスルホンアミド（
２４）Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオキシベンジル
アミノ）エチル］−８−エトキシー５−キノリンスルホ
ンアミ（２５）Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−８
−エトキシ−５−キノリンスルホンアミド （２６）Ｎ−（２−フェネチルアミノエチル）−８−エ
トキシ−５−キノリンスルホンアミド （２７）Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ルアミノ）エチル］−５−キノリンスルホンアミド（２
８）Ｉ−（５−イソキノリンスルホニルアミノエチル）
ピペラジン （２９）ｌ−（５−イソキノリンスルホニルアミノエチ
ル）ホモピペラジン （３０）Ｉ−（５−イソキノリンスルホニルアミノエチ
ル）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ
ラジン （３１Ｎ−（５−イソキノリンスルホニルアミノエチル
）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ホモピ
ペラジン （３２）Ｉ−（Ｊ−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 （３３）Ｉ−（１〜ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル）ホモピペラジン塩酸塩 （３４）ｌ−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）ピペラジン塩酸塩 （３５）１〜（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）ホモピペラジン塩酸塩 （３６）Ｉ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルア
ミノエチル）ホモピペラジン （３７）ｌ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルア
ミノエチル）ピペラジン （３８）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルア
ミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ホモピペラジン （３９）Ｉ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルア
ミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジン （４０）　１〜（８−クロロ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−（４−クロロベンジル）ホモピペ
ラジン（旧）ｌ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニ
ルアミノエチル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラ
ジン（４２）ｌ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニ
ルアミノエチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）ホモピペラジン （４３）ｌ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニアル
アミノエチル）−１１−（３，４〜ジメトキシフエネチ
ル）ピペラジン （４４）Ｉ−（５−キノリンスルホニルアミノエチル）
ホモピペラジン （４５）Ｉ−（５−キノリンスルホニルアミノエチル）
−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ホモピペ
ラジン （４６）ｌ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）ホモピペラジン （４７）Ｉ−（８−エトキシ−５−キノリンスルボニル
アミノエチル）ピペラジン （４８）　１−（８−エトキシ−５−キノリンスルボニ
ルアミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ホモピペラジン （４９）Ｉ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）ピペラジン （５０）ｌ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−（４−クロロベンジル）ホモピペ
ラジン （５１）Ｉ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジ
ン（５２）ｌ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニ
ルアミノエチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）ホモピペラジン （５３）ｌ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル
）ピペラジン （５４）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニル）
ホモピペラジン （５５）１−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
）ホモピペラジン （５６）ｌ−（８−クロロ−５−キノリンスルホニル）
ピペラジン （５７）Ｉ−（８−エトキシ−５−キノリンスルホニル
）ピペラジン （５８）Ｉ−（５−キノリンスルホニル）ホモピペラジ
ン（５９）ｌ−（５−キノリンスルホニル）ピペラジン
（６ｏ）Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェネチルア
ミノ）−２−メチルエチル〕−８−クロロー５−キノリ
ンスルホンアミド また、本発明は、Ｏ；ｉ記式（１）で示されるスルホン
アミド誘導体の酸付加塩も提供する。この塩は、薬学上
許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸などの無機酸塩および酢酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸などの有機酸塩を挙げることができる
。

本発明のスルホンアミド誘導体を製造する方法は、臨界
的でなく、種々の方法で製造することができる。たとえ
ば、上記の置換基Ｒ′及びＲ”を有するキノリンスルホ
ン酸又はイソキノリンスルホン酸をチオニルクロリド等
と反応させてそのスルホン酸基をスルホニルクロリド基
に変換させ、得られるスルホニルクロリド化合物を上記
の置換基Ｒ“に対応するジアザシクロアルカンと反応さ
せるか、または、上記スルホニルクロリド化合物に、上
記の置換基Ｒ１を有するヒドロキシルアミン及びバラト
ルエンスルホニルクロリドを順次反応させ、得られる反
応生成物に上記の置換基Ｒ゛に対応するジアザシクロア
ルカン、アラルキルアミン、３，４−メチレンジオキシ
フェネチルアミンまたは３，４−メチレンジオキシベン
ジルアミンを反応させることにより製造することができ
る０本発明のスルホンアミド誘導体酸付加塩は、上記ス
ルホンアミド誘導体生成物に無機酸または有機塩を作用
させることにより容易に製造することができる。製造さ
れた化合物が元々酸付加塩である場合には、アルカリで
処理することにより容易に遊離体とすることができる。

（以下余白） 次に、本発明のスルホンアミド誘導体およびその酸付加
塩を製造する方法の具体例を詳述する。

（製法１）式（Ｉ）において、Ｘがイソキノリン残基（
ｕｌ）、「１が１．１？″が水素原子、１（°が水素原
子もしくは低級アルキル基、Ｒ９が３，４−メチレンジ
オキシフェネチルアミノ基もしくは３，４−メチレンジ
オキシベンジルアミノ基である、又はＸがキノリン残基
（ｌ］）、「１が１、］（°が水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基、Ｒ”が水
素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ゛が芳香環において
無置換または置換されたアラルキルアミノ基である式（
１）のスルホンアミド誘導体の製造。

まず、５−イソキノリンスルホン酸あるいは８−Ｒ。

置換−５−キノリンスルホン酸とチオニルクロリドを触
媒量（通常チオニルクロリドに対して０．５〜５容Ｍ％
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下で反応させて
下記式（Ｖ）で示される５−イソキノリンスルホニルク
ロリドあるいは８−Ｒ“置換−５−キノリンスルネニル
クロリドを得る。

［ただし、ＩＮは式（ＩＩ）で定義したのと同じ意味を
有し、＾、Ｂはそれぞれ窒素か炭素を表わし、Ａが窒素
のときＢは炭素であり、＾が炭素のときＢは窒素である
。〕 式（Ｖ）の化合物と、下記式（Ｖｌ　）で示される化合
物を反応させ、下記式（■）で示される化合物を得る。

Ｒ。

（ｆＶ） Ｈ，Ｎ（１：）１．　［：）Ｉ−ＯＨ 〔ただし、Ｒ″、Ｒ″、＾及びＢは前記と同じ意味を有
する。Ｊ 用いられる式（ｖｌ）で示される化合物の具体例として
は、エタノールアミン、２−ヒドロキシプロピルアミン
および２−ヒドロキシブチルアミンが挙げられる。

式（Ｖ）で示される化合物と式（Ｖｌ）で示される化合
物の反応は酸受容体の存在下、あるいは非存在下で行な
われる。用いられる酸受容体としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラートの
ようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミンのような有機第３級アミンが挙げ
られる。

式（Ｖ）で示される化合物と式（Ｖｌ）で示される化合
物の反応は、溶媒中で行なうことができる。

溶媒としては、例えば、ジグロロメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、水などが挙げもれる。これらは単独、ある
いは混合溶媒として用いることができる。

式（Ｖりで示される化合物の使用量は、式（Ｖ）で示さ
れる化合物に対し、ｌ乃至２０倍モル、好ましくはｌ乃
至１０倍モルである。酸受容体の非存在下では、好まし
くは２．５乃至５倍モルであり、酸受容体の存在下では
、好ましくは１乃至３倍モルである。

酸受容体を使用する時の使用量は、式（Ｖｌ）で示され
る化合物に対して、一般的には１乃至１０倍モルである
。好ましくはｌ乃至６倍モルである０反応温度は、一般
的には−３０乃至１２０℃であり、好ましくは−２０乃
至５０℃である０反応時間は、一般的には０．５乃至４
８時間であり、好ましくは０．５乃至６時間である。

式（■）で示される化合物をバラトルエンスルホニルク
ロリドと反応させて、下記式（■）で示される化合物を
得る。この反応は、エル・エフ・フィーザーとエム・フ
イーザー著のりエージェント・フォア・オーガニック・
シンセシス（Ｌ、Ｆ。

Ｆｉｅｓｅｒ　　ＦＩｎｄ　　Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ、”１
１ｅａｇｅｎ＋、　　ｆｏｒ　　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｌ＋ｅｓｉｓ″）第１巻、１１８０頁に記載された方
法に従って行なうことができる。

〔式中、Ｒ゛、１じ、＾及びＢは、前記と同じ意味を有
する。〕 たとえば、式（■）で示される化合物をピリジンで溶解
し、１０乃至８０℃においてｌ乃至２倍モルのパラトル
エンスルホニルクロリドを加え、２乃至８時間反応させ
ることにより式（■）で示される化合物を高収率で得る
ことができる。

次に１式（■）で示される化合物と、Ａが炭素原子でＢ
が窒素原子の時は、３，４−メチレンジオキシフェネチ
ルアミンまたは３，４−メチレンジオキシベンジルアミ
ンとを、＾が窒素原子でＢが炭素原子の時は、芳香環が
無置換または置換されたアラルキルアミンとを反応させ
ることによって、目的化合物を得ることができる。用い
られる芳香環が無置換またはＷ喚されたアラルキルアミ
ン類としては、例えば、３，４−ジメトキシフェネチル
アミン。

４−メトキシフェネチルアミン、３〜クロロフエネチル
アミン、４−トリフルオロメチルフェネチルアミン、３
，４−メチレンジオキシ７エネチルアミン、３゜４−ジ
メトキシベンジルアミン、４〜メトキシベンジルアミン
、３−クロロベンジルアミン、３，４−メチレンジオキ
シベンジルアミンなどが挙げられる。これらのアミンの
使用量は式（■）で示される化合物に対して、一般には
ｌ乃至１０倍モル使用される。

この反応は遅いので、密閉容器中で行なうのが有利であ
る。また、この反応は溶媒中で行なうのが灯ましく、用
いられる溶媒として、例えばメタノール、エタノール、
ブタノールのようなアルコール類、ジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類を挙げることができる。これらは単独または混合溶媒
で用いることができる。

反応温度は、一般には１０乃至１２０℃であり、好まし
くは６０乃至１１０℃である１反応時間は一般には０．
５乃至７２時間である。

（製法２）式（１）において、Ｘがイソキノリン残基（
ＩＩ＋　）、「１が１．１７′が水素原子である、又は
Ｘがキノリン残基（ＩＩ）、ｎがｌ、Ｒ“が水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基の場合であって、且つ、上記のそれぞれの場合に、「
はともに水素原子もしくは低級アルキル基であり、Ｒ“
はともに無置換または置換されたジアザシクロアルキル
基である式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の製造。

製法ｌと同様にして式（■）で示される化合物を得た後
、無置換または置換されたジアザシクロアルカンと反応
させることによって、目的化合物を得ることができる。

用いられる無置換または置換されたジアザシクロアルカ
ンの具体例として、ホモピペラジン、ピペラジン、１−
（３，４−ジメトキシフェネチル）ホモピペラジン、１
−（４−メトキシフェネチル）ホモピペラジン、１−（
３−クロロフェネチル）ホモピペラジン、ト（４−トリ
フルオロメチルフェネチル）ホモピペラジン、Ｉ−（３
，４−メチルレンジオキシフェネチル）ホモピペラジン
、１−（３，４−ジメトキシベンジル）ホモピペラジン
、１−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン、■−
（３〜クロロベンジル）ホモピペラジン、１−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ホモピペラジン、！−（
３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン、１−（４
−メトキシフェネチル）ピペラジン、！−（３−クロロ
フェネチル）ピペラジン、１−（４〜トリフルオロメチ
ルフエネチル）ピペラジン、１−（３，４−メチレンジ
オキシフェネチル）ピペラジン、１−（３，４−ジメト
キシベンジル）ピペラジン、１−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン、１−（３−クロロベンジル）ピペラジ
ン、１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラ
ジンなどが挙げられる。これらのアミンの使用量は式（
■）で示される化合物に対して、一般には、ｌ乃至１０
倍モル使用される。この反応は遅いので、密閉容器中で
行なうのが有利である。また、この反応は溶媒中で行な
うのが好ましく、用いられる溶媒として、例えば、メタ
ノール、エタノール、ブタノールのようなアルコール類
、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類を挙げることができる。これら
は単独または混合溶媒で用いることができる。

反応温度は、一般にはＩＯ乃至１２０℃であり、好まし
くは６０乃至１１０℃である１反応時間は一般には０．
５乃至７２時間である。

（製法３）式（１）において、Ｘがイソキノリン残基（
’Ｉｌ＋）、「１が１．Ｒ１が水酸基、Ｒ１が水素原子
もしくは低級アルキル基、Ｒ＠が３，４−メチレンジオ
キシフェネチルアミノ基、３，４−メチレンジオキシベ
ンジルアミノ基もしくは無置換または置換されたジアザ
シクロアルキル基である式（１）のスルホンアミド誘導
体の酸イ電１加塩の製造。

製法１で用いた５−イソキノリンスルホン酸あるいは８
−１ｔ’ｌｌ換−５−キノリンスルホン酸のかわりに。

ｌ−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸を用い、製法
ｌ、製法２と同様の反応条件で反応させることにより得
られる化合物を無機酸の水溶液で処理して加水分解し、
Ｒ２が水酸基であり且つ酸付加塩の形の目的化合物を得
ることができる。

無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などを
挙げることができる。無機酸の濃度は、０．２５乃至１
０モル／リットルが好ましい。

反応温度は、一般に５０乃至１００℃であり、反応時間
は一般に２乃至６時間である。

（製法４）式（１）において、Ｘがキノリン残基（１１
）、ｎが０、Ｒｏが水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基もしくは低級アルコキシ基、Ｒｏが無置換または
置換されたジアザシクロアルキル基である式（１）のス
ルホンアミド誘導体の製造。

製法１と同様にして８−Ｒ゛置換５−キノリンスルホン
酸とチオニルクロリドを触媒量（通常チオニルクロリド
に対して０．５〜５容量２）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドの存在下で反応させて８−Ｒ’　Ｋ換−５−キノ
リンスルホニルクロリドを得る。これを無置換または置
換されたジアザシクロアルカンと反応させることによっ
て、目的化合物を得ることができる。

用いられる無置換または置換されたジアザシクロアルカ
ンの具体例は、製法２で用いたものと同じものが挙げら
れる。

８−ＲＩｆ換−５−キノリンスルホニルクロリドと無置
換または置換されたジアザシクロアルカンとの反応は酸
受容体の存在下、あるいは非存在下で行なわれる。用い
られる酸受容体として、例えば、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムメチラートのようなアルカリ
金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチル
アミンのような有機第３級アミンが挙げられる。

上記反応は、溶媒中で行なうことができる。溶媒の例と
しては、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水
などが挙げられる。

これらは単独、あるいは混合溶媒で用いることができる
。

ジアザシクロアルカンの使用量は、８−Ｒ′置換−５−
キノリンスルホニルクロリドに対し、ｌ乃至２０倍モル
、＃Ｉましくは１乃至１０倍モルである。酸受容体のｊ
＋＋存在下では、好ましくは２．５乃至５倍モルであり
、酸受容体の存在下では、好ましくは１乃至３倍モルで
ある。

酸受容体を使用するときの使用量は、ジアザシクロアル
カンに対して、一般には１乃至１０倍モル、好ましくは
、１乃至６倍モルである１反応温度は、一般的には−３
０乃至１２０℃であり、好ましくは−２０乃至５０℃で
ある。反応時間は、一般的には０．５乃至４８時間であ
り、好ましくは０．５乃至６時間である。

（製法５）製法Ｉ、２．４で得られたスルホンアミド誘
導体からその酸付加塩の製造 製法１，２．４で得られた化合物をメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量
の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得る
ことができる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸、酢酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。

本発明のスルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容
される酸付加塩は、強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、
喘息など呼吸器系疾患の予防および治療に有用な物質で
ある。

したがって、本発明の他の態様によれば、式（１）で示
されるスルホンアミド誘導体又は薬学上許容されるその
酸付加塩と薬学的に投与可能な担体及び希釈液の少なく
とも１種とを含有する医薬組成物が提供される。

担体としては、たとえば、乳糖、白糖、ブドウ糖、でん
ぷん、結晶セルロースなどの賦形剤；ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、でんぷん
、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガン
ト、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤；カルボキシメ
チルセルロース、でんぷん、炭酸カルシウムなどの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウム、精製タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤；レシチン
、大豆油、グリセリンなどの添加剤等を挙げることがで
きる。希釈液としては、蒸留水、生理食塩水。

リンゲル液、エタノール、植物油、それらの混合物など
を挙げることができる。また、吸入剤の調製の際には、
ポリクロルモノフルオロメタンなどを溶媒として用いる
ことができる。

また、本発明化合物は患者の症状に応じて池薬と併用し
て用いてもよい０例えば、他の気管支拡張薬、抗アレル
ギー薬、ステロイド剤、去痰薬、抗生物質などと併用し
て用いることができる。

本発明化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒
、カプセル、糖衣錠、懸濁液、シロップの形で経口投与
することができ、また、注射用溶液又は注射用懸濁液さ
らにクリーム又はスプレーの形で非経口投与することが
できる。その投与量は、患者の年令、体重、症状の度合
によって変わるが、一般には成人１日あたり、３乃至３
００■を１乃至３回に分けて投与される。投与期間は数
日乃至２力月の連日投与が一般的であるが、患者の症状
により、１日投与員、投与期間ともに増減することがで
きる。

（発明の効果） 本発明のスルホンアミド誘導体の気管支平滑筋弛緩作用
を、摘／１１シたモルモットの気管標本を用い、ＫＣＩ
収縮、ＰＧＦ、　ａ　収１１ｊ　ニ対ｔ　６抑１１７Ｊ
　ＰｐｆｆＪ　Ｆ確認したところ、次のことが明らかに
なった。

本発明化合物は、気管支平滑筋収縮物質であるにＣ１に
よる収縮を抑制し、ＰＧＦ、αの収縮作用を強く抑制す
る０例えば、１−（８−クロロ−Ｓ−キノリンスルホニ
ルアミノエチル）−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ホモピペラジン（３８）のＫＣＩおよびＰＧＦ
、αの気管支平滑筋収縮を５０％弛緩させる濃度（以下
ＨＤ、　、と略称する）は、それぞれ２６μ阿、７４μ
台である。　Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジルアミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンア
ミド（３）のＥＤ、　、はそれぞれ５．２μＭ、２３μ
−である。一方、キサンチン銹導体であるアミノフィリ
ンは、ＰＧＦ。

α収縮に対して２００μ阿を適用しても５０χ弛緩を発
現しない、公知であるＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−
へキシル−５−イソキノリンスルホンアミド塩酸塩【比
較化合物（１）］および１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）−３−アミノピペリジン塩酸塩【比較化合物（２
）〕のＰＧＦ、α収縮に対するＩＥＤ、　、は、それぞ
れｌｏｔμ阿と９３μＮである。

また、生体内気管における試験を、モルモットを用いて
気管のヒスタミンによる収縮に対する本発明化合物の抑
制作用を調べた結果、生体内における気管支拡張作用も
確認された。即ち、生体内気管における試験では、１−
（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミノエチル）
−４−（３，４〜メチレンジオキシベンジル）ホモピペ
ラジン（３８）およびＮ−（２−（３゜４−メチレンジ
オキシベンジルアミノ）エチルノー５−イソキノリンス
ルホンアミド（３）のそれぞれｌｑ／聴静脈内投与によ
るヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ４５％と
３６％である。一方、対照として用いたアミノフィリン
、比較化合物（りおよび比較化合物（２）のそれぞれ１
＊／ｊｔｇ静脈内投与によるヒスタミンの気管支収縮の
抑制は、それぞれ７χ、９ｚおよび１２％である。

以上のように、本発明のスルホンアミド誘導体は強い気
管支平滑筋弛緩作用を示し、喘息などの呼吸器系疾患の
予防および治療薬として有用な物質であることを示して
いる。

特に近年、プロスタグランジン類が喘息などの呼吸器系
疾患に関与しているとの報文も数多く〔ランブレー、ジ
エイ、イー、とスミス、ニー、ビー（Ｌａｍｂｌｅｙ、
Ｊ、Ｅ、　ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ、Ａ、ｒ’、）ヨーロビ
アンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒＰｌ＋ａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ）
３０巻、＋４８−１５３頁、（＋９７５）及びオレへツ
ク、ジェイ０等（Ｏｒｅｈｅｋ、Ｊ。

ｅｔａＪ、）ジャーナルオブファーマコロジアンドエク
スベリメンタルセラビュティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｒ　Ｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　＆　　Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕＬｉｃｓ）１９４巻
、５５４−５６４頁、（＋９７５）］、本発明化合物が
、ＫＣＩやヒスタミンによる気管支収縮に対してだけで
なく、従来のキサンチン系の気管支拡張薬が殆ど無効で
あるＩ’ＣＦ、αの気管支収縮も強く抑制したことは、
本発明のスルホンアミド誘導体の臨床的有用性を強く示
している。

上記したことから明らかなように、本発明の新規なスル
ホンアミド誘導体および薬学上許容されるその酸付加塩
を活性成分として含有する医薬組成物は、気管支拡張効
果に優れ、心臓等への副作用が無く、キサンチン系薬物
で寛解しない耐性型喘息等に対しても有効な呼吸器系疾
患の予防薬ならびに治療薬として有用である。

（実施例） 次の実施例において示されている第２．４．６．８．１
０，１２及び１４表に記載の本発明の目的化合物の収率
は、各実施例において式（１）におけるＲ４を結合させ
るためのスルホンアミドとアミンとの反応の工程に用い
るスルホンアミドを基準にしている。他方、第１６表に
記載の本発明の目的化合物の収率は、第１６表に記載の
各実施例にそれぞれ用いた８−エトキシ−５−キノリン
スルホン酸又は５−キノリンスルホン酸を基準にしてい
る。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが１本
発明の範囲は、実施例に限定されるものではない。

実施例１ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド・塩酸塩５２．８
ｇを水２００ｍ　Ｑ　Ｇ：溶解し、ジクロロメタン３０
０ＩＩαで抽出する。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液
でｐＨ５に調整し、ジクロロメタン２００＋＋＋　Ｑで
抽出し、ジクロロメタン層を一緒にして、エタノールア
ミン２４．４　ｇのジクロロメタン（３００ｍ　Ｑ　）
溶液に水冷下、３０分で滴下する。析出した結晶を濾過
し、水４００■０、酢酸エチル２００ｍ　Ｑで洗浄後、
４０℃で減圧乾燥し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−イソキノリンスルホンアミド４０．０ｇを取得した
く収率７９％）　。

Ｎ〜（２−ヒドロキシエチル）−５−イソキノリンスル
ホンアミド４０．０ｇをピリジン１０３１℃に溶解し、
パラトルエンスルホン酸クロリド３３．３ｇを加え、室
温で２４時間撹拌する１反応終了後、減圧下ピリジンを
留去し、残渣をクロロホルム５００＋ｓ　Ｑに溶解し、
更に水３００ｍ　Ｑを加え抽出し、クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留
去する。残渣の結晶にアセトンを加え懸濁し、濾過後、
減圧乾燥し、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニルオキシ
エチル）−５−イソキノリンスルホンアミド４６．５ｇ
を取得した（収率７２ｚ）。

Ｎ−（２−バラトルエンスルホニルオキシエチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド４．０６ｇに３，４−メ
チレンジオキシベンジルアミン４．５３ｇを含むテトラ
ヒドロフラン４０ｍ　Ｑを加え、密閉容器中１００Ｔ：
で１７時間加熱した。減圧下５溶媒を留去し、残渣を２
５０ｇのシリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラ
ム（和光ゲルＣ−２００、和光紬薬社製１臼木１ｍ）に
より溶媒としてメタノール−クロロホルム混合溶媒（５
％メタノール）を用いて精製し、Ｎ−［２−（３，４−
メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル］−５−イソ
キノリンスルホンアミド（３）１．８４ｇを取得した（
収率４８％）。

ＮＭＩ？スヘクト／ｌ／（８ｐｐｍ）（ＣＤＣ１，／Ｃ
Ｄ、００）　：２．５〜３．５（６Ｈ）、５．９（２Ｈ
）、６．６〜６．８（３Ｈ）７．５〜７．８（ＩＨ）、
８．２〜８．８（４１１）、９．３　（ｌ　Ｈ’）ＩＲ
スペクトル（ｃｍ−’）　　： ２９３０．１６２０、＋５１０．１３４０．１２５０．
１１６０．１１４０゜０２０ マススペクトル（殿／ｅ）：３８５ 実施例Ｚ ３．４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわりに３
，４−メチレンジオキシフェネチルアミン４．９６　ｇ
を用いた他は実施例１と同様にして、Ｎ−（２−（３，
４−メチレンジオキシフェネチルアミノ）エチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド（＋）１．９５ｇを取得
した（収率４９％）。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐ＋ｍ）（（：ＤＣＩ、／ＣＤ
、ＯＤ）　：２．４〜３．　Ｉ（８Ｈ）、５．９（２Ｍ
）、６．５〜６．８（３Ｍ）７．５〜７．８（ＩＨ）、
８．１〜８．７（４）＋）、９．２（Ｉ）ｌ）ＩＲスペ
クトル（ｃｌＩ−“）： ２９３０％１６１５．１５１０．１３３０％Ｉ２５０．
１１６０、＋１４０、０１０ マススペクトル（ｍ／ｅ）：３９９ 実施例３ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸１４．２ｇにチオ
ニルクロリド１４２ｍ　Ｋとジメチルホルムアミド１．
４２ｍｇを加え３時間加熱還流後、減圧下チオニルクロ
リドを留去する。残渣を氷水１００ｍ　Ｑで溶解し、飽
和炭酸ナトリウムでｐ１４６に調整し、ジクロロメタン
１００讃αで抽出する。このジクロロメタン層を水冷下
、３．５６ｇのエタノールアミンと５．６ｇのトリエチ
ルアミンを含むジクロロメタン１００ｍ　Ｑの溶液に３
０分で滴下し、１５乃至２０℃で２時間撹拌する。

反応終了後、水２００ｍ　Ｑで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し、１４．０　ｇの
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロロ−５−キノ
リンスルホンアミドを取得した（収率８４％）。

５．７４ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロ
ロ−５−キノリンスルホンアミドにピリジン８０ｍ　Ｑ
を加え、７．６ｇのバラトルエンスルホニルクロリドを
加え、１５乃至２０℃で２４時間撹拌する９反応終了後
、２００ｇの氷水に移し、２００＋ａ　Ｑのジクロロメ
タンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧上溶媒を留去し、残渣を２５０ｇのシリカゲルを充填
したクロマトグラフィーカラム（和光ゲルＣ−２００、
和光紬薬社製、日本国）により溶媒としてクロロホルム
を用いて精製し、Ｎ−（２−バラトルエンスルホニルオ
キシエチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ド６．２５ｇを得た（収率７１％）、。

３．３２　ｇのＮ−（２−バラトルエンスルホニルオキ
シエチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド
と３゜４−メチレンジオキシベンジルアミン３．４１ｇ
を含むテトラヒドロフラン３０鵬Ｑの溶液を密閉容器中
、７０℃で１７時間反応させた。減圧上溶媒を留去し、
残渣をＺｏｏ　ｇのシリカゲルを充填したクロマトグラ
フィーカラム（和光ゲルＣ−２００、和光紬薬社製、日
本国）により溶媒としてメタノール−クロロホルム混合
溶媒（５％メタノール）を用いて精製し、Ｎ−［２−（
３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕−
８−クロロー５−キノリンスルホンアミド（１３）１．
８０ｇを取得した（収率５７％）　。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐ園）（ＣＤに１．／ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　：２．５〜３゜５　（６Ｈ）　、　５．９　（２
Ｈ）　、　６．６〜６．８（３Ｍ）７．２〜８．２（３
）１）、８．１３〜９．　＋　（２Ｍ）ＩＲスペクトル
（Ｃａ１−’）　　： ２９３０．１４９０．１３３０．１２６０、ｌｌ５０．
１１３５、！０２０、１０ マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１９ 実施例４ ３．４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわりに、
４−メトキシフェネチルアミン３．４１ｇを用いた他は
実施例３と同様にして、Ｎ−（２−（４−メトキシフェ
ネチルアミノ）エチル）−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（５）　２．０５ｇを取得した（収率６５
％）。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐ＠）（ＣＤＣＩ、／ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　：２．３〜３．２（８）１）、３．７（３）１）
、６．６〜７．１　（４Ｍ）７．３〜８．２（３１４）
、８．９〜９．２（２Ｈ）ＩＲスペクトルＣａｎ−“）
： ２９３０、＋４８５．１３３０．１２６０．１１５０．
１１４０．９！０マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１９ 実施例５〜１３ ３．４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわりに、
４−クロロフェネチルアミン、４−トリフルオロフェネ
チルアミン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、３
，４−メチレンジオキシフェネチルアミン、３−クロロ
ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３，４
−ジメトキシベンジルアミン、ベンジルアミン、フェネ
チルアミンをそれぞれ用いた以外は、実施例３と同様に
して化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）
、（１１）、（＋２）、（１４）、（！５）を取得した
。

反応条件を第１表に、収率、分析データを第２表に示す
。

（以下余白） 第１表 第３表 第２表 実施例１４〜２４ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸のがゎりに８−エ
トキシ−５−キノリンスルホン酸を用いてＮ−〔２（バ
ラトルエンスルホニルＡキシ）エチル〕−８−エトキシ
ー５−キノリンスルホンアミドを１１）で、このスルホ
ンアミドを３．３０ｇ用いた以外は実施例３〜１３と同
様にして化合物（１Ｇ）、（１７）、（Ｉ８）、（１υ
）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４
）、（２５）、（２６）を取得した。

反応条件を第３表に、収率、分析データをｆｊ４４表に
示す。

（以下余白） １４表 実施例２５ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸のかわりに５−キ
ノリンスルホン酸を用いた以外は、実施例３と同様にし
て化合物（２７）を取得した（収率５２％）。

ＮＭＩ？スペクトル（６１１ｍ）　（ＣＩＭ：１．　／
Ｇｌ入ＯＤ）　：２．５〜３．５（６Ｈ）、　５．９（
２１４）、６．６〜６．８（３Ｈ）７．４〜８．０　（
２Ｈ）、８．２〜８．６（２Ｈ）、８．８〜り、２（２
）１）１１？スペクトル ２０７１０、１４９０、１３４０，　１２６０，　１１
５０．　１１３５マススペクトル（ｍ／ｅ）　：３８５ 実施４！１１２（３〜２ｇ ３、４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわｉ）に
、ピペラジン、ホモピペラジン、Ｉ−（３．４−メチレ
ンジオキシベンジル）ピペラジン、Ｉ−（３．４−メチ
レンジオキシベンジル）ホモピペラジンをそれぞれ用い
た以外は実施例１と１「ｊ１様にして、化合物（２８）
、（２０）、（３０）、（３０を取イリした。

反応条件を第５表に、収率、分析データをｒｊ１６表に
示す。

第５表 実施例３０〜３７ ３．４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわりに、
ホモピペラジン、ピペラジン、Ｉ−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）ホモピペラジン、１−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）ピペラジン、１−（４−クロ
ロベンジル）ホモピペラジン、ｌ〜（４−クロロベンジ
ル）ピペラジン、　Ｉ−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）ホモピペラジン、　Ｉ−（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）ピペラジンをそれぞれ用いた以外は実施例３と
同様にして、化合物（３６）、 （３７）、（３８）、（３０）、（４０）、（４１）、
（４２）、（４３）を取得した。

反応条件をｔｊｉ７表に、収率、分析データを第８表に
示す。

（以下余白） 第６表 第７表 第８表 第９表 実施例３８〜４５ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸のかわりに８エト
キシ−５−キノリンスルホン酸を用い、また３、４−メ
チレンジオキシベンジルアミンのかわりに、ホモピペラ
ジン、ピペラジン、１−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ホモピペラジン、Ｉ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ピペラジン、■−（４−クロロベンジル
）ホモピペラジン、１−（４−クロロベンジル）ピペラ
ジン、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ホモピペ
ラジン、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラ
ジンをそれぞれ用いた以外は実施例３と同様にして、化
合物（／ＩＯ）、（４７）、（４８）、（４１１）、（
５０）、（５Ｋ）、（５２）、　（５３）を取得した。

反応条件を第９表に、収率、分析データを第１０表に示
す。

（以下余白） 実施例４６〜４７ 実施例３において８−クロロ−５−キノリンスルホン酸
のかわりに５−キノリンスルホン酸を用い、３゜４−メ
チレンジオキシベンジルアミンのかわりに、ホモピペラ
ジン、１−（３，／Ｉ−メチレンジオキシベンジル）ホ
モピペラジンをそれぞれ用い、３．０６ｇのＮ−（２−
バラトルエンスルホニルオキシエチル）−５−キノリン
スルホンアミドを用いた以外は実施例３と同様にして化
合物（４４）、（４５）を取得した。

反応条件を第１１表に、収率、分析データを第１２表に
示す。

（以下余白） 第１１表 実施例４８ 【−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸クロリド・塩
酸塩８．０ｇを氷水４ｏＩＩＩＱに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウムでｐ１１６に調整し、ジクロロメタン６７
ｍ　Ｑで抽出する。このジクロロメタン層を水冷丁、１
．６９　ｇのエタノールアミンと２．７ｇのトリエチル
アミンを含むジクロロメタン６７ｔａΩの溶液に２０分
で滴下し、１５乃至２０℃で２時間撹拌する。

反応終了後、水１００ＮＩ　Ｑで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去すると、５．７４
ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロロ−５−
イソキノリンスルホンアミドを取得した（収率７４％）
　。

５．７１１ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ク
ロロ−５イソキノリンスルホンアミドにピリジン８０ｙ
ｘ　Ｑを加え、７．６２ｇのバラトルエンスルホニルク
ロリドを加え、１５乃至２０℃で２４時間撹拌する９反
応終了後、２００ｇ氷水に移し、２００ｔａ　Ｑのジク
ロロメタンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、残液を２００　ｇのシリカゲルを充填したグロマト
グラフィーカラム（和光ゲルＣ−２００、和光紬薬社製
、日本国）により溶媒としてクロロホルムを用いて精製
し、Ｎ−（２−バラトルエンスルホニルオキシエチル）
−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド６．６
１　ｇを得た（収率７５％）。

３．３ｇのＮ−（２−バラ）・ルエンスルホニルオキシ
エチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミ
ドと１．１３ｇの３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミンを含むテトラヒドロフラン３０ｍＱの溶液を密閉容
器中、７０℃で８時間反応させた。

減圧上溶媒を留去し、残渣を２００ｇのシリカゲルを充
填したグロマトグラフイーカラム（和光ゲルＣ−２００
、和光紬薬社製、日本国）により溶媒としてメタノール
−クロロホルム混合溶媒（５χメタノール）を用いて精
製し、Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジル
アミノ）エチル］−１−クロロー５−イソキノリンスル
ホンアミド１゜５７ｇを得た（収率５ｏｚ）。

Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ
）エチル］−１−グロロー５−イソキノリンスルホンア
ミド１．５０ｇに６（モル／リットル）塩酸２０＠αを
加え６５℃で６時間加熱した。析出した結晶をろ取し、
１０ｍＱの氷水で２回、ｌＯｍ　Ｑのエタノールで２回
洗浄し、乾燥して、Ｎ−［２−（３，４−メチレンジオ
キシベンジルアミノ）エチル］−１−ヒドロキシー５−
イソキノリンスルホンアミド塩酸塩（４）１．３　ｇを
得た（収率８３％）。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
３．１〜３．８（６Ｈ）、６．０（２Ｈ）、６．７〜６
．９（３Ｈ）７．０〜７．７（３）１）、８．２〜８゜
６（２Ｈ）ＩＲスペクトル（ｃｆｆＩ−′）： ２９４０、１６８５、＋６３０．１５４０．１３５０．
１２６０、＋１５０．１１３０．１０７０ マススペクトル（ｌ＋／ｅ）　；４３７実施例４９〜５
３ ３．４−メチレンジオキシベンジルアミンのかわりに３
，４−メチレンジオキシフェネチルアミン、ピペラジン
、ホモピペラジン、１−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ピペラジン、１−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）ホモピペラジンをそれぞれ用いた以外は実施
例４８と同様にして化合物（２）、（３２）、（３３）
、（３４）、（３５）を取得した。

反応条件を第１３表に、収率、分析データを第１４ｍ１
に示す。

（以下余白） 実施例５４ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸１４．２ｇにチオ
ニルクロリド１４：’ｓ　Ｑとジメチルホルムアミド１
．４２四αを加え３時間加熱還流後、減圧下チオニルク
ロリドを留去する。残渣を氷水！ＯＯｍ　Ｑで溶解し、
飽和炭酸ナトリウムで１１１１６に調整し、ジクロロメ
タン１００ｗ　Ｑで抽出する。このジクロロメタン層を
水冷下、５．８１ｇのホモピペラジンと５．６ｇのトリ
エチルアミンを含むジクロロメタンｌｏｏｍ　Ｑの溶液
に３０分で滴下し、１５乃至２０℃で２時間撹拌する。

反応終了後、水２００暖Ｑで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し、残渣を５００ｇの
シリカゲルを充填したグロマトグラフイーカラム（和光
ゲルｃ−ｚｏｏ、和光紬薬社製、日本国）により溶媒と
してメタノール−クロロホルム混合溶媒（５％メタノー
ル）を用いて精製し、１−（８〜クロロ−５−キノリン
スルホニル）ホモピペラジン（５４）１０．２ｇを取得
シタ（収率５４％）。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐＩｌ）（にＤＣＩ、／ＣＤ、
ＯＤ）　：１．６〜２．０（２Ｈ）、２．８〜３．８（
８Ｈ）７．０〜８．２（３Ｈ）、８．９〜９．１　（２
Ｈ）ＩＩ？スペクトル（ｃｍ−’）： ２９３０．１４９０、ｌ３３０．１２６０．１１５０．
１１３５．１０２０゜１０ マススペクトル（ｍ／ｅ）：３２５ 実施例５５ ホモピペラジンのかわりにピペラジン５．０ｇを用いた
他は実施例５４と同様にして化合物（５６）９．６ｇを
取得した（収率５３χ）。

ＮＭＩ？スペクトル（δｐＤＩ＊）（ＣＩ）Ｃ１，／Ｃ
Ｄ、００）　：３゜６〜４．６（１）、７．０〜８゜２
　（３Ｎ）、８．９〜９．１　（２Ｎ）ＩＲスペクトル
（Ｃ１ｌｌ−’）： ２９３０．１４９０．１３３０．１２６０、ｌｌ５０．
１１３５．１０２０、１０ マススペクトル（ａ／ｅ）：３１１ 実施例５６〜５９ 実施例５６．５７については８−クロロ−５−キノリン
スルホン酸のかわりに１４．８ｇの８−エトキシ−５−
キノリンスルホン酸を用いた以外は実施例５４と同様に
して化合物（５５）と（５７）を得た。また、実施例５
８．５９については８−クロローキノリンスルポン酸の
かわりに１２．２ｇの５−キノリンスルホン酸を用いた
以外は実施例５４と同様にして化合物（５８）、（５９
）を取得した。

反応条（’ｌを第１５表に、収率、分析データを第１６
表に示す。

（以下余白） 実施例６０ エタノールアミンのかわりに２−ヒドロキシプロピルア
ミン４．３８ｇを用いる以外は実施例３と同様にして、
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−クロロ−５−キ
ノリンスルホンアミド１４．１ｇを取得した（収率８０
％）　。

１４、１　ｇのＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−
クロロ−５−キノリンスルホンアミドにピリジンｌ８０
ｍ　Ｑを加え、１７．８７ｇのバラトルエンスルホニル
クロリドを加え、１５乃至２０℃で２４時間撹拌する０
反応終了後、４５０ｇの氷水に移し、５０軸りのジクロ
ロメタンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー（和光ゲ
ルＣ−２００，７５０ｇ：溶媒クロロホルム）で精製し
、Ｎ−（２−バラトルエンスルホニルオキシプロビル）
−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド１５．０ｇ
を得た（収率７０％）。

４．５８　ｇのＮ−（２−バラトルエンスルホニルオキ
シプロビル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ドと４．９５　ｇの３．４−ジメトキシフェネチルアミ
ンを善むテトラヒドロフラン５０ｍαの溶液を密閉容器
中、７０℃で８時間反応させた。減圧上溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィ−（和光ゲル
Ｃ−２００，２００ｇ：メタノール−クロロホルム混合
溶媒（５Ｘメタ／　−ル））　テｍｇシ、　Ｎ−（２−
（３，４ジメトキシフエネチルアミノ）−２−メチルエ
チル］８−グロロー５−キノリンスルホンアミド（６０
）２．３７ｇを取得した（収率５１％）。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤＣＩ、／ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　：０．９（３Ｈ）、２．３〜３．１　（７Ｈ）、
３．８（６Ｍ）、６．５〜６．８（３Ｈ）。

７．３〜８．２（３）１）、８．９〜９．２（２Ｎ）Ｉ
Ｒスペクトル（ａｍ−“）： ２９３０．１４９０．１３３０．　＋２６０．１１５０
．１１４０．１０２０、１５ マススペクトル（剛／ｅ）：４６３ 実施例６１ 実施例！で得たＮ−（２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジルアミノ）エチルト５−イソキノリンスルホンア
ミド（３）　１．０　ｇをメタノールＩＯ＋ａ　Ｑに溶
解し、当量の塩酸水を加え、１０分間撹拌した。減圧下
、溶媒を留去し、残渣をメタノール−エーテルより再結
晶し、　Ｎ−［２−（３，４〜メチレンジオキシベンジ
ルアミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド
塩酸塩０．８６ｇを得た（収率７９χ）。

（３）の塩酸塩の元素分析（％）： 計算値　Ｃ：５４．０９　　Ｈ：４．７８　　Ｎ１．９
６　　Ｃ１７８，４０実測値Ｃ：５４．３１　　Ｈ：４
．５２　　Ｎ：ｌＯ，ｌｌ　　Ｃ１：８．６２実施例６
２〜６３ 化合物（３）のがわりに、１−（８−クロロ−５−キノ
リンスルホニルアミノエチル）−４−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）ホモピペラジン（３８）及びＩ−
（８−クロロ−５−キノリンスルホニル）ホモピペラジ
ン（５４）をそれぞれ用いた以外は実施例６１と同様に
して、それぞれ塩酸塩とした。

（３８）の塩酸塩の元素分析（％）： 計算値　Ｃ：５３．４３　　Ｈ：５．２３　　Ｎ＋ＩＯ
，３８Ｃ１：Ｉ３．Ｉ４実測値　Ｃ：５３．７７　　Ｈ
：５．２７　　Ｎ：１０．０９　　Ｇｌ：Ｉ３．４７（
５４）の塩酸塩の元素分析（％）： 計算値　Ｃ：：４６．４２　　Ｈ：４．７３　　Ｎ：ｌ
ｌ、６０　　Ｃ１：１９．５７実測１：　　Ｃ：４６．
Ｚ８　　Ｎ：４．７１　　Ｎ：Ｉｌ、６８　　ＣＩ：Ｉ
９．８１適用例１ モルモットの摘出気管標本を用いる方法（高木、手沢：
薬物学実験、１００〜＋０２頁、１９６０年、日本国南
山堂出版、及び藤原、柴田；薬理学基礎実験法、１３１
〜１３４頁、１９８２年、日本国杏林出版）に従って、
本発明のスルホンアミド誘導体気管支平滑筋地縫効果を
調べた。ここで示される化合物Ｎｏ、１〜６０の中で酸
付加塩でないものは、すべて、実施例６１と同じ方法に
よって得られた塩酸塩の形で試験に供した。

３５０ｇ〜５００　ｇの雄性モルモット【ハートレー系
（ＩＩａｒＬＩｅｙ）、黒用純系動物ｊの摘出気管標本
をクレブス・ヘンゼライト溶液（にｒｅｂｓ−１１ｅｎ
ｓｅｌｅｉｔｓｏｌｕｔ、１ｏｎ）を満たした２０＋Ｉ
Ｑのマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）管内に等張的に吊るし、
液温を３７℃に保った。にＣ１水溶液（終濃度２０＋ｗ
Ｍ）をマグヌス管内に適用して気管標本を収縮させた。

収縮が安定した後、蒸留水または生理食塩水に溶かした
本発明化合物をマグヌス管内に累積的に適用して、本発
明化合物の弛緩作用を観察し、用量反応曲線を得た。そ
の用量反応曲線から５０％弛緩させる濃度、すなわち［
ＥＤ、。

値を得た。比較として、アミノフィリンについても上記
と同じ方法でＥＤ、　、を得た。標本数はすべて３とし
た。

結果を第１７表に示す。

（以下余白） 適用例２ ３５０ｇ〜５００ｇの雌性モルモット〔ハートレー系（
ｌｌａｒＬｌｅｙ）、島田純系動物］を用いて、にＣ１
のかわりにＰＣＩ”、α（終濃度１μＭ）で収縮させた
方は試験例１と同じ方法で気！標本を収縮させた。気Ｖ
標木の収縮が安定した後、本発明化合物（塩酸塩）を蒸
留水または生理食塩水に溶解し、適用例１と同様にして
累積的にマグヌス管内に適用して本発明化合物の弛緩作
用を観察し、用量反応曲線を得た。

その用量反応曲線から５０％弛緩させる濃度、すなわち
ＥＤ、　、を得た。ここで用いたＮｏ、　３．４．３０
．３１゜３６．３８．４８．５４．５５の化合物の中で
酸イζノ加塩でないものは実施例６１と同じ方法によっ
て得られた塩酸塩の形で試験に供した。比較として、ア
ミノフィリン、比較化合物（１）、比較化合物（２）に
ついても上記と同じ方法で［ＥＤ、　、を得た。標本数
はすべて３とした。

結果を第１８表に示す。

適用例３ 生体内気管における試験 コンゝンエッドレスラー（にｏｎｚｅＬｔ−１１６ｓｓ
ｌｅｒ）法の変法〔ジェイ、マルチネンッら、ブロンキ
アルアーテリアルインジェクションズ；３３巻、２９５
頁、１９６１年　（Ｊ、ＭａｒＬｉｎｅｎｚ　　ｅＬ　
　ａｌ、ｂｒｏｎｃｈｉａｌ八ｒｔｅｒｉａｌへｎ、７
ｅｃＬＪｎｓ；ｙｏｌ、３３．２９５、（＋９６１）、
高井正昭ら応用薬理、１７Ｉ＃、３４５頁、１９７９年
月で生体内気管に対する本発明化合物の効果を調べた。

ここで用いたＮｏ、３．４．３０．３１．３６．３８．
４８．５４．５５の化合物は実施例６１と同じ方法によ
って得られた塩酸塩の形で試験に供した。３５０ｇ〜６
００　ｇの雄性モルモット［ハートレー系（ＨａｒＬｌ
ｅ３１）、島田純系動物〕をウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ
ｅ）１．５ｇ／ｋｇの腹腔的投与で麻酔後、気管および
足静脈にカニユーレを押入固定した。気管カニユーレに
小動物用人工呼吸器〔バーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）社
製、１６８３型］およびｌ０ａｎの高さの水の入ってい
るビンを介して呼吸流量計（日本光電社製、ＭＨＦ−１
２００）を連結し呼吸量を測定した。

上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から１■／驕投与
し、３分後にヒスタミン２０μｇ／ｋｇを足静脈から投
与し気管収縮を惹起させ、ヒスタミンによる気管収縮に
対する上記の本発明化合物の抑制率を求めた。比較とし
て、アミノフィリンおよび的記した比較化合物（１）、
比較化合物（２）についても上記と同じ方法で、ヒスタ
ミンによる気管収縮に対する抑制率を求めた。溶媒には
すべて生理食塩水を用いた。標本数はすべて３とした。

結果を第１９表に示す。

（以下余白） 比較化合物（２） ン塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）で表わされるスルホンアミド誘導体
   および薬学上許容されるその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、Ｘは、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、又は低級アルコキシ基である）で示されるキノ
   リン残基、又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ただし、Ｒ＾２は水素原子、又は水酸基である）で示
   されるイソキノリン残基を示し、Ｘがキノリン残基（I
   I）のときは、ｎは０か１であり、 ｎが０のとき、Ｒ＾４は無置換又は置換のジアザシクロ
   アルキル基を示し、 ｎが１のとき、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を
   示し、Ｒ＾４は無置換又は置換アラルキルアミノ基ある
   いは無置換又は置換ジアザシクロアルキル基を示し、 Ｘがイソキノリン残基（III）のときは、ｎは１であっ
   てＲ＾３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ＾
   ４は３，４−メチレンジオキシフェネチルアミノ基、３
   ，４−メチレンジオキシベンジルアミノ基あるいは無置
   換又は置換のジアザシクロアルキル基を示し、 Ｒ＾４が無置換又は置換ジアザシクロアルキル基のとき
   、ジアザシクロアルキル基はその窒素原子で結合する。 ２、請求項（１）に記載のスルホンアミド誘導体又は薬
   学上許容されるその酸付加塩と薬学的に投与可能な担体
   及び希釈液の少なくとも１種とを含有する医薬組成物。