DE60022986T2 - Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

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Takayuki Matsuda
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Pyridazin-3-on-Derivate, die eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegen eine Interleukin-1β-Produktion besitzen, und deshalb zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, entzündlichen Erkrankungen, ischämischen Erkrankungen und dergleichen brauchbar sind, sowie auch Arzneimittel, die diese Substanzen als Wirkstoffe enthalten.
  • Stand der Technik
  • Bei vielen Erkrankungen, z.B. Rheumatismus, Arthritis, Osteoporose, entzündlicher Kolitis, Immunmangel-Syndrom, Ichorrämie, Hepatitis, Nephritis, ischämischen Erkrankungen, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, arterieller Sklerose, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und dergleichen, wird die Stimulation der Interleukin-1β-Produktion, einem entzündlichen Cytokin, beobachtet. Dieses Interleukin-1β dient zur Induzierung der Synthese eines Enzyms, von dem angenommen wird, dass es wie Collagenase und PLA2 bei einer Entzündung eine Rolle spielt, und verursacht, wenn es Tieren intra-artikulär injiziert wird, multi-artikuläre Destruktion, die einer rheumatoiden Arthritis stark ähnelt. Andererseits wird die Aktivität von Interleukin-1β im normalen lebenden Körper durch Interleukin-1-Rezeptor, löslichen Interleukin-1-Rezeptor und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist kontrolliert.
  • Aus Untersuchungen, die unter Verwendung von Rekombinanten dieser Bioaktivität-inhibierenden Substanzen, Anti-Interleukin-1β-Antikörpern und Anti-Rezeptor-Antikörpern bei verschiedenen Krankheitsmodellen durchgeführt wurden, wurde gefunden, dass Interleukin-1β eine wichtige Rolle im Körper spielt, was zu einem steigenden Potential von Substanzen mit Interleukin-1β-inhibitorischer Aktivität als Therapeutika für diese Erkrankungen geführt hat.
  • Es wurde z.B. berichtet, dass Immunosuppressiva und Steroide, die zur Behandlung von Rheumatismus, einer Erscheinungsform von vielen dieser vielen Erkrankungen, verwendet werden, die Produktion von Interleukin-1β inhibieren. Sogar unter Medikamenten, die zur Zeit in der Entwicklung sind, wurde von KE298, einem Benzoylpropionsäure-Derivat, berichtet [The Japanese Society of Inflammation (11.), 1990], das eine inhibitorische Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion aufweist, obwohl es ein Immunoregulator ist. Die inhibitorische Wirkung gegenüber Interleukin-1β-Produktion wurde auch an einer Gruppe von Verbindungen festgestellt, die "COX-2-selektive Inhibitoren" genannt werden, z.B. Nimesulid als Phenoxysulfonanilid-Derivat ( DE 2 333 643 ), T-614 als Phenoxybenzopyran-Derivat ( US 4 954 518 ) und Tenidap (Hydroxyindol-Derivat) als dualer Inhibitor (COX-1/5-LO).
  • Bei allen diesen Verbindungen ist jedoch die inhibitorische Wirkung auf die Interleukin-1β-Produktion nicht ihre primäre Wirkung, wodurch ihre inhibitorische Wirkung gegenüber der Interleukin-1β-Produktion niedriger ist als ihre primäre Wirkung.
  • In jüngsten Jahren wird eine zunehmend aktive Synthese-Forschung durchgeführt, die sich auf die inhibitorische Wirkung gegenüber Interleukin-1β-Produktion konzentriert. Dia Produktions-Inhibitoren können klas sifiziert werden in eine Gruppe von Verbindungen, die den Transferprozess eines inflammatorischen Signals an einen Zellkern inhibiert, und eine andere Gruppe von Verbindungen, die das Enzym ICE inhibiert, das im Processing eines Vorläufers von Interleukin-1β wirkt. Bekannte Beispiele für Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie die erstgenannte Wirkung aufweisen, umfassen SB203580 [in japanischer Sprache offengelegte (Kokai) Publikation (PCT) Nr. HEI 7-503017], FR 167 653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), E-5090 ( EP 376 288 ), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), Hydroxyindol-Derivate (Eur. J. Med. Chem., 31, 187-198, 1996) und Triarylpyrrol-Derivate (WO 97/05878), während bekannte Beispiele für Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie die letztgenannte Wirkung aufweisen, VE-13,045 umfassen, das eine Peptidverbindung ist (Cytokin, 8(5), 377-386, 1996).
  • Keine dieser Verbindungen weist jedoch eine ausreichende inhibitorische Wirkung gegenüber Interleukin-1β-Produktion auf.
  • Andererseits ist es bekannt, dass eine Vielzahl von 5,6-Diphenylpyridazin-Derivaten eine analgetische und anti-inflammatorische Wirkung aufweisen (Eur. J. Med. Chem. 14, 53-60, 1979). Im Hinblick auf die inhibitorische Wirkung dieser 5,6-Diphenylpyridazin-Derivate gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion war jedoch absolut nichts bekannt.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung einer Verbindung mit hervorragender inhibitorischer Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion, und eines Arzneimittels, das diese Verbindung als Wirkstoff enthält.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben deshalb ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass Pyridazin-3-on-Derivate der nachstehend beschriebenen Formel (1) eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion aufweisen, und als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, entzündlichen Erkrankungen und ischämischen Erkrankungen geeignet sind, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Erfindungsgemäß wird ein Pyridazin-3-on-Derivat der folgenden Formel (1) bereitgestellt:
    Figure 00020001
    worin bedeuten:
    Ar1 eine durch mindestens eine C1-6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
    Ar2 eine Phenylgruppe, die eine C1-6-Alkoxygruppe mindestens an ihrer 4-Stellung aufweist,
    R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine C1- 2-Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Cycloalkylgruppe(n) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenyl- oder Phenyl-(C1-6-alkyl)gruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatom(e), C1-6-Alkylgruppe(n) und C1-6-Alkoxygruppe(n) substituiert sein kann, und
    R2 eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-6-Alkoxy)carbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe; oder ein Salz davon.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, das das Pyridazin-3-on-Derivat (1) oder das Salz davon als Wirkbestandteil aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem einen Inhibitor der Interleukin-1β-Produktion, der das Pyridazin-3-on-Derivat (1) oder das Salz davon als Wirkstoff aufweist.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Pyridazin-3-on-Derivat (1) oder das Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Außerdem wird erfindungsgemäß die Verwendung des Pyridazin-3-on-Derivats (1) oder des Salzes davon als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Zusätzlich beschreibt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer durch Stimulierung der Interleukin-1β-Produktion verursachten Erkrankung, dass das Verabreichen des Pyridazin-3-on-Derivats (1) oder des Salzes davon umfasst.
  • Beste erfindungsgemäße Ausführungsform
  • Das erfindungsgemäße Pyridazin-3-on-Derivat wird durch die Formel (1) repräsentiert.
  • In der Formel (1) können Beispiele für die aromatische Gruppe alle aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen und heterocyclischen aromatischen Gruppen umfassen, wie z.B. Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Chinolylgruppen, wobei eine Phenylgruppe besonders bevorzugt ist. Beispiele für die Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome umfassen. Die C1-6-Alkyl-Einheiten in den C1-6-Alkoxygruppen können lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen. Unter diesen Substituenten ist eine Methoxygruppe besonders bevorzugt.
  • Veranschaulichend für den Substituenten, den die durch Ar2 repräsentierte substituierte Phenylgruppe an ihrer 4-Stellung aufweist, sind Gruppen, die ähnlich sind mit denen vorstehend in Verbindung mit Ar1 beispielhaften genannten, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist. Die substituierte Phenylgruppe kann außerdem an anderer Position/anderen Positionen durch C1-6-Alkoxygruppen substituiert sein. Beispiele dieser C1-6-Alkoxygruppen sind die vorstehend in Verbindung mit Ar1 beispielhaft genannten Gruppen.
  • Veranschaulichend für die durch R1 repräsentierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen sind Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Veranschaulichend für die Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycopentyl- und Cyclohexylgruppen. Beispiele der Substituentengruppen an der durch R1 repräsentierten Phenyl- oder Phenyl(C1-6-alkyl)gruppe können Halogenatome, C1-6-Alkylgruppe und C1-6-Alkoxygruppen umfassen. Beispiele für diese Halogenatome C1-6-Alkylgruppen und C1-6-Alkoxygruppen können ähnlich sein zu denen vorstehend in Verbindung mit Ar1 beispielhaft genannten Gruppen.
  • Beispiele für Substituenten an der durch R2 repräsentierten substituierten C1-6-Alkylgruppe können Halogenatome, Hydroxygruppen und substituierte oder unsubstituierte Phthalimidogruppen umfassen. Veranschaulichend für Substituenten an den Phthalimidgruppen sind Halogenatome, Nitrogruppen, C1-6-Alkoxygruppen und Aminogruppen, die als Substituenten C1-6-Alkylgruppen, C1-6-Alkylsulfonylgruppen oder C1-6- Alkylcarbonylgruppen enthalten können. Beispielhaft für den Substituenten oder die Substituenten an der durch R2 respräsentierten substituierten Carbamoylgruppe sind C1-6-Alkylgruppen, aromatische Gruppen und C1-6-Alkylgruppen, substituiert durch aromatische Gruppen. Veranschaulichend für die C1- 6-Alkyl-Einheit oder Einheiten der durch R2 repräsentierten substituierten C1- 6-Alkyl- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, des (der) Halogenatoms/Halogenatome als Substituent oder Substituenten der substituierten C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, der C1-6-Alkyl-Einheiten der C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylsulfonyl-, C1-6-Alkylcarbonyl- und durch aromatische Gruppen substituierten C1-6-Alkylgruppe, und der aromatischen Einheiten der aromatischen Gruppe und der durch eine aromatische Gruppe substituierten C1-6-Alkylgruppe können denen der in Verbindung mit Ar1 beispielhaften genannten Gruppen ähneln. Als aromatische Gruppe ist eine Phenyl- oder Pyridylgruppe besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte spezifische Beispiele des erfindungsgemäßen Pyridazin-3-on-Derivats (1) können umfassen 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopentylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-cyclopropy(methyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on und 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-phthalimidomethyl-2H-pyridazin-3-on.
  • Veranschaulichend für die Salze des Pyridazin-3-on-Derivats (1), die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung erfasst werden, sind das Hydrochlorid, Nitrat, Hydrobromid, Acetat, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Fumarat, Succinat, Lactat, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz und Trimethylammoniumsalz. Das erfindungsgemäße Pyridazin-3-on-Derivat (1) oder das Salz davon können außerdem in Form eines Keto/Enol-Tautomers oder von Solvaten vorliegen. Solche Tautomere und Solvate werden durch die vorliegende Erfindung ebenfalls umfasst.
  • Im Hinblick auf das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Pyridazin-3-ons (1) oder seines Salzes besteht keine besonders Beschränkung, und es kann eine Vielzahl von Verfahren, die konventionell zur Synthese von Pyridazin-Derivaten verwendet wurden, und ihre Modifikationen verwendet werden. Das erfindungsgemäße Pyridazin-3-on-Derivat (1) kann z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
    Figure 00050001
    worin Ar1, Ar2, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen besitzen, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können, und unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine aromatische Gruppe oder eine durch eine aromatische Gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe bedeuten, X ein Halogenatom bedeutet, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können, und unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe, die als Substituent oder Substituenten eine oder zwei C1-6-Alkylgruppe(n), C1-6-Alkylcarbonylgruppe(n) und C1-6-Alkylsulfonylgruppe(n) aufweisen kann, und R7 bedeutet eine C1-6-Alkylgruppe.
  • Die Ausgangsmaterialien, d.h., die durch die Formel (2) bzw. (3) repräsentierten Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (J. Med. Chem., 23, 1398-1405, 1980; Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979).
  • (A) Herstellung der Verbindung (1a), in der R2 eine Cyangruppe ist:
  • Dieses Cyan-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung, die durch R1-Y repräsentiert ist, worin R1 die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und Y ein Halogenatom oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer durch die Formel (2) repräsentierten Verbindung in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel.
  • Beispiele für die in der Umsetzung verwendbare Base können umfassen anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und organische Basen, wie z.B. Metallalkoxide. Geeignete Beispiele des Lösungsmittels können umfassen N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton und Methylethylketon. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei 20 bis 150°C während 1 bis 20 Stunden, insbesondere bei 50 bis 130°C für 2 bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
  • (B) Herstellung der Verbindung (1b), worin R2 eine Carbamoylgruppe ist:
  • Dieses Carbamoyl-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1b) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Base, wie z.B. Natronlauge oder Kalilauge, mit der Verbindung (1a) in einem Lösungsmittel.
  • (C) Herstellung der Verbindung (1c), worin R2 eine Ethoxycarbonylgruppe ist:
  • Dieses Ethoxycarbonyl-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1c) kann hergestellt werden durch Umsetzen von R1-Y, das ebenfalls in (A) verwendet wurde, mit der durch die Formel (3) repräsentierten Verbindung in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel.
  • Beispiele für die in der Umsetzung verwendbare Base können umfassen anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und organische Basen, wie z.B. Metallalkoxide. Geeignete Beispiele des Lösungsmittels können umfassen N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton und Methylethylketon. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei 20 bis 150°C während 1 bis 20 Stunden, insbesondere bei 50 bis 130°C für 2 bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
  • (D) Herstellung von Verbindung (1d), worin R2 eine Carboxylgruppe ist:
  • Dieses Carboxyl-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1d) kann hergestellt werden durch Hydrolysieren der Verbindung (1c) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natronlauge oder Kalilauge, in einem Lösungsmittel in einer an sich bekannten Weise.
  • (E) Herstellung einer Verbindung (1e), worin R2 eine substituiere Carbamoylgruppe ist:
  • Dieses mit substituiertem Carbamoyl substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1e) kann hergestellt werden durch Überführen der Verbindung (1d) an ihrer Carboxylgruppe in ein reaktives Derivat und nachfolgendes Umsetzen des Derivats mit einem entsprechenden Amin R3R4NH, worin R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Beispiele für das reaktive Derivat an der Carboxylgruppe können umfassen Säurehalogenide und gemischte Säureanhydride. Die Überführung in ein solches Säurehalogenid kann bewirkt werden mit Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid oder dergleichen. Überführung in ein gemischtes Säureanhydrid kann bewirkt werden mit Essigsäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen. Die Synthese des reaktiven Derivats wird vorzugsweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bei –10 bis 150°C während 1 bis 20 Stunden, inbesondere bei 0 bis 130°C während 1 bis 10 Stunden, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol oder Benzol, durchgeführt werden.
  • (F) Herstellung einer Verbindung (1f), worin R2 eine Hydroxymethylgruppe ist:
  • Dieses Hydroxymethyl-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1f) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Alkylhalogencarbonats, wie z.B. Ethylchlorcarbonat, mit der Verbindung (1d) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin in einem Lösungsmittel, unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids, und nachfolgendes Umsetzen von Natriumborhydrid mit dem gemischten Säureanhydrid.
  • Geeignete Beispiele des Lösungsmittels können umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und Ethylacetat. Die Reaktion kann vorzugsweise bei –20 bis 50°C für 0,5 bis 10 Stunden, insbesondere bei 0 bis 30°C während 0,5 bis 3 Stunden, durchgeführt werden.
  • (G) Herstellung einer Verbindung (1g), worin R2 eine halogenierte Methylgruppe ist:
  • Dieses mit einem halogenierten Methyl substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1g), worin X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Halogenierungsmittels, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, mit der Verbindung (1f) in einem Lösungsmittel. Das mit halogeniertem Methyl substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1g), worin X ein Iodatom ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen von Natriumiodid, Kaliumiodid oder dergleichen mit der vorstehenden Verbindung in einem Lösungsmittel.
  • Geeignete Beispiele des Lösungsmittels für die Halogenierung (Chlorierung, Bromierung) können umfassen Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylacetat und Chloroform. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 20 bis 130°C während 0,5 bis 5 Stunden, insbesondere bei 30 bis 100°C während 1 bis 3 Stunden, durchgeführt. Bei der Herstellung der Verbindung (1g), wenn X ein Iodatom ist, können Aceton, Methylethylketon, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Chloroform oder dergleichen als Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei 40 bis 150°C während 0,5 bis 10 Stunden, insbesondere bei 50 bis 120°C während 1 bis 5 Stunden, durchgeführt werden.
  • (H) Herstellung der Verbindung (1h), worin R2 eine (substituierte) Phthalimidomethylgruppe ist:
  • Diese Verbindung (1h), die eine (substituierte) Phthalimidomethylgruppe an der 4-Stellung aufweist, kann hergestellt werden durch Umsetzen von Kaliumphthalimid oder substituiertem Kaliumphthalimid mit der Verbindung (1g) in einem Lösungsmittel.
  • Geeignete Beispiele des Lösungsmittels können N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 50 bis 150°C während 0,5 bis 5 Stunden, insbesondere bei 70 bis 120°C während 1 bis 3 Stunden, durchgeführt.
  • (I) Herstellung der Verbindung (1i), worin R2 eine (C1-6-Alkoxy)carbonylgruppe ist:
  • Dieses (C1-6-Alkoxy)carbonyl-substituierte Pyridazin-3-on-Derivat (1i) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines C1-6-Alkohols R7-OH, worin R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit dem reaktiven Derivat der Verbindung (1d) an seinem Carboxyl, das bei der Herstellung der Verbindung (1e) verwendet wurde, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Ethylacetat, Pyridin, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol oder Benzol. In einem alternativen Verfahren kann es auch hergestellt werden mittels eines üblichen Ester-Herstellungsverfahrens, nämlich durch Umsetzen des niederen Alkohols R7-OH mit der Verbindung (1d) in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem Lösungsmittel.
  • Die durch die vorstehend beschriebenen individuellen Reaktionen erhaltenen Zwischenprodukte und Zielverbindungen können abgetrennt und durch Reinigungsmethoden gereinigt werden, wie sie üblicherweise bei organischen Synthesen verwendet werden, z.B. durch Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration, Umkristallisation, verschiedenen chromatographischen Behandlungen und dergleichen. Die Zwi schenprodukte können für die nächsten Reaktionen bereitgestellt werden, ohne sie spezifisch zu reinigen. Sie können außerdem auch als Solvate von Lösungsmitteln, wie z.B. Reaktionslösungsmitteln oder Umkristallisations-Lösungsmitteln, insbesondere als Hydrate, erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Pyridazin-3-on-Derivate (1) und ihre Salze, die wie vorstehend beschrieben erhältlich sind, weisen eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion auf und sind als Prophylaktika oder Heilmittel für Erkrankungen des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, ischämische Erkrankungen, Osteoporose, Ichorrhämie, Rheumatismus, Arthritis und entzündliche Kolitis brauchbar.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten die Pyridazin-3-on-Derivate (1) oder ihre Salze als wirksame Bestandteile. Indem man sie allein oder zusammen mit pharmakologisch annehmbaren Trägersubstanzen, wie z.B. Lösungsvermittlern, Arzneimittelträgern, Bindemitteln oder Streckmitteln, verwendet, können sie zu pharmazeutischen Arzneimittelformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionspräparaten und Suppositorien, verarbeitet werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Orale Zubereitungen können z.B. durch geeignetes Formulieren der Pyridazin-3-on-Derivate (1) oder ihrer Salze in Kombination mit Lösungsvermittlern, wie z.B. Traganthgummi, Gummiarabikum, Sucroseestern, Lecithin, Olivenöl, Sojabohnenöl und PEG400; Arzneimittelträgern, wie z.B. Stärke, Mannit und Lactose; Bindemitteln, wie z.B. Carboxymethylcellulose-natrium und Hydroxypropylcellulose; Zerfallsmitteln, wie z.B. kristalline Cellulose und Carbxoxymethylcellulose-calcium; Schmiermitteln, wie z.B. Talk und Magnesiumstearat; Antibackmitteln, wie z.B. leichte wasserfreie Kieselsäure, hergestellt werden.
  • Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert abhängig vom Körpergewicht, vom Alter, dem Geschlecht, dem Zustand und dergleichen. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, an einen Erwachsenen das Arzneimittel oral oder parenteral in einer Menge von ca. 0,01 bis 1.000 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 100 mg, bezogen auf die durch Formel (1) repräsentierte Verbindung, pro Tag einmal oder mehrmals zu verabreichen.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun näher durch die folgenden Beispiele beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • (Chlormethyl)cyclopropan (0,6 ml, 6,36 mmol) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on (1,71 g, 5,10 mmol) und Kaliumcarbonat (2,02 g, 16,62 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben und dann bei einer Badtemperatur von 80°C 6 Stunden lang gerührt. Dann wurde zur Reaktionsmischung Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (300 ml). Die organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei die Titelverbindung (1,413 g, 71,5%) als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    Blassgelbe Prismen (Chloroformdiethylether)
    Schmp:: 175,6-176,1 °C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,47-0,54 (2H, m), 0,54-0,67 (2H, m), 1,36-1,52 (1H, m), 3,79 (3H, s), 8,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 7,33 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,04 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,03 Hz)
    IR (KBr) cm1: 2235, 1667, 1608, 1512, 1255, 1179, 1024, 837
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboamoyl-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine 2 N-wässerige Natriumhydroxidlösung (4 ml) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-2-on (171 mg, 0,44 mmol) in Methanol (2 ml) zugegeben und dann bei einer Badtemperatur von 70°C 8 Stunden lang gerührt. Eine Mischung aus einer 2 N-wässerigen Natriumhydroxidlösung (1 ml) und Methanol (2 ml) wurde dann zugegeben und bei einer Badtemperatur von 70°C 12 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des Methanols wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde hinter einander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand (197 mg) wurde abgetrennt und mittels einer präparativen Silikagel-Säulenchromatographie [Entwickler: Chloroform/Methanol (10/1)] gereinigt und dann aus Chloroform/Diethylether/Hexan auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung (158 mg, 88,2%) als blassgelbe Prismen erhalten wurde.
    Schmp:: 174,2-175,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,43-0,53 (2H, m), 0,53-0,66 (2H, m), 1,38-1,53 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 7,33 Hz), 5,74 (1H, brs), 6,73 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,00 (2H, J = 8,30 Hz), 7,05 (2H, J = 8,31 Hz)
    IR (KBr) cm1: 3371, 3331, 3173, 1682, 1635, 1610, 1583, 1252, 1177, 1027, 828
    Masse (m/z): 405 (m+)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Ethyliodid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 76,8% erhalten wurde.
    Gelbe Prismen (Ethylacetat)
    Schmp.: 170,5-171,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H, t, J = 7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,33 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,03 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2232, 1660, 1602, 1516, 1255, 1174, 1024, 840
    Masse (m/z): 361 (M+)
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 69,8% erhalten wurde.
    Blassgelbe Prismen (Chloroform-Hexan)
    Schmp.: 226,2-227,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (3H, t, J = 7,32 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,69 (1H, brs), 6,73 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,03 Hz), 6,9-7,05 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 9,03 Hz), 6,9-7,05 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 3428, 3316, 1660, 1647, 1610, 1520, 1512, 1249, 1183, 1026, 839
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-n-propyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und 1-Brompropan als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72,6% erhalten wurde.
    Blassgelbe Schuppen (Ethylacetat/Diethylether)
    Schmp.: 151,4-151,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,94 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8, 8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1665, 1608, 1609, 1512, 1252, 1178, 834
    Masse (m/z): 375 (M+)
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-n-propyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-n-propyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67,6% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Ethylacetat/Hexan)
    Schmp.: 167,3-180,4°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,93 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,69 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3428, 1675, 1637, 1611, 1585, 1516, 1252, 1179
    Masse (m/z): 393 (M+)
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Isopropylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72,6% erhalten wurde.
    Blassgelbe Kristalle (Ethylacetat/Diethylether)
    Schmp.: 196,7-197,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2118, 1667, 1609, 1516, 1383, 1364, 1254, 1180, 843
    Masse (m/z): 375 (M+)
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72,0% erhalten wurde.
    Schwach-gelbe Nadeln (Chloroform/Ethylacetat/Diethylether)
    Schmp.: 165,2-166,4°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 5,66 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 3348, 1681, 1636, 1610, 1514, 1384, 1365, 1251, 1180, 834
    Masse (m/z): 393 (M+)
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-n-butyl-4-cyano-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und n-Butylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72,6% erhalten wurde.
    Blassgelbe Schuppen (Ethylacetat/Diethylether)
    Schmp.: 134,4-135,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8, 8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2962, 2934, 2838, 2223, 1663, 1607, 1512, 1252, 1178, 836
    Masse (m/z): 389 (M+)
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-n-butyl-4-carbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-n-butyl-4-cyano-2H-pyridazin-3-on unals Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 75,3% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Chloroform/Diethylether)
    Schmp.: 201,0-201,8°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 1,88 (2H, quint, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,70 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3427, 1688, 1631, 1610, 1515, 1253, 1179, 833
    Masse (m/z): 407 (M+)
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Isobutylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 71,8% erhalten wurde.
    Blassgelbe Schuppen (Ethylacetat/Hexan)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,37 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2227, 1664, 1607, 1383, 1363, 1256, 1180, 834
    Masse (m/z): 389 (M+)
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 61,9% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Ethylacetat/Diethylether)
    156,5-157,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,71 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3410, 1685, 1641, 1611, 1512, 1255, 1178, 830
    Masse (m/z): 407 (M+)
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopentylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Cyclopentylmethylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 42,4% erhalten wurde.
    Gelbe Nadeln (Ethylacetat/Diethylether)
    Schmp.: 180,2-180,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36-1,44 (2H, m), 1,56-1,81 (6H, m), 2,56 (1H, sept, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2221, 1655, 1607, 1512, 1254, 1175, 835
    Masse (m/z): 415 (M+)
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-cyclopentylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopentylmethyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 81,1% erhalten wurde.
    Leicht gelbe Nadeln (Chloroform/Diethylether)
    Schmp.: 183,8-184,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19-1,82 (8H, m), 2,59 (1H, sept, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 7,6 Hz), 5,68 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, dk J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3432, 1688, 1631, 1610, 1515, 1254, 1178, 830
    Masse (m/z): 433 (M+)
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclohexylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Cyclohexylmethylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 45,0% erhalten wurde.
    Gelbe Nadeln (Chloroform/Ethylacetat)
    Schmp.: 185,0-186,8°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05-1,33 (5H, m), 1,65-1,80 (5H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,3 H6), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2223, 1658, 1607, 1512, 1254, 1175, 835
    Masse (m/z): 429 (M+)
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-cyclohexylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclohexylmethyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 80,3% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Ethylacetat/Hexan)
    Schmp.: 183,9-184,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06-1,32 (5H, m), 1,55-1,76 (5H, m), 2,03-2,08 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,69 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3432, 1690, 1629, 1609, 1515, 1253, 1177, 830
    Masse (m/z): 447 (M+)
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on und Benzylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 1 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 65,4% erhalten wurde.
    Orangefarbene Nadeln (Chloroform-Diethylether)
    Schmp.: 178,8-179,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,55-7,68 (2H, m)
    IR (KBr) cm–1: 2228, 1662, 1609, 1513, 1253, 1179, 836
    Masse (m/z): 423 (M+)
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 2 auf gleiche Weise wiederholt, wodurch die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67,7% erhalten wurde.
    Farbloses Pulver (Chloroform/Ethylacetat)
    Schmp.: 192,9-193,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 5,62 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, br), 6,99 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m)
    IR (KBr) cm–1: 3402, 1676, 1640, 1611, 1513, 1255, 1179, 834
    Masse (m/z): 441 (M+)
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on
  • Kaliumcarbonat (72,2 g) und Isobutylbromid (1,08 g) wurden zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on (1,50 g, 3,94 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugegeben und dann bei 80°C 4 Stunden lang gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand dann aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,54 g, 89,4%) als farblose Prismen erhalten wurde.
    Schmp.: 134,3-134,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,39 (1H, nonet, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1732, 1651, 1610, 1516, 1293, 1253, 1183, 1027, 841
    Masse (m/z): 436 (M+)
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine wässerige 2 N-Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (1,4 g, 3,21 mmol) in Ethanol (50 ml) zugegeben und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und Chlorwasserstoffsäure zur Neutralisation zugegeben. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus Ethanol/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,07 g, 81,3%) als gelbe Prismen erhalten wurde.
    Schmp.: 186,5-187-0°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,41 (1H, nonett, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m)
    IR (KBr) cm–1: 1745, 1610, 1578, 1561, 1514, 1464, 1292, 1252, 1180, 1027, 834
    Masse (m/z): 408 (M+)
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-methylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • p-Toluolsulfonylchlorid (84 mg) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (150 mg, 0,37 mmol) in Pyridin (5 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Methylaminhydrochlorid (124 mg) wurde dann zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand dann abgetrennt und durch Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt. Die Kristallisation wurde aus Chloroform/Hexan durchgeführt, wobei die Titelverbindung (76,4 mg, 49,4%) als schwach gelbe Nadeln erhalten wurde.
    Schmp.: 88,9-89,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,36 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, brq, J = 4,9 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1629, 1611, 1515, 1292, 1251, 1179, 1030
    Masse (m/z): 421 (M+)
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-dimethylcarbamoyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Thionylchlorid (43,7 mg) wurde zu einer Lösung aus 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (100 mg, 0,24 mmol) in Benzol (5 ml) zugegeben und dann 2 Stunden lang bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Benzol (5 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (100 mg) wurden zum Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels präparativer Silikagel-Chromatographie [Entwickler: Ethylacetat] gereinigt und dann aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung quantitativ als farblose Nadeln erhalten wurde.
    Schmp.: 188,6-189,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,31-2,46 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 12,4, 7,1 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 12,4, 7,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00-7,14 (4H, m)
    IR (KBr) cm–1: 1645, 1609, 1513, 1466, 1309, 1302, 1291, 1251, 1183, 1027
    Masse (m/z): 435 (M+)
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-phenylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on und Anilin als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89,0% erhalten wurde.
    Schmp.: 105,5-106,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,39 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,27 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 7,6 Hz), 10,00 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 1624, 1610, 1582, 1552, 1516, 1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030
    Masse (m/z): 483 (M+)
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-(4-pyridylcarbamoyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on und 4-Aminopyridin als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
    Farblose Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 200,7-201,1°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,28-2,43 (1H, m), 3,778 (3H, s), 3,784 (3H, s), 4,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,36 (2H, d, J = 6,3 Hz), 10,81 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 1701, 1610, 1594, 1516, 1337, 1292, 1252, 1179, 1032, 832
    Masse (m/z): 484 (M+)
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarboxy-2H-pyridazin-3-on und Isopropylbromid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 19 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 92,3% erhalten wurde.
    Farblose Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 163,0-163,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,35-5,46 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 2974, 2938, 1732, 1645, 1611, 1516, 1254, 1029, 840
    Masse (m/z): 422 (M+)
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 20 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 97,9% erhalten wurde.
    Schwach gelbe Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 213,7-214,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,40-5,51 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 14,50 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 1740, 1610, 1560, 1514, 1251, 1178
    Masse (m/z): 394 (M+)
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isopropyl-4-methylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on und Methylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 92,3% erhalten wurde.
    Farblose Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 244,6-245,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,34-5,45 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96-7,04 (5H, m) [7,009 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,014 (2H, d, J = 8, 8 Hz) und 1H, br]
    IR (KBr) cm–1: 3302, 1660, 1625, 1610, 1585, 1512, 1251, 1177
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on und (Chlormethyl)cyclopropan als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 19 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89,1% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Ethylacetat/Hexan)
    Schmp.: 149,9-150,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,62 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79) (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,07 (4H, m)
    IR (KBr) cm–1: 1734, 1648, 1516, 1293, 1254, 1183, 1026, 843
    Masse (m/z): 434 (M+)
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 20 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
    Blassgelbe Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 196,5-197,8°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,46-0,56 (2H, m), 0,58-0,68 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (4H, d, J = 8,8 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1738, 1646, 1610, 1582, 1563, 1515, 1465, 1291, 1252, 1180
    Masse (m/z): 406 (M+)
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-3-cyclopropylmethyl-4-methylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on und Methylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 88,2% erhalten wurde.
    Blassgelbe Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 195,8-196,3°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,42-0,50 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,44 (1H, ttt, J = 8,1, 7,3, 4,9 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 1664, 1629, 1610, 1583, 1513, 1292, 1252, 1179, 1030, 835
    Masse (m/z): 419 (M+)
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 4-Benzylcarbamoyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on und Benzylamin als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
    Schwach-gelbe Nadeln (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 166,9-167,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,46-0,52 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,46 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,05 (7H, m), 7,20-7,25 (3H, m)
    IR (KBr) cm–1: 1645, 1610, 1586, 1515, 1455, 1292, 1252, 1179, 1029, 834
    Masse (m/z): 495 (M+)
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-(2-pyridylmethylcarbamoyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on und 2-(Aminomethyl)pyridin als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
    Schwach-gelbe Nadeln (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 205,2-205,7°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,45-0,52 (2H, m), 0,53-0,62 (2H, m), 1,48 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,57 (1H, ddd, J = 7,8, 7,6, 1,7 Hz), 7,62 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 8,45 (1H, ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz).
    IR (KBr) cm–1: 1661, 1639, 1611, 1572, 1517, 1253, 1180
    Masse (m/z): 496 (M+)
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarboxy-2H-pyridazin-3-on und Benzylchlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 19 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 99,1% erhalten wurde.
    Farblose Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 159,4-159,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,41 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,54-7,60 (2H, m)
    IR (KBr) cm–1: 1739, 1652, 1609, 1514, 1318, 1287, 1251, 1227, 1184, 1143, 1029, 837
    Masse (m/z): 470 (M+)
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 20 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89,4% erhalten wurde.
    Gelbe Prismen (Chloroform/Methanol/Hexan)
    Schmp.: 192,0-192,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,47 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55 (2H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1744, 1611, 1559, 1514, 1292, 1253, 1183, 1028
    Masse (m/z): 442 (M+)
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-methylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2H-pyridazin-3-on und Methylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90,9% erhalten wurde.
    Schwach-gelbe Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 183,5-184,3°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,78 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1654, 1636, 1610, 1515, 1293, 1250, 1179, 834
    Masse (m/z): 455 (M+)
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-ethylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2H-pyridazin-3-on und Ethylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59,0% erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 187,2-187,8°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, dq, J = 7,3, 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,68-6,80 (5H, m), 6,988 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,990 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1682, 1659, 1643, 1633, 1610, 1593, 1514, 1289, 1254, 1182, 1029, 842, 701
    Masse (m/z): 469 (M+)
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-dimethylcarbamoyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2H-pyridazin-3-on und Dimethylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren des Beispiels 22 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 42,1% erhalten wurde.
    Schwach-gelbe Prismen (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 176,9-177,2°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,38 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 13,4 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,56 (2H, dt, J = 8,3, 2,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1645, 1609, 1512, 1302, 1293, 1253, 1181, 1026, 838
    Masse (m/z): 469 (M+)
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-hydroxymethyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Triethylamin (278,7 mg) und Ethylchlorcarbonat (289,9 mg) wurden unter Eiskühlen zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (750 mg, 1,84 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) zugegeben und dann 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und unter Eiskühlung wurde Natriumborhydrid (277,8 mg) zum Filtrat zugegeben und dann 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, und dann eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Extrahieren der Mischung mit Ethylacetat wurde der Extrakt hinter einander mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt und dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei die tographie an einer Silikagel-Säule gereinigt und dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (383,0 mg, Ausbeute: 52,9%) als farblose Nadeln erhalten wurde.
    Schmp.: 121,4-122,1 °C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,32-2,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 6,6, 1,2 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 3346, 2960, 1634, 1611, 1585, 1571, 1515, 1466, 1292, 1252, 1180, 1035
    Masse (m/z): 394 (M+)
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-chlormethyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on
  • Thionylchlorid (306,1 mg) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-hydroxymethyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (203 mg, 0,51 mmol) in Benzol (10 ml) zugegeben und dann während 2 Stunden bei 75°C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels präparativer Silikagel-Chromatographie [Entwickler: Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung (180,8 mg, 85,1%) als gelber Gum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (6H, dd, J = 6,8, 1,0 Hz), 2,32-2,49 (1H, m), 3,73 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,71 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 6,86 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1636, 1615, 1515, 1466, 1292, 1252, 1186, 1035, 1029
    Masse (m/z): 412 (M+)
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxymethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carboxy-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 38 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 47,7% erhalten wurde.
    Farblose Prismen (Ethylacetat/Hexan)
    Schmp.: 124,5-124,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,63 (2H, m), 1,47 (1H, ttt, J = 8,1, 7,3, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1621, 1582, 1563, 1292, 1251, 1182, 1036, 835
    Masse (m/z): 392 (M+)
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Unter Verwendung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxymethyl-2H-pyridazin-3-on als Ausgangsmaterial wurde das Verfahren des Beispiels 39 auf gleiche Weise wiederholt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
    Farblose Nadeln (Chloroform/Hexan)
    Schmp.: 117,8-118,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,48-0,54 (2H, m), 0,56-0,62 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1649, 1610, 1514, 1294, 1255, 1218, 1179, 1027, 834
    Masse (m/z): 410 (M+)
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-phthalimidomeethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Kaliumphthalimid (324,4 mg) wurde zu einer Lösung von 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-chlormethyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (180,8 mg, 0,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugegeben und dann 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt und dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (215,8 mg, 94,1%) als farblose Nadeln erhalten wurde.
    Schmp.: 74,3-76,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,28-2,40 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz)
    IR (KBr) cm–1: 1717, 1642, 1611, 1515, 1467, 1396, 1290, 1250, 1179, 1031, 835, 722, 714
    Masse (m/z): 523 (M+)
  • Test 1 Inhibitorische Aktivität gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion
  • Es wurde der folgende Test durchgeführt, der die inhibitorische Aktivität der durch Formel (1) repräsentierten erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion zeigte.
  • HL-60-Zellen wurden 4 Tage lang bis zur Konfluenz an einem RPMI 1640-Medium, dem 10% fötales Rinderserum (FBS) zugegeben wurde, kultiviert. Das Medium wurde zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Zellen wurden dann bei 1 × 106 Zellen/ml an RPMI 1640-Medium mit 3% FBS suspendiert und Lipopolysaccharid zugegeben, um eine Endkonzentration von 10 μg/ml zu ergeben. Die Kultur wurde bei 1 ml/Vertiefung an einer Platte mit 24 Vertiefungen inokuliert. Eine Testverbindung wurde mit 1 μl/Vertiefung zugegeben und dann 3 Tage lang kultiviert. Drei Tage später wurde die Menge an Interleukin-1β jeder Kultur mittels ELISA bestimmt. Jeder IC50-Wert wurde durch einen Vergleich der Ausbeute mit einer Kontrolle, zu der keine Testprobe zugegeben wurde, bestimmt. Die Ergebnisse an einigen repräsentativen Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Aktivität gegenüber Interleukin-1β-Produktion
    Figure 00240001
  • Aus Tabelle 1 ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den Vergleichsverbindungen, die die in Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979, beschriebenen Verbindungen sind, eine äußerst gute inhibitorische Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion aufweisen.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Pyridazin-3-on-Derivate (1) und ihre Salze, die unter die vorliegende Erfindung fallen, weisen eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegenüber einer Interleukin-1β-Produktion auf und sind als Arzneimittel, wie z.B. Prophylaktika und Therapeutika für Erkrankungen des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen und ischämische Erkrankungen, geeignet.

Claims (10)

  1. Pyridazin-3-on-Derivat der folgenden Formel (1):
    Figure 00250001
    worin bedeuten: Ar1 eine durch mindestens eine C1-6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, Ar2 eine Phenylgruppe, die mindestens an ihrer 4-Stellung eine C1-6-Alkoxygruppe aufweist, R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Cycloalkylgruppe(n) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenyl- oder Phenyl-(C1-6-alkyl)gruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatom(e), C1-6-Alkylgruppe(n) und C1-6-Alkoxygruppe(n) substituiert sein kann, und R2 eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-6-Alkoxy)carbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe; oder ein Salz davon.
  2. Pyridazin-3-on-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin R2 eine Cyangruppe; eine Carboxylgruppe; eine (C1-6-Alkoxy)carbonylgruppe; eine C1-6-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, und substituierten oder unsubstituierten Phthalimidogruppen substituiert ist; oder eine Carbamoylgruppe, die durch eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen, aromatische Gruppen und durch aromatische Gruppen substituierte C1-6-Gruppen substituiert sein kann.
  3. Pyridazin-3-on-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, welches 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-cyano-2-cyclopentylmethyl-2H-pyridazin-3-on, 2-Benzyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-4-ethoxycarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on oder 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-isobutyl-4-phthalimidomethyl-2H-pyridazin-3-on ist.
  4. Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Pyridazin-3-on-Derivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 aufweist.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 4, das ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für eine Erkrankung des Immunsystems, eine entzündliche Erkrankung, eine ischämische Erkrankung, Osteoporose oder Ichorrhämie ist.
  6. Arzneimittel nach Anspruch 4, das ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für Rheumatismus, Arthritis oder entzündliche Kolitis ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Pyridazin-3-on-Derivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  8. Verwendung eines Pyridazin-3-on-Derivats oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Arzneimittel ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für eine Erkrankung des Immunsystems, eine entzündliche Erkrankung, eine ischämische Erkrankung, Osteoporose oder Ichorrhämie ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Arzneimittel ein Prophylaktikum oder Therapeutikum für Rheumatismus, Arthritis oder entzündliche Kolitis ist.
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