DE69629341T2

DE69629341T2 - Pyrrolocarbazolderivate

Info

Publication number: DE69629341T2
Application number: DE69629341T
Authority: DE
Inventors: Yoji Machida-shi IKUINA; Chikara Hachioji-shi MURAKATA; Yutaka Machida-shi SAITOH; Yukimasa Shiotsu; Takako Machida-shi IIDA; Tatsuya Machida-shi TAMAOKI; Kinya Mishima-shi YAMASHITA; Shiro Sunto-gun AKINAGA
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1995-03-09
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2016-03-08
Also published as: ATE246686T1; EP0768311B1; US5728709A; WO1996028447A1; EP0768311A1; DE69629341D1; CA2189760A1; AU4889496A; EP0768311A4

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolocarbozolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die sich als Therapeutika für Thrombozytopenie eignen.
Technischer Hintergrund
Eine Abnahme in der Anzahl der Plättchen aufgrund verschiedener hämatopoetischer Störungen verursacht schwerwiegende Symptome, einschließlich einer Blutungsneigung. Zurzeit sieht man Plättchentransfusion als wirksam gegen eine Abnahme der Plättchen an. Eine ausreichende Menge Plättchen ist jedoch nicht immer verfügbar. Außer der Plättchentransfusion ist bekannt, dass Interleukin- (IL-) 6, IL-11, c-MP1-Ligand und Indolcarbazolderivate die Plättchenbildung stimulieren (Blood 75 (1990) 1602); Blood 81 (1993) 901; Nature 369 (1994) 533 und WO94/06799).
Von Pyrrolocarbozolderivaten ist bekannt, dass sie eine hemmende Wirkung gegenüber Proteinkinase C und eine Antitumorwirkung haben (JP 2-142791-A und JP 4-178387-A).
Es ist jedoch nicht bekannt, dass ein Typ der Pyrrolocarbozolderivate die Plättchenbildung stimuliert.
In EP-A 63 08 98 und EP-A-67 51 25 (ein Dokument gemäß Art. 54(3) EPÜ) sind Carbozolderivate offenbart, die zur Behandlung von Thrombozytopenie verwendet werden können, wobei die R³ und R⁸ entsprechenden Substituenten wirksam eine -N-Bindung darstellen, die einen Pyrrolring vervollständigt.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft durch die Formel (I) wiedergegebene Pyrrolocarbozolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
wobei R¹ ein C₁-C₆-Alkyl- oder C₇-C₁₅-Aralkylrest ist; R² ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein C₂-C₆-Alkenyl- oder ein substituierter oder unsubstituierter C₇-C₁₅-Aralkylrest ist; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoylrest, NR⁹R¹⁰ {wobei R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₁-C₁₅-Aroyl-, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, ein C₁-C₁₅-Aralkyloxycarbonylrest oder ein Aminosäurerest, in welchem die Hydroxylgruppe in einer Carbonsäure entfernt ist (eine Aminogruppe der Aminosäure kann durch eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe geschützt sein), sind} oder OR¹¹ (wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₁-C₁₅-Aroyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₁₅-Aralkyl-, ein Picolyl- oder ein Chinaldylrest ist) sind; R⁸ ein Wasserstoffatom ist oder mit R³ kombiniert ist, um einen Rest -CONR¹²- (wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylrest ist) zu bilden; und, falls R¹ eine Benzylgruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind.
Nachstehend werden die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen als Verbindung (I) bezeichnet. Das gleiche soll für Verbindungen gelten, die durch andere Formeln wiedergegeben sind.
In den Definitionen der Reste in Verbindung (I) bedeutet der Niederalkylrest einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Pentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppen. Der substituierte Niederalkylrest hat 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und zum Beispiel Hydroxylgruppen, Halogenatome, Niederalkanoyl-, Niederalkoxyreste, Carboxygruppen, Niederalkoxycarbonylreste, p-Toluolsulfonyloxygruppen, ein Rest NR¹³R¹⁴ {wobei R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, ein Cycloalkyl oder ein Aralkyloxycarbonylrest sind oder R¹³ und R¹⁴ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten)}, CONR¹⁵R¹⁶ {wobei R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten)}, NR¹⁷R¹⁸R¹⁹Hal {wobei R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind oder R¹⁷ und R¹⁸ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten); R¹⁹ ein Niederalkylrest ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist}, Trimethylsilylethoxygruppen oder dgl. Die Alkyeinheit des Niederalkyl-, Niederalkoxy- und Niederalkoxycarbonylrests hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkylrest. Der Cycloalkylrest steht für einen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Beispiele für N-haltige heterocyclische Reste sind Pyrrolidinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Indolyl- und Isoindolylgruppen. Der Niederalkanoylrest hat die gleiche Bedeutung wie der nachstehend definierte Niederalkanoylrest, und die Aralkyleinheit im Aralkyloxycarbonylrest hat die gleiche Bedeutung wie der nachstehend definierte Aralkylrest.
Der Niederalkenylrest steht für einen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Pentadienyl- und Hexadienylgruppen.
Der Aralkylrest und die Aralkyleinheit im Aralkyloxycarbonylrest bedeuten einen Rest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Naphthylmethylgruppen. Der substituierte Niederaralkylrest hat 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und zum Beispiel Halogenatome, Nitro-, Aminogruppen, Niederalkylamino- oder Di-Niederalkylaminoreste. Der Niederalkylrest im Niederalkylaminorest und im Di-Niederalkylaminorest hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkylrest.
Der Heteroaralkylrest steht für einen Rest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Picolyl- und Chinaldylgruppen.
Der Niederalkanoylrest steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanoylgruppen. Der substituierte Niederalkanoylrest hat 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, und zum Beispiel Halogenatome oder NR²⁰R²¹ (wobei R²⁰ und R²¹ die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Reste R¹³ und R¹⁴ haben) sind.
Der Aroylrest steht für einen Rest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl- und Naphthoylgruppen.
Die Niederalkyleinheit im Niederalkoxycarbonylrest hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkylrest.
Das Halogenatom und die Halogeneinheit in einem Substituenten der vorstehend erwähnten Niederalkyl- oder Niederalkanoylreste können gleich oder verschieden sein und sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
Die Aminosäure bedeutet Glycin, Alanin, Prolin, Glutaminsäure, Lysin, Serin, Cystein, Phenylalanin, Tyrosin oder dgl. Die Aminoschutzgruppe für die Aminogruppe bedeutet solche, die gewöhnlich zur Peptidsynthese verwendet werden, zum Beispiel Benzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppen.
Der substituierte oder unsubstituierte Niederalkylrest in R¹² hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend erwähnte substituierte oder unsubstituierte Niederalkylrest.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen (I) umfassen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze. Die Säureadditionssalze umfassen anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, und organische Salze, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Lactat, Aspartat und Glutamat. Die Metallsalze umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Die Ammoniumsalze umfassen Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz. Die organischen Aminadditionssalze umfassen Salze mit Morpholin und Piperidin. Die Aminosäureadditionssalze umfassen Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindung (n ist nachstehend erläutert.
In den nachstehenden Reaktionsschritten, Strukturformeln, Tabellen und dgl. stehen die Symbole Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, Allyl, Bn, Ac, Bz, Boc, Z und Ts für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Allyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl bzw. p-Toluolsulfonyl. Zusätzlich hat jede der Gruppen in jedem der Schritte die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert, wenn nicht anders angegeben.
Verbindung (I) kann gemäß den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
Beim nachstehenden Verfahren kann, wenn sich ein definierter Rest unter Reaktionsbedingungen verändert oder zur Durchführung des Verfahrens nicht geeignet ist, die gewünschte Verbindung erhalten werden, indem ein Verfahren zur Einführung/Entfernung von Schutzgruppen für funktionelle Gruppen, die gewöhnlich in der synthetischen organischen Chemie eingesetzt werden, verwendet werden (siehe zum Beispiel Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981)). Zusätzlich kann die Reihenfolge von Reaktionsschritten, zum Beispiel die Einführung eines Substituenten, geändert werden, wenn nötig.
Verfahren I
Verbindung (Ia), die Verbindung (I) ist, wobei R² und R⁸ Wasserstoffatome sind, kann durch den nachstehenden Schritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, und R^3a hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Rest R³, ausgenommen, dass der Rest -NR¹²CO- (wobei R¹² die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert), der zusammen mit R⁸ gebildet wird, nicht von der Definition umfasst ist.
Schritt 1
Verbindung (Ia) kann durch Umsetzen von Verbindung (A), die gemäß üblichen Verfahren hergestellt wird (z. B. Tetrahedron Lett. 24 (1983) 1441 und J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1990) 2475), mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, in einem Lösungsmittel, wie Collidin, erhalten werden.
Die dreiwertige Phosphorverbindung wird in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (A), verwendet. Die Umsetzung wird bei 100 bis 200°C 3 bis 48 Stunden durchgeführt.
Verfahren 2
Verbindung (Ib), die Verbindung (I) ist, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom ist, kann durch die nachstehenden Schritte erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ und R^3a die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert.
Schritt 2-1
Verbindung (D) kann durch Umsetzen von Verbindung (B), die später beschrieben wird, mit Verbindung (C) in einem Lösungsmittel, wie Toluol und Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel erhalten werden.
Verbindung (C) wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (B), verwendet. Die Umsetzung wird bei 100 bis 200°C für 1 Minute bis 24 Stunden durchgeführt.
Verbindung (B) kann durch eine Wittig-Reaktion von substituiertem oder unsubstituiertem Benzaldehyd mit einem substituierten oder unsubstituierten halogenierten Indol-2-methyltriphenylphosphoniumsalz (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal), das gemäß bekannten Verfahren (z. B. Can. J. Chem. 51 (1973) 792) hergestellt wird, oder durch die Wittig-Reaktion (z. B. Can. J. Chem. 51 (1973) 792 und Synthesis (1992) 743) eines substituierten oder unsubstituierten Indol-2-carboxyaldehyds, das gemäß bekannten Verfahren (z. B. J. Org. Chem. 52 (1987) 104) erhalten wird, mit einem substituierten oder unsubstituierten halogenierten Benzyltriphenylphosphoniumsalz (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal) erhalten werden.
Schritt 2-2
Verbindung (Ib) kann durch Umsetzung von Verbindung (D) mit einem Dehydrierungsmittel, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ und 10% Pd/C, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylacetat (AcOEt), Toluol und Dioxan, erhalten werden.
Das Dehydrierungsmittel wird in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (D), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 180°C für 1 Minute bis 24 Stunden durchgeführt.
Verfahren 3
Verbindung (Id), die Verbindung (I) ist, wobei R² eine funktionelle Gruppe ist, kann auch aus Verbindung (Ic), wobei R² ein Wasserstoffatom ist, durch den nachstehenden Schritt erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert; und R^2a hat die gleiche Bedeutung wie R², ausgenommen, dass Wasserstoff nicht von der Definition umfasst ist.
Schritt 3
In einem Lösungsmittel, wie N,N,-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Toluol und einem Gemisch davon, und in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und Kalium-t- butoxid, kann Verbindung (Id) durch Umsetzen von Verbindung (Ic) mit Verbindung (In der nachstehenden Formel: R^2aHal (II),wobei R^2a und Hal die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Verbindung (II) und die Base werden jeweils in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ic), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Verfahren 4
Verbindung (If) oder Verbindung (Ig), die jeweils Verbindung (I) sind, wobei R³ und R⁸ zusammen -NR¹²CO- bilden. können durch die nachstehenden Schritte erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, und R^12a hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Rest R¹², ausgenommen, dass ein Wasserstoffatom nicht von der Definition umfasst ist.
Schritt 4-1
Verbindung (If) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ie) mit einer Phosgenverbindung, wie Phosgen und Triphosgen, gefolgt von einer Behandlung mit einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel, wie Dichlorbenzol, 1,2-Dichlorethan und einem Gemisch davon, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Die Base und die Phosgenverbindung werden in einer Menge von 0 bis 10 Äquivalenten bzw. 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ie), verwendet. Aluminiumchlorid wird vorzugsweise als die Lewis-Säure in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ie), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 180°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 4-2
In einem Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, kann Verbindung (Ig) durch Umsetzen von Verbindung (If) mit Verbindung (III) der nachstehenden Formel: R^12aHal (III),wobei R^12a und Hal die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Verbindung (III) und die Base werden jeweils in einer Menge von 1 bis 6 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (If), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Verfahren 5
Verbindung (Ii), die Verbindung (I) ist, wobei R² eine funktionelle Gruppe ist, kann auch aus Verbindung (Ih), die Verbindung (I) ist, wobei R² eine andere funktionelle Gruppe ist, durch die nachstehenden Schritte erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert; und R^2b und R^2c sind in jeden der nachstehenden Schritte definiert.
Schritt 5-1
In den Formeln ist R^2b ein nitrosubstituierter Aralkylrest, und R^2c ist ein aminosubstituierter Aralkylrest.
Verbindung (Ii) kann durch katalytische Hydrierung von Verbindung (Ih) in einem Lösungsmittel, wie AcOEt, DMF und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Katalysators, wie 10% Pd/C, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ih) werden 10 bis 100 (Gewichts-)% des Reduktionskatalysators verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 60°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 5-2
In den Formeln ist R^2b ein amino- oder mono-Niederalkylamino-substituierter Aralkylrest oder ein amino- oder mono-Niederalkylamino-substituierter Niederalkylrest; und R^2c ist ein mono- oder di-Niederalkylamino-substituierter Aralkylrest oder ein mono- oder di-Niederalkylamino-substituierter Niederalkylrest.
Verbindung (Ii) kann durch reduktive Alkylierung der primären oder sekundären Aminogruppe von Verbindung (Ih) unter Verwendung von Aldehyd in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Acetonitril, Wasser und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, erhalten werden.
Das Reduktionsmittel und das Aldehyd werden jeweils in einer Menge von 1 bis 200 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ih), verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 50°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 5-3
In den Formeln ist R^2b ein halogensubstituierter Niederalkylrest (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal); und R^2c ist ein NR^13aR^14a-substituierter Niederalkylrest (wobei R^13a und R^14a die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend definierten Reste R¹³ und R¹⁴, ausgenommen, dass ein Aralkyloxycarbonyrest nicht von der Definition umfasst ist).
In einem Lösungsmittel, wie DMF, kann Verbindung (Ii) durch Umsetzen von Verbindung (Ih) mit Verbindung (N) der nachstehenden Formel: NHR^13aR^14a (IV),wobei R^13a und R^14a die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Verbindung (IV) wird in einer Menge von 1 bis 200 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ih), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 5-4
In den Formeln ist R^2b eine Trimethylsilylethoxymethylgruppe; und R^2c ist ein Wasserstoffatom.
Verbindung (Ii) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ih) mit einer Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie THF, erhalten werden.
Die Säure wird in einer Menge von 0,1 bis 200 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ih), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Verfahren 6
Verbindung (Ik), die Verbindung (I) ist, wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ eine funktionelle Gruppe ist, kann auch aus Verbindung (Ij), die Verbindung (I) ist, wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ eine andere funktionelle Gruppe ist, durch die nachstehenden Schritte erhalten werden.
In den Formeln haben R¹, R² und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert; und R^3d, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b sind in jeden der nachstehenden Schritte definiert.
Schritt 6-1
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a ein Wasserstoffatom; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist eine Nitrogruppe.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit Salpetersäure in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlormethan, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, Schwefelsäure und Essigsäure, erhalten werden.
Die Säure und Salpetersäure werden jeweils in einer Menge von 1 bis 100 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –78 bis 50°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-2
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Nitrogruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist eine Aminogruppe.
Verbindung (Ik) kann durch katalytische Hydrierung von Verbindung (Ij) in einem Lösungsmittel, wie DMF, AcOEt und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Katalysators, wie 10% Pd/C, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij) werden 10 bis 100 (Gewichts-)% des Reduktionskatalysators verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 90°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-3
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3a, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a ein Wasserstoffatom; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist ein Halogenatom (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, Tetra-n-butylammoniumtribromid, N-Bromsuccinimid und N-Iodsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, THF und einem Gemisch davon, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie t-Butylamin, erhalten werden.
Die Base und das Halogenierungsmittel werden in einer Menge von 0 bis 5 Äquivalenten bzw. 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 100°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-4
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a ein Wasserstoffatom; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkanoylrest.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem substituierten oder unsubstituierten halogenierten Niederalkanoylrest (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal) oder mit Dichlormethylmethylether in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, in Gegenwart einer Lewis-Säure erhalten werden.
Als die Lewis-Säure werden Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder dgl. verwendet. Die Lewis-Säure, der substituierte oder unsubstituierte halogenierte Niederalkanoylrest und Dichlormethylmethylether werden jeweils in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten bzw. 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –78 bis 80°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-5
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkanoylrest; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR^11a (wobei R^11a ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkanoylrest ist).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem Peroxid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Als das Peroxid wird m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid oder dgl. verwendet. Als die Base wird Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder dgl. verwendet. Das Peroxid und die Base werden jeweils in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 50°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-6
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11a (wobei R^11a die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist eine Hydroxygruppe.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einer Säure oder Base in einem Lösungsmittel, wie THF, Methanol, Dioxan, Wasser und einem Gemisch davon, erhalten werden.
Als die Säure wird Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl. verwendet. Als die Base wird Natriummethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, wässriges Ammonium, Dimethylamin oder dgl. verwendet. Die Säure oder die Base wird in einer Menge von 0,1 bis 100 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 120°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-7
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung NHZ (wobei Z die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert) oder ist eine Hydroxygruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist NZR^9a (wobei Z die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert, und R^9a ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkylrest ist) oder OR^11b (wobei R^11b ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Niederaralkylrest oder ein Heteroaralkylrest ist).
In Gegenwart einer Base, in einem Lösungsmittel, das für die Umsetzung inert ist, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einer aus Verbindung (V), Verbindung (VI) bzw. Verbindung (VII) der nachstehenden Formeln: R^9aHal (V) R^11bHal (VI) und R^11bOTs (VII),wobei R^9a, R^11b, Hal und Ts die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Als Reaktionslösungsmittel wird DMF, THF, Toluol oder ein Gemisch davon verwendet. Als die Base wird Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder dgl. verwendet. Die Base und eine aus Verbindung (V), Verbindung (VI) und Verbindung (VII) werden jeweils in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-8
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung NR^9bR^10a (wobei mindestens einer der Reste R^9b und R^10a ein Wasserstoffatom oder ein aminosubstituierter Niederalkylrest ist) oder OR^11c (wobei R^11c ein mono-Niederalkylamino-substituierter Niederalkylrest ist); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung NR^9cR^10b (wobei mindestens einer der Reste R^9c und R^10b ein mono- oder di-Niederalkylamino-substituierter Niederalkylrest ist) oder OR^11d (wobei R^11d ein di-Niederalkylamino-substituierter Niederalkylrest ist).
Verbindung (Ik) kann durch reduktive Alkylierung der primären oder sekundären Aminogruppe der Verbindung (Ij) unter Verwendung von Aldehyd in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Acetonitril, Wasser und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, erhalten werden.
Das Reduktionsmittel und das Aldehyd werden jeweils in einer Menge von 1 bis 200 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 50°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-9
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR¹¹ ^e (wobei R^11e ein halogensubstituierter oder p-toluolsulfonyloxysubstituierter Niederalkylrest ist) oder NR^9dR^10c (wobei mindestens einer der Reste R^9d und R^10c ein halogensubstituierter Niederalkyl- oder ein halogensubstituierter Niederalkanoylrest ist); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung OR^11f {wobei R^11f ein NR^13aR^14a-substituierter Niederalkylrest (wobei R^13a und R^14a die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend definiert) ist} oder NR^9eR^10d {wobei mindestens einer der Reste R^9e und R^10d ein NR^13aR^14a-substituierter Niederalkylrest (wobei R^13a und R^14a die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend definiert) oder ein NR^20aR^21a-substituierter Niederalkanoylrest (wobei R^20a und R^21a die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend definierten Reste R^13a und R^14a) hat}.
In Anwesenheit oder Abwesenheit von Natriumiodid oder Kaliumiodid, in einem Lösungsmittel, wie DMF und Methylenchlorid, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit der vorstehend erwähnten Verbindung (IV) oder mit Verbindung (VII) der nachstehenden Formel: HNR^20aR^21a (VIII),wobei R²⁰ ^a und R^21a die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij), wird Natriumiodid oder Kaliumiodid in einer Menge von 0 bis 200 Äquivalenten verwendet, und Verbindung (IV) oder Verbindung (VIII) wird in einer Menge von 1 bis 200 Äquivalenten verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-10
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Aminogruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist ein Aralkyloxycarbonylamino- oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit einem Aralkyloxycarbonylhalogenid, wie Benzyloxycarbonylchlorid, oder einem halogenierten Niederalkoxycarbonylrest (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal), wie Chlormethylformiat, in einem Lösungsmittel, wie THF, Dioxan, Acetonitril, Wasser und einem Gemisch davon, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat und Pyridin, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij), werden das Aralkyloxycarbonylhalogenid oder der halogenierte Niederalkoxycarbonylrest in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten verwendet, und die Base wird in einer Menge von 0 bis 10 Äquivalenten verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 50°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-11
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung NZR^9a (wobei Z und R^9a die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend definiert) oder OR^11g (wobei R^11g ein mono-Niederalkylamino-substituierter Niederaralkylrest ist); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung NHR^9a (wobei R^9a die gleiche Bedeutung hat wie vorstehend definiert) oder ist eine Hydroxygruppe.
Verbindung (Ik) kann durch katalytische Hydrierung von Verbindung (Ij) in einem Lösungsmittel, wie AcOEt, DMF und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Katalysators, wie 10% Pd/C, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij) werden 10 bis 100 (Gewichts-)% des Reduktionskatalysators verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-12
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung NHR^9f (wobei R^9f ein Wasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkylrest ist) oder ist eine Hydroxygruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung NR^9fR^10e (wobei R^9e die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert, und R^10e ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkanoyl- oder Aroylrest ist) oder OR^11h, (wobei R^11h ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkanoyl- oder Aroylrest ist).
In Anwesenheit oder Abwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), in Gegenwart einer Base, wie Pyridin und Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie THF, DMF, Methylenchlorid und einem Gemisch davon, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einer aus Verbindung (IX), Verbindung (X), Verbindung (XI) bzw. Verbindung (XII) der nachstehenden Formeln: R^10eHal (IX), (R^10eR)₂O (X), R^11hHal (XI) und (R^11h)₂O (XII),wobei R^10e R^1h und Hal die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Die Base und eine aus Verbindung (IX), Verbindung (X), Verbindung (XI) und Verbindung (XII) werden jeweils in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten verwendet, und DMAP wird in einer Menge von 0,001 bis 1 Äquivalent, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-13
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Aminogruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist NHR^9g (wobei R^9g ein Aminosäurerest ist, in dem eine Hydroxylgruppe in einer Carbonsäure entfernt ist).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit einer N-schützenden Aminosäure in einem Lösungsmittel, wie THF, DMF, Methylenchlorid und einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazid/Triethylamin, erhalten werden.
Das Kondensierungsmittel und die N-schützende Aminosäure werden jeweils in einer Menge von 1 bis 6 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 50°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Eine Boc-Gruppe, eine Z-Gruppe oder dgl. wird als N-schützende Gruppe für die Aminosäure eingesetzt. Wenn nötig, wird die N-schützende Gruppe durch ein übliches Verfahren (z. B. katalytische Hydrierung oder eine Säurebehandlung) nach Beendigung der Umsetzung abgespalten.
Schritt 6-14
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Aminogruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist eine Hydroxygruppe.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit Natriumnitrid in einem sauren Lösungsmittel, wie Schwefelsäure und Salzsäure, gefolgt von Erhitzen erhalten werden.
Natriumnitrid wird in einer Menge von 1 bis 6 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –10 bis 100°C für 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-15
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Hydroxygruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR¹¹ⁱ (wobei R¹¹ⁱ ein hydroxysubstituierter Niederalkylrest ist).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit einem Alkylencarbonat, wie Ethylencarbonat, in einem Lösungsmittel, wie DMF, in Anwesenheit einer Base, einschließlich Lithiumhydrid, oder einem halogenierten Tetra-Niederalkylammonium, einschließlich bromiertem Tetra-n-butylammonium und iodiertem Tetraethylammonium, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij), werden die Base oder das halogenierte Tetra-Niederalkylammonium in einer Menge von 0,1 bis 10 Äquivalenten verwendet, und das Alkylencarbonat wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten verwendet. Die Umsetzung wird bei 50 bis 180°C für 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-16
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR¹¹ⁱ (wobei R¹¹ⁱ die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR^11j (wobei R^11j ein niederalkoxysubstituierter Niederalkylrest ist).
In Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie DMF, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit Verbindung (XIII) der nachstehenden Formel: R²²Hal (XIII),wobei R²² ein Niederalkylrest ist und Hal die gleiche Bedeutung hat wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Die Base und Verbindung (XIII) werden jeweils in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 180°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-17
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11k (wobei R^11k ein niederalkoxycarbonylsubstituierter Niederalkylrest ist); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR^11m (wobei R^11m, ein carboxysubstituierter Niederalkylrest ist).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit einer Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dioxan, THF und einem Gemisch davon, erhalten werden.
Die Säure wird in einer Menge von 0,1 bis 100 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-18
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11m (wobei R^11m die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR¹¹ⁿ {wobei R¹¹ⁿ ein CONR¹⁵R¹⁶-substituierter Niederalkylrest (wobei R¹⁵ und R¹⁶ die vorstehend definierte Bedeutung haben) ist}.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortrichlorid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF und einem Gemisch davon, oder ohne Lösungsmittel, gefolgt von Umsetzung mit Verbindung (XIV) der nachstehenden Formel: HNR¹⁵R¹⁶ (XIV),wobei R¹⁵ und R¹⁶ die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, erhalten werden.
Das Halogenierungsmittel und Verbindung (XIV) werden jeweils in einer Menge von 1 bis 100 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-19
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11o (wobei R^11o ein CONR^15aR^16a-substituierter Niederalkykest (wobei R^15a und R^16a die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, ausgenommen, dass Wasserstoffatom nicht von der Definition umfasst ist) ist}; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR^11p {wobei R^11p ein NR^13bR^14b-substituierter Niederalkylrest (wobei R^13b und R^14b die gleichen Bedeutungen haben wie die vorstehend definierten Reste R^15a und R^16a) ist}.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Methanol und einem Gemisch davon, gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, erhalten werden.
Trimethyloxoniumtretafluorborat und das Reduktionsmittel werden jeweils in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 120°C für 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-20
In den Formeln haben R^4a und R^4b die gleichen Bedeutungen, wie der vorstehend definierte Rest R⁴; R^6a und R^6b haben die gleichen Bedeutungen, wie der vorstehend definierte Rest R⁶; R^7a und R^7b haben die gleichen Bedeutungen, wie der vorstehend definierte Rest R⁷; R^3d und R^3e sind Hydroxygruppen; R^5a ist ein Wasserstoffatom und R^5b ist eine Hydroxygruppe.
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem Oxidationsmittel, wie [Bis-(trifluoracetoxy)iod]benzol und Kaliumnitrosodisulfonat, in einem gemischten Lösungsmittel aus zum Beispiel DMF und Acetonitril, wobei das Lösungsmittel Wasser oder eine Pufferlösung (z. B. einen Phosphatpuffer) enthält, gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumhydrosulfit und Natriumnitrit, erhalten werden.
Das Oxidationsmittel und das Reduktionsmittel werden jeweils in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 60°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-21
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3a, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a ein Halogenatom (wobei das Halogenatom die gleiche Bedeutung hat wie das vorstehend definierte Hal); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist ein Wasserstoffatom.
Verbindung (Ik) kann durch katalytische Hydrierung von Verbindung (Ij) in einem Lösungsmittel, wie DMF, AcOEt und einem Gemisch davon, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Kaliumacetat, in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 10% Pd/C, erhalten werden.
Bezogen auf Verbindung (Ij) werden 10 bis 100 (Gewichts-)% oder 0,1 bis 10 Äquivalente des Reduktionskatalysators verwendet, und 0 bis 10 Äquivalente der Base werden verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 180°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-22
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11p (wobei R¹¹ ^p die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist OR^11q {wobei R^11q ein NR¹⁷R¹⁸R¹⁹Hal-substituierter Niederalkylrest (wobei R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und Hal die gleichen Bedeutungen haben, wie vorstehend definiert).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit der vorstehend erwähnten Verbindung (XIII) in einem Lösungsmittel, wie DMF, Chloroform und einem Gemisch davon, erhalten werden.
Verbindung (XIII) wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 180°C für 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-23
In den Formeln ist mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a eine Hydroxygruppe; und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b ist eine Methoxygruppe.
In einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, Acetonitril, Methanol und einem Gemisch davon, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit Diazomethan oder durch Umsetzung mit (Trimethylsilyl)diazomethan in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, erhalten werden.
Diazomethan, Diisopropylethylamin und (Trimethylsilyl)diazomethan werden jeweils in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 80°C für 5 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-24
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11r (wobei R^11r ein chlorsubstituierter Niederalkylrest ist); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung OR^11s (wobei R^11s ein iodsubstituierter Niederalkylrest ist).
In einem Lösungsmittel, wie DMF, kann Verbindung (Ik) durch Umsetzung von Verbindung (Ij) mit Natriumiodid oder Kaliumiodid erhalten werden.
Natriumiodid oder Kaliumiodid werden jeweils in einer Menge von 1 bis 200 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-25
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3a, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR¹¹ⁱ (wobei R¹¹ⁱ die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung OR^11t (wobei R^11t ein p-toluolsulfonyloxysubstituierter Niederalkyl- oder ein chlorsubstituierter Niederalkylrest ist).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit p-Toluolsulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, erhalten werden.
Die Base und p-Toluolsulfonylchlorid werden jeweils in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 120°C für 1 bis 48 Stunden durchgeführt.
Schritt 6-26
In den Formeln hat mindestens einer der Reste R^3d, R^4a, R^5a, R^6a und R^7a die Bedeutung OR^11m (wobei R^11m die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend definiert); und mindestens einer der Reste R^3e, R^4b, R^5b, R^6b und R^7b hat die Bedeutung OR¹¹ⁱ (wobei R¹¹ⁱ die vorstehend definierte Bedeutung hat).
Verbindung (Ik) kann durch Umsetzen von Verbindung (Ij) mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, wie THF, erhalten werden.
Als Reduktionsmittel wird Boran-Dimethylsulfoxid-Komplex, Boran-THF-Komplex oder dgl. verwendet. Das Reduktionsmittel wird in einer Menge von 0,3 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (Ij), verwendet. Die Umsetzung wird bei –20 bis 100°C für 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Die in einem Substituenten aus R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ enthaltene funktionelle Gruppe kann gemäß bekannten Verfahren [z. B. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Schritten umgewandelt werden.
Durch geeignete Kombination der vorstehend erwähnten Verfahren kann Verbindung (I) mit der gewünschten funktionellen Gruppe an der gewünschten Position erhalten werden.
Das durch die vorstehend erwähnten Verfahren erhaltene Produkt kann durch Techniken, die gewöhnlich in organischen Synthesen verwendet werden, wie Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Einengen, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die Reaktionszwischenprodukte können anschließenden Umsetzungen ohne Reinigung unterworfen werden.
Ein Teil von Verbindung (I) kann in Isomeren, wie Positionsisomeren, geometrischen Isomeren und optischen Isomeren, vorkommen, und die vorliegende Erfindung deckt alle möglichen Isomere und Gemische davon in jedem Mischungsverhältnis ab.
In dem Fall, in dem ein Salz der Verbindung (I) gewünscht ist, und sie in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches einer Reinigung unterworfen werden. In dem Fall, in dem Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird und deren Salz gewünscht ist, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von der Zugabe einer Säure oder einer Base zur Herstellung des Salzes.
Verbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Arten von Lösungsmitteln existieren, die ebenfalls im Umfang der vorliegenden Endung umfasst sind.
Die Tabellen 1, 2, 3 und 4 zeigen Beispiele von Verbindung (I).
Tabelle 1(1)
Tebelle 1(2)
Tabelle 1(3)
Tabelle 1(4)
Tabelle 1(5)
Tabelle 1(6)
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4(1)
Tabelle 4(2)
Tabelle 4(3)
Tabelle 4(4)
Tabelle 4(5)
Tabelle 4(6)
Tabelle 4(7)
Tabelle 4(8)
Tabelle 4(9)
Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze können wie sie sind oder in Form verschiedener Arzneimittel gemäß ihrer pharmakologischen Wirkung und dem Verabreichungszweck verabreicht werden. Erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel können durch gleichmäßiges Mischen einer wirksamen Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden. Der Träger kann je nach dem Typ der für die Verabreichung gewünschten Zubereitung ein breites Spektrum an Formen besitzen. Es ist wünschenswert, dass Arzneimittel in einer Einheitsdosisform, die sich zur oralen Verabreichung oder nicht-oralen Verabreichung, wie durch Salben oder Injektionen, eignet, hergestellt werden.
Tabletten können auf übliche Weise unter Verwendung eines Excipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit und Methylcellulose; eines Sprengmittels, wie Stärke, Natriumalginat, Calciumcarboxymethylcellulose und kristalliner Cellulose; eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat und Talk; eines Bindemittels, wie Gelatine, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose; und eines grenzflächenaktiven Mittels, wie eines Saccharosefettsäureesters und eines Sorbitfettsäureesters, hergestellt werden. Tabletten, die 10 bis 200 mg eines Wirkstoffs enthalten, sind bevorzugt.
Granula können auf übliche Weise unter Verwendung eines Excipienten, wie Lactose und Saccharose; eines Sprengmittels, wie Stärke; und eines Bindemittels, wie Gelatine, hergestellt werden. Pulver werden auf übliche Weise unter Verwendung eines Excipienten, wie Lactose und Mannit, hergestellt. Kapseln werden auf übliche Weise unter Verwendung von Gelatine, Wasser, Saccharose, Gummiarabicum, Sorbit, Glycerin, kristalliner Cellulose, Magnesiumstearat und Talk hergestellt. Kapseln, die 10 bis 200 mg eines Wirkstoffs enthalten, sind bevorzugt.
Sirupe werden auf übliche Weise unter Verwendung von Wasser, Ethanol und eines Zuckers, wie Saccharose, hergestellt.
Salben werden auf übliche Weise unter Verwendung einer Salbengrundlage, wie Vaseline, Flüssigparaffin, Lanolin und Macrogol, und eines Emulgators, wie Natriumlaurylacetat, Benzalkoniumchlorid, Sorbitanmonofettsäureester, Natriumcarboxymethylcellulose und Gummiarabicum, hergestellt.
Injizierbare Zubereitungen können auf übliche Weise unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Pflanzenöl einschließlich Olivenöl und Erdnussöl, Ethyloleat und Propylenglycol; eines Solubilisierungsmittels, wie Natriumbenzoat, Natriumsalicylat und Urethan; eines isotonisch machenden Mittels, wie Natriumchlorid und Glucose; eines Konservierungsmittels, wie Phenol, Kresol, p-Hydroxybenzoesäureester und Chlorbutanol; und eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure und Natriumpyrosulfit, hergestellt werden.
Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können oral oder nicht-oral, z. B. durch Salben und Injektionen, verabreicht werden. Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema variieren je nach dem Verabreichungsweg, dem Alter, Körpergewicht und den Symptomen des Patienten usw., eine allgemeine tägliche Dosis ist jedoch vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg.
Die Toxizität und die pharmakologische Wirkung von Verbindung (I) werden in den nachstehenden Testbeispielen beschrieben.
Testbeispiel 1
Megakaryozyten-Koloniebildungs-stimulierende Wirkung
Eine acht Wochen alte Balb/c-Maus wurde getötet. Ihre Femora und Nackenwirbel wurden entnommen, und deren beide Enden wurden abgeschnitten. Knochenmarkszellen wurde aus den von den Femora und den Nackenwirbeln abgeschnittenen Stücken unter Verwendung einer Spritze, die IMDM (430-2200EA, von Gibco Co. hergestellt) enthielt, gesammelt und in ein Reagenzglas ausgeblasen. Man ließ das Reagenzglas 5 Minuten stehen, und der Überstand wurde mit einer Pipette gesammelt. Jede der Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen wurde getrennt in ein separates Reaktionsgemisch, das die Knochenmarkszellen (50000 Zellen), Rinderserumalbumin (2%: A4508, von Sigma Co. hergestellt), Transferrin (600 μg/ml: 652202, von Boehringer Mannheim Co. hergestellt), IL-3 (100 U/ml), Cholesterin (16 μg/ml: 036–0641, von Wako Co. hergestellt) und Agar (0,6%: 0142–02, von Difco Laboratories hergestellt) enthielt, gegeben. Dann wurde jeweils 1 ml der Gemische in eine 35-mm-Platte (von Lux Co. hergestellt) überführt und bei 37°C, 5% CO₂ und einer relativen Feuchtigkeit von nicht weniger als 95% 7 Tage gezüchtet. Eine Kontrolle wurde durch Zufügen von IL-3 allein zu den Knochenmarkszellen hergestellt. Nach Beendigung der Züchtung wurde der erhaltene Agar unter Verwendung von Filterpapier (1001–055, von Whatman Co. hergestellt) getrocknet, mit 2,5% Glutaraldehyd fixiert, gefolgt von Acetylcholinesterase-Färbung (ACHE-Färbung).
Die ACHE-Färbung wurde gemäß dem nachstehenden Verfahren durchgeführt:
ACHE-Färbung: Zu jeder Probe wurde eine Lösung, die 0,67 mg/ml Acetylthiocholiniodid, 2,94 mg/ml Natriumcitrat, 7,5 mg/ml Kupfer(II)sulfat und 1,65 mg/ml Kaliumferricyanid enthielt, gegeben. Dann ließ man das Gemisch bei Raumtemperatur im Dunkeln 4 bis 6 Stunden stehen.
Eine Gruppe von 4 oder mehr Megakaryozyten, die rötlich-braun gefärbt waren, wurde als eine Kolonie angesehen, und die Anzahl der Kolonien pro Platte wurde unter Verwendung eines Mikroskops gezählt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 als Werte, bezogen auf die Kontrolle, dargestellt. (In der Tabelle wurden die relativen Werte auf der Basis der als 100 definierten Kontrolle berechnet.)
Tabelle 5 Stimulierende Wirkung von Verbindung (I) auf die Megakaryozyten-Koloniebildung
Testbeispiel 2
Plättchenproduktion-stimulierende Wirkung in Mäusen
Eine Testverbindung wurde intraperitoneal (i. p.) oder subkutan (s. c.) an 7 Wochen alte Balb/c-Mäuse einmal täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage verabreicht (Testgruppe, 4 Mäuse pro Gruppe). Einer Kontrollgruppe (4 Mäuse pro Gruppe) wurde nur ein Lösungsmittel (5% Tween 80/Wasser) verabreicht. Am 15. Tag vom Beginn der Verabreichung an wurde Blut aus der Fundus-oculi-Vene jeder Maus entnommen, und die Anzahl der Plättchen wurde mit einer Mikrozählvorrichtung (Modell CC-180A, von Toa Iryo Denshi Co. hergestellt) gezählt. Die Rate (%) des Anstiegs in der Anzahl der Plättchen in der Testgruppe, an die Testverbindungen verabreicht worden waren, gegenüber der Kontrollgruppe wurde gemäß der nachstehenden Formel berechnet, um die Wirkung der Testverbindung zu bestimmen. [Verhältnis des Anstiegs] = A/B × 100A: Anzahl der Plättchen in der Testgruppe
B: Anzahl der Plättchen in der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6 Stimulierende Wirkung von Verbindung (I) auf die Plättchenproduktion
Testbeispiel 3
Test der akuten Toxizität
Jede der in Tabelle 6 gezeigten Testverbindungen wurde an 7 Wochen alte männliche Balb/c-Mäuse (4 Mäuse pro Gruppe) gemäß der in Tabelle 6 gezeigten Verabreichungsdosis und dem Verabreichungsweg verabreicht. Die Überlebensrate wurde nach 24 Stunden von der Verabreichung an beobachtet. Das Ergebnis war, dass keine in Tabelle 6 gezeigte Verbindung eine letale Toxizität zeigte.
Erfindungsgemäße Beispiele werden nachstehend beschrieben.
In den Beispielen stehen Salzlösung, MgSO₄, Na₂SO₄, CHCl₃, und MeOH für eine wässrige gesättigte Lösung von Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Chloroform bzw. Methanol.
Beispiel
Beispiel 1 Verbindung 1
In 50 ml Collidin wurden 1,57 g (3,28 mmol) N-Benzyl-3,6-bis(2-nitrophenyl)phthalimid und 2,15 g (8,20 mmol) Triphenylphosphin gelöst, gefolgt von Rühren bei 180°C für 30 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 30/1) gereinigt, wobei 0,64 g (44%) Verbindung 1 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,77 (s, 2H), 7,20–7,60 (m, 12H), 7,99 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 446 (M – 1)^–
Beispiel 2 Verbindung 2
Zu einer Suspension von 12 mg (0,29 mmol) 60% Natriumhydrid in 0,5 ml DMF wurde eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) Verbindung 1 in 1 ml DMF bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurden 0,015 ml (0,25 mmol) Methyliodid bei der gleichen Temperatur hinzugefügt, gefolgt von weiterem Rühren für 2,5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und CHCl₃ wurde zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/CHCl₃/AcOEt = 5/5/1) gereinigt, wobei 86 mg (83%) Verbindung 2 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,03 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,13–7,51 (m, 6H), 7,59–8,00 (m, 5H), 8,01 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 461 (M)^–
Beispiel 3 Verbindung 3
Gemäß Beispiel 2 wurden 46 mg (42%) Verbindung 3 aus 100 mg (0,22 mmol) Verbindung 1, 12 mg (0,29 mmol) Natriumhydrid und 0,021 ml (0,25 mmol) Allylbromid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,76 (m, 2H), 5,00 (dd, 1H, J = 1,5, 17,1 Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 1,4, 10,3 Hz), 5,22 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 7,12–7,35 (m, 5H), 7,41 (dt, 1H, J = 0,8, 7,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,7, 8,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,88 (dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,97 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 8,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
FABMS (m/z) 487 (M)^–
Beispiel 4 Verbindung 4
Gemäß Beispiel 2 wurden 106 mg (83%) Verbindung 4 aus 100 mg (0,22 mmol) Verbindung 1, 12 mg (0,29 mmol) Natriumhydrid und 0,046 ml (0,45 mmol) 1,3-Dibrompropan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,49 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 7,12– 7,78 (m, 12H), 8,04–8,25 (m, 1H), 9,00–9,14 (m, 1H).
FABMS (m/z) 567 (M)^–
Beispiel 5 Verbindung 5
In 6 ml eines gemischten Lösungsmittels aus DMF und AcOEt (1/11) wurden 200 mg (0,45 mmol) Verbindung 1 gelöst, dann wurden 87 mg 10% Pd/C hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 4 Stunden in einem Strom aus Wasserstoff bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel verdampft, und Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 30/1) gereinigt, wobei 173 mg (93%) Verbindung 5 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,77 (br s, 4H), 6,50–6,80 (m, 2H), 6,92–7,70 (m, 11H), 8,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 12,02 (s, 1H).
FABMS (m/z) 418 (M + 1)⁺
Beispiel 6 Verbindung 6
Zu einer Lösung von 120 mg (0,29 mmol) Verbindung 5 in 8 ml Acetonitril wurden 4 ml (46,6 mmol) 35% Formalin und 200 mg (3,23 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, und sein pH wurde mit 10%iger wässriger Essigsäure auf 6 eingestellt, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃) gereinigt, wobei 114 mg (89%) Verbindung 6 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,43 (s, 6H), 3,35 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 5,76 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 6,89–7,61 (m, 12H), 7,68 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 476 (M + 1)⁺
Beispiel 7 Verbindung 7
In 4 ml eines gemischten Lösungsmittels aus DMF und MeOH (1/1) wurden 100 mg (0,21 mmol) Verbindung 6 gelöst, dann wurden 2 Tropfen 1 N wässriges Natriumhydroxid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 10/1) gereinigt und aus CHCl₃-n-Hexan umkristallisiert, wobei 80 mg (85%) einer freien Base der Verbindung 7 erhalten wurden.
In 5 ml eines gemischten Lösungsmittels aus DMF und AcOEt (1/4) wurden 70 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 7 gelöst, und 1 ml 2 N Salzsäure (AcOEt-Lösung) wurde hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit AcOEt gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 66 mg (87%) Verbindung 57 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,90 (br s, 6H), 4,77 (s, 2H), 7,21–7,65 (m, 10H), 7,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 8,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 12,26 (br, 1H).
FABMS (m/z) 446 (M + 1)⁺
Beispiel 8 Verbindung 8
In 3 ml DMF wurden 120 mg (0,29 mmol) Verbindung 5 und 61 mg (0,29 mmol) Z-Glycin gelöst, dann wurden 0,093 ml (0,43 mmol) Diphenylphosphorylazid und 0,061 ml (0,43 mmol) Triethylamin unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 15 Stunden. Zum Reaktionsgemisch wurde 2 N Salzsäure hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit AcOEt. Der Extrakt wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit CHCl₃ verrieben, wobei 106 mg (60%) Verbindung 8 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50 (m, 2H), 4,75 (br s, 4H), 4,92 (s, 1H), 6,80–8,80 (m, 18H), 8,61–8,98 (m, 2H), 12,09 (s, 1H).
FABMS (m/z) 609 (M + 1)⁺
Beispiel 9 Verbindung 9
Gemäß Beispiel 5 wurde eine freie Base von Verbindung 9 aus 105 mg (0,17 mmol) Verbindung 8 und 44 mg 10% Pd/C erhalten. Gemäß Beispiel 7 wurden 23 mg (27%) Verbindung 9 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,45 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,80 (m, 2H), 7,24–7,38 (m, 7H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 1,2, 8,1 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,2 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,04 (br s, 3H), 8,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,46 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
FABMS (m/z) 475 (M + 1)⁺
Beispiel 10 Verbindung 10
Gemäß Beispiel 1 wurden 5,36 g (40%) Verbindung 10 aus 14,5 g (35,9 mmol) N-Methyl-3,6-bis(2-nitrophenyl)phthalimid, das gemäß dem vorstehend erwähnten bekannten Verfahren hergestellt wurde, und 18,8 g (71,7 mmol) Triphenylphosphin erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,00 (s, 3H), 7,10–7,95 (m, 7H), 8,20 (m, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 12,18 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 370 (M – 1)^–
Beispiel 11 Verbindung 11
Gemäß Beispiel 5 wurden 0,86 g (94%) einer freien Base von Verbindung 11 aus 1,00 g (2,69 mmol) Verbindung 10 und 300 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 7 wurden 64 mg (54%) Verbindung 11 aus 100 mg (0,29 mmol) der freien Base von Verbindung 11 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,62 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 0,9, 8,1 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,32 (dt, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,56 (dt, 1H, J = 1,1, 8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 11,96 (s, 1H).
FABMS (m/z) 342 (M + 1)⁺

Beispiel 12 Verbindung 12
Gemäß Beispiel 6 wurden 154 mg (52%) Verbindung 12 aus 250 mg (0,73 mmol) Verbindung 11,8 ml (93 mmol) 35% Formalin und 300 mg (4,84 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,47 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,95–7,56 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 400 (M + 1)⁺
Beispiel 13 Verbindung 13
Gemäß Beispiel 7 wurden 80 mg (69%) einer freien Base von Verbindung 13 aus 125 mg (0,31 mmol) Verbindung 12 erhalten.
In 15 ml CHCl₃ wurden 75 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 13 gelöst, und 0,88 N Salzsäure (AcOEt-Lösung) wurde hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit AcOEt gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 78 mg (95%) Verbindung 13 erhalten wurden.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,51 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 6,97–7,64 (m, 7H), 7,59 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 9,05 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
FABMS (m/z) 370 (M + 1)⁺

Beispiel 14 Verbindung 14
Gemäß Beispiel 2 wurden 138 mg (67%) Verbindung 14 aus 200 mg (0,54 mmol) Verbindung 10, 28 mg (0,70 mmol) Natriumhydrid und 0,04 ml (0,65 mmol) Methyliodid erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,39 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,3, 8,0 Hz), 7,50–8,00 (m, 5H), 7,94 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 2,0, 7,5 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 386 (M + 1)⁺
Beispiel 15 Verbindung 15
Gemäß Beispiel 5 wurden 114 mg (100%) Verbindung 15 aus 118 mg (0,31 mmol) Verbindung 14 und 35 mg 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,18 (s, 3H), 3,64 (br, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,86 (dd, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 6,91 (dt, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,4, 8,2 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,07 (ddd, 1H, J = 0,6, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 356 (M + 1)⁺
Beispiel 16 Verbindung 16
Zu einer Suspension von 56 mg (1,40 mmol) 60% Natriumhydrid in 0,5 ml DMF wurde eine Lösung von 400 mg (1,08 mmol) Verbindung 10 in 2 ml DMF bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurden 6 ml Toluol und eine Lösung von 372 mg (1,72 mmol) p-Nitrobenzylbromid in 0,7 ml DMF hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 100°C für 6 Stunden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde CHCl₃ zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol verrieben, wobei 215 mg (39%) Verbindung 16 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,03 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48–7,92 (m, 6H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,23 (m, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 507 (M + 1)⁺
Beispiel 17 Verbindung 17
Gemäß Beispiel 5 wurden 256 mg (95%) einer freien Base von Verbindung 17 aus 305 mg (0,06 mmol) Verbindung 16 und 90 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 7 wurden 87 mg (89%) Verbindung 17 aus 84 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 17 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,55 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,62 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 0,9, 8,1 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,79 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 447 (M + 1)⁺

Beispiel 18 Verbindung 18
Gemäß Beispiel 6 wurden 79 mg (64%) einer freien Base von Verbindung 18 aus 110 mg (0,24 mmol) einer freien Base von Verbindung 17, 2 ml (23,3 mmol) 35% Formalin und 136 mg (2,19 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 58 mg (64%) Verbindung 18 aus 79 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 18 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,42 (s, 6H), 2,85 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89–7,60 (m, 9H), 7,68 (s, 1H), 9,13 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
FABMS (m/z) 503 (M + 1)⁺

Beispiel 19 Verbindung 19
Gemäß Beispiel 2 wurden 27 mg (21%) Verbindung 19 aus 100 mg (0,27 mmol) Verbindung 10, 15 mg (0,38 mmol) Natriumhydrid und 0,09 ml (1,04 mmol) 1,2-Dibromethan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,16 (s, 3H), 3,74 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 4,78 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (dt, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,3, 8,3 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 478 (M + 1)⁺
Beispiel 20 Verbindung 20
Zu einer Lösung von 38 mg (0,08 mmol) Verbindung 19 in 4 ml DMF wurden 0,8 ml (7,63 mmol) 50%iges wässriges Dimethylamin gegeben, gefolgt von Rühren bei 90°C für 3 Tage. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 20 mg (57%) Verbindung 20 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 4,46 (dt, 2H, J = 1,1, 7,3 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,8, 7,4, 8,0 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, 7 = 1,3, 7,4 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,4, 8,4 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,4, 8,2 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,3, 7,4 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 9,10 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,3, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 21 Verbindung 21
Gemäß Beispiel 5 wurden 23 mg (86%) einer freien Base von Verbindung 21 aus 29 mg (0,06 mmol) Verbindung 20 und 15 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 20 mg (91%) Verbindung 21 aus 19 mg (0,05 mmol) der freien Base von Verbindung 21 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,32 (s, 6H), 2,73 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,64 (br s, 2H), 4,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 0,9, 8,1 Hz), 6,91 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,1 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,2 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 413 (M + 1)⁺

Beispiel 22 Verbindung 22
Gemäß Beispiel 2 wurden 128 mg (48%) Verbindung 22 aus 200 mg (0,54 mmol) Verbindung 10,28 mg (0,70 mmol) Natriumhydrid und 0,11 ml (1,08 mmol) 1,3-Dibrompropan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,45 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,57 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,88–5,32 (m, 2H), 7,07–7,84 (m, 7H), 8,22 (m, 1H), 9,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 492 (M + 1)⁺
Beispiel 23 Verbindung 23
Gemäß Beispiel 20 wurden 104 mg (60%) einer freien Base von Verbindung 23 aus 200 mg (0,41 mmol) Verbindung 22 und 2 ml (33 mmol) 28%igem wässrigem Ammoniak erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 88 mg (83%) Verbindung 23 aus 98 mg (0,23 mmol) der freien Base von Verbindung 23 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,01 (Quint., 2H, J = 6,7 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,15 (s, 3H), 4,49 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,28–7,82 (m, 7H), 8,71 (m, 1H), 9,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 429 (M + 1)⁺

Beispiel 24 Verbindung 24
Gemäß Beispiel 20 wurden 133 mg (72%) einer freien Base von Verbindung 24 aus 200 mg (0,41 mmol) Verbindung 22 und 2 ml (19,08 mmol) 50%iger wässriger Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 137 mg (100%) Verbindung 24 aus 126 mg (0,28 mmol) der freien Base von Verbindung 24 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,86–2,36 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 4,47 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 7,28– 7,81 (m, 7H), 8,22 (m, 1H), 9,10 (d, 1H, 7 = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 457 (M + 1)⁺

Beispiel 25 Verbindung 25
Gemäß Beispiel 5 wurden 365 mg (89%) einer freien Base von Verbindung 25 aus 440 mg (0,96 mmol) einer freien Base von Verbindung 24 und 120 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 84 mg (90%) Verbindung 25 aus 80 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 25 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,79–2,38 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,43 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,80– 7,00 (m, 2H), 7,09–7,72 (m, 6H), 9,10 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz).
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺

Beispiel 26 Verbindung 26
Gemäß Beispiel 6 wurden 105 mg (98%) einer freien Base von Verbindung 26 aus 100 mg (0,23 mmol) einer freien Base von Verbindung 25, 2,5 ml (29,1 mmol) 35% Formalin und 73 mg (1,18 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 90 mg (78%) Verbindung 26 aus 100 mg (0,22 mmol) der freien Base von Verbindung 26 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,80–2,42 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,50 (s, 6H), 3,19 (s, 3H), 4,43 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,98–7,72 (m, 7H), 7,66 (s, 1H), 9,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 455 (M + 1)⁺

Beispiel 27 Verbindung 27
Gemäß Beispiel 20 wurden 137 mg (70%) Verbindung 27 aus 200 mg (0,41 ml) Verbindung 22 und 1,01 ml (9,76 mmol) Diethylamin erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 2,03 (Quint., 2H, 7 = 6,8 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,49 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 3,15 (s, 3H), 4,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,4, 7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,4, 7,6, 8,3 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,4, 8,4 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,4, 7,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 485 (M + 1)⁺
Beispiel 28 Verbindung 28
Gemäß Beispiel 5 wurden 61 mg (27%) Verbindung 28 aus 237 mg (0,49 mmol) Verbindung 27 und 80 mg 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 2,02 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,50 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,43 (dt, 2H, J = 2,3, 7,1 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 6,90 (dt, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,27 (ddd, 1H, J = 1,6, 6,5, 8,0 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,4 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,6, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 455 (M + 1)⁺
Beispiel 29 Verbindung 29
Gemäß Beispiel 20 wurden 115 mg (76%) einer freien Base von Verbindung 29 aus 150 mg (0,31 mmol) Verbindung 22 und 1,50 ml (17,0 mmol) Morpholin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 130 mg (100%) Verbindung 29 aus 117 mg (0,23 mmol) der freien Base von Verbindung 29 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,05 (Quint., 2H, J = 6,3 Hz), 2,24 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,24–2,40 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,49–3,59 (m, 4H), 4,48 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49–7,70 (m, 4H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,2, 8,2 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 499 (M + 1)⁺

Beispiel 30 Verbindung 30
Gemäß Beispiel 2 wurden 515 mg (76%) Verbindung 30 aus 500 mg (1,35 mmol) Verbindung 10, 75 mg (1,90 mmol) Natriumhydrid und 0,64 ml (5,36 mmol) 1,4-Dibrombutan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,93 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,40 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 4,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 0,9, 8,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 0,7, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 506 (M + 1)⁺
Beispiel 31 Verbindung 31
Gemäß Beispiel 20 wurden 80 mg (76%) einer freien Base von Verbindung 31 aus 120 mg (0,24 mmol) Verbindung 30 und 1,5 ml (24,7 mmol) 28%igem wässrigem Ammoniak erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (84%) Verbindung 31 aus 76 mg (0,17 mmol) der freien Base von Verbindung 31 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,53 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,15 (s, 3H), 4,39 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,6, 8,3 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 1,3, 8,1 Hz), 9,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺

Beispiel 32 Verbindung 32
Gemäß Beispiel 20 wurden 100 mg (90%) einer freien Base von Verbindung 32 aus 120 mg (0,24 mmol) Verbindung 30 und 1,0 ml (9,54 mmol) 50%iger wässriger Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (87%) Verbindung 32 aus 75 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 32 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR CDCl₃) δ 1,56 (Quint., 2H, J = 7,3 Hz), 1,74 (Quint., 2H, J = 7,3 Hz), 2,16 (s, 6H), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 4,39 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 0,9, 7,1 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 9,10 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 471 (M + 1)⁺

Beispiel 33 Verbindung 33
Gemäß Beispiel 5 wurden 30 mg (100%) einer freien Base von Verbindung 33 aus 29 mg (0,06 mmol) einer freien Base von Verbindung 32 und 15 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 24 mg (82%) Verbindung 33 aus 25 mg (0,06 mmol) der freien Base von Verbindung 33 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,55 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,27 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,62 (br s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 6,91 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,6, 8,2 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 441 (M + 1)⁺

Beispiel 34 Verbindung 34
Gemäß Beispiel 20 wurden 98 mg (96%) einer freien Base von Verbindung 34 aus 100 mg (0,20 mmol) Verbindung 30 und 0,50 ml (5,74 mmol) Morpholin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (87%) Verbindung 34 aus 75 mg (0,15 mmol) der freien Base von Verbindung 34 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,58 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,34 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,62 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 (dt, 1H, J = 0,8, 7,9 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,62 (dt, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 9,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 513 (M + 1)⁺

Beispiel 35 Verbindung 35
Zu einer Lösung von 140 mg (0,33 mmol) einer freien Base von Verbindung 25 in 23 ml eines gemischten Lösungsmittels aus DMF und Wasser (20/3) wurden 1,28 ml (10,83 mmol) Bromacetaldehyddimethylacetal gegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N Bromwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 220 g (3,55 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben, gefolgt von Rühren für 5 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 50/1) gereinigt, wobei 63 mg (36%) Verbindung 35 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,03 (Quint., 2H, J = 6,7 Hz), 2,19 (s, 6H), 2,27 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,18 (s, 3H), 3,40–3,60 (m, 4H), 3,93 (br s, 1H), 4,44 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H, J = 0,9, 8,3 Hz), 6,89 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,3 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 533 (M + 1)⁺
Beispiel 36 Verbindung 36
Gemäß Beispiel 20 wurden 16 mg (28%) einer freien Base von Verbindung 36 aus 63 mg (0,12 mmol) von Verbindung 35 und 0,6 ml (5,72 mmol) einer 50%igen wässrigen Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 21 mg (100%) Verbindung 36 aus 15 mg (0,03 mmol) der freien Base von Verbindung 36 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,03 (m, 2H), 2,06 (br s, 6H), 2,20 (s, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 4,20 (br, 1H), 4,44 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H, J = 0,9, 8,3 Hz), 6,83 (dt, 1H, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,35 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,3 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 498 (M + 1)⁺

Beispiel 37 Verbindung 37
Gemäß Beispiel 6 wurden 48 mg (53%) einer freien Base von Verbindung 37 aus 80 mg (0,23 mmol) einer freien Base von Verbindung 15, 54 mg (0,45 mmol) Glycolaldehyd-Dimer und 28 mg (0,45 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 64 mg (81%) Verbindung 37 aus 72 mg (0,18 mmol) der freien Base von Verbindung 37 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,17 (m, 3H), 3,23 (ddd, 1H, J = 3,7, 7,9, 14,0 Hz), 3,43 (ddd, 1H, J = 3,3, 5,3, 14,0 Hz), 3,58 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 1,0, 7,3 Hz), 6,85 (dt, 1H, J = 1,1, 7,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,3 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,3 Hz), 9,07 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 400 (M + 1)⁺

Beispiel 38 Verbindung 38
Gemäß Beispiel 35 wurden 278 mg (64%) Verbindung 38 aus 335 mg (0,94 mmol) Verbindung 15, 4,5 ml (38,08 mmol) Bromacetaldehyddimethylacetal und 650 mg (10,48 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,18 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 0,8, 8,3 Hz), 6,90 (dt, 1H, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,36 (dt, 1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 462 (M + 1)⁺
Beispiel 39 Verbindung 39
Gemäß Beispiel 20 wurden 37 mg (24%) einer freien Base von Verbindung 39 aus 180 mg (0,39 mmol) von Verbindung 38 und 4 ml (65,9 mmol) 28%igem wässrigem Ammoniak erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 30 mg (78%) Verbindung 39 aus 33 mg (0,08 mmol) der freien Base von Verbindung 39 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21 (br s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 1,0, 8,3 Hz), 6,83 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 7,3 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,3 Hz), 7,37 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,60 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,04 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 399 (M + 1)⁺

Beispiel 40 Verbindung 40
Gemäß Beispiel 20 wurden 42 mg (50%) einer freien Base von Verbindung 40 aus 91 mg (0,20 mmol) von Verbindung 38 und 2,0 ml (19,07 mmol) einer 50%igen wässrigen Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 37 mg (85%) Verbindung 40 aus 37 mg (0,09 mmol) der freien Base von Verbindung 40 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,08 (s, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,17 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,27 (br s, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 0,9, 8,2 Hz), 6,85 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,2 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺

Beispiel 41 Verbindung 41
Gemäß Beispiel 6 wurden 68 mg (70%) einer freien Base von Verbindung 41 aus 95 mg (0,22 mmol) einer freien Base von Verbindung 40, 4 ml (46,6 mmol) 35% Formalin und 220 mg (3,55 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (91%) Verbindung 41 aus 63 mg (0,14 mmol) der freien Base von Verbindung 41 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,98 (s, 6H), 2,07 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,11 (dt, 1H, J = 1,1, 7,4 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,7, 7,4 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,4, 8,2 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 7,9 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,4 Hz), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,8, 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 441 (M + 1)⁺

Beispiel 42 Verbindung 42
Gemäß Beispiel 20 wurden 115 mg (62%) einer freien Base von Verbindung 42 aus 189 mg (0,41 mmol) von Verbindung 38 und 0,85 ml (8,20 mmol) Diethylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 95 mg (91%) Verbindung 42 aus 90 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 42 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,64 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 2,27 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 6,82 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,2 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 455 (M + 1)⁺

Beispiel 43 Verbindung 43
Gemäß Beispiel 20 wurden 52 mg (70%) einer freien Base von Verbindung 43 aus 80 mg (0,17 mmol) von Verbindung 38 und 1,0 ml (11,48 mmol) Morpholin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 40 mg (78%) Verbindung 43 aus 45 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 43 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,26 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 6,84 (dt, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,35 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,2 Hz), 7,43 (dt, 1H, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 469 (M + 1)⁺

Beispiel 44 Verbindung 44
Zu einer Lösung von 1,50 mg (4,22 mmol) einer freien Base von Verbindung 15 in 240 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Dioxan und Wasser (3/1) wurden 1,77 g (21,07 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 0,915 ml (6,41 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid unter eisgekühlten Bedingungen gegeben, gefolgt von Rühren für 1,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 1,77 g (86%) Verbindung 44 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,14 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,18–7,24 (m, 5H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,4 Hz), 8,00 (br s, 1H), 9,07 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 490 (M + 1)⁺
Beispiel 45 Verbindung 45
Zu einer Suspension von 105 mg (2,63 mmol) 60% Natriumhydrid in 5 ml DMF wurde eine Lösung von 500 mg (1,02 mmol) Verbindung 44 in 5 ml DMF bei Raumtemperatur hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Zum Reaktionsgenmisch wurden 190 mg (1,32 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 90°C für 1 Stunde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde CHCl₃ zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 50/1) gereinigt, wobei 492 mg (86%) Verbindung 45 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,00–2,50 (m, 8H), 2,65–3,00 (m, 1H), 3,18 (br s, 3H), 3,39–3,52 (m, 4H), 4,98–5,34 (m, 2H), 6,95–7,67 (m, 13H), 9,10 (m, 1H).
FABMS (m/z) 561 (M + 1)⁺
Beispiel 46 Verbindung 46
Gemäß Beispiel 2 wurden 169 mg (61%) Verbindung 46 aus 224 mg (0,46 mmol) Verbindung 44, 24 mg (0,60 mmol) Natriumhydrid und 0,19 ml (1,84 mmol) 1,3-Dibrompropan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,94 (m, 2H), 2,80–3,15 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,52 (br s, 3H), 4,95–5,35 (m, 2H), 6,95–7,67 (m, 13H), 9,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 610 (M + 1)⁺
Beispiel 147 Verbindung 47
Gemäß Beispiel 20 wurden 96 mg (62%) Verbindung 47 aus 169 mg (0,28 mmol) Verbindung 46 und 0,48 ml (5,56 mmol) 40%iger wässriger Methylaminlösung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89 (m, 2H), 2,22–2,50 (m, 3H), 2,52–3,03 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,44 (br s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 6,80–7,70 (m, 13H), 11,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 561 (M + 1)⁺
Beispiel 148 Verbindung 48
Gemäß Beispiel 20 wurden 93 mg (73%) Verbindung 48 aus 136 mg (0,22 mmol) Verbindung 46 und 0,47 ml (4,40 mmol) 50%iger wässriger Dimethylaminlösung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,58 (m, 2H), 2,07 (m, 8H), 2,64–2,98 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,49 (br s, 4H), 5,00–5,36 (m, 2H), 6,90–7,67 (m, 13H), 9,09 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 575 (M + 1)⁺
Beispiel 49 Verbindung 49
Gemäß Beispiel 20 wurden 105 mg (76%) Verbindung 49 aus 140 mg (0,23 mmol) Verbindung 46 und 0,48 ml (4,64 mmol) Diethylamin erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87 (br s, 6H), 1,56 (m, 2H), 2,15–2,47 (m, 6H), 2,63–2,93 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (br s, 3H), 3,52 (m, 1H), 5,00–5,34 (m, 2H), 6,95–7,68 (m, 13H), 9,10 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 603 (M + 1)⁺
Beispiel 50 Verbindung 50
Gemäß Beispiel 6 wurden 85 mg (89%) Verbindung 50 aus 89 mg (0,16 mmol) Verbindung 47, 0,023 ml (0,23 mmol) Propionaldehyd und 20 mg (0,32 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,78 (br s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,97–2,40 (m, 7H), 2,62–2,95 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (br s, 3H), 3,51 (m, 1H), 5,00–5,35 (m, 2H), 6,93–7,68 (m, 13H), 9,09 (m, 1H).
FABMS (m/z) 603 (M + 1)⁺
Beispiel 51 Verbindung 51
Gemäß Beispiel 5 wurden 57 mg (85%) einer freien Base von Verbindung 51 aus 88 mg (0,15 mmol) Verbindung 48 und 30 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 60 mg (87%) Verbindung 51 aus 59 mg (0,13 mmol) der freien Base von Verbindung 51 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR CDCl₃) δ 1,63 (m, 2H), 1,78 (br s, 6H), 2,21 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,71 br s, 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 0,9, 8,2 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,2 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 441 (M + 1)⁺

Beispiel 52 Verbindung 52
Gemäß Beispiel 5 wurden 80 mg (100%) einer freien Base von Verbindung 52 aus 100 mg (0,17 mmol) Verbindung 49 und 30 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (88%) Verbindung 52 aus 69 mg (0,15 mmol) der freien Base von Verbindung 52 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,06 (br s, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,71 (m, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 6,84 (dt, 1H, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,3 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,3, 8,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 0,9, 8,3 Hz), 9,09 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 469 (M + 1)⁺

Beispiel 53 Verbindung 53
Gemäß Beispiel 5 wurden 54 mg (87%) einer freien Base von Verbindung 53 aus 79 mg (0,13 mmol) Verbindung 50 und 28 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 55 mg (100%) Verbindung 53 aus 47 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 53 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,57 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,84 (br s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,51 (br s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 0,8, 8,3 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,3 Hz), 7,41 (dt, 1H, J = 0,9, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,2, 8,4 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 469 (M + 1)⁺

Beispiel 54 Verbindung 54
Zu einer Lösung von 500 mg (1,41 mmol) Verbindung 15 in 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus DMF und Methylenchlorid (1/1) wurden 0,60 ml (4,30 mmol) Triethylamin und 0,27 ml (2,86 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit AcOEt verrieben, wobei 464 mg (83%) Verbindung 54 erhalten wurden. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,76 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,35–7,45 (m, 3H), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, 7 = 8,3 Hz), 8,86 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 398 (M + 1)⁺
Beispiel 55 Verbindung 55
Gemäß Beispiel 54 wurden 290 mg (95%) Verbindung 55 aus 250 mg (0,70 mmol) Verbindung 15, 0,15 ml (1,05 mmol) Triethylamin und 0,08 ml (1,05 mmol) Chloracetylchlorid erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,20 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,03 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,14–7,45 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,53 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,45 (br s, 1H), 9,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
FABMS (m/z) 432 (M + 1)⁺
Beispiel 56 Verbindung 56
Gemäß Beispiel 20 wurden 89 mg (73%) einer freien Base von Verbindung 56 aus 120 mg (0,28 mmol) von Verbindung 55 und 0,24 ml (2,80 mmol) 50%iger wässriger Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 87 mg (90%) Verbindung 56 aus 90 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 56 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,90 (s, 6H), 2,72 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,30 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J = 0,5, 1,7, 8,0 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 0,8, 7,2, 8,1 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,51 (dt, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 1,2, 8,2 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,1 Hz), 9,28 (s, 1H).
FABMS (m/z) 441 (M + 1)⁺

Beispiel 57 Verbindung 57
Gemäß Beispiel 20 wurden 121 mg (93%) einer freien Base von Verbindung 57 aus 120 mg (0,28 mmol) von Verbindung 55 und 0,29 ml (2,80 mmol) Diethylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 81 mg (84%) Verbindung 57 aus 90 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 57 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,53 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 2,18 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 2,99 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,25 (dt, 1H, J = 1,1, 7,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 0,8, 7,3, 8,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 0,8, 8,4 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,6, 8,4 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,4 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz), 9,35 (s, 1H).
FABMS (m/z) 469 (M + 1)⁺

Beispiel 58 Verbindung 58
Gemäß Beispiel 54 wurden 235 mg (68%) Verbindung 58 aus 250 mg (0,70 mmol) Verbindung 15, 0,15 ml (1,05 mmol) Triethylamin und 0,11 ml (1,05 mmol) 3-Brompropionylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,82 (dd, 1H, J = 5,5, 8,1 Hz), 2,90 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 7,24–7,38 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47–7,62 (m, 5H), 7,87 (br s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 490 (M + 1)⁺
Beispiel 59 Verbindung 59
Gemäß Beispiel 20 wurden 108 mg (100%) einer freien Base von Verbindung 59 aus 110 mg (0,22 mmol) von Verbindung 58 und 0,15 ml (2,25 mmol) einer 50%igen wässrigen Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 80 mg (83%) Verbindung 59 aus 90 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 59 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,54 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,31 (br s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 0,9, 8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz), 10,11 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 455 (M + 1)⁺

Beispiel 60 Verbindung 60
Gemäß Beispiel 20 wurden 103 mg (96%) einer freien Base von Verbindung 60 aus 110 mg (0,22 mmol) von Verbindung 58 und 0,46 ml (4,48 mmol) Diethylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 69 mg (72%) Verbindung 60 aus 90 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 60 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,61 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 2,08 (m, 4H), 2,18–2,40 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0, 7,6 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,10 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz), 9,91 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 483 (M + 1)⁺

Beispiel 61 Verbindung 61
Zu einer Lösung von 160 mg (0,76 mmol) Z-Glycin in 6 ml Methylenchlorid wurden 158 mg (0,76 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 50 Minuten. Zur Reaktionslösung wurden 200 mg (0,58 mmol) Verbindung 11 in 4 ml THF gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Eis wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit CHCl₃ extrahiert, nacheinander mit 2 N Salzsäure, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 30/1) gereinigt, wobei 363 mg (100%) Verbindung 61 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,00–7,98 (m, 15H), 8,69 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 12,09 (s, 1H).
FABMS (m/z) 534 (M + 1)⁺
Beispiel 62 Verbindung 62
Gemäß Beispiel 5 wurden 204 mg (58%) einer freien Base von Verbindung 62 aus 550 mg (1,03 mmol) Verbindung 61 und 150 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 7 wurden 74 mg (68%) Verbindung 62 aus 100 mg (0,25 mmol) der freien Base von Verbindung 62 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,99 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,10–7,96 (m, 8H), 8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 12,00 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 399 (M + 1)⁺

Beispiel 63 Verbindung 63
Gemäß Beispiel 61 wurden 467 mg (100%) Verbindung 63 aus 250 mg (0,73 mmol) Verbindung 11, 205 mg (0,95 mmol) Boc-L-Prolin, 129 mg (0,95 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 196 mg (0,95 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80–2,00 (m, 5H), 3,00–3,70 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,02–4,40 (m, 2H), 6,80– 7,68 (m, 12H), 8,04–8,55 (m, 2H), 9,00 (m, 1H), 9,70 (m, 1H).
FABMS (m/z) 539 (M + 1)⁺
Beispiel 64 Verbindung 64
Zu einer Lösung von 432 mg (0,80 mmol) Verbindung 63 in 20 ml Methylenchlorid wurden 10 ml Trifluoressiggsäure unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 1 Stunde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zum Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 213 mg (60%) Verbindung 64 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 7 wurden 69 mg (80%) Verbindung 64 aus 79 mg (0,18 mmol) der freien Base von Verbindung 64 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (DMSO-d₆, 90°C) δ 1,15–1,75 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,95–2,30 (m, 1H), 2,50–2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 7,21 (dt, 1H, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,43 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,59 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,95 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz), 9,73 (br s, 1H), 11,89 (br, 1H).
FABMS (m/z) 439 (M + 1)⁺

Beispiel 65 Verbindung 65
Zu einer Suspension von 120 mg (0,34 mmol) Verbindung 15 in 4 ml 25%iger Schwefelsäure wurde langsam eine Lösung von 30 mg (0,44 mmol) Natriumnitrit in 0,5 ml Wasser unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,6 mg (0,04 mmol) Harnstoff in 0,5 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in 8 ml kochendes Wasser gegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit CHCl₃ extrahiert, mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 105 mg (87%) Verbindung 65 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (dt, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 7,26 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,5, 8,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,8, 7,5 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,38 (s, 1H).
FABMS (m/z) 357 (M + 1)⁺
Beispiel 66 Verbindung 66
Zu einer Lösung von 90 mg (0,25 mmol) Verbindung 65 in 4 ml DMF wurden 73 mg (0,51 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 140 mg (1,01 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 60°C für 4,5 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 69 mg (64%) einer freien Base von Verbindung 66 erhalten wurden. Gemäß Beispiel 13 wurden 67 mg (92%) Verbindung 66 aus 67 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 66 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,6, 8,2 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,96 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 428 (M + 1)⁺
Beispiel 67 Verbindung 67
Gemäß Beispiel 66 wurden 103 mg (47%) einer freien Base von Verbindung 67 aus 173 mg (0,49 mmol) Verbindung 65, 167 mg (0,97 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 268 mg (1,94 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 93 mg (95%) Verbindung 67 aus 90 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 67 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,83 (m, 6H), 2,88 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,2 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,96 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 7,5 Hz), 9,56 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 455 (M)⁺
Beispiel 68 Verbindung 68
Zu einer Suspension von 681 mg (5,11 mmol) in 5 ml Methylenchlorid suspendiertem Aluminiumchlorid wurden 365 ml (5,13 mmol) Acetylchlorid unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Nach Abkühlen des Gemischs auf –78°C wurde eine Lösung von 500 mg (1,02 mmol) in 5 ml Methylenchlorid gelöster Verbindung 44 hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 564 mg (100%) Verbindung 68 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,65 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,02–7,10 (m, 5H), 7,20 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,39 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 1,1, 8,8 Hz), 8,63 (s, 1H), 9,53 (br s, 1H.
FABMS (m/z) 532 (M + 1)⁺
Beispiel 69 Verbindung 69
Zu einer Lösung von 554 mg (1,02 mmol) Verbindung 68 in 5 ml Methylenchlorid wurden 343 mg (4,08 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 800 mg (2,55 mmol) 55% m-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 10 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumnitritlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 604 mg (100%) Verbindung 69 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,37 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,07–7,17 (m, 5H), 7,25 (dt, 1H, J = 1,2, 7,3 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,64 (dd, 1H, J = 2,2 Hz), 8,67 (s, 1H).
FABMS (m/z) 548 (M + 1)⁺
Beispiel 70 Verbindung 70
Zu einer Lösung von 603 mg (1,02 mmol) Verbindung 69 in 100 ml einer gemischten Lösung aus THF und MeOH, die 10% Wasser (1/1) enthielt, wurden 282 mg (2,04 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Zum Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure hinzugegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 50/1) gereinigt, wobei 423 mg (73%) Verbindung 70 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,01 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,10–7,20 (m, 6H), 7,24 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,61 (s, 1H), 9,33 (s, 1 H).
FABMS (m/z) 505 (M)⁺
Beispiel 71 Verbindung 71
Gemäß Beispiel 66 wurden 364 mg (89%) Verbindung 71 aus 348 mg (0,69 mmol) Verbindung 70, 0,10 ml (0,84 mmol) Benzylbromid und 190 mg (1,38 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 6 3,02 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,08–7,18 (m, 5H), 7,24 (dt, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,32–7,47 (m, 6H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,63 (s, 1H).
FABMS (m/z) 596 (M + 1)⁺
Beispiel 72 Verbindung 72
Gemäß Beispiel 45 wurden 281 mg (84%) Verbindung 72 aus 300 mg (0,50 mmol) Verbindung 71, 52 mg (1,30 mmol) Natriumhydrid und 94 mg (0,65 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid erhalten.
¹H-NMR DMSO-d₆) δ 2,02 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,03 (br s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,04–7,22 (m, 5H), 7,30–7,44 (m, 8H), 7,50 (ddd, 1H, J = 1,7, 6,8, 8,5 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 667 (M + 1)⁺
Beispiel 73 Verbindung 73
Gemäß Beispiel 5 wurden 155 mg (90%) einer freien Base von Verbindung 73 aus 260 mg (0,39 mmol) Verbindung 72 und 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 162 mg (88%) Verbindung 73 aus 159 mg (0,36 mmol) der freien Base von Verbindung 73 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,23 (s, 6H), 2,80 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,02 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,67 (br s, 2H), 6,78 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 6,87 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, 7 = 1,6, 7,5 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,35 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺

Beispiel 74 Verbindung 74 und Verbindung 75
Zu einer Lösung von 0,08 ml (0,86 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 15 ml Methylenchlorid wurden 0,04 ml (0,85 mmol) rauchende Salpetersäure unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt. Nach Abkühlen des Gemischs auf –78°C wurde eine Lösung von 320 mg (0,57 mmol) Verbindung 45 in 5 ml Methylenchlorid hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 320 mg (90%) Verbindung 74 und 36 mg (10%) Verbindung 75 erhalten wurden.
Verbindung 74

¹H-NMR (DMSO-d₆, 90°C) δ 2,02 (s, 6H), 2,27 (br t, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,03–17,17 (m, 5H), 7,41 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,8, 8,0 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 2,5, 9,4 Hz), 9,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
FABMS (m/z) 606 (M + 1)⁺

Verbindung 75

¹H-NMR (DMSO-d₆, 90°C) δ 2,02 (s, 6H), 2,27 (br t, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 7,03–7,17 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,9, 7,9 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 Hz), 9,38 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 606 (M + 1)⁺

Beispiel 75 Verbindung 76 und Verbindung 77
Zu einer Lösung von 324 mg (0,54 mmol) eines Gemischs aus Verbindung 74 und Verbindung 75 in 15 ml Methylenchlorid wurden 0,12 ml (1,07 mmol) Anisol und 0,47 ml (5,34 mmol) Trifluormethansulfonsäure gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 40 Minuten. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 50/1) gereinigt, wobei 196 mg (78%) einer freien Base von Verbindung 76 und 20 mg (8%) einer freien Base von Verbindung 77 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 69 mg (85%) Verbindung 76 aus 70 mg (0,15 mmol) der freien Base von Verbindung 76 erhalten, und 22 mg (93%) Verbindung 77 wurden aus 20 mg (0,04 mmol) der freien Base von Verbindung 77 erhalten.
Freie Base von Verbindung 76

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,31 (s, 6H), 2,70 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,37 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,4, 8,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H, J = 2,2, 9,1 Hz), 9,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
FABMS (m/z) 472 (M + 1)⁺

Freie Base von Verbindung 77

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,07 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 3,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (br s, 1H), 6,79 (dd, 1H, J = 0,9, 8,2 Hz), 6,84 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,5, 8,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz), 9,49 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 472 (M + 1)⁺

Beispiel 76 Verbindung 78 und Verbindung 79
Zu einer Lösung von 500 mg (1,17 mmol) einer freien Base von Verbindung 40 in 40 ml Methylenchlorid wurden 0,300 ml (7,10 mmol) rauchende Salpetersäure in drei Portionen in 30minütigen Abständen gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 74 mg (13%) einer freien Base von Verbindung 78 und 293 mg (53%) einer freien Base von Verbindung 79 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 49 mg (76%) Verbindung 78 aus 56 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 78 erhalten, und 66 mg (95%) Verbindung 79 wurden aus 60 mg (0,13 mmol) der freien Base von Verbindung 79 erhalten.
Freie Base von Verbindung 78

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,03 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,83 (dd, 1H, J = 7,3 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 7,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 7,91 (br t, 1H), 8,22 (dd, 1H, J = 1,7, 8,5 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 472 (M + 1)⁺

Freie Base von Verbindung 79

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,04 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,28 (br s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,44 (dt, 1H, J = 0,8, 7,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,9, 8,3 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,7, 9,2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 472 (M + 1)⁺

Beispiel 77 Verbindung 80
Zu einer Lösung von 0,004 ml (0,05 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 0,2 ml Methylenchlorid wurden 0,002 ml (0,05 mmol) rauchende Salpetersäure unter eisgekühlten Bedingungen gegeben, gefolgt von Rühren für 0,5 Stunden. Nach Abkühlen des Gemischs auf – 78°C wurden 10 mg (0,02 mmol) einer freien Base von Verbindung 40 in 0,2 ml Methylenchlorid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (CHCl₃/MeOH = 10/1) gereinigt, wobei 3 mg (26%) Verbindung 80 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,11 (s, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H, J = 0,4, 2,7 Hz), 8,58 (dd, 1H, J = 2,2, 9,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 9,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
FABMS (m/z) 562 (M + 1)⁺
Beispiel 78 Verbindung 81
Gemäß Beispiel 74 wurden 53 mg einer rohen Nitroverbindung aus 40 mg (0,07 mmol) Verbindung 45, 0,032 ml (0,36 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 0,015 ml (0,035 mmol) rauchender Salpetersäure erhalten. Gemäß Beispiel 5 wurden dann 5 mg (17%) Verbindung 81 aus 30 mg 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,35 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,24 (br s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,83 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,2 Hz), 7,43 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 79 Verbindung 82
Zu einer Lösung von 80 mg (0,19 mmol) einer freien Base von Verbindung 40 in 3 ml CHCl₃ wurden 118 mg (0,25 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumnitritlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 67 mg (71%) einer freien Base von Verbindung 82 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 69 mg (90%) Verbindung 82 aus 67 mg (0,13 mmol) der freien Base von Verbindung 82 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,04 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,18 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,1 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,5 Hz), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 505 (M + 1)⁺

Beispiel 80 Verbindung 83
Zu einer Lösung von 70 mg (0,16 mmol) einer freien Base von Verbindung 40 in 5 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und MeOH (7/3) wurden 261 mg (0,54 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 13 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumnitritlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 92 mg (84%) einer freien Base von Verbindung 83 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 70 mg (78%) Verbindung 83 aus 80 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 83 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,02 (s, 6H), 2,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,48 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 0,8, 2,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
FABMS (m/z) 661 (M + 1)⁺

Beispiel 81 Verbindung 84
Gemäß Beispiel 68 wurden 15 mg (82%) Verbindung 84 aus 16 mg (0,04 mmol) Verbindung 54, 54 mg (0,41 mmol) Aluminiumchlorid und 0,03 ml (0,42 mmol) Acetylchlorid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 1,9, 8,8 Hz), 8,89 (s, 1H), 9,61 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
FABMS (m/z) 440 (M + 1)⁺
Beispiel 82 Verbindung 85
Gemäß Beispiel 68 wurden 73 mg (61%) Verbindung 85 aus 100 mg (0,25 mmol) Verbindung 54, 268 mg (2,01 mmol) Aluminiumchlorid und 0,08 ml (1,00 mmol) Chloracetylchlorid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,76 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,7, 8,8 Hz), 8,89 (s, 1H), 9,60 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
FABMS (m/z) 474 (M + 1)⁺
Beispiel 83 Verbindung 86
Gemäß Beispiel 74 wurden 5 mg (48%) Verbindung 86 aus 10 mg (0,03 mmol) Verbindung 54, 0,005 ml (0,05 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 0,002 ml (0,05 mmol) rauchender Salpetersäure erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,76 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,27 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 2,4, 9,3 Hz), 8,94 (s, 1H), 9,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 84 Verbindung 87
Zu einer Lösung von 10 mg (0,03 mmol) Verbindung 54 in 2 ml CHCl₃ wurden 0,068 ml (2,04 mmol) rauchende Salpetersäure in 5 Portionen in Abständen von 1 bis 4 Stunden gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 11 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (CHCl₃/MeOH = 50/1) gereinigt, wobei 4 mg (32%) Verbindung 87 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,70 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,60 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 8,07 (s, 1H), 9,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 9,57 (s, 1H), 10,12 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
FABMS (m/z) 533 (M + 1)⁺
Beispiel 85 Verbindung 88
Gemäß Beispiel 54 wurden 280 mg (88%) Verbindung 88 aus 293 mg (0,62 mmol) einer freien Base von Verbindung 79, 0,26 ml (1,87 mmol) Triethylamin und 0,09 ml (0,93 mmol) Acetylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,45 (dd, 1H, J = 7,1, 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 514 (M + 1)⁺
Beispiel 86 Verbindung 89 und Verbindung 90
Gemäß Beispiel 74 wurden 155 mg (71%) Verbindung 89 und 38 mg (17%) Verbindung 90 aus 200 mg (0,39 mmol) Verbindung 88, 0,051 ml (0,58 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 0,025 ml (0,58 mmol) rauchender Salpetersäure erhalten.
Verbindung 89

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,13 (br s, 6H), 1,90–2,50 (m, 5H), 2,85–3,05 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,57 (dd, 1H, J = 2,2, 9,0 Hz), 9,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
FABMS (m/z) 559 (M + 1)⁺

Verbindung 90

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,78 (br s, 3H), 1,90–2,40 (m, 4H), 2,12 (br s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 9,49 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 559 (M + 1)⁺

Beispiel 87 Verbindung 91
Gemäß Beispiel 5 wurden 138 mg (100%) Verbindung 91 aus 150 mg (0,27 mmol) Verbindung 89 und 70 mg 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,39 (m, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,19 (br s, 6H), 2,40 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,81 (br s, 3H), 3,83 (br s, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 0,4, 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 499 (M + 1)⁺
Beispiel 88 Verbindung 92
Zu einer Lösung von 73 mg (0,25 mmol) Triphosgen und 0,10 ml (0,74 mmol) Triethylamin in 7 ml o-Dichlorbenzol wurde eine Lösung von 200 mg (0,56 mmol) Verbindung 15 in 10 ml o-Dichlorbenzol bei Raumtemperatur hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 80°C für 2,5 Stunden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand in 15 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, und 300 mg (2,25 mmol) Aluminiumchlorid wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 80°C für 3 Stunden. Eis und 2 N Salzsäure wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit CHCl₃ verrieben, wobei 117 mg (55%) Verbindung 92 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,18 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,24 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,3, 8,4 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,0 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,2 Hz), 7,71 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,95 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 9,17 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 11,88 (s, 1H).
FABMS (m/z) 382 (M + 1)⁺
Beispiel 89 Verbindung 93
Gemäß Beispiel 45 wurden 90 mg (69%) einer freien Base von Verbindung 93 aus 110 mg (0,29 mmol) Verbindung 92, 30 mg (0,75 mmol) Natriumhydrid und 54 mg (0,37 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 92 mg (95%) Verbindung 93 aus 90 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 93 erhalten.
Freie Base

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,41 (s, 6H), 2,72 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,29 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,55 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,2 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 0,7, 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,2, 8,5 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,1, 8,3 Hz), 8,94 (dd, 1H, J = 1,4, 8,2 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 453 (M + 1)⁺

Beispiel 90 Verbindung 94
Gemäß Beispiel 88 wurden 6 mg (17%) Verbindung 94 aus 30 mg (0,07 mmol) Verbindung 28, 9 mg (0,03 mmol) Triphosgen, 0,012 ml (0,09 mmol) Triethylamin und 35 mg (0,26 mmol) Aluminiumchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 1,87 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,29 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 3,33 (s, 3H), 4,91 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,4, 8,2 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,2, 8,3 Hz), 7,46 (ddd, 1H, J = 1,4, 6,9, 8,0 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,9, 8,2 Hz), 7,67 (m, 2H), 9,01 (dd, 1H, J = 1,1, 8,3 Hz), 9,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10,04 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 481 (M + 1)⁺
Beispiel 91 Verbindung 95
In 20 ml Toluol wurden 6,76 mg (17,1 mmol) 2-[2-(3-Nitrophenyl)vinyl]-1-trimethylsilylethoxymethylindol und 3,77 g (34 mmol) N-Methylmaleinimid suspendiert, gefolgt von Rühren in einem Argonstrom bei 120°C für 7 Stunden. Zu dem Gemisch wurden 3,77 g (34 mmol) N-Methylmaleinimid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 29/1) gereinigt, wobei 7,11 g (82%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 95 erhalten wurden.
In 190 ml Dioxan wurden 6,54 g (13,2 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 95 und 6,54 g (28,8 mmol) DDQ suspendiert, gefolgt von Rühren bei 120°C für 1 Stunde. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 29/1) gereinigt und mit AcOEt verrieben, wobei 4,85 g (75%) Verbindung 95 erhalten wurden.
¹H-NMRCDCl₃) δ 0,10 (s, 9H), 0,91 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,59 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 5,77 (s, 2H), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,0, 8,0 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,64–7,68 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,97 (ddd, 1H, J = 1,1, 1,7, 7,6 Hz), 8,33 (ddd, 1H, J = 1,1, 2,1, 8,3 Hz), 8,48 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 9,15 (dt, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 502 (M + 1)⁺
Beispiel 92 Verbindung 96 und Verbindung 97
Gemäß Beispiel 5 wurde Verbindung 96 aus 1,86 g (3,7 mmol) Verbindung 95 und 600 mg 10% Pd/C erhalten.
FABMS (m/z) 472 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 44 wurden 1,12 g (50%ige Ausbeute von Verbindung 95) von Verbindung 97 durch Behandeln von 600 mg Verbindung 96 mit 800 mg (3,7 mmol) Pyridin und 1,52 g (9,0 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,10 (s, 9H), 0,90 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,32–7,44 (m, 7H), 7,51 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 9,14 (dt, 1H, J = 0,8, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 606 (M + 1)⁺
Beispiel 93 Verbindung 98
Gemäß Beispiel 45 wurden 271 mg (58%) Verbindung 98 aus 417 mg (0,69 mmol) Verbindung 97, 82 mg (2,06 mmol) 60% Natriumhydrid und 149 mg (1,03 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,10 (s, 9H), 0,90 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (s, 6H), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,26–7,52 (m, 10H), 7,59–7,64 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 9,15 (dt, 1H, J = 0,9, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 677 (M + 1)⁺
Beispiel 94 Verbindung 99
Zu einer Lösung von 250 mg (0,37 mmol) Verbindung 98 in 10 ml THF wurde 1 ml 6 N Salzsäure hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 10 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 4 Stunden, während unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 19/1) gereinigt, wobei 100 mg (49%) Verbindung 99 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,87 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,23 (br s, 3H), 4,19 (br s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,20– 7,38 (m, 10H), 7,49–7,55 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 7,8), 10,03 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 547 (M + 1)⁺
Beispiel 95 Verbindung 100
Zu einer Lösung von 464 mg (0,85 mmol) Verbindung 99 in 15 ml DMF wurden 46 mg 10% Pd/C hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 10 Stunden in einem Strom aus Wasserstoff bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Reaktionsgemischs wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft, und erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (GL Science Inc., Unisil Q C18, 5 μm, 20 × 250 mm, Acetonitril/0,1 M wässrige Ammoniumacetatlösung = 50/50) gereinigt, wobei 119 mg (34%) einer freien Base von Verbindung 100 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 80 mg (57%) Verbindung 100 aus 119 mg (0,29 mmol) der freien Base von Verbindung 100 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,84 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,30 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,74 (ddd, 1H, J = 0,9, 2,3, 8,1 Hz), 6,85 (m, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,0, 8,0 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,0, 8,0 Hz), 7,62 (dt, 1H, J = 0,9, 8,1 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10,05 (br s, 1H), 12,06 (s, 1H).
FABMS (m/z) 413 (M + 1)⁺
Beispiel 96 Verbindung 101
Gemäß Beispiel 54 wurden 3,21 g (91%) 2-[2-(2-Acetoxyphenyl)vinyl]-1-methylindol aus 3,02 g (12,13 mmol) 2-[2-(2-Hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 25 mg (0,12 mmol) DMAP, 3,4 ml (24,26 mmol) Triethylamin und 2,0 ml (18,20 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
In einem Argonstrom wurden 6,07 g (20,86 mmol) 2-[2-(2-Acetoxyphenyl)vinyl]-1-methylindol und 4,64 g (41,72 mmol) N-Methylmaleinimid bei 180°C 10 Minuten gerührt. CHCl₃ wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit MeOH verrieben, wobei 6,97 g (83%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 101 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,30 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H, J = 3,4, 7,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (m, 1H), 7,16–7,35 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 7,99 (m, 1H).
FABMS (m/z) 402 (M + 1)⁺
Zu einer Lösung von 6,97 g (17,32 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 101 in 350 ml Toluol wurden 7,88 g (34,70 mmol) DDQ gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, und der erhaltene Niederschlag wurde mit CHCl₃ gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH verrieben, wobei 6,78 g (98%) Verbindung 101 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,51 (dt, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 399 (M + 1)⁺
Beispiel 97 Verbindung 102 und Verbindung 103
Gemäß Beispiel 66 wurden 12 mg (26%) einer freien Base von Verbindung 102 und 25 mg (58%) Verbindung 103 aus 36 mg (0,10 mmol) Verbindung 65, 38 mg (0,24 mmol) 2-Dimethylaminoisopropylchloridhydrochlorid und 72 mg (0,52 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 1,22 g (94%) Verbindung 102 aus 1,20 g (2,72 mmol) der freien Base von Verbindung 102 erhalten.
Verbindung 102

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,10 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,59 (br s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,12 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (br s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,97 (br, 1H).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺

Verbindung 103

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,15 (s, 6H), 2,73 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J = 5,0, 9,2 Hz), 7,02 (dd, 2H, J = 0,9, 8,4 Hz), 7,09 (dt, 1H, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,6, 8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺

Beispiel 98 Verbindung 104
Gemäß Beispiel 45 wurden 79 mg (64%) einer freien Base von Verbindung 104 aus 100 mg (0,28 mmol) Verbindung 65, 89 mg (0,56 mmol) 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid und 155 mg (1,12 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 75 mg (99%) Verbindung 104 aus 70 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 104 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,87 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35–7,49 (m, 3H), 7,66 (dt, 1H, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 9,75 (br, 1H).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 99 Verbindung 105
Zu einer Lösung von 700 mg (1,96 mmol) Verbindung 65 in 13 DMF wurden 690 mg (7,84 mmol) Ethylencarbonat und 760 mg (2,36 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid gegeben, gefolgt von Rühren bei 140°C für 7 Stunden. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 4/1) gereinigt, wobei 615 mg (84%) Verbindung 105 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 0,9, 8,4 Hz), 7,11 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 401 (M + 1)⁺
Beispiel 100 Verbindung 106
Gemäß Beispiel 2 wurden 20 mg (19%) Verbindung 106 aus 100 mg (0,25 mmol) Verbindung 105, 28 mg (0,70 mmol) 60% Natriumhydrid und 0,034 ml (0,55 mmol) Methyliodid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,187 (s, 3H), 3,193 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 415 (M + 1)⁺
Beispiel 101 Verbindung 107
Gemäß Beispiel 66 wurden 106 mg (74%) Verbindung 107 aus 120 mg (0,34 mmol) Verbindung 65, 0,06 ml (0,50 mmol) 1-Brom-3-methylbutan und 93 mg (0,67 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,79 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,43 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,52 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,07 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺
Beispiel 102 Verbindung 108
Gemäß Beispiel 66 wurden 177 mg (98%) Verbindung 108 aus 150 mg (0,42 mmol) Verbindung 65, 0,064 ml (0,63 mmol) 3-chlor-2-butanon und 290 mg (2,10 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,27 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,20 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,93–7,75 (m, 7H), 9,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺
Beispiel 103 Verbindung 109
Gemäß Beispiel 66 wurden 178 mg (95%) Verbindung 109 aus 150 mg (0,42 mmol) Verbindung 65, 0,07 ml (0,63 mmol) Methyl-2-brompropionat und 180 mg (1,30 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,36 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,75 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,12 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,39 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (s, 1H), 9,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 104 Verbindung 110
Zu einer Lösung von 137 mg (0,31 mmol) Verbindung 109 in 10 ml Dioxan wurden 10 ml 1 N Salzsäure hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 100°C für 7 Stunden. Zum Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus CHCl₃-n-Hexan umkristallisiert, wobei 120 mg (91%) Verbindung 110 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,42 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,73 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,18 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 429 (M + 1)⁺
Beispiel 105 Verbindung 111
Zu einer Lösung von 100 mg (0,23 mmol) Verbindung 110 in 3 ml THF wurden 0,17 ml (2,30 mmol) Thionylchlorid hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Zu dem Gemisch wurde 1,00 ml (9,53 mmol) 50%ige wässrige Dimethylaminlösung und 3 ml THF unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Zum Reaktionsgemisch wurde 2 N Salzsäure gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (CHCl₃/MeOH = 10/1) gereinigt, wobei 70 mg (66%) Verbindung 111 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,36 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,87 (br s, 3H), 2,91 (br s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,96 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,89 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H, J = 1,0, 7,3 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,63 (m, 1H), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 106 Verbindung 112
Gemäß Beispiel 66 wurden 105 mg (80%) Verbindung 112 aus 100 mg (0,28 mmol) Verbindung 65, 109 mg (0,56 mmol) 2-Brom-N,N-dimethyl-n-butyramid und 78 mg (0,56 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,83 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,71 (m, 2H), 2,88 (br s, 3H), 2,90 (br s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 7,67 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 470 (M + 1)⁺
Beispiel 107 Verbindung 113
Zu einer Lösung von 104 mg (0,22 mmol) Verbindung 112 in 2 ml Methylenchlorid wurden 41 mg (0,28 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluorborat gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 11 Stunden. Das erhaltene Gemisch wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 ml Methanol suspendiert, und dann wurden 28 mg (0,45 mmol) Natriumcyanoborhydrid unter eisgekühlten Bedingungen dazugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden wurden 4 ml THF und 28 mg (0,45 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 6 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 20/1) gereinigt, wobei 28 mg (28%) Verbindung 113 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,75 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,61 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,28 (dd, 1H, J = 5,6, 12,9 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 5,4, 12,9 Hz), 3,18 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Beispiel 108 Verbindung 114
Gemäß Beispiel 45 wurden 505 mg (78%) Verbindung 114 aus 553 mg (1,55 mmol) Verbindung 65, 93 mg (2,33 mmol) 60% Natriumhydrid und 0,56 ml (3,10 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,17 (s, 3H), 3,59 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,90–7,80 (m, 7H), 7,54 (s, 1H), 9,10 (dd, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 419 (M + 1)⁺
Beispiel 109 Verbindung 115
Zu einer Lösung von 100 mg (0,24 mmol) Verbindung 114 in 3 ml DMF wurden 1,43 g (9,54 mmol) Natriumiodid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 100°C für 24 Stunden. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wurde der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit MeOH gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 114 mg (94%) Verbindung 115 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,18 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00–7,80 (m, 7H), 9,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 511 (M + 1)⁺
Beispiel 110 Verbindung 116
Gemäß Beispiel 20 wurden 41 mg (43%) einer freien Base von Verbindung 116 aus 120 mg (0,24 mmol) von Verbindung 115 und 0,60 ml (4,80 mmol) 28%igem wässrigem Ammoniak erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 77 mg (84%) Verbindung 116 aus 85 mg (0,21 mmol) der freien Base von Verbindung 116 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,01 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,2 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,4 Hz), 7,74 (br, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 400 (M + 1)⁺
Beispiel 111 Verbindung 117
Gemäß Beispiel 20 wurden 64 mg (65%) einer freien Base von Verbindung 117 aus 120 mg (0,24 mmol) von Verbindung 115 und 0,25 ml (2,40 mmol) 30% Methylamin-Ethanollösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 58 mg (85%) Verbindung 117 aus 60 mg (0,15 mmol) der freien Base von Verbindung 117 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,38 (br s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,50 (br, 2H), 8,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z) 414 (M + 1)⁺
Beispiel 112 Verbindung 118
Gemäß Beispiel 20 wurden 64 mg (60%) einer freien Base von Verbindung 118 aus 120 mg (0,24 mmol) von Verbindung 115 und 0,20 ml (2,40 mmol) n-Propylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 53 mg (79%) Verbindung 118 aus 60 mg (0,14 mmol) der freien Base von Verbindung 118 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,51 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,5, 8,2 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,46 (br, 2H), 8,96 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 113 Verbindung 119
Gemäß Beispiel 6 wurden 0,17 g (53%) einer freien Base von Verbindung 119 aus 0,30 g (0,67 mmol) einer freien Base von Verbindung 118, 0,53 ml (6,70 mmol) 35% Formalin und 1,42 g (6,70 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 153 mg (89%) Verbindung 119 aus 160 mg (0,35 mmol) der freien Base von Verbindung 119 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,47 (m, 3H), 1,32 (m, 2H), 2,54 (br s, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 0,7, 7,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,4, 8,4 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,4, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,96 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 9,72 (br, 1H).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Beispiel 114 Verbindung 120
Gemäß Beispiel 20 wurden 76 mg (72%) einer freien Base von Verbindung 120 aus 120 mg (0,24 mmol) von Verbindung 115 und 0,20 ml (2,40 mmol) Isopropylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 69 mg (90%) Verbindung 120 aus 70 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 120 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 0,7, 8,3 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,6, 8,3 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,51 (br, 2H), 8,96 (ddd, 1H, J = 0,6, 1,1, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 115 Verbindung 121
Gemäß Beispiel 6 wurden 0,16 g (51%) einer freien Base von Verbindung 121 aus 0,31 g (0,70 mmol) einer freien Base von Verbindung 120, 0,55 ml (7,00 mmol) 35% Formalin und 1,48 g (3,30 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 128 mg (77%) Verbindung 121 aus 155 mg (0,34 mmol) der freien Base von Verbindung 121 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,85 (br s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,46 (br s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,2, 8,0 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,58 (br, 1H).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Beispiel 116 Verbindung 122
Gemäß Beispiel 20 wurden 67 mg (60%) einer freien Base von Verbindung 122 aus 120 mg (0,24 mmol) von Verbindung 115 und 0,24 ml (2,40 mmol) Cyclopentylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 49 mg (75%) Verbindung 122 aus 60 mg (0,13 mmol) der freien Base von Verbindung 122 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,07 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,4, 7,6, 8,0 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 468 (M + 1)⁺
Beispiel 117 Verbindung 123
Gemäß Beispiel 54 wurden 361 mg (83%) 2-[2-(2-Acetoxy-5-fluorenyl)vinyl]-1-methylindol aus 378 mg (1,41 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 12 mg (0,06 mmol) DMAP, 0,39 ml (2,82 mmol) Triethylamin und 0,20 ml (2,12 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,37 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (ddd, 1H, J = 2,9, 7,8, 9,0 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,9, 9,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 309 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurden 424 mg (88%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 123 aus 356 mg (1,15 mmol) 2-[2-(2-Acetoxy-5-fluorphenyl)vinyl]-1-methylindol und 256 mg (2,30 mmol) N-Methylmaleinimid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,28 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J = 4,2, 15,5 Hz), 3,20 (ddd, 1H, J = 2,2, 12,5, 15,5 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H, J = 3,4, 7,4 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,17–7,32 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,0, 9,0 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
FABMS (m/z) 420 (M + 1)⁺
Dann wurden 366 mg (89%) Verbindung 123 aus 418 mg (0,99 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 123 und 450 mg (1,98 mmol) DDQ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,88 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,19 (m, 3H), 7,43 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,1, 8,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 417 (M + 1)⁺
Beispiel 118 Verbindung 124
Zu einer Lösung von 360 mg (0,86 mmol) Verbindung 123 in 63 ml einer gemischten Lösung aus Ethylenchlorid und MeOH (2/1) wurden 143 mg (1,03 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Zum Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylenchlorid. Der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH verrieben, wobei 286 mg (89%) Verbindung 124 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H, J = 4,9, 8,9 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 3,2, 8,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 3,2, 9,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,41 (s, 1H).
FABMS (m/z) 375 (M + 1)⁺
Beispiel 119 Verbindung 125
Gemäß Beispiel 45 wurden 71 mg (59%) einer freien Base von Verbindung 125 aus 100 mg (0,27 mmol) Verbindung 124, 58 mg (0,41 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 138 mg (0,95 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 4,4, 9,5 Hz), 7,11 (m, 2H), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,3, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 446 (M + 1)⁺
Beispiel 120 Verbindung 126
Gemäß Beispiel 54 wurden 403 mg (81%) 2-[2-(2-Acetoxy-5-chlorphenyl)vinyl]-1-methylindol aus 432 mg (1,52 mmol) 2-[2-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 12 mg (0,06 mmol) DMAP, 0,43 ml (3,04 mmol) Triethylamin und 0,22 ml (2,28 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,11 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,0, 8,3 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
FABMS (m/z) 325 (M)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurden 501 mg (94%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 126 aus 398 mg (1,22 mmol) 2-[2-(2-Acetoxy-5-chlorphenyl)vinyl]-1-methylindol und 271 mg (2,44 mmol) N-Methylmaleinimid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,22 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H, J = 4,2, 15,3 Hz), 3,16 (ddd, 1H, J = 2,0, 12,8, 15,3 Hz), 3,33 (dt, 1H, J = 3,8, 12,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 3,8, 7,7 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,13 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,0 Hz), 7,18 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,2, 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 437 (M + 1)⁺
Dann wurden 446 mg (90%) Verbindung 126 aus 496 mg (1,14 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 126 und 518 mg (2,28 mmol) DDQ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,88 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,19 (dd, 1H, J = 0,8, 8,3 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 0,8, 2,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,3, 7,6 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,3, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 433 (M + 1)⁺
Beispiel 121 Verbindung 127
Gemäß Beispiel 118 wurden 370 mg (93%) Verbindung 127 aus 441 mg (1,02 mmol) Verbindung 126 und 170 mg (1,22 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,39 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,71 (s, 1H).
FABMS (m/z) 391 (M + 1)⁺
Beispiel 122 Verbindung 128
Gemäß Beispiel 45 wurden 83 mg (69%) Verbindung 128 aus 100 mg (0,26 mmol) Verbindung 127, 56 mg (0,39 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 126 mg (0,91 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,45 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,3, 8,4 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 462 (M + 1)⁺
Beispiel 123 Verbindung 129
Gemäß Beispiel 79 wurden 217 mg (59%) Verbindung 129 aus 300 mg (0,84 mmol) Verbindung 65 und 445 mg (0,92 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,0 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 9,76 (s, 1H).
FABMS (m/z) 435 (M + 1)⁺
Beispiel 124 Verbindung 130
Gemäß Beispiel 45 wurden 73 mg (62%) einer freien Base von Verbindung 130 aus 100 mg (0,23 mmol) Verbindung 129, 66 mg (0,46 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 159 mg (1,15 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 39 mg (80%) Verbindung 130 aus 45 mg (0,09 mmol) der freien Base von Verbindung 130 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (br s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,1, 8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,96 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 506 (M + 1)⁺
Beispiel 125 Verbindung 131 und Verbindung 132
Gemäß Beispiel 45 wurden 26 mg (18%) Verbindung 131 und 46 mg (33%) Verbindung 132 aus 97 mg (0,22 mmol) Verbindung 129, 85 mg (0,54 mmol) 2-Dimethylaminoisopropylchloridhydrochlorid und 160 mg (1,16 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Verbindung 131

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,15 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 2,11 (s, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 520 (M + 1)⁺

Verbindung 132

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,13 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,02 (dd, 1H, J = 4,9, 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 7,9 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 520 (M + 1)⁺

Beispiel 126 Verbindung 133
Gemäß Beispiel 99 wurden 58 mg (66%) Verbindung 133 aus 80 mg (0,18 mmol) Verbindung 129, 65 mg (0,74 mmol) Ethylencarbonat und 71 mg (0,22 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,12 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 0,8, 7,3, 8,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,4 Hz), 9,10 (dd, 1H, J = 0,9, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 479 (M + 1)⁺
Beispiel 127 Verbindung 134
Gemäß Beispiel 54 wurden 381 mg (98%) 2-[2-(2-Acetoxy-5-bromphenyl)vinyl]-5-fluor-1-methylindol aus 347 mg (1,00 mmol) 2-[2-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)vinyl]-5-fluor-1-methylindol, 12 mg (0,06 mmol) DMAP, 3,00 ml (37,09 mmol) Pyridin und 0,10 ml (1,06 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
FABMS (m/z) 388 (M)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurden 261 mg (56%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 134 aus 376 mg (0,97 mmol) 2-[2-(2-Acetoxy-5-bromphenyl)vinyl]-5-fluor-1-methylindol und 337 mg (3,04 mmol) N-Methylmaleinimid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,30 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (dd, 1H, J = 4,1, 15,5 Hz), 3,21 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H, J = 3,5, 7,5 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 4,2, 8,9 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 499 (M + 1)⁺
Dann wurden 194 mg (76%) Verbindung 134 aus 257 mg (0,52 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 134 und 238 mg (1,05 mmol) DDQ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39–7,42 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5 Hz), 8,82 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz).
FABMS (m/z) 495 (M + 1)⁺
Beispiel 128 Verbindung 135 und Verbindung 136
Gemäß Beispiel 118 wurde Verbindung 135 aus 192 mg (0,39 mmol) Verbindung 134 und 61 mg (0,44 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
FABMS (m/z) 453 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 45 wurden 168 mg (83%ige Ausbeute von Verbindung 134) Verbindung 136 durch Behandlung von Verbindung 135 mit 96 mg (0,66 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 371 mg (2,68 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,11 (s, 6H), 2,45 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35–7,40 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,81 (m, 1H).
FABMS (m/z) 524 (M + 1)⁺
Beispiel 129 Verbindung 137
Zu einer Lösung von 500 mg (1,26 mmol) Verbindung 101 in 15 ml Methylenchlorid wurden 0,11 ml (1,34 mmol) Sulfurylchlorid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 35 Minuten. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol/AcOEt = 10/1) gereinigt, wobei 332 mg (61%) Verbindung 137 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,90 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,1, 7,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,0 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 9,06 (m, 1H).
FABMS (m/z) 433 (M + 1)⁺
Beispiel 130 Verbindung 138
Gemäß Beispiel 118 wurden 283 mg (94%) Verbindung 138 aus 333 mg (0,74 mmol) Verbindung 137 und 120 mg (0,87 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,79 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 9,41 (s, 1H).
FABMS (m/z) 391 (M + 1)⁺
Beispiel 131 Verbindung 139
Gemäß Beispiel 45 wurden 113 mg (64%) einer freien Base von Verbindung 139 aus 150 mg (0,38 mmol) Verbindung 138, 110 mg (0,76 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 212 mg (1,54 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 68 mg (62%) Verbindung 139 aus 100 mg (0,22 mmol) der freien Base von Verbindung 139 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (br s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,13 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,7, 7,4 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,4, 8,2 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 9,80 (br, 1H).
FABMS (m/z) 462 (M + 1)⁺
Beispiel 132 Verbindung 140
Zu einer Lösung von 1,00 g (2,51 mmol) Verbindung 101 in 25 ml THF wurden 0,49 g (2,76 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden. Eine 10%ige wässrige Natriumhydrosulfitlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH verrieben, wobei 1,13 g (94%) Verbindung 140 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,90 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,39 (dt, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H, J = 2,0, 7,4, 8,1 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
FABMS (m/z) 477 (M + 1)⁺
Beispiel 133 Verbindung 141
Gemäß Beispiel 118 wurden 0,99 g (96%) Verbindung 141 aus 1,13 g (2,36 mmol) Verbindung 140 und 0,39 g (2,82 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,90 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,77 (dd 1H, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 9,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,43 (s, 1H).
FABMS (m/z) 435 (M + 1)⁺
Beispiel 134 Verbindung 142
Gemäß Beispiel 45 wurden 94 mg (40%) Verbindung 142 aus 200 mg (0,46 mmol) Verbindung 141, 299 mg (2,08 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 590 mg (4,27 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,14 (s, 6H), 2,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,09 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,9, 8,8 Hz), 9,28 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
FABMS (m/z) 506 (M + 1)⁺
Beispiel 135 Verbindung 143
Gemäß Beispiel 79 wurden 88 mg (94%) Verbindung 143 aus 80 mg (0,18 mmol) Verbindung 141 und 98 mg (0,20 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,90 (dd, 1H, J = 0,5, 8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 2,6, 8,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,87 (s, 1H), 9,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,79 (s, 1H).
FABMS (m/z) 513 (M + 1)⁺
Beispiel 136 Verbindung 144
Gemäß Beispiel 45 wurden 56 mg (59%) Verbindung 144 aus 83 mg (0,16 mmol) Verbindung 143, 47 mg (0,33 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 45 mg (0,33 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,45 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
FABMS (m/z) 584 (M + 1)⁺
Beispiel 137 Verbindung 145
Gemäß Beispiel 54 wurden 0,84 g (75%) 2-[2-(2-Acetoxy-5-benzyloxyphenyl)vinyl]-1-methylindol aus 1,01 g (2,83 mmol) 2-[2-(5-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 12 mg (0,06 mmol) DMAP, 0,79 ml (5,66 mmol) Triethylamin und 0,40 ml (4,25 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,36 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,23–7,48 (m, 8H), 7,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 398 (M)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurden 916 mg (85%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 145 aus 838 mg (2,11 mmol) 2-[2-(2-Acetoxy-5-benzyloxyphenyl)vinyl]-1-methylindol und 469 mg (4,22 mmol) N-Methylmaleinimid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,27 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,96 (dd, 1H, J = 4,2, 15,6 Hz), 3,19 (ddd, 1H, J = 2,0, 12,3, 15,6 Hz), 3,41 (dt, 1H, J = 3,9, 12,3 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H, J = 3,4, 7,3 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,10 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16– 7,48 (m, 9H), 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz).
FABMS (m/z) 509 (M + 1)⁺
Dann wurden 832 mg (92%) Verbindung 145 aus 910 mg (1,79 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 135 und 813 mg (3,58 mmol) DDQ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,87 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 0,8, 8,4 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 9,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 505 (M + 1)⁺
Beispiel 138 Verbindung 146
Gemäß Beispiel 118 wurden 688 mg (91%) Verbindung 146 aus 825 mg (1,64 mmol) Verbindung 145 und 272 mg (1,97 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,95 (s, 1H).
FABMS (m/z) 463 (M + 1)⁺
Beispiel 139 Verbindung 147
Gemäß Beispiel 45 wurden 463 mg (69%) Verbindung 147 aus 582 mg (1,26 mmol) Verbindung 146, 272 mg (1,89 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 609 mg (4,41 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,03 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 534 (M + 1)⁺
Beispiel 140 Verbindung 148
Gemäß Beispiel 5 wurden 280 mg (80%) Verbindung 148 aus 423 mg (0,79 mmol) Verbindung 147 und 120 mg 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,98 (s, 6H), 2,35 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,06 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,97 (s, 3H), 6,79 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,38 (dt, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,02 (s, 1H).
FABMS (m/z) 444 (M + 1)⁺
Beispiel 141 Verbindung 149
Zu einer Lösung von 80 mg (0,18 mmol) Verbindung 148 in 6,4 ml eines gemischten Lösungsmittels aus THF und MeOH (15/1) wurden 188 mg (1,08 mmol) Diisopropylethylamin und 0,56 ml (1,08 mmol) einer 2,0 M Hexanlösung von (Trimethylsilyl)diazomethan in 3 Portionen in Abständen von 1,5 Stunden hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 32 Stunden. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (CHCl₃/MeOH = 10/1) gereinigt, wobei 60 mg (78%) Verbindung 149 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,16 (s, 6H), 2,45 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,05 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,95 (m, 3H), 7,40 (dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 458 (M + 1)⁺
Beispiel 142 Verbindung 150
Gemäß Beispiel 2 wurden 37 mg (37%) Verbindung 150 aus 70 mg (0,16 mmol) Verbindung 148, 0,04 ml (0,38 mmol) Isopropylbromid und 17 mg (0,42 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,35 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 2,10 (s, 6H), 2,43 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,49 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 486 (M + 1)⁺
Beispiel 143 Verbindung 151
Gemäß Beispiel 2 wurden 24 mg (23%) Verbindung 151 aus 80 mg (0,18 mmol) Verbindung 148, 35 mg (0,22 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid und 11 mg (0,27 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,11 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 5,04 (s, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 9,11 (dd, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 568 (M + 1)⁺
Beispiel 144 Verbindung 152
Gemäß Beispiel 2 wurden 30 mg (73%) Verbindung 152 aus 50 mg (0,11 mmol) Verbindung 148, 22 mg (0,13 mmol) 2-Picolylchloridhydrochlorid und 12 mg (0,30 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 3,1, 9,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,3, 8,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 7,72 (dt, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 8,59 (m, 1H), 9,12 (m, 1H).
FABMS (m/z) 535 (M + 1)⁺
Beispiel 145 Verbindung 153
Gemäß Beispiel 2 wurden 35 mg (75%) Verbindung 153 aus 50 mg (0,11 mmol) Verbindung 148, 22 mg (0,13 mmol) 4-Picolylchloridhydrochlorid und 12 mg (0,30 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 8,62 (m, 2H), 9,11 (d, 1H, J = 8,1).
FABMS (m/z) 535 (M + 1)⁺
Beispiel 146 Verbindung 154
Gemäß Beispiel 2 wurde 1 mg (2%) Verbindung 154 aus 50 mg (0,11 mmol) Verbindung 148, 27 mg (0,12 mmol) 2-(Brommethyl)naphthalin und 6 mg (0,15 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,14 (s, 6H), 2,51 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,24 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,87 (m, 4H), 9,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 584 (M + 1)⁺
Beispiel 147 Verbindung 155
Gemäß Beispiel 54 wurden 121 mg (100%) einer freien Base von Verbindung 155 wurden aus 101 mg (0,23 mmol) Verbindung 148, 0,10 ml (1,24 mmol) Pyridin und 0,10 ml (1,06 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 102 mg (81%) Verbindung 155 aus 117 mg (0,24 mmol) der freien Base von Verbindung 155 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
EIMS (m/z) 485 (M)⁺
Beispiel 148 Verbindung 156
Gemäß Beispiel 54 wurden 164 mg (92%) einer freien Base von Verbindung 156 aus 150 mg (0,34 mmol) Verbindung 148, 0,15 ml (1,08 mmol) Triethylamin und 0,06 ml (0,51 mmol) Valerylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 151 mg (88%) Verbindung 156 aus 161 mg (0,31 mmol) der freien Base von Verbindung 156 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,33–1,43 (m, 2H), 1,59–1,70 (m, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,57 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,07 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz).
EIMS (m/z) 527 (M)⁺
Beispiel 149 Verbindung 157
Zu einer Lösung von 300 mg (0,84 mmol) Verbindung 65 in 75 ml DMF, die 20% Wasser enthielt, wurde eine Lösung von 795 mg (1,85 mmol) [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol in 8 ml Acetonitril, die 50% Wasser enthielt, unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden. Zum Reaktionsgemisch wurden 147 mg (0,84 mmol) Natriumhydrosulfit hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser und dann mit MeOH verrieben, wobei 261 mg (83%) Verbindung 157 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,67 (dd, 1H, J = 2,9, 8,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,38 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,2, 7,9 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 373 (M + 1)⁺
Beispiel 150 Verbindung 158
Gemäß Beispiel 80 wurden 585 mg (99%) Verbindung 158 aus 505 mg (1,21 mmol) Verbindung 114 und 640 mg (1,33 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04 (s, 3H), 3,73 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 7,11 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,8, 7,5 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,2, 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,86 (s, 1H), 9,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
FABMS (m/z) 497 (M + 1)⁺
Beispiel 151 Verbindung 159
Zu einer Suspension von 585 mg (1,18 mmol) Verbindung 158 in 100 ml Methylenchlorid wurden eine Lösung von 1,29 ml (11,76 mmol) Titantetrachlorid in 4 ml Methylenchlorid und eine Lösung von 1,06 ml (10,17 mmol) Dichlormethylmethylether in 4 ml Methylenchlorid unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Eiswasser und 0,7 ml konzentrierte Salzsäure wurden zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und dann mit MeOH verrieben, wobei 593 mg (96%) Verbindung 159 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,77 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,98 (s, 1H).
FABMS (m/z) 525 (M + 1)⁺
Beispiel 152 Verbindung 160
Zu einer Lösung von 224 mg (0,46 mmol) Verbindung 159 in 50 ml DMF wurden 1,40 g (9,34 mmol) Natriumiodid und 2,0 ml (18,68 mmol) 50%ige wässrige Dimethylaminlösung in drei Portionen in Abständen von 1 Stunde hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 100°C für 6 Stunden. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃) gereinigt, wobei 165 mg (67%) Verbindung 160 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 6H), 2,50 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,97 (s, 1H).
FABMS (m/z) 534 (M + 1)⁺
Beispiel 153 Verbindung 161
Zu einer Lösung von 300 mg (0,56 mmol) Verbindung 160 in 15 ml DMF wurden 90 mg (0,58 mmol) Tetrakis(triphenylphosphon)palladium und 67 mg (0,68 mmol) Kaliumacetat hinzugefügt, gefolgt von Rühren in einem Wasserstoffstrom bei 100°C für 3 Stunden. Eiswasser wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 30/1) gereinigt, wobei 214 mg (84%) Verbindung 161 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 6H), 2,50 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,3, 8,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz), 9,97 (s, 1H).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Beispiel 154 Verbindung 162
Gemäß Beispiel 66 wurden 95 mg (99%) Verbindung 162 aus 100 mg (0,23 mmol) Verbindung 141, 0,033 ml (0,28 mmol) Benzylbromid und 48 mg (0,35 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,09 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,13–7,28 (m, 6H), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 7,9 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,7, 8,7 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
FABMS (m/z) 525 (M + 1)⁺
Beispiel 155 Verbindung 163
Zu einer Suspension von 25 mg (0,19 mmol) Aluminiumchlorid in 0,5 ml Methylenchlorid wurden 0,014 ml (0,19 mmol) Acetylchlorid bei –78°C hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 20 mg (0,04 mmol) Verbindung 162 in 0,5 ml Methylenchlorid hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei –10°C für 35 Minuten. Eiswasser wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Toluol/AcOEt = 4/1) gereinigt, wobei 7 mg (37%) Verbindung 163 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,93 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 2,1, 8,2 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
FABMS (m/z) 519 (M + 1)⁺
Beispiel 156 Verbindung 164
Gemäß Beispiel 155 wurden 0,24 g (27%) Verbindung 164 aus 2,15 g (16,13 mmol) Aluminiumchlorid, 0,58 ml (8,16 mmol) Acetylchlorid und 0,83 g (1,64 mmol) Verbindung 142 erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,13 (s, 6H), 2,51 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,61 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 9,25 (m, 1H).
FABMS (m/z) 548 (M + 1)⁺
Beispiel 157 Verbindung 165 und Verbindung 166
Gemäß Beispiel 76 wurden 1,15 g (68%) Verbindung 165 und 0,28 g (17%) Verbindung 166 aus 1,50 g (4,21 mmol) Verbindung 65 und 3,60 ml (85,14 mmol) rauchender Salpetersäure erhalten.
Verbindung 165

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,11 (br s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,43 (dt, 1H, J = 0,8, 7,9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 2,6, 9,8 Hz), 9,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 402 (M + 1)⁺

Verbindung 166

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,20 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,4, 8,6 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,3, 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 1,7, 7,4 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 1,7, 8,6 Hz), 9,12 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,0 Hz), 11,00 (s, 1H).
FABMS (m/z) 402 (M + 1)⁺

Beispiel 158 Verbindung 167
Gemäß Beispiel 2 wurden 578 mg (59%) Verbindung 167 aus 844 mg (2,10 mmol) Verbindung 165, 132 mg (3,30 mmol) 60% Natriumhydrid und 0,76 ml (4,19 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04 (s, 3H), 3,78 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,39 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,1, 8,0 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 2,7, 9,3 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 464 (M + 1)⁺
Beispiel 159 Verbindung 168
Gemäß Beispiel 2 wurden 22 mg (37%) Verbindung 168 aus 50 mg (0,13 mmol) Verbindung 165, 36 mg (0,25 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 69 mg (0,50 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,13 (s, 6H), 2,52 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,18 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,1 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,3 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 2,9, 9,0 Hz), 9,14 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 473 (M + 1)⁺
Beispiel 160 Verbindung 169
Gemäß Beispiel 5 wurden 1,36 g (92%) Verbindung 169 aus 1,58 g (3,34 mmol) Verbindung 168 und 0,5 g 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,09 (s, 6H), 2,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,77 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 8,4 Hz), 9,11 (ddd, 1H, J = 0,7, 1,2, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 161 Verbindung 170
Gemäß Beispiel 6 wurden 66 mg (45%) Verbindung 170 aus 135 mg (0,31 mmol) Verbindung 169, 0,25 ml (3,10 mmol) 35% Formalin und 657 mg (3,10 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 0,7, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,3, 8,2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 471 (M + 1)⁺
Beispiel 162 Verbindung 171
Gemäß Beispiel 54 wurden 93 mg (91%) Verbindung 171 wurden aus 100 mg (0,23 mmol) Verbindung 169, 0,033 ml (0,46 mmol) Triethylamin und 0,032 ml (0,34 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,44 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,18 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,40 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 485 (M + 1)⁺
Beispiel 163 Verbindung 172
Gemäß Beispiel 54 wurden 51 mg (75%) Verbindung 172 wurden aus 55 mg (0,12 mmol) Verbindung 169, 0,018 ml (0,24 mmol) Triethylamin und 0,022 ml (0,19 mmol) Benzoylchlorid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,01 (s, 6H), 2,37 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,22 (s, 1H).
FABMS (m/z) 547 (M + 1)⁺
Beispiel 164 Verbindung 173 und Verbindung 174
Gemäß Beispiel 151 wurden 2,45 g (76%) Verbindung 173 aus 3,00 g (7,51 mmol) Verbindung 101, 4,30 ml (39,22 mmol) Titantetrachlorid und 1,78 ml (19,68 mmol) Dichlormethylmethylether erhalten.
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 118 wurden 2,00 g (91%) Verbindung 174 aus 2,45 mg (5,75 mmol) Verbindung 173 und 0,95 g (6,87 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,91 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,27 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,1 Hz), 7,29 (dt, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 1,6, 8,6 Hz), 9,45 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 10,14 (s, 1H).
FABMS (m/z) 385 (M + 1)⁺
Beispiel 165 Verbindung 175
Gemäß Beispiel 2 wurden 1,91 g (41%) Verbindung 175 aus 4,00 g (10,41 mmol) Verbindung 174, 0,47 g (11,75 mmol) 60% Natriumhydrid und 2,45 ml (13,51 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04 (s, 3H), 3,73 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
FABMS (m/z) 447 (M + 1)⁺
Beispiel 166 Verbindung 176
Gemäß Beispiel 109 wurden 1,08 g (89%) Verbindung 176 aus 1,00 g (2,24 mmol) Verbindung 175 und 7,44 g (44,80 mmol) Kaliumiodid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,11 (dt, 1H, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,8 Hz), 9,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,14 (s, 1H).
FABMS (m/z) 539 (M + 1)⁺
Beispiel 167 Verbindung 177
Gemäß Beispiel 2 wurden 0,50 g (25%) Verbindung 177 aus 1,67 g (4,33 mmol) Verbindung 174, 1,25 g (8,68 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 2,42 g (17,48 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,13 (s, 6H), 2,48 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,9, 8,3 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,59 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, J = 1,5, 8,7 Hz), 9,58 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,22 (s, 1H).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Beispiel 168 Verbindung 178
Gemäß Beispiel 155 wurden 372 mg (67%) Verbindung 178 aus 500 mg (1,26 mmol) Verbindung 101, 836 mg (6,27 mmol) Aluminiumchlorid und 0,45 ml (6,27 mmol) Acetylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,91 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,2, 8,1 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,35 (dd, 1H, J = 1,5, 8,7 Hz), 9,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
FABMS (m/z) 441 (M + 1)⁺
Beispiel 169 Verbindung 179
Gemäß Beispiel 118 wurden 337 mg (100%) Verbindung 179 aus 372 mg (0,84 mmol) Verbindung 178 und 140 mg (1,01 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,72 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,91 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H, J = 1,7, 8,8 Hz), 9,44 (s, 1H), 9,60 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
FABMS (m/z) 399 (M + 1)⁺
Beispiel 170 Verbindung 180
Gemäß Beispiel 45 wurden 98 mg (52%) Verbindung 180 aus 160 mg (0,40 mmol) Verbindung 179, 116 mg (0,81 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 222 mg (1,61 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,12 (s, 6H), 2,48 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,84 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 9,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
FABMS (m/z) 470 (M + 1)⁺
Beispiel 171 Verbindung 181 und Verbindung 182
Gemäß Beispiel 76 wurden 0,49 g (44%) Verbindung 181 und 0,07 g (6%) Verbindung 182 aus 1,00 g (2,51 mmol) Verbindung 101 und 0,18 ml (4,14 mmol) rauchender Salpetersäure erhalten.
Verbindung 181

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,92 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J = 1,6, 7,6, 8,3 Hz), 7,56 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 2,1, 9,1 Hz), 10,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
FABMS (m/z) 444 (M + 1)⁺

Verbindung 182

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,92 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,37–7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz), 9,49 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 444 (M + 1)⁺

Beispiel 172 Verbindung 183
Zu einer Lösung von 460 mg (1,04 mmol) Verbindung 181 in 46 ml Dioxan wurden 4,6 ml 1 N Salzsäure gegeben, gefolgt von Rühren bei 100°C für 7,5 Stunden. Wasser und dann eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit MeOH gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 416 mg (100%) Verbindung 183 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,09 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,92 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz), 9,82 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
FABMS (m/z) 402 (M + 1)⁺
Beispiel 173 Verbindung 184
Gemäß Beispiel 45 wurden 349 mg (69%) einer freien Base von Verbindung 184 aus 430 mg (1,07 mmol) Verbindung 183, 301 mg (2,09 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 591 mg (1,61 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 47 mg (87%) von Verbindung 184 aus 50 mg (0,11 mmol) der freien Base von Verbindung 184 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,50 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,3 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 2,4, 9,2 Hz), 9,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,93 (br, 1H).
FABMS (m/z) 473 (M + 1)⁺
Beispiel 174 Verbindung 185
Gemäß Beispiel 5 wurden 239 mg (75%) einer freien Base von Verbindung 185 aus 290 mg (0,72 mmol) einer freien Base von Verbindung 184 und 200 mg 10% Pd/C erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 57 mg (99%) Verbindung 185 aus 50 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 185 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 10,26 (m, 3H).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 175 Verbindung 186
Gemäß Beispiel 6 wurden 56 mg (66%) einer freien Base von Verbindung 186 aus 80 mg (0,19 mmol) Verbindung 185, 0,16 ml (1,97 mmol) 35% Formalin und 117 mg (1,86 mmol) Natriumcyanoborhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 40 mg (77%) Verbindung 186 aus 45 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 186 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,21 (s, 6H), 4,00 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,3, 7,4 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,88 (m, 3H), 8,99 (m, 1H), 10,31 (m, 1H).
FABMS (m/z) 471 (M + 1)⁺
Beispiel 176 Verbindung 187
Gemäß Beispiel 54 wurden 64 mg (83%) einer freien Base von Verbindung 187 wurden aus 70 mg (0,16 mmol) einer freien Base von Verbindung 185, 0,024 ml (0,33 mmol) Triethylamin und 0,023 ml (0,24 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 54 mg (100%) Verbindung 187 aus 50 mg (0,11 mmol) der freien Base von Verbindung 187 erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,06 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 2,2, 9,0 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 9,86 (br, 1H), 10,11 (s, 1H).
FABMS (m/z) 485 (M + 1)⁺
Beispiel 177 Verbindung 188
Gemäß Beispiel 54 wurden 95 mg (96%) einer freien Base von Verbindung 188 wurden aus 85 mg (0,20 mmol) einer freien Base von Verbindung 185, 0,029 ml (0,40 mmol) Triethylamin und 0,034 ml (0,29 mmol) Benzoylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 61 mg (65%) Verbindung 188 aus 85 mg (0,16 mmol) der freien Base von Verbindung 188 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,0), 7,58 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,05 (m, 2H), 9,38 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 10,47 (s, 1H).
FABMS (m/z) 547 (M + 1)⁺
Beispiel 178 Verbindung 189
Gemäß Beispiel 69 wurden 1,60 g (97%) Verbindung 189 wurden aus 1,60 g (3,58 mmol) Verbindung 175, 1,04 g (12,32 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1,80 g (8,34 mmol) 55% m-Chlorperbenzoesäure erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,17 (s, 3H), 3,61 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,36–7,49 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
FABMS (m/z) 463 (M + 1)⁺
Beispiel 179 Verbindung 190
Gemäß Beispiel 152 wurden 1,24 g (83%) einer freien Base von Verbindung 190 aus 1,57 g (3,39 mmol) Verbindung 189, 1,02 g (6,78 mmol) Natriumiodid und 6,12 ml (67,80 mmol) 50%iger wässriger Dimethylminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 104 mg (94%) Verbindung 190 aus 100 mg (0,23 mmol) der freien Base von Verbindung 190 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 7,12 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,0), 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,33 (s, 1H), 9,63 (br, 1H).
FABMS (m/z) 444 (M + 1)⁺
Beispiel 180 Verbindung 191
Gemäß Beispiel 141 wurden 28 mg (38%) einer freien Base von Verbindung 191 aus 70 mg (0,16 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 1,40 ml (8,01 mmol) Diisopropylethylamin und 4,00 ml (8,01 mmol) einer 2,0 M Hexanlösung von (Trimethylsilyl)diazomethan erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 63 mg (98%) Verbindung 191 aus 60 mg (0,13 mmol) der freien Base von Verbindung 191 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 9,86 (br, 1H).
FABMS (m/z) 458 (M + 1)⁺
Beispiel 181 Verbindung 192
Gemäß Beispiel 2 wurden 95 mg (55%) einer freien Base von Verbindung 192 aus 160 mg (0,36 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,065 ml (0,68 mmol) Isopropylbromid und 33 mg (0,85 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 77 mg (78%) Verbindung 192 aus 90 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 192 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,37 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,57 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,73 (br, 1H).
FABMS (m/z) 486 (M + 1)⁺
Beispiel 182 Verbindung 193
Gemäß Beispiel 2 wurden 68 mg (40%) einer freien Base von Verbindung 193 aus 140 mg (0,32 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,057 ml (0,48 mmol) Benzylbromid und 20 mg (0,51 mmol) 60% Natriumhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 58 mg (92%) Verbindung 193 aus 60 mg (0,11 mmol) der freien Base von Verbindung 193 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33–7,49 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 9,65 (br, 1H).
FABMS (m/z) 534 (M + 1)⁺
Beispiel 183 Verbindung 194
Gemäß Beispiel 54 wurden 65 mg (74%) einer freien Base von Verbindung 194 aus 80 mg (0,18 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,066 ml (0,92 mmol) Triethylamin und 0,064 ml (0,54 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 54 mg (86%) Verbindung 194 aus 60 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 194 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,37 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 9,69 (br, 1H).
FABMS (m/z) 486 (M + 1)⁺
Beispiel 184 Verbindung 195
Gemäß Beispiel 54 wurden 56 mg (62%) einer freien Base von Verbindung 195 aus 80 mg (0,18 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,050 ml (0,36 mmol) Triethylamin und 0,023 ml (0,27 mmol) Propionylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 43 mg (81%) Verbindung 195 aus 50 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 195 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,56 (s, 6H), 2,71 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,05 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,89 (br, 1H).
FABMS (m/z) 500 (M + 1)⁺
Beispiel 185 Verbindung 196
Gemäß Beispiel 54 wurden 58 mg (61%) einer freien Base von Verbindung 196 aus 80 mg (0,18 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,050 ml (0,36 mmol) Triethylamin und 0,032 ml (0,27 mmol) Valerylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 44 mg (77%) Verbindung 196 aus 55 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 196 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,70 (Quint., 2H, J = 7,5 Hz), 2,55 (s, 6H), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,05 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,4 Hz), ), 7,78 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,91 (br, 1H).
FABMS (m/z) 528 (M + 1)⁺
Beispiel 186 Verbindung 197
Gemäß Beispiel 54 wurden 73 mg (74%) einer freien Base von Verbindung 197 aus 80 mg (0,18 mmol) einer freien Base von Verbindung 190, 0,033 ml (0,46 mmol) Triethylamin und 0,031 ml (0,27 mmol) Benzoylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 48 mg (69%) Verbindung 197 aus 65 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 197 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,58 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 8,0 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,77 (dd, 1H, J = 0,5 2,5 Hz), 9,67 (br, 1H).
FABMS (m/z) 548 (M + 1)⁺
Beispiel 187 Verbindung 198
Gemäß Beispiel 96 wurden 1,32 g (97%) einer 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 198 aus 0,96 g (3,61 mmol) 2-[2-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol und 1,20 g (10,8 mmol) N-Methylmaleinimid erhalten. Dann wurden 1,00 g (79%) Verbindung 198 aus 1,28 g (3,39 mmol) der 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 198 und 1,67 g (6,77 mmol) DDQ erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,91 (dt, 1H, J = 5,0, 7,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (ddd, 1H, J = 1,7, 8,3, 10,9 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 9,51 (s, 1H).
EIMS (m/z) 374 (M)⁺
Beispiel 188 Verbindung 199
Gemäß Beispiel 2 wurden 105 mg (47%) einer freien Base von Verbindung 199 aus 187 mg (0,50 mmol) Verbindung 198, 144 mg (1,00 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 207 mg (1,50 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 102 mg (100%) Verbindung 199 aus 93 mg (0,21 mmol) der freien Base von Verbindung 199 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,50 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,14 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,16 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,20–7,50 (m, 4H), 7,68 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,9, 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,4 (br, 1H).
EIMS (m/z) 445 (M)⁺
Beispiel 189 Verbindung 200
Zu einer Suspension von 356 mg (1,00 mmol) Verbindung 65 in 30 ml Chloroform wurden 0,21 ml (2,00 mmol) t-Butylamin und 964 mg (2,00 mmol) Tetra-n-butylammoniumtribromid unter einsgekühlten Bedingungen gegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten. Eine wässrige gesättigte Natriumsulfitlösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus CHCl₃ umkristallisiert, wobei 190 mg (37%) Verbindung 200 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 2,5 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,33 (br, 1H).
FABMS (m/z) 513 (M + 1)⁺
Beispiel 190 Verbindung 201
Gemäß Beispiel 45 wurden 109 mg (61%) einer freien Base von Verbindung 201 aus 158 mg (0,31 mmol) Verbindung 200, 89 mg (0,62 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 127 mg (0,92 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 95 mg (90%) Verbindung 201 aus 99 mg (0,17 mmol) der freien Base von Verbindung 201 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,48 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,95 (br, 1H).
FABMS (m/z) 584 (M)⁺
Beispiel 191 Verbindung 202
Gemäß Beispiel 45 wurden 175 mg (62%) von Verbindung 202 aus 240 mg (0,60 mmol) Verbindung 166, 260 mg (1,80 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 580 mg (4,20 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,91 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 9,13 (m, 1H).
FABMS (m/z) 473 (M + 1)⁺
Beispiel 192 Verbindung 203
Gemäß Beispiel 5 wurden 0,97 mg (90%) Verbindung 203 aus 1,15 g (2,43 mmol) Verbindung 202 und 0,30 g 10% Pd/C erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,11 (s, 6H), 2,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,73 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,4, 7,9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,4, 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 443 (M + 1)⁺
Beispiel 193 Verbindung 204
Gemäß Beispiel 6 wurden 51 mg (47%) Verbindung 204 aus 100 mg (0,23 mmol) Verbindung 203, 0,18 ml (2,30 mmol) 35% Formalin und 487 mg (2,30 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,94 (s, 6H), 2,23 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,89 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 3,81 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J = 1,0, 7,2, 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,2 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 1,1, 8,1 Hz).
FABMS (m/z) 471 (M + 1)⁺
Beispiel 194 Verbindung 205
Gemäß Beispiel 54 wurden 93 mg (70%) einer freien Base von Verbindung 205 aus 122 mg (0,28 mmol) Verbindung 203, 0,115 ml (0,83 mmol) Triethylamin und 0,052 ml (0,55 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 86 mg (97%) Verbindung 205 aus 82 mg der freien Base von Verbindung 205 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,20 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,47 (br, 1H).
EIMS (m/z) 484 (M)⁺
Beispiel 195 Verbindung 206
Zu einer Lösung von 138 mg (0,31 mmol) Verbindung 203 in 10 ml Acetonitril wurden 0,029 ml (0,38 mmol) Methylchlorformiat gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit AcOEt. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 60/1) gereinigt und aus Methylenchlorid-n-Hexan umkristallisiert, wobei 112 mg (72%) einer freien Base von Verbindung 206 erhalten wurden.
Gemäß Beispiel 13 wurden 106 mg (99%) Verbindung 206 aus 100 mg (0,20 mmol) der freien Base von Verbindung 206 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,50 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,98 (s, 1H), 9,89 (br, 1H).
FABMS (m/z) 501 (M + 1)⁺
Beispiel 196 Verbindung 207
Gemäß Beispiel 96 wurde eine 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 207 aus 2,45 g (6,90 mmol) 2-[2-(3-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol und 2,30 g (20,7 mmol) N-Methylmaleinimid, gefolgt von Behandlung mit 2,88 g (13,80 mmol) DDQ erhalten, wobei 2,48 g (78%) Verbindung 207 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,06 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,82 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,30–7,60 (m, 6H), 7,64 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 463 (M + 1)⁺
Beispiel 197 Verbindung 208
Gemäß Beispiel 45 wurden 1,17 g (50%) einer freien Base von Verbindung 208 aus 2,03 g (4,39 mmol) Verbindung 207, 1,27 g (8,78 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 1,82 g (13,2 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 98 mg (92%) Verbindung 208 aus 100 mg (0,19 mmol) der freien Base von Verbindung 208 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,41 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 7,30– 7,60 (m, 6H), 7,67 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,85 (br, 1H).
FABMS (m/z) 534 (M + 1)⁺
Beispiel 198 Verbindung 209
Gemäß Beispiel 5 wurden 0,82 g (78%) einer freien Base von Verbindung 209 aus 1,27 g (2,38 mmol) einer freien Base von Verbindung 208 und 0,40 g 10% Pd/C (50 Gew.-%) erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 98 mg (91%) Verbindung 209 aus 100 mg (0,23 mmol) der freien Base von Verbindung 209 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,56 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,81 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,82 (br, 2H).
FABMS (m/z) 444 (M + 1)⁺
Beispiel 199 Verbindung 210
Gemäß Beispiel 45 wurden 56 mg (32%) einer freien Base von Verbindung 210 aus 150 mg (0,34 mmol) einer freien Base von Verbindung 209, 100 mg (0,68 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 140 mg (1,02 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 57 mg (95%) Verbindung 210 aus 53 mg (0,10 mmol) der freien Base von Verbindung 210 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,53 (s, 6H), 2,92 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 2,0, 7,0 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 10,5 (br, 1H), 10,6 (br, 1H).
FABMS (m/z) 515 (M + 1)⁺
Beispiel 200 Verbindung 211
Gemäß Beispiel 54 wurden 101 mg (61%) einer freien Base von Verbindung 211 aus 150 mg (0,34 mmol) einer freien Base von Verbindung 209, 0,24 ml (1,70 mmol) Triethylamin, 12 mg (0,06 mmol) DMAP und 0,13 ml (1,36 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 85 mg (91%) Verbindung 211 aus 87 mg (0,18 mmol) der freien Base von Verbindung 211 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6) 6 2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,87 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,00 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,0 (br, 1H).
FABMS (m/z) 486 (M + 1)⁺
Beispiel 201 Verbindung 212
Zu einer Lösung von 100 mg (0,23 mmol) einer freien Base von Verbindung 209 in 2 ml DMF wurden 0,028 ml (0,45 mmol) Methyliodid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit AcOEt verrieben, wobei 128 mg (97%) Verbindung 212 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,92 (s, 9H), 3,05 (s, 3H), 3,38 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 3,99 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H, J = 2,3, 6,9 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,91 (s, 1H).
FABMS (m/z) 459 (M + 1)⁺
Beispiel 202 Verbindung 213
Gemäß Beispiel 96 wurde eine 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 213 aus 520 mg (1,86 mmol) 2-[2-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)vinyl]-1-methylindol und 621 mg (5,59 mmol) N-Methylmaleinimid, gefolgt von einer Behandlung mit 837 mg (3,48 mmol) DDQ erhalten, wobei 529 mg (74%) Verbindung 213 erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 6,99 (s, 3H), 7,39 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,9, 7,9 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,3, 7,3, 8,6 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 387 (M + 1)⁺
Beispiel 203 Verbindung 214
Gemäß Beispiel 45 wurden 64 mg (36%) einer freien Base von Verbindung 214 aus 150 mg (0,39 mmol) Verbindung 213, 84 mg (0,58 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 135 mg (0,98 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 59 mg (98%) Verbindung 214 aus 56 mg (0,12 mmol) der freien Base von Verbindung 214 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,89 (br, 1H).
FABMS (m/z) 458 (M + 1)⁺
Beispiel 204 Verbindung 215
Zu einer Lösung von 1,50 g (6,02 mmol) 2-[2-(2-Hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 1,89 g (7,21 mmol) Triphenylphosphin und 0,69 ml (7,22 mmol) R-(+)-Methyllactat in 15 ml THF wurden 1,14 ml (7,24 mmol) Diethylazodicarbonxylat unter eisgekühlten Bedingungen hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Salzlösung wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. CHCl₃-n-Hexan wurde zum Rückstand gegeben, und nach Filtration wurde die organische Schicht mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/n-Hexan/AcOEt = 10/10/1) gereinigt, wobei 1,82 g (90%) (S)-2-{2-[2-(1-Methoxycarbonylethoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,69 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 0,7, 8,3 Hz), 6,82 (m, 1H), 7,01 (dt, 1H, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,09 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,1, 8,1 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,59 (m, 2H).
FABMS (m/z) 336 (M + 1)⁺
Zu einer Lösung von 1,78 g (5,31 mmol) (S)-2-{2-[2-(1-Methoxycarbonylethoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol in 100 ml THF wurden 12 ml einer 0,98 M n-Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid (11,76 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 0°C für 30 Minuten. Eiswasser und 2 N Salzsäure wurden zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit 2 N Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH = 100/1) gereinigt, wobei 1,52 g (93%) (S)-2-{2-[2-(2-Hydroxyisopropoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,34 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,16–3,72 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,17–7,32 (m, 4H), 7,49 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,58 (m, 2H).
FABMS (m/z) 308 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurde eine 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 215 aus 1,50 g (4,87 mmol) (S)-2-{2-[2-(2-Hydroxyisopropoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol und 1,08 g (9,72 mmol) N-Methylmaleinimid, gefolgt von einer Behandlung mit 2,20 g (9,69 mmol) DDQ erhalten, wobei 0,57 g (28%) Verbindung 215 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,19 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,41 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,3, 8,3 Hz), 9,11 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
FABMS (m/z) 415 (M + 1)⁺
Beispiel 205 Verbindung 216 und Verbindung 217
Zu einer Lösung von 0,40 g (0,97 mmol) Verbindung 215 in 10 ml 1,2-Dichlorethan wurden 0,64 ml (7,91 mmol) Pyridin und 1,12 g (5,87 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 60°C für 39 Stunden. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (CHCl₃) gereinigt, wobei 418 mg (76%) Verbindung 216 und 103 mg (19%) Verbindung 217 erhalten wurden.
Verbindung 216

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,16 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,50 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 6,85–7,76 (m, 12H), 9,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
FABMS (m/z) 569 (M + 1)⁺

Verbindung 217

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,27 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,21 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H, J = 4,8, 11,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,14 (dt, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,43 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (br s, 1H), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,1, 8,3 Hz), 9,14 (dt, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz).
FABMS (m/z) 433 (M + 1)⁺

Beispiel 206 Verbindung 218
Gemäß Beispiel 20 wurden 220 mg (71%) einer freien Base von Verbindung 218 aus 440 mg (0,77 mmol) von Verbindung 216 und 7,0 ml (77,61 mmol) einer 50%igen wässrigen Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 220 mg (95%) Verbindung 218 aus 215 mg (0,49 mmol) der freien Base von Verbindung 218 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,10 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,59 (br s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,2, 7,9 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,96 (ddd, 1H, J = 0,6, 1,1, 7,9 Hz), 9,96 (br s, 1H).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 207 Verbindung 219
Gemäß Beispiel 204 wurden , 1,85 g (92%) (R)-2-{2-[2-(1-Methoxycarbonylethoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol aus 1,50 g (6,02 mmol) 2-[2-(2-Hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 1,89 g (7,21 mmol) Triphenylphosphin, 0,69 ml (7,22 mmol) S-(-)-Methyllactat und 1,14 ml (7,24 mmol) Diethylazodicarbonxylat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,70 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 0,7, 7,9 Hz), 6,83 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H, J = 0,9, 7,1, 7,9 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J = 0,8, 7,9 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,59 (m, 2H).
FABMS (m/z) 336 (M + 1)⁺
Dann wurden 1,64 g (98%) (R)-2-{2-[2-(2-Hydroxyisopropoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol aus 1,83 g (5,46 mmol) (R)-2-{2-[2-(1-Methoxycarbonylethoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol und 12,34 ml (12,09 mmol) einer 0,98 M n-Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid erhalten.
FABMS (m/z) 308 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurde eine 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung von Verbindung 219 aus 1,62 g (5,27 mmol) (R)-2-{2-[2-(2-Hydroxyisopropoxy)phenyl]vinyl}-1-methylindol und 1,17 g (10,54 mmol) N-Methylmaleinimid, gefolgt von einer Behandlung mit 2,03 g (8,96 mmol) DDQ erhalten, wobei 0,66 g (33%) Verbindung 219 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,12 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,61 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,4, 8,4 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 1,1, 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 415 (M + 1)⁺
Beispiel 208 Verbindung 220, Verbindung 221 und Verbindung 222
Gemäß Beispiel 205 wurden Verbindung 220 und Verbindung 221 aus 0,45 g (1,08 mmol) von Verbindung 219, 0,70 ml (8,66 mmol) Pyridin und 1,23 g (6,45 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid erhalten.
Verbindung 220

FABMS (m/z) 569 (M + 1)⁺

Verbindung 221

FABMS (m/z) 433 (M + 1)⁺

Gemäß Beispiel 20 wurden dann 0,31 g (64%) einer freien Base von Verbindung 222 durch Behandeln von 0,61 g (1,07 mmol) von Verbindung 220 mit 10,0 ml (110,87 mmol) einer 50%igen wässrigen Dimethylaminlösung erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 307 mg (94%) Verbindung 222 aus 301 mg (0,69 mmol) der freien Base von Verbindung 222 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,11 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,59 (br s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (dt, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 1,1, 7,2, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,74 (br, 1H).
FABMS (m/z) 442 (M + 1)⁺
Beispiel 209 Verbindung 223
Gemäß Beispiel 54 wurden 137 mg (92%) einer freien Base von Verbindung 223 aus 121 mg (0,27 mmol) Verbindung 148, 0,10 ml (0,72 mmol) Triethylamin und 0,04 ml (0,34 mmol) Benzoylchlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 117 mg (85%) Verbindung 223 aus 130 mg (0,24 mmol) der freien Base von Verbindung 223 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 HZ), 7,30–7,40 (m, 3H), 7,60–7,80 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z) 548 (M)⁺
Beispiel 210 Verbindung 224 und Verbindung 225
Gemäß Beispiel 45 wurden 10 mg (15%) von Verbindung 224 und 26 mg (41%) Verbindung 225 aus 50 mg (0,13 mmol) Verbindung 179, 82 mg (0,52 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 144 mg (1,04 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Verbindung 224

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,18 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 2,12 (br s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 8,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,59 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H, J = 1,9, 8,6 Hz), 9,77 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
FABMS (m/z) 484 (M + 1)⁺

Verbindung 225

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 2,16 (br s, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,0, 8,9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,5, 8,3 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 9,77 (dd, 1H, J = 0,5, 1,8 Hz).
FABMS (m/z) 484 (M + 1)⁺

Beispiel 211 Verbindung 226
Zu einer Lösung von 4,25 g (9,91 mmol) Verbindung 110 in 45 ml THF wurden 14 ml (14,98 mmol) einer 1,07 M THF-Lösung von Boran-THF-Komplex bei 0°C hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Weitere 14 ml (14,98 mmol) der 1,07 M THF-Lösung von Boran-THF-Komplex wurden hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 45 Minuten. Eiswasser wurde dann zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit CHCl₃. Der Extrakt wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit AcOEt verrieben, wobei 3,50 g (85%) Verbindung 226 erhalten wurden.
FABMS (m/z) 415 (M + 1)⁺
Beispiel 212 Verbindung 227 und Verbindung 228
Gemäß Beispiel 205 wurden 0,61 g (99%) Verbindung 227 aus 0,45 g (1,08 mmol) von Verbindung 226, 0,70 ml (8,66 mmol) Pyridin und 1,23 g (6,45 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid erhalten.
FABMS (m/z) 569 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 20 wurden 0,31 g (61%) einer freien Base von Verbindung 228 durch Behandeln von 0,61 g von Verbindung 227 mit 5,6 ml (54,13 mmol) einer Diethylamin erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 293 mg (91%) Verbindung 228 aus 300 mg (0,64 mmol) der freien Base von Verbindung 228 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,43–1,20 (m, 9H), 2,60–2,98 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,49 (br, 1H).
FABMS (m/z) 470 (M + 1)⁺
Beispiel 213 Verbindung 229
Gemäß Beispiel 54 wurden 2,20 g (92%) 2-[2-(2-Acetoxyphenyl)vinyl]-7-dibutoxymethyl-1-methylindol aus 2,08 g (5,29 mmol) 7-Dibutoxymethyl-2-[2-(2-hydroxyphenyl)vinyl]-1-methylindol, 0,29 g (2,35 mmol) DMAP, 5,00 ml (61,82 mmol) Pyridin und 0,53 ml (5,62 mmol) Essigsäureanhydrid erhalten..
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,85 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,29–1,57 (m, 8H), 2,39 (s, 3H), 3,40–3,64 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,97–7,53 (m, 7H), 7,98 (ddd, 1H, J = 2,1, 7,4 Hz).
FABMS (m/z) 449 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 96 wurden 1,33 g (52%) N-Methyl-2-(2-acetoxyphenyl)-8-dibutoxymethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetahydrocarbazol-3,4-dicarboximid aus 2,07 g (4,60 mmol) 2-[2-(2-Acetoxyphenyl)vinyl]-7-dibutoxymethyl-1-methylindol und 2,16 g (19,40 mmol) N-Methylmaleinimid, erhalten.
FABMS (m/z) 560 (M)⁺
Dann wurden 228 mg (0,41 mmol) N-Methyl-2-(2-acetoxyphenyl)-8-dibutoxymethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetahydrocarbazol-3,4-dicarboximid und 197 mg (0,87 mmol) DDQ zu 10 ml Ethylenchlorid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Nach Entfernen des erhaltenen Niederschlags mittels Filtration wurde das Filtrat mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH verrieben, wobei 48 mg (27%) Verbindung 229 erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,91 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,2, 8,1 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,6, 8,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 9,51 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 10,36 (s, 1H).
FABMS (m/z) 427 (M + 1)⁺
Beispiel 214 Verbindung 230 und Verbindung 231
Gemäß Beispiel 118 wurde Verbindung 230 aus 151 mg (0,35 mmol) Verbindung 229 und 44 mg (0,32 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
FABMS (m/z) 385 (M + 1)⁺
Gemäß Beispiel 45 wurden dann 156 mg (96%ige Ausbeute von Verbindung 229) einer freien Base von Verbindung 231 durch Behandeln der vorstehend genannten Verbindung 230 mit 66 mg (0,46 mmol) 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 185 mg (1,34 mmol) Kaliumcarbonat erhalten.
Gemäß Beispiel 13 wurden 26 mg (87%) Verbindung 231 aus 27 mg (0,06 mmol) der freien Base von Verbindung 231 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d⁶) δ 2,57 (s, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,29 (br s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,32 (br s, 3H), 7,14 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,3, 7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 9,37 (dd, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 10,62 (s, 1H).
FABMS (m/z) 456 (M + 1)⁺
Industrielle Anwendbarkeit
Neue Pyrrolocarbozolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die sich als Therapeutikum für Thrombozytopenie eignen, werden erfindungsgemäß bereitgestellt.

Claims

Pyrrolocarbazolderivat und pharmazeutisch verträgliches Salz davon der nachstehenden Formel (I):
wobei R¹ ein C₁-C₆-Alkyl- oder C₇-C₁₅-Aralkylrest ist; R² ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein C₂-C₆-Alkenyl oder ein substituierter oder unsubstituierter C₇-C₁₅-Aralkylrest ist; R³, R⁴, R⁵ R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoylrest, ein Rest NR⁹R¹⁰ {wobei R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₇-C₁₅-Aroyl-, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, ein C₇-C₁₅-Aralkyloxycarbonylrest oder ein Aminosäurerest, in welchem die Hydroxylgruppe in der Carbonsäure entfernt ist (eine Aminogruppe der Aminosäure kann durch eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe geschützt sein), sind} oder OR¹¹ (wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₇-C₁₅-Aroyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₇-C₅-Aralkyl, ein Picolyl- oder ein Chinaldylrest ist) sind; R⁸ ein Wasserstoffatom ist, oder mit R³ kombiniert ist, um einen Rest -CONR¹²- (wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylrest ist) zu bilden; und, falls R¹ eine Benzylgruppe ist, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, wobei der substituierte C₁-C₆-Alkylrest 1 bis 3 Substituenten aufweist, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt Formel (I) aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einem C₁-C₆-Alkanoyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₇-C₁₅-Aralkyloxycarbonylrest, einem Rest NR¹³R¹⁴ {wobei R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₆-Alkyl-, Cycloalkyl- oder C₇-C₁₅-Aralkyloxycarbonylrest sind, oder R¹³ und R¹⁴ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden, der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten)}, CONR¹⁵R¹⁶ {wobei R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten)}, NR¹⁷R¹⁸R¹⁹Hal {wobei R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind, oder R¹⁷ und R¹⁸ zusammen kombiniert sind, um einen heterocyclischen Rest zu bilden der N enthält (der heterocyclische Rest kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten); R¹⁹ ein C₁-C₆-Alkylrest ist; und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist}, und einer Trimethylsilylethoxygruppe; der substituierte C₇-C₁₅-Aralkylrest 1 bis 3 Substituenten aufweist, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Aminogruppe, einem C₁-C₆-Alkylamino- und Di-C₁-C₆-alkylaminorest; der substituierte C₁-C₆-Alkanoylrest 1 bis 3 Substituenten aufweist, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus einem Halogenatom oder einem Rest NR²⁰R²¹ (wobei R²⁰ und R²¹ die gleichen Bedeutungen wie die vorstehend definierten Reste R¹³ und R¹⁴ haben) und dem aus Glycin, Alanin, Prolin, Glutaminsäure, Lysin, Serin, Cystein, Phenylalanin und Tyrosin ausgewählten Aminosäurerest.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein C₁-C₆-Alkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R¹ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Benzylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R² ein C₁-C₆-Alkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R² eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ ein Rest NR⁹R¹⁰ ist {wobei R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₁-C₁₅-Aroyl-, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, ein C₉-C₁₅-Aralkyloxycarbonylrest oder ein Aminosäurerest, in welchem die Hydroxylgruppe in der Carbonsäure entfernt ist (eine Aminogruppe der Aminosäure kann durch eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe geschützt sein), sind}.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ ein Rest OR¹¹ ist (wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkanoyl-, ein C₁-C₁₅-Aroyl-, ein substituierter oder unsubstituierter C₉-C₁₅-Aralkyl oder ein Picolyl- oder Chinaldylrest ist).
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁸ mit R³ kombiniert ist, um einen Rest -CONR¹²- zu bilden (wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylrest ist).
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R¹ und R² eine Methylgruppe sind.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R¹ und R² eine Methylgruppe sind.
Arzneimittel, umfassend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Therapeutisches Mittel gegen Thrombozytopenie, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.