JP3025536B2 - 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なカルバゾール誘導体およびその塩Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、癌細胞に対する強い殺
細胞作用を発揮する新規なカルバゾール誘導体およびそ
の塩に関するものであり、詳細には、一般式
細胞作用を発揮する新規なカルバゾール誘導体およびそ
の塩に関するものであり、詳細には、一般式
【化４】 「式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基またはハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル、
低級アルキルチオ、シクロアルキル、アリールもしくは
アリールオキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ
２は、水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルもしくはアシル基を；Ｙは、結合手または低
級アルキレン基を；Ｚは、保護されていてもよいヒドロ
キシル基または式
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基またはハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル、
低級アルキルチオ、シクロアルキル、アリールもしくは
アリールオキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ
２は、水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルもしくはアシル基を；Ｙは、結合手または低
級アルキレン基を；Ｚは、保護されていてもよいヒドロ
キシル基または式
【化５】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なって、水
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護
されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換
されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アル
アルキル、アシルもしくはアリール基を示す。あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護さ
れていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基またはトリアルキルアンモニオ基を；Ａ
およびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になってオキソ
基を示し、他方が水素原子とヒドロキシル基もしくは共
に水素原子の組合せであるか、またはＡ、Ｂ、Ｄおよび
Ｅは、それぞれ、水素原子を示す。；また、式
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護
されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換
されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アル
アルキル、アシルもしくはアリール基を示す。あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護さ
れていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基またはトリアルキルアンモニオ基を；Ａ
およびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になってオキソ
基を示し、他方が水素原子とヒドロキシル基もしくは共
に水素原子の組合せであるか、またはＡ、Ｂ、Ｄおよび
Ｅは、それぞれ、水素原子を示す。；また、式
【化６】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、カルバゾール誘導体は、種々知ら
れているが、カルバゾール骨格の［２，３］位または
［３，４］位に式
れているが、カルバゾール骨格の［２，３］位または
［３，４］位に式
【化７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。）で表わされる基が結合する化
合物は、全く知られていない。
記と同じ意味を有する。）で表わされる基が結合する化
合物は、全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】癌化学療法は、ここ数
十年で、長足の進歩を遂げ、白血病など癌の種類によっ
ては化学療法剤のみで高い治癒率の認められるものも出
てきている。しかし、最も重要な標的とされている大
腸、胃、肺などの臓器の固型癌に対しての奏効率は未
だ、大変低いものであり、この解決が人類にとって緊急
を要すべき課題となっている。また、癌細胞の耐性化お
よび化学療法剤の正常細胞に対する毒性なども大きな問
題であり、現在、治療に使用されている制癌剤の限界を
少しでも克服するような新しい薬剤の開発が望まれてい
る。本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の
少ない制癌剤として有用な、一般式［１］で表わされる
新規な化合物を提供することにある。
十年で、長足の進歩を遂げ、白血病など癌の種類によっ
ては化学療法剤のみで高い治癒率の認められるものも出
てきている。しかし、最も重要な標的とされている大
腸、胃、肺などの臓器の固型癌に対しての奏効率は未
だ、大変低いものであり、この解決が人類にとって緊急
を要すべき課題となっている。また、癌細胞の耐性化お
よび化学療法剤の正常細胞に対する毒性なども大きな問
題であり、現在、治療に使用されている制癌剤の限界を
少しでも克服するような新しい薬剤の開発が望まれてい
る。本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の
少ない制癌剤として有用な、一般式［１］で表わされる
新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、低毒性でかつ固型癌に対して制癌活
性を発揮する化合物を探索していたところ、一般式
［１］のカルバゾール誘導体が優れた抗腫瘍効果を発揮
し、制癌剤として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成した。
を解決するために、低毒性でかつ固型癌に対して制癌活
性を発揮する化合物を探索していたところ、一般式
［１］のカルバゾール誘導体が優れた抗腫瘍効果を発揮
し、制癌剤として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成した。
【０００５】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n
-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルまたはペンチルなどのＣ１−５アルキル基を；ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、ブテニ
ル、デセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたは
オクタデセニルなどのＣ２−２２アルケニル基を；低級
アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンまたは１−メチルトリメチレンなどのＣ１−５アル
キレン基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ト
リルまたはナフチル基を；アシル基とは、たとえば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルまたはヘキ
サノイルなどのＣ１−６アルカノイル基およびベンゾイ
ル、トルオイルまたはナフトイルなどのアロイル基を；
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど
のＣ３−６シクロアルキル基を；低級アルコキシ基と
は、低級アルキル−０−基を；アリールオキシ基とは、
アリール−０−基を；低級アルキルチオ基とは、低級ア
ルキル−Ｓ−基を；アルアルキル基とは、アリール−低
級アルキル基を；低級アルキルスルホニルオキシ基と
は、低級アルキル−ＳＯ３-基を；アリールスルホニル
オキシ基とは、アリール−ＳＯ３−基を；含窒素複素環
式基とは、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、トリアゾリルまたはテトラ
ゾリルなどの５員または６員の含窒素複素環式基を；複
素環式基とは、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたは
ピラジニルなどの該環を構成する異項原子として酸素、
硫黄および窒素原子から選択された１つ以上の異項原子
を含有する５員または６員の複素環式基を；トリアルキ
ルアンモニオ基とは、たとえば、トリメチルアンモニ
オ、トリエチルアンモニオ、ジメチルエチルアンモニ
オ、ジエチルメチルアンモニオ、トリ−n-プロピルアン
モニオまたはトリブチルアンモニオなどのトリ−Ｃ
１−４アルキルアンモニオ基を意味する。また、式
明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n
-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルまたはペンチルなどのＣ１−５アルキル基を；ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、ブテニ
ル、デセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたは
オクタデセニルなどのＣ２−２２アルケニル基を；低級
アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンまたは１−メチルトリメチレンなどのＣ１−５アル
キレン基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ト
リルまたはナフチル基を；アシル基とは、たとえば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルまたはヘキ
サノイルなどのＣ１−６アルカノイル基およびベンゾイ
ル、トルオイルまたはナフトイルなどのアロイル基を；
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど
のＣ３−６シクロアルキル基を；低級アルコキシ基と
は、低級アルキル−０−基を；アリールオキシ基とは、
アリール−０−基を；低級アルキルチオ基とは、低級ア
ルキル−Ｓ−基を；アルアルキル基とは、アリール−低
級アルキル基を；低級アルキルスルホニルオキシ基と
は、低級アルキル−ＳＯ３-基を；アリールスルホニル
オキシ基とは、アリール−ＳＯ３−基を；含窒素複素環
式基とは、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、トリアゾリルまたはテトラ
ゾリルなどの５員または６員の含窒素複素環式基を；複
素環式基とは、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたは
ピラジニルなどの該環を構成する異項原子として酸素、
硫黄および窒素原子から選択された１つ以上の異項原子
を含有する５員または６員の複素環式基を；トリアルキ
ルアンモニオ基とは、たとえば、トリメチルアンモニ
オ、トリエチルアンモニオ、ジメチルエチルアンモニ
オ、ジエチルメチルアンモニオ、トリ−n-プロピルアン
モニオまたはトリブチルアンモニオなどのトリ−Ｃ
１−４アルキルアンモニオ基を意味する。また、式
【化８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
おり、具体的には、つぎのものを意味する。
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
おり、具体的には、つぎのものを意味する。
【化９】
【化１０】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙおよび
Ｚは、それぞれ、前記と同じ意味を有する。」なお、後
述する製造法の説明においても、カルバゾール骨格に結
合する基（すなわち、ピロール環を形成する基）が記載
されているが、それらの基は上記同様カルバゾール骨格
の［２，３］位または［３，４］位に結合していること
を意味する。
Ｚは、それぞれ、前記と同じ意味を有する。」なお、後
述する製造法の説明においても、カルバゾール骨格に結
合する基（すなわち、ピロール環を形成する基）が記載
されているが、それらの基は上記同様カルバゾール骨格
の［２，３］位または［３，４］位に結合していること
を意味する。
【０００６】また、上記した保護されていてもよいアミ
ノ、カルボキシルおよびヒドロキシル基の保護基として
は、当該分野で通常知られている保護基が挙げられ、具
体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス［Protective Groups in Organic Syn
thesis：セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora.
W.Green）著、（1981年）ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ社（John Wiley &Sons,Inc.）］および特公昭60-52
755号などに記載されている各保護基が挙げられる。一
般式［１］のカルバゾール誘導体の塩としては、通常知
られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル
もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げ
ることができる。塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒
石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩などを、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウム
などのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並び
にトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エ
フェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができ
る。さらに一般式［１］の化合物が分子内にトリアルキ
ルアンモニオ基または環状アンモニオ基を有する場合、
それらの基は、ハロゲンアニオン；低級アルキルスルホ
ニルオキシアニオン；または低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子などで置換されていてもよいアリールスルホ
ニルオキシアニオンなどと塩を形成していてもよい。ま
た、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体
を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および結晶
形をも包含するものである。
ノ、カルボキシルおよびヒドロキシル基の保護基として
は、当該分野で通常知られている保護基が挙げられ、具
体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス［Protective Groups in Organic Syn
thesis：セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora.
W.Green）著、（1981年）ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ社（John Wiley &Sons,Inc.）］および特公昭60-52
755号などに記載されている各保護基が挙げられる。一
般式［１］のカルバゾール誘導体の塩としては、通常知
られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル
もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げ
ることができる。塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒
石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩などを、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウム
などのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並び
にトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エ
フェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができ
る。さらに一般式［１］の化合物が分子内にトリアルキ
ルアンモニオ基または環状アンモニオ基を有する場合、
それらの基は、ハロゲンアニオン；低級アルキルスルホ
ニルオキシアニオン；または低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子などで置換されていてもよいアリールスルホ
ニルオキシアニオンなどと塩を形成していてもよい。ま
た、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体
を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および結晶
形をも包含するものである。
【０００７】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明の一般式［１］のカルバゾール誘導体ま
たはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み
合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造ル
ートにしたがって製造することができる。
明する。本発明の一般式［１］のカルバゾール誘導体ま
たはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み
合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造ル
ートにしたがって製造することができる。
【製法１】
【製法２】
【製法３】
【製法４】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。；Ｒ6は、低級アルキル基を示
す。また、−ＣＨ2Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ2Ｒ6
で表わされる基は、それぞれ、カルバゾール骨格の２位
と３位、３位と２位、３位と４位または４位と３位に結
合しているものである。」ついで、一般式［１］の化合
物の製造法を前述の製造ルートにしたがって、各製法に
ついてさらに詳細に説明する。 製法１ 一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化合物の製造
法。 講座有機反応機構、10巻、酸化反応と還元反応（下）、
第264頁〜270頁（東京化学同人）記載の方法またはこれ
に準じた方法により、一般式［２］の化合物を還元すれ
ば、一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化合物を製
造することができる。具体的には、この還元反応は、亜
鉛末または亜鉛アマルガムなどを用いて、酢酸または塩
酸などの酸性条件下で実施することができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノー
ルおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサン；
トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素類；並び
に酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種また
は二種以上混合して使用してもよい。還元剤の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して0.5倍量〜10倍量で
ある。反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、20℃〜120℃で、１分間〜10時間実施すれば
よい。 製法２ 一般式［１ｃ］または一般式［１ｄ］の化合物の製造
法。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元［ＩＩ］、第２章
第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一般
式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｃ］または
一般式［１ｄ］の化合物を製造することができる。具体
的には、この還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用
いて実施することができる。この反応で使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールお
よび２−プロパノールなどのアルコール類；ジエチレン
グリコールジメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド；ジメチルスルホキシド；並びに水などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。還元剤の使用量は、一般式［２］の化
合物に対して0.25倍モル以上であり、好ましくは、１倍
モル〜７倍モルである。反応温度および反応時間は、特
に限定されないが、通常、0℃〜50℃で、10分間〜120時
間実施すればよい。
記と同じ意味を有する。；Ｒ6は、低級アルキル基を示
す。また、−ＣＨ2Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ2Ｒ6
で表わされる基は、それぞれ、カルバゾール骨格の２位
と３位、３位と２位、３位と４位または４位と３位に結
合しているものである。」ついで、一般式［１］の化合
物の製造法を前述の製造ルートにしたがって、各製法に
ついてさらに詳細に説明する。 製法１ 一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化合物の製造
法。 講座有機反応機構、10巻、酸化反応と還元反応（下）、
第264頁〜270頁（東京化学同人）記載の方法またはこれ
に準じた方法により、一般式［２］の化合物を還元すれ
ば、一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化合物を製
造することができる。具体的には、この還元反応は、亜
鉛末または亜鉛アマルガムなどを用いて、酢酸または塩
酸などの酸性条件下で実施することができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノー
ルおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサン；
トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素類；並び
に酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種また
は二種以上混合して使用してもよい。還元剤の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して0.5倍量〜10倍量で
ある。反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、20℃〜120℃で、１分間〜10時間実施すれば
よい。 製法２ 一般式［１ｃ］または一般式［１ｄ］の化合物の製造
法。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元［ＩＩ］、第２章
第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一般
式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｃ］または
一般式［１ｄ］の化合物を製造することができる。具体
的には、この還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用
いて実施することができる。この反応で使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールお
よび２−プロパノールなどのアルコール類；ジエチレン
グリコールジメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド；ジメチルスルホキシド；並びに水などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。還元剤の使用量は、一般式［２］の化
合物に対して0.25倍モル以上であり、好ましくは、１倍
モル〜７倍モルである。反応温度および反応時間は、特
に限定されないが、通常、0℃〜50℃で、10分間〜120時
間実施すればよい。
【０００８】製法３ 一般式［１ｅ］の化合物の製造法。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元［ＩＩ］、第２章
第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一般
式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｅ］の化合
物を製造することができる。具体的には、この還元反応
は、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施すること
ができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［２］
の化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜4.0倍
モルである。反応温度および反応時間は、特に限定され
ないが、通常、20℃〜70℃で、5分間〜10時間実施すれ
ばよい。 製法４ 一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物の製造法。 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物を、溶媒の存在
下または不存在下、一般式［４］の化合物と反応させる
ことによって、一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物
を得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルムおよび塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、
一般式［４］の化合物を溶媒として用いることもでき
る。また、この反応は、塩基の存在下に行うこともでき
る。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、
たとえば、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミン
などの有機塩基が挙げられる。一般式［４］の化合物の
使用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物に対
して等モル以上である。また、必要に応じて用いられる
塩基の使用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合
物に対して等モル以上である。反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、0℃〜100℃で、10分間
〜10時間実施すればよい。以上説明した化合物におい
て、塩を形成しうる場合、その塩を用いてもよく、その
塩としては、一般式［１］の塩として説明したと同様の
塩が挙げられる。つぎに、本発明化合物を製造するため
の原料である一般式［２］、［３ａ］および［３ｂ］の
化合物の製造法について説明する。
第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一般
式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｅ］の化合
物を製造することができる。具体的には、この還元反応
は、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施すること
ができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［２］
の化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜4.0倍
モルである。反応温度および反応時間は、特に限定され
ないが、通常、20℃〜70℃で、5分間〜10時間実施すれ
ばよい。 製法４ 一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物の製造法。 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物を、溶媒の存在
下または不存在下、一般式［４］の化合物と反応させる
ことによって、一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物
を得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルムおよび塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、
一般式［４］の化合物を溶媒として用いることもでき
る。また、この反応は、塩基の存在下に行うこともでき
る。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、
たとえば、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミン
などの有機塩基が挙げられる。一般式［４］の化合物の
使用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物に対
して等モル以上である。また、必要に応じて用いられる
塩基の使用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合
物に対して等モル以上である。反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、0℃〜100℃で、10分間
〜10時間実施すればよい。以上説明した化合物におい
て、塩を形成しうる場合、その塩を用いてもよく、その
塩としては、一般式［１］の塩として説明したと同様の
塩が挙げられる。つぎに、本発明化合物を製造するため
の原料である一般式［２］、［３ａ］および［３ｂ］の
化合物の製造法について説明する。
【０００９】これらの化合物は、自体公知の方法または
それらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以
下に示す各製造ルートにしたがって製造することができ
る。
それらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以
下に示す各製造ルートにしたがって製造することができ
る。
【製法ａ】
【製法ｃ】
【製法ｇ】
【製法ｉ】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。；Ｒ7は、水素原子またはＲ2で
述べたと同様の置換されていてもよい低級アルキル、ア
リールもしくはアルアルキル基を；Ｒ8は、置換されて
いてもよい低級アルキル、アルアルキルまたはアリール
基を；Ｒ9は、水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル、アルケニルもしくはアリール基を；Ｒ
10は、Ｒ2で述べたと同様の置換されていてもよい低級
アルキル、アリールもしくはアルアルキル基またはイン
ドールのイミノ基の保護基を；Ｒ11は、水素原子または
置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルもしく
はアリール基または保護されていてもよいヒドロキシル
もしくはカルボキシル基を；Ｒ12は、水素原子またはＲ
2で述べたと同様の置換されていてもよい 低級アルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基またはイミノ基の
保護基を;Ｒ13は、Ｒ8と同様の置換されていてもよいア
リール基を示す。また、以下の組合せの基、すなわち、
メチル基と式−ＣＯ2Ｒ6で表わされる基および−ＣＨ2
Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ2Ｒ6で表わされる基は、
カルバゾール骨格の２位と３位、３位と２位、３位と４
位 または４位と３位に結合しているものである。」
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13における
置換基としては、Ｒ1〜Ｒ5で挙げた置換基が挙げられ
る。一般式［１２］の反応性誘導体としては、対称酸無
水物および酸ハライドなどが挙げられる。Ｒ10における
インドールのイミノ基の保護基としては、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Pr
otective Groupsin Organic Synthesis：セオドラ・ダ
ブリュー・グリーン（Theodora.W.Green）著、(1981年)
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & S
ons,Inc）］に記載されている各保護基が挙げられる。
記と同じ意味を有する。；Ｒ7は、水素原子またはＲ2で
述べたと同様の置換されていてもよい低級アルキル、ア
リールもしくはアルアルキル基を；Ｒ8は、置換されて
いてもよい低級アルキル、アルアルキルまたはアリール
基を；Ｒ9は、水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル、アルケニルもしくはアリール基を；Ｒ
10は、Ｒ2で述べたと同様の置換されていてもよい低級
アルキル、アリールもしくはアルアルキル基またはイン
ドールのイミノ基の保護基を；Ｒ11は、水素原子または
置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルもしく
はアリール基または保護されていてもよいヒドロキシル
もしくはカルボキシル基を；Ｒ12は、水素原子またはＲ
2で述べたと同様の置換されていてもよい 低級アルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基またはイミノ基の
保護基を;Ｒ13は、Ｒ8と同様の置換されていてもよいア
リール基を示す。また、以下の組合せの基、すなわち、
メチル基と式−ＣＯ2Ｒ6で表わされる基および−ＣＨ2
Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ2Ｒ6で表わされる基は、
カルバゾール骨格の２位と３位、３位と２位、３位と４
位 または４位と３位に結合しているものである。」
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13における
置換基としては、Ｒ1〜Ｒ5で挙げた置換基が挙げられ
る。一般式［１２］の反応性誘導体としては、対称酸無
水物および酸ハライドなどが挙げられる。Ｒ10における
インドールのイミノ基の保護基としては、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Pr
otective Groupsin Organic Synthesis：セオドラ・ダ
ブリュー・グリーン（Theodora.W.Green）著、(1981年)
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & S
ons,Inc）］に記載されている各保護基が挙げられる。
【００１０】ついで、一般式［２］、［３ａ］および
［３ｂ］の化合物の製造法を前述の製造ルートにしたが
って、各製法についてさらに詳細に説明する。 製法ａ 一般式［７］、［９］または［１０］の化合物の製造
法。 一般式［５］の化合物を、一般式［６］の化合物と反応
させ、一般式［７］の化合物を得る反応および一般式
［５］の化合物を、一般式［８］の化合物と反応させ、
一般式［９］または［１０］の化合物を得る反応は、一
般にフィッシャーのインドール合成と呼ばれ、新実験化
学講座（日本化学会編、丸善株式会社）、第14巻［Ｉ
Ｖ］、第1957頁〜1960頁記載の方法またはこれに準じた
方法により実施することができる。 製法ｂ 一般式［２２］の化合物の製造法。 一般式［１１］の化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび
一般式［１２］のカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
ることによって、一般式［１３］の化合物を得ることが
できる。なお、この反応においては、一般式［１２］の
カルボン酸の反応性誘導体の代わりに、式Ｒ9−ＣＮ
（式中、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。）で表わ
される化合物またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用
いることもできる。ついで、一般式［１３］の化合物
を、一般式［１４］の化合物と反応させることによって
［ウィッティッヒ(Wittig)反応］、一般式［１５］の化
合物を得ることができる。また、一般式［１１］の化合
物を、ｎ−ブチルリチウムおよび一般式［１６］の化合
物と反応させることによって、一般式［１７］の化合物
を得、さらにこれを脱水させて一般式［１５］の化合物
を得ることもできる。さらにまた、一般式［１８］の化
合物を、一般式［１９］の化合物と反応させることによ
って［グリニヤール(Grignard)反応］、一般式［２０］
の化合物を得、さらに、これを脱水させて一般式［１
５］の化合物を得ることもできる。ついで、一般式［１
５］の化合物を、一般式［２１］の化合物と反応させる
ことによって［ディールス・アルダー(Diels-Alder)反
応］、一般式［２２］の化合物を得ることができる。こ
のディールス・アルダー(Diels-Alder)反応において
は、一般式［１５］の化合物のイミノ基の保護基を必要
に応じて脱離させた後、一般式［２１］の化合物との反
応に付してもよい。上記した各反応は、自体公知の方法
またはそれらを適宜組み合わせることによって実施する
ことができるが、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第36巻、第175
9頁〜第1764頁(1965年）、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第38巻、第3324
頁〜第3330頁(1973年）、オーガニック・リアクション
ズ（Organic Reactions）、第14巻、第３章、シンセシ
ス（Synthesis）第461頁〜第462頁(1981年）もしくはジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、第49巻、第5006頁〜第5008頁(1984年）などに
記載の方法またはこれらに準じた方法により実施するこ
とができる。
［３ｂ］の化合物の製造法を前述の製造ルートにしたが
って、各製法についてさらに詳細に説明する。 製法ａ 一般式［７］、［９］または［１０］の化合物の製造
法。 一般式［５］の化合物を、一般式［６］の化合物と反応
させ、一般式［７］の化合物を得る反応および一般式
［５］の化合物を、一般式［８］の化合物と反応させ、
一般式［９］または［１０］の化合物を得る反応は、一
般にフィッシャーのインドール合成と呼ばれ、新実験化
学講座（日本化学会編、丸善株式会社）、第14巻［Ｉ
Ｖ］、第1957頁〜1960頁記載の方法またはこれに準じた
方法により実施することができる。 製法ｂ 一般式［２２］の化合物の製造法。 一般式［１１］の化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび
一般式［１２］のカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
ることによって、一般式［１３］の化合物を得ることが
できる。なお、この反応においては、一般式［１２］の
カルボン酸の反応性誘導体の代わりに、式Ｒ9−ＣＮ
（式中、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。）で表わ
される化合物またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用
いることもできる。ついで、一般式［１３］の化合物
を、一般式［１４］の化合物と反応させることによって
［ウィッティッヒ(Wittig)反応］、一般式［１５］の化
合物を得ることができる。また、一般式［１１］の化合
物を、ｎ−ブチルリチウムおよび一般式［１６］の化合
物と反応させることによって、一般式［１７］の化合物
を得、さらにこれを脱水させて一般式［１５］の化合物
を得ることもできる。さらにまた、一般式［１８］の化
合物を、一般式［１９］の化合物と反応させることによ
って［グリニヤール(Grignard)反応］、一般式［２０］
の化合物を得、さらに、これを脱水させて一般式［１
５］の化合物を得ることもできる。ついで、一般式［１
５］の化合物を、一般式［２１］の化合物と反応させる
ことによって［ディールス・アルダー(Diels-Alder)反
応］、一般式［２２］の化合物を得ることができる。こ
のディールス・アルダー(Diels-Alder)反応において
は、一般式［１５］の化合物のイミノ基の保護基を必要
に応じて脱離させた後、一般式［２１］の化合物との反
応に付してもよい。上記した各反応は、自体公知の方法
またはそれらを適宜組み合わせることによって実施する
ことができるが、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第36巻、第175
9頁〜第1764頁(1965年）、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第38巻、第3324
頁〜第3330頁(1973年）、オーガニック・リアクション
ズ（Organic Reactions）、第14巻、第３章、シンセシ
ス（Synthesis）第461頁〜第462頁(1981年）もしくはジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、第49巻、第5006頁〜第5008頁(1984年）などに
記載の方法またはこれらに準じた方法により実施するこ
とができる。
【００１１】製法ｃ 一般式［２３］、［２４］および［２５］の化合物の製
造法。 一般式［７］または［２２］の化合物を酸化（脱水素反
応）して、一般式［２３］の化合物を製造する方法、一
般式［９］の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式
［２４］の化合物を製造する方法および一般式［１０］
の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式［２５］の
化合物を製造する方法は、新実験化学講座（日本化学会
編、丸善株式会社）、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁
〜８６０頁もしくは同第１０８８頁〜第１０９２頁に記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 製法ｄ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２３ａ］の化合物を、溶媒の存在下または不存
在下、一般式［４］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２］の化合物を得ることができる。この反
応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
いものであればよく、たとえば、前述の製法４で述べた
と同様の溶媒が挙げられる。一般式［４］の化合物の使
用量は、一般式［２３ａ］の化合物に対して等モル以上
であり、また、溶媒として過剰に用いてもよい。反応温
度および反応時間は、特に限定されないが、通常、５０
℃〜１６０℃で、１０分間〜１０時間実施すればよい。 製法ｅ 一般式［２６］の化合物の製造法。 一般式［２３］、［２４］または［２５］の化合物を加
水分解し、さらに無水酢酸などを用いて脱水させること
によって、一般式［２６］の化合物を得ることができ
る。この反応は、オーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．Ｉ
Ｉ，第４５７〜第４５８頁および同Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．
Ｉ，第４１０頁記載の方法またはこれらに準じた方法に
より実施することができる。 製法ｆ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２６］の化合物を、一般式［４］の化合物と反
応させることによって、一般式［２］の化合物を得るこ
とができる。この反応は、オーガニック・シンセシーズ
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖ
ｏｌ．Ｖ，第９７３〜第９７５頁記載の方法またはこれ
に準じた方法により実施することができる。 製法ｇ 一般式［２９］もしくは［３０］または［３２］もしく
は［３３］の化合物の製造法。 一般式［２７］の化合物を、一般式［２８］の化合物と
反応させ、一般式［２９］または［３０］の化合物を得
る反応および一般式［３１］の化合物を、一般式［２
８］の化合物と反応させ、一般式［３２］または［３
３］の化合物を得る反応は、一般にフィッシャーのイン
ドール合成と呼ばれ、新実験化学会講座（日本化学編、
丸善株式会社）、第１４巻［ＩＶ］、第１９５７頁〜１
９６０頁記載の方法またはこれに準じた方法により実施
することができる。 製法ｈ 一般式［３４］または［３５］の化合物の製造法。 一般式［２９］または［３３］の化合物を酸化（脱水素
反応）して、一般式［３４］の化合物を製造する方法お
よび一般式［３０］または［３２］の化合物を酸化（脱
水素反応）して、一般式［３５］の化合物を製造する方
法は、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会
社）、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁〜８６０頁もし
くは同第１０８８頁〜第１０９２頁に記載の方法または
これらに準じた方法により実施することができる。 製法ｉ 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物の製造法。 一般式［３４］または［３５］の化合物をアセチル化す
ることによって、一般式［３６］または［３７］の化合
物を得、ついで、これらをそれぞれブロム化して一般式
［３ａ］または［３ｂ］の化合物を製造する方法は、ヘ
テロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），第２０
巻、第１２９５頁〜１３１３頁（１９８３年）記載の方
法もしくはこれに準じた方法により、実施することがで
きる。
造法。 一般式［７］または［２２］の化合物を酸化（脱水素反
応）して、一般式［２３］の化合物を製造する方法、一
般式［９］の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式
［２４］の化合物を製造する方法および一般式［１０］
の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式［２５］の
化合物を製造する方法は、新実験化学講座（日本化学会
編、丸善株式会社）、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁
〜８６０頁もしくは同第１０８８頁〜第１０９２頁に記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 製法ｄ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２３ａ］の化合物を、溶媒の存在下または不存
在下、一般式［４］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２］の化合物を得ることができる。この反
応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
いものであればよく、たとえば、前述の製法４で述べた
と同様の溶媒が挙げられる。一般式［４］の化合物の使
用量は、一般式［２３ａ］の化合物に対して等モル以上
であり、また、溶媒として過剰に用いてもよい。反応温
度および反応時間は、特に限定されないが、通常、５０
℃〜１６０℃で、１０分間〜１０時間実施すればよい。 製法ｅ 一般式［２６］の化合物の製造法。 一般式［２３］、［２４］または［２５］の化合物を加
水分解し、さらに無水酢酸などを用いて脱水させること
によって、一般式［２６］の化合物を得ることができ
る。この反応は、オーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．Ｉ
Ｉ，第４５７〜第４５８頁および同Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．
Ｉ，第４１０頁記載の方法またはこれらに準じた方法に
より実施することができる。 製法ｆ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２６］の化合物を、一般式［４］の化合物と反
応させることによって、一般式［２］の化合物を得るこ
とができる。この反応は、オーガニック・シンセシーズ
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖ
ｏｌ．Ｖ，第９７３〜第９７５頁記載の方法またはこれ
に準じた方法により実施することができる。 製法ｇ 一般式［２９］もしくは［３０］または［３２］もしく
は［３３］の化合物の製造法。 一般式［２７］の化合物を、一般式［２８］の化合物と
反応させ、一般式［２９］または［３０］の化合物を得
る反応および一般式［３１］の化合物を、一般式［２
８］の化合物と反応させ、一般式［３２］または［３
３］の化合物を得る反応は、一般にフィッシャーのイン
ドール合成と呼ばれ、新実験化学会講座（日本化学編、
丸善株式会社）、第１４巻［ＩＶ］、第１９５７頁〜１
９６０頁記載の方法またはこれに準じた方法により実施
することができる。 製法ｈ 一般式［３４］または［３５］の化合物の製造法。 一般式［２９］または［３３］の化合物を酸化（脱水素
反応）して、一般式［３４］の化合物を製造する方法お
よび一般式［３０］または［３２］の化合物を酸化（脱
水素反応）して、一般式［３５］の化合物を製造する方
法は、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会
社）、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁〜８６０頁もし
くは同第１０８８頁〜第１０９２頁に記載の方法または
これらに準じた方法により実施することができる。 製法ｉ 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物の製造法。 一般式［３４］または［３５］の化合物をアセチル化す
ることによって、一般式［３６］または［３７］の化合
物を得、ついで、これらをそれぞれブロム化して一般式
［３ａ］または［３ｂ］の化合物を製造する方法は、ヘ
テロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），第２０
巻、第１２９５頁〜１３１３頁（１９８３年）記載の方
法もしくはこれに準じた方法により、実施することがで
きる。
【００１２】以上説明した原料化合物、すなわち、一般
式［２］〜［３７］の化合物において、塩を形成しうる
場合、その塩を用いてもよく、その塩としては、一般式
［１］の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。このよ
うにして得られた上記の本発明化合物（一般式［１］）
および原料化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置
換、アシル化、ハロゲン化、イミド交換、四級化、脱保
護、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、同一一般式内での他の化合物に誘導することが
できる。上で述べた製造法における本発明化合物（一般
式［１］）およびそれぞれの原料化合物において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての溶媒和物、水和物および結
晶形を使用することができる。上で述べた製造法におけ
る本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料
化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカル
ボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのアミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を通常の保
護基で保護しておき、反応後、必要に応じて、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。ま
た、反応終了後、反応目的物を単離せずに、そのままつ
ぎの反応に用いてもよい。また、このようにして得られ
る本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料
化合物は、抽出、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶などの通常の方法にしたがって単離精製する
ことができる。本発明の一般式［１］の化合物を医薬と
して用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容される賦
形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合しても
よく、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができる。また、投与方法、
投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状
に応じて適宜選択できるが、通常、成人１日当り10〜50
0mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
式［２］〜［３７］の化合物において、塩を形成しうる
場合、その塩を用いてもよく、その塩としては、一般式
［１］の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。このよ
うにして得られた上記の本発明化合物（一般式［１］）
および原料化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置
換、アシル化、ハロゲン化、イミド交換、四級化、脱保
護、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、同一一般式内での他の化合物に誘導することが
できる。上で述べた製造法における本発明化合物（一般
式［１］）およびそれぞれの原料化合物において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての溶媒和物、水和物および結
晶形を使用することができる。上で述べた製造法におけ
る本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料
化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカル
ボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのアミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を通常の保
護基で保護しておき、反応後、必要に応じて、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。ま
た、反応終了後、反応目的物を単離せずに、そのままつ
ぎの反応に用いてもよい。また、このようにして得られ
る本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料
化合物は、抽出、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶などの通常の方法にしたがって単離精製する
ことができる。本発明の一般式［１］の化合物を医薬と
して用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容される賦
形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合しても
よく、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができる。また、投与方法、
投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状
に応じて適宜選択できるが、通常、成人１日当り10〜50
0mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００１３】つぎに、本発明のカルバゾール誘導体の代
表的化合物の薬理作用について述べる。被検化合物No.1
〜No.21としては、以下に示す化合物を用いた。表中、
Ｒ1およびＲ3における数字は、ピロロ［３，４−ｃ］カ
ルバゾール骨格への置換基の置換位置を示す。また、以
下に使用される略号は、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル Ｅｔ；エチル Ｐｈ；フェニ
ル ｃ−Ｐｒ；シクロプロピル 表１および表２中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは、そ
れぞれ、次式
表的化合物の薬理作用について述べる。被検化合物No.1
〜No.21としては、以下に示す化合物を用いた。表中、
Ｒ1およびＲ3における数字は、ピロロ［３，４−ｃ］カ
ルバゾール骨格への置換基の置換位置を示す。また、以
下に使用される略号は、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル Ｅｔ；エチル Ｐｈ；フェニ
ル ｃ−Ｐｒ；シクロプロピル 表１および表２中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは、そ
れぞれ、次式
【化１１】 で表わされる化合物 の置換基を示す。
【００１４】（以下余白）
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】化合物 No.15 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物 No.16 ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 化合物 No.17 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物 No.18 ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 化合物 No.19 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール 化合物 No.20 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール 化合物 No.21 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール
５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物 No.16 ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 化合物 No.17 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物 No.18 ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 化合物 No.19 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール 化合物 No.20 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール 化合物 No.21 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール
【００１７】抗腫瘍効果 HeLa S-3細胞生育阻害試験 10％牛胎児血清を含むＭＥＭ（Minimum essential medi
um) 培養液で被検化合物を適宜希釈し、これを96穴マイ
クロタイタープレートに、0.1mlずつ各ウェルに分注す
る。つぎに培養液で2×104個/mlに調整したHeLa S-3細
胞を0.1mlずつ各ウェルに分注する。そのまま炭酸ガス
インキュベーター内で４日間、37℃で培養する。培養
後、培養上清を除去し、エタノールで10分間固定する。
固定細胞をギムザ染色液で染色し、HeLa S-3細胞に対す
る最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。その結果を表
３に示す。
um) 培養液で被検化合物を適宜希釈し、これを96穴マイ
クロタイタープレートに、0.1mlずつ各ウェルに分注す
る。つぎに培養液で2×104個/mlに調整したHeLa S-3細
胞を0.1mlずつ各ウェルに分注する。そのまま炭酸ガス
インキュベーター内で４日間、37℃で培養する。培養
後、培養上清を除去し、エタノールで10分間固定する。
固定細胞をギムザ染色液で染色し、HeLa S-3細胞に対す
る最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。その結果を表
３に示す。
【００１８】（以下余白）
【表３】
【００１９】以上の試験結果から、本発明の一般式
［１］の化合物は、優れた抗腫瘍効果を発揮することが
容易に理解できる。
［１］の化合物は、優れた抗腫瘍効果を発揮することが
容易に理解できる。
【００２０】
【発明の効果】よって、本発明の一般式［１］の化合物
は、制癌剤として極めて有用な化合物であることが明ら
かである。
は、制癌剤として極めて有用な化合物であることが明ら
かである。
【００２１】
【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例、実施例および製剤例によりさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。な
お、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、特に
断らない限り、キーゼルゲル60，アート．7734［Kiesel
gel 60,Art.7734（メルク社製）］を、分取用薄層クロ
マトグラフィーは、キーゼルゲル60，アート．5717［Ki
eselgel 60,Art.5717（メルク社製）］を、それぞれ用
いた。また、溶離液および展開液における混合比は、す
べて容量比である。各表中のＲ1およびＲ3における数字
は、カルバゾール骨格、ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ール骨格、ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール骨格への
置換基の置換位置を；融点欄における括弧内は、再結溶
媒をそれぞれ、示す。また、以下に使用される略号は、
それぞれ、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル、Ｅｔ；エチル、ｃ−Ｐｒ；シクロプロピ
ル、 Ｐｈ；フェニル、Ｂｚｌ；ベンジル、 ＩＰＡ；イソプロピルアルコール、ｎＰＡ；ｎ−プロパ
ノール、 ＡｃＯＥｔ；酢酸エチル、ＩＰＥ；ジイソプロピルエー
テル
考例、実施例および製剤例によりさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。な
お、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、特に
断らない限り、キーゼルゲル60，アート．7734［Kiesel
gel 60,Art.7734（メルク社製）］を、分取用薄層クロ
マトグラフィーは、キーゼルゲル60，アート．5717［Ki
eselgel 60,Art.5717（メルク社製）］を、それぞれ用
いた。また、溶離液および展開液における混合比は、す
べて容量比である。各表中のＲ1およびＲ3における数字
は、カルバゾール骨格、ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ール骨格、ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール骨格への
置換基の置換位置を；融点欄における括弧内は、再結溶
媒をそれぞれ、示す。また、以下に使用される略号は、
それぞれ、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル、Ｅｔ；エチル、ｃ−Ｐｒ；シクロプロピ
ル、 Ｐｈ；フェニル、Ｂｚｌ；ベンジル、 ＩＰＡ；イソプロピルアルコール、ｎＰＡ；ｎ−プロパ
ノール、 ＡｃＯＥｔ；酢酸エチル、ＩＰＥ；ジイソプロピルエー
テル
【００２２】参考例１ （１） Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−３，４− ジカルボキシイミドおよびＮ−
ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール
−２，３−ジカルボキシイミド 無水エタノール７mlに、Ｎ−ベンジル−４−オキソシク
ロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド510mg、濃硫
酸490mgおよびフェニルヒドラジン220mgを加え、２時間
還流する。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル30
mlおよび水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.5に調整し、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチ
ル=50:1〜20:1）で精製し、２つの分画を得る。先に溶
出する分画を溶媒留去し、イソプロピルアルコールから
再結晶すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド190mg（収率29％）を得る。一方、後に溶出
する分画を溶媒留去し、イソプロピルアルコールから再
結晶すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシ
イミド120mg（収率18％）を得る。 ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−３，４−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1; 3370,1765,1695 ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−２，３−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1; 3370,1765,1690 同様にして、表４の化合物を得る。なお、表４中のＲ1
は、次式
カルバゾール−３，４− ジカルボキシイミドおよびＮ−
ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール
−２，３−ジカルボキシイミド 無水エタノール７mlに、Ｎ−ベンジル−４−オキソシク
ロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド510mg、濃硫
酸490mgおよびフェニルヒドラジン220mgを加え、２時間
還流する。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル30
mlおよび水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.5に調整し、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチ
ル=50:1〜20:1）で精製し、２つの分画を得る。先に溶
出する分画を溶媒留去し、イソプロピルアルコールから
再結晶すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド190mg（収率29％）を得る。一方、後に溶出
する分画を溶媒留去し、イソプロピルアルコールから再
結晶すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシ
イミド120mg（収率18％）を得る。 ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−３，４−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1; 3370,1765,1695 ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−２，３−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1; 3370,1765,1690 同様にして、表４の化合物を得る。なお、表４中のＲ1
は、次式
【化１２】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２３】 （以
下余白）
下余白）
【表４】
【００２４】（２） Ｎ−ベンジル−カルバゾー
ル−３，４−ジカルボキシイミド Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−３，４−ジカルボキシイミド150mgを塩化メチレ
ン5mlに溶解させる。この溶液に２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン（以下、ＤＤＱ
と略記する。）220mgを加え、室温で10分間攪拌する。
ついで、塩化メチレン20mlおよび10％炭酸カリウム水溶
液10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロ
パノールから再結晶すれば、橙色針状晶のＮ−ベンジル
−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド120mg
（収率81％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3300,1755,1690 同様にして、表５の化合物を得る。なお、表５中のＲ1
は、次式
ル−３，４−ジカルボキシイミド Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−３，４−ジカルボキシイミド150mgを塩化メチレ
ン5mlに溶解させる。この溶液に２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン（以下、ＤＤＱ
と略記する。）220mgを加え、室温で10分間攪拌する。
ついで、塩化メチレン20mlおよび10％炭酸カリウム水溶
液10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロ
パノールから再結晶すれば、橙色針状晶のＮ−ベンジル
−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド120mg
（収率81％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3300,1755,1690 同様にして、表５の化合物を得る。なお、表５中のＲ1
は、次式
【化１３】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２５】（以下余白）
【表５】
【００２６】（３） ９−アセチルカルバゾール
−３，４−ジカルボン酸無水物 Ｎ−ベンジル−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド330mgに、ジオキ サン5mlおよび5N水酸化ナトリウ
ム水溶液1.0mlを加え、30分間還流する。ついで、濃塩酸
3.0mlを加え、２時間還流する。室温まで冷却した後、
酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に無水酢酸3.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の９−
アセチルカルバゾール−３，４−ジカルボン酸無水物22
0mg（収率78％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1830,1760,1710 同様にして、表６の化合物を得る。なお、表６中のＲ1
は、次式
−３，４−ジカルボン酸無水物 Ｎ−ベンジル−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド330mgに、ジオキ サン5mlおよび5N水酸化ナトリウ
ム水溶液1.0mlを加え、30分間還流する。ついで、濃塩酸
3.0mlを加え、２時間還流する。室温まで冷却した後、
酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に無水酢酸3.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の９−
アセチルカルバゾール−３，４−ジカルボン酸無水物22
0mg（収率78％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1830,1760,1710 同様にして、表６の化合物を得る。なお、表６中のＲ1
は、次式
【化１４】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２７】（以下余白）
【表６】
【００２８】参考例２ （１） ジエチル＝１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−２，３−ジカルボキシラート エタノール20mlに、ジエチル＝４−オキソシクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシラート2.66g、濃硫酸2.45gお
よびフェニルヒドラジン1.08gを加え、２時間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
5に調整し、有機層を分取する。分取した有機層 を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノ
ールから再結晶すれば、無色針状晶のジエチル＝１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカ
ルボキシラート1.87g（収率59％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3390,1720 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾー ル−２，３−ジカルボキシラート IR(KBr)cm-1; 3360,1710
バゾール−２，３−ジカルボキシラート エタノール20mlに、ジエチル＝４−オキソシクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシラート2.66g、濃硫酸2.45gお
よびフェニルヒドラジン1.08gを加え、２時間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
5に調整し、有機層を分取する。分取した有機層 を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノ
ールから再結晶すれば、無色針状晶のジエチル＝１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカ
ルボキシラート1.87g（収率59％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3390,1720 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾー ル−２，３−ジカルボキシラート IR(KBr)cm-1; 3360,1710
【００２９】（２） ジエチル＝カルバゾール−２，３
−ジカルボキシラート ジフェニルエーテル6gに、ジエチル＝１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシラー
ト630mgおよび5％パラジウム−炭素320mgを加え、窒素
気流下、10分間還流する。室温まで冷却した後、クロロ
ホルム20mlを加え、不溶物を濾去する。ついで、減圧下
にクロロホルムを留去する。得られた油状物にn-ヘキサ
ン20mlを加え、室温で10分間攪拌する。析出した結晶を
濾取し、n-ヘキサン5mlで洗浄した後、乾燥させれば、無
色結晶470mgを得る。得られた無色結晶をエタノールか
ら再結晶すれば、無色針状晶のジエチル＝カルバゾール
−２，３−ジカルボキシラート360mg（収率58％）を得
る。 IR(KBr)cm-1; 3280,1720,1690 （３） ジエチル＝６−クロロカルバゾール−２，３−
ジカルボキシラート ジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−２，３−ジカルボキシラートおよびＤＤ
Ｑを用い、参考例１（２）と同様に反応させれば、無色
結晶のジエチル＝６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm-1; 3270,1705,1690 （４） ９−アセチルカルバゾール−２，３−ジカルボ
ン酸無水物 ジエチル＝カルバゾール−２，３−ジカルボキシラート
650mgに、エタノール20mlおよび2N 水酸化ナトリウム水
溶液4.2mlを加え、１時間還流する。ついで、室温まで
冷却した後、3N 塩酸4mlを加え、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に水30mlを加え、室温で10分間攪拌
した後、結晶を濾取する。この結晶をデシケーター中で
乾燥すれば、淡黄色無定形晶530mgを得る。得られた淡
黄色無定形晶に無水酢 酸5.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の９−
アセチルカルバゾール−２，３−ジカルボン酸無水物48
0mg（収率82％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1830,1760,1685 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ９−アセチル−６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボン酸無水物 IR(KBr)cm-1; 1840,1770,1700
−ジカルボキシラート ジフェニルエーテル6gに、ジエチル＝１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシラー
ト630mgおよび5％パラジウム−炭素320mgを加え、窒素
気流下、10分間還流する。室温まで冷却した後、クロロ
ホルム20mlを加え、不溶物を濾去する。ついで、減圧下
にクロロホルムを留去する。得られた油状物にn-ヘキサ
ン20mlを加え、室温で10分間攪拌する。析出した結晶を
濾取し、n-ヘキサン5mlで洗浄した後、乾燥させれば、無
色結晶470mgを得る。得られた無色結晶をエタノールか
ら再結晶すれば、無色針状晶のジエチル＝カルバゾール
−２，３−ジカルボキシラート360mg（収率58％）を得
る。 IR(KBr)cm-1; 3280,1720,1690 （３） ジエチル＝６−クロロカルバゾール−２，３−
ジカルボキシラート ジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−２，３−ジカルボキシラートおよびＤＤ
Ｑを用い、参考例１（２）と同様に反応させれば、無色
結晶のジエチル＝６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm-1; 3270,1705,1690 （４） ９−アセチルカルバゾール−２，３−ジカルボ
ン酸無水物 ジエチル＝カルバゾール−２，３−ジカルボキシラート
650mgに、エタノール20mlおよび2N 水酸化ナトリウム水
溶液4.2mlを加え、１時間還流する。ついで、室温まで
冷却した後、3N 塩酸4mlを加え、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に水30mlを加え、室温で10分間攪拌
した後、結晶を濾取する。この結晶をデシケーター中で
乾燥すれば、淡黄色無定形晶530mgを得る。得られた淡
黄色無定形晶に無水酢 酸5.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の９−
アセチルカルバゾール−２，３−ジカルボン酸無水物48
0mg（収率82％）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1830,1760,1685 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ９−アセチル−６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボン酸無水物 IR(KBr)cm-1; 1840,1770,1700
【００３０】参考例３ （１） ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１−メチルインドール１−メチルインドール5.0gを無水
テトラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30℃で、1.5Mn-ブ
チルリチウムヘキサン溶液30mlを攪拌しながら、５分間
を要して滴下し、さらに、０℃で30分間攪拌する。つい
で、アセトン4.2mlを同温度で10分間を要して滴下し、
さらに、 室温で10分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを
加えて溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝50:1〜20:1）で精製し、n-ヘキサンから再結晶すれ
ば、無色結晶の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルインドール3.25g（収率45%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3300,1460,1370,1350 （２） ２−イソプロペニル−１−メチルインドール ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチ
ルインドール4.0gをトルエン80mlに溶解させ、p-トルエ
ンスルホン酸・１水和物200mgを加え、２時間共沸脱水
する。ついで、室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-
ヘキサン：トルエン＝1:0〜20:1）で精製すれば、淡黄
色油状物の２−イソプロペニル−１−メチルインドール
850mg（収率24%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 1625,1605,1460 （３） 参考例３（１）および（２）と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 ｏ１−メチル−２−（１−フェニルビニル）インドール IR(KBr)cm-1; 1600,1590,1460,1430,1305
１−メチルインドール１−メチルインドール5.0gを無水
テトラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30℃で、1.5Mn-ブ
チルリチウムヘキサン溶液30mlを攪拌しながら、５分間
を要して滴下し、さらに、０℃で30分間攪拌する。つい
で、アセトン4.2mlを同温度で10分間を要して滴下し、
さらに、 室温で10分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを
加えて溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝50:1〜20:1）で精製し、n-ヘキサンから再結晶すれ
ば、無色結晶の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルインドール3.25g（収率45%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 3300,1460,1370,1350 （２） ２−イソプロペニル−１−メチルインドール ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチ
ルインドール4.0gをトルエン80mlに溶解させ、p-トルエ
ンスルホン酸・１水和物200mgを加え、２時間共沸脱水
する。ついで、室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-
ヘキサン：トルエン＝1:0〜20:1）で精製すれば、淡黄
色油状物の２−イソプロペニル−１−メチルインドール
850mg（収率24%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 1625,1605,1460 （３） 参考例３（１）および（２）と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 ｏ１−メチル−２−（１−フェニルビニル）インドール IR(KBr)cm-1; 1600,1590,1460,1430,1305
【００３１】参考例４ （１） ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール ５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール13.0gを
無水テトラヒドロフラン50mlに溶解させる。この溶液に
−50℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液47mlを、
攪拌しながら、５分間を要して滴下し、さらに、０℃で
30分間攪拌する。ついで、同温度で、アセトン7.5mlを10
分間を要して滴下し、さらに、室温で10分間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル20
0mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝1:0〜10:1）で精製すれば、 淡
黄色油状物の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール9.
9g（収率59%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 3450,1620,1475,1440 （２） ２−イソプロペニル−５−メトキシ−１−メト
キシメチルインドール ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メト
キシ−１−メトキシメチルインドール8.7gおよびトリエ
チルアミン9.7mlを塩化メチレン100mlに溶解させる。こ
の溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド4.4gを塩化
メチレン10mlに溶解させた溶液を、攪拌しながら、５分
間を要して滴下する。さらに、室温で30分間攪拌する。
ついで、水80mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.0に調整し、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝1:0〜50:1）で精製すれば、淡黄色油状物の２−イ
ソプロペニル−５−メトキシ−１−メトキシメチルイン
ドール6.1g（収率75%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 1605,1465,1440,1370,1340
５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール ５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール13.0gを
無水テトラヒドロフラン50mlに溶解させる。この溶液に
−50℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液47mlを、
攪拌しながら、５分間を要して滴下し、さらに、０℃で
30分間攪拌する。ついで、同温度で、アセトン7.5mlを10
分間を要して滴下し、さらに、室温で10分間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル20
0mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝1:0〜10:1）で精製すれば、 淡
黄色油状物の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール9.
9g（収率59%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 3450,1620,1475,1440 （２） ２−イソプロペニル−５−メトキシ−１−メト
キシメチルインドール ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メト
キシ−１−メトキシメチルインドール8.7gおよびトリエ
チルアミン9.7mlを塩化メチレン100mlに溶解させる。こ
の溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド4.4gを塩化
メチレン10mlに溶解させた溶液を、攪拌しながら、５分
間を要して滴下する。さらに、室温で30分間攪拌する。
ついで、水80mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.0に調整し、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝1:0〜50:1）で精製すれば、淡黄色油状物の２−イ
ソプロペニル−５−メトキシ−１−メトキシメチルイン
ドール6.1g（収率75%）を得る。 IR（ニート）cm-1; 1605,1465,1440,1370,1340
【００３２】参考例５ （１） ２−シクロプロピルカルボニル−５−メトキシ
−１−メトキシメチ ルインドール） ５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール4.98gを
無水テトラヒドロフラ ン40mlに溶解させる。この溶液
に−40℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液15.7ml
を攪拌しながら、５分間を要して滴下し、さらに、室温
で30分間攪拌する。この溶液を、−60℃で、シクロプロ
パンカルボニルクロリド2.99gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解させた溶液に、攪拌しながら30分間を要し
て滴下する。ついで、この反応混合物を、室温で10分間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに一
度に加える。この混合物に酢酸エチル250mlを加え、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製すれ
ば、淡黄色結晶の２−シクロプロピルカルボニル−５−
メトキシ−１−メトキシメチルインドール3.59g（収率5
3%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1645 （２） ２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メト
キシ−１−メトキシメチルインドール メチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.43gを無水
テトラヒドロフラン60mlに懸濁させる。この懸濁液に０
℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液10mlを攪拌し
ながら、１分間を要して滴下する。ついで、20℃で30分
間攪拌した後、この反応混合物に、２−シクロプロピル
カルボニル−５−メトキシ−１−メトキシメチルインド
ール3.59gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させた
溶液を、攪拌しながら、25〜30℃を保って、５分間を要
して滴下する。さらに、20℃で１時間攪拌した後、酢酸
エチル200mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、無色油状物
の２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メトキシ−
１−メトキシメチルインドール2.46g（収率69%）を得
る。 IR（ニート）cm-1; 1615,1470,1440,1385
−１−メトキシメチ ルインドール） ５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール4.98gを
無水テトラヒドロフラ ン40mlに溶解させる。この溶液
に−40℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液15.7ml
を攪拌しながら、５分間を要して滴下し、さらに、室温
で30分間攪拌する。この溶液を、−60℃で、シクロプロ
パンカルボニルクロリド2.99gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解させた溶液に、攪拌しながら30分間を要し
て滴下する。ついで、この反応混合物を、室温で10分間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに一
度に加える。この混合物に酢酸エチル250mlを加え、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製すれ
ば、淡黄色結晶の２−シクロプロピルカルボニル−５−
メトキシ−１−メトキシメチルインドール3.59g（収率5
3%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1645 （２） ２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メト
キシ−１−メトキシメチルインドール メチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.43gを無水
テトラヒドロフラン60mlに懸濁させる。この懸濁液に０
℃で、1.5Mn-ブチルリチウムヘキサン溶液10mlを攪拌し
ながら、１分間を要して滴下する。ついで、20℃で30分
間攪拌した後、この反応混合物に、２−シクロプロピル
カルボニル−５−メトキシ−１−メトキシメチルインド
ール3.59gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させた
溶液を、攪拌しながら、25〜30℃を保って、５分間を要
して滴下する。さらに、20℃で１時間攪拌した後、酢酸
エチル200mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、無色油状物
の２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メトキシ−
１−メトキシメチルインドール2.46g（収率69%）を得
る。 IR（ニート）cm-1; 1615,1470,1440,1385
【００３３】参考例６ （１） Ｎ−ベンジル−１−メチル−９−メチル−１，
２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−３，４−ジカ
ルボキシイミド ２−イソプロペニル−１−メチルインドール850mgおよ
びＮ−ベンジルマレインイミド980mgを、110℃で30分間
攪拌する。得られた固形物をエタノールl0mlから再結晶
すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１−メチル−９−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
３，４−ジカルボキシイミド1.22g（収率69%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1770,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−ベンジル−９−メチル−１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド IR(KBr)cm-1; 1770,1705 （２） Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メト
キシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキ シイミド ２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メトキシ−１
−メトキシメチルインドール2.46gおよびＮ−フェニル
マレインイミド3.31gの混合物に、キシレン12mlを加
え、１時間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n
-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製 すれば、無
色結晶のＮ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メト
キシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド3.79g
（収率92%）を得る。 IR（KBr）cm-1; 1775,1710 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−フェニル−６−メトキシ−９−メトキシメチル−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−３，４−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1;1765,1705
２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−３，４−ジカ
ルボキシイミド ２−イソプロペニル−１−メチルインドール850mgおよ
びＮ−ベンジルマレインイミド980mgを、110℃で30分間
攪拌する。得られた固形物をエタノールl0mlから再結晶
すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル−１−メチル−９−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
３，４−ジカルボキシイミド1.22g（収率69%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1770,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−ベンジル−９−メチル−１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド IR(KBr)cm-1; 1770,1705 （２） Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メト
キシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキ シイミド ２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メトキシ−１
−メトキシメチルインドール2.46gおよびＮ−フェニル
マレインイミド3.31gの混合物に、キシレン12mlを加
え、１時間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n
-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製 すれば、無
色結晶のＮ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メト
キシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド3.79g
（収率92%）を得る。 IR（KBr）cm-1; 1775,1710 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−フェニル−６−メトキシ−９−メトキシメチル−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−３，４−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm-1;1765,1705
【００３４】参考例７ 参考例１（２）と同様にして、表７の化合物を得る。 なお、表７中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ8は、それぞれ、
次式
次式
【化１５】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００３５】（以下余白）
【表７】
【００３６】参考例８ （１） Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバ
ゾール−３，４−ジカルボキシイミド トルエン100mlに、９−アセチルカルバゾール−３，４
−ジカルボン酸無水物1.12gおよびＮ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン1.06gを加え、２時間共沸脱水する 。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロ
パノールから再結晶すれば、黄色針状晶のＮ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾール−３，４−ジ
カルボキシイミド960mg（収率78%）を得る。 融点；198.4〜199.5℃ IR(KBr)cm-1; 1750,1695 （２） 参考例８（１）または、参考例１（３）および
参考例８（１）と同様にして、表８および表９の化合物
を得る。 なお、表８中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは、それぞ
れ、次式
ゾール−３，４−ジカルボキシイミド トルエン100mlに、９−アセチルカルバゾール−３，４
−ジカルボン酸無水物1.12gおよびＮ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン1.06gを加え、２時間共沸脱水する 。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロ
パノールから再結晶すれば、黄色針状晶のＮ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾール−３，４−ジ
カルボキシイミド960mg（収率78%）を得る。 融点；198.4〜199.5℃ IR(KBr)cm-1; 1750,1695 （２） 参考例８（１）または、参考例１（３）および
参考例８（１）と同様にして、表８および表９の化合物
を得る。 なお、表８中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＺは、それぞ
れ、次式
【化１６】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００３７】
【表８】
【００３８】なお、表９中のＲ1は、次式
【化１７】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００３９】
【表９】
【００４０】参考例９Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−シクロプ
ロピル−６−メトキシカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メトキシ−９
−メトキシメチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシ
イミド2.75gに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド14mlお
よびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン7mlを加え、１
時間還流する。ついで、減圧下に濃縮乾固し、得られた
残留物にメタノール55mlおよび3N 塩酸28mlを加え、30
分間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル500mlおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液100mlを加えて溶解させ、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をn-プロパノールから再結晶すれば、黄
色針状晶のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
−シクロプロピル−６−メトキシカルバゾール−３，４
−ジカルボキシイミド2.14g（収率88%）を得る。 融点；229.0〜230.8℃IR(KBr)cm-1; 1750,1695 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキ
シ−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド 融点；240.5〜241.4℃ (nPA) IR(KBr)cm-1; 1755,1695 ｏＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキ
シ−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド 融点；221.8〜223.0℃ (nPA) IR(KBr)cm-1; 3270,1745,1680
ロピル−６−メトキシカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メトキシ−９
−メトキシメチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシ
イミド2.75gに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド14mlお
よびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン7mlを加え、１
時間還流する。ついで、減圧下に濃縮乾固し、得られた
残留物にメタノール55mlおよび3N 塩酸28mlを加え、30
分間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル500mlおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液100mlを加えて溶解させ、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をn-プロパノールから再結晶すれば、黄
色針状晶のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
−シクロプロピル−６−メトキシカルバゾール−３，４
−ジカルボキシイミド2.14g（収率88%）を得る。 融点；229.0〜230.8℃IR(KBr)cm-1; 1750,1695 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキ
シ−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド 融点；240.5〜241.4℃ (nPA) IR(KBr)cm-1; 1755,1695 ｏＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキ
シ−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド 融点；221.8〜223.0℃ (nPA) IR(KBr)cm-1; 3270,1745,1680
【００４１】参考例１０ （１） エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−
メチルカルバゾール− ２−カルボキシラートおよびエチ
ル＝５，６，７，８−テトラヒドロ −３−メチルカルバ
ゾール−４−カルボキシラート ２−メチル−５−アミノ安息香酸エチルエステル・塩酸
塩5.08gを水75mlに溶 解させ、０℃で濃塩酸5.9mlを加
える。この混合物に亜硝酸ナトリウム1.79gを水5ml に
溶解させた溶液を、攪拌しながら、0〜5℃を保って、10
分間を要して滴下する。さらに、0℃で10分間攪拌す
る。ついで、濃塩酸7.9mlを加えた後、塩化第一スズ・
２水和物10.63gを、同温度を保ちながら、10分間を要し
て分割添加する。さらに、室温で30分間攪拌する。つい
で、減圧下に濃縮乾固し、得られた残留物にエタノール
50mlを加え、再び減圧下に濃縮乾固する。ついで、得ら
れた残留物にエタノール50ml、シクロヘキノン2.32gおよ
び濃硫酸6.3mlを加え、40分間還流する。ついで、減圧
下に50mlまで濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル200m
lおよび水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.0 に調整する。不溶物を濾去し、濾液から有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をエタノールから再結晶すれ
ば、無色結晶のエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ
−３−メチルカルバゾール−２−カルボキシラート1.30
g（収率21%）を得る。一方、再結晶母液を濃縮し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n-ヘ
キサン：トルエン＝1:1〜0:1）で精製すれば、無色結晶
のエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−４−カルボキシラート2.34g（収率39%）
を得る。 ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−２−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1680 ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−４−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1715
メチルカルバゾール− ２−カルボキシラートおよびエチ
ル＝５，６，７，８−テトラヒドロ −３−メチルカルバ
ゾール−４−カルボキシラート ２−メチル−５−アミノ安息香酸エチルエステル・塩酸
塩5.08gを水75mlに溶 解させ、０℃で濃塩酸5.9mlを加
える。この混合物に亜硝酸ナトリウム1.79gを水5ml に
溶解させた溶液を、攪拌しながら、0〜5℃を保って、10
分間を要して滴下する。さらに、0℃で10分間攪拌す
る。ついで、濃塩酸7.9mlを加えた後、塩化第一スズ・
２水和物10.63gを、同温度を保ちながら、10分間を要し
て分割添加する。さらに、室温で30分間攪拌する。つい
で、減圧下に濃縮乾固し、得られた残留物にエタノール
50mlを加え、再び減圧下に濃縮乾固する。ついで、得ら
れた残留物にエタノール50ml、シクロヘキノン2.32gおよ
び濃硫酸6.3mlを加え、40分間還流する。ついで、減圧
下に50mlまで濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル200m
lおよび水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.0 に調整する。不溶物を濾去し、濾液から有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をエタノールから再結晶すれ
ば、無色結晶のエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ
−３−メチルカルバゾール−２−カルボキシラート1.30
g（収率21%）を得る。一方、再結晶母液を濃縮し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n-ヘ
キサン：トルエン＝1:1〜0:1）で精製すれば、無色結晶
のエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−４−カルボキシラート2.34g（収率39%）
を得る。 ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−２−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1680 ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−４−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1715
【００４２】(２） エチル＝３−メチルカルバゾール−
２−カルボキシラート エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカ
ルバゾール−２−カルボキシラート2.46gに、ジフェニ
ルエーテル50mlおよび5% パラジウム−炭素740mgを加
え、窒素気流下、20分間還流する。ついで、室温まで冷
却し、クロロホルム50mlおよびメタノール50mlを加えた
後、不溶物を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物にn-ヘキサン250mlを加えて室温で10分間攪拌
する。析出した結晶を濾取してn-ヘキサンで洗浄し、乾
燥させれば、無色結晶のエチル＝３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラート1.70g（収率70%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1670 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ エチル＝３−メチルカルバゾール−４−カルボキシ
ラート IR(KBr)cm-1; 1700 （３） エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラー ト エチル＝３−メチルカルバゾール−２−カルボキシラー
ト1.56gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解さ
せ、60%水素化ナトリウム270mgを加え、室温で20分間攪
拌する。ついで、0℃でアセチルクロリド580mgを攪拌し
ながら、10分間を要して滴下する。さらに、室温で30分
間攪拌する。ついで、メタノール5mlを加え、室温で10
分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加えて溶解さ
せ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をエタノールから再結晶
すれば、無色結晶のエチル＝９−アセチル−３−メチル
カルバゾール−２−カルボキシラート1.32g（収率73%）
を得る。 IR(KBr)cm-1; 1710,1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−４
−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1720,1685 （４） エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカル
バゾール−２−カルボキ シラート エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−２−
カルボキシラート230mgに、四塩化炭素5ml、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド415mgおよび２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル10mgを加え、40分間還流する。室温まで冷
却した後、不溶物を濾過し、不溶物をクロロホルム20ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:0〜20:1）で精
製し、エタノールから再結晶すれば、無色結晶のエチル
＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾール−２−
カルボキシラート143mg（収率49%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾー
ル−４−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1720,1690
２−カルボキシラート エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカ
ルバゾール−２−カルボキシラート2.46gに、ジフェニ
ルエーテル50mlおよび5% パラジウム−炭素740mgを加
え、窒素気流下、20分間還流する。ついで、室温まで冷
却し、クロロホルム50mlおよびメタノール50mlを加えた
後、不溶物を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物にn-ヘキサン250mlを加えて室温で10分間攪拌
する。析出した結晶を濾取してn-ヘキサンで洗浄し、乾
燥させれば、無色結晶のエチル＝３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラート1.70g（収率70%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1670 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ エチル＝３−メチルカルバゾール−４−カルボキシ
ラート IR(KBr)cm-1; 1700 （３） エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラー ト エチル＝３−メチルカルバゾール−２−カルボキシラー
ト1.56gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解さ
せ、60%水素化ナトリウム270mgを加え、室温で20分間攪
拌する。ついで、0℃でアセチルクロリド580mgを攪拌し
ながら、10分間を要して滴下する。さらに、室温で30分
間攪拌する。ついで、メタノール5mlを加え、室温で10
分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加えて溶解さ
せ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をエタノールから再結晶
すれば、無色結晶のエチル＝９−アセチル−３−メチル
カルバゾール−２−カルボキシラート1.32g（収率73%）
を得る。 IR(KBr)cm-1; 1710,1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−４
−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1720,1685 （４） エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカル
バゾール−２−カルボキ シラート エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−２−
カルボキシラート230mgに、四塩化炭素5ml、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド415mgおよび２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル10mgを加え、40分間還流する。室温まで冷
却した後、不溶物を濾過し、不溶物をクロロホルム20ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:0〜20:1）で精
製し、エタノールから再結晶すれば、無色結晶のエチル
＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾール−２−
カルボキシラート143mg（収率49%）を得る。 IR(KBr)cm-1; 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾー
ル−４−カルボキシラート IR(KBr)cm-1; 1720,1690
【００４３】実施例１ （１） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒド ロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール
−３，４−ジカルボキシイミド230mgに、酢酸12mlおよ
び亜鉛末460mgを加え、１時間還流する。室温まで冷却
し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄する。先
に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加
えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5
に調整する。不溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル20ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加
えて室温で10分間攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させ
れば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール190mg（収率87%）を得
る。 融点；211.4〜213.6℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1670 （２） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒド ロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール150mgをクロロホルム10mlに溶解させ、10%
塩化水素ジオキサン溶液1mlを加え、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にジエチルエーテル5mlを加
え、室温で10分間攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させ
れば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩140mgを得
る。IR(KBr)cm-1; 1650
２，３，６−テトラヒド ロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール
−３，４−ジカルボキシイミド230mgに、酢酸12mlおよ
び亜鉛末460mgを加え、１時間還流する。室温まで冷却
し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄する。先
に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加
えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5
に調整する。不溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル20ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加
えて室温で10分間攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させ
れば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール190mg（収率87%）を得
る。 融点；211.4〜213.6℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1670 （２） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒド ロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール150mgをクロロホルム10mlに溶解させ、10%
塩化水素ジオキサン溶液1mlを加え、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にジエチルエーテル5mlを加
え、室温で10分間攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させ
れば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩140mgを得
る。IR(KBr)cm-1; 1650
【００４４】（３） 実施例１（１）および（２）と同
様にして、表１０および表１１の化合物を得る。 なお、表１０および表１１中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙおよ
びＺは、それぞれ、次式
様にして、表１０および表１１の化合物を得る。 なお、表１０および表１１中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙおよ
びＺは、それぞれ、次式
【化１８】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００４５】（以下余白）
【表１０】
【００４６】
【表１１】 注）上段の物性は、フリー体の物性を、下段の物性
は、塩酸塩の物性を示す。
は、塩酸塩の物性を示す。
【００４７】実施例２ （１） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，５−テトラヒド ロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾールおよび２−［２− （ジメチ
ルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−
３−オ キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール
−２，３−ジカルボキシイミド220mgに、酢酸11mlおよ
び亜鉛末440mgを加え、１時間還流する。室温まで冷却
し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄する。先
に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に酢酸エチル80mlおよび水50mlを加
えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5
に調整する。不溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル10ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフ
ィー（展開液；クロロホルム：メタノール＝5:1）で分
離精製すれば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オ
キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール143mg （収率
68%）および２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５− テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール30mg（収率14%）を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール 融点；231.0〜235.8℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール 融点；257.2〜258.5℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1670 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1640 （３） 実施例２（１）および（２）と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 融点；>260℃（nPA） IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655,1625 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 融点；>260℃（nPA） IR(KBr)cm-1; 1650 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655
２，３，５−テトラヒド ロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾールおよび２−［２− （ジメチ
ルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−
３−オ キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール
−２，３−ジカルボキシイミド220mgに、酢酸11mlおよ
び亜鉛末440mgを加え、１時間還流する。室温まで冷却
し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄する。先
に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固す
る。得られた残留物に酢酸エチル80mlおよび水50mlを加
えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5
に調整する。不溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル10ml
で洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフ
ィー（展開液；クロロホルム：メタノール＝5:1）で分
離精製すれば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オ
キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール143mg （収率
68%）および２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５− テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール30mg（収率14%）を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール 融点；231.0〜235.8℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール 融点；257.2〜258.5℃ (EtOH) IR(KBr)cm-1; 1670 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−
ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1640 （３） 実施例２（１）および（２）と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 融点；>260℃（nPA） IR(KBr)cm-1; 1655,1620 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655,1625 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 融点；>260℃（nPA） IR(KBr)cm-1; 1650 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1655
【００４８】実施例３ （１） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾール
−４−カルボキシラート180mgに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン0.8mlを加え、室温で10分間攪拌する。
ついで、クロロホルム20mlおよび水20mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノールから再結晶すれ
ば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｃ］カルバゾール72mg（収率51%）を得る。 融点；209.0〜211.4℃ IR(KBr)cm-1; 1665 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1;1671 （３） エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカル
バゾール−２−カルボキシラートを用いて、（１）と同
様に反応させ、処理すれば、２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オ
キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾールを得る。な
お、この化合物の物性は、実施例２（１）で得られた化
合物の物性と一致した。
２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾール
−４−カルボキシラート180mgに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン0.8mlを加え、室温で10分間攪拌する。
ついで、クロロホルム20mlおよび水20mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノールから再結晶すれ
ば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｃ］カルバゾール72mg（収率51%）を得る。 融点；209.0〜211.4℃ IR(KBr)cm-1; 1665 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1;1671 （３） エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカル
バゾール−２−カルボキシラートを用いて、（１）と同
様に反応させ、処理すれば、２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オ
キソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾールを得る。な
お、この化合物の物性は、実施例２（１）で得られた化
合物の物性と一致した。
【００４９】実施例４ （１） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒド ロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾール−
３，４−ジカルボキシイミド450mgを無水テトラヒドロ
フラン45mlに溶解させる。この溶液に水素化リチウムア
ルミニウム167mgを加え、40℃で１時間攪拌する。つい
で、室温で飽和硫酸ナトリウム水溶液10mlを１分間を要
して適下し、さらに同温度で10分間攪拌する。ついで、
酢酸エチル100mlおよび水150mlを加え、不溶物を濾過す
る。不溶物を酢酸エチル30mlで洗浄し、先に得られた濾
液と洗液を合わせ、有機層を分取する。一方、水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と
合わせて飽和食塩水で洗浄する。無水炭酸カリウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（担体；アルミナ，溶離液；クロ
ロホルム）で精製し、ベンゼンから再結晶すれば、無色
結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール220mg（収率54%）を得る。 融点；115.0〜125.0℃ IR(KBr)cm-1; 1600,1440 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾ
ール IR(KBr)cm-1; 1605,1450 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1600,1445 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾ
ール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1605,1445
２，３，６−テトラヒド ロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾール−
３，４−ジカルボキシイミド450mgを無水テトラヒドロ
フラン45mlに溶解させる。この溶液に水素化リチウムア
ルミニウム167mgを加え、40℃で１時間攪拌する。つい
で、室温で飽和硫酸ナトリウム水溶液10mlを１分間を要
して適下し、さらに同温度で10分間攪拌する。ついで、
酢酸エチル100mlおよび水150mlを加え、不溶物を濾過す
る。不溶物を酢酸エチル30mlで洗浄し、先に得られた濾
液と洗液を合わせ、有機層を分取する。一方、水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と
合わせて飽和食塩水で洗浄する。無水炭酸カリウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（担体；アルミナ，溶離液；クロ
ロホルム）で精製し、ベンゼンから再結晶すれば、無色
結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール220mg（収率54%）を得る。 融点；115.0〜125.0℃ IR(KBr)cm-1; 1600,1440 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾ
ール IR(KBr)cm-1; 1605,1450 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1600,1445 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾ
ール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1; 1605,1445
【００５０】実施例５２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−５
−メチル−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ールおよび２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２ ，３，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−
メトキシ−５−メチル−１ −オキソ−ピロロ［３，４−
ｃ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ
−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミ
ド280mgをメタノール300mlに懸濁させ、水素化ホウ素ナ
トリウム200mgを加え、室温で２日間攪拌する。つい
で、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。得
られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水50mlを加えて
溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝20:
1）で精製すれば、淡黄色結晶の２−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−３−オキソ
−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールおよび２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−
１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールの混合
物を得る。
６−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−５
−メチル−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ールおよび２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２ ，３，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−
メトキシ−５−メチル−１ −オキソ−ピロロ［３，４−
ｃ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ
−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミ
ド280mgをメタノール300mlに懸濁させ、水素化ホウ素ナ
トリウム200mgを加え、室温で２日間攪拌する。つい
で、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。得
られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水50mlを加えて
溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝20:
1）で精製すれば、淡黄色結晶の２−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−３−オキソ
−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールおよび２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−
１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールの混合
物を得る。
【００５１】実施例６ （１） ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール クロロホルム10mlに無水塩化アルミニウム780mgおよび
エタンチオール0.87mlを加え、室温で５分間攪拌する。
ついで、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−９−メトキシ−３−オキソ
−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール190mgをクロロホ
ルム10mlに溶解させた溶液を加え、室温で２時間攪拌す
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル50mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50
mlを加え、室温で５分間攪拌する。不溶物を濾過し、不
溶物を酢酸エチル50mlで洗浄する。先に得られた濾液と
洗液を合わせ、有機層を分取する。一方、水層を酢酸エ
チル30mlで５回抽出し、抽出液を先に分取した有機層と
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロパノールから再
結晶すれば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−９−ヒドロ
キシ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
100mg（収率55%）を得る。 融点；>260℃ IR(KBr)cm-1; 1650 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロ９−ヒドロキシ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1;1620 （３） 実施例６（１）および（２）と同様にして、表
１２の化合物を得る。なお、表１２中のＲ3、Ｙおよび
Ｚは、それぞれ、次式
２，３，６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール クロロホルム10mlに無水塩化アルミニウム780mgおよび
エタンチオール0.87mlを加え、室温で５分間攪拌する。
ついで、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−９−メトキシ−３−オキソ
−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール190mgをクロロホ
ルム10mlに溶解させた溶液を加え、室温で２時間攪拌す
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル50mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50
mlを加え、室温で５分間攪拌する。不溶物を濾過し、不
溶物を酢酸エチル50mlで洗浄する。先に得られた濾液と
洗液を合わせ、有機層を分取する。一方、水層を酢酸エ
チル30mlで５回抽出し、抽出液を先に分取した有機層と
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をn-プロパノールから再
結晶すれば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−９−ヒドロ
キシ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
100mg（収率55%）を得る。 融点；>260℃ IR(KBr)cm-1; 1650 （２） 実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロ９−ヒドロキシ−３−オキソ−ピ
ロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm-1;1620 （３） 実施例６（１）および（２）と同様にして、表
１２の化合物を得る。なお、表１２中のＲ3、Ｙおよび
Ｚは、それぞれ、次式
【化１９】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００５２】（以下余白）
【表１２】
【００５３】製剤例１ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩１
ｇを５％マンニット水溶液５００ｍｌに溶解させ、無菌
濾過（０．２２フィルターμｍ）した後、濾液をバイア
ル瓶に充填し、常法にしたがって凍結乾燥させれば、注
射用バイアルを得る。 製剤例２ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩５
ｇ、乳糖５７．４ｇ、トウモロコシデンプン２５ｇおよ
び結晶セルロース２０ｇを混合し、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース２ｇを水１８ｍｌに溶解させた溶液を
加えて、練合した。この練合物を顆粒状にし、乾燥させ
た後、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し、１
錠当り、１１０ｍｇに打錠すれば、錠剤を得る。
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩１
ｇを５％マンニット水溶液５００ｍｌに溶解させ、無菌
濾過（０．２２フィルターμｍ）した後、濾液をバイア
ル瓶に充填し、常法にしたがって凍結乾燥させれば、注
射用バイアルを得る。 製剤例２ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩５
ｇ、乳糖５７．４ｇ、トウモロコシデンプン２５ｇおよ
び結晶セルロース２０ｇを混合し、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース２ｇを水１８ｍｌに溶解させた溶液を
加えて、練合した。この練合物を顆粒状にし、乾燥させ
た後、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し、１
錠当り、１１０ｍｇに打錠すれば、錠剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古田 要介 富山県富山市下奥井１−６−30 (72)発明者 福田 均 富山県高岡市宮田町18−16 (72)発明者 堀 孝子 富山県富山市五福末広町1008 審査官 吉住 和之 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/407 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基またはハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル、
低級アルキルチオ、シクロアルキル、アリールもしくは
アリールオキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ
２は、水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、保護されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルもしくはアシル基を；Ｙは、結合手または低
級アルキレン基を；Ｚは、保護されていてもよいヒドロ
キシル基または式 【化２】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なって、水
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護
されていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換
されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アル
アルキル、アシルもしくはアリール基を示す。あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、保護さ
れていてもよいヒドロキシもしくは複素環式基で置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基またはトリアルキルアンモニオ基を；Ａ
およびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になってオキソ
基を示し、他方が水素原子とヒドロキシル基もしくは共
に水素原子の組合せであるか、またはＡ、Ｂ、Ｄおよび
Ｅは、それぞれ、水素原子を示す。；また、式 【化３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2415021A JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2415021A JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230385A JPH04230385A (ja) | 1992-08-19 |
| JP3025536B2 true JP3025536B2 (ja) | 2000-03-27 |
Family
ID=18523432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2415021A Expired - Fee Related JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3025536B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0768311B1 (en) * | 1995-03-09 | 2003-08-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pyrrolocarbazole derivatives |
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| US20050070591A1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-03-31 | Fumihiko Kanai | Indole derivative |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP2415021A patent/JP3025536B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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|---|---|
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