JPH04230385A - 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なカルバゾール誘導体およびその塩Info
- Publication number
- JPH04230385A JPH04230385A JP41502190A JP41502190A JPH04230385A JP H04230385 A JPH04230385 A JP H04230385A JP 41502190 A JP41502190 A JP 41502190A JP 41502190 A JP41502190 A JP 41502190A JP H04230385 A JPH04230385 A JP H04230385A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- ethyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- CCRPZRPHMOGQLD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,6-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC1=C2CN(CCN(C)C)C1=O CCRPZRPHMOGQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VDMKGLWVNFFPMX-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,5,6,10c-tetrahydro-3ah-pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CCC=3NC4=CC=CC=C4C=3C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 VDMKGLWVNFFPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOZVNQGWQGBXFG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6h-pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2C=C2)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WOZVNQGWQGBXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXFGDJXCRBILNQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 9h-carbazole-2,3-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C2 MXFGDJXCRBILNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHIBRDDXUMZVNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-prop-1-en-2-ylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=C)C)=CC2=C1 LHIBRDDXUMZVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDBPTAMBLIMKT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(C)(C)O)=CC2=C1 BIDBPTAMBLIMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAUWWVOZUJZKTL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,9,10,10a-tetrahydro-3ah-pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CC=3NC4=CC=CC=C4C=3CC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 OAUWWVOZUJZKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYWFVAABDRVGI-UHFFFAOYSA-N 6-acetylfuro[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 IBYWFVAABDRVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBQNORVOZWRPOD-UHFFFAOYSA-N 9-acetylfuro[3,4-b]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)C3=CC=CC=C3C2=CC2=C1C(=O)OC2=O IBQNORVOZWRPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFHPTXGWRPXAM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(CC2=C1C3=CC=CC=C3N2)C(=O)O)C(=O)O YGFHPTXGWRPXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAZUHHOWDRQKL-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(COC)=CC2=C1 FBAZUHHOWDRQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGBOFYZGZBPSE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-isoindole-1,3,5-trione Chemical compound O=C1C2CCC(=O)CC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QVGBOFYZGZBPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMAXIMIEHVIFF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5,6-dimethyl-3a,4,5,10c-tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)CC(C1=O)C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 HQMAXIMIEHVIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AXHIOHSUQCNGAX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(methoxymethyl)indole Chemical compound COC1=CC=C2N(COC)C=CC2=C1 AXHIOHSUQCNGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZXMFVTNSSJLO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound CC1=CC=CC=C1.O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O KUZXMFVTNSSJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YFNBFGKIGGRXAT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-2,3-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)C2 YFNBFGKIGGRXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULOPMWLFRDJDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-2,3-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)C2 PULOPMWLFRDJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFOQYVTXUISIT-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-chloro-9h-carbazole-2,3-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C2 PKFOQYVTXUISIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OERUONXYTLQYQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC(N)=CC=C1C OERUONXYTLQYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDGUHJHKUMOOKN-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-b]carbazole Chemical group C12=CC=CC=C2N=C2C1=CC1=CN=CC1=C2 RDGUHJHKUMOOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]carbazole Chemical group C1=CC=C2C3=C4C=NC=C4C=CC3=NC2=C1 GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、癌細胞に対する強い殺
細胞作用を発揮する新規なカルバゾール誘導体およびそ
の塩に関するものであり、詳細には、一般式[1]【化
4】 「式中、R1およびR3は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基または置換されていてもよい低級アルキル
、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リールもしくはアリールオキシ基から選ばれる一つ以上
の基を;R2は、水素原子または置換されていてもよい
低級アルキ ル、アリール、アルアルキルもしくはアシ
ル基を;Yは、結合手または低級アルキレン基を;Zは
、保護されていてもよいヒドロキシル基または式【化5
】 (式中、R4およびR5は、同一もしくは異なって、水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシルもしくはアリール基
を示す。あるいはR4およびR5は、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素
複素環式基を形成してもよい。)で表わされる基または
トリアルキルアンモニオ基を;AおよびBまたはDおよ
びEの一方が一緒になってオキソ基を示し、他方が水素
原子とヒドロキシル基もしくは共に水素原子の組合せで
あるか、またはA、B、DおよびEは、それぞれ、水素
原子を示す。;また、式 【化6】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。)で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の[2,3]位または[3,4]位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。 【0002】 【従来の技術】従来、カルバゾール誘導体は、種々知ら
れているが、カルバゾール骨格の[2,3]位または[
3,4]位に式 【化7】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。)で表わされる基が結合する化
合物は、全く知られていない。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】癌化学療法は、ここ数
十年で、長足の進歩を遂げ、白血病など癌の種類によっ
ては化学療法剤のみで高い治癒率の認められるものも出
てきている。しかし、最も重要な標的とされている大腸
、胃、肺などの臓器の固型癌に対しての奏効率は未だ、
大変低いものであり、この解決が人類にとって緊急を要
すべき課題となっている。また、癌細胞の耐性化および
化学療法剤の正常細胞に対する毒性なども大きな問題で
あり、現在、治療に使用されている制癌剤の限界を少し
でも克服するような新しい薬剤の開発が望まれている。 本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少な
い制癌剤として有用な、一般式[1]で表わされる新規
な化合物を提供することにある。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、低毒性でかつ固型癌に対して制癌活
性を発揮する化合物を探索していたところ、一般式[1
]のカルバゾール誘導体が優れた抗腫瘍効果を発揮し、
制癌剤として極めて有用であることを見出し、本発明を
完成した。 【0005】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルまたはペ ンチルなどのC1−
5アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル
、アリ ル、ブテニル、デセニル、ヘキサデセニル、ヘ
プタデセニルまたはオクタデセニルなどのC2−22ア
ルケニル基を;低級アルキレン基とは、たとえば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンまたは1−メチルトリメチレン
などのC1−5アルキレン基を;アリール基とは、たと
え ば、フェニル、トリルまたはナフチル基を;アシル
基とは、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイルまたはヘキサノイルなどのC1−6アルカノ
イル基およびベンゾイル 、トルオイルまたはナフトイ
ルなどのアロイル基を;シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルなどのC3−6シクロアルキル基を
;低 級アルコキシ基とは、低級アルキル−0−基を;
アリールオキシ基とは、アリール−0−基を;低級アル
キルチオ基とは、低級アルキル−S−基を;アルアルキ
ル基とは、アリール−低級アルキル基を;低級アルキル
スルホニルオキシ基とは、低級アルキル−SO3−基を
;アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−SO3
−基を;含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリジニ
ル、ピペ リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルなどの5員または6員の
含窒素複素環式基を;複素環式基とは、たとえば、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル
、ピリダジニルまたはピラジニルなどの該環を構成する
異項原子として酸素、硫黄および窒素原子から選択され
た1つ以上の異項原子を含有する5員または6員の複素
環式基を;トリアルキルアンモニオ基とは、たとえば、
トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ、ジメチ
ルエチルアンモニオ、ジエチルメチルアンモニオ、トリ
−n−プロピルアンモニオまたはトリブチルアンモニオ
などのトリ−C1−4アルキルアンモニオ基を意味する
。R1およびR3における置換されていてもよい低級ア
ルキル、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキ
ル、アリールまたはアリールオキシ基およびR2におけ
る置換されていてもよ い低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルまたはアシル基並びにR4およびR5におけ
る置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル
、アルアルキル、アシルまたはアリール基、さらにR4
およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
形成する置換されていてもよい含窒素複素環式基の置換
基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシ基または複素環
式基が挙げられる。また、式【化8】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。)で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の[2,3]位または[3,4]位に結合して
おり、具体的には、つぎのものを意味する。 【化9】 【化10】 「式中、R1、R2、R3、A、B、D、E、Yおよび
Zは、それぞれ、前記と同じ意味を有する。」なお、後
述する製造法の説明においても、カルバゾール骨格に結
合する基(すなわち、ピロール環を形成する基)が記載
されているが、それらの基は上記同様カルバゾール骨格
の[2,3]位または[3,4]位に結合していること
を意味する。 【0006】また、上記した保護されていてもよいアミ
ノ、カルボキシルおよびヒドロキシル基の保護基として
は、当該分野で通常知られている保護基が挙げられ、具
体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス[Protective Group
s in Organic Synthesis:セオ
ドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.
Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社(John Wiley &Sons,
Inc.)]および特公昭60−52755号などに記
載されている各保護基が挙げられる。一般式[1]のカ
ルバゾール誘導体の塩としては、通常知られているアミ
ノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボ
キシル基などの酸性基における塩を挙げることができる
。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの
有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などを、また、酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属
との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、
N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよび
N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩などを挙げることができる。さらに一般式
[1]の化合物が分子内にトリアルキルアンモニオ基ま
たは環状アンモニオ基を有する場合、それらの基は、ハ
ロゲンアニオン;低級アルキルスルホニルオキシアニオ
ン;または低級アルキル基もしくはハロゲン原子などで
置換されていてもよいアリールスルホニルオキシアニオ
ンなどと塩を形成していてもよい。また、一般式[1]
の化合物およびその塩において、異性体(たとえば、光
学異性体、幾何異性体、互変異性体など)が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
すべての水和物、溶媒和物および結晶形をも包含するも
のである。 【0007】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明の一般式[1]のカルバゾール誘導体ま
たはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み
合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造ル
ートにしたがって製造することができる。 【製法1】 【製法2】 【製法3】 【製法4】 「式中、R1、R2、R3、YおよびZは、それぞれ、
前記と同じ意味を有する。;R6は、低級アルキル基を
示す。また、−CH2Brで表わされる基と式−CO2
R6で表わされる基は、それぞれ、カルバゾール骨格の
2位と3位、3位と2位、3位と4位または4位と3位
に結合しているものである。」ついで、一般式[1]の
化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがって、各製
法についてさらに詳細に説明する。 製法1 一般式[1a]または一般式[1b]の化合物の製造法
。 講座有機反応機構、10巻、酸化反応と還元反応(下)
、第264頁〜270頁(東京化学同人)記載の方法ま
たはこれに準じた方法により、一般式[2]の化合物を
還元すれば、一般式[1a]または一般式[1b]の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、亜鉛末または亜鉛アマルガムなどを用いて、酢酸
または塩酸などの酸性条件下で実施することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
メタノールおよびエタノールなどのアルコール類;ジオ
キサン;トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素
類;並びに酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。還元剤の
使用量は、一般式[2]の化合物に対して0.5倍量〜
10倍量である。反応温度および反応時間は、特に限定
されないが、通常、20℃〜120℃で、1分間〜10
時間実施すればよい。 製法2 一般式[1c]または一般式[1d]の化合物の製造法
。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元[II]、第2
章第3項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式[2]の化合物を還元すれば、一般式[1c]また
は一般式[1d]の化合物を製造することができる。具
体的には、この還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを
用いて実施することができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール
および2−プロパノールなどのアルコール類;ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル;N,N−ジメチルホル
ムアミド;ジメチルスルホキシド;並びに水などが挙げ
られ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。還元剤の使用量は、一般式[2]の
化合物に対して0.25倍モル以上であり、好ましくは
、1倍モル〜7倍モルである。反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、0℃〜50℃で、10
分間〜120時間実施すればよい。 【0008】製法3 一般式[1e]の化合物の製造法。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元[II]、第2
章第3項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式[2]の化合物を還元すれば、一般式[1e]の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するこ
とができる。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが
、たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式[2
]の化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜
4.0倍モルである。反応温度および反応時間は、特に
限定されないが、通常、20℃〜70℃で、5分間〜1
0時間実施すればよい。 製法4 一般式[1f]または[1g]の化合物の製造法。 一般式[3a]または[3b]の化合物を、溶媒の存在
下または不存在下、一般式[4]の化合物と反応させる
ことによって、一般式[1f]または[1g]の化合物
を得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;クロロホルムおよび塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類;並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、
一般式[4]の化合物を溶媒として用いることもできる
。また、この反応は、塩基の存在下に行うこともできる
。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミンな
どの有機塩基が挙げられる。一般式[4]の化合物の使
用量は、一般式[3a]または[3b]の化合物に対し
て等モル以上である。また、必要に応じて用いられる塩
基の使用量は、一般式[3a]または[3b]の化合物
に対して等モル以上である。反応温度および反応時間は
、特に限定されないが、通常、0℃〜100℃で、10
分間〜10時間実施すればよい。以上説明した化合物に
おいて、塩を形成しうる場合、その塩を用いてもよく、
その塩としては、一般式[1]の塩として説明したと同
様の塩が挙げられる。つぎに、本発明化合物を製造する
ための原料である一般式[2]、[3a]および[3b
]の化合物の製造法について説明する。 【0009】これらの化合物は、自体公知の方法または
それらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以
下に示す各製造ルートにしたがって製造することができ
る。 【製法a】 【製法b】 【製法c】 【製法d】 【製法e】 【製法f】 【製法g】 【製法h】 【製法i】 「式中、R1、R2、R3、R6およびZは、それぞれ
、前記と同じ意味を有する。;R7は、水素原子または
R2で述べたと同様の置換されていてもよい低級アルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基を;R8は、置換
されていてもよい低級アルキル、アルアルキルまたはア
リール基を;R9は、水素原子または置換されていても
よい低級アルキル、アルケニルもしくはアリール基を;
R10は、R2で述べたと同様の置換されていてもよい
低級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基または
インドールのイミノ基の保護基を;R11は、水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル
もしくはアリール基または保護されていてもよいヒドロ
キシルもしくはカルボキシル基を;R12は、水素原子
またはR2で述べたと同様の置換されていてもよい 低
級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基またはイ
ミノ基の保護基を;R13は、R8と同様の置換されて
いてもよいアリール基を示す。また、以下の組合せの基
、すなわち、メチル基と式−CO2R6で表わされる基
および−CH2Brで表わされる基と式−CO2R6で
表わされる基は、カルバゾール骨格の2位と3位、3位
と2位、3位と4位 または4位と3位に結合している
ものである。」R7、R8、R9、R10、R11、R
12およびR13における置換基としては、R1〜R5
で挙げた置換基が挙げられる。一般式[12]の反応性
誘導体としては、対称酸無水物および酸ハライドなどが
挙げられる。R10におけるインドールのイミノ基の保
護基としては、プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス[Protective Gr
oupsin Organic Synthesis:
セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.
W.Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ社(John Wiley & So
ns,Inc)]に記載されている各保護基が挙げられ
る。 【0010】ついで、一般式[2]、[3a]および[
3b]の化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがっ
て、各製法についてさらに詳細に説明する。 製法a 一般式[7]、[9]または[10]の化合物の製造法
。 一般式[5]の化合物を、一般式[6]の化合物と反応
させ、一般式[7]の化合物を得る反応および一般式[
5]の化合物を、一般式[8]の化合物と反応させ、一
般式[9]または[10]の化合物を得る反応は、一般
にフィッシャーのインドール合成と呼ばれ、新実験化学
講座(日本化学会編、丸善株式会社)、第14巻[IV
]、第1957頁〜1960頁記載の方法またはこれに
準じた方法により実施することができる。 製法b 一般式[22]の化合物の製造法。 一般式[11]の化合物を、n−ブチルリチウムおよび
一般式[12]のカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
ることによって、一般式[13]の化合物を得ることが
できる。なお、この反応においては、一般式[12]の
カルボン酸の反応性誘導体の代わりに、式R9−CN(
式中、R9は、前記と同様の意味を有する。)で表わさ
れる化合物またはN,N−ジメチルホルムアミドを用い
ることもできる。ついで、一般式[13]の化合物を、
一般式[14]の化合物と反応させることによって[ウ
ィッティッヒ(Wittig)反応]、一般式[15]
の化合物を得ることができる。また、一般式[11]の
化合物を、n−ブチルリチウムおよび一般式[16]の
化合物と反応させることによって、一般式[17]の化
合物を得、さらにこれを脱水させて一般式[15]の化
合物を得ることもできる。さらにまた、一般式[18]
の化合物を、一般式[19]の化合物と反応させること
によって[グリニヤール(Grignard)反応]、
一般式[20]の化合物を得、さらに、これを脱水させ
て一般式[15]の化合物を得ることもできる。ついで
、一般式[15]の化合物を、一般式[21]の化合物
と反応させることによって[ディールス・アルダー(D
iels−Alder)反応]、一般式[22]の化合
物を得ることができる。このディールス・アルダー(D
iels−Alder)反応においては、一般式[15
]の化合物のイミノ基の保護基を必要に応じて脱離させ
た後、一般式[21]の化合物との反応に付してもよい
。上記した各反応は、自体公知の方法またはそれらを適
宜組み合わせることによって実施することができるが、
たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)、第36巻、第175
9頁〜第1764頁(1965年)、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem
.)、第38巻、第3324頁〜第3330頁(197
3年)、オーガニック・リアクションズ(Organi
c Reactions)、第14巻、第3章、シンセ
シス(Synthesis)第461頁〜第462頁(
1981年)もしくはジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(J.Org.Chem.)、第49巻
、第5006頁〜第5008頁(1984年)などに記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 【0011】製法c 一般式[23]、[24]および[25]の化合物の製
造法。 一般式[7]または[22]の化合物を酸化(脱水素反
応)して、一般式[23]の化合物を製造する方法、一
般式[9]の化合物を酸化(脱水素反応)して、一般式
[24]の化合物を製造する方法および一般式[10]
の化合物を酸化(脱水素反応)して、一般式[25]の
化合物を製造する方法は、新実験化学講座(日本化学会
編、丸善株式会社)、第15巻[I−2]、第844頁
〜860頁もしくは同第1088頁〜第1092頁に記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 製法d 一般式[2]の化合物の製造法。 一般式[23a]の化合物を、溶媒の存在下または不存
在下、一般式[4]の化合物と反応させることによって
、一般式[2]の化合物を得ることができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであればよく、たとえば、前述の製法4で述べたと
同様の溶媒が挙げられる。一般式[4]の化合物の使用
量は、一般式[23a]の化合物に対して等モル以上で
あり、また、溶媒として過剰に用いてもよい。反応温度
および反応時間は、特に限定されないが、通常、50℃
〜160℃で、10分間〜10時間実施すればよい。 製法e 一般式[28]の化合物の製造法。 一般式[23]、[24]または[25]の化合物を加
水分解し、さらに無水酢酸などを用いて脱水させること
によって、一般式[26]の化合物を得ることができる
。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ(Orga
nic Syntheses),Col.Vol.II
,第457〜第458頁および同Col.Vol.I,
第410頁記載の方法またはこれらに準じた方法により
実施することができる。 製法f 一般式[2]の化合物の製造法。 一般式[26]の化合物を、一般式[4]の化合物と反
応させることによって、一般式[2]の化合物を得るこ
とができる。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ
(Organic Syntheses),Col.V
ol.V,第973〜第975頁記載の方法またはこれ
に準じた方法により実施することができる。 製法g 一般式[29]もしくは[30]または[32]もしく
は[33]の化合物の製造法。 一般式[27]の化合物を、一般式[28]の化合物と
反応させ、一般式[29]または[30]の化合物を得
る反応および一般式[31]の化合物を、一般式[28
]の化合物と反応させ、一般式[32]または[33]
の化合物を得る反応は、一般にフィッシャーのインドー
ル合成と呼ばれ、新実験化学会講座(日本化学編、丸善
株式会社)、第14巻[IV]、第1957頁〜196
0頁記載の方法またはこれに準じた方法により実施する
ことができる。 製法h 一般式[34]または[35]の化合物の製造法。 一般式[29]または[33]の化合物を酸化(脱水素
反応)して、一般式[34]の化合物を製造する方法お
よび一般式[30]または[32]の化合物を酸化(脱
水素反応)して、一般式[35]の化合物を製造する方
法は、新実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社)
、第15巻[I−2]、第844頁〜860頁もしくは
同第1088頁〜第1092頁に記載の方法またはこれ
らに準じた方法により実施することができる。 製法i 一般式[3a]または[3b]の化合物の製造法。 一般式[34]または[35]の化合物をアセチル化す
ることによって、一般式[36]または[37]の化合
物を得、ついで、これらをそれぞれブロム化して一般式
[3a]または[3b]の化合物を製造する方法は、ヘ
テロサイクルズ(Heterocycles),第20
巻、第1295頁〜1313頁(1983年)記載の方
法もしくはこれに準じた方法により、実施することがで
きる。 【0012】以上説明した原料化合物、すなわち、一般
式[2]〜[37]の化合物において、塩を形成しうる
場合、その塩を用いてもよく、その塩としては、一般式
[1]の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。このよ
うにして得られた上記の本発明化合物(一般式[1])
および原料化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置
換、アシル化、ハロゲン化、イミド交換、四級化、脱保
護、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、同一一般式内での他の化合物に誘導することが
できる。上で述べた製造法における本発明化合物(一般
式[1])およびそれぞれの原料化合物において、異性
体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど)が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての溶媒和物、水和物および結
晶形を使用することができる。上で述べた製造法におけ
る本発明化合物(一般式[1])およびそれぞれの原料
化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカル
ボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのアミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を通常の保
護基で保護しておき、反応後、必要に応じて、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。また
、反応終了後、反応目的物を単離せずに、そのままつぎ
の反応に用いてもよい。また、このようにして得られる
本発明化合物(一般式[1])およびそれぞれの原料化
合物は、抽出、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー
、再結晶などの通常の方法にしたがって単離精製するこ
とができる。本発明の一般式[1]の化合物を医薬とし
て用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容される賦形
剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合してもよ
く、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的または非
経口的に投与することができる。また、投与方法、投与
量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応
じて適宜選択できるが、通常、成人1日当り10〜50
0mgを1回から数回に分割して投与すればよい。 【0013】つぎに、本発明のカルバゾール誘導体の代
表的化合物の薬理作用について述べる。被検化合物No
.1〜No.21としては、以下に示す化合物を用いた
。表中、R1およびR3における数字は、ピロロ[3,
4−c]カルバゾール骨格への置換基の置換位置を示す
。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する
。 Me;メチル Et;エチル
Ph;フェニル c−Pr;シクロプロピル 表1および表2中のR1、R2、R3、YおよびZは、
それぞれ、次式 【化11】 で表わされる化合物 の置換基を示す。 【0014】(以下余白) 【表1】
【0015】 【表2】 【0016】化合物 No.15 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b]
カルバゾール 化合物 No.16 8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[
3,4−b]カルバゾール 化合物 No.17 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]
カルバゾール 化合物 No.18 8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[
3,4−b]カルバゾール 化合物 No.19 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール 化合物 No.20 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール
化合物 No.21 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾール
【0017】抗腫瘍効果 HeLa S−3細胞生育阻害試験 10%牛胎児血清を含むMEM(Minimum es
sential medium) 培養液で被検化合物
を適宜希釈し、これを96穴マイクロタイタープレート
に、0.1mlずつ各ウェルに分注する。つぎに培養液
で2×104個/mlに調整したHeLa S−3細胞
を0.1mlずつ各ウェルに分注する。そのまま炭酸ガ
スインキュベーター内で4日間、37℃で培養する。培
養後、培養上清を除去し、エタノールで10分間固定す
る。 固定細胞をギムザ染色液で染色し、HeLa S−3細
胞に対する最小発育阻止濃度(MIC)を求めた。その
結果を表3に示す。 【0018】(以下余白) 【表3】 【0019】以上の試験結果から、本発明の一般式[1
]の化合物は、優れた抗腫瘍効果を発揮することが容易
に理解できる。 【0020】 【発明の効果】よって、本発明の一般式[1]の化合物
は、制癌剤として極めて有用な化合物であることが明ら
かである。 【0021】 【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例、実施例および製剤例によりさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。なお
、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、特に断
らない限り、キーゼルゲル60,アート.7734[K
ieselgel 60,Art.7734(メルク社
製)]を、分取用薄層クロマトグラフィーは、キーゼル
ゲル60,アート.5717[Kieselgel 6
0,Art.5717(メルク社製)]を、それぞれ用
いた。また、溶離液および展開液における混合比は、す
べて容量比である。各表中のR1およびR3における数
字は、カルバゾール骨格、ピロロ[3,4−c]カルバ
ゾール骨格、ピロロ[3,4−b]カルバゾール骨格へ
の置換基の置換位置を;融点欄における括弧内は、再結
溶媒をそれぞれ、示す。また、以下に使用される略号は
、それぞれ、つぎの意味を有する。 Me;メチル、Et;エチル、c−Pr;シクロプロピ
ル、 Ph;フェニル、Bzl;ベンジル、 IPA;イソプロピルアルコール、nPA;n−プロパ
ノール、 AcOEt;酢酸エチル、IPE;ジイソプロピルエー
テル 【0022】参考例1 (1) N−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミドおよびN
−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル−2,3−ジカルボキシイミド 無水エタノール7mlに、N−ベンジル−4−オキソシ
クロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド510mg
、濃硫酸490mgおよびフェニルヒドラジン220m
gを加え、2時間還流する。ついで、室温まで冷却した
後、酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;ベンゼン:酢酸エチル=50:1〜20:1
)で精製し、2つの分画を得る。先に溶出する分画を溶
媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば、
無色針状晶のN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド190
mg(収率29%)を得る。一方、後に溶出する分画を
溶媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば
、無色針状晶のN−ベンジル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−2,3−ジカルボキシイミド12
0mg(収率18%)を得る。 oN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバ
ゾール−3,4−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1; 3370,1765,16
95oN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール−2,3−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1; 3370,1765,16
90同様にして、表4の化合物を得る。なお、表4中の
R1は、次式 【化12】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0023】
(以下余白) 【表4】
【0024】(2) N−ベンジル−カ
ルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド N−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−3,4−ジカルボキシイミド150mgを塩化メ
チレン5mlに溶解させる。この溶液に2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン(以下、D
DQと略記する。)220mgを加え、室温で10分間
攪拌する。 ついで、塩化メチレン20mlおよび10%炭酸カリウ
ム水溶液10mlを加え、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をn−プロパノールから再結晶すれば、橙色針状晶の
N−ベンジル−カルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド120mg(収率81%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3300,1755,16
90同様にして、表5の化合物を得る。なお、表5中の
R1は、次式 【化13】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0025】(以下余白) 【表5】
【0026】(3) 9−アセチルカル
バゾール−3,4−ジカルボン酸無水物 N−ベンジル−カルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド330mgに、ジオキ サン5mlおよび5N水酸
化ナトリウム水溶液1.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、濃塩酸3.0mlを加え、2時間還流する
。室温まで冷却した後、酢酸エチル30mlおよび水2
0mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に無水酢酸3.0mlを加え、30分間
還流する。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶
の9−アセチルカルバゾール−3,4−ジカルボン酸無
水物220mg(収率78%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1830,1760,17
10同様にして、表6の化合物を得る。なお、表6中の
R1は、次式 【化14】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0027】(以下余白) 【表6】
【0028】参考例2 (1) ジエチル=1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール−2,3−ジカルボキシラートエタノール2
0mlに、ジエチル=4−オキソシクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシラート2.66g、濃硫酸2.45g
およびフェニルヒドラジン1.08gを加え、2時間還
流する。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル50
mlおよび水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.5に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をエタノールから再結晶すれば、無色針状晶の
ジエチル=1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
−2,3−ジカルボキシラート1.87g(収率59%
)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3390,1720同様に
して、つぎの化合物を得る。 oジエチル=6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾー ル−2,3−ジカルボキシラートIR(
KBr)cm−1; 3360,1710【0029】
(2) ジエチル=カルバゾール−2,3−ジカルボ
キシラート ジフェニルエーテル6gに、ジエチル=1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール−2,3−ジカルボキシラ
ート630mgおよび5%パラジウム−炭素320mg
を加え、窒素気流下、10分間還流する。室温まで冷却
した後、クロロホルム20mlを加え、不溶物を濾去す
る。ついで、減圧下にクロロホルムを留去する。得られ
た油状物にn−ヘキサン20mlを加え、室温で10分
間攪拌する。析出した結晶を濾取し、n−ヘキサン5m
lで洗浄した後、乾燥させれば、無色結晶470mgを
得る。得られた無色結晶をエタノールから再結晶すれば
、無色針状晶のジエチル=カルバゾール−2,3−ジカ
ルボキシラート360mg(収率58%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3280,1720,16
90(3) ジエチル=6−クロロカルバゾール−2
,3−ジカルボキシラート ジエチル=6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾール−2,3−ジカルボキシラートおよびDD
Qを用い、参考例1(2)と同様に反応させれば、無色
結晶のジエチル=6−クロロカルバゾール−2,3−ジ
カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm−1; 3270,1705,16
90(4) 9−アセチルカルバゾール−2,3−ジ
カルボン酸無水物 ジエチル=カルバゾール−2,3−ジカルボキシラート
650mgに、エタノール20mlおよび2N 水酸化
ナトリウム水溶液4.2mlを加え、1時間還流する。 ついで、室温まで冷却した後、3N 塩酸4mlを加え
、減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物に水30ml
を加え、室温で10分間攪拌した後、結晶を濾取する。 この結晶をデシケーター中で乾燥すれば、淡黄色無定形
晶530mgを得る。得られた淡黄色無定形晶に無水酢
酸5.0mlを加え、30分間還流する。ついで、室
温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の9−アセチルカルバ
ゾール−2,3−ジカルボン酸無水物480mg(収率
82%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1830,1760,16
85同様にして、つぎの化合物を得る。 o9−アセチル−6−クロロカルバゾール−2,3−ジ
カルボン酸無水物 IR(KBr)cm−1; 1840,1770,17
00【0030】参考例3 (1) 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
−1−メチルインドール1−メチルインドール5.0g
を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30
℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液30m
lを攪拌しながら、5分間を要して滴下し、さらに、0
℃で30分間攪拌する。ついで、アセトン4.2mlを
同温度で10分間を要して滴下し、さらに、 室温で1
0分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加えて溶
解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=50:
1〜20:1)で精製し、n−ヘキサンから再結晶すれ
ば、無色結晶の2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−1−メチルインドール3.25g(収率45%)
を得る。 IR(KBr)cm−1; 3300,1460,13
70,1350(2) 2−イソプロペニル−1−メ
チルインドール2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−1−メチルインドール4.0gをトルエン80m
lに溶解させ、p−トルエンスルホン酸・1水和物20
0mgを加え、2時間共沸脱水する。ついで、室温まで
冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキサン:トルエン=
1:0〜20:1)で精製すれば、淡黄色油状物の2−
イソプロペニル−1−メチルインドール850mg(収
率24%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1625,1605,14
60(3) 参考例3(1)および(2)と同様にし
て、つぎの化合物を得る。 o1−メチル−2−(1−フェニルビニル)インドール
IR(KBr)cm−1; 1600,1590,14
60,1430,1305【0031】参考例4 (1) 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
−5−メトキシ−1−メトキシメチルインドール5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール13.0gを無
水テトラヒドロフラン50mlに溶解させる。この溶液
に−50℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶
液47mlを、攪拌しながら、5分間を要して滴下し、
さらに、0℃で30分間攪拌する。ついで、同温度で、
アセトン7.5mlを10分間を要して滴下し、さらに
、室温で10分間攪拌する。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル2
00mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン:酢酸エチル=1:0〜10:1)で
精製すれば、 淡黄色油状物の2−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−5−メトキシ−1−メトキシメチ
ルインドール9.9g(収率59%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 3450,1620,14
75,1440(2) 2−イソプロペニル−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メト
キシ−1−メトキシメチルインドール8.7gおよびト
リエチルアミン9.7mlを塩化メチレン100mlに
溶解させる。この溶液に0℃で、メタンスルホニルクロ
リド4.4gを塩化メチレン10mlに溶解させた溶液
を、攪拌しながら、5分間を要して滴下する。さらに、
室温で30分間攪拌する。 ついで、水80mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整し、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:
酢酸エチル=1:0〜50:1)で精製すれば、淡黄色
油状物の2−イソプロペニル−5−メトキシ−1−メト
キシメチルインドール6.1g(収率75%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1605,1465,14
40,1370,1340【0032】参考例5 (1) 2−シクロプロピルカルボニル−5−メトキ
シ−1−メトキシメチルインドール) 5−メトキシ−1−メトキシメチルインドール4.98
gを無水テトラヒドロフラ ン40mlに溶解させる。 この溶液に−40℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘ
キサン溶液15.7mlを攪拌しながら、5分間を要し
て滴下し、さらに、室温で30分間攪拌する。この溶液
を、−60℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド2
.99gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させ
た溶液に、攪拌しながら30分間を要して滴下する。つ
いで、この反応混合物を、室温で10分間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに一度に加え
る。この混合物に酢酸エチル250mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製すれば
、淡黄色結晶の2−シクロプロピルカルボニル−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール3.59g(収
率53%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1645 (2) 2−(1−シクロプロピルビニル)−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール メチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.43gを
無水テトラヒドロフラン60mlに懸濁させる。この懸
濁液に0℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶
液10mlを攪拌しながら、1分間を要して滴下する。 ついで、20℃で30分間攪拌した後、この反応混合物
に、2−シクロプロピルカルボニル−5−メトキシ−1
−メトキシメチルインドール3.59gを無水テトラヒ
ドロフラン30mlに溶解させた溶液を、攪拌しながら
、25〜30℃を保って、5分間を要して滴下する。さ
らに、20℃で1時間攪拌した後、酢酸エチル200m
lおよび水100mlを加え、有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すれば、無色油
状物の2−(1−シクロプロピルビニル)−5−メトキ
シ−1−メトキシメチルインドール2.46g(収率6
9%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1615,1470,14
40,1385【0033】参考例6 (1) N−ベンジル−1−メチル−9−メチル−1
,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジ
カルボキシイミド 2−イソプロペニル−1−メチルインドール850mg
およびN−ベンジルマレインイミド980mgを、11
0℃で30分間攪拌する。得られた固形物をエタノール
l0mlから再結晶すれば、無色針状晶のN−ベンジル
−1−メチル−9−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド1.2
2g(収率69%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1770,1700同様に
して、つぎの化合物を得る。 oN−ベンジル−9−メチル−1−フェニル−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジカルボ
キシイミド IR(KBr)cm−1; 1770,1705(2)
N−フェニル−1−シクロプロピル−6−メトキシ
−9−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド2−(1−
シクロプロピルビニル)−5−メトキシ−1−メトキシ
メチルインドール2.46gおよびN−フェニルマレイ
ンイミド3.31gの混合物に、キシレン12mlを加
え、1時間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜2:1)で精製
すれば、無色結晶のN−フェニル−1−シクロプロピル
−6−メトキシ−9−メトキシメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド3.79g (収率92%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1775,1710同様に
して、つぎの化合物を得る。 oN−フェニル−6−メトキシ−9−メトキシメチル−
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル−3,4−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1;1765,1705【003
4】参考例7 参考例1(2)と同様にして、表7の化合物を得る。 なお、表7中のR1、R2、R3およびR8は、それぞ
れ、次式 【化15】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0035】(以下余白) 【表7】 【0036】参考例8 (1) N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カル
バゾール−3,4−ジカルボキシイミド トルエン100mlに、9−アセチルカルバゾール−3
,4−ジカルボン酸無水物1.12gおよびN,N−ジ
メチルエチレンジアミン1.06gを加え、2時間共沸
脱水する 。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をn−プロパノールから再結晶すれば、黄色針状
晶のN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバゾー
ル−3,4−ジカルボキシイミド960mg(収率78
%)を得る。 融点;198.4〜199.5℃ IR(KBr)cm−1; 1750,1695(2)
参考例8(1)または、参考例1(3)および参考
例8(1)と同様にして、表8および表9の化合物を得
る。 なお、表8中のR1、R2、R3、YおよびZは、それ
ぞれ、次式 【化16】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0037】 【表8】 【0038】なお、表9中のR1は、次式【化17】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0039】 【表9】 【0040】参考例9 N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−シクロプ
ロピル−6−メトキシカルバゾール−3,4−ジカルボ
キシイミド N−フェニル−1−シクロプロピル−6−メトキシ−9
−メトキシメチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシ
イミド2.75gに、N,N−ジメチルホルムアミド1
4mlおよびN,N−ジメチルエチレンジアミン7ml
を加え、1時間還流する。ついで、減圧下に濃縮乾固し
、得られた残留物にメタノール55mlおよび3N 塩
酸28mlを加え、30分間還流する。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル500m
lおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加
えて溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をn−プロパノールから再結晶すれば、
黄色針状晶のN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1−シクロプロピル−6−メトキシカルバゾール−3,
4−ジカルボキシイミド2.14g(収率88%)を得
る。 融点;229.0〜230.8℃IR(KBr)cm−
1; 1750,1695同様にして、つぎの化合物を
得る。 oN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキ
シ−1−メチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド 融点;240.5〜241.4℃ (nPA)IR(K
Br)cm−1; 1755,1695oN−[2−(
ジエチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−メチル
カルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド 融点;221.8〜223.0℃ (nPA)IR(K
Br)cm−1; 3270,1745,1680【0
041】参考例10 (1) エチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3
−メチルカルバゾール−2−カルボキシラートおよびエ
チル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカル
バゾール−4−カルボキシラート 2−メチル−5−アミノ安息香酸エチルエステル・塩酸
塩5.08gを水75mlに溶 解させ、0℃で濃塩酸
5.9mlを加える。この混合物に亜硝酸ナトリウム1
.79gを水5ml に溶解させた溶液を、攪拌しなが
ら、0〜5℃を保って、10分間を要して滴下する。さ
らに、0℃で10分間攪拌する。ついで、濃塩酸7.9
mlを加えた後、塩化第一スズ・2水和物10.63g
を、同温度を保ちながら、10分間を要して分割添加す
る。さらに、室温で30分間攪拌する。ついで、減圧下
に濃縮乾固し、得られた残留物にエタノール50mlを
加え、再び減圧下に濃縮乾固する。ついで、得られた残
留物にエタノール50ml、シクロヘキノン2.32g
および濃硫酸6.3mlを加え、40分間還流する。つ
いで、減圧下に50mlまで濃縮し、得られた残留物に
酢酸エチル200mlおよび水100mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0 に調整する。 不溶物を濾去し、濾液から有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をエタノールから再結晶すれば、無色結晶のエチル=
5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカルバゾー
ル−2−カルボキシラート1.30g(収率21%)を
得る。一方、再結晶母液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキサン:トル
エン=1:1〜0:1)で精製すれば、無色結晶のエチ
ル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカルバ
ゾール−4−カルボキシラート2.34g(収率39%
)を得る。 oエチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル
カルバゾール−2−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1680 oエチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル
カルバゾール−4−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1715 【0042】(2) エチル=3−メチルカルバゾール
−2−カルボキシラート エチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカ
ルバゾール−2−カルボキシラート2.46gに、ジフ
ェニルエーテル50mlおよび5% パラジウム−炭素
740mgを加え、窒素気流下、20分間還流する。つ
いで、室温まで冷却し、クロロホルム50mlおよびメ
タノール50mlを加えた後、不溶物を濾去する。濾液
を減圧下に濃縮し、得られた残留物にn−ヘキサン25
0mlを加えて室温で10分間攪拌する。析出した結晶
を濾取してn−ヘキサンで洗浄し、乾燥させれば、無色
結晶のエチル=3−メチルカルバゾール−2−カルボキ
シラート1.70g(収率70%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1670 同様にして、つぎの化合物を得る。 o エチル=3−メチルカルバゾール−4−カルボキシ
ラート IR(KBr)cm−1; 1700 (3) エチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾ
ール−2−カルボキシラート エチル=3−メチルカルバゾール−2−カルボキシラー
ト1.56gをN,N−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解させ、60%水素化ナトリウム270mgを加え
、室温で20分間攪拌する。ついで、0℃でアセチルク
ロリド580mgを攪拌しながら、10分間を要して滴
下する。さらに、室温で30分間攪拌する。ついで、メ
タノール5mlを加え、室温で10分間攪拌した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル1
00mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノールから再結晶すれば、無
色結晶のエチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾー
ル−2−カルボキシラート1.32g(収率73%)を
得る。 IR(KBr)cm−1; 1710,1690同様に
して、つぎの化合物を得る。 oエチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾール−4
−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1720,1685(4)
エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾー
ル−2−カルボキ シラート エチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾール−2−
カルボキシラート230mgに、四塩化炭素5ml、N
−ブロモスクシンイミド415mgおよび2,2’−ア
ゾビスイソブチロニトリル10mgを加え、40分間還
流する。室温まで冷却した後、不溶物を濾過し、不溶物
をクロロホルム20mlで洗浄する。先に得られた濾液
と洗液を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エ
チル=1:0〜20:1)で精製し、エタノールから再
結晶すれば、無色結晶のエチル=9−アセチル−3−ブ
ロモメチルカルバゾール−2−カルボキシラート143
mg(収率49%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 oエチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾー
ル−4−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1720,1690【00
43】実施例1 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−c]カルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−カルバゾール
−3,4−ジカルボキシイミド230mgに、酢酸12
mlおよび亜鉛末460mgを加え、1時間還流する。 室温まで冷却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10m
lで洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧
下に濃縮乾固する。得られた残留物に酢酸エチル50m
lおよび水50mlを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整する。不溶物を濾過
し、不溶物を酢酸エチル20mlで洗浄する。先に得ら
れた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にジエチルエーテル10mlを加えて室温で10分間
攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール190mg(収率87%)を得る。 融点;211.4〜213.6℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1670 (2) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−c]カルバゾール・塩酸塩 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール150mgをクロロホルム10mlに溶解
させ、10% 塩化水素ジオキサン溶液1mlを加え、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエ
ーテル5mlを加え、室温で10分間攪拌する。不溶物
を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の2−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ
−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩
酸塩140mgを得る。IR(KBr)cm−1; 1
650【0044】(3) 実施例1(1)および(
2)と同様にして、表10および表11の化合物を得る
。 なお、表10および表11中のR1、R2、R3、Yお
よびZは、それぞれ、次式 【化18】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0045】(以下余白) 【表10】 【0046】 【表11】 注)上段の物性は、フリー体の物性を、下段の
物性は、塩酸塩の物性を示す。 【0047】実施例2 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒド ロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−b]カルバゾールおよび2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−
オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾールN−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−カルバゾール−2,3−
ジカルボキシイミド220mgに、酢酸11mlおよび
亜鉛末440mgを加え、1時間還流する。室温まで冷
却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄す
る。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾
固する。得られた残留物に酢酸エチル80mlおよび水
50mlを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.5に調整する。不溶物を濾過し、不溶物
を酢酸エチル10mlで洗浄する。先に得られた濾液と
洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を分取用
薄層クロマトグラフィー(展開液;クロロホルム:メタ
ノール=5:1)で分離精製すれば、無色結晶の2−[
2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバ
ゾール143mg (収率68%)および2−[2−(
ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5− テトラ
ヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル30mg(収率14%)を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b
]カルバゾール 融点;231.0〜235.8℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1655,1620o2−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル 融点;257.2〜258.5℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1670 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物を
得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b
]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655,1620o2−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−
テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カル
バゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1640 (3) 実施例2(1)および(2)と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 o8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ
[3,4−b]カルバゾール 融点;>260℃(nPA) IR(KBr)cm−1; 1655,1620o8−
クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,
4−b]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655,1625o8−
クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−b]カルバゾール 融点;>260℃(nPA) IR(KBr)cm−1; 1650 o8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ
[3,4−b]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655 【0048】実施例3 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−c]カルバゾール エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾール
−4−カルボキシラート180mgに、N,N−ジメチ
ルエチレンジアミン0.8mlを加え、室温で10分間
攪拌する。 ついで、クロロホルム20mlおよび水20mlを加え
、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールから再結
晶すれば、無色結晶の2−[2−(ジメチルアミノ)エ
チル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−
ピロロ[3,4−c]カルバゾール72mg(収率51
%)を得る。 融点;209.0〜211.4℃ IR(KBr)cm−1; 1665 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物
を得る。o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−c]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1;1671 (3) エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカ
ルバゾール−2−カルボキシラートを用いて、(1)と
同様に反応させ、処理すれば、2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−
オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾールを得る。な
お、この化合物の物性は、実施例2(1)で得られた化
合物の物性と一致した。 【0049】実施例4 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カ
ルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバゾール−
3,4−ジカルボキシイミド450mgを無水テトラヒ
ドロフラン45mlに溶解させる。この溶液に水素化リ
チウムアルミニウム167mgを加え、40℃で1時間
攪拌する。ついで、室温で飽和硫酸ナトリウム水溶液1
0mlを1分間を要して適下し、さらに同温度で10分
間攪拌する。ついで、酢酸エチル100mlおよび水1
50mlを加え、不溶物を濾過する。不溶物を酢酸エチ
ル30mlで洗浄し、先に得られた濾液と洗液を合わせ
、有機層を分取する。一方、水層を酢酸エチル20ml
で抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて飽和
食塩水で洗浄する。無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(担体;アルミナ,溶離液;クロロホルム)で
精製し、ベンゼンから再結晶すれば、無色結晶の2−[
2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール220
mg(収率54%)を得る。 融点;115.0〜125.0℃ IR(KBr)cm−1; 1600,1440同様に
して、つぎの化合物を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル IR(KBr)cm−1; 1605,1450(2)
実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物を得る
。o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,
3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾ
ール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1600,1445o2−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−
テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾール・塩
酸塩 IR(KBr)cm−1; 1605,1445【00
50】実施例5 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−5
−メチル−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾ
ールおよび2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9−メ
トキシ−5−メチル−1−オキソ−ピロロ[3,4−c
]カルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ
−1−メチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミ
ド280mgをメタノール300mlに懸濁させ、水素
化ホウ素ナトリウム200mgを加え、室温で2日間攪
拌する。ついで、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮
乾固する。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよ
び水50mlを加えて溶解させ、有機層を分取する。分
取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホル
ム:メタノール=20:1)で精製すれば、淡黄色結晶
の2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,6−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−
5−メチル−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバ
ゾールおよび2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9−
メトキシ−5−メチル−1−オキソ−ピロロ[3,4−
c]カルバゾールの混合物を得る。 【0051】実施例6 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−3−オ
キソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾールクロロホルム
10mlに無水塩化アルミニウム780mgおよびエタ
ンチオール0.87mlを加え、室温で5分間攪拌する
。 ついで、2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−9−メトキシ−3−オキソ
−ピロロ[3,4−c]カルバゾール190mgをクロ
ロホルム10mlに溶解させた溶液を加え、室温で2時
間攪拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル50mlおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlを加え、室温で5分間攪拌する。不
溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル50mlで洗浄する
。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する
。一方、水層を酢酸エチル30mlで5回抽出し、抽出
液を先に分取した有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をn−プロパノールから再結晶すれば、無色結晶の2
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,6
−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−3−オキソ−ピロロ
[3,4−c]カルバゾール100mg(収率55%)
を得る。 融点;>260℃ IR(KBr)cm−1; 1650 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物
を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,6−テトラヒドロ9−ヒドロキシ−3−オキソ−ピロ
ロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩IR(KBr)
cm−1;1620 (3) 実施例6(1)および(2)と同様にして、
表12の化合物を得る。なお、表12中のR3、Yおよ
びZは、それぞれ、次式 【化19】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0052】(以下余白) 【表12】 【0053】製剤例1 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−5−メチル−3−
オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩
1g を5% マンニット水溶液 500mlに溶解さ
せた後、無菌濾過(0.22 フィルターμm)した濾
液バイアル瓶に充填し、常法にしたがって凍結乾燥させ
れば、注射用バイアルを得る。 製剤例2 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−5−メチル−3−
オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩5
g 、乳糖57.4g、トウモロコシデンプン25gお
よび結晶セルロース20gを混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロース2gを水18mlに溶解させた溶液
を加えて、練合した。この練合物を顆粒状にし、乾燥さ
せた後、ステアリン酸マグネシウム0.6gを混合し、
1錠当り、110mgに打錠すれば、錠剤を得る。特許
出願人富山化学工業株式会社
細胞作用を発揮する新規なカルバゾール誘導体およびそ
の塩に関するものであり、詳細には、一般式[1]【化
4】 「式中、R1およびR3は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基または置換されていてもよい低級アルキル
、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リールもしくはアリールオキシ基から選ばれる一つ以上
の基を;R2は、水素原子または置換されていてもよい
低級アルキ ル、アリール、アルアルキルもしくはアシ
ル基を;Yは、結合手または低級アルキレン基を;Zは
、保護されていてもよいヒドロキシル基または式【化5
】 (式中、R4およびR5は、同一もしくは異なって、水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシルもしくはアリール基
を示す。あるいはR4およびR5は、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素
複素環式基を形成してもよい。)で表わされる基または
トリアルキルアンモニオ基を;AおよびBまたはDおよ
びEの一方が一緒になってオキソ基を示し、他方が水素
原子とヒドロキシル基もしくは共に水素原子の組合せで
あるか、またはA、B、DおよびEは、それぞれ、水素
原子を示す。;また、式 【化6】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。)で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の[2,3]位または[3,4]位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。 【0002】 【従来の技術】従来、カルバゾール誘導体は、種々知ら
れているが、カルバゾール骨格の[2,3]位または[
3,4]位に式 【化7】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。)で表わされる基が結合する化
合物は、全く知られていない。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】癌化学療法は、ここ数
十年で、長足の進歩を遂げ、白血病など癌の種類によっ
ては化学療法剤のみで高い治癒率の認められるものも出
てきている。しかし、最も重要な標的とされている大腸
、胃、肺などの臓器の固型癌に対しての奏効率は未だ、
大変低いものであり、この解決が人類にとって緊急を要
すべき課題となっている。また、癌細胞の耐性化および
化学療法剤の正常細胞に対する毒性なども大きな問題で
あり、現在、治療に使用されている制癌剤の限界を少し
でも克服するような新しい薬剤の開発が望まれている。 本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少な
い制癌剤として有用な、一般式[1]で表わされる新規
な化合物を提供することにある。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、低毒性でかつ固型癌に対して制癌活
性を発揮する化合物を探索していたところ、一般式[1
]のカルバゾール誘導体が優れた抗腫瘍効果を発揮し、
制癌剤として極めて有用であることを見出し、本発明を
完成した。 【0005】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルまたはペ ンチルなどのC1−
5アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル
、アリ ル、ブテニル、デセニル、ヘキサデセニル、ヘ
プタデセニルまたはオクタデセニルなどのC2−22ア
ルケニル基を;低級アルキレン基とは、たとえば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンまたは1−メチルトリメチレン
などのC1−5アルキレン基を;アリール基とは、たと
え ば、フェニル、トリルまたはナフチル基を;アシル
基とは、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイルまたはヘキサノイルなどのC1−6アルカノ
イル基およびベンゾイル 、トルオイルまたはナフトイ
ルなどのアロイル基を;シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルなどのC3−6シクロアルキル基を
;低 級アルコキシ基とは、低級アルキル−0−基を;
アリールオキシ基とは、アリール−0−基を;低級アル
キルチオ基とは、低級アルキル−S−基を;アルアルキ
ル基とは、アリール−低級アルキル基を;低級アルキル
スルホニルオキシ基とは、低級アルキル−SO3−基を
;アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−SO3
−基を;含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリジニ
ル、ピペ リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルなどの5員または6員の
含窒素複素環式基を;複素環式基とは、たとえば、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル
、ピリダジニルまたはピラジニルなどの該環を構成する
異項原子として酸素、硫黄および窒素原子から選択され
た1つ以上の異項原子を含有する5員または6員の複素
環式基を;トリアルキルアンモニオ基とは、たとえば、
トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ、ジメチ
ルエチルアンモニオ、ジエチルメチルアンモニオ、トリ
−n−プロピルアンモニオまたはトリブチルアンモニオ
などのトリ−C1−4アルキルアンモニオ基を意味する
。R1およびR3における置換されていてもよい低級ア
ルキル、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキ
ル、アリールまたはアリールオキシ基およびR2におけ
る置換されていてもよ い低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルまたはアシル基並びにR4およびR5におけ
る置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル
、アルアルキル、アシルまたはアリール基、さらにR4
およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
形成する置換されていてもよい含窒素複素環式基の置換
基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシ基または複素環
式基が挙げられる。また、式【化8】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。)で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の[2,3]位または[3,4]位に結合して
おり、具体的には、つぎのものを意味する。 【化9】 【化10】 「式中、R1、R2、R3、A、B、D、E、Yおよび
Zは、それぞれ、前記と同じ意味を有する。」なお、後
述する製造法の説明においても、カルバゾール骨格に結
合する基(すなわち、ピロール環を形成する基)が記載
されているが、それらの基は上記同様カルバゾール骨格
の[2,3]位または[3,4]位に結合していること
を意味する。 【0006】また、上記した保護されていてもよいアミ
ノ、カルボキシルおよびヒドロキシル基の保護基として
は、当該分野で通常知られている保護基が挙げられ、具
体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス[Protective Group
s in Organic Synthesis:セオ
ドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.
Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社(John Wiley &Sons,
Inc.)]および特公昭60−52755号などに記
載されている各保護基が挙げられる。一般式[1]のカ
ルバゾール誘導体の塩としては、通常知られているアミ
ノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボ
キシル基などの酸性基における塩を挙げることができる
。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの
有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などを、また、酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属
との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、
N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよび
N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩などを挙げることができる。さらに一般式
[1]の化合物が分子内にトリアルキルアンモニオ基ま
たは環状アンモニオ基を有する場合、それらの基は、ハ
ロゲンアニオン;低級アルキルスルホニルオキシアニオ
ン;または低級アルキル基もしくはハロゲン原子などで
置換されていてもよいアリールスルホニルオキシアニオ
ンなどと塩を形成していてもよい。また、一般式[1]
の化合物およびその塩において、異性体(たとえば、光
学異性体、幾何異性体、互変異性体など)が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
すべての水和物、溶媒和物および結晶形をも包含するも
のである。 【0007】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明の一般式[1]のカルバゾール誘導体ま
たはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み
合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造ル
ートにしたがって製造することができる。 【製法1】 【製法2】 【製法3】 【製法4】 「式中、R1、R2、R3、YおよびZは、それぞれ、
前記と同じ意味を有する。;R6は、低級アルキル基を
示す。また、−CH2Brで表わされる基と式−CO2
R6で表わされる基は、それぞれ、カルバゾール骨格の
2位と3位、3位と2位、3位と4位または4位と3位
に結合しているものである。」ついで、一般式[1]の
化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがって、各製
法についてさらに詳細に説明する。 製法1 一般式[1a]または一般式[1b]の化合物の製造法
。 講座有機反応機構、10巻、酸化反応と還元反応(下)
、第264頁〜270頁(東京化学同人)記載の方法ま
たはこれに準じた方法により、一般式[2]の化合物を
還元すれば、一般式[1a]または一般式[1b]の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、亜鉛末または亜鉛アマルガムなどを用いて、酢酸
または塩酸などの酸性条件下で実施することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
メタノールおよびエタノールなどのアルコール類;ジオ
キサン;トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素
類;並びに酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。還元剤の
使用量は、一般式[2]の化合物に対して0.5倍量〜
10倍量である。反応温度および反応時間は、特に限定
されないが、通常、20℃〜120℃で、1分間〜10
時間実施すればよい。 製法2 一般式[1c]または一般式[1d]の化合物の製造法
。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元[II]、第2
章第3項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式[2]の化合物を還元すれば、一般式[1c]また
は一般式[1d]の化合物を製造することができる。具
体的には、この還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを
用いて実施することができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール
および2−プロパノールなどのアルコール類;ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル;N,N−ジメチルホル
ムアミド;ジメチルスルホキシド;並びに水などが挙げ
られ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。還元剤の使用量は、一般式[2]の
化合物に対して0.25倍モル以上であり、好ましくは
、1倍モル〜7倍モルである。反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、0℃〜50℃で、10
分間〜120時間実施すればよい。 【0008】製法3 一般式[1e]の化合物の製造法。 新実験化学講座、第15巻、酸化と還元[II]、第2
章第3項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式[2]の化合物を還元すれば、一般式[1e]の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するこ
とができる。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが
、たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式[2
]の化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜
4.0倍モルである。反応温度および反応時間は、特に
限定されないが、通常、20℃〜70℃で、5分間〜1
0時間実施すればよい。 製法4 一般式[1f]または[1g]の化合物の製造法。 一般式[3a]または[3b]の化合物を、溶媒の存在
下または不存在下、一般式[4]の化合物と反応させる
ことによって、一般式[1f]または[1g]の化合物
を得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;クロロホルムおよび塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類;並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、
一般式[4]の化合物を溶媒として用いることもできる
。また、この反応は、塩基の存在下に行うこともできる
。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミンな
どの有機塩基が挙げられる。一般式[4]の化合物の使
用量は、一般式[3a]または[3b]の化合物に対し
て等モル以上である。また、必要に応じて用いられる塩
基の使用量は、一般式[3a]または[3b]の化合物
に対して等モル以上である。反応温度および反応時間は
、特に限定されないが、通常、0℃〜100℃で、10
分間〜10時間実施すればよい。以上説明した化合物に
おいて、塩を形成しうる場合、その塩を用いてもよく、
その塩としては、一般式[1]の塩として説明したと同
様の塩が挙げられる。つぎに、本発明化合物を製造する
ための原料である一般式[2]、[3a]および[3b
]の化合物の製造法について説明する。 【0009】これらの化合物は、自体公知の方法または
それらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以
下に示す各製造ルートにしたがって製造することができ
る。 【製法a】 【製法b】 【製法c】 【製法d】 【製法e】 【製法f】 【製法g】 【製法h】 【製法i】 「式中、R1、R2、R3、R6およびZは、それぞれ
、前記と同じ意味を有する。;R7は、水素原子または
R2で述べたと同様の置換されていてもよい低級アルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基を;R8は、置換
されていてもよい低級アルキル、アルアルキルまたはア
リール基を;R9は、水素原子または置換されていても
よい低級アルキル、アルケニルもしくはアリール基を;
R10は、R2で述べたと同様の置換されていてもよい
低級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基または
インドールのイミノ基の保護基を;R11は、水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル
もしくはアリール基または保護されていてもよいヒドロ
キシルもしくはカルボキシル基を;R12は、水素原子
またはR2で述べたと同様の置換されていてもよい 低
級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基またはイ
ミノ基の保護基を;R13は、R8と同様の置換されて
いてもよいアリール基を示す。また、以下の組合せの基
、すなわち、メチル基と式−CO2R6で表わされる基
および−CH2Brで表わされる基と式−CO2R6で
表わされる基は、カルバゾール骨格の2位と3位、3位
と2位、3位と4位 または4位と3位に結合している
ものである。」R7、R8、R9、R10、R11、R
12およびR13における置換基としては、R1〜R5
で挙げた置換基が挙げられる。一般式[12]の反応性
誘導体としては、対称酸無水物および酸ハライドなどが
挙げられる。R10におけるインドールのイミノ基の保
護基としては、プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス[Protective Gr
oupsin Organic Synthesis:
セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.
W.Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ社(John Wiley & So
ns,Inc)]に記載されている各保護基が挙げられ
る。 【0010】ついで、一般式[2]、[3a]および[
3b]の化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがっ
て、各製法についてさらに詳細に説明する。 製法a 一般式[7]、[9]または[10]の化合物の製造法
。 一般式[5]の化合物を、一般式[6]の化合物と反応
させ、一般式[7]の化合物を得る反応および一般式[
5]の化合物を、一般式[8]の化合物と反応させ、一
般式[9]または[10]の化合物を得る反応は、一般
にフィッシャーのインドール合成と呼ばれ、新実験化学
講座(日本化学会編、丸善株式会社)、第14巻[IV
]、第1957頁〜1960頁記載の方法またはこれに
準じた方法により実施することができる。 製法b 一般式[22]の化合物の製造法。 一般式[11]の化合物を、n−ブチルリチウムおよび
一般式[12]のカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
ることによって、一般式[13]の化合物を得ることが
できる。なお、この反応においては、一般式[12]の
カルボン酸の反応性誘導体の代わりに、式R9−CN(
式中、R9は、前記と同様の意味を有する。)で表わさ
れる化合物またはN,N−ジメチルホルムアミドを用い
ることもできる。ついで、一般式[13]の化合物を、
一般式[14]の化合物と反応させることによって[ウ
ィッティッヒ(Wittig)反応]、一般式[15]
の化合物を得ることができる。また、一般式[11]の
化合物を、n−ブチルリチウムおよび一般式[16]の
化合物と反応させることによって、一般式[17]の化
合物を得、さらにこれを脱水させて一般式[15]の化
合物を得ることもできる。さらにまた、一般式[18]
の化合物を、一般式[19]の化合物と反応させること
によって[グリニヤール(Grignard)反応]、
一般式[20]の化合物を得、さらに、これを脱水させ
て一般式[15]の化合物を得ることもできる。ついで
、一般式[15]の化合物を、一般式[21]の化合物
と反応させることによって[ディールス・アルダー(D
iels−Alder)反応]、一般式[22]の化合
物を得ることができる。このディールス・アルダー(D
iels−Alder)反応においては、一般式[15
]の化合物のイミノ基の保護基を必要に応じて脱離させ
た後、一般式[21]の化合物との反応に付してもよい
。上記した各反応は、自体公知の方法またはそれらを適
宜組み合わせることによって実施することができるが、
たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)、第36巻、第175
9頁〜第1764頁(1965年)、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem
.)、第38巻、第3324頁〜第3330頁(197
3年)、オーガニック・リアクションズ(Organi
c Reactions)、第14巻、第3章、シンセ
シス(Synthesis)第461頁〜第462頁(
1981年)もしくはジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(J.Org.Chem.)、第49巻
、第5006頁〜第5008頁(1984年)などに記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 【0011】製法c 一般式[23]、[24]および[25]の化合物の製
造法。 一般式[7]または[22]の化合物を酸化(脱水素反
応)して、一般式[23]の化合物を製造する方法、一
般式[9]の化合物を酸化(脱水素反応)して、一般式
[24]の化合物を製造する方法および一般式[10]
の化合物を酸化(脱水素反応)して、一般式[25]の
化合物を製造する方法は、新実験化学講座(日本化学会
編、丸善株式会社)、第15巻[I−2]、第844頁
〜860頁もしくは同第1088頁〜第1092頁に記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 製法d 一般式[2]の化合物の製造法。 一般式[23a]の化合物を、溶媒の存在下または不存
在下、一般式[4]の化合物と反応させることによって
、一般式[2]の化合物を得ることができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであればよく、たとえば、前述の製法4で述べたと
同様の溶媒が挙げられる。一般式[4]の化合物の使用
量は、一般式[23a]の化合物に対して等モル以上で
あり、また、溶媒として過剰に用いてもよい。反応温度
および反応時間は、特に限定されないが、通常、50℃
〜160℃で、10分間〜10時間実施すればよい。 製法e 一般式[28]の化合物の製造法。 一般式[23]、[24]または[25]の化合物を加
水分解し、さらに無水酢酸などを用いて脱水させること
によって、一般式[26]の化合物を得ることができる
。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ(Orga
nic Syntheses),Col.Vol.II
,第457〜第458頁および同Col.Vol.I,
第410頁記載の方法またはこれらに準じた方法により
実施することができる。 製法f 一般式[2]の化合物の製造法。 一般式[26]の化合物を、一般式[4]の化合物と反
応させることによって、一般式[2]の化合物を得るこ
とができる。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ
(Organic Syntheses),Col.V
ol.V,第973〜第975頁記載の方法またはこれ
に準じた方法により実施することができる。 製法g 一般式[29]もしくは[30]または[32]もしく
は[33]の化合物の製造法。 一般式[27]の化合物を、一般式[28]の化合物と
反応させ、一般式[29]または[30]の化合物を得
る反応および一般式[31]の化合物を、一般式[28
]の化合物と反応させ、一般式[32]または[33]
の化合物を得る反応は、一般にフィッシャーのインドー
ル合成と呼ばれ、新実験化学会講座(日本化学編、丸善
株式会社)、第14巻[IV]、第1957頁〜196
0頁記載の方法またはこれに準じた方法により実施する
ことができる。 製法h 一般式[34]または[35]の化合物の製造法。 一般式[29]または[33]の化合物を酸化(脱水素
反応)して、一般式[34]の化合物を製造する方法お
よび一般式[30]または[32]の化合物を酸化(脱
水素反応)して、一般式[35]の化合物を製造する方
法は、新実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社)
、第15巻[I−2]、第844頁〜860頁もしくは
同第1088頁〜第1092頁に記載の方法またはこれ
らに準じた方法により実施することができる。 製法i 一般式[3a]または[3b]の化合物の製造法。 一般式[34]または[35]の化合物をアセチル化す
ることによって、一般式[36]または[37]の化合
物を得、ついで、これらをそれぞれブロム化して一般式
[3a]または[3b]の化合物を製造する方法は、ヘ
テロサイクルズ(Heterocycles),第20
巻、第1295頁〜1313頁(1983年)記載の方
法もしくはこれに準じた方法により、実施することがで
きる。 【0012】以上説明した原料化合物、すなわち、一般
式[2]〜[37]の化合物において、塩を形成しうる
場合、その塩を用いてもよく、その塩としては、一般式
[1]の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。このよ
うにして得られた上記の本発明化合物(一般式[1])
および原料化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置
換、アシル化、ハロゲン化、イミド交換、四級化、脱保
護、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、同一一般式内での他の化合物に誘導することが
できる。上で述べた製造法における本発明化合物(一般
式[1])およびそれぞれの原料化合物において、異性
体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど)が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての溶媒和物、水和物および結
晶形を使用することができる。上で述べた製造法におけ
る本発明化合物(一般式[1])およびそれぞれの原料
化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカル
ボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのアミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を通常の保
護基で保護しておき、反応後、必要に応じて、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。また
、反応終了後、反応目的物を単離せずに、そのままつぎ
の反応に用いてもよい。また、このようにして得られる
本発明化合物(一般式[1])およびそれぞれの原料化
合物は、抽出、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー
、再結晶などの通常の方法にしたがって単離精製するこ
とができる。本発明の一般式[1]の化合物を医薬とし
て用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容される賦形
剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合してもよ
く、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的または非
経口的に投与することができる。また、投与方法、投与
量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応
じて適宜選択できるが、通常、成人1日当り10〜50
0mgを1回から数回に分割して投与すればよい。 【0013】つぎに、本発明のカルバゾール誘導体の代
表的化合物の薬理作用について述べる。被検化合物No
.1〜No.21としては、以下に示す化合物を用いた
。表中、R1およびR3における数字は、ピロロ[3,
4−c]カルバゾール骨格への置換基の置換位置を示す
。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する
。 Me;メチル Et;エチル
Ph;フェニル c−Pr;シクロプロピル 表1および表2中のR1、R2、R3、YおよびZは、
それぞれ、次式 【化11】 で表わされる化合物 の置換基を示す。 【0014】(以下余白) 【表1】
【0015】 【表2】 【0016】化合物 No.15 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b]
カルバゾール 化合物 No.16 8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[
3,4−b]カルバゾール 化合物 No.17 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]
カルバゾール 化合物 No.18 8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[
3,4−b]カルバゾール 化合物 No.19 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール 化合物 No.20 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール
化合物 No.21 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
5−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾール
【0017】抗腫瘍効果 HeLa S−3細胞生育阻害試験 10%牛胎児血清を含むMEM(Minimum es
sential medium) 培養液で被検化合物
を適宜希釈し、これを96穴マイクロタイタープレート
に、0.1mlずつ各ウェルに分注する。つぎに培養液
で2×104個/mlに調整したHeLa S−3細胞
を0.1mlずつ各ウェルに分注する。そのまま炭酸ガ
スインキュベーター内で4日間、37℃で培養する。培
養後、培養上清を除去し、エタノールで10分間固定す
る。 固定細胞をギムザ染色液で染色し、HeLa S−3細
胞に対する最小発育阻止濃度(MIC)を求めた。その
結果を表3に示す。 【0018】(以下余白) 【表3】 【0019】以上の試験結果から、本発明の一般式[1
]の化合物は、優れた抗腫瘍効果を発揮することが容易
に理解できる。 【0020】 【発明の効果】よって、本発明の一般式[1]の化合物
は、制癌剤として極めて有用な化合物であることが明ら
かである。 【0021】 【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例、実施例および製剤例によりさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。なお
、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、特に断
らない限り、キーゼルゲル60,アート.7734[K
ieselgel 60,Art.7734(メルク社
製)]を、分取用薄層クロマトグラフィーは、キーゼル
ゲル60,アート.5717[Kieselgel 6
0,Art.5717(メルク社製)]を、それぞれ用
いた。また、溶離液および展開液における混合比は、す
べて容量比である。各表中のR1およびR3における数
字は、カルバゾール骨格、ピロロ[3,4−c]カルバ
ゾール骨格、ピロロ[3,4−b]カルバゾール骨格へ
の置換基の置換位置を;融点欄における括弧内は、再結
溶媒をそれぞれ、示す。また、以下に使用される略号は
、それぞれ、つぎの意味を有する。 Me;メチル、Et;エチル、c−Pr;シクロプロピ
ル、 Ph;フェニル、Bzl;ベンジル、 IPA;イソプロピルアルコール、nPA;n−プロパ
ノール、 AcOEt;酢酸エチル、IPE;ジイソプロピルエー
テル 【0022】参考例1 (1) N−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミドおよびN
−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル−2,3−ジカルボキシイミド 無水エタノール7mlに、N−ベンジル−4−オキソシ
クロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド510mg
、濃硫酸490mgおよびフェニルヒドラジン220m
gを加え、2時間還流する。ついで、室温まで冷却した
後、酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;ベンゼン:酢酸エチル=50:1〜20:1
)で精製し、2つの分画を得る。先に溶出する分画を溶
媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば、
無色針状晶のN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド190
mg(収率29%)を得る。一方、後に溶出する分画を
溶媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば
、無色針状晶のN−ベンジル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロカルバゾール−2,3−ジカルボキシイミド12
0mg(収率18%)を得る。 oN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバ
ゾール−3,4−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1; 3370,1765,16
95oN−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール−2,3−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1; 3370,1765,16
90同様にして、表4の化合物を得る。なお、表4中の
R1は、次式 【化12】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0023】
(以下余白) 【表4】
【0024】(2) N−ベンジル−カ
ルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド N−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾ
ール−3,4−ジカルボキシイミド150mgを塩化メ
チレン5mlに溶解させる。この溶液に2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン(以下、D
DQと略記する。)220mgを加え、室温で10分間
攪拌する。 ついで、塩化メチレン20mlおよび10%炭酸カリウ
ム水溶液10mlを加え、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をn−プロパノールから再結晶すれば、橙色針状晶の
N−ベンジル−カルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド120mg(収率81%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3300,1755,16
90同様にして、表5の化合物を得る。なお、表5中の
R1は、次式 【化13】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0025】(以下余白) 【表5】
【0026】(3) 9−アセチルカル
バゾール−3,4−ジカルボン酸無水物 N−ベンジル−カルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド330mgに、ジオキ サン5mlおよび5N水酸
化ナトリウム水溶液1.0mlを加え、30分間還流す
る。ついで、濃塩酸3.0mlを加え、2時間還流する
。室温まで冷却した後、酢酸エチル30mlおよび水2
0mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に無水酢酸3.0mlを加え、30分間
還流する。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶
の9−アセチルカルバゾール−3,4−ジカルボン酸無
水物220mg(収率78%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1830,1760,17
10同様にして、表6の化合物を得る。なお、表6中の
R1は、次式 【化14】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0027】(以下余白) 【表6】
【0028】参考例2 (1) ジエチル=1,2,3,4−テトラヒドロカ
ルバゾール−2,3−ジカルボキシラートエタノール2
0mlに、ジエチル=4−オキソシクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシラート2.66g、濃硫酸2.45g
およびフェニルヒドラジン1.08gを加え、2時間還
流する。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル50
mlおよび水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.5に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をエタノールから再結晶すれば、無色針状晶の
ジエチル=1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール
−2,3−ジカルボキシラート1.87g(収率59%
)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3390,1720同様に
して、つぎの化合物を得る。 oジエチル=6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロカルバゾー ル−2,3−ジカルボキシラートIR(
KBr)cm−1; 3360,1710【0029】
(2) ジエチル=カルバゾール−2,3−ジカルボ
キシラート ジフェニルエーテル6gに、ジエチル=1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール−2,3−ジカルボキシラ
ート630mgおよび5%パラジウム−炭素320mg
を加え、窒素気流下、10分間還流する。室温まで冷却
した後、クロロホルム20mlを加え、不溶物を濾去す
る。ついで、減圧下にクロロホルムを留去する。得られ
た油状物にn−ヘキサン20mlを加え、室温で10分
間攪拌する。析出した結晶を濾取し、n−ヘキサン5m
lで洗浄した後、乾燥させれば、無色結晶470mgを
得る。得られた無色結晶をエタノールから再結晶すれば
、無色針状晶のジエチル=カルバゾール−2,3−ジカ
ルボキシラート360mg(収率58%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 3280,1720,16
90(3) ジエチル=6−クロロカルバゾール−2
,3−ジカルボキシラート ジエチル=6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾール−2,3−ジカルボキシラートおよびDD
Qを用い、参考例1(2)と同様に反応させれば、無色
結晶のジエチル=6−クロロカルバゾール−2,3−ジ
カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm−1; 3270,1705,16
90(4) 9−アセチルカルバゾール−2,3−ジ
カルボン酸無水物 ジエチル=カルバゾール−2,3−ジカルボキシラート
650mgに、エタノール20mlおよび2N 水酸化
ナトリウム水溶液4.2mlを加え、1時間還流する。 ついで、室温まで冷却した後、3N 塩酸4mlを加え
、減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物に水30ml
を加え、室温で10分間攪拌した後、結晶を濾取する。 この結晶をデシケーター中で乾燥すれば、淡黄色無定形
晶530mgを得る。得られた淡黄色無定形晶に無水酢
酸5.0mlを加え、30分間還流する。ついで、室
温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の9−アセチルカルバ
ゾール−2,3−ジカルボン酸無水物480mg(収率
82%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1830,1760,16
85同様にして、つぎの化合物を得る。 o9−アセチル−6−クロロカルバゾール−2,3−ジ
カルボン酸無水物 IR(KBr)cm−1; 1840,1770,17
00【0030】参考例3 (1) 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
−1−メチルインドール1−メチルインドール5.0g
を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30
℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液30m
lを攪拌しながら、5分間を要して滴下し、さらに、0
℃で30分間攪拌する。ついで、アセトン4.2mlを
同温度で10分間を要して滴下し、さらに、 室温で1
0分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加えて溶
解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=50:
1〜20:1)で精製し、n−ヘキサンから再結晶すれ
ば、無色結晶の2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−1−メチルインドール3.25g(収率45%)
を得る。 IR(KBr)cm−1; 3300,1460,13
70,1350(2) 2−イソプロペニル−1−メ
チルインドール2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−1−メチルインドール4.0gをトルエン80m
lに溶解させ、p−トルエンスルホン酸・1水和物20
0mgを加え、2時間共沸脱水する。ついで、室温まで
冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキサン:トルエン=
1:0〜20:1)で精製すれば、淡黄色油状物の2−
イソプロペニル−1−メチルインドール850mg(収
率24%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1625,1605,14
60(3) 参考例3(1)および(2)と同様にし
て、つぎの化合物を得る。 o1−メチル−2−(1−フェニルビニル)インドール
IR(KBr)cm−1; 1600,1590,14
60,1430,1305【0031】参考例4 (1) 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
−5−メトキシ−1−メトキシメチルインドール5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール13.0gを無
水テトラヒドロフラン50mlに溶解させる。この溶液
に−50℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶
液47mlを、攪拌しながら、5分間を要して滴下し、
さらに、0℃で30分間攪拌する。ついで、同温度で、
アセトン7.5mlを10分間を要して滴下し、さらに
、室温で10分間攪拌する。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル2
00mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶離液;トルエン:酢酸エチル=1:0〜10:1)で
精製すれば、 淡黄色油状物の2−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−5−メトキシ−1−メトキシメチ
ルインドール9.9g(収率59%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 3450,1620,14
75,1440(2) 2−イソプロペニル−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メト
キシ−1−メトキシメチルインドール8.7gおよびト
リエチルアミン9.7mlを塩化メチレン100mlに
溶解させる。この溶液に0℃で、メタンスルホニルクロ
リド4.4gを塩化メチレン10mlに溶解させた溶液
を、攪拌しながら、5分間を要して滴下する。さらに、
室温で30分間攪拌する。 ついで、水80mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整し、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:
酢酸エチル=1:0〜50:1)で精製すれば、淡黄色
油状物の2−イソプロペニル−5−メトキシ−1−メト
キシメチルインドール6.1g(収率75%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1605,1465,14
40,1370,1340【0032】参考例5 (1) 2−シクロプロピルカルボニル−5−メトキ
シ−1−メトキシメチルインドール) 5−メトキシ−1−メトキシメチルインドール4.98
gを無水テトラヒドロフラ ン40mlに溶解させる。 この溶液に−40℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘ
キサン溶液15.7mlを攪拌しながら、5分間を要し
て滴下し、さらに、室温で30分間攪拌する。この溶液
を、−60℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド2
.99gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解させ
た溶液に、攪拌しながら30分間を要して滴下する。つ
いで、この反応混合物を、室温で10分間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlに一度に加え
る。この混合物に酢酸エチル250mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製すれば
、淡黄色結晶の2−シクロプロピルカルボニル−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール3.59g(収
率53%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1645 (2) 2−(1−シクロプロピルビニル)−5−メ
トキシ−1−メトキシメチルインドール メチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.43gを
無水テトラヒドロフラン60mlに懸濁させる。この懸
濁液に0℃で、1.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶
液10mlを攪拌しながら、1分間を要して滴下する。 ついで、20℃で30分間攪拌した後、この反応混合物
に、2−シクロプロピルカルボニル−5−メトキシ−1
−メトキシメチルインドール3.59gを無水テトラヒ
ドロフラン30mlに溶解させた溶液を、攪拌しながら
、25〜30℃を保って、5分間を要して滴下する。さ
らに、20℃で1時間攪拌した後、酢酸エチル200m
lおよび水100mlを加え、有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すれば、無色油
状物の2−(1−シクロプロピルビニル)−5−メトキ
シ−1−メトキシメチルインドール2.46g(収率6
9%)を得る。 IR(ニート)cm−1; 1615,1470,14
40,1385【0033】参考例6 (1) N−ベンジル−1−メチル−9−メチル−1
,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジ
カルボキシイミド 2−イソプロペニル−1−メチルインドール850mg
およびN−ベンジルマレインイミド980mgを、11
0℃で30分間攪拌する。得られた固形物をエタノール
l0mlから再結晶すれば、無色針状晶のN−ベンジル
−1−メチル−9−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド1.2
2g(収率69%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1770,1700同様に
して、つぎの化合物を得る。 oN−ベンジル−9−メチル−1−フェニル−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジカルボ
キシイミド IR(KBr)cm−1; 1770,1705(2)
N−フェニル−1−シクロプロピル−6−メトキシ
−9−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
カルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド2−(1−
シクロプロピルビニル)−5−メトキシ−1−メトキシ
メチルインドール2.46gおよびN−フェニルマレイ
ンイミド3.31gの混合物に、キシレン12mlを加
え、1時間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜2:1)で精製
すれば、無色結晶のN−フェニル−1−シクロプロピル
−6−メトキシ−9−メトキシメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロカルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド3.79g (収率92%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1775,1710同様に
して、つぎの化合物を得る。 oN−フェニル−6−メトキシ−9−メトキシメチル−
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾー
ル−3,4−ジカルボキシイミド IR(KBr)cm−1;1765,1705【003
4】参考例7 参考例1(2)と同様にして、表7の化合物を得る。 なお、表7中のR1、R2、R3およびR8は、それぞ
れ、次式 【化15】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0035】(以下余白) 【表7】 【0036】参考例8 (1) N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カル
バゾール−3,4−ジカルボキシイミド トルエン100mlに、9−アセチルカルバゾール−3
,4−ジカルボン酸無水物1.12gおよびN,N−ジ
メチルエチレンジアミン1.06gを加え、2時間共沸
脱水する 。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をn−プロパノールから再結晶すれば、黄色針状
晶のN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバゾー
ル−3,4−ジカルボキシイミド960mg(収率78
%)を得る。 融点;198.4〜199.5℃ IR(KBr)cm−1; 1750,1695(2)
参考例8(1)または、参考例1(3)および参考
例8(1)と同様にして、表8および表9の化合物を得
る。 なお、表8中のR1、R2、R3、YおよびZは、それ
ぞれ、次式 【化16】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0037】 【表8】 【0038】なお、表9中のR1は、次式【化17】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0039】 【表9】 【0040】参考例9 N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−シクロプ
ロピル−6−メトキシカルバゾール−3,4−ジカルボ
キシイミド N−フェニル−1−シクロプロピル−6−メトキシ−9
−メトキシメチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシ
イミド2.75gに、N,N−ジメチルホルムアミド1
4mlおよびN,N−ジメチルエチレンジアミン7ml
を加え、1時間還流する。ついで、減圧下に濃縮乾固し
、得られた残留物にメタノール55mlおよび3N 塩
酸28mlを加え、30分間還流する。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル500m
lおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加
えて溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をn−プロパノールから再結晶すれば、
黄色針状晶のN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1−シクロプロピル−6−メトキシカルバゾール−3,
4−ジカルボキシイミド2.14g(収率88%)を得
る。 融点;229.0〜230.8℃IR(KBr)cm−
1; 1750,1695同様にして、つぎの化合物を
得る。 oN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキ
シ−1−メチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシイ
ミド 融点;240.5〜241.4℃ (nPA)IR(K
Br)cm−1; 1755,1695oN−[2−(
ジエチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−メチル
カルバゾール−3,4−ジカルボキシイミド 融点;221.8〜223.0℃ (nPA)IR(K
Br)cm−1; 3270,1745,1680【0
041】参考例10 (1) エチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3
−メチルカルバゾール−2−カルボキシラートおよびエ
チル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカル
バゾール−4−カルボキシラート 2−メチル−5−アミノ安息香酸エチルエステル・塩酸
塩5.08gを水75mlに溶 解させ、0℃で濃塩酸
5.9mlを加える。この混合物に亜硝酸ナトリウム1
.79gを水5ml に溶解させた溶液を、攪拌しなが
ら、0〜5℃を保って、10分間を要して滴下する。さ
らに、0℃で10分間攪拌する。ついで、濃塩酸7.9
mlを加えた後、塩化第一スズ・2水和物10.63g
を、同温度を保ちながら、10分間を要して分割添加す
る。さらに、室温で30分間攪拌する。ついで、減圧下
に濃縮乾固し、得られた残留物にエタノール50mlを
加え、再び減圧下に濃縮乾固する。ついで、得られた残
留物にエタノール50ml、シクロヘキノン2.32g
および濃硫酸6.3mlを加え、40分間還流する。つ
いで、減圧下に50mlまで濃縮し、得られた残留物に
酢酸エチル200mlおよび水100mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0 に調整する。 不溶物を濾去し、濾液から有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をエタノールから再結晶すれば、無色結晶のエチル=
5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカルバゾー
ル−2−カルボキシラート1.30g(収率21%)を
得る。一方、再結晶母液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキサン:トル
エン=1:1〜0:1)で精製すれば、無色結晶のエチ
ル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカルバ
ゾール−4−カルボキシラート2.34g(収率39%
)を得る。 oエチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル
カルバゾール−2−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1680 oエチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル
カルバゾール−4−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1715 【0042】(2) エチル=3−メチルカルバゾール
−2−カルボキシラート エチル=5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチルカ
ルバゾール−2−カルボキシラート2.46gに、ジフ
ェニルエーテル50mlおよび5% パラジウム−炭素
740mgを加え、窒素気流下、20分間還流する。つ
いで、室温まで冷却し、クロロホルム50mlおよびメ
タノール50mlを加えた後、不溶物を濾去する。濾液
を減圧下に濃縮し、得られた残留物にn−ヘキサン25
0mlを加えて室温で10分間攪拌する。析出した結晶
を濾取してn−ヘキサンで洗浄し、乾燥させれば、無色
結晶のエチル=3−メチルカルバゾール−2−カルボキ
シラート1.70g(収率70%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1670 同様にして、つぎの化合物を得る。 o エチル=3−メチルカルバゾール−4−カルボキシ
ラート IR(KBr)cm−1; 1700 (3) エチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾ
ール−2−カルボキシラート エチル=3−メチルカルバゾール−2−カルボキシラー
ト1.56gをN,N−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解させ、60%水素化ナトリウム270mgを加え
、室温で20分間攪拌する。ついで、0℃でアセチルク
ロリド580mgを攪拌しながら、10分間を要して滴
下する。さらに、室温で30分間攪拌する。ついで、メ
タノール5mlを加え、室温で10分間攪拌した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル1
00mlおよび水100mlを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノールから再結晶すれば、無
色結晶のエチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾー
ル−2−カルボキシラート1.32g(収率73%)を
得る。 IR(KBr)cm−1; 1710,1690同様に
して、つぎの化合物を得る。 oエチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾール−4
−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1720,1685(4)
エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾー
ル−2−カルボキ シラート エチル=9−アセチル−3−メチルカルバゾール−2−
カルボキシラート230mgに、四塩化炭素5ml、N
−ブロモスクシンイミド415mgおよび2,2’−ア
ゾビスイソブチロニトリル10mgを加え、40分間還
流する。室温まで冷却した後、不溶物を濾過し、不溶物
をクロロホルム20mlで洗浄する。先に得られた濾液
と洗液を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エ
チル=1:0〜20:1)で精製し、エタノールから再
結晶すれば、無色結晶のエチル=9−アセチル−3−ブ
ロモメチルカルバゾール−2−カルボキシラート143
mg(収率49%)を得る。 IR(KBr)cm−1; 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 oエチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾー
ル−4−カルボキシラート IR(KBr)cm−1; 1720,1690【00
43】実施例1 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−c]カルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−カルバゾール
−3,4−ジカルボキシイミド230mgに、酢酸12
mlおよび亜鉛末460mgを加え、1時間還流する。 室温まで冷却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10m
lで洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧
下に濃縮乾固する。得られた残留物に酢酸エチル50m
lおよび水50mlを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整する。不溶物を濾過
し、不溶物を酢酸エチル20mlで洗浄する。先に得ら
れた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にジエチルエーテル10mlを加えて室温で10分間
攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール190mg(収率87%)を得る。 融点;211.4〜213.6℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1670 (2) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−c]カルバゾール・塩酸塩 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]
カルバゾール150mgをクロロホルム10mlに溶解
させ、10% 塩化水素ジオキサン溶液1mlを加え、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエ
ーテル5mlを加え、室温で10分間攪拌する。不溶物
を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の2−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ
−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩
酸塩140mgを得る。IR(KBr)cm−1; 1
650【0044】(3) 実施例1(1)および(
2)と同様にして、表10および表11の化合物を得る
。 なお、表10および表11中のR1、R2、R3、Yお
よびZは、それぞれ、次式 【化18】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0045】(以下余白) 【表10】 【0046】 【表11】 注)上段の物性は、フリー体の物性を、下段の
物性は、塩酸塩の物性を示す。 【0047】実施例2 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒド ロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−b]カルバゾールおよび2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−
オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾールN−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−カルバゾール−2,3−
ジカルボキシイミド220mgに、酢酸11mlおよび
亜鉛末440mgを加え、1時間還流する。室温まで冷
却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸10mlで洗浄す
る。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾
固する。得られた残留物に酢酸エチル80mlおよび水
50mlを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.5に調整する。不溶物を濾過し、不溶物
を酢酸エチル10mlで洗浄する。先に得られた濾液と
洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を分取用
薄層クロマトグラフィー(展開液;クロロホルム:メタ
ノール=5:1)で分離精製すれば、無色結晶の2−[
2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバ
ゾール143mg (収率68%)および2−[2−(
ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5− テトラ
ヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル30mg(収率14%)を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b
]カルバゾール 融点;231.0〜235.8℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1655,1620o2−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル 融点;257.2〜258.5℃ (EtOH)IR(
KBr)cm−1; 1670 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物を
得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,4−b
]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655,1620o2−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−
テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,4−b]カル
バゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1640 (3) 実施例2(1)および(2)と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 o8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ
[3,4−b]カルバゾール 融点;>260℃(nPA) IR(KBr)cm−1; 1655,1620o8−
クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3,
4−b]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655,1625o8−
クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ[3,
4−b]カルバゾール 融点;>260℃(nPA) IR(KBr)cm−1; 1650 o8−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]
−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−オキソ−ピロロ
[3,4−b]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1655 【0048】実施例3 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−c]カルバゾール エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカルバゾール
−4−カルボキシラート180mgに、N,N−ジメチ
ルエチレンジアミン0.8mlを加え、室温で10分間
攪拌する。 ついで、クロロホルム20mlおよび水20mlを加え
、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールから再結
晶すれば、無色結晶の2−[2−(ジメチルアミノ)エ
チル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−
ピロロ[3,4−c]カルバゾール72mg(収率51
%)を得る。 融点;209.0〜211.4℃ IR(KBr)cm−1; 1665 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物
を得る。o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−1−オキソ−ピロロ[3
,4−c]カルバゾール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1;1671 (3) エチル=9−アセチル−3−ブロモメチルカ
ルバゾール−2−カルボキシラートを用いて、(1)と
同様に反応させ、処理すれば、2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−3−
オキソ−ピロロ[3,4−b]カルバゾールを得る。な
お、この化合物の物性は、実施例2(1)で得られた化
合物の物性と一致した。 【0049】実施例4 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カ
ルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバゾール−
3,4−ジカルボキシイミド450mgを無水テトラヒ
ドロフラン45mlに溶解させる。この溶液に水素化リ
チウムアルミニウム167mgを加え、40℃で1時間
攪拌する。ついで、室温で飽和硫酸ナトリウム水溶液1
0mlを1分間を要して適下し、さらに同温度で10分
間攪拌する。ついで、酢酸エチル100mlおよび水1
50mlを加え、不溶物を濾過する。不溶物を酢酸エチ
ル30mlで洗浄し、先に得られた濾液と洗液を合わせ
、有機層を分取する。一方、水層を酢酸エチル20ml
で抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて飽和
食塩水で洗浄する。無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(担体;アルミナ,溶離液;クロロホルム)で
精製し、ベンゼンから再結晶すれば、無色結晶の2−[
2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール220
mg(収率54%)を得る。 融点;115.0〜125.0℃ IR(KBr)cm−1; 1600,1440同様に
して、つぎの化合物を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾー
ル IR(KBr)cm−1; 1605,1450(2)
実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物を得る
。o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,
3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]カルバゾ
ール・塩酸塩 IR(KBr)cm−1; 1600,1445o2−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,5−
テトラヒドロ−ピロロ[3,4−b]カルバゾール・塩
酸塩 IR(KBr)cm−1; 1605,1445【00
50】実施例5 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−5
−メチル−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾ
ールおよび2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9−メ
トキシ−5−メチル−1−オキソ−ピロロ[3,4−c
]カルバゾール N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ
−1−メチルカルバゾール−3,4−ジカルボキシイミ
ド280mgをメタノール300mlに懸濁させ、水素
化ホウ素ナトリウム200mgを加え、室温で2日間攪
拌する。ついで、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮
乾固する。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよ
び水50mlを加えて溶解させ、有機層を分取する。分
取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホル
ム:メタノール=20:1)で精製すれば、淡黄色結晶
の2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,6−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−
5−メチル−3−オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバ
ゾールおよび2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,2,3,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9−
メトキシ−5−メチル−1−オキソ−ピロロ[3,4−
c]カルバゾールの混合物を得る。 【0051】実施例6 (1) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1
,2,3,6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−3−オ
キソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾールクロロホルム
10mlに無水塩化アルミニウム780mgおよびエタ
ンチオール0.87mlを加え、室温で5分間攪拌する
。 ついで、2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
2,3,6−テトラヒドロ−9−メトキシ−3−オキソ
−ピロロ[3,4−c]カルバゾール190mgをクロ
ロホルム10mlに溶解させた溶液を加え、室温で2時
間攪拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル50mlおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlを加え、室温で5分間攪拌する。不
溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル50mlで洗浄する
。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する
。一方、水層を酢酸エチル30mlで5回抽出し、抽出
液を先に分取した有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をn−プロパノールから再結晶すれば、無色結晶の2
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,6
−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−3−オキソ−ピロロ
[3,4−c]カルバゾール100mg(収率55%)
を得る。 融点;>260℃ IR(KBr)cm−1; 1650 (2) 実施例1(2)と同様にして、つぎの化合物
を得る。 o2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3
,6−テトラヒドロ9−ヒドロキシ−3−オキソ−ピロ
ロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩IR(KBr)
cm−1;1620 (3) 実施例6(1)および(2)と同様にして、
表12の化合物を得る。なお、表12中のR3、Yおよ
びZは、それぞれ、次式 【化19】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【0052】(以下余白) 【表12】 【0053】製剤例1 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−5−メチル−3−
オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩
1g を5% マンニット水溶液 500mlに溶解さ
せた後、無菌濾過(0.22 フィルターμm)した濾
液バイアル瓶に充填し、常法にしたがって凍結乾燥させ
れば、注射用バイアルを得る。 製剤例2 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,
6−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−5−メチル−3−
オキソ−ピロロ[3,4−c]カルバゾール・塩酸塩5
g 、乳糖57.4g、トウモロコシデンプン25gお
よび結晶セルロース20gを混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロース2gを水18mlに溶解させた溶液
を加えて、練合した。この練合物を顆粒状にし、乾燥さ
せた後、ステアリン酸マグネシウム0.6gを混合し、
1錠当り、110mgに打錠すれば、錠剤を得る。特許
出願人富山化学工業株式会社
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 「式中、R1およびR3は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基または置換されていてもよい低級アルキル
、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リールもしくはアリールオキシ基から選ばれる一つ以上
の基を;R2は、水素原子または置換されていてもよい
低級アルキル、アリール、アルアルキルもしくはアシル
基を;Yは、結合手または低級アルキレン基を;Zは、
保護されていてもよいヒドロキシル基または式【化2】 (式中、R4およびR5は、同一もしくは異なって、水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシルもしくはアリール基
を示す。あるいはR4およびR5は、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素
複素環式基を形成してもよい。)で表わされる基または
トリアルキルアンモニオ基を;AおよびBまたはDおよ
びEの一方が一緒になってオキソ基を示し、他方が水素
原子とヒドロキシル基もしくは共に水素原子の組合せで
あるか、またはA、B、DおよびEは、それぞれ、水素
原子を示す。;また、式 【化3】 (式中、A、B、D、E、YおよびZは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。)で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の[2,3]位または[3,4]位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2415021A JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2415021A JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230385A true JPH04230385A (ja) | 1992-08-19 |
JP3025536B2 JP3025536B2 (ja) | 2000-03-27 |
Family
ID=18523432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2415021A Expired - Fee Related JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3025536B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728709A (en) * | 1995-03-09 | 1998-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production |
WO2003051883A1 (fr) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive d'indole |
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP2415021A patent/JP3025536B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728709A (en) * | 1995-03-09 | 1998-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production |
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
EP1754707A2 (en) | 2000-05-09 | 2007-02-21 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and their use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes |
WO2003051883A1 (fr) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive d'indole |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3025536B2 (ja) | 2000-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
JP7145873B2 (ja) | 5員環および6員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 | |
CA2402549A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
EA009920B1 (ru) | Соединения пиримидотиофена | |
EP2178879A2 (fr) | DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. | |
WO2005085245A9 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
BE1004069A3 (fr) | Nouveaux derives d'iso-indole et leurs sels, leurs procedes de fabrication et agents antitumoraux les comprenant. | |
CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
TWI826509B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
FR2945289A1 (fr) | Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP1756112B1 (en) | Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents | |
WO2023143236A1 (zh) | 2h-吲唑-7-甲酰胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用 | |
PT88260B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica | |
CA2747365A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2019141027A1 (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
HUT76787A (en) | Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2747359A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2743560A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH04230385A (ja) | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 | |
WO2019228170A1 (zh) | 八氢戊搭烯类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
TW200806678A (en) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
WO2023001045A9 (zh) | 一种外用消炎偶联化合物药物及其制法和应用 | |
JP3027599B2 (ja) | 新規なイソインドール誘導体およびその塩 | |
KR930001407B1 (ko) | 신규한 이소인돌 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 종양치료제 | |
JP3178880B2 (ja) | 新規なインドール誘導体およびその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |