WO2023001045A9 - 一种外用消炎偶联化合物药物及其制法和应用 - Google Patents

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张纬江
吴国龙
张�浩
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an external anti-inflammatory drug, in particular to a coupled compound drug and its application.
  • the JAK-STAT signaling pathway is a signal transduction pathway stimulated by cytokines discovered in recent years and participates in many important biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation. Many cytokines and growth factors transmit signals through the JAK-STAT signaling pathway, including IL (interleukin), GM-CSF (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor), GH (growth hormone), EGF (epidermal growth factor), PDGF (platelet-derived factor) and IFN (interferon), etc.
  • IL interleukin
  • GM-CSF granulocyte/macrophage colony-stimulating factor
  • GH growth hormone
  • EGF epidermal growth factor
  • PDGF platelet-derived factor
  • IFN interferon
  • the JAK-STAT signaling pathway consists of three components, namely tyrosine kinase-related receptors, tyrosine kinases (JAKs) and transcription factors (STATs).
  • tyrosine kinase-related receptors binds to the ligand
  • JAKs tyrosine kinases
  • STATs transcription factors
  • the JAK family includes JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. These kinases control seven different STATs, which are STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, and STAT6. It is by controlling these STATs that cytokines and growth factors can control cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation. Many diseases are caused by JAK and STAT mutations. By modulating and selectively inhibiting certain JAKs, these diseases can be effectively treated.
  • JAK-STAT is a relatively simple signaling pathway, it is still involved in many cellular functions.
  • JAK inhibitors There are dozens of JAK inhibitors currently on the market and under development. Most JAK inhibitor projects aim to maximize efficacy and minimize side effects by selectively inhibiting a certain JAK-STAT transmission.
  • systemic drug administration systemic drug administration
  • the local administration of JAK inhibitors can enhance the efficacy while reducing systemic side effects.
  • Many JAK inhibitor projects under development also take organ selectivity as the ultimate goal to maximize efficacy/risk.
  • the purpose of the present invention is also to maximize the efficacy of skin administration and minimize systemic toxicity through external (skin) administration, combined with optimization of the compound structure.
  • skin diseases including psoriasis, vitiligo, alopecia areata, etc.
  • JAK inhibitors on the market and under development on various JAK-STATs have also been very clear.
  • By modifying the chemical structure of existing known JAK inhibitors so that they can penetrate more of the protective layer of the skin skin-selective drug delivery can also be achieved.
  • a product whose structure is optimized for a known compound has a relatively shorter development cycle, lower risk of efficacy failure, lower possibility of unknown toxicity, and lower R&D costs. Be low.
  • Compound structure optimization to increase compound permeability can change the physical and chemical properties of the compound by adding non-functional groups to the known compound structure so that it can penetrate more of the protective layer of the skin. This practice is also called prodrug technology. It is widely used in drug research and development.
  • the present invention is aimed at the technical problems of high dosage and side effects of existing known JAK inhibitors.
  • the structure of the known JAK compounds is optimized so that it can effectively achieve selective delivery to the skin, thereby increasing the treatment of skin diseases. effectiveness and reduced systemic dose and side effects.
  • by coupling known JAK inhibitors with other small molecule compounds structural optimization and skin-selective drug delivery can be achieved.
  • the present invention provides the following technical solutions.
  • the chemical bond between the linker and the JAK inhibitor is unstable in human skin, thus hydrolyzing and releasing the active ingredient, the JAK inhibitor.
  • the bond between the linker and the coupling small molecule is also unstable, thereby releasing the coupling small molecule.
  • the linker itself has a known simple chemical structure and is non-toxic.
  • the present invention provides the following technical solutions.
  • the present invention provides an anti-inflammatory compound, or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, the structure of which is as follows: (I) shown:
  • A is the dehydrogenated group of an amine compound with JAK inhibitory activity
  • Y is a direct connection; or -(CH 2 )-O- or -(CH 2 )-;
  • B is a group formed by dehydroxylation of carboxylic acid compound B 1 containing a carboxyl group or a group formed by dehydrogenation of hydroxyl-containing compound B 2 ; wherein, when the carboxylic acid compound B 1 is dehydroxylated to form a group (i.e. when B is B 1 ), the Y group is directly connected or -(CH 2 )-O-; when the hydroxyl-containing compound B 2 is dehydrogenated to form a group (i.e. B is B 2 ), the Y group is -(CH 2 )-.
  • the anti-inflammatory compound described above in the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate,
  • the structure is shown as general formula (II) or general formula (IIa):
  • R 1 is selected from unsubstituted or R a substituted pyrazolyl or pyrrolyl; or -N(CH 3 )-Cy;
  • R 1a represents C1-C6 alkylaminoacyl substituted by halogen and/or C1 -C6 alkyl substituted pyrrole ring;
  • Cy is a five-membered or six-membered carbocyclic ring, a five-membered or six-membered nitrogen-containing heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by R b , and the R a and R b are each independently containing an acyl group, a disulfonyl group, a cyano group, an amino group Or C1-C6 alkyl substituted amino, four-membered, five-membered or six-membered nitrogen-containing heterocyclic group or at least one or two groups of the nitrogen-containing heterocyclic group substituted by C1-C6 alkyl; preferably Said R a and R b each independently comprise one of acyl or disulfonyl groups and are selected from cyano group, amino group or C1-C6 alkyl substituted amino group, four-membered, five-membered or six-membered nitrogen-containing heterocyclic group or A group composed of at least one group of the nitrogen-
  • R 2 in general formula (II) and general formula (IIa) is both -B, which is the group -B 1 formed by removing the hydroxyl group of carboxylic acid compound B 1 , selected from R 4 -Ar-R 3 -CO -,
  • R 3 is selected from C1-C6 alkylene; -NH-, R 5 NH- or C1-C6 alkylene substituted by C1-C6 alkoxyamide group; or directly connected, that is, the Ar group is directly connected to - CO-;
  • R 3 is preferably methyl-substituted or unsubstituted methylene, -C 2 H 4 -, or directly connected;
  • R 5 is C1-C6 alkylene; wherein, the C1-C6 alkylene can be Substituted by halogen (preferably the halogen is selected from one or more of fluorine, chlorine or bromine);
  • Ar is an aromatic ring group, preferably selected from benzene ring; naphthalene ring or aromatic heterocyclic ring; selected from halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 acyl or C1-C6 alkoxy
  • a benzene ring, a naphthalene ring or an aromatic heterocyclic ring or an aromatic fused heterocyclic ring substituted by more than one group here, the aromatic heterocyclic ring is preferably a benzo nitrogen-containing or oxygen heterocyclic ring such as a benzopyrrole ring);
  • Ar is more preferably nitrogen-containing aromatic heterocycles of atoms;
  • R 4 is halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl containing C1-C6 cycloalkanoyl, C1-C6 alkanoamide or aromatic fused heterocyclic amide, C1-C6 carbon Acyloxy, halogen-substituted benzoyl, C1-C6 alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenoxy, C1-C6 alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenyl or aromatic fused heterocycle, C1-C6 Alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenylamino group, or R 4 may not be present; wherein, the C1-C6 alkoxy group may also form a bridged ring with Ar.
  • the anti-inflammatory compound described above in the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein Cy is a substituted cyclohexyl group or a substituted piperidinyl group; preferably the substituted cyclohexyl group is a cyclohexyl group substituted by an amino group and a disulfonyl group, and the substituted piperidinyl group is a substituted cyclohexyl group containing an acyl group or a disulfonyl group and -CN substituted piperidinyl.
  • the compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein it is an amine compound A coupling compound obtained by the condensation reaction of A and carboxylic acid compound B 1 .
  • the compound described above in the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein A is selected from The dehydrogenated group of any amine compound from the following compound group: tofacitinib, baricitinib, oclacitinib, ruxolitinib, upapatinib, and diglotinib:
  • A is the group formed after dehydrogenation of tofacitinib, ruxolitinib and baricitinib.
  • the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein -B is selected from 1 A group with the hydroxyl group removed from any of the following groups of carboxylic acid species: ibuprofen, (S)-(+)-ibuprofen, naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, roprofen Soprofenac, Ketoprofen, Diclofenac, Etodolac, Actarid, Indomethacin, N-Boc-L-phenylglycine, Aspirin, Indobufen, Mefenamic acid and Tolfenamide acid:
  • the anti-inflammatory compound of the present invention is selected from the group consisting of An amine compound A among tofacitinib, baricitinib, upatinib, oclacitinib and ruxolitinib is combined with ibuprofen, (S)-(+)-ibbuprofen Condensation reaction of a carboxylic acid compound B 1 among fen, naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, loxoprofen acid, ketoprofen, etodolac, actuali and indomethacin
  • the obtained coupling compound preferably, the amine compound is tofacitinib, ruxolitinib and baricitinib.
  • the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, is as follows: Any of the compounds:
  • the anti-inflammatory compound of the present invention is Any of the following specific compounds:
  • the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, It is one of the following specific compounds:
  • the anti-inflammatory compound of the invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate , its structure is shown in general formula (III):
  • R 1 has the same meaning as R 1 in general formula (II);
  • R 1a has the same meaning as R 1a in general formula (IIa);
  • R 2 ' in general formula (III) and general formula (IIIa) are both YB, and B is B 1 in general formula (II) or (IIa), or B is B 2 ; wherein, the group B 1 is a group formed by dehydroxylation of carboxylic acid compound B 1 , in which case Y- is (CH 2 )-O-; said group B 2 is a group formed by dehydrogenation of hydroxyl-containing compound B 2 , in which case Y - is -(CH 2 )-; the group B 1 has the same meaning as the R 2 group in the general formula (II) or the general formula (IIa); the group B 2 is R c -CO-NH- R d , where R c is a 4-hydroxy-benzothiazinedioxide-3-group represented by the following structural formula (a) (where the benzene ring can be substituted by halogen or C1-C6 alkyl) or is the following structural formula The 4-hydroxy-Re substituted
  • R d is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, or pyridine or their groups substituted by C1-C6 alkyl or halogen, preferably thiazole, isoxazole substituted by methyl; and not Substituted pyridyl; R e is C1-C6 alkyl or halogen (preferably the halogen is selected from one or more of fluorine, chlorine or bromine), the arrow next to R e in formula (b) indicates that it is on the thiophene ring
  • the substitution position of can be any hydrogen atom connected to a carbon that can be substituted.
  • the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein, -B 1 is the group after removing the hydroxyl group of any one of the following carboxylic acid substances: ibuprofen, (S)-(+)-ibuprofen, naproxen, fenoprofen, Flurbiprofen, loxoprofen acid, ketoprofen, diclofenac, etodolac, actualide, indomethacin, N-Boc-L-phenylglycine, aspirin, indobufen, mefenfen Tolfenamic acid and tolfenamic acid:
  • -B 2 is the group obtained by removing hydrogen from a hydroxyl-containing compound among the following specific compounds:
  • the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, is obtained by The preparation method including the following steps is obtained:
  • the A-CH 2 -OH compound is preferably prepared by the following step 1): forming the amine compound A into the A-CH 2 -OH compound.
  • the anti-inflammatory compound described above in the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, wherein A A group that removes hydrogen from any amine compound selected from the following group of compounds: tofacitinib, baricitinib, oclacitinib, ruxolitinib, upapatinib and digoti Ni:
  • A is the group formed after dehydrogenation of tofacitinib, ruxolitinib and baricitinib. In certain embodiments, it is preferred that A is a group formed by any one of baricitinib, oclacitinib or upadacitinib.
  • the anti-inflammatory compound described above in the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, It is any one of the following specific compounds:
  • the present invention also provides methods for preparing the aforementioned anti-inflammatory compounds, or their stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, metabolites, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts or solvates. , including the following steps:
  • a and B are obtained by a condensation reaction in which water is lost in the presence of a catalyst and an organic solvent.
  • the catalyst is EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), DCC (bicyclic Hexylcarbodiimide), CDI (N, N-carbonyldiimidazole), DMTMM (4-(4,6-dimethoxytriazine)-4-methylmorpholine hydrochloride), HATU (2 -(7-Azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate), HCTU (6-chlorobenzotriazole-1,1,3, One or more of 3-tetramethylurea hexafluorophosphate), PyBOP (benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinylphosphonate hexafluorophosphate), NPC; preferably the organic solvent One or more selected from DCM (dichloromethane), DMF
  • the preparation method of the anti-inflammatory compound of the present invention includes the following steps: using A-CH 2 OH and B to undergo a water loss condensation reaction to obtain it.
  • the preparation method of the anti-inflammatory compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, it Obtained by a preparation method including the following steps:
  • the A-CH 2 -OH compound is preferably prepared through the following step 1): forming the amine compound A into the A-CH 2 -OH compound.
  • step 1) includes: a) adding (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane to A in the presence of a catalyst and a solvent to generate A -CH 2 OC 2 H 4 -Si(CH 3 ) 3 ; and b) A-CH 2 OC 2 H 4 -Si(CH 3 ) 3 in the presence of a catalyst and a solvent to form A-CH 2 OH; step 2) is : A-CH 2 OH reacts directly with the acid chloride formed by the B 1 compound or the B 2 compound to form A-CH 2 OB;
  • step b) the reaction is carried out in the presence of TFA (trifluoroacetic acid) as a catalyst and DCM (dichloromethane) as a solvent; or in step 2), in the presence of Et 3 N (triethylamine) as a catalyst and A-CH 2 OH reacts with the acid chloride formed by the B 1 compound in the presence of DCM (dichloromethane) as the solvent or in the presence of PPh3 (triphenylphosphine) and DIAD (diisopropyl azodicarboxylate) as the catalyst and THF A-CH 2 OH reacts with the B 2 compound in the presence of (tetrahydrofuran) as a solvent.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DCM dichloromethane
  • step 2 the reaction is carried out in the presence of Et 3 N (triethylamine) as a catalyst and A-CH 2 OH reacts with the acid chloride formed by the B 1 compound in the presence of DCM
  • the present invention provides a pharmaceutical use, that is, providing the anti-inflammatory compound, or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or Solvates are used for the preparation of anti-inflammatory pharmaceutical preparations or pharmaceutical compositions (preferably external pharmaceutical compositions).
  • the present invention also provides an anti-inflammatory pharmaceutical preparation or pharmaceutical composition (preferably an external pharmaceutical composition), which contains the anti-inflammatory compound described in any of the previous items of the present invention, or its stereoisomer or tautomer. compounds, nitrogen oxides, metabolites, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • the present invention finds that the compound of the present invention has a dissolution rate of 0.04%-50% per day, thereby increasing the transdermal ability of known JAK inhibitors.
  • Figure 1 is a PASI score curve chart of the mouse psoriasis model test by applying the ointment made of CPD-029 of the present invention through the skin;
  • Figure 2 is a PASI score curve chart of the mouse psoriasis model test by applying the ointment made of CPD-028 of the present invention through the skin;
  • Figure 3 is a PASI score curve chart of the mouse psoriasis model test by applying the ointment made of CPD-027 of the present invention through the skin;
  • Figure 4 is a PASI score curve diagram of the mouse psoriasis model test by applying the ointment made of CPD-017 of the present invention through the skin;
  • Figure 5 is a PASI score curve of the mouse psoriasis model test by applying the ointment made of CPD-002 of the present invention through the skin.
  • the inventor unexpectedly discovered through intensive research that coupling anti-inflammatory drug compounds containing carboxylic acid or hydroxyl groups with JAK inhibitor compounds to form coupling compounds with acyloxy groups and or methoxy groups has high curative effect and can control the release of drug activity. Effect.
  • the anti-inflammatory compound provided by the present invention or its stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, metabolite, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate, has a structure such as general formula (I) Shown:
  • A is the dehydrogenated group of an amine compound with JAK inhibitory activity
  • Y is directly connected or -(CH 2 )-O-;
  • B is a group formed by dehydroxylation of carboxylic acid compound B 1 with anti-inflammatory effect or a group formed by dehydrogenation of hydroxyl-containing compound B 2 .
  • the compounds of general formula (I) provided by the present invention actually include two categories.
  • the first category of compounds refers to the case where A is directly connected, and its structural formula is as shown in (II) or (IIa).
  • R 1 is selected from unsubstituted or Ra-substituted pyrazolyl or -N(CH 3 )-Cy;
  • R 1a represents C1-C6 alkylaminoacyl substituted by halogen and/or C1-C6 alkyl substitution The pyrrole ring;
  • Cy is a five-membered or six-membered carbocyclic ring, a five-membered or six-membered nitrogen-containing heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by R b , and the R a and R b are each independently containing an acyl group, a disulfonyl group, a cyano group, an amino group Or C1-C6 alkyl substitutes at least one or two groups in the amino group; preferably, R a and R b are each independently one of acyl or disulfonyl and selected from cyano group, amino or C1-C6 Alkyl substitutes at least one group in the amino group, wherein the C1-C6 alkyl group can be substituted by halogen;
  • R 2 in general formula (II) and general formula (IIa) is both -B, which is the group -B 1 formed by removing the hydroxyl group of carboxylic acid compound B 1 , selected from R 4 -Ar-R 3 -CO -,
  • R 3 is selected from C 1 -C 4 alkylene; -NH-, R 5 NH- or C1-C6 alkylene substituted by C1-C6 alkoxyamide group; or directly connected, that is, the Ar group directly Connected to -CO-;
  • R 3 is preferably methyl-substituted or unsubstituted methylene, -C 2 H 4 -, or directly connected;
  • R 5 is C1-C6 alkylene; wherein, the C1-C6 alkylene The group can be substituted by halogen (preferably the halogen is selected from one or more types of fluorine, chlorine or bromine);
  • Ar is an aromatic ring group, preferably selected from benzene ring; naphthalene ring or aromatic heterocyclic ring; selected from halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 acyl or C1-C6 alkoxy benzene ring, naphthalene ring or aromatic heterocyclic ring or aromatic condensed heterocyclic ring substituted by a group (here, the aromatic heterocyclic ring is preferably a benzo nitrogen-containing or oxygen heterocyclic ring such as a benzopyrrole ring); Ar is more preferably an aromatic nitrogen-containing atom. Heterocycle;
  • R 6 is halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, or C1-C6 alkyl containing cycloalkanoyl;
  • R 6 is: C1-C6 alkyl or aromatic ring or aromatic fused ring or aromatic fused heterocycle containing acyl group and/or amine group, such as C1-C6 alkanoic acid amide group or aromatic fused heterocyclic amide group, C1-C6 carbon Acyloxy, halogen-substituted benzoyl, C1-C6 alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenoxy, C1-C6 alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenyl or aromatic fused heterocycle, C1-C6 Alkyl or halogen-substituted or unsubstituted phenylamino group, or R 6 may be absent; wherein, the C1-C6 alkoxy group may also form a bridged ring with Ar.
  • acyl group and/or amine group such as C1-C6 alkanoic acid amide group or aromatic fused hetero
  • C1-C6 mean that the number of carbon atoms is 1-6; for example, “C1-C6 alkyl” refers to an alkyl group having 1-6 carbon atoms.
  • C1-C6 alkoxy and “C1-C6 acyl” appearing in this specification respectively refer to an alkoxy group with 1-6 carbon atoms and an alkoxy group with 1-6 carbon atoms.
  • C1-C6 alkylamido group refers to an alkyl group containing an amide group and having 1-6 carbon atoms
  • C1-C6 carbonyloxy group refers to an acyl group containing Oxygen-CO-O alkyl group or cycloalkyl group with 1-6 carbon atoms
  • C1-C6 alkyl group containing C1-C6 cycloalkanoyl group refers to an alkyl group with 1-6 carbon atoms that contains hydrogen on the carbon atom.
  • C1-C6 cycloalkanoyl substitution that is, "C1-C6 alkyl group containing C1-C6 cycloalkanoyl group” is equivalent to "C1-C6 alkyl group substituted by C1-C6 cycloalkanoyl group”.
  • C1-C6 mentioned in the present invention can specifically be “C1-C6", “C1-C5", “C1-C4", “C1-C3” or “C1-C2", or it can be C1, that is, only one the case of carbon atoms.
  • the first major type of compound mentioned above is compound AB (specifically AB 1 ) formed by dehydrogenation of amine compound A with JAK inhibitory activity and dehydroxylation of carboxylic acid compound B 1 .
  • the compound of general formula (I) provided by the present invention includes the second major type of compound, and its structural formula is as shown in general formula (III):
  • R 1 has the same meaning as R 1 in general formula (II);
  • R 1a has the same meaning as R 1a in general formula (IIa);
  • R 2 ' in general formula (III) and general formula (IIIa) are both -YB, said Y is -(CH 2 )-O-, and B is -B 1 in general formula (II) or (IIa) , that is, the group -B 1 formed by removing the hydroxyl group of carboxylic acid compound B 1 ; or B is -B 2 , and -B 2 is R c -CO-NH-R d , where R c is the following structural formula ( 4-Hydroxy-benzothiazine dioxide-3-group shown in a) (where the benzene ring may be substituted by halogen or C 1 -C 4 alkyl) or 4- as shown in the following structural formula (b) Hydroxy-Re substituted thienothiazine dioxide-3-group, in which -CO-NH-R d is attached to the 3-position of the thiazine ring,
  • R d is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, or pyridine or their groups substituted by C1-C6 alkyl or halogen, preferably thiazole, isoxazole substituted by methyl; and not Substituted pyridyl; R e is C1-C6 alkyl or halogen (preferably the halogen is selected from one or more of fluorine, chlorine or bromine), the arrow next to R e in formula (b) indicates that it is on the thiophene ring
  • the substitution position of can be any hydrogen atom connected to a carbon that can be substituted.
  • the second major type of compounds described in the present invention is obtained by the condensation reaction of A-CH 2 OH and B with the loss of water.
  • A-CH 2 -OH compound is obtained by direct reaction with the acid chloride of B or the B compound; wherein the A-CH 2 -OH compound is obtained through step 1): A is formed into an A-CH 2 -OH compound.
  • the scope of the compound of general formula (I) of the present invention actually includes various stereoisomers, tautomers, and nitrogen oxides that can be obtained from the compound by those skilled in the art based on common knowledge.
  • metabolites, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts or solvates that is to say these compounds, and their various stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, metabolites, prodrugs, pharmaceutical Acceptable salts or solvates, etc.
  • those skilled in the art can make various modifications and improvements to the compounds based on common knowledge, and the resulting substances can be used in the present invention to achieve the strong transdermal properties and controlled release of drugs possessed by the compounds of the present invention.
  • high curative effect and other special effects therefore all belong to the protection scope of the present invention.
  • Table 1 below shows the structural formula and compound name of the target compounds prepared in each example.
  • Step 1 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[ Synthesis of 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropionitrile
  • Step 2 3-((3R,4R)-3-((7-(hydroxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)-4 -Synthesis of methylpiperidin-1-yl)-3-oxopropionitrile
  • trifluoroacetic acid (6.44g, 56.5mmol) was slowly added dropwise to 3-((3R, 4R)-4-methyl-3-(methyl(7-(2- (Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropionitrile ( 5g, 11.3mmol) in dichloromethane (100mL), remove the ice water bath after half an hour, raise the temperature to room temperature and continue stirring for 24 hours. At 0°C, add saturated sodium bicarbonate solution to the above reaction solution to adjust the pH to 8. The mixture was then poured into a separatory funnel and separated.
  • Step 3 (4-((3R,4R)-1-(2-cyanoacetyl)-4-methylpiperidin-3-yl)(methyl)amino)-7H-pyrrolo[2, Synthesis of 3-d]pyrimidin-7-yl)methyl(S)-2-(4-isobutylphenyl)propionate
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-Methyl-1-((1R,4R)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olatidine Ni, 338 mg, 1 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 122 mg, 1 mmol), (S)-(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionic acid ((S)-(+)- Ibuprofen, 247 mg, 1.2 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 288 mg, 1.5 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 mL) , stirred at room temperature for 16 hours.
  • dichloromethane 10 mL
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 203 mg, 0.6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 73 mg, 0.6 mmol), 2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid (flurbiprofen, 191 mg, 0.78 mmol) and 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 173 mg, 0.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • dichloromethane 10 mL
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 203 mg, 0.6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 73 mg, 0.6 mmol), 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indole Indole-1-acetic acid (etodolac, 224 mg, 0.78 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 173 mg, 0.9 mmol) were dissolved in di into methyl chloride (15 mL) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • DMAP 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indole
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 203 mg, 0.6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 73 mg, 0.6 mmol), 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid (ketoprofen, 198 mg, 0.78 mmol) and 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 173 mg, 0.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • dichloromethane 15 mL
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 203 mg, 0.6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 73 mg, 0.6 mmol), (S)-(+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid (naproxen , 180 mg, 0.78 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 173 mg, 0.9 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 mL) at room temperature.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 203 mg, 0.6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 73 mg, 0.6 mmol), 2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid (tolfenamic acid, 204 mg, 0.78 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 173 mg, 0.9 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • dichloromethane 15 mL
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3 - Acetic acid (indomethacin, 233 mg, 0.65 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • EDCI 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), 2-((2,3-dimethylphenyl)amino)benzoic acid (mefenamic acid, 157 mg, 0.65 mmol) ) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 mL), and stirred at room temperature for 7 hours.
  • dichloromethane 15 mL
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), 2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid (Loso Lofenac, 160 mg, 0.65 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 mL) , stirred at room temperature for 18 hours.
  • dichloromethane 15 mL
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), N-Boc-L-phenylglycine (163 mg, 0.65 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-Ethylcarbodiimide hydrochloride
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), 2-(4-acetylaminophenyl)acetic acid (Actali, 126 mg, 0.65 mmol) and 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • Actali 126 mg, 0.65 mmol
  • EDCI 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • Step 1 2-(1-(ethylsulfonyl)-3-(4-(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2 , Synthesis of 3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl) azetidin-3-yl) acetonitrile
  • trifluoroacetic acid (6.44g, 56.5mmol) was slowly added dropwise to 2-(1-(ethylsulfonyl)-3-(4-(7-((2-( Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-3- base) in a solution of acetonitrile (5g, 11.3mmol) in dichloromethane (100mL). After half an hour, remove the ice water bath, raise the temperature to room temperature and continue stirring for 24 hours. At 0°C, add saturated sodium bicarbonate solution to the above reaction solution to adjust the pH to 8.
  • Step 3 (4-(1-(3-(cyanomethyl)-1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H- Synthesis of methyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)(S)-2-(4-isobutylphenyl)propionate
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 168 mg, 0.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 61 mg, 0.5 mmol), 2-(3-phenoxyphenyl)propionic acid (fenoprofen, 158 mg, 0.65 mmol) and 1-( 3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 144 mg, 0.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • dichloromethane 15 mL
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • Step 1 (R)-3-cyclopentyl-3-(4-(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3 Synthesis of -d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)propionitrile
  • reaction solution is diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated saline solution.
  • Step 3 (4-(1-((R)-2-cyano-1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d] Synthesis of pyrimidin-7-yl)methyl(S)-2-(4-isobutylphenyl)propionate
  • Step 1 N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl))-7H-pyrrolo[ Synthesis of 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (Oclacitinib, 1687mg, 5mmol) and N,N-diisopropylethylamine (780mg, 6mmoL) were added to dichloromethane (50mL). After stirring at room temperature for half an hour, (2-( Chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1g, 6mmol), continue stirring at room temperature overnight. After the reaction is completed, the reaction solution is diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated saline solution.
  • Step 3 (4-(Methyl((trans)-4-((N-methylsulfamoyl)methyl)cyclohexyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- Synthesis of 7-yl)methyl(S)-2-(4-isobutylphenyl)propionate
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • N-methyl-1-((trans)-4-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)methanesulfonamide (olacitinib , 150mg, 0.44mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 6mg, 0.044mmol), 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid (ibuprofen, 96mg, 0.468mmol) and 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI, 128 mg, 0.666 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • ibuprofen 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid
  • ibuprofen 96mg, 0.468mmol
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • Isopropyl ester (DIAD, 53 mg, 0.26 mmol), keep stirring at -10°C for 20 minutes, then naturally rise to room temperature, add 3-((3R, 4R)-3-((7-(hydroxymethyl)-7H-pyrrole) Add [2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-oxopropionitrile (68 mg, 0.2 mmol) and continue stirring. And monitor the reaction by TLC. After the starting material disappeared completely (1 hour), the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the crude product.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline solution.

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Abstract

一种外用消炎药物化合物及其制备方法和应用。所述化合物结构式为A-Y-B，其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团：Y为直接连接或-(CH2)-O-或-(CH2)-：B为含有羧基的羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团、或含羟基类化合物B2脱氢形成的基团。所述化合物，具有透皮性能强，可控制释放药物，疗效高等特别效果。

Description

一种外用消炎偶联化合物药物及其制法和应用 技术领域
本发明涉及一种外用消炎药物，具体涉及一种偶联合成的化合物药物及其应用。
背景技术
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，包括IL(白介素)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。
JAK-STAT信号通路由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶(JAK)和转录因子(STAT)。酪氨酸激酶相关受体与配体结合后，活化与之相结合的JAK。活化后的JAK再进一步活化与之相应的STAT蛋白。活化的STAT蛋白进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2。这些激酶控制着七种不同的STAT，它们是STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B，和STAT6。正是通过控制这些STAT，细胞因子和生长因子可以控制细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。很多疾病的产生是由于JAK和STAT突变引起的。通过调节和选择性地抑制某种JAK，这些疾病可以得到有效地治疗。
虽然JAK-STAT是一个相对简单的信号通路，但它还是参与了很多的细胞功能。目前上市和在研的JAK抑制剂有几十种。绝大部分的JAK抑制剂项目都是想通过选择性地抑制某一个JAK-STAT传导来达到疗效的最大化和副作用的最小化。但是全身给药(系统给药)很多时候绕不开疗效-副作用这对矛盾。而JAK抑制剂的局部给药，却可以在增强疗效的同时减少系统的副作用。很多在研的JAK抑制剂项目也以器官选择性作为终极目标，以达到疗效/风险的最大化。
本发明的目的也是通过外用(皮肤)给药，结合化合物结构的优化，以达到皮肤给药的疗效最大化和系统毒性的最小化。很多皮肤疾病，包括牛皮癣、白癫疯、斑秃等，它们的起因和疾病治疗机理都已经非常清楚。上市和在研的JAK抑制剂对各种JAK-STAT的调节和控制机制也已经非常清晰。通过对现有已知JAK抑制剂的化学结构进行改造，使其能更多地透过皮肤的保护层，也可以达到皮肤选择性给药的目的。相对于研发一款全新化合物的皮肤选择性给药制剂产品，结构优化已知化合物的产品，它的研发周期相对要短、疗效失败的风险要低、未知毒性的可能性要小、研发费用也要低。
增加化合物透皮的化合物结构优化可以通过在已知化合物结构上增加非功能基团来改变化合物的物理化学特性使其能更多地透过皮肤的保护层。这种做法也叫前药技术。在药物研发中应用非常广泛。
发明内容
本发明是针对现有已知JAK抑制剂还存在剂量高有副作用的技术问题，对已知的JAK化合物的结构进行优化，使其能有效做到皮肤选择性给药，从而增加对皮肤疾病的有效性和降低全身的剂量和副作用。也就是说，通过对已知JAK抑制剂，通过跟其它小分子化合物藕联，来达到结构优化和皮肤选择性给药。
具体来说，本发明提供了如下技术方案。
1.根据不同的JAK抑制剂化合物结构，选择特殊联接子和耦合小分子，使最终化合物(前药)能更多地透过皮肤的保护层。
2.联接子跟JAK抑制剂的化学键在人体皮肤中不稳定，从而水解、释放出有效成份，JAK抑制剂。
3.联接子跟耦合小分子之间的键也不稳定，从而释放耦合小分子。
4.联接子本身是已知简单化学结构，无毒性。
5.耦合小分子化学结构明确，药理和毒理都已知。
具体来说，本发明提供了如下技术方案。
一方面，本发明提供一种抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物， 其结构如通式(I)所示：
A-Y-B  (I)
其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
Y为直接连接；或者-(CH 2)-O-或-(CH 2)-；
B为含有羧基的羧酸类化合物B 1脱羟基形成的基团或含羟基类化合物B 2脱氢后形成的基团；其中，所述羧酸类化合物B 1脱羟基形成基团的情况下(即当B为B 1时)，所述Y基团为直接连接或者-(CH 2)-O-；所述含羟基类化合物B 2脱氢形成基团的情况下(即B为B 2时)，所述Y基团为-(CH 2)-。
在一个具体方案中，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(II)所示或通式(IIa)所示：
Figure PCTCN2022105503-appb-000001
其中，R 1选自未取代或R a取代的吡唑基或吡咯基；或者-N(CH 3)-Cy；R 1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环；
Cy为未取代或被R b取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述R a和R b各自独立地为含有酰基、二硫酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6 烷基取代的所述含氮杂环基中至少一种或二种基团；优选所述R a和R b各自独立地为包含酰基或二硫酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中的至少一种基团构成的基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代；也就是说，这里所述R a和R b各自独立地优选为包括至少一种含酰基或二硫酰基和至少一种含氮原子的基团构成的基团；
通式(II)和通式(IIa)中的R 2均为-B，即为羧酸类化合物B 1脱除羟基形成的基团-B 1，选自R 4-Ar-R 3-CO-，
其中，R 3选自C1-C6亚烷基；-NH-、R 5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R 3优选为甲基取代或未取代的亚甲基、-C 2H 4-、或者直接连接；R 5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)；
Ar为芳环基团，优选选自苯环；萘环或芳杂环；被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳杂环或芳稠杂环(这里，芳杂环优选为苯并含氮或氧杂环如苯并吡咯环)；Ar更优选含氮原子的芳杂环；
R 4为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基，C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R 4也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环。
在另一具体方案中，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Cy为取代的环己基或取代的哌啶基；优选所述取代的环己基为被含有氨基和二硫酰基取代的环己基，所述取代的哌啶基为被含有酰基或二硫酰基和-CN取代的哌啶基。
优选地，本发明所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，其 为胺类化合物A与羧酸类化合物B 1缩合反应得到的偶联化合物。
优选地，本发明前面所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
Figure PCTCN2022105503-appb-000002
优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
还优选，本发明所述抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B 1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
Figure PCTCN2022105503-appb-000003
Figure PCTCN2022105503-appb-000004
更优选地，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为选自托法替尼、巴瑞克替尼、乌帕替尼、奥拉替尼和鲁索替尼中的一种胺类化合物A与选自布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、依托度酸、阿克他利和吲哚美辛中的一种羧酸类化合物B 1缩合反应得到的偶联化合物；优选所述胺类化合物为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼。
更具体地，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
Figure PCTCN2022105503-appb-000005
Figure PCTCN2022105503-appb-000006
Figure PCTCN2022105503-appb-000007
Figure PCTCN2022105503-appb-000008
Figure PCTCN2022105503-appb-000009
Figure PCTCN2022105503-appb-000010
更优选的来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物任一种：
Figure PCTCN2022105503-appb-000011
Figure PCTCN2022105503-appb-000012
Figure PCTCN2022105503-appb-000013
更进一步优选的来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的一种物质：
Figure PCTCN2022105503-appb-000014
Figure PCTCN2022105503-appb-000015
Figure PCTCN2022105503-appb-000016
在本发明的另一个方案中，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022105503-appb-000017
其中，R 1与通式(II)中的R 1含义相同；R 1a与通式(IIa)中的R 1a含义相同；
通式(III)和通式(IIIa)中的R 2’均为Y-B，B为通式(II)或(IIa)中的B 1，或者B为B 2；其中，所述基团B 1为羧酸类化合物B 1脱羟基形成的基团，此时Y-为(CH 2)-O-；所述基团B 2为含羟基类化合物B 2脱氢形成的基团，此时Y-为-(CH 2)-；所述基团B 1与通式(II)或通式(IIa)中的R 2基团含义相同；所述基团B 2为R c-CO-NH-R d，其中R c为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团(其中苯环可被卤素或C1-C6烷基取代)或者为如下结构式(b)所示的4-羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-R d，
Figure PCTCN2022105503-appb-000018
其中，R d为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团，优选为被甲基取代的噻唑、异噁唑；以及未被取代的吡啶基；R e为C1-C6烷基或卤素(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)，式(b)R e旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
更具体地来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B 1为选自以下羧酸类物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
Figure PCTCN2022105503-appb-000019
Figure PCTCN2022105503-appb-000020
-B 2为如下具体化合物中的一种含羟基类化合物脱除氢后的基团：
Figure PCTCN2022105503-appb-000021
另外，更具体说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH 2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
其中，优选所述A-CH 2-OH化合物通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH 2-OH化合物。
更具体来说，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
Figure PCTCN2022105503-appb-000022
优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。在某些具体实施方式中，优选A为巴瑞克替尼、奥拉替尼或乌帕替尼中任一种形成的基团。
更进一步具体来说，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
Figure PCTCN2022105503-appb-000023
Figure PCTCN2022105503-appb-000024
Figure PCTCN2022105503-appb-000025
Figure PCTCN2022105503-appb-000026
Figure PCTCN2022105503-appb-000027
Figure PCTCN2022105503-appb-000028
Figure PCTCN2022105503-appb-000029
Figure PCTCN2022105503-appb-000030
Figure PCTCN2022105503-appb-000031
Figure PCTCN2022105503-appb-000032
Figure PCTCN2022105503-appb-000033
另一方面，本发明还提供前面所述抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括如下步骤：
A和B在催化剂和有机溶剂存在下发生失去水的缩合反应反应得到。
优选地，对于本发明所述的制备方法，其中，所述催化剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐))，DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N，N-碳酰二咪唑)、DMTMM(4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、NPC中的一种或二种以上；优选所述有机溶剂选自DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、石油醚、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，THF(四氢呋喃)中的一种或二种以上，更优选为二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺；进一步优选在碱性物质存在反应，其中所述碱性物质优选选自DMAP(二甲氨基吡啶)、三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)以及钠、钾、锂和铵的氢氧化物或者盐中的一种或二种以上。
优选地，对于本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其包括如下步骤：采用A-CH 2OH与B发生失去水缩合反应得到。
优选地，对于本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH 2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
其中，所述A-CH 2-OH化合物优选通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH 2-OH化合物。
更优选地，对于本发明所述的制备方法，其中，步骤1)包括：a)在A中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷在催化剂和溶剂存在下生成A-CH 2O-C 2H 4-Si(CH 3) 3；和b)A-CH 2O-C 2H 4-Si(CH 3) 3在 催化剂和溶剂存在下形成A-CH 2OH；步骤2)为：A-CH 2OH与B 1化合物形成的酰氯或者B 2化合物直接反应形成A-CH 2O-B；
其中优选的是，步骤b)中，在TFA(三氟乙酸)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂存在下反应；或者步骤2)中，在Et 3N(三乙胺)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂的存在下A-CH 2OH与B 1化合物形成的酰氯进行反应或者在PPh3(三苯基膦)以及DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)作为催化剂和THF(四氢呋喃)作为溶剂存在下A-CH 2OH与B 2化合物进行反应。
再者，本发明提供一种药物用途，即提供所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物其用于在制备抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)中的应用。
另外，本发明还提供一种抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)，其含有本发明前面任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明通过合成上述化合物发现本发明的化合物具有每天0.04％-50％的溶解速率，从而增加已知JAK抑制剂的透皮能力。
附图说明
图1是本发明的CPD-029制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图2是本发明的CPD-028制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图3是本发明的CPD-027制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图4是本发明的CPD-017制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图5是本发明的CPD-002制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图。
具体实施方式
本发明人经过锐意研究意外发现，将含有羧酸或羟基的消炎药物化合物与JAK抑制剂化合物进行耦合形成具有酰氧基和或甲氧基的耦合化合物，具有疗效高、可控制释放药物活性特别效果。
本发明提供的该抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(I)所示：
A-Y-B  (I)
其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
Y为直接连接或-(CH 2)-O-；
B为具有抗炎作用的羧酸类化合物B 1脱羟基形成的基团或含羟基类化合物B 2脱氢后形成的基团。
也就是说，本发明提供的通式(I)的化合物实际上包括2大类，第1大类化合物是指A为直接连接的情况，其结构式如(II)或(IIa)所示。
Figure PCTCN2022105503-appb-000034
其中，R 1选自未取代或Ra取代的吡唑基或-N(CH 3)-Cy；R 1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环；
Cy为未取代或被R b取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述R a和R b各自独立地为含有酰基、二硫酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基中至少一种或二种基团；优选所述R a和R b各自独立地为酰基或二硫酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基中的至少一种基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代；
通式(II)和通式(IIa)中的R 2均为-B，即为羧酸类化合物B 1脱除羟基形成的基团-B 1，选自R 4-Ar-R 3-CO-，
其中，R 3选自C 1-C 4亚烷基；-NH-、R 5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R 3优选为甲基取代或未取代的亚甲基、-C 2H 4-、或者直接连接；R 5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)；
Ar为芳环基团，优选选自苯环；萘环或芳杂环；被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的基团取代的苯环、萘环或者芳杂环或芳稠杂环(这里，芳杂环优选为苯并含氮或氧杂环如苯并吡咯环)；Ar更优选含氮原子的芳杂环；
R 6为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或者C1-C6含环烷酰基的C1-C6烷基；
或者R 6为：含有酰基和/或胺基的C1-C6烷基或芳环或芳稠环或芳稠杂环，诸如C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R 6也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环。
其中本发明中的前述用语以及下文出现的所有“C1-C6”其含义是指碳原子数为1-6个；例如，“C1-C6烷基”是指碳原子数为1-6的烷基；以此类推，诸如本说明书中出现的“C1-C6烷氧基”和“C1-C6酰基”分别是指碳原子数为1-6的烷氧基和碳原子为1-6的含有-C＝O的基团；“C1-C6烷酰胺基”是指含有酰胺基团且碳原子数为1-6个的烷基基团；“C1-C6碳酰氧基”是指含有酰氧基-CO-O的且碳原子数为1-6个的烷基基团或者环烷基基团；“含C1-C6环烷酰基”是指 含有-C＝O基团且碳原子数为1-6个的环状烷基基团；“含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基”是指碳原子数为1-6个的烷基中有碳原子上的氢被含C1-C6环烷酰基取代的情况，即，“含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基”等同于“被C1-C6环烷酰基取代的C1-C6烷基”。本发明中所述“C1-C6”具体可以为“C1-C6”、“C1-C5”、“C1-C4”、“C1-C3”或者“C1-C2”，也可以为C1即仅一个碳原子的情况。
上面所述第1大类化合物是通过具有JAK抑制活性的胺类化合物A脱氢与羧酸类化合物B 1脱羟基形成的化合物A-B(具体为A-B 1)。
本发明提供的通式(I)的化合物包括的第2大类化合物，其结构式其结构如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022105503-appb-000035
其中，R 1与通式(II)中的R 1含义相同；R 1a与通式(IIa)中的R 1a含义相同；
通式(III)和通式(IIIa)中的R 2’均为-Y-B，所述Y为-(CH 2)-O-，B为通式(II)或(IIa)中的-B 1，即为羧酸类化合物B 1脱除羟基形成的基团-B 1；或者B为-B 2，所述-B 2为R c-CO-NH-R d，其中R c为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团(其中苯环可被卤素或C 1-C 4烷基取代)或者为如下结构式(b)所示的4- 羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-R d，
Figure PCTCN2022105503-appb-000036
其中，R d为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团，优选为被甲基取代的噻唑、异噁唑；以及未被取代的吡啶基；R e为C1-C6烷基或卤素(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)，式(b)R e旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
本发明所述第2大类化合物是采用A-CH 2OH与B发生失去水缩合反应得到。
具体来说，该2大类化合物的制备包括如下步骤：
2)使A-CH 2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；其中所述A-CH 2-OH化合物通过步骤1)得到：使A形成A-CH 2-OH化合物。
本发明的所述通式(I)的化合物的范围实际上也包括其种本领域技术人员根据公知常识可以进而由该化合物得到的各种立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，也就是说这些化合物、及其各种立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物等等本领域技术人员根据公知常识可以对化合物进行各种修饰改进得到的物质均能用于本发明中实现本发明化合物所具有的透皮性能强、可控制释放药物、疗效高等特别的效果，因此均属于本发明的保护范围。
实施例 下面通过实施例来说明本发明的化合物如何制备以及其性能鉴定等。
下面实施例1-149中所用的核磁仪器和质谱仪器型号分别说明如下：
核磁共振波谱仪：Bruker 400M核磁共振仪
液相色谱质谱联用仪：Agilent InfinityLab LC/MSD iQ
下面表1是各个实施例制备的目标化合物的结构式和化合物名称。
表1实施例中制备的目标化合物结构式和名称
Figure PCTCN2022105503-appb-000037
Figure PCTCN2022105503-appb-000038
Figure PCTCN2022105503-appb-000039
Figure PCTCN2022105503-appb-000040
Figure PCTCN2022105503-appb-000041
Figure PCTCN2022105503-appb-000042
Figure PCTCN2022105503-appb-000043
Figure PCTCN2022105503-appb-000044
Figure PCTCN2022105503-appb-000045
Figure PCTCN2022105503-appb-000046
Figure PCTCN2022105503-appb-000047
Figure PCTCN2022105503-appb-000048
Figure PCTCN2022105503-appb-000049
Figure PCTCN2022105503-appb-000050
Figure PCTCN2022105503-appb-000051
Figure PCTCN2022105503-appb-000052
Figure PCTCN2022105503-appb-000053
Figure PCTCN2022105503-appb-000054
Figure PCTCN2022105503-appb-000055
Figure PCTCN2022105503-appb-000056
Figure PCTCN2022105503-appb-000057
Figure PCTCN2022105503-appb-000058
Figure PCTCN2022105503-appb-000059
Figure PCTCN2022105503-appb-000060
Figure PCTCN2022105503-appb-000061
Figure PCTCN2022105503-appb-000062
Figure PCTCN2022105503-appb-000063
Figure PCTCN2022105503-appb-000064
Figure PCTCN2022105503-appb-000065
Figure PCTCN2022105503-appb-000066
Figure PCTCN2022105503-appb-000067
Figure PCTCN2022105503-appb-000068
Figure PCTCN2022105503-appb-000069
Figure PCTCN2022105503-appb-000070
Figure PCTCN2022105503-appb-000071
Figure PCTCN2022105503-appb-000072
Figure PCTCN2022105503-appb-000073
Figure PCTCN2022105503-appb-000074
Figure PCTCN2022105503-appb-000075
Figure PCTCN2022105503-appb-000076
Figure PCTCN2022105503-appb-000077
Figure PCTCN2022105503-appb-000078
Figure PCTCN2022105503-appb-000079
Figure PCTCN2022105503-appb-000080
Figure PCTCN2022105503-appb-000081
Figure PCTCN2022105503-appb-000082
Figure PCTCN2022105503-appb-000083
Figure PCTCN2022105503-appb-000084
Figure PCTCN2022105503-appb-000085
实施例1
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000086
Figure PCTCN2022105503-appb-000087
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)和2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，412mg，2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在冰水浴下，将4-二甲氨基吡啶(DMAP，134mg，1.1mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，412mg，2mmol)加入，而后回流搅拌16小时。反应结束后，反应液先过滤，滤液用二氯甲烷稀释，再用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.292克，产率58％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 36N 6O 2，501.65；found，501.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝15.2，4.2Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.61(t，J＝4.2Hz，1H)，6.13(tt，J＝7.3，3.5Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.09-3.70(m，2H)，3.66-3.44(m，4H)，3.33(d，J＝16.4Hz，3H)，2.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.88-1.70(m，2H)，1.67-1.60(m，4H)，1.15-1.03(m，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例2
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000088
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)和S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，309mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在冰水浴下，将4-二甲氨基吡啶(DMAP，134mg，1.1mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，412mg，2mmol)加入，而后回流搅拌16小时。反应结束后，反应液先过滤，滤液用二氯甲烷稀释，再用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.24克，产率48％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 36N 6O 2，501.65；found，501.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.3，2.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.88(d，J＝4.2Hz，1H)，6.09(qd，J＝6.7，3.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.18-3.59(m，5H)，3.41(q，J＝5.3，4.9 Hz，1H)，3.24(d，J＝2.4Hz，3H)，2.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.87-1.65(m，2H)，1.63-1.48(m，4H)，1.00(dd，J＝7.2，2.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例3
(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000089
第一步：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
Figure PCTCN2022105503-appb-000090
在氮气保护下，将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，9g，28.81mmol)溶于二氯甲烷(180mL)和乙酸二乙酯(3.745g，28.81mol).在室温下搅拌半小时后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.8g，28.81mmol)，室温继续 搅拌过夜，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离得到目标化合物，白色固体，9克，产率71％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 22H 34N 6O 2Si，443.25；found，443.2.
第二步：3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
Figure PCTCN2022105503-appb-000091
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6.44g，56.5mmol)慢慢滴加到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(5g，11.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标产物3.5克，产率90％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 17H 22N 6O 2，343.18；found，343.1.
第三步：(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
Figure PCTCN2022105503-appb-000092
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(6.63g，19.4mmol)，(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰氯(8.72g，38.8mmol)和三乙胺(3.93g，38.8mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。室温搅拌24小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，4.05克，产率39.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 38N 6O 3，531.67；found，531.2. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝12.7，5.5Hz，3H)，7.03(d，J＝7.6Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.18(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，6.14-6.06(m，1H)，5.13(s，1H)，4.06(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝18.3，10.5Hz，1H)，3.69(q，J＝7.1Hz，1H)，3.61(t，J＝11.8Hz，1H)，3.55-3.47(m，2H)，3.37(d，J＝17.9Hz，3H)，2.58-2.46(m，1H)，2.42(d，J＝7.1Hz，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.83(td，J＝13.0，6.2Hz，2H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.28(s，1H)，1.09(dd，J＝12.9，7.1Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例4
3-((3R，4R)-3-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000093
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，314mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.1克，产率18.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 33N 7O 2，536.65；found，536.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝16.4Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.43(m，1H)，7.35(dt，J＝17.9，8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝6.2Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.87(t，J＝12.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(t，J＝7.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.87-3.64(m，2H)，3.42(s，1H)，3.30(s，3H)，2.39(d，J＝5.3Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.10-1.96(m，3H)，1.90-1.67(m，1H)，1.66-1.53(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例5
3-((3R，4R)-3-((7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000094
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，187mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.6mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，204mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.12克，产率35.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 30ClN 7O 2，557.07；found，557.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝17.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.07(tq，J＝7.0，4.8，3.6Hz，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.19-3.90(m，3H)，3.74(dtd，J＝34.8，14.2，13.1，7.4Hz，2H)，3.50-3.39(m，1H)，3.29-3.21(m，3H)，2.46-2.32(m，1H)，2.06(d，J＝8.5Hz，3H)，1.92-1.66(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.03(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例6
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000095
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，506mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，863mg，4.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.7克，产率66.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 32N 6O 3，525.63；found，525.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.81-7.69(m，4H)，7.50(dd，J＝7.0，5.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，6.25-6.16(m，1H)，4.83(s，1H)，4.17-3.87(m，3H)，3.84(s，3H)，3.72-3.59(m，2H)，3.41-3.39(m，1H)，3.23(s，3H)，2.32(d，J＝13.3Hz，1H)，1.83- 1.49(m，5H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)
实施例7
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000096
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，559mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.73克，产率66.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for  C 32H 32N 6O 3，549.65；found，549.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.63(m，5H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝3.8Hz，1H)，6.16(q，J＝6.8Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.83-3.60(m，2H)，3.46-3.39(m，1H)，3.26(s，3H)，2.44-2.29(m，1H)，1.90-1.68(m，1H)，1.67-1.51(m，4H)，1.02(t，J＝9.4Hz，3H).
实施例8
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-氟-[1，1’-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000097
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-氟-[1，1’-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟 比洛芬，537mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.73克，产率67.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 31FN 6O 2，539.63；found，539.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(dd，J＝5.7，1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54-7.43(m，5H)，7.41-7.27(m，3H)，6.93(s，1H)，6.16(q，J＝6.7Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.16-3.99(m，2H)，3.98-3.87(m，1H)，3.75-3.59(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.23(s，3H)，2.43-2.27(m，1H)，1.88-1.66(m，1H)，1.65-1.52(m，4H)，1.04-0.93(m，3H).
实施例9
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-(2-(2-(2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000098
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-(2-(2-(2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的 合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，651mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.25克，产率21.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 29Cl 2N 7O 2，590.51；found，590.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.75(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝12.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.96(d，J＝3.8Hz，1H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99-4.83(m，3H)，4.16-3.99(m，3H)，3.88-3.61(m，2H)，3.40(d，J＝14.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.45-2.29(m，1H)，1.89-1.67(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例10
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000099
Figure PCTCN2022105503-appb-000100
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，781mg，2.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，787.4mg，3.25mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，720.5mg，3.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，1.1克，产率82％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 32N 6O 3 537.64；found，537.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，7.77-7.61(m，1H)，7.36-7.16(m，5H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.83(dt，J＝7.7，2.0Hz，1H)，6.62(t，J＝4.2Hz，1H)，6.10(qd，J＝7.0，4.5Hz，1H)，5.09(ddq，J＝14.2，9.9，4.8Hz，1H)，4.12-3.67(m，2H)，3.63-3.41(m，4H)，3.33(d，J＝15.6Hz，3H)，2.48(ddt，J＝17.9，12.9，5.9Hz，1H)，1.93(dddd，J＝17.4，12.6，7.5，3.9Hz，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.66-1.58(m，3H)，1.08(dd，J＝12.6，7.1Hz，3H).
实施例11
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000101
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，541mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌6小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.48克，产率44.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 36N 6O 3，541.67；found，541.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(dd，J＝ 6.2，1.5Hz，1H)，7.80-7.60(m，1H)，7.32(dd，J＝17.9，16.2Hz，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，6.89(d，J＝4.3Hz，1H)，6.19-5.98(m，1H)，4.84(s，1H)，4.17-3.98(m，2H)，3.96-3.57(m，3H)，3.40(t，J＝5.9Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.41-2.25(m，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.72-1.48(m，5H)，1.48-1.37(m，1H)，1.07-0.93(m，3H).
实施例12
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000102
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，233mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至2∶3)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率49.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 34ClN 7O 4，653.15；found，653.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.77-7.61(m，5H)，7.11(t，J＝2.8Hz，1H)，6.97(t，J＝6.7Hz，2H)，6.71(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.05-4.86(m，3H)，4.21-3.89(m，3H)，3.86-3.64(m，5H)，3.46-3.40(m，1H)，3.31(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.88-1.52(m，2H)，1.32-1.21(m，3H)，1.02(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例13
N-(4-(2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000103
Figure PCTCN2022105503-appb-000104
N-(4-(2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，126mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶6)，得到目标化合物，白色固体，0.118克，产率48.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 26H 29N 7O 3，488.56；found，488.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.90(s，1H)，8.39(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(d，J＝4.4Hz，1H)，4.97-4.71(m，3H)，4.24-3.89(m，3H)，3.85-3.59(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.28(s，3H)，2.39(q，J＝6.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.88-1.46(m，2H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例14
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000105
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，158mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率37.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C33H39N7O3，582.72；found，582.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.50(s，1H)，8.29(s，1H)，7.67(td，J＝4.5，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，6.98-6.81(m，3H)，4.84(s，1H)，4.67(ddd，J＝14.7，8.6，6.3Hz，1H)，4.20-3.98(m，3H)，3.98-3.82(m，2H)，3.81-3.61(m，3H)，3.47-3.38(m，1H)， 3.27(s，3H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(dt，J＝9.4，4.7Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.16(qq，J＝6.9，4.5，3.9Hz，2H)，1.83(s，2H)，1.26(td，J＝7.6，3.1Hz，3H)，1.01(dt，J＝7.2，2.8Hz，3H)，0.69(td，J＝7.1，3.4Hz，3H).
实施例15
2-(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)苯基乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000106
2-(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)苯基乙酸酯的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，216mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到 粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.06克，产率12.6％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 25H 26N 6O 4，475.52；found，475.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.69-7.57(m，2H)，7.58(d，J＝4.1Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝5.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.19-3.87(m，3H)，3.84-3.62(m，2H)，3.44-3.29(m，1H)，3.28(s，3H)，2.37(dq，J＝12.0，6.7，5.6Hz，1H)，1.92(d，J＝1.7Hz，3H)，1.88-1.66(m，1H)，1.58(p，J＝8.0，7.0Hz，1H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例16
叔丁基((S)-2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000107
叔丁基((S)-2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸 (326mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌5小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.3克，产率55％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 35N 7O 4，546.64；found，546.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.4Hz，3H)，7.35-7.21(m，3H)，7.02-6.83(m，1H)，4.86(s，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.82-3.54(m，2H)，3.42-3.39(m，1H)，3.24(s，3H)，2.35(s，1H)，1.81-1.56(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06-0.90(m，3H).
实施例17
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000108
Figure PCTCN2022105503-appb-000109
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，742mg，2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，488mg，4mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，453mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.5克，产率44.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 33N 7O 3S，560.69；found，560.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.96(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝4.2Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.81(d，J＝4.1Hz，1H)，6.06(q，J＝6.9Hz，1H)，4.62(d，J＝9.2Hz，2H)，4.34-4.16(m，2H)，3.40(s，2H)，3.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.39(d，J＝7.2Hz，2H)，1.80(dp，J＝13.5，6.8 Hz，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.41(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95-0.82(m，6H).
实施例18
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000110
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶 (DMAP，305mg，2.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，230mg，1.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.25克，产率42.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 29N 7O 4S，584.67；found，584.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.18(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.12(q，J＝6.8Hz，1H)，4.58(d，J＝9.2Hz，2H)，4.23(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例19
2-(3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000111
2-(3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，244mg，2mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，280mg，1.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水 硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率32.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 29N 7O 4S，608.69；found，608.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.93(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.52(t，J＝7.6Hz，3H)，7.43(d，J＝4.2Hz，1H)，6.06(q，J＝6.8Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例20
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000112
Figure PCTCN2022105503-appb-000113
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，742mg，2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，610mg，5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，537mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.3克，产率25.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 28FN 7O 3S，598.67；found，598.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，9.02(s，1H)，8.53(s，1H)，8.20(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54-7.35(m，9H)，6.08(q，J＝7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝9.2Hz，2H)，4.25(d，J＝9.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，1.66(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例21
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000114
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，133mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI， 144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌17小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率74.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 29N 7O 4S，596.68；found，596.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.99(s，1H)，8.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.21-7.10(m，2H)，7.07(t，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.86-6.78(m，1H)，5.94(d，J＝6.9Hz，1H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例22
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000115
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，136mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌17小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至3∶4)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率43.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 33N 7O 4S，600.71；found，600.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.99(d，J＝3.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.98(q，J＝6.9Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.33-3.19(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.44-2.27(m，2H)，2.20(dd，J＝18.5，8.5Hz，1H)，2.03(ddd，J＝18.6，10.1，8.6Hz，1H)，1.95-1.74(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.42(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H)，1.24(dd，J＝8.7，6.1Hz，3H).
实施例23
2-(3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000116
2-(3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，197mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1 至1∶5)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率50.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 31ClN 8O 5S，712.19；found，711.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.05(d，J＝2.4Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.64(d，J＝9.1Hz，2H)，4.28(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(d，J＝6.8Hz，5H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例24
N-(4-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000117
Figure PCTCN2022105503-appb-000118
N-(4-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，106mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和DMF(2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.03克，产率10％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 26H 26N 8O 4S，547.61；found，547.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.93(s，1H)，9.01(d，J＝10.0Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.62(d，J＝9.0Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1 Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例25
2-(3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000119
2-(3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基) 乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，158mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率56％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 36N 8O 4S，641.76；found，641.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.59(s，1H)，9.04(s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，7.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.00-6.88(m，2H)，4.71-4.56(m，3H)，4.29(d，J＝9.1Hz，2H)，4.22(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(ddd，J＝11.7，7.1，4.9Hz，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.74(s，2H)，3.27(q，J＝7.3Hz，2H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64(dt，J＝6.8，4.2Hz，2H)，2.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(td，J＝7.4，4.3Hz，6H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例26
叔丁基(S)-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H- 吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000120
叔丁基(S)-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(301.5mg，1.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，183mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应 液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.12克，产率19.8％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 32N 8O 5S，605.69；found，605.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.00(d，J＝3.7Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.18(d，J＝4.1Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.37(m，4H)，7.36-7.23(m，3H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例27
1-((1S，4R)-4-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000121
Figure PCTCN2022105503-appb-000122
将N-甲基-1-((1R，4R)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，338mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，122mg，1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率26.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 28H 39N 5O 3S，526.71；found，526.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.36(s，1H)，7.66(d，J＝4.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93-6.79(m，2H)，6.10(q，J＝6.9Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，2.04(d，J＝13.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.21(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例28
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000123
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，306mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌5小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.42克，产率85％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34N 6O 4，495.64；found，495.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.96(s，1H)，8.87(s，1H)，8.40(s， 1H)，8.11(d，J＝4.2Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.00(q，J＝6.9Hz，1H)，4.53(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.1，6.9Hz，2H)，2.47-2.38(m，1H)，2.34(d，J＝7.1Hz，2H)，1.77(ddd，J＝27.2，12.6，7.2Hz，2H)，1.66-1.47(m，5H)，1.47-1.11(m，5H)，0.88-0.76(m，6H).
实施例29
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000124
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，384mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，249mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶5)，得到目标化合物，白色固体，0.27克，产率45.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 35N 7O 3，590.70；found，590.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.52-8.37(m，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(dd，J＝22.3，5.9Hz，2H)，7.66(d，J＝7.1Hz，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.90(d，J＝4.6Hz，1H)，6.01-5.91(m，1H)，4.97(s，2H)，4.84(s，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.99-3.53(m，3H)，3.41(d，J＝6.3Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.95-1.50(m，3H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例30
2-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000125
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，354mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐 水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.46克，产率70.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 32N 8O 4S，649.74；found，649.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.50(s，1H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(t，J＝14.0Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，3H)，7.40(d，J＝3.9Hz，1H)，5.85(t，J＝7.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.59(d，J＝9.0Hz，2H)，4.24(d，J＝9.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.22(dd，J＝14.5，7.2Hz，2H)，2.26(dt，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.94(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，1.23(dd，J＝14.8，7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例31
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基))-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000126
Figure PCTCN2022105503-appb-000127
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，138mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率61.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 30N 6O 2，519.62；found，519.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(s，1H)，8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.55(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.13(q，J＝6.8Hz，1H)，4.53(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.47-2.34(m，1H)，1.81(td，J＝11.7，7.3Hz，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.63-1.38(m，4H)，1.38-1.21(m，3H).
实施例32
(3R)-3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000128
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，152mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率66.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 30N 6O 2，543.64；found，543.2. 1H NMR (400MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝6.4Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.59(m，4H)，7.53(t，J＝7.6Hz，3H)，7.33(d，J＝4.1Hz，1H)，6.08(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.16(m，2H)，2.42(dt，J＝17.0，8.5Hz，1H)，1.82(td，J＝11.6，7.3Hz，1H)，1.70-1.39(m，7H)，1.39-1.20(m，3H).
实施例33
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000129
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，146mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率63.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 29FN 6O，533.62；found，533.2. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，J＝4.1Hz，1H)，7.52-7.29(m，9H)，6.08(q，J＝6.7Hz，1H)，4.54(td，J＝9.4，4.0Hz，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.43(dd，J＝16.9，8.4Hz，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.70-1.38(m，7H)，1.38-1.20(m，3H).
实施例34
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000130
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，177mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束 后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率58.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 33N 7O 2，584.70；found，584.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.52(t，J＝7.0Hz，3H)，7.30(d，J＝3.9Hz，1H)，5.86(t，J＝7.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.53(td，J＝9.5，4.2Hz，1H)，3.28-3.14(m，2H)，2.41(dt，J＝17.2，8.5Hz，1H)，2.25(td，J＝14.2，7.2Hz，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.80(dt，J＝11.9，5.8Hz，1H)，1.65-1.39(m，3H)，1.36-1.21(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例35
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000131
Figure PCTCN2022105503-appb-000132
将(N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，230mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率59.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 38N 6O 4S，615.77；found，615.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.6，5.5Hz，3H)，7.59-7.42(m，3H)，6.92-6.73(m，2H)，5.97(t，J＝7.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.64(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝5.8Hz，2H)，2.57(t，J＝9.7Hz，3H)，2.26-2.13(m，1H)，2.03(d，J＝12.0Hz，2H)， 1.97-1.77(m，2H)，1.68(s，4H)，1.37-1.13(m，2H)，0.90(dd，J＝18.8，11.8Hz，3H).
实施例36
1-((反式)-4-((7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000133
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，191mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应 液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率65.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34FN 5O 3S，564.69；found，564.3. 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，7.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.41(m，5H)，7.35(dt，J＝19.2，7.4Hz，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.17(q，J＝6.8Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.16(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.04(d，J＝12.5Hz，2H)，1.85(s，1H)，1.65(d，J＝26.0Hz，4H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.37-1.19(m，2H).
实施例37
1-((反式)-4-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000134
Figure PCTCN2022105503-appb-000135
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率63.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 42N 6O 4S，607.79；found，607.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.98-6.78(m，4H)，4.66(d，J＝14.6Hz，2H)，4.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.76(dt，J＝10.7，4.4Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝3.8Hz，5H)，2.15(tt，J＝7.2，4.6Hz，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.85(t，J＝7.5Hz，1H)，1.69(s，4H)，1.35-1.21(m，5H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例38
1-((反式)-4-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000136
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，198mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.17克， 产率49.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 35N 5O 4S，574.71；found，574.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.30(s，1H)，7.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.74-7.57(m，6H)，7.52(dt，J＝11.6，7.7Hz，3H)，6.86(t，J＝4.9Hz，2H)，6.16(q，J＝6.9Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.04(d，J＝13.0Hz，2H)，1.84(dq，J＝13.3，6.8Hz，1H)，1.68(d，J＝8.5Hz，4H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，2H).
实施例39
1-((反式)-4-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000137
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，180mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率69.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 35N 5O 4S，550.69；found，550.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.39(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝4.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.87(q，J＝4.5Hz，1H)，6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(q，J＝6.8Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.83(s，3H)，3.10(s，3H)，2.93(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.8Hz，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.83(s，1H)，1.63(t，J＝9.3Hz，7H)，1.36-1.15(m，2H).
实施例40
2-(3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000138
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，313mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率35.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 27ClN 8O 3S，616.11；found，616.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.99(s，1H)，8.73(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.83(d，J＝4.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，6.5Hz，2H)，7.37(d，J＝4.1Hz，1H)，7.09-7.04(m，3H)，7.00-6.90(m，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例41
1-((反式)-4-((7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000139
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，204mg， 0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.2克，产率57.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 33ClN 6O 3S，581.20；found，581.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.45(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，7.41-7.22(m，2H)，7.14-7.01(m，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93-6.75(m，3H)，4.63(s，1H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.1Hz，2H)，2.60(d，J＝4.9Hz，3H)，2.13-2.01(s，5H)，1.89(d，J＝22.2Hz，1H)，1.78-1.62(m，4H)，1.36-1.24(m，2H).
实施例42
1-((反式)-4-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000140
Figure PCTCN2022105503-appb-000141
1-((反式)-4-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，233mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.14克，产率41.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 37ClN 6O 5S，677.22；found，677.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.42(s，1H)，7.76-7.60(m，5H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(dt，J＝9.9，4.5Hz，2H)，6.71(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.69(s，1H)，3.69(s，3H)，3.20(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)， 1.87(dt，J＝15.5，5.8Hz，1H)，1.72(dt，J＝8.5，5.0Hz，4H)，1.41-1.27(m，2H).
实施例43
1-((反式)-4-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000142
1-((反式)-4-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，157mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌7小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.17克，产率60.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 36N 6O 3S，561.26；found，561.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.28(m，2H)，7.13-6.96(m，3H)，6.92-6.79(m，3H)，6.77-6.66(m，1H)，4.82-4.49(m，1H)，3.19(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.27(d，J＝9.8Hz，3H)，2.07(d，J＝21.6Hz，5H)，1.92-1.82(m，1H)，1.72(h，J＝3.3Hz，4H)，1.37-1.26(m，2H).
实施例44
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000143
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，160mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率70.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 39N 5O 4S，566.27；found，566.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.36(s，1H)，7.65(d，J＝4.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95-6.79(m，2H)，6.09(q，J＝6.9Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.98-2.87(m，3H)，2.58(d，J＝2.6Hz，3H)，2.41-2.17(m，3H)，2.10-2.00(m，3H)，1.92-1.77(m，3H)，1.75-1.60(m，5H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.46-1.38(m，1H)，1.35-1.22(m，2H).
实施例45
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000144
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.28克，产率81.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 37N 7O 2，576.30；found，576.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.54(s，1H)， 8.88(d，J＝3.1Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(d，J＝4.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，4.66-4.51(m，2H)，4.19(dd，J＝14.5，1.7Hz，1H)，3.88(ddd，J＝11.8，7.2，5.0Hz，1H)，3.76(dt，J＝11.1，4.6Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.44(q，J＝8.4Hz，1H)，2.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.70-1.41(m，4H)，1.41-1.22(m，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例46
叔丁基((S)-2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000145
叔丁基((S)-2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己 基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(163mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.027克，产率9.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 28H 38N 6O 5S，571.26；found，571.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.29(d，J＝7.7Hz，3H)，6.86(d，J＝4.9Hz，2H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.58(d，J＝5.0Hz，3H)，2.03(d，J＝12.7Hz，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.67(d，J＝8.0Hz，4H)，1.39(s，9H)，1.32-1.21(m，2H).
实施例47
2-(3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000146
Figure PCTCN2022105503-appb-000147
2-(3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，289mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，289mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.25克，产率42％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 30N 8O 3S，595.22；found，595.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.01(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.90(d，J＝4.1Hz，1H)，7.42(ddd，J＝12.4，6.6，3.0Hz，3H)，7.08-6.99(m，2H)，6.94(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，6.91-6.75(m，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例48
4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000148
4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，170mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干 燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.107克，产率38.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 34N 6O 4，555.26；found，555.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(d，J＝4.1Hz，1H)，7.69-7.49(m，3H)，7.32(dt，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.20-7.02(m，3H)，6.47(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22-6.06(m，2H)，5.10(d，J＝8.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88-3.66(m，2H)，3.66-3.44(m，4H)，3.34(d，J＝11.5Hz，3H)，2.49(dt，J＝20.2，6.2Hz，1H)，1.99-1.83(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，1.54(d，J＝7.1Hz，3H)，1.08(dd，J＝9.5，7.0Hz，3H).
实施例49
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000149
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，191mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率52.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 34N 6O 4，579.26；found，579.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.51-7.42(m，3H)，7.36(td，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.10-7.01(m，1H)，6.52-6.42(m，1H)，6.21-6.10(m，2H)，5.10(dt，J＝9.0，4.7Hz，1H)，4.09-3.72(m，3H)，3.67-3.43(m，4H)，3.35(dd，J＝13.1，4.9Hz，3H)，2.56-2.41(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.07(dd，J＝10.5，7.1Hz，3H).
实施例50
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000150
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.083克，产率29.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 33FN 6O 3，569.26；found，569.3. 1H NMR(400MHz， Chloroform-d)δ8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，7.08-6.85(m，2H)，6.51(q，J＝3.3Hz，1H)，6.23-6.10(m，2H)，5.09(s，1H)，4.08-3.69(m，4H)，3.67-3.33(m，6H)，2.55-2.37(m，1H)，1.99-1.81(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.49(dd，J＝7.3，2.6Hz，3H)，1.10-1.00(m，3H).
实施例51
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000151
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨 基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，222mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.106克，产率34.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 31Cl 2N 7O 3，620.19；found，620.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，7.18(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.3，5.7Hz，2H)，6.96(dt，J＝15.1，7.8Hz，2H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，6.53(dq，J＝7.6，3.3Hz，2H)，6.23(d，J＝3.9Hz，2H)，5.13(s，1H)，4.10-3.56(m，6H)，3.52(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(s，1H)，3.34(s，2H)，2.50(ddd，J＝19.4，9.7，4.0Hz，1H)，1.99-1.83(m，1H)，1.76(dq，J＝17.7，3.9，3.2Hz，1H)，1.09(dd，J＝13.9，7.1Hz，3H).
实施例52
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000152
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率45.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 34N 6O 4，567.26；found，567.3. 1H NMR(400MHz， Chloroform-d)δ8.32(d，J＝6.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(td，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，3H)，6.92-6.87(m，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(t，J＝3.1Hz，1H)，6.21-6.07(m，2H)，5.11(dp，J＝9.4，4.8，4.4Hz，1H)，4.10-3.65(m，3H)，3.63-3.49(m，3H)，3.47-3.41(m，1H)，3.40-3.31(m，3H)，2.48(dp，J＝25.5，6.1Hz，1H)，1.94(dt，J＝9.4，4.6Hz，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(dd，J＝12.3，7.1Hz，3H).
实施例53
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000153
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合 成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.08克，产率28％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 38N 6O 4，571.30；found，571.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34-8.27(m，1H)，7.11(tt，J＝9.3，7.5，3.4Hz，3H)，7.04(dt，J＝8.3，2.9Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.17(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，6.10(dt，J＝10.6，2.8Hz，1H)，5.12(qd，J＝8.6，5.0Hz，1H)，4.11-3.57(m，5H)，3.50(q，J＝9.1，7.3Hz，3H)，3.40(d，J＝2.2Hz，1H)，3.14-3.02(m，1H)，2.49(ddd，J＝23.3，11.0，4.9Hz，2H)，2.33(dd，J＝17.7，8.4Hz，2H)，2.16-2.01(m，2H)，1.95(tdd，J＝11.1，5.8，2.8Hz，2H)，1.83-1.60(m，3H)，1.58-1.47(m，1H)，1.44(dd，J＝7.2，1.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例54
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000154
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，189mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯 ＝5∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率62.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30N 6O 2，531.24；found，531.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.86(d，J＝13.5Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，4H)，7.20-7.09(m，2H)，7.07(t，J＝2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，5.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.54(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.42(p，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝12.1，7.4，3.8Hz，1H)，1.66-1.40(m，7H)，1.37-1.18(m，3H).
实施例55
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000155
Figure PCTCN2022105503-appb-000156
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.036克，产率10.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 36H 36ClN 7O 5，682.25；found，682.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.32(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，6.91-6.78(m，2H)，6.65(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，6.19(s，2H)，5.19-5.09(m，1H)，4.10-3.73(m，6H)，3.70-3.56(m， 4H)，3.55-3.45(m，3H)，3.39(s，1H)，2.58-2.42(m，1H)，2.29(d，J＝10.3Hz，3H)，2.03-1.85(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.09(dd，J＝11.4，7.1Hz，3H).
实施例56
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000157
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，135mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中， 在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.178克，产率70.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 26H 28N 6O 5，505.21；found，505.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34(d，J＝6.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝3.8Hz，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，2H)，5.12(tt，J＝8.3，4.6Hz，1H)，4.25-3.98(m，1H)，3.80(ddt，J＝13.2，8.8，4.7Hz，1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.37(d，J＝15.2Hz，3H)，2.49(dp，J＝24.6，6.0Hz，1H)，2.25(d，J＝12.7Hz，3H)，1.93(dtt，J＝17.8，9.0，4.5Hz，2H)，1.74(dtt，J＝17.9，7.6，3.5Hz，1H)，1.08(dd，J＝13.2，7.0Hz，3H).
实施例57
(R)-3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000158
Figure PCTCN2022105503-appb-000159
(R)-3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，306mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，261mg，1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，289mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.26克，产率47.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 28ClN 7O，550.20；found，550.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.87(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，J＝4.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.27(d，J＝4.1Hz，1H)，7.12-7.00(m，3H)，7.00-6.91(m，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.17(m，2H)，2.43(p，J＝8.5Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.83(dtd，J＝11.9，7.3，3.9Hz，1H)，1.69-1.42(m，4H)，1.41-1.27(m，2H)，1.23(td，J＝9.4，8.7，2.9Hz，1H).
实施例58
N-(4-(2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000160
N-(4-(2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，126mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经 硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.017克，产率6.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 25H 32N 6O 4S，513.22；found，513.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.90(s，1H)，8.37(s，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝4.9Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.67(s，1H)，3.18(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.03(s，5H)，1.94-1.80(m，1H)，1.70(dd，J＝8.6，3.4Hz，4H)，1.37-1.26(m，2H).
实施例59
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000161
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，145mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.154克，产率59.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 27H 31N 7O 4，518.24；found，518.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.33(d，J＝4.2Hz，1H)，7.71(d，J＝29.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(dt，J＝13.1，4.8Hz，3H)，6.51(dd，J＝8.4，3.9Hz，1H)，6.16(s，2H)，5.10(tt，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.10-3.75(m，2H)，3.63-3.44(m，6H)，3.36(d，J＝18.1Hz，3H)，2.55-2.44(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例60
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000162
第一步：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
在氮气保护下，将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，7420mg，20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.12g，24mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。在室温下搅拌半小时后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4g，24mmol)，室温继续搅拌过夜，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离 得到目标化合物，白色固体，5克，产率49％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 22H 31N 7O 3SSi，502.20；found，502.3.
第二步：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6.44g，56.5mmol)慢慢滴加到2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(5g，11.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标产物3.5克，产率90％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 17H 19N 7O 3S，402.13；found，402.3。
第三步：(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下 搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.025克，产率8.4％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35N 7O 4S，590.25，found 590.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，7.70(d，J＝3.8Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.25(d，J＝3.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.32(d，J＝7.1Hz，2H)，1.71(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝7.4Hz，3H)，0.77(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例61
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000163
Figure PCTCN2022105503-appb-000164
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(401mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，276mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.31克，产率50.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 31N 7O 5S，614.21；found，614.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.94(s，1H)，8.76(s，1H)，8.48(s，1H)，7.72(d，J＝3.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.9，8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，2.6 Hz，1H)，6.28(s，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.94(q，J＝7.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例62
4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000165
4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(401mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，305mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.43克，产率67.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 31N 7O 5S，638.21；found，638.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，8.48(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.28(d，J＝4.4Hz，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.99(q，J＝7.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例63
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000166
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，216mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率58.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 41N 7O 4，612.32；found， 612.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.97(d，J＝13.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝4.1Hz，1H)，6.17(dtd，J＝15.9，10.7，4.1Hz，2H)，5.10(dp，J＝14.0，4.6Hz，1H)，4.09-3.70(m，5H)，3.60-3.47(m，3H)，3.35(d，J＝14.9Hz，3H)，3.02(d，J＝16.2Hz，1H)，2.87(ddd，J＝16.8，12.9，5.8Hz，3H)，2.68(dt，J＝15.4，4.3Hz，1H)，2.56-2.41(m，1H)，2.07(dt，J＝14.3，6.8Hz，1H)，1.98(s，2H)，1.90(d，J＝24.6Hz，3H)，1.79-1.65(m，1H)，1.37(ddd，J＝10.0，6.5，2.4Hz，3H)，1.06(dt，J＝13.8，6.3Hz，3H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例64
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000167
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(189mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.148克，产率51.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 37N 7O 5，576.29；found，576.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝6.9Hz，5H)，7.07(dd，J＝16.0，3.9Hz，1H)，6.51(dd，J＝7.1，3.7Hz，1H)，6.23-6.14(m，2H)，5.49(d，J＝7.5Hz，1H)，5.29(d，J＝7.5Hz，1H)，5.11(dt，J＝9.7，4.5Hz，1H)，4.13-3.76(m，2H)，3.63-3.46(m，4H)，3.36(d，J＝17.3Hz，3H)，2.49(tt，J＝13.9，6.0Hz，1H)，1.87(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H)，1.82-1.67(m，1H)，1.39(s，9H)，1.08(dd，J＝13.5，7.1Hz，3H).
实施例65
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基))苯基)丁酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000168
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基))苯基)丁酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离 (二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.012克，产率33.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 37N 7O 4，620.29；found，620.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.53-6.45(m，1H)，6.15(dt，J＝18.9，10.9Hz，2H)，5.08(s，1H)，4.82(s，2H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92-3.66(m，2H)，3.53(q，J＝6.6，5.1Hz，3H)，3.37-3.27(m，3H)，2.54-2.40(m，1H)，2.07(dq，J＝14.1，7.3Hz，2H)，1.93(s，1H)，1.76(tt，J＝19.7，8.8Hz，2H)，1.06(s，3H)，0.82(s，3H).
实施例66
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000169
Figure PCTCN2022105503-appb-000170
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.145克，产率42.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 32ClN 7O 3，586.23；found，586.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.20(s，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.30-7.17(m，4H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，6.42(d，J＝3.3Hz，2H)，5.13(q，J＝6.0，5.5Hz，1H)，4.12-3.75(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.38(d，J＝16.8Hz，3H)，2.58-2.44(m，1H)，2.32(s，3H)，1.97-1.82(m，2H)，1.81- 1.68(m，1H)，1.08(dd，J＝12.9，7.0Hz，3H).
实施例67
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000171
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液 用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.129克，产率45.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 35N 7O 3，566.28；found，566.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.14(s，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝15.0，3.7Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.16-7.06(m，2H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63-6.53(m，2H)，6.41(d，J＝3.0Hz，2H)，5.12(dt，J＝9.7，4.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，3.78(ddd，J＝15.8，13.2，8.1Hz，1H)，3.58(td，J＝11.3，10.3，5.0Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.37(d，J＝15.3Hz，3H)，2.57-2.41(m，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99(s，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.72(dtd，J＝32.5，6.4，3.6Hz，1H)，1.07(dd，J＝13.3，7.0Hz，3H).
实施例68
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000172
Figure PCTCN2022105503-appb-000173
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，158mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至5∶3)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率64.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35N 5O 4S，562.24；found，562.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.26(s，1H)，7.65(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.05(t，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.90-6.78(m，3H)，6.06(q，J＝6.9Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.92-1.77(m，1H)，1.70(tt，J＝8.2，3.1Hz，4H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝12.9Hz，2H).
实施例69
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000174
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬， 146mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.27克，产率86.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30FN 7O 4S，628.21；found，628.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.95(s，1H)，8.78(s，1H)，8.48(s，1H)，7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.40-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.37-6.24(m，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.93(q，J＝7.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例70
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000175
Figure PCTCN2022105503-appb-000176
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，148mg，0.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.07克，产率20.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 28Cl 2N 8O 4S，679.13；found，679.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.96(s，1H)，8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，7.76(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.12(m，3H)，7.04(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.32(s，2H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz， 2H)，3.86(s，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例71
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000177
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨 基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，1345mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率70.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 31N 7O 5S，626.21；found，626.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.27(d，J＝4.3Hz，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.84(q，J＝7.1Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例72
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000178
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，148mg，06mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸 发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.26克，产率82.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 35N 7O 5S，630.24；found，630.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.96(s，1H)，8.78(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(ddd，J＝25.3，8.1，2.3Hz，4H)，6.26(d，J＝4.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.77(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(dd，J＝13.3，3.7Hz，1H)，2.40-2.15(m，3H)，2.04(dd，J＝10.2，8.5Hz，1H)，1.80(d，J＝12.9Hz，2H)，1.70-156(m，1H)，1.44-1.31(m，4H)，1.28-1.23(m，3H).
实施例73
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000179
Figure PCTCN2022105503-appb-000180
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，214mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.28克，产率75.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 36H 33ClN 8O 6S，741.19；found，741.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.98(s，1H)，8.79(s，1H)，8.52(s，1H)，7.76(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(s，4H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.68(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.63(d，J＝9.2Hz，2H)，4.27 (d，J＝9.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.72(s，2H)，3.67(s，3H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例74
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000181
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(151mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率72.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34N 8O 6S，635.23；found，635.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.97(s，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.16(m，6H)，6.42-6.24(m，2H)，5.20(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，1.38-1.21(m，12H).
实施例75
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000182
Figure PCTCN2022105503-appb-000183
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，231mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率31.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 27Cl 2N 7O，584.17；found，584.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.99(s，1H)，8.91(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.29(m，2H)，7.21(dd，J＝17.2，9.1Hz，2H)，7.15-7.02(m，1H)，6.84(t，J＝7.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.31-3.17(m，2H)，2.45(q，J＝8.5Hz，1H)，1.83(dtd，J＝12.2，7.5，3.9Hz，1H)，1.68-1.41(m，4H)，1.39-1.21(m，3H).
实施例76
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000184
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，177mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标化合物，白色固体，0.28克，产率82.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 34N 8O 5S，679.24；found，679.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87-7.77(m，4H)，7.77-7.66(m，2H)，7.62-7.53(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，6.32(q，J＝10.8Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.28(d，J＝9.1Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.63(t，J＝7.6Hz，1H)，3.28(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.76(dt，J＝13.6，7.0Hz，1H)，1.32-1.28(m，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例77
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000185
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，192mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，浅 黄色固体，0.26克，产率81.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 34N 6O 2，535.27；found，535.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.97(s，1H)，8.87(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.11(d，J＝4.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.00(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.31-3.15(m，2H)，2.90(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，2.38(tdd，J＝20.0，14.0，5.9Hz，3H)，2.20(ddd，J＝18.1，8.2，2.8Hz，1H)，2.05(dd，J＝10.1，8.6Hz，1H)，1.92-1.75(m，3H)，1.68-1.50(m，7H)，1.48-1.22(m，5H)
实施例78
(R)-N-(4-(2-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000186
Figure PCTCN2022105503-appb-000187
(R)-N-(4-(2-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，151mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至2∶3)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.18克，产率62.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 27H 27N 7O 2，482.22；found，482.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.90(s，1H)，8.97(s，1H)，8.90(s，1H)，8.43(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝16.1，6.1Hz，3H)，4.87(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.1Hz，1H)，3.30-3.17(m，2H)，2.43(p，J＝8.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.83(dhept，J＝12.4，4.1，3.7Hz，1H)，1.67-1.41(m，4H)，1.39-1.16(m，3H).
实施例79
(R)-3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000188
(R)-3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，279mg， 0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.3克，产率77.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 36H 32ClN 7O 3，646.23；found，646.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.47(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，7.76-7.63(m，4H)，7.38(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.58(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.31-3.19(m，2H)，2.46(q，J＝8.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.68-1.31(m，7H).
实施例80
叔丁基((S)-2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000189
Figure PCTCN2022105503-appb-000190
叔丁基((S)-2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(196mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.18克，产率55.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 33N 7O 3，540.26；found，540.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.97(s，1H)，8.87(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(td，J＝11.8，10.6，5.4Hz，4H)，4.54(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.29-3.12(m，2H)，2.43(h，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.4，4.2Hz，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.46-1.23(m，13H).
实施例81
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000191
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，137mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.26克，产率80.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 29ClN 8O 4S，645.17；found，645.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.12(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.37(td，J＝7.6，7.1，1.7Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.78-6.70(m，2H)，6.55(s，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例82
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000192
Figure PCTCN2022105503-appb-000193
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，188mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.08克，产率25.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 31N 7O，530.26；found，530.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.88(s，1H)，8.73(s，1H)，8.44(d，J＝13.9Hz，2H)，7.87(d，J＝4.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝7.7，4.5，2.8Hz，2H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，6.94(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.45(q，J＝8.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)，1.83(dtd，J＝12.3，7.4，3.8Hz，1H)，1.55(tdt，J＝32.5，29.7，18.3，6.6Hz，4H)，1.39- 1.22(m，3H).
实施例83
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000194
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，22-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸 (甲芬那酸，127mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.27克，产率86.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 32N 8O 4S，625.23；found，625.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(s，1H)，8.52(s，1H)，7.94(d，J＝3.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18-7.05(m，3H)，6.70-6.59(m，2H)，6.55(s，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例84
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000195
Figure PCTCN2022105503-appb-000196
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，116mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率76.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 27H 28N 8O 5S，577.19；found，577.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.89(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(dd，J＝31.5，5.9Hz，3H)，6.29(s，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(d，J＝20.8Hz，4H)，3.26(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例85
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000197
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，172mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL) 中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率50.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 38N 8O 5S，671.27；found，671.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.42(s，1H)，8.97(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51(s，1H)，7.61(d，J＝3.8Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.27-6.12(m，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.72(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06(d，J＝13.6Hz，1H)，2.86(d，J＝13.6Hz，1H)，2.81-2.75(m，2H)，2.61-2.48(m，2H)，2.01-1.80(m，2H)，1.30-1.21(m，6H)，0.58(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例86
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000198
Figure PCTCN2022105503-appb-000199
第一步：(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
在氮气保护下，将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，1000mg，3.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.9mmoL)加入二氯甲烷(8mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.65g，3.92mmol)，室温继续搅拌3小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物1.4克，产率98.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 23H 32N 6OSi，437.24；found，437.3.
第二步：(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(9mL，13.8mg，121mmol)慢慢滴加到(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(1.4g，3.2mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌2小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸 碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100∶1至30∶1)得到目标产物0.36克，产率33.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 18H 20N 6O，337.17；found，337.3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95-8.80(m，2H)，8.49(s，1H)，7.81(d，J＝3.7Hz，1H)，7.15(d，J＝3.7Hz，1H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，2H)，4.64(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.42-3.26(m，2H)，2.53(q，J＝8.5Hz，1H)，1.92(dtd，J＝11.8，7.5，4.2Hz，1H)，1.76-1.50(m，4H)，1.50-1.23(m，3H).
第三步：(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(120mg，0.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，44mg，0.36mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，110mg，0.54mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，103mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)和二甲基甲酰胺(0.25mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.106克，产率56.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 36N 6O 2，525.29；found，525.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.31(d，J＝10.9Hz，2H)，7.41 (d，J＝3.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，2H)，6.72(d，J＝3.8Hz，1H)，6.30-6.18(m，2H)，4.28(ddd，J＝10.1，8.6，4.0Hz，1H)，3.71(q，J＝7.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝17.0，8.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，2.61(ddd，J＝16.8，8.2，4.6Hz，1H)，2.40(d，J＝7.1Hz，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.85-1.53(m，6H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.23(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例87
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000200
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(140mg，0.42mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，51mg，0.42mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，144mg，0.63mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，120mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.146克，产率63.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 32N 6O 3，549.25；found，549.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.83(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，2H)，7.60(t，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.68(d，J＝3.8Hz，1H)，6.24(d，J＝2.4Hz，2H)，4.27(ddd，J＝10.1，8.6，4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.14(dd，J＝17.0，8.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.79-1.50(m，9H)，1.29(td，J＝12.8，6.5Hz，2H).
实施例88
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000201
第一步：N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
在氮气保护下，将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，1687mg，5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(780mg，6mmoL)加入二氯甲烷(50mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1g，6mmol)，室温继续搅拌过夜，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂目标化合物，油状固体，2克，产率85.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 21H 37N 5O 3SSi，468.24；found，468.2.
第二步：1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6mL，9.2g，80.8mmol)慢 慢滴加到N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(2g，4.29mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)得到目标产物0.9克，产率98.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 16H 25N 5O 3S，368.17；found，368.2.
第三步：(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，50mg，0.41mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，126mg，0.61mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，117mg，0.61mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.086克，产率37.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 41N 5O 4S，556.29；found，556.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.32(s，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，7.08-6.94(m，3H)，6.48(d，J＝3.8Hz，1H)， 6.22-6.04(m，2H)，4.75(s，1H)，4.31(q，J＝5.3Hz，1H)，3.68(q，J＝7.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.1Hz，3H)，2.41(d，J＝7.1Hz，2H)，2.24-2.13(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.84(ddd，J＝22.7，13.2，5.3Hz，3H)，1.76-1.62(m，2H)，1.44(d，J＝7.3Hz，3H)，1.36(dd，J＝12.4，9.1Hz，2H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例89
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000202
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环 己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，50mg，0.41mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，141mg，0.61mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，117mg，0.61mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.056克，产率23.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 37N 5O 5S，580.25；found，580.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(s，1H)，7.69-7.44(m，3H)，7.40-7.22(m，1H)，7.17-6.99(m，3H)，6.43(d，J＝3.8Hz，1H)，6.14(q，J＝10.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.24(q，J＝5.4Hz，1H)，3.97-3.78(m，4H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.3Hz，3H)，2.16(d，J＝13.1Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.85(d，J＝11.1Hz，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(td，J＝13.7，5.9Hz，2H).
实施例90
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000203
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，198mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率44.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 37N 5O 5S，604.25； found，604.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.12(s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.61-7.51(m，5H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，6.88(q，J＝4.9Hz，1H)，6.60(d，J＝3.7Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.63(s，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.09-2.01(m，2H)，1.81(s，1H)，1.72-1.62(m，4H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.26(m，2H).
实施例91
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000204
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环 己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(196mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率38.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 40N 6O 6S，601.27；found，601.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.25(m，6H)，6.94(q，J＝5.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.8Hz，1H)，6.27-6.16(m，2H)，5.22(d，J＝7.9Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.21(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10(d，J＝12.7Hz，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.73(d，J＝7.5Hz，4H)，1.41(s，11H).
实施例92
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000205
Figure PCTCN2022105503-appb-000206
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，444mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率36.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34Cl 2N 6O 4S，645.17；found，645.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.17(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝3.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.05(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.87(q，J＝4.9Hz，1H)，6.82(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.66(s，1H)，3.82(s，2H)，3.16(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.05(d，J＝12.1Hz，2H)，1.82(s，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.30(q，J＝7.9，7.2Hz，2H).
实施例93
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000207
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，151mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率49.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 26H 34N 6O 5S，543.23；found，543.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.89(s，1H)，8.19(s，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.29(d，J＝3.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6.87(q，J＝4.9Hz，1H)，6.65(d，J＝3.7Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.67(s，1H)，3.61(s，2H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.03(s，5H)，1.84(s，1H)，1.70(q，J＝6.7Hz，4H)，1.37-1.27(m，2H).
实施例94
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000208
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，21，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率36.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 44N 6O 5S，637.31；found，637.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.42(s，1H)，8.18(s，1H)，7.20(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94-6.84(m，3H)，6.56(d，J＝3.8Hz，1H)，6.13-6.02(m，2H)，4.66(s，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.17(s，3H)，3.06-2.92(m，3H)，2.88-2.76(m，3H)，2.69-2.56(m，5H)，2.10-2.00(m，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.76-1.64(m，4H)，1.39-1.27(m，2H)，1.26-1.18(m，3H)，0.59(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例95
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000209
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，1113mg，3mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，36.6mg，0.3mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，742mg，3.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，864mg，4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体， 1.2克，产率71.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 33N 7O 3S，560.69；found，560.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.99(d，J＝4.2Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，5.99(q，J＝6.9Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，1.76(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例96
1-((反式)-4-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000210
1-((反式)-4-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，150mg，0.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.044mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，96mg，0.468mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，128mg，0.666mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.07克，产率30％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 28H 39N 5O 3S，526.28；found，526.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.36(s，1H)，7.66(d，J＝4.2Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-6.81(m，2H)，6.10(q，J＝6.9Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.15(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.58(d，J＝5.0Hz，3H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.91-1.60(m，6H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.82(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例97
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000211
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，66mg，0.2mmol)和三苯基膦(PPh 3，79mg，0.3mmol)加入四氢呋喃(0.4mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，53mg，0.26mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(68mg，0.2mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.005克，产率3.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 33N 9O 5S，656.23，found 656.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ15.22(d，J＝17.7Hz，1H)， 8.52(t，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.55(m，3H)，6.70-6.58(m，2H)，6.51(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.06(dd，J＝13.0，4.4Hz，1H)，3.85-3.67(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.54-3.36(m，4H)，3.27(d，J＝18.4Hz，3H)，3.03(s，3H)，2.53-2.39(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.73-1.61(m，1H)，1.01(t，J＝7.7Hz，3H).
实施例98
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000212
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，50mg，0.163mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，2mg，0.016mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，35.5mg，0.172mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，47mg，0.245mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.05克，产率61％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34N 6O 4，495.64；found，495.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.97(s，1H)，8.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝11.3Hz，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.09(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，6.00(q，J＝6.9Hz，1H)，4.54(td，J＝9.6，4.6Hz，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.47-2.31(m，3H)，1.88-1.71(m，2H)，1.65-1.40(m，5H)，1.40-1.16(m，5H)，0.99-0.76(m，6H).
实施例99
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000213
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，191mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.143克，产率50％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for  C 34H 32N 6O 3，573.25；found，573.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.83(d，J＝0.7Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，6.33-6.22(m，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，1H)，3.32-3.15(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.67-1.44(m，3H)，1.42-1.37(m，3H)，1.36-1.13(m，4H).
实施例100
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000214
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.15克，产率53.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 31FN 6O 2，563.25；found，563.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.17-7.07(m，3H)，6.35-6.24(m，2H)，4.54(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.92(q，J＝7.1Hz，1H)，3.33-3.14(m，2H)，2.42(h，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝12.0，7.6，4.5Hz，1H)，1.64-1.48(m，3H)，1.48-1.11(m，7H).
实施例101
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000215
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，222mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.12克，产率39.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd  for C 32H 29Cl 2N 7O 2，614.18；found，614.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.86-8.73(m，2H)，8.40(s，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-6.94(m，4H)，6.81(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，6.31(s，2H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.87(d，J＝14.3Hz，2H)，3.24(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.43(h，J＝8.3Hz，1H)，1.82(qt，J＝7.5，5.4，4.1Hz，1H)，1.67-1.40(m，4H)，1.40-1.13(m，3H).
实施例102
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000216
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.133克，产率457.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 32N 6O 3，561.25；found，561.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.40(s，1H)，7.67(d，J＝3.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.97(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.86-6.75(m，2H)，6.32-6.20(m，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.83(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝17.2，9.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝17.2，4.2Hz，1H)，2.42(h，J＝8.6Hz，1H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.5，4.4Hz，1H)，1.66-1.43(m，4H)，1.43-1.12(m，6H).
实施例103
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000217
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇 ＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.125克，产率44.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 36N 6O 3，565.28；found，565.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.82(s，1H)，8.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11-6.96(m，5H)，6.28-6.19(m，2H)，4.54(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.1，6.9Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.50-2.14(m，5H)，2.08-1.89(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.69-1.47(m，4H)，1.40-1.12(m，7H).
实施例104
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000218
Figure PCTCN2022105503-appb-000219
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.176克，产率52.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 37H 34ClN 7O 4，676.24；found，676.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.84(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.62(s，4H)，7.10(d，J＝3.8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.66(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)， 3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，3.32-3.15(m，2H)，2.42(p，J＝8.5Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.89-1.76(m，1H)，1.59(dddd，J＝26.4，12.6，7.1，4.5Hz，3H)，1.41-1.12(m，4H).
实施例105
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000220
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.152克，产率49.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C 36H 35N 70 3，614.28；found，614.4. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.79(t，J＝8.5Hz，3H)，7.74-7.67(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54(td，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝3.7Hz，1H)，6.35-6.21(m，2H)，4.96(s，2H)，4.53(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.42(h，J＝8.4Hz，1H)，2.07-1.88(m，1H)，1.81(dtd，J＝12.1，7.6，4.4Hz，1H)，1.76-1.40(m，5H)，1.40-1.11(m，4H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例106
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000221
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.147克，产率52.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 33N 7O 2，560.27；found，560.3. 1H NMR (400MHz，DMSO-d 6)δ9.08(s，1H)，8.84(d，J＝18.4Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.91(d，J＝3.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，7.2，1.7Hz，1H)，7.20-7.00(m，4H)，6.69-6.59(m，2H)，6.54(s，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.24(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.43(q，J＝8.4Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，1.82(dtd，J＝12.0，7.4，3.9Hz，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.49-1.12(m，4H).
实施例107
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000222
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.161克，产率55.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30ClN 7O 2，580.21；found，580.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.13(s，1H)，8.83(d，J＝18.6Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.90(d，J＝3.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.8，7.1，1.7Hz，1H)，7.32-7.21(m，3H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.78-6.68(m，2H)，6.54(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.33-3.15(m，2H)，2.43(q，J＝8.4Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.4，4.2Hz，1H)，1.59(ddd，J＝23.3，7.9，5.7Hz，2H)，1.47-1.12(m，5H).
实施例108
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000223
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.145克，产率55.3％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 36N 6O 2，525.29，found  525.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.39(s，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.12-7.02(m，3H)，6.95(d，J＝7.9Hz，2H)，6.25(q，J＝10.7Hz，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，2.43(q，J＝8.5Hz，1H)，2.32(d，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.77(m，1H)，1.70(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.64-1.48(m，3H)，1.41-1.13(m，7H)，0.76(dd，J＝6.6，1.0Hz，6H).
实施例109
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000224
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，216mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率50.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 39N 7O 3，606.31；found，606.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.42(s，1H)，8.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，7.56(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，6.90-6.79(m，2H)，6.19(d，J＝1.4Hz，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.82(td，J＝11.1，5.4Hz，2H)，3.31-3.15(m，2H)，3.05(d，J＝13.6Hz，1H)，2.88-2.69(m，3H)，2.60(ddd，J＝15.0，8.1，5.3Hz，1H)，2.44(q，J＝8.4Hz，1H)，2.07-1.76(m，3H)，1.68-1.41(m，4H)，1.41-1.14(m，7H)，0.57(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例110
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000225
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，145mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶 剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.133克，产率52％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 28H 29N 7O 3，512.23；found，512.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.91(s，1H)，8.83(d，J＝20.0Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.75(d，J＝3.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18-7.10(m，3H)，6.27(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.03(s，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.66-1.42(m，4H)，1.41-1.15(m，3H).
实施例111
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000226
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(189mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率53.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 35N 7O 4，570.28；found，570.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.84(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.40-7.19(m，5H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，6.37-6.22(m，2H)，5.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.45-2.34(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)，1.39-1.11(m，12H).
实施例112
(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000227
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(143mg，0.356mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，44mg，0.356mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，110mg，0.534mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，103mg，0.534mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标 化合物，白色固体，0.191克，产率91％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35N 7O 4S，590.25，found 590.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.31(s，1H)，7.44(d，J＝3.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝3.8Hz，1H)，6.27-6.17(m，2H)，4.63(d，J＝9.2Hz，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.70(q，J＝7.1Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.38(d，J＝7.2Hz，2H)，1.79(dh，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.48-1.38(m，6H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例113
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000228
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.072克，产率24.2％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 36FN 5O 4S，594.25；found，594.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.16(s，1H)，7.54-7.44(m，4H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(d，J＝9.9Hz，2H)，6.90(q，J＝5.0Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，2H)，4.64(s，1H)，3.89(q，J＝7.1Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.84(dt，J＝11.8，6.9Hz，1H)，1.75-1.61(m，4H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.21(m，2H).
实施例114
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000229
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.118克，产率39.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 37N 5O 5S，592.25；found，592.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.22(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07-6.85(m，6H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.71(s，1H)，3.86(q，J＝7.1Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10(d，J＝12.9Hz，2H)，1.97-1.82(m，1H)，1.73(t，J＝5.3Hz，4H)，1.42-1.27(m，5H).
实施例115
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000230
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合成 将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.073克，产率24.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 41N 5O 5S，596.28；found，596.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝3.7Hz，1H)，7.07(qd，J＝8.3，2.9Hz，4H)，6.89(q，J＝4.9Hz，1H)，6.62(d，J＝3.8Hz，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，2H)，4.65(s，1H)，3.74(q，J＝7.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.00-2.80(m，3H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.45-2.16(m，3H)，2.05(dddd，J＝14.5，10.1，8.5，1.7Hz，3H)，1.93-1.78(m，3H)，1.74-1.60(m，5H)，1.48-1.41(m，1H)，1.36-1.21(m，5H).
实施例116
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000231
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/ 甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.136克，产率38.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 35H 39ClN 6O 6S，707.23；found，707.0. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.17(s，1H)，7.64(s，4H)，7.28(d，J＝3.7Hz，1H)，7.01-6.83(m，3H)，6.70(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.67(s，1H)，3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(d，J＝4.9Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.06(d，J＝12.8Hz，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.77-1.63(m，4H)，1.31(p，J＝4.9，4.3Hz，2H).
实施例117
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000232
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.156克，产率48.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 40N 6O 5S，645.28；found，645.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.17(s，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.68(dd，J＝6.3，1.2Hz，2H)，7.55(ddd，J＝8.1，6.3，2.0Hz，1H)，7.34-7.24(m，3H)，6.88(q，J＝5.0Hz，1H)，6.62(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22-6.08(m，2H)，4.99(s，2H)，4.64(s，1H)，3.55(t，J＝7.6Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.06-1.91(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.77-1.61(m，5H)，1.33-1.21(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例118
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000233
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.096克，产率32.5％。 MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 38N 6O 4S，591.27；found，591.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.07(s，1H)，8.21(s，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.19-7.03(m，3H)，6.90(q，J＝4.9Hz，1H)，6.66(ddd，J＝20.2，9.1，4.5Hz，3H)，6.41(s，2H)，4.68(s，1H)，3.22-3.13(m，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.06(d，J＝14.3Hz，5H)，1.92-1.79(m，1H)，1.70(h，J＝3.4Hz，4H)，1.38-1.19(m，2H).
实施例119
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000234
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.142克，产率51.1％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 41N 5O 4S，556.29，found 556.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.15(s，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(q，J＝5.0Hz，1H)，6.61(d，J＝3.7Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.66(s，1H)，3.73(q，J＝7.0Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.37(d，J＝7.1Hz，2H)，2.05(d，J＝12.9Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.79-1.64(m，5H)，1.37-1.25(m，5H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例120
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000235
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.137克，产率44.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35ClN 6O 4S，611.21；found，611.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.18(s，1H)，8.26(s，1H)，7.81(dd，J＝8.2，1.5 Hz，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(td，J＝7.7，7.1，1.7Hz，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.95(q，J＝5.0Hz，1H)，6.84-6.73(m，3H)，6.47(s，2H)，4.74(s，1H)，3.24(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(d，J＝4.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.11(dd，J＝10.1，5.0Hz，2H)，2.00-1.86(m，1H)，1.74(d，J＝9.5Hz，4H)，1.36(q，J＝10.0，7.2Hz，2H).
实施例121
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000236
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4- 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，103mg，0.312mmol)和三苯基膦(PPh 3，164mg，0.624mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，搅拌，降温至-10°C向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，95mg，0.468mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(150mg，0.374mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.012克，产率5.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30N 10O 6S 2，715.18，found 715.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.60(d，J＝3.8Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.56(d，J＝9.3Hz，2H)，4.18(d，J＝9.3Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.08-2.96(m，5H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例122
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2- 基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000237
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(美洛昔康，147mg，0.42mmol)和三苯基膦(PPh 3，137mg，0.52mmol)加入四氢呋喃(2.8mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，92mg，0.45mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1- 基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(140mg，0.35mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.005克，产率1.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 30N 10O 6S 3，735.15，found 735.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ14.61(s，1H)，8.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88-7.78(m，3H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(d，J＝3.7Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，3.69(d，J＝2.7Hz，2H)，3.27-3.20(m，2H)，2.85(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27-1.20(m，3H).
实施例123
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000238
Figure PCTCN2022105503-appb-000239
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，338mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，122mg，1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.05克，产率17.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35F 3N 6O 2，569.28；found，569.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.88(s，1H)，8.04(d，J＝4.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.19-7.04(m，3H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，5.99(q，J＝6.9Hz，1H)，4.34(q，J＝6.5Hz，1H)，3.91-3.71(m，4H)，3.71-3.61(m，1H)，3.25(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，2.38(dd，J＝23.9，7.1Hz，3H)，1.83-1.72(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07-0.93(m，1H)，0.92-0.80 (m，7H)，0.60(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例124
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000240
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，54mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.097克，产率34.1％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 35F 3N 6O 2，569.28；found，569.3. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.79(s，1H)，7.93(t，J＝3.7Hz，1H)，7.52(d，J＝4.3Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.06-6.94(m，3H)，6.78(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，5.98(qd，J＝6.9，3.4Hz，1H)，4.70(t，J＝6.5Hz，1H)，4.08(dt，J＝12.2，6.2Hz，1H)，3.98-3.61(m，4H)，3.29(d，J＝8.3Hz，1H)，2.62-2.46(m，1H)，2.31(dd，J＝9.0，7.2Hz，2H)，1.82-1.67(m，1H)，1.61(dd，J＝6.9，1.2Hz，3H)，1.27-1.09(m，1H)，0.87-0.73(m，7H)，0.66(dt，J＝10.3，7.3Hz，3H).
实施例125
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000241
Figure PCTCN2022105503-appb-000242
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.03克，产率9.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30F 4N 6O 2，607.24；found，607.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝4.2，2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58-7.32(m，9H)，6.98(t，J＝5.8Hz，1H)，6.09(p，J＝6.9Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.95-3.74(m，4H)，3.69(dt，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，3.09(td，J＝7.3，4.7Hz，1H)，1.66(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12- 0.96(m，1H)，0.93-0.75(m，1H)，0.63(dt，J＝10.2，7.3Hz，3H).
实施例126
(3R，4S)-3-(3-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000243
(3R，4S)-3-(3-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，67mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率84.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 33H 31F 3N 6O 3，617.24；found，617.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.80(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，7.85-7.71(m，2H)，7.71-7.57(m，5H)，7.57-7.47(m，3H)，7.45(d，J＝4.3Hz，1H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.09(p，J＝7.0Hz，1H)，4.35(q，J＝6.5Hz，1H)，3.90-3.63(m，5H)，3.26(dt，J＝10.1，5.1Hz，1H)，2.58-2.49(m，1H)，1.64(dd，J＝7.0，2.1Hz，3H)，1.03(dp，J＝20.6，7.0Hz，1H)，0.81(s，1H)，0.61(dt，J＝14.6，7.3Hz，3H).
实施例127
(3R，4S)-3-(3-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000244
Figure PCTCN2022105503-appb-000245
(3R，4S)-3-(3-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，78mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.011克，产率6.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 28Cl 2F 3N 7O 2，658.16；found，658.1. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.00(d，J＝4.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.93-6.85(m，4H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝6.1Hz，1H)，3.89(tt，J＝15.6，8.6Hz，4H)， 3.72-3.66(m，1H)，3.30(t，J＝8.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，1.27-1.14(m，1H)，0.84-0.77(m，1H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例128
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000246
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅 拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.101克，产率66.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 31F 3N 6O 3，605.24；found，605.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(t，J＝3.9Hz，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，7.49-7.26(m，4H)，7.23-6.80(m，7H)，5.97(p，J＝6.8Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.92-3.75(m，3H)，3.69(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，3.26(dt，J＝10.3，6.7Hz，1H)，2.52-2.48(m，1H)，1.62-1.55(m，3H)，1.07-0.98(m，1H)，0.90-0.78(m，1H)，0.63(td，J＝7.4，3.7Hz，3H).
实施例129
(3R，4S)-3-(3-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000247
Figure PCTCN2022105503-appb-000248
(3R，4S)-3-(3-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.129克，产率85.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 32F 3N 7O 2，604.264；found，604.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，7.77(d，J＝3.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.09-6.95(m，4H)，6.88-6.74(m，2H)，4.38(t，J＝6.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，5H)，3.31-3.25(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.23(s，3H)，2.00(s，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.90-0.82(m， 1H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例130
(3R，4S)-3-(3-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000249
(3R，4S)-3-(3-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基) 苯甲酸(托芬那酸，68mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.09克，产率29.7％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 29ClF 3N 7O 2，624.20；found，624.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.36(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，7.10-6.85(m，5H)，6.81-6.75(m，1H)，4.36(d，J＝6.6Hz，1H)，3.96-3.65(m，5H)，3.34-3.21(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，1.96(s，3H)，1.16-1.01(m，1H)，0.93-0.76(m，1H)，0.72-0.66(m，3H).
实施例131
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(6-)甲氧基萘-2-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000250
Figure PCTCN2022105503-appb-000251
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(6-)甲氧基萘-2-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，60mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.028克，产率18.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 31F 3N 6O 3，593.24；found，593.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.92(s，1H)，8.08(d，J＝4.2Hz，1H)，7.91-7.68(m，3H)，7.63(s，1H)，7.57(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.96(t，J＝6.2Hz，1H)，6.13(q，J＝6.9Hz，1H)，4.33(d，J＝6.7Hz，1H)，3.97-3.72(m，7H)， 3.65(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.3，5.7Hz，1H)，2.53-2.42(m，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03-0.92(m，1H)，0.89-0.71(m，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例132
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000252
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，65mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.066克，产率43.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 35F 3N 6O 3，609.27，found 609.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04(t，J＝3.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.22-7.07(m，2H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.00(p，J＝7.0Hz，1H)，4.34(d，J＝6.2Hz，1H)，3.96-3.72(m，4H)，3.67(ddd，J＝10.9，6.7，4.6Hz，1H)，3.25(dt，J＝10.3，5.1Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.20(dd，J＝18.6，8.4Hz，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)，1.48-1.36(m，1H)，1.02(ddq，J＝19.7，12.8，7.1，6.6Hz，1H)，0.80(ddt，J＝16.9，13.8，6.5Hz，1H)，0.62(dt，J＝10.3，7.3Hz，3H).
实施例133
(3R，4S)-3-(3-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基) 乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000253
(3R，4S)-3-(3-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，95mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二 氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.139克，产率77.3％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 36H 33ClF 3N 7O 4，720.22，found 720.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.95(s，1H)，8.10(d，J＝4.1Hz，1H)，7.75-7.63(m，5H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，5.0Hz，2H)，6.73(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.06(d，J＝4.3Hz，2H)，4.41(q，J＝6.4Hz，1H)，3.93-3.83(m，3H)，3.83-3.67(m，5H)，3.27(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.27(s，3H)，1.07(ddd，J＝12.8，7.4，4.9Hz，1H)，0.82(ddd，J＝13.3，10.0，7.0Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例134
(3R，4S)-3-(3-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000254
Figure PCTCN2022105503-appb-000255
(3R，4S)-3-(3-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，51mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.082克，产率59％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 27H 28F 3N 7O 3，556.22，found 556.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.93(s，1H)，8.89(s，1H)，8.06(d，J＝4.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.46(d，J＝4.1Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.99(t，J＝6.4Hz，1H)，4.88(d，J＝3.6Hz，2H)，4.39(q，J＝6.7Hz，1H)，3.92-3.74(m，4H)，3.70(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.03(s，3H)，1.06(ddd，J＝12.9，7.7，5.2Hz，1H)，0.89 -0.73(m，1H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例135
(3R，4S)-3-(3-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000256
(3R，4S)-3-(3-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，76mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基 丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.108克，产率66.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 38F 3N 7O 3，650.30，found 650.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.55(d，J＝10.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.01(t，J＝4.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.99(t，J＝6.3Hz，1H)，6.89(td，J＝7.4，5.1Hz，2H)，4.61(dd，J＝47.7，14.4Hz，1H)，4.36(d，J＝6.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝41.9，14.4Hz，1H)，3.95-3.74(m，6H)，3.69(dd，J＝10.3，6.9Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，2.90-2.81(m，2H)，2.60(q，J＝4.7Hz，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.25(td，J＝7.4，2.7Hz，4H)，1.10-1.00(m，1H)，0.82(dtd，J＝13.7，7.0，3.4Hz，1H)，0.71(q，J＝7.1Hz，3H)，0.64(td，J＝7.3，2.8Hz，3H).
实施例136
2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-羰基)苯乙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000257
2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-羰基)苯乙酸酯的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，47.5mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.025克，产率18.4％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 26H 25F 3N 6O 4，543.19，found 543.1. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.56(s，1H)，7.85(d，J＝4.2Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.34(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.43 -4.35(m，1H)，3.92-3.75(m，4H)，3.70(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，1.89(s，3H)，1.08(ddd，J＝12.9，7.4，4.9Hz，1H)，0.83-0.75(m，1H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例137
叔丁基((S)-2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000258
叔丁基((S)-2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸酯的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)， 4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(66mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.088克，产率57.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 34F 3N 7O 4，614.26，found 614.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.89(s，1H)，8.07(t，J＝4.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，7.67-7.24(m，8H)，6.97(td，J＝6.3，2.3Hz，1H)，4.37-4.29(m，1H)，3.91-3.72(m，4H)，3.67(dt，J＝10.3，6.4Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.40(d，J＝2.5Hz，9H)，1.05-0.92(m，1H)，0.88-0.68(m，1H)，0.62(dt，J＝14.5，7.3Hz，3H).
实施例138
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022105503-appb-000259
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，78mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.145克，产率88.2％。MS(m/z)： [M+H] +calcd for C 35H 34F 3N 7O 3，658.27，found 658.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.75(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，7.71-7.59(m，3H)，7.58-7.46(m，3H)，7.41(t，J＝4.7Hz，1H)，6.96(td，J＝6.3，2.1Hz，1H)，5.86(t，J＝7.4Hz，1H)，4.96(d，J＝6.1Hz，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.91-3.73(m，4H)，3.67(dt，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.34-2.19(m，1H)，1.94(dtd，J＝12.8，7.5，4.7Hz，1H)，1.12-0.99(m，1H)，0.95(td，J＝7.3，5.7Hz，3H)，0.80(ddd，J＝16.9，14.2，7.4Hz，1H)，0.62(dt，J＝17.9，7.3Hz，3H).
实施例139
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000260
Figure PCTCN2022105503-appb-000261
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，65mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.081克，产率67.7％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 34N 6O 2，499.27，found 499.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.37(s，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝4.1Hz，1H)，6.10(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，4.04-3.24(m，3H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.65-3.53(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.54(d，J ＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例140
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000262
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛 芬，65mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.071克，产率59.4％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 34N 6O 2，499.27，found 499.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.37(s，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝4.1Hz，1H)，6.10(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.05(m，2H)，4.04-3.24(m，3H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.65-3.53(m，1H)，2.73-2.55(m，2H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.77(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例141
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000263
Figure PCTCN2022105503-appb-000264
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，70mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.013克，产率10.3％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 30N 6O 3，523.24，found 523.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.38(s，1H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.51(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.19(q，J＝6.9Hz，1H)，4.30-3.91(m，2H)，3.82(d，J＝13.5Hz，5H)，3.69(s，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.84-2.74(m， 1H)，2.63(p，J＝7.6，7.2Hz，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.21-1.08(m，3H)，0.85-0.75(m，3H).
实施例142
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000265
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(美洛昔康，246mg，0.7mmol)和三苯基膦 (PPh 3，190mg，0.73mmol)加入四氢呋喃(3.4mL)中，搅拌，降温至-10°C向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，148mg，0.73mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.009克，产率2.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 33N 9O 5S 2，676.20，found676.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ14.01(s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.73-7.52(m，3H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.42(s，2H)，5.01(d，J＝26.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.86-3.68(m，1H)，3.64(dd，J＝13.2，8.7Hz，1H)，3.56-3.39(m，3H)，3.29(d，J＝18.7Hz，3H)，3.09(s，3H)，2.53-2.39(m，1H)，2.21(d，J＝1.4Hz，3H)，2.00-1.80(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.02(dd，J＝9.5，7.1Hz，3H).
实施例143
3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000266
3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，92mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标 化合物，白色固体，0.018克，产率12.7％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 34H 33N 7O 3，588.26，found 588.0. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.37(s，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)，7.60(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，6.55(t，J＝4.1Hz，1H)，5.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.0，8.2Hz，1H)，4.12-3.94(m，2H)，3.73(s，1H)，3.62(ddd，J＝8.4，6.0，2.4Hz，1H)，3.14(d，J＝3.0Hz，2H)，2.81(tt，J＝13.0，5.9Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.22(dt，J＝14.2，7.3Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.16(dd，J＝7.1，4.4Hz，3H)，0.92(td，J＝7.3，1.2Hz，3H).
实施例144
(4-((3S，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
Figure PCTCN2022105503-appb-000267
Figure PCTCN2022105503-appb-000268
第一步：3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
在氮气保护下，将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，200mg，0.644mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.966mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(140mg，0.838mmol)，室温继续搅拌3小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝200∶1至20∶1)，得到目标化合物0.234克，产率82.5％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 22H 32N 6O 2Si，441.24；found，441.2.
第二步：3-((3S，4R)-6-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3-4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(1mL)慢慢滴加到3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(0.234g，0.53mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌2小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至9∶1)得到目标产物0.055克，产率30.4％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 17H 20N 6O 2，341.16；found，341.1.
第三步：(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3S，4R)-6-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈(55mg，0.16mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，19mg，0.16mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，32mg，0.17mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，50mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和二甲基甲酰胺(0.25mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.02克，产率23.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 36N 6O 3，529.28，found529.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(s，1H)，7.09-6.92(m，5H)，6.45(d，J＝3.7Hz，1H)，6.10(d，J＝10.6Hz，1H)，6.01(d，J＝10.6Hz，1H)，4.31-4.14(m，2H)，4.03(d，J＝11.9Hz，2H)，3.77(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.16(s，2H)，2.83(dt，J＝13.0，7.5Hz，1H)，2.67(h，J＝7.0Hz，1H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，2.10(s，1H)，1.75(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝2.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例145
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
Figure PCTCN2022105503-appb-000269
Figure PCTCN2022105503-appb-000270
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，79mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.038克，产率29％.MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 32H 30N 6O 3，547.24，found 547.1. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81-7.63(m，5H)，7.61-7.55(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝4.3，1.5Hz，1H)，6.19(q，J＝7.0Hz，1H)，4.32(t，J＝8.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.1，7.2Hz，1H)，4.14(s，1H)，4.04(dd，J＝12.1，8.4Hz，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.69(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，3.21(d，J＝2.7Hz，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.17(dq，J＝13.2，7.3Hz，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.19(m，3H).
实施例146
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并 [3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000271
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，98mg，0.292mmol)和三苯基膦(PPh 3，230mg，0.876mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，88mg，0.438mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(100mg，0.292mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.011克，产率5.6％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 31N 9O 5S 2，662.19，found 662.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.02(s，1H)，8.63(t，J＝10.2Hz，1H)，8.38-8.23(m，2H)，8.19-8.10(m，1H)，8.06(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.7，3.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.81-6.63(m，3H)，4.85(s，1H)，4.19 -3.88(m，3H)，3.81-3.59(m，3H)，3.27(d，J＝3.8Hz，3H)，2.99(d，J＝2.0Hz，3H)，2.41-2.33(m，1H)，1.90-1.69(m，1H)，1.63-1.56(m，1H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例147
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000272
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，122mg，0.368mmol)和三苯基膦(PPh 3，214mg，0.817mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，搅拌，降温至-10°C向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，124mg，0.613mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.409mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全 消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.012克，产率4.8％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 31H 36N 8O 6S 2，681.22，found 681.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ15.31(s，1H)，8.59(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.10(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.77-7.61(m，3H)，6.85-6.65(m，2H)，6.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.40-5.31(m，2H)，4.69(s，1H)，3.19(s，3H)，3.10(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.3Hz，3H)，2.19-2.11(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.37-1.27(m，2H).
实施例148
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000273
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，75mg，0.224mmol)和三苯基膦(PPh 3，196mg，0.748mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，75mg，0.374mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(100mg，0.249mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.008克，产率4.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 30H 28N 10O 6S 3，721.14，found 721.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ13.45(s，1H)，8.65(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.65-7.56(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，6.90(ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz，1H)，6.60(d，J＝3.7Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.56(d，J＝9.2Hz，2H)，4.18(d，J＝9.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.12-2.99(m，5H)，1.35(td，J＝7.5，3.8Hz，3H).
实施例149
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
Figure PCTCN2022105503-appb-000274
Figure PCTCN2022105503-appb-000275
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，75mg，0.224mmol)和三苯基膦(PPh 3，196mg，0.748mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，75mg，0.374mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，0.272mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.006克，产率3.9％。MS(m/z)：[M+H] +calcd for C 29H 34N 8O 6S 3，687.18，found 687.2. 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.89(s，1H)，8.29-8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.82(dt，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.5，7.4，1.9Hz，1H)，7.00(ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz，1H)，6.90(d，J＝3.8Hz，1H)，6.42(d，J＝3.8Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.59-4.39(m，1H)，3.24(d，J＝5.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(d，J＝14.0Hz，3H)，2.98(d，J＝6.3Hz，2H)，2.85(dd，J＝5.3，3.6Hz，3H)，2.19(d，J＝12.8Hz，3H)，2.03(q，J＝6.2Hz，1H)，1.92-1.59(m，4H)，1.43-1.33(m，2H).
本发明的化合物水解速率分析方法
1、标准工作曲线溶液配制
称量JAK抑制剂(tofacitinib托法替尼、Baricitinib巴瑞克替尼)对照品约10mg至25mL容量瓶，加入乙腈/水＝7/3(v/v)溶解并定容至刻度，作为储备液；将储备液稀释合适倍数，得到各浓度线性溶液：0.0002mg/mL、0.0004mg/mL、0.004mg/mL、0.04mg/mL、0.08mg/mL。
称量JAK抑制剂(Oclacitinib奥拉替尼、Ruxolitinib鲁索替尼Delgocitinib迪高替尼、Upadacitinib乌帕替尼)对照品约10mg至20mL容量瓶，加入乙腈/水＝7/3(v/v)溶解并定容至刻度，作为储备液；将储备液稀释合适倍数，得到各浓度线性溶液：0.0002mg/mL、0.0005mg/mL、0.005mg/mL、0.05mg/mL、0.10mg/mL。
2、样品溶液配制
称量约5mg样品(本发明制备的化合物)置于20mL容量瓶中，加入乙腈-水(7∶3)定容至刻度，作为供试品溶液，取适量进样HPLC作为0天样品；将供试品溶液用封口膜封好，放入37℃恒温摇床，分别在1、2、3、4天同一时间取样检测，由样品称样量和JAK抑制剂标准曲线计算出样品中JAK抑制剂的释放量。
3、计算公式
Figure PCTCN2022105503-appb-000276
式中；
A JAK抑制剂是样品色谱图中JAK抑a是标准曲线斜率
制剂的峰面积
b是标准曲线截距   W是样品称样量(mg)
M1是样品分子量    M2是JAK抑制剂分子量
4、色谱条件
试验的色谱条件如表2所示。
表2色谱条件
Figure PCTCN2022105503-appb-000277
表3显示了本公开的上述实施例制备的化合物药物的药物释放速率结果。
表3药物释放速率表
Figure PCTCN2022105503-appb-000278
Figure PCTCN2022105503-appb-000279
Figure PCTCN2022105503-appb-000280
Figure PCTCN2022105503-appb-000281
Figure PCTCN2022105503-appb-000282
Figure PCTCN2022105503-appb-000283
Figure PCTCN2022105503-appb-000284
Figure PCTCN2022105503-appb-000285
由上面的表3结果可以看出，本发明将含有羧酸或羟基的消炎药物化合物与JAK抑制剂化合物进行耦合形成具有酰氧基和或甲氧基的耦合化合物，具有疗效高、可控制释放药物活性特别效果。
本发明的化合物药效评价研究
利用IMQ诱导的小鼠银屑病模型对化合物配制的软膏经皮肤涂抹剂 型进行药效评价研究
1实验设计
选取6-8周龄的BALB/c小鼠(雄性)背部皮肤脱毛，脱毛面积为2×3cm，每天1次涂抹5％IMQ乳膏62.5mg，连续9天进行模型诱导。小鼠在SPF级动物房，IVC笼架饲养，温度20-26℃，湿度40-70％，光照12小时明暗交替；随意饮食，除需要禁食情况外。
小鼠随机分组，数量8只，给药浓度20mg/g，给药量50mg，给药途径及频率：皮肤涂抹，BID。阳性对照药为复方醋酸地塞米松(Dex)乳膏为市售产品，Dex含量0.75mg/g(999皮炎平，三九医药)。从 day1 (第一天)(模型诱导当天)开始给药至第9天。
2供试药软膏配制
局部外用制剂多为半固体剂型。半固体剂型的基质和溶剂通常被广泛用于医药和日化用品，可添加的辅料也是辅料手册中的常用辅料，因此将专利化合物制备成相应的软膏用于试验。软膏使用己二酸二异丙酯溶解化合物，制备以凡士林为基质的软膏。为提高软膏的稳定性，处方中适量添加微晶纤维素作为辅料。白凡士林熔点在45-60℃，在凡士林处于熔融状态下，使溶液、白凡士林和微晶纤维素充分混合。冷却至凝固后，分装到铝制软膏中，具体基质、溶剂和辅料的各重量配比示于表4中。
表4.用于药效实验的软膏制剂组成
化合物编号 CPD-002 CPD-017 CPD-027 CPD-028 CPD-029
化合物百分比 2 2 2 2 2
溶剂百分比 15 15 15 15 15
基质百分比 80 80 80 80 80
辅料百分比 3 3 3 3 3
总计(重量/重量) 100 100 100 100 100
3模型评价
对实验动物进行背部造模部位皮肤评分(PASI)。评分标准如下表5：
表5评分标准
Figure PCTCN2022105503-appb-000286
用Two-way ANOVA对PASI评分进行统计分析。所有数据均采用GraphPad Prism 8.0软件进行分析，p＜0.05为显著性差异(*，p＜0.05；**.p＜0.01)。
4药效分析
PASI评分曲线
CPD-029、CPD-028、CPD-027、CPD-017、CPD-002各自分别与模型组、辅料组、Dex乳膏组对比的PASI评分曲线分别如图1、图2、图3、图4和图5所示。其中，模型组为仅每天涂抹1次62.5mg的5％咪喹莫特(IMQ)乳膏于小鼠背部皮肤诱导银屑病模型组，辅料 组为使用15％(重量比)的己二酸二异丙酯，80％的凡士林和3％的微晶纤维素配制的软膏组。
由图1-图5可以看出，与辅料组相比，Dex乳膏组(0.75mg/g)于day4～day10(第4-第10天)具有显著治疗效果；CPD-017、CPD-027、CPD-028、CPD-029于day5～day10(第5-第10天)具有显著治疗效果；CPD-002于day4～day8(第4-第8天)具有显著治疗效果。

Claims (22)

  1. 一种抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(I)所示：
    A-Y-B  (I)
    其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
    Y为直接连接；或者-(CH 2)-O-或-(CH 2)-；
    B为含有羧基的羧酸类化合物B 1脱羟基形成的基团；或含羟基类化合物B 2脱氢后形成的基团；
    其中，所述羧酸类化合物B 1脱羟基形成基团的情况下，所述Y基团为直接连接或者-(CH 2)-O-；所述含羟基类化合物B 2脱氢形成基团的情况下，所述Y基团为-(CH 2)-。
  2. 如权利要求1所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(II)所示或通式(IIa)所示：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100001
    其中，R 1选自未取代或Ra取代的吡唑基或吡咯基；或者 -N(CH 3)-Cy；R 1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环；
    Cy为未取代或被R b取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述R a和R b各自独立地为含有酰基、二硫酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中至少一种或二种基团；优选所述R a和R b各自独立地为酰基或二硫酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中的至少一种基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代；
    通式(II)和通式(IIa)中的R 2均为-B，即为羧酸类化合物B 1脱除羟基形成的基团-B 1，选自R 4-Ar-R 3-CO-，
    其中，R 3选自C1-C6亚烷基；-NH-、R 5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R 3优选为甲基取代或未取代的亚甲基、-C 2H 4-、或者直接连接；R 5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)；
    Ar为芳环基团，优选选自苯环；萘环或芳杂环；以及被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳杂环或芳稠杂环(这里，芳杂环优选为苯并含氮或氧杂环如苯并吡咯环)；Ar更优选含氮原子的芳杂环；
    R 4为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基，C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R 4也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环。
  3. 如权利要求2所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Cy为取代的环己基或取代的哌啶基；优选所述取代的环己基为被含有氨基和二硫酰基取代的环己基，所述取代的哌啶基为被含有酰基 或二硫酰基和-CN取代的哌啶基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，其为胺类化合物A与羧酸类化合物B 1缩合反应得到的偶联化合物。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A-为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100002
    优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
  6. 如权利要求2-5任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B 1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100003
  7. 如权利要求6所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为选自托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、乌帕替尼、鲁索替尼和迪高替尼中的一种胺类化合物A与选自布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、依托度酸、阿克他利和吲哚美辛中的一种羧酸类化合物B 1缩合反应得到的偶联化合物；优选所述胺类化合物为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼。
  8. 如权利要求6所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100004
    Figure PCTCN2022105503-appb-100005
    Figure PCTCN2022105503-appb-100006
    Figure PCTCN2022105503-appb-100007
    Figure PCTCN2022105503-appb-100008
    Figure PCTCN2022105503-appb-100009
  9. 如权利要求6所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物任一种：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100010
    Figure PCTCN2022105503-appb-100011
    Figure PCTCN2022105503-appb-100012
  10. 如权利要求6所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的一种物质：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100013
    Figure PCTCN2022105503-appb-100014
    Figure PCTCN2022105503-appb-100015
  11. 如权利要求1所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(III)所示：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100016
    其中，R 1与通式(II)中的R 1含义相同；R 1a与通式(IIa)中的R 1a含义相同；
    通式(III)和通式(IIIa)中的R 2’均为Y-B，B为通式(II)或(IIa)中的B 1，或者B为B 2；其中，所述基团-B 1为羧酸类化合物B 1脱羟基形成的基团，此时Y-为(CH 2)-O-；所述基团-B 2为含羟基类化合物B 2脱氢形成的基团，此时Y-为-(CH 2)-；所述基团-B 1与通式(II)或通式(IIa)中的R 2基团含义相同；所述基团-B 2为R c-CO-NH-R d，其中R c为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团(其中苯环可被卤素或C1-C6烷基取代)或者为如下结构式(b)所示的4-羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-R d，
    Figure PCTCN2022105503-appb-100017
    其中，R d为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团，优选为被甲基取代的噻唑、异噁唑；以及未被取代的吡啶基；R e为C1-C6烷基或卤素(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)，式(b)R e旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
  12. 如权利要求11所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B 1为选自以下羧酸类物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100018
    Figure PCTCN2022105503-appb-100019
    -B 2为如下具体化合物中的一种含羟基类化合物脱氢后的基团：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100020
  13. 如权利要求11或12所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
    2)使A-CH 2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
    其中，所述A-CH 2-OH化合物优选通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH 2-OH化合物。
  14. 如权利要求13所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A-为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100021
    优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
  15. 如权利要求14所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
    Figure PCTCN2022105503-appb-100022
    Figure PCTCN2022105503-appb-100023
    Figure PCTCN2022105503-appb-100024
    Figure PCTCN2022105503-appb-100025
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    Figure PCTCN2022105503-appb-100030
    Figure PCTCN2022105503-appb-100031
    Figure PCTCN2022105503-appb-100032
  16. 权利要求2-10任一项所述抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括如下步骤：
    A和B在催化剂和有机溶剂存在下发生失去水的缩合反应反应得到。
  17. 根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述催化剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐))，DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N，N-碳酰二咪唑)、DMTMM(4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、NPC中的一种或二种以上；优选所述有机溶剂选自DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、石油醚、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，THF(四氢呋喃)中的一种或二种以上，更优选为二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺；进一步优选在碱性物质存在反应，其中所述碱性物质优选选自DMAP(二甲氨基吡啶)、三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)以及钠、钾、锂和铵的氢氧化物或者盐中的一种或二种以上。
  18. 权利要求11-15任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其包括如下步骤：采用A-CH 2OH与B发生失去水缩合反应得到。
  19. 根据权利要求11-15任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
    2)使A-CH 2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
    其中，所述A-CH 2-OH化合物优选通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH 2-OH化合物。
  20. 根据权利要求19所述的制备方法，其中，步骤1)包括：
    a)在A中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷在催化剂和溶剂存在下生成A-CH 2O-C 2H 4-Si(CH 3) 3；和b)A-CH 2O-C 2H 4-Si(CH 3) 3在催化剂和溶剂存在下形成A-CH 2OH；步骤2)为：A-CH 2OH与B 1化合物形成的酰氯或者B 2化合物直接反应形成A-CH 2O-B；
    其中优选的是，步骤b)中，在TFA(三氟乙酸)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂存在下反应；步骤2)中，在Et 3N(三乙胺)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂的存在下A-CH 2OH与B 1化合物形成的酰氯进行反应或者在PPh3(三苯基膦)以及DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)作为催化剂和THF(四氢呋喃)作为溶剂存在下A-CH 2OH与B 2化合物进行反应。
  21. 权利要求1-15任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物其用于在制备抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)中的应用。
  22. 一种抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)，其含有权利要求1-15任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
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