CN117355527B - 一种消炎偶联化合物药物及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种外用消炎药物化合物及其制备方法和应用。所述化合物结构式为A‑Y‑B，其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；Y为直接连接或‑(CH2)‑O‑或‑(CH2)‑；B为含有羧基的羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团、或含羟基类化合物B2脱氢形成的基团。所述化合物，具有透皮性能强，可控制释放药物，疗效高等特别效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种外用消炎药物，具体涉及一种偶联合成的化合物药物及其应用。
背景技术
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，包括IL(白介素)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。
JAK-STAT信号通路由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶(JAK)和转录因子(STAT)。酪氨酸激酶相关受体与配体结合后，活化与之相结合的JAK。活化后的JAK再进一步活化与之相应的STAT蛋白。活化的STAT蛋白进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2。这些激酶控制着七种不同的STAT，它们是STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B，和STAT6。正是通过控制这些STAT，细胞因子和生长因子可以控制细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。很多疾病的产生是由于JAK和STAT突变引起的。通过调节和选择性地抑制某种JAK，这些疾病可以得到有效地治疗。
虽然JAK-STAT是一个相对简单的信号通路，但它还是参与了很多的细胞功能。目前上市和在研的JAK抑制剂有几十种。绝大部分的JAK抑制剂项目都是想通过选择性地抑制某一个JAK-STAT传导来达到疗效的最大化和副作用的最小化。但是全身给药(系统给药)很多时候绕不开疗效-副作用这对矛盾。而JAK抑制剂的局部给药，却可以在增强疗效的同时减少系统的副作用。很多在研的JAK抑制剂项目也以器官选择性作为终极目标，以达到疗效/风险的最大化。
本发明的目的也是通过外用(皮肤)给药，结合化合物结构的优化，以达到皮肤给药的疗效最大化和系统毒性的最小化。很多皮肤疾病，包括牛皮癣、白癫疯、斑秃等，它们的起因和疾病治疗机理都已经非常清楚。上市和在研的JAK抑制剂对各种JAK-STAT的调节和控制机制也已经非常清晰。通过对现有已知JAK抑制剂的化学结构进行改造，使其能更多地透过皮肤的保护层，也可以达到皮肤选择性给药的目的。相对于研发一款全新化合物的皮肤选择性给药制剂产品，结构优化已知化合物的产品，它的研发周期相对要短、疗效失败的风险要低、未知毒性的可能性要小、研发费用也要低。
增加化合物透皮的化合物结构优化可以通过在已知化合物结构上增加非功能基团来改变化合物的物理化学特性使其能更多地透过皮肤的保护层。这种做法也叫前药技术。在药物研发中应用非常广泛。
发明内容
本发明是针对现有已知JAK抑制剂还存在剂量高有副作用的技术问题，对已知的JAK化合物的结构进行优化，使其能有效做到皮肤选择性给药，从而增加对皮肤疾病的有效性和降低全身的剂量和副作用。也就是说，通过对已知JAK抑制剂，通过跟其它小分子化合物藕联，来达到结构优化和皮肤选择性给药。
具体来说，本发明提供了如下技术方案。
1.根据不同的JAK抑制剂化合物结构，选择特殊联接子和耦合小分子，使最终化合物(前药)能更多地透过皮肤的保护层。
2.联接子跟JAK抑制剂的化学键在人体皮肤中不稳定，从而水解、释放出有效成份，JAK抑制剂。
3.联接子跟耦合小分子之间的键也不稳定，从而释放耦合小分子。
4.联接子本身是已知简单化学结构，无毒性。
5.耦合小分子化学结构明确，药理和毒理都已知。
具体来说，本发明提供了如下技术方案。
一方面，本发明提供一种抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(I)所示：
A-Y-B (I)
其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
Y为直接连接；或者-(CH2)-O-或-(CH2)-；
B为含有羧基的羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团或含羟基类化合物B2脱氢后形成的基团；其中，所述羧酸类化合物B1脱羟基形成基团的情况下(即当B为B1时)，所述Y基团为直接连接或者-(CH2)-O-；所述含羟基类化合物B2脱氢形成基团的情况下(即B为B2时)，所述Y基团为-(CH2)-。
在一个具体方案中，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(II)所示或通式(IIa)所示：
其中，R1选自未取代或Ra取代的吡唑基或吡咯基；或者-N(CH3)-Cy；R1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环；
Cy为未取代或被Rb取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述Ra和Rb各自独立地为含有酰基、磺酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中至少一种或二种基团；优选所述Ra和Rb各自独立地为包含酰基或磺酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中的至少一种基团构成的基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代；也就是说，这里所述Ra和Rb各自独立地优选为包括至少一种含酰基或磺酰基和至少一种含氮原子的基团构成的基团；
通式(II)和通式(IIa)中的R2均为-B，即为羧酸类化合物B1脱除羟基形成的基团-B1，选自R4-Ar-R3-CO-，
其中，R3选自C1-C6亚烷基；-NH-、R5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R3优选为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接；R5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)；
Ar为芳环基团，优选选自苯环；萘环或芳杂环；被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳杂环或芳稠杂环(这里，芳杂环优选为苯并含氮或氧杂环如苯并吡咯环)；Ar更优选含氮原子的芳杂环；
R4为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基，C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R4也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环。
在另一具体方案中，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Cy为取代的环己基或取代的哌啶基；优选所述取代的环己基为被含有氨基和磺酰基取代的环己基，所述取代的哌啶基为被含有酰基或磺酰基和-CN取代的哌啶基。
优选地，本发明所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，其为胺类化合物A与羧酸类化合物B1缩合反应得到的偶联化合物。
优选地，本发明前面所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
还优选，本发明所述抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
更优选地，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为选自托法替尼、巴瑞克替尼、乌帕替尼、奥拉替尼和鲁索替尼中的一种胺类化合物A与选自布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、依托度酸、阿克他利和吲哚美辛中的一种羧酸类化合物B1缩合反应得到的偶联化合物；优选所述胺类化合物为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼。
更具体地，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
/>
更优选的来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物任一种：
/>
/>
更进一步优选的来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的一种物质：
/>
/>
在本发明的另一个方案中，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(III)所示：
其中，R1与通式(II)中的R1含义相同；R1a与通式(IIa)中的R1a含义相同；
通式(III)和通式(IIIa)中的R2’均为Y-B，B为通式(II)或(IIa)中的B1，或者B为B2；其中，所述基团B1为羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团，此时Y-为(CH2)-O-；所述基团B2为含羟基类化合物B2脱氢形成的基团，此时Y-为-(CH2)-；所述基团B1与通式(II)或通式(IIa)中的R2基团含义相同；所述基团B2为Rc-CO-NH-Rd，其中Rc为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团(其中苯环可被卤素或C1-C6烷基取代)或者为如下结构式(b)所示的4-羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-Rd，
其中，Rd为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团，优选为被甲基取代的噻唑、异噁唑；以及未被取代的吡啶基；Re为C1-C6烷基或卤素(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)，式(b)Re旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
更具体地来说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，-B1为选自以下羧酸类物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、(S)-(+)-布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
-B2为如下具体化合物中的一种含羟基类化合物脱除氢后的基团：
另外，更具体说，本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
其中，优选所述A-CH2-OH化合物通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH2-OH化合物。
更具体来说，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
优选A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。在某些具体实施方式中，优选A为巴瑞克替尼、奥拉替尼或乌帕替尼中任一种形成的基团。
更进一步具体来说，本发明前面所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为如下具体化合物中的任一种：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
另一方面，本发明还提供前面所述抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括如下步骤：
A和B在催化剂和有机溶剂存在下发生失去水的缩合反应反应得到。
优选地，对于本发明所述的制备方法，其中，所述催化剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐))，DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N，N-碳酰二咪唑)、DMTMM(4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、NPC中的一种或二种以上；优选所述有机溶剂选自DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、石油醚、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，THF(四氢呋喃)中的一种或二种以上，更优选为二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺；进一步优选在碱性物质存在反应，其中所述碱性物质优选选自DMAP(二甲氨基吡啶)、三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)以及钠、钾、锂和铵的氢氧化物或者盐中的一种或二种以上。
优选地，对于本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其包括如下步骤：采用A-CH2OH与B发生失去水缩合反应得到。
优选地，对于本发明所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；
其中，所述A-CH2-OH化合物优选通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH2-OH化合物。
更优选地，对于本发明所述的制备方法，其中，步骤1)包括：a)在A中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷在催化剂和溶剂存在下生成A-CH2O-C2H4-Si(CH3)3；和b)A-CH2O-C2H4-Si(CH3)3在催化剂和溶剂存在下形成A-CH2OH；步骤2)为：A-CH2OH与B1化合物形成的酰氯或者B2化合物直接反应形成A-CH2O-B；
其中优选的是，步骤b)中，在TFA(三氟乙酸)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂存在下反应；或者步骤2)中，在Et3N(三乙胺)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂的存在下A-CH2OH与B1化合物形成的酰氯进行反应或者在PPh3(三苯基膦)以及DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)作为催化剂和THF(四氢呋喃)作为溶剂存在下A-CH2OH与B2化合物进行反应。
再者，本发明提供一种药物用途，即提供所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物其用于在制备抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)中的应用。
另外，本发明还提供一种抗炎药物制剂或药物组合物(优选外用药物组合物)，其含有本发明前面任一项所述的抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明通过合成上述化合物发现本发明的化合物具有每天0.04％-50％的溶解速率，从而增加已知JAK抑制剂的透皮能力。
附图说明
图1是本发明的CPD-029制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图2是本发明的CPD-028制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图3是本发明的CPD-027制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图4是本发明的CPD-017制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图；
图5是本发明的CPD-002制成的软膏经皮肤涂抹治疗小鼠银屑病模型试验PASI评分曲线图。
具体实施方式
本发明人经过锐意研究意外发现，将含有羧酸或羟基的消炎药物化合物与JAK抑制剂化合物进行耦合形成具有酰氧基和或甲氧基的耦合化合物，具有疗效高、可控制释放药物活性特别效果。
本发明提供的该抗炎化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构如通式(I)所示：
A-Y-B (I)
其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
Y为直接连接或-(CH2)-O-；
B为具有抗炎作用的羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团或含羟基类化合物B2脱氢后形成的基团。
也就是说，本发明提供的通式(I)的化合物实际上包括2大类，第1大类化合物是指A为直接连接的情况，其结构式如(II)或(IIa)所示。
其中，R1选自未取代或Ra取代的吡唑基或-N(CH3)-Cy；R1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环；
Cy为未取代或被Rb取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述Ra和Rb各自独立地为含有酰基、磺酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基中至少一种或二种基团；优选所述Ra和Rb各自独立地为酰基或磺酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基中的至少一种基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代；
通式(II)和通式(IIa)中的R2均为-B，即为羧酸类化合物B1脱除羟基形成的基团-B1，选自R4-Ar-R3-CO-，
其中，R3选自C1-C4亚烷基；-NH-、R5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R3优选为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接；R5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)；
Ar为芳环基团，优选选自苯环；萘环或芳杂环；被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的基团取代的苯环、萘环或者芳杂环或芳稠杂环(这里，芳杂环优选为苯并含氮或氧杂环如苯并吡咯环)；Ar更优选含氮原子的芳杂环；
R6为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或者C1-C6含环烷酰基的C1-C6烷基；
或者R6为：含有酰基和/或胺基的C1-C6烷基或芳环或芳稠环或芳稠杂环，诸如C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R6也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环。
其中本发明中的前述用语以及下文出现的所有“C1-C6”其含义是指碳原子数为1-6个；例如，“C1-C6烷基”是指碳原子数为1-6的烷基；以此类推，诸如本说明书中出现的“C1-C6烷氧基”和“C1-C6酰基”分别是指碳原子数为1-6的烷氧基和碳原子为1-6的含有-C＝O的基团；“C1-C6烷酰胺基”是指含有酰胺基团且碳原子数为1-6个的烷基基团；“C1-C6碳酰氧基”是指含有酰氧基-CO-O的且碳原子数为1-6个的烷基基团或者环烷基基团；“含C1-C6环烷酰基”是指含有-C＝O基团且碳原子数为1-6个的环状烷基基团；“含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基”是指碳原子数为1-6个的烷基中有碳原子上的氢被含C1-C6环烷酰基取代的情况，即，“含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基”等同于“被C1-C6环烷酰基取代的C1-C6烷基”。本发明中所述“C1-C6”具体可以为“C1-C6”、“C1-C5”、“C1-C4”、“C1-C3”或者“C1-C2”，也可以为C1即仅一个碳原子的情况。
上面所述第1大类化合物是通过具有JAK抑制活性的胺类化合物A脱氢与羧酸类化合物B1脱羟基形成的化合物A-B(具体为A-B1)。
本发明提供的通式(I)的化合物包括的第2大类化合物，其结构式其结构如通式(III)所示：
其中，R1与通式(II)中的R1含义相同；R1a与通式(IIa)中的R1a含义相同；
通式(III)和通式(IIIa)中的R2’均为-Y-B，所述Y为-(CH2)-O-，B为通式(II)或(IIa)中的-B1，即为羧酸类化合物B1脱除羟基形成的基团-B1；或者B为-B2，所述-B2为Rc-CO-NH-Rd，其中Rc为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团(其中苯环可被卤素或C1-C4烷基取代)或者为如下结构式(b)所示的4-羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-Rd，
其中，Rd为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团，优选为被甲基取代的噻唑、异噁唑；以及未被取代的吡啶基；Re为C1-C6烷基或卤素(优选卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上)，式(b)Re旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
本发明所述第2大类化合物是采用A-CH2OH与B发生失去水缩合反应得到。
具体来说，该2大类化合物的制备包括如下步骤：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到；其中所述A-CH2-OH化合物通过步骤1)得到：使A形成A-CH2-OH化合物。
本发明的所述通式(I)的化合物的范围实际上也包括其种本领域技术人员根据公知常识可以进而由该化合物得到的各种立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，也就是说这些化合物、及其各种立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物等等本领域技术人员根据公知常识可以对化合物进行各种修饰改进得到的物质均能用于本发明中实现本发明化合物所具有的透皮性能强、可控制释放药物、疗效高等特别的效果，因此均属于本发明的保护范围。
实施例 下面通过实施例来说明本发明的化合物如何制备以及其性能鉴定等。
下面实施例1-149中所用的核磁仪器和质谱仪器型号分别说明如下：
核磁共振波谱仪：Bruker 400M核磁共振仪
液相色谱质谱联用仪：Agilent InfinityLab LC/MSD iQ
下面表1是各个实施例制备的目标化合物的结构式和化合物名称。
表1实施例中制备的目标化合物结构式和名称
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实施例1
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
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3-((3R，4R)-3-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)和2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，412mg，2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在冰水浴下，将4-二甲氨基吡啶(DMAP，134mg，1.1mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，412mg，2mmol)加入，而后回流搅拌16小时。反应结束后，反应液先过滤，滤液用二氯甲烷稀释，再用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.292克，产率58％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H36N6O2，501.65；found，501.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝15.2，4.2Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.61(t，J＝4.2Hz，1H)，6.13(tt，J＝7.3，3.5Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.09-3.70(m，2H)，3.66-3.44(m，4H)，3.33(d，J＝16.4Hz，3H)，2.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.88-1.70(m，2H)，1.67-1.60(m，4H)，1.15-1.03(m，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例2
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)和S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，309mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在冰水浴下，将4-二甲氨基吡啶(DMAP，134mg，1.1mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，412mg，2mmol)加入，而后回流搅拌16小时。反应结束后，反应液先过滤，滤液用二氯甲烷稀释，再用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.24克，产率48％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC29H36N6O2，501.65；found，501.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.3，2.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.88(d，J＝4.2Hz，1H)，6.09(qd，J＝6.7，3.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.18-3.59(m，5H)，3.41(q，J＝5.3，4.9Hz，1H)，3.24(d，J＝2.4Hz，3H)，2.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.87-1.65(m，2H)，1.63-1.48(m，4H)，1.00(dd，J＝7.2，2.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例3
(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
第一步：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
在氮气保护下，将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，9g，28.81mmol)溶于二氯甲烷(180mL)和乙酸二乙酯(3.745g，28.81mol).在室温下搅拌半小时后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.8g，28.81mmol)，室温继续搅拌过夜，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离得到目标化合物，白色固体，9克，产率71％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C22H34N6O2Si，443.25；found，443.2.
第二步：3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6.44g，56.5mmol)慢慢滴加到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(5g，11.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标产物3.5克，产率90％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C17H22N6O2，343.18；found，343.1.
第三步：(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(6.63g，19.4mmol)，(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰氯(8.72g，38.8mmol)和三乙胺(3.93g，38.8mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。室温搅拌24小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，4.05克，产率39.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H38N6O3，531.67；found，531.2.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝12.7，5.5Hz，3H)，7.03(d，J＝7.6Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.18(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，6.14-6.06(m，1H)，5.13(s，1H)，4.06(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝18.3，10.5Hz，1H)，3.69(q，J＝7.1Hz，1H)，3.61(t，J＝11.8Hz，1H)，3.55-3.47(m，2H)，3.37(d，J＝17.9Hz，3H)，2.58-2.46(m，1H)，2.42(d，J＝7.1Hz，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.83(td，J＝13.0，6.2Hz，2H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.28(s，1H)，1.09(dd，J＝12.9，7.1Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例4
3-((3R，4R)-3-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，314mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.1克，产率18.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H33N7O2，536.65；found，536.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝16.4Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.43(m，1H)，7.35(dt，J＝17.9，8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝6.2Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.87(t，J＝12.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(t，J＝7.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.87-3.64(m，2H)，3.42(s，1H)，3.30(s，3H)，2.39(d，J＝5.3Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.10-1.96(m，3H)，1.90-1.67(m，1H)，1.66-1.53(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例5
3-((3R，4R)-3-((7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，187mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.6mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，204mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.12克，产率35.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H30ClN7O2，557.07；found，557.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝17.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.6，7.1，1.6Hz，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.07(tq，J＝7.0，4.8，3.6Hz，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.19-3.90(m，3H)，3.74(dtd，J＝34.8，14.2，13.1，7.4Hz，2H)，3.50-3.39(m，1H)，3.29-3.21(m，3H)，2.46-2.32(m，1H)，2.06(d，J＝8.5Hz，3H)，1.92-1.66(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.03(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例6
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，506mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，863mg，4.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.7克，产率66.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H32N6O3，525.63；found，525.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.81-7.69(m，4H)，7.50(dd，J＝7.0，5.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，6.25-6.16(m，1H)，4.83(s，1H)，4.17-3.87(m，3H)，3.84(s，3H)，3.72-3.59(m，2H)，3.41-3.39(m，1H)，3.23(s，3H)，2.32(d，J＝13.3Hz，1H)，1.83-1.49(m，5H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)
实施例7
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，559mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.73克，产率66.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H32N6O3，549.65；found，549.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.63(m，5H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝3.8Hz，1H)，6.16(q，J＝6.8Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.83-3.60(m，2H)，3.46-3.39(m，1H)，3.26(s，3H)，2.44-2.29(m，1H)，1.90-1.68(m，1H)，1.67-1.51(m，4H)，1.02(t，J＝9.4Hz，3H).
实施例8
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-氟-[1，1’-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-氟-[1，1’-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，537mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.73克，产率67.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H31FN6O2，539.63；found，539.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(dd，J＝5.7，1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54-7.43(m，5H)，7.41-7.27(m，3H)，6.93(s，1H)，6.16(q，J＝6.7Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.16-3.99(m，2H)，3.98-3.87(m，1H)，3.75-3.59(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.23(s，3H)，2.43-2.27(m，1H)，1.88-1.66(m，1H)，1.65-1.52(m，4H)，1.04-0.93(m，3H).
实施例9
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-(2-(2-(2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(2-(2-(2-(2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，651mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.25克，产率21.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H29Cl2N7O2，590.51；found，590.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.75(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝12.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.96(d，J＝3.8Hz，1H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99-4.83(m，3H)，4.16-3.99(m，3H)，3.88-3.61(m，2H)，3.40(d，J＝14.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.45-2.29(m，1H)，1.89-1.67(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例10
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，781mg，2.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，787.4mg，3.25mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，720.5mg，3.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，1.1克，产率82％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H32N6O3537.64；found，537.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，7.77-7.61(m，1H)，7.36-7.16(m，5H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.83(dt，J＝7.7，2.0Hz，1H)，6.62(t，J＝4.2Hz，1H)，6.10(qd，J＝7.0，4.5Hz，1H)，5.09(ddq，J＝14.2，9.9，4.8Hz，1H)，4.12-3.67(m，2H)，3.63-3.41(m，4H)，3.33(d，J＝15.6Hz，3H)，2.48(ddt，J＝17.9，12.9，5.9Hz，1H)，1.93(dddd，J＝17.4，12.6，7.5，3.9Hz，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.66-1.58(m，3H)，1.08(dd，J＝12.6，7.1Hz，3H).
实施例11
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，624mg，2mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，541mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌6小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.48克，产率44.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H36N6O3，541.67；found，541.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)，7.80-7.60(m，1H)，7.32(dd，J＝17.9，16.2Hz，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，6.89(d，J＝4.3Hz，1H)，6.19-5.98(m，1H)，4.84(s，1H)，4.17-3.98(m，2H)，3.96-3.57(m，3H)，3.40(t，J＝5.9Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.41-2.25(m，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.72-1.48(m，5H)，1.48-1.37(m，1H)，1.07-0.93(m，3H).
实施例12
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，233mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至2∶3)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率49.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H34ClN7O4，653.15；found，653.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.77-7.61(m，5H)，7.11(t，J＝2.8Hz，1H)，6.97(t，J＝6.7Hz，2H)，6.71(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.05-4.86(m，3H)，4.21-3.89(m，3H)，3.86-3.64(m，5H)，3.46-3.40(m，1H)，3.31(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.88-1.52(m，2H)，1.32-1.21(m，3H)，1.02(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例13
N-(4-(2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，126mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶6)，得到目标化合物，白色固体，0.118克，产率48.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C26H29N7O3，488.56；found，488.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.39(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(d，J＝4.4Hz，1H)，4.97-4.71(m，3H)，4.24-3.89(m，3H)，3.85-3.59(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.28(s，3H)，2.39(q，J＝6.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.88-1.46(m，2H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例14
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3R，4R)-3-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，156mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，158mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率37.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H39N7O3，582.72；found，582.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.29(s，1H)，7.67(td，J＝4.5，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，6.98-6.81(m，3H)，4.84(s，1H)，4.67(ddd，J＝14.7，8.6，6.3Hz，1H)，4.20-3.98(m，3H)，3.98-3.82(m，2H)，3.81-3.61(m，3H)，3.47-3.38(m，1H)，3.27(s，3H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(dt，J＝9.4，4.7Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.16(qq，J＝6.9，4.5，3.9Hz，2H)，1.83(s，2H)，1.26(td，J＝7.6，3.1Hz，3H)，1.01(dt，J＝7.2，2.8Hz，3H)，0.69(td，J＝7.1，3.4Hz，3H).
实施例15
2-(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)苯基乙酸酯
2-(4-((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)苯基乙酸酯的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，216mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.06克，产率12.6％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C25H26N6O4，475.52；found，475.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.69-7.57(m，2H)，7.58(d，J＝4.1Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝5.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.19-3.87(m，3H)，3.84-3.62(m，2H)，3.44-3.29(m，1H)，3.28(s，3H)，2.37(dq，J＝12.0，6.7，5.6Hz，1H)，1.92(d，J＝1.7Hz，3H)，1.88-1.66(m，1H)，1.58(p，J＝8.0，7.0Hz，1H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例16
叔丁基((S)-2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
叔丁基((S)-2-(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(326mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌5小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.3克，产率55％.MS(m/z)：[M+H]+calcd forC29H35N7O4，546.64；found，546.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.4Hz，3H)，7.35-7.21(m，3H)，7.02-6.83(m，1H)，4.86(s，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.82-3.54(m，2H)，3.42-3.39(m，1H)，3.24(s，3H)，2.35(s，1H)，1.81-1.56(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06-0.90(m，3H).
实施例17
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，742mg，2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，488mg，4mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，453mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.5克，产率44.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC29H33N7O3S，560.69；found，560.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.96(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝4.2Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.81(d，J＝4.1Hz，1H)，6.06(q，J＝6.9Hz，1H)，4.62(d，J＝9.2Hz，2H)，4.34-4.16(m，2H)，3.40(s，2H)，3.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.39(d，J＝7.2Hz，2H)，1.80(dp，J＝13.5，6.8Hz，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.41(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95-0.82(m，6H).
实施例18
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
(S)-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，305mg，2.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，230mg，1.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.25克，产率42.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H29N7O4S，584.67；found，584.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.18(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.12(q，J＝6.8Hz，1H)，4.58(d，J＝9.2Hz，2H)，4.23(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例19
2-(3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，244mg，2mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，280mg，1.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率32.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H29N7O4S，608.69；found，608.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.93(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.52(t，J＝7.6Hz，3H)，7.43(d，J＝4.2Hz，1H)，6.06(q，J＝6.8Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例20
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，742mg，2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，610mg，5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，537mg，2.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，576mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.3克，产率25.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H28FN7O3S，598.67；found，598.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，9.02(s，1H)，8.53(s，1H)，8.20(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54-7.35(m，9H)，6.08(q，J＝7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝9.2Hz，2H)，4.25(d，J＝9.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，1.66(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例21
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，133mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌17小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率74.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H29N7O4S，596.68；found，596.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.21-7.10(m，2H)，7.07(t，J＝2.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.86-6.78(m，1H)，5.94(d，J＝6.9Hz，1H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例22
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，136mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌17小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至3∶4)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率43.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C31H33N7O4S，600.71；found，600.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝3.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.98(q，J＝6.9Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.33-3.19(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.44-2.27(m，2H)，2.20(dd，J＝18.5，8.5Hz，1H)，2.03(ddd，J＝18.6，10.1，8.6Hz，1H)，1.95-1.74(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.42(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H)，1.24(dd，J＝8.7，6.1Hz，3H).
实施例23
2-(3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，197mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶5)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率50.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H31ClN8O5S，712.19；found，711.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(d，J＝2.4Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.64(d，J＝9.1Hz，2H)，4.28(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(d，J＝6.8Hz，5H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例24
N-(4-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，106mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和DMF(2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.03克，产率10％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C26H26N8O4S，547.61；found，547.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.01(d，J＝10.0Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.62(d，J＝9.0Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例25
2-(3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，186mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，158mg，0.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌14小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率56％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C33H36N8O4S，641.76；found，641.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.04(s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，7.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.00-6.88(m，2H)，4.71-4.56(m，3H)，4.29(d，J＝9.1Hz，2H)，4.22(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(ddd，J＝11.7，7.1，4.9Hz，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.74(s，2H)，3.27(q，J＝7.3Hz，2H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64(dt，J＝6.8，4.2Hz，2H)，2.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(td，J＝7.4，4.3Hz，6H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例26
叔丁基(S)-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
叔丁基(S)-(2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(301.5mg，1.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，183mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.12克，产率19.8％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H32N8O5S，605.69；found，605.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝3.7Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.18(d，J＝4.1Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.37(m，4H)，7.36-7.23(m，3H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例27
1-((1S，4R)-4-((7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((1R，4R)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，338mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，122mg，1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率26.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C28H39N5O3S，526.71；found，526.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.66(d，J＝4.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93-6.79(m，2H)，6.10(q，J＝6.9Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，2.04(d，J＝13.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.21(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例28
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，306mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌5小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.42克，产率85％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34N6O4，495.64；found，495.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.87(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(d，J＝4.2Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.00(q，J＝6.9Hz，1H)，4.53(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.1，6.9Hz，2H)，2.47-2.38(m，1H)，2.34(d，J＝7.1Hz，2H)，1.77(ddd，J＝27.2，12.6，7.2Hz，2H)，1.66-1.47(m，5H)，1.47-1.11(m，5H)，0.88-0.76(m，6H).
实施例29
3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(托法替尼，312mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，384mg，1.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，249mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶5)，得到目标化合物，白色固体，0.27克，产率45.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC34H35N7O3，590.70；found，590.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.37(m，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(dd，J＝22.3，5.9Hz，2H)，7.66(d，J＝7.1Hz，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.90(d，J＝4.6Hz，1H)，6.01-5.91(m，1H)，4.97(s，2H)，4.84(s，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.99-3.53(m，3H)，3.41(d，J＝6.3Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.95-1.50(m，3H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例30
2-2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，354mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.46克，产率70.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC34H32N8O4S，649.74；found，649.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.50(s，1H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(t，J＝14.0Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，3H)，7.40(d，J＝3.9Hz，1H)，5.85(t，J＝7.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.59(d，J＝9.0Hz，2H)，4.24(d，J＝9.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.22(dd，J＝14.5，7.2Hz，2H)，2.26(dt，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.94(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，1.23(dd，J＝14.8，7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例31
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基))-1H-吡唑-1-基)丙腈
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，138mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率61.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H30N6O2，519.62；found，519.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(s，1H)，8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.55(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.13(q，J＝6.8Hz，1H)，4.53(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.47-2.34(m，1H)，1.81(td，J＝11.7，7.3Hz，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.63-1.38(m，4H)，1.38-1.21(m，3H).
实施例32
(3R)-3-(4-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，152mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率66.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H30N6O2，543.64；found，543.2.1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝6.4Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.59(m，4H)，7.53(t，J＝7.6Hz，3H)，7.33(d，J＝4.1Hz，1H)，6.08(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.16(m，2H)，2.42(dt，J＝17.0，8.5Hz，1H)，1.82(td，J＝11.6，7.3Hz，1H)，1.70-1.39(m，7H)，1.39-1.20(m，3H).
实施例33
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，146mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率63.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H29FN6O，533.62；found，533.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，J＝4.1Hz，1H)，7.52-7.29(m，9H)，6.08(q，J＝6.7Hz，1H)，4.54(td，J＝9.4，4.0Hz，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.43(dd，J＝16.9，8.4Hz，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.70-1.38(m，7H)，1.38-1.20(m，3H).
实施例34
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，153mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，177mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率58.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H33N7O2，584.70；found，584.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.52(t，J＝7.0Hz，3H)，7.30(d，J＝3.9Hz，1H)，5.86(t，J＝7.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.53(td，J＝9.5，4.2Hz，1H)，3.28-3.14(m，2H)，2.41(dt，J＝17.2，8.5Hz，1H)，2.25(td，J＝14.2，7.2Hz，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.80(dt，J＝11.9，5.8Hz，1H)，1.65-1.39(m，3H)，1.36-1.21(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例35
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺
将(N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，230mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率59.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H38N6O4S，615.77；found，615.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.6，5.5Hz，3H)，7.59-7.42(m，3H)，6.92-6.73(m，2H)，5.97(t，J＝7.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.64(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝5.8Hz，2H)，2.57(t，J＝9.7Hz，3H)，2.26-2.13(m，1H)，2.03(d，J＝12.0Hz，2H)，1.97-1.77(m，2H)，1.68(s，4H)，1.37-1.13(m，2H)，0.90(dd，J＝18.8，11.8Hz，3H).
实施例36
1-((反式)-4-((7-(2-(2-氟-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，191mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率65.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34FN5O3S，564.69；found，564.3.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，7.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.41(m，5H)，7.35(dt，J＝19.2，7.4Hz，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.17(q，J＝6.8Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.16(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.04(d，J＝12.5Hz，2H)，1.85(s，1H)，1.65(d，J＝26.0Hz，4H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.37-1.19(m，2H).
实施例37
1-((反式)-4-((7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率63.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC32H42N6O4S，607.79；found，607.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.98-6.78(m，4H)，4.66(d，J＝14.6Hz，2H)，4.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.76(dt，J＝10.7，4.4Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝3.8Hz，5H)，2.15(tt，J＝7.2，4.6Hz，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.85(t，J＝7.5Hz，1H)，1.69(s，4H)，1.35-1.21(m，5H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例38
1-((反式)-4-((7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，198mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率49.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H35N5O4S，574.71；found，574.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.74-7.57(m，6H)，7.52(dt，J＝11.6，7.7Hz，3H)，6.86(t，J＝4.9Hz，2H)，6.16(q，J＝6.9Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.04(d，J＝13.0Hz，2H)，1.84(dq，J＝13.3，6.8Hz，1H)，1.68(d，J＝8.5Hz，4H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，2H).
实施例39
1-((反式)-4-((7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，180mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率69.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H35N5O4S，550.69；found，550.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝4.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.87(q，J＝4.5Hz，1H)，6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(q，J＝6.8Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.83(s，3H)，3.10(s，3H)，2.93(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.8Hz，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.83(s，1H)，1.63(t，J＝9.3Hz，7H)，1.36-1.15(m，2H).
实施例40
2-(3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，313mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率35.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H27ClN8O3S，616.11；found，616.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.73(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.83(d，J＝4.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，6.5Hz，2H)，7.37(d，J＝4.1Hz，1H)，7.09-7.04(m，3H)，7.00-6.90(m，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例41
1-((反式)-4-((7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，203mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，73mg，0.6mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，204mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.2克，产率57.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H33ClN6O3S，581.20；found，581.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.45(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，7.41-7.22(m，2H)，7.14-7.01(m，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93-6.75(m，3H)，4.63(s，1H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.1Hz，2H)，2.60(d，J＝4.9Hz，3H)，2.13-2.01(s，5H)，1.89(d，J＝22.2Hz，1H)，1.78-1.62(m，4H)，1.36-1.24(m，2H).
实施例42
1-((反式)-4-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
1-((反式)-4-((7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，233mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.14克，产率41.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC34H37ClN6O5S，677.22；found，677.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.76-7.60(m，5H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(dt，J＝9.9，4.5Hz，2H)，6.71(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.69(s，1H)，3.69(s，3H)，3.20(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)，1.87(dt，J＝15.5，5.8Hz，1H)，1.72(dt，J＝8.5，5.0Hz，4H)，1.41-1.27(m，2H).
实施例43
1-((反式)-4-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
1-((反式)-4-((7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二-甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，157mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌7小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.17克，产率60.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H36N6O3S，561.26；found，561.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.28(m，2H)，7.13-6.96(m，3H)，6.92-6.79(m，3H)，6.77-6.66(m，1H)，4.82-4.49(m，1H)，3.19(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.27(d，J＝9.8Hz，3H)，2.07(d，J＝21.6Hz，5H)，1.92-1.82(m，1H)，1.72(h，J＝3.3Hz，4H)，1.37-1.26(m，2H).
实施例44
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，160mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率70.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H39N5O4S，566.27；found，566.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.65(d，J＝4.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95-6.79(m，2H)，6.09(q，J＝6.9Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.98-2.87(m，3H)，2.58(d，J＝2.6Hz，3H)，2.41-2.17(m，3H)，2.10-2.00(m，3H)，1.92-1.77(m，3H)，1.75-1.60(m，5H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.46-1.38(m，1H)，1.35-1.22(m，2H).
实施例45
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.28克，产率81.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H37N7O2，576.30；found，576.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.88(d，J＝3.1Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(d，J＝4.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，4.66-4.51(m，2H)，4.19(dd，J＝14.5，1.7Hz，1H)，3.88(ddd，J＝11.8，7.2，5.0Hz，1H)，3.76(dt，J＝11.1，4.6Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.44(q，J＝8.4Hz，1H)，2.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.70-1.41(m，4H)，1.41-1.22(m，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例46
叔丁基((S)-2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
叔丁基((S)-2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(163mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.027克，产率9.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C28H38N6O5S，571.26；found，571.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.29(d，J＝7.7Hz，3H)，6.86(d，J＝4.9Hz，2H)，4.63(s，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.58(d，J＝5.0Hz，3H)，2.03(d，J＝12.7Hz，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.67(d，J＝8.0Hz，4H)，1.39(s，9H)，1.32-1.21(m，2H).
实施例47
2-(3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
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2-(3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，371mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，289mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，289mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.25克，产率42％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H30N8O3S，595.22；found，595.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.90(d，J＝4.1Hz，1H)，7.42(ddd，J＝12.4，6.6，3.0Hz，3H)，7.08-6.99(m，2H)，6.94(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，6.91-6.75(m，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例48
4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，170mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.107克，产率38.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H34N6O4，555.26；found，555.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(d，J＝4.1Hz，1H)，7.69-7.49(m，3H)，7.32(dt，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.20-7.02(m，3H)，6.47(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22-6.06(m，2H)，5.10(d，J＝8.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88-3.66(m，2H)，3.66-3.44(m，4H)，3.34(d，J＝11.5Hz，3H)，2.49(dt，J＝20.2，6.2Hz，1H)，1.99-1.83(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，1.54(d，J＝7.1Hz，3H)，1.08(dd，J＝9.5，7.0Hz，3H).
实施例49
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，191mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率52.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H34N6O4，579.26；found，579.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.51-7.42(m，3H)，7.36(td，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.10-7.01(m，1H)，6.52-6.42(m，1H)，6.21-6.10(m，2H)，5.10(dt，J＝9.0，4.7Hz，1H)，4.09-3.72(m，3H)，3.67-3.43(m，4H)，3.35(dd，J＝13.1，4.9Hz，3H)，2.56-2.41(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.07(dd，J＝10.5，7.1Hz，3H).
实施例50
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.083克，产率29.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H33FN6O3，569.26；found，569.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，7.08-6.85(m，2H)，6.51(q，J＝3.3Hz，1H)，6.23-6.10(m，2H)，5.09(s，1H)，4.08-3.69(m，4H)，3.67-3.33(m，6H)，2.55-2.37(m，1H)，1.99-1.81(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.49(dd，J＝7.3，2.6Hz，3H)，1.10-1.00(m，3H).
实施例51
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，222mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.106克，产率34.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H31Cl2N7O3，620.19；found，620.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，7.18(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.3，5.7Hz，2H)，6.96(dt，J＝15.1，7.8Hz，2H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，6.53(dq，J＝7.6，3.3Hz，2H)，6.23(d，J＝3.9Hz，2H)，5.13(s，1H)，4.10-3.56(m，6H)，3.52(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(s，1H)，3.34(s，2H)，2.50(ddd，J＝19.4，9.7，4.0Hz，1H)，1.99-1.83(m，1H)，1.76(dq，J＝17.7，3.9，3.2Hz，1H)，1.09(dd，J＝13.9，7.1Hz，3H).
实施例52
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率45.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H34N6O4，567.26；found，567.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.32(d，J＝6.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(td，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，3H)，6.92-6.87(m，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(t，J＝3.1Hz，1H)，6.21-6.07(m，2H)，5.11(dp，J＝9.4，4.8，4.4Hz，1H)，4.10-3.65(m，3H)，3.63-3.49(m，3H)，3.47-3.41(m，1H)，3.40-3.31(m，3H)，2.48(dp，J＝25.5，6.1Hz，1H)，1.94(dt，J＝9.4，4.6Hz，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(dd，J＝12.3，7.1Hz，3H).
实施例53
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.08克，产率28％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H38N6O4，571.30；found，571.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34-8.27(m，1H)，7.11(tt，J＝9.3，7.5，3.4Hz，3H)，7.04(dt，J＝8.3，2.9Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.17(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，6.10(dt，J＝10.6，2.8Hz，1H)，5.12(qd，J＝8.6，5.0Hz，1H)，4.11-3.57(m，5H)，3.50(q，J＝9.1，7.3Hz，3H)，3.40(d，J＝2.2Hz，1H)，3.14-3.02(m，1H)，2.49(ddd，J＝23.3，11.0，4.9Hz，2H)，2.33(dd，J＝17.7，8.4Hz，2H)，2.16-2.01(m，2H)，1.95(tdd，J＝11.1，5.8，2.8Hz，2H)，1.83-1.60(m，3H)，1.58-1.47(m，1H)，1.44(dd，J＝7.2，1.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例54
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，189mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.2克，产率62.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H30N6O2，531.24；found，531.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(d，J＝13.5Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，4H)，7.20-7.09(m，2H)，7.07(t，J＝2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，5.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.54(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.42(p，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝12.1，7.4，3.8Hz，1H)，1.66-1.40(m，7H)，1.37-1.18(m，3H).
实施例55
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.036克，产率10.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C36H36ClN7O5，682.25；found，682.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.32(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，6.91-6.78(m，2H)，6.65(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，6.19(s，2H)，5.19-5.09(m，1H)，4.10-3.73(m，6H)，3.70-3.56(m，4H)，3.55-3.45(m，3H)，3.39(s，1H)，2.58-2.42(m，1H)，2.29(d，J＝10.3Hz，3H)，2.03-1.85(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.09(dd，J＝11.4，7.1Hz，3H).
实施例56
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，135mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.178克，产率70.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C26H28N6O5，505.21；found，505.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.34(d，J＝6.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝3.8Hz，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，2H)，5.12(tt，J＝8.3，4.6Hz，1H)，4.25-3.98(m，1H)，3.80(ddt，J＝13.2，8.8，4.7Hz，1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.37(d，J＝15.2Hz，3H)，2.49(dp，J＝24.6，6.0Hz，1H)，2.25(d，J＝12.7Hz，3H)，1.93(dtt，J＝17.8，9.0，4.5Hz，2H)，1.74(dtt，J＝17.9，7.6，3.5Hz，1H)，1.08(dd，J＝13.2，7.0Hz，3H).
实施例57
(R)-3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
(R)-3-(4-(7-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，306mg，1mmol)，4-z甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，261mg，1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，289mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.26克，产率47.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H28ClN7O，550.20；found，550.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，J＝4.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.27(d，J＝4.1Hz，1H)，7.12-7.00(m，3H)，7.00-6.91(m，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.29-3.17(m，2H)，2.43(p，J＝8.5Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.83(dtd，J＝11.9，7.3，3.9Hz，1H)，1.69-1.42(m，4H)，1.41-1.27(m，2H)，1.23(td，J＝9.4，8.7，2.9Hz，1H).
实施例58
N-(4-(2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环已基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2-(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环已基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，126mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.017克，产率6.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C25H32N6O4S，513.22；found，513.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.37(s，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝4.9Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.67(s，1H)，3.18(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.03(s，5H)，1.94-1.80(m，1H)，1.70(dd，J＝8.6，3.4Hz，4H)，1.37-1.26(m，2H).
实施例59
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，145mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.154克，产率59.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C27H31N7O4，518.24；found，518.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.33(d，J＝4.2Hz，1H)，7.71(d，J＝29.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(dt，J＝13.1，4.8Hz，3H)，6.51(dd，J＝8.4，3.9Hz，1H)，6.16(s，2H)，5.10(tt，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.10-3.75(m，2H)，3.63-3.44(m，6H)，3.36(d，J＝18.1Hz，3H)，2.55-2.44(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例60
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯
第一步：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
在氮气保护下，将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，7420mg，20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.12g，24mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。在室温下搅拌半小时后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4g，24mmol)，室温继续搅拌过夜，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离得到目标化合物，白色固体，5克，产率49％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C22H31N7O3SSi，502.20；found，502.3.
第二步：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6.44g，56.5mmol)慢慢滴加到2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(5g，11.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标产物3.5克，产率90％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C17H19N7O3S，402.13；found，402.3。
第三步：(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.025克，产率8.4％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H35N7O4S，590.25，found 590.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，7.70(d，J＝3.8Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.25(d，J＝3.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.32(d，J＝7.1Hz，2H)，1.71(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝7.4Hz，3H)，0.77(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例61
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯
/>
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(401mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，276mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.31克，产率50.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C31H31N7O5S，614.21；found，614.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.76(s，1H)，8.48(s，1H)，7.72(d，J＝3.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.9，8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.28(s，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.94(q，J＝7.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例62
4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(401mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，305mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.43克，产率67.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H31N7O5S，638.21；found，638.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，8.48(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.28(d，J＝4.4Hz，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.99(q，J＝7.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例63
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，216mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率58.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H41N7O4，612.32；found，612.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.97(d，J＝13.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝4.1Hz，1H)，6.17(dtd，J＝15.9，10.7，4.1Hz，2H)，5.10(dp，J＝14.0，4.6Hz，1H)，4.09-3.70(m，5H)，3.60-3.47(m，3H)，3.35(d，J＝14.9Hz，3H)，3.02(d，J＝16.2Hz，1H)，2.87(ddd，J＝16.8，12.9，5.8Hz，3H)，2.68(dt，J＝15.4，4.3Hz，1H)，2.56-2.41(m，1H)，2.07(dt，J＝14.3，6.8Hz，1H)，1.98(s，2H)，1.90(d，J＝24.6Hz，3H)，1.79-1.65(m，1H)，1.37(ddd，J＝10.0，6.5，2.4Hz，3H)，1.06(dt，J＝13.8，6.3Hz，3H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例64
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(189mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.148克，产率51.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H37N7O5，576.29；found，576.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝6.9Hz，5H)，7.07(dd，J＝16.0，3.9Hz，1H)，6.51(dd，J＝7.1，3.7Hz，1H)，6.23-6.14(m，2H)，5.49(d，J＝7.5Hz，1H)，5.29(d，J＝7.5Hz，1H)，5.11(dt，J＝9.7，4.5Hz，1H)，4.13-3.76(m，2H)，3.63-3.46(m，4H)，3.36(d，J＝17.3Hz，3H)，2.49(tt，J＝13.9，6.0Hz，1H)，1.87(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H)，1.82-1.67(m，1H)，1.39(s，9H)，1.08(dd，J＝13.5，7.1Hz，3H).
实施例65
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基))苯基)丁酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基))苯基)丁酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.012克，产率33.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H37N7O4，620.29；found，620.3.1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.53-6.45(m，1H)，6.15(dt，J＝18.9，10.9Hz，2H)，5.08(s，1H)，4.82(s，2H)，4.05(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92-3.66(m，2H)，3.53(q，J＝6.6，5.1Hz，3H)，3.37-3.27(m，3H)，2.54-2.40(m，1H)，2.07(dq，J＝14.1，7.3Hz，2H)，1.93(s，1H)，1.76(tt，J＝19.7，8.8Hz，2H)，1.06(s，3H)，0.82(s，3H).
实施例66
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.145克，产率42.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H32ClN7O3，586.23；found，586.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.20(s，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.30-7.17(m，4H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，6.42(d，J＝3.3Hz，2H)，5.13(q，J＝6.0，5.5Hz，1H)，4.12-3.75(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.38(d，J＝16.8Hz，3H)，2.58-2.44(m，1H)，2.32(s，3H)，1.97-1.82(m，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.08(dd，J＝12.9，7.0Hz，3H).
实施例67
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.129克，产率45.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H35N7O3，566.28；found，566.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.14(s，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝15.0，3.7Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.16-7.06(m，2H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63-6.53(m，2H)，6.41(d，J＝3.0Hz，2H)，5.12(dt，J＝9.7，4.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，3.78(ddd，J＝15.8，13.2，8.1Hz，1H)，3.58(td，J＝11.3，10.3，5.0Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.37(d，J＝15.3Hz，3H)，2.57-2.41(m，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99(s，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.72(dtd，J＝32.5，6.4，3.6Hz，1H)，1.07(dd，J＝13.3，7.0Hz，3H).
实施例68
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环已基)甲磺酰胺
N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，168mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，158mg，0.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至5∶3)，得到目标化合物，白色固体，0.18克，产率64.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H35N5O4S，562.24；found，562.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.65(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.05(t，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.90-6.78(m，3H)，6.06(q，J＝6.9Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.92-1.77(m，1H)，1.70(tt，J＝8.2，3.1Hz，4H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝12.9Hz，2H).
实施例69
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，146mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.27克，产率86.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H30FN7O4S，628.21；found，628.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.78(s，1H)，8.48(s，1H)，7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.40-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.37-6.24(m，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.93(q，J＝7.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例70
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，148mg，0.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.07克，产率20.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H28Cl2N8O4S，679.13；found，679.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，7.76(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.12(m，3H)，7.04(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.32(s，2H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例71
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，1345mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率70.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC32H31N7O5S，626.21；found，626.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.27(d，J＝4.3Hz，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.84(q，J＝7.1Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例72
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，148mg，06mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.26克，产率82.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H35N7O5S，630.24；found，630.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.78(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(ddd，J＝25.3，8.1，2.3Hz，4H)，6.26(d，J＝4.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.77(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(dd，J＝13.3，3.7Hz，1H)，2.40-2.15(m，3H)，2.04(dd，J＝10.2，8.5Hz，1H)，1.80(d，J＝12.9Hz，2H)，1.70-156(m，1H)，1.44-1.31(m，4H)，1.28-1.23(m，3H).
实施例73
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，214mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.28克，产率75.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C36H33ClN8O6S，741.19；found，741.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.79(s，1H)，8.52(s，1H)，7.76(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(s，4H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.68(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.63(d，J＝9.2Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.72(s，2H)，3.67(s，3H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例74
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(151mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.23克，产率72.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34N8O6S，635.23；found，635.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.16(m，6H)，6.42-6.24(m，2H)，5.20(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，1.38-1.21(m，12H).
实施例75
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，231mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.11克，产率31.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H27Cl2N7O，584.17；found，584.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.91(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17(d，J＝4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.29(m，2H)，7.21(dd，J＝17.2，9.1Hz，2H)，7.15-7.02(m，1H)，6.84(t，J＝7.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.31-3.17(m，2H)，2.45(q，J＝8.5Hz，1H)，1.83(dtd，J＝12.2，7.5，3.9Hz，1H)，1.68-1.41(m，4H)，1.39-1.21(m，3H).
实施例76
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，177mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标化合物，白色固体，0.28克，产率82.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H34N8O5S，679.24；found，679.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87-7.77(m，4H)，7.77-7.66(m，2H)，7.62-7.53(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，6.32(q，J＝10.8Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.28(d，J＝9.1Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.63(t，J＝7.6Hz，1H)，3.28(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.76(dt，J＝13.6，7.0Hz，1H)，1.32-1.28(m，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例77
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(3R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，192mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.26克，产率81.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H34N6O2，535.27；found，535.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.87(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.11(d，J＝4.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.00(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.31-3.15(m，2H)，2.90(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，2.38(tdd，J＝20.0，14.0，5.9Hz，3H)，2.20(ddd，J＝18.1，8.2，2.8Hz，1H)，2.05(dd，J＝10.1，8.6Hz，1H)，1.92-1.75(m，3H)，1.68-1.50(m，7H)，1.48-1.22(m，5H)
实施例78
(R)-N-(4-(2-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
(R)-N-(4-(2-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，151mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至2∶3)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.18克，产率62.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C27H27N7O2，482.22；found，482.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.97(s，1H)，8.90(s，1H)，8.43(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝16.1，6.1Hz，3H)，4.87(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.1Hz，1H)，3.30-3.17(m，2H)，2.43(p，J＝8.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.83(dhept，J＝12.4，4.1，3.7Hz，1H)，1.67-1.41(m，4H)，1.39-1.16(m，3H).
实施例79
(R)-3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
(R)-3-(4-(7-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，279mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.3克，产率77.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC36H32ClN7O3，646.23；found，646.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.47(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，7.76-7.63(m，4H)，7.38(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.58(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.31-3.19(m，2H)，2.46(q，J＝8.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.68-1.31(m，7H).
实施例80
叔丁基((S)-2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯
叔丁基((S)-2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(196mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.18克，产率55.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H33N7O3，540.26；found，540.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.87(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(td，J＝11.8，10.6，5.4Hz，4H)，4.54(td，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.29-3.12(m，2H)，2.43(h，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.4，4.2Hz，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.46-1.23(m，13H).
实施例81
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，137mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.26克，产率80.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H29ClN8O4S，645.17；found，645.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.37(td，J＝7.6，7.1，1.7Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.78-6.70(m，2H)，6.55(s，2H)，4.62(d，J＝9.1Hz，2H)，4.26(d，J＝9.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例82
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，184mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，188mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.08克，产率25.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H31N7O，530.26；found，530.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.73(s，1H)，8.44(d，J＝13.9Hz，2H)，7.87(d，J＝4.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝7.7，4.5，2.8Hz，2H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，6.94(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.45(q，J＝8.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)，1.83(dtd，J＝12.3，7.4，3.8Hz，1H)，1.55(tdt，J＝32.5，29.7，18.3，6.6Hz，4H)，1.39-1.22(m，3H).
实施例83
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，22-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，127mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，黄色固体，0.27克，产率86.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H32N8O4S，625.23；found，625.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(s，1H)，8.52(s，1H)，7.94(d，J＝3.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18-7.05(m，3H)，6.70-6.59(m，2H)，6.55(s，2H)，4.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例84
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，116mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到目标化合物，白色固体，0.22克，产率76.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C27H28N8O5S，577.19；found，577.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(dd，J＝31.5，5.9Hz，3H)，6.29(s，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.69(d，J＝20.8Hz，4H)，3.26(q，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例85
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，31mg，0.25mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，172mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.17克，产率50.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H38N8O5S，671.27；found，671.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.97(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51(s，1H)，7.61(d，J＝3.8Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.27-6.12(m，2H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，4.27(d，J＝9.1Hz，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.72(s，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06(d，J＝13.6Hz，1H)，2.86(d，J＝13.6Hz，1H)，2.81-2.75(m，2H)，2.61-2.48(m，2H)，2.01-1.80(m，2H)，1.30-1.21(m，6H)，0.58(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例86
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
第一步：(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
在氮气保护下，将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，1000mg，3.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.9mmoL)加入二氯甲烷(8mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.65g，3.92mmol)，室温继续搅拌3小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物1.4克，产率98.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C23H32N6OSi，437.24；found，437.3.
第二步：(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(9mL，13.8mg，121mmol)慢慢滴加到(R)-3-环戊基-3-(4-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(1.4g，3.2mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌2小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100∶1至30∶1)得到目标产物0.36克，产率33.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C18H20N6O，337.17；found，337.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95-8.80(m，2H)，8.49(s，1H)，7.81(d，J＝3.7Hz，1H)，7.15(d，J＝3.7Hz，1H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，2H)，4.64(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.42-3.26(m，2H)，2.53(q，J＝8.5Hz，1H)，1.92(dtd，J＝11.8，7.5，4.2Hz，1H)，1.76-1.50(m，4H)，1.50-1.23(m，3H).
第三步：(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(120mg，0.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，44mg，0.36mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，110mg，0.54mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，103mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)和二甲基甲酰胺(0.25mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.106克，产率56.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H36N6O2，525.29；found，525.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.31(d，J＝10.9Hz，2H)，7.41(d，J＝3.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，2H)，6.72(d，J＝3.8Hz，1H)，6.30-6.18(m，2H)，4.28(ddd，J＝10.1，8.6，4.0Hz，1H)，3.71(q，J＝7.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝17.0，8.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，2.61(ddd，J＝16.8，8.2，4.6Hz，1H)，2.40(d，J＝7.1Hz，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.85-1.53(m，6H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.23(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例87
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(140mg，0.42mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，51mg，0.42mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，144mg，0.63mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，120mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.146克，产率63.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H32N6O3，549.25；found，549.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.83(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，2H)，7.60(t，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.68(d，J＝3.8Hz，1H)，6.24(d，J＝2.4Hz，2H)，4.27(ddd，J＝10.1，8.6，4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.14(dd，J＝17.0，8.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.79-1.50(m，9H)，1.29(td，J＝12.8，6.5Hz，2H).
实施例88
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
第一步：N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的合成
在氮气保护下，将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，1687mg，5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(780mg，6mmoL)加入二氯甲烷(50mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1g，6mmol)，室温继续搅拌过夜，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂目标化合物，油状固体，2克，产率85.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C21H37N5O3SSi，468.24；found，468.2.
第二步：1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(6mL，9.2g，80.8mmol)慢慢滴加到N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(2g，4.29mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌24小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)得到目标产物0.9克，产率98.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C16H25N5O3S，368.17；found，368.2.
第三步：(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，50mg，0.41mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，126mg，0.61mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，117mg，0.61mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.086克，产率37.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC29H41N5O4S，556.29；found，556.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.32(s，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，7.08-6.94(m，3H)，6.48(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22-6.04(m，2H)，4.75(s，1H)，4.31(q，J＝5.3Hz，1H)，3.68(q，J＝7.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.1Hz，3H)，2.41(d，J＝7.1Hz，2H)，2.24-2.13(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.84(ddd，J＝22.7，13.2，5.3Hz，3H)，1.76-1.62(m，2H)，1.44(d，J＝7.3Hz，3H)，1.36(dd，J＝12.4，9.1Hz，2H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例89
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，50mg，0.41mmol)，(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，141mg，0.61mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，117mg，0.61mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.056克，产率23.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H37N5O5S，580.25；found，580.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(s，1H)，7.69-7.44(m，3H)，7.40-7.22(m，1H)，7.17-6.99(m，3H)，6.43(d，J＝3.8Hz，1H)，6.14(q，J＝10.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.24(q，J＝5.4Hz，1H)，3.97-3.78(m，4H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.3Hz，3H)，2.16(d，J＝13.1Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.85(d，J＝11.1Hz，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(td，J＝13.7，5.9Hz，2H).
实施例90
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，198mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率44.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H37N5O5S，604.25；found，604.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.61-7.51(m，5H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，6.88(q，J＝4.9Hz，1H)，6.60(d，J＝3.7Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.63(s，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.09-2.01(m，2H)，1.81(s，1H)，1.72-1.62(m，4H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.26(m，2H).
实施例91
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(196mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率38.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H40N6O6S，601.27；found，601.4.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.25(m，6H)，6.94(q，J＝5.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.8Hz，1H)，6.27-6.16(m，2H)，5.22(d，J＝7.9Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.21(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10(d，J＝12.7Hz，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.73(d，J＝7.5Hz，4H)，1.41(s，11H).
实施例92
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
/>
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，444mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率36.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34Cl2N6O4S，645.17；found，645.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝3.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.05(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.87(q，J＝4.9Hz，1H)，6.82(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.66(s，1H)，3.82(s，2H)，3.16(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.05(d，J＝12.1Hz，2H)，1.82(s，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.30(q，J＝7.9，7.2Hz，2H).
实施例93
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，151mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.16克，产率49.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C26H34N6O5S，543.23；found，543.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.19(s，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.29(d，J＝3.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6.87(q，J＝4.9Hz，1H)，6.65(d，J＝3.7Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.67(s，1H)，3.61(s，2H)，3.17(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.03(s，5H)，1.84(s，1H)，1.70(q，J＝6.7Hz，4H)，1.37-1.27(m，2H).
实施例94
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(220mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，7mg，0.06mmol)，21，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，224mg，0.78mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，173mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至0∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.14克，产率36.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC33H44N6O5S，637.31；found，637.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.18(s，1H)，7.20(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94-6.84(m，3H)，6.56(d，J＝3.8Hz，1H)，6.13-6.02(m，2H)，4.66(s，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.17(s，3H)，3.06-2.92(m，3H)，2.88-2.76(m，3H)，2.69-2.56(m，5H)，2.10-2.00(m，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.76-1.64(m，4H)，1.39-1.27(m，2H)，1.26-1.18(m，3H)，0.59(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例95
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈的合成
将1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(巴瑞克替尼，1113mg，3mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，36.6mg，0.3mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，742mg，3.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，864mg，4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)，得到目标化合物，白色固体，1.2克，产率71.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H33N7O3S，560.69；found，560.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝4.2Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，5.99(q，J＝6.9Hz，1H)，4.59(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(d，J＝9.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，1.76(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例96
1-((反式)-4-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺
1-((反式)-4-((7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-1-((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(奥拉替尼，150mg，0.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，6mg，0.044mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，96mg，0.468mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，128mg，0.666mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.07克，产率30％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C28H39N5O3S，526.28；found，526.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.66(d，J＝4.2Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-6.81(m，2H)，6.10(q，J＝6.9Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.15(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.58(d，J＝5.0Hz，3H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.91-1.60(m，6H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.82(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例97
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，66mg，0.2mmol)和三苯基膦(PPh3，79mg，0.3mmol)加入四氢呋喃(0.4mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，53mg，0.26mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(68mg，0.2mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.005克，产率3.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H33N9O5S，656.23，found 656.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ15.22(d，J＝17.7Hz，1H)，8.52(t，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.55(m，3H)，6.70-6.58(m，2H)，6.51(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.06(dd，J＝13.0，4.4Hz，1H)，3.85-3.67(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.54-3.36(m，4H)，3.27(d，J＝18.4Hz，3H)，3.03(s，3H)，2.53-2.39(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.73-1.61(m，1H)，1.01(t，J＝7.7Hz，3H).
实施例98
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
(R)-3-环戊基-3-(4-(7-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(4-(7h-吡咯[2，3-d]吡啶-4-yl)-1h-吡唑-1-yl)-3-环戊基丙烷(鲁索替尼，50mg，0.163mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，2mg，0.016mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，35.5mg，0.172mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，47mg，0.245mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.05克，产率61％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34N6O4，495.64；found，495.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝11.3Hz，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.09(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，6.00(q，J＝6.9Hz，1H)，4.54(td，J＝9.6，4.6Hz，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.47-2.31(m，3H)，1.88-1.71(m，2H)，1.65-1.40(m，5H)，1.40-1.16(m，5H)，0.99-0.76(m，6H).
实施例99
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，191mg，1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.143克，产率50％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC34H32N6O3，573.25；found，573.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝0.7Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，6.33-6.22(m，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，1H)，3.32-3.15(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.67-1.44(m，3H)，1.42-1.37(m，3H)，1.36-1.13(m，4H).
实施例100
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.15克，产率53.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC33H31FN6O2，563.25；found，563.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.17-7.07(m，3H)，6.35-6.24(m，2H)，4.54(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.92(q，J＝7.1Hz，1H)，3.33-3.14(m，2H)，2.42(h，J＝8.5Hz，1H)，1.82(dtd，J＝12.0，7.6，4.5Hz，1H)，1.64-1.48(m，3H)，1.48-1.11(m，7H).
实施例101
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，222mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.12克，产率39.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC32H29Cl2N7O2，614.18；found，614.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86-8.73(m，2H)，8.40(s，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-6.94(m，4H)，6.81(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，6.31(s，2H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.87(d，J＝14.3Hz，2H)，3.24(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.43(h，J＝8.3Hz，1H)，1.82(qt，J＝7.5，5.4，4.1Hz，1H)，1.67-1.40(m，4H)，1.40-1.13(m，3H).
实施例102
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.133克，产率457.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcdforC33H32N6O3，561.25；found，561.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.40(s，1H)，7.67(d，J＝3.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.97(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.86-6.75(m，2H)，6.32-6.20(m，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.83(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝17.2，9.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝17.2，4.2Hz，1H)，2.42(h，J＝8.6Hz，1H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.5，4.4Hz，1H)，1.66-1.43(m，4H)，1.43-1.12(m，6H).
实施例103
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.125克，产率44.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H36N6O3，565.28；found，565.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11-6.96(m，5H)，6.28-6.19(m，2H)，4.54(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.1，6.9Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.50-2.14(m，5H)，2.08-1.89(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.69-1.47(m，4H)，1.40-1.12(m，7H).
实施例104
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.176克，产率52.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C37H34ClN7O4，676.24；found，676.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.62(s，4H)，7.10(d，J＝3.8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.66(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，3.32-3.15(m，2H)，2.42(p，J＝8.5Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.89-1.76(m，1H)，1.59(dddd，J＝26.4，12.6，7.1，4.5Hz，3H)，1.41-1.12(m，4H).
实施例105
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.152克，产率49.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C36H35N7O3，614.28；found，614.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.79(t，J＝8.5Hz，3H)，7.74-7.67(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54(td，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝3.7Hz，1H)，6.35-6.21(m，2H)，4.96(s，2H)，4.53(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，3.23(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.42(h，J＝8.4Hz，1H)，2.07-1.88(m，1H)，1.81(dtd，J＝12.1，7.6，4.4Hz，1H)，1.76-1.40(m，5H)，1.40-1.11(m，4H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例106
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.147克，产率52.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C33H33N7O2，560.27；found，560.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.84(d，J＝18.4Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.91(d，J＝3.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，7.2，1.7Hz，1H)，7.20-7.00(m，4H)，6.69-6.59(m，2H)，6.54(s，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.24(qd，J＝17.2，6.9Hz，2H)，2.43(q，J＝8.4Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，1.82(dtd，J＝12.0，7.4，3.9Hz，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.49-1.12(m，4H).
实施例107
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.161克，产率55.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H30ClN7O2，580.21；found，580.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.83(d，J＝18.6Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.90(d，J＝3.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.8，7.1，1.7Hz，1H)，7.32-7.21(m，3H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.78-6.68(m，2H)，6.54(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.33-3.15(m，2H)，2.43(q，J＝8.4Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.82(dtd，J＝11.9，7.4，4.2Hz，1H)，1.59(ddd，J＝23.3，7.9，5.7Hz，2H)，1.47-1.12(m，5H).
实施例108
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.145克，产率55.3％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H36N6O2，525.29，found 525.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.39(s，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.12-7.02(m，3H)，6.95(d，J＝7.9Hz，2H)，6.25(q，J＝10.7Hz，2H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，2.43(q，J＝8.5Hz，1H)，2.32(d，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.77(m，1H)，1.70(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.64-1.48(m，3H)，1.41-1.13(m，7H)，0.76(dd，J＝6.6，1.0Hz，6H).
实施例109
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，216mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率50.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H39N7O3，606.31；found，606.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，7.56(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，6.90-6.79(m，2H)，6.19(d，J＝1.4Hz，2H)，4.56(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.82(td，J＝11.1，5.4Hz，2H)，3.31-3.15(m，2H)，3.05(d，J＝13.6Hz，1H)，2.88-2.69(m，3H)，2.60(ddd，J＝15.0，8.1，5.3Hz，1H)，2.44(q，J＝8.4Hz，1H)，2.07-1.76(m，3H)，1.68-1.41(m，4H)，1.41-1.14(m，7H)，0.57(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例110
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯
(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，145mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.133克，产率52％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C28H29N7O3，512.23；found，512.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，8.83(d，J＝20.0Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.75(d，J＝3.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18-7.10(m，3H)，6.27(s，2H)，4.55(td，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，2.03(s，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.66-1.42(m，4H)，1.41-1.15(m，3H).
实施例111
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯
(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯的合成
将(R)-3-环戊基-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(189mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.153克，产率53.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C31H35N7O4，570.28；found，570.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.40-7.19(m，5H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，6.37-6.22(m，2H)，5.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.55(td，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.29-3.15(m，2H)，2.45-2.34(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)，1.39-1.11(m，12H).
实施例112
(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯
(4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯的合成
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(143mg，0.356mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，44mg，0.356mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，110mg，0.534mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，103mg，0.534mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.191克，产率91％.MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H35N7O4S，590.25，found 590.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.31(s，1H)，7.44(d，J＝3.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝3.8Hz，1H)，6.27-6.17(m，2H)，4.63(d，J＝9.2Hz，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.70(q，J＝7.1Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.38(d，J＝7.2Hz，2H)，1.79(dh，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.48-1.38(m，6H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例113
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，183mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.072克，产率24.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C31H36FN5O4S，594.25；found，594.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.54-7.44(m，4H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(d，J＝9.9Hz，2H)，6.90(q，J＝5.0Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，2H)，4.64(s，1H)，3.89(q，J＝7.1Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.84(dt，J＝11.8，6.9Hz，1H)，1.75-1.61(m，4H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.21(m，2H).
实施例114
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，182mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.118克，产率39.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C31H37N5O5S，592.25；found，592.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07-6.85(m，6H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.71(s，1H)，3.86(q，J＝7.1Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，2.10(d，J＝12.9Hz，2H)，1.97-1.82(m，1H)，1.73(t，J＝5.3Hz，4H)，1.42-1.27(m，5H).
实施例115
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，185mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.073克，产率24.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H41N5O5S，596.28；found，596.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝3.7Hz，1H)，7.07(qd，J＝8.3，2.9Hz，4H)，6.89(q，J＝4.9Hz，1H)，6.62(d，J＝3.8Hz，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，2H)，4.65(s，1H)，3.74(q，J＝7.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.00-2.80(m，3H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.45-2.16(m，3H)，2.05(dddd，J＝14.5，10.1，8.5，1.7Hz，3H)，1.93-1.78(m，3H)，1.74-1.60(m，5H)，1.48-1.41(m，1H)，1.36-1.21(m，5H).
实施例116
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(170mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，277mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.136克，产率38.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H39ClN6O6S，707.23；found，707.0.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.64(s，4H)，7.28(d，J＝3.7Hz，1H)，7.01-6.83(m，3H)，6.70(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.67(s，1H)，3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.96(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(d，J＝4.9Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.06(d，J＝12.8Hz，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.77-1.63(m，4H)，1.31(p，J＝4.9，4.3Hz，2H).
实施例117
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(20mg，0.058mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，4mg，0.03mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，26mg，0.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，17mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.156克，产率48.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H40N6O5S，645.28；found，645.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.68(dd，J＝6.3，1.2Hz，2H)，7.55(ddd，J＝8.1，6.3，2.0Hz，1H)，7.34-7.24(m，3H)，6.88(q，J＝5.0Hz，1H)，6.62(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22-6.08(m，2H)，4.99(s，2H)，4.64(s，1H)，3.55(t，J＝7.6Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.06-1.91(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.77-1.61(m，5H)，1.33-1.21(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例118
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(171mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，181mg，0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.096克，产率32.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H38N6O4S，591.27；found，591.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.21(s，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.19-7.03(m，3H)，6.90(q，J＝4.9Hz，1H)，6.66(ddd，J＝20.2，9.1，4.5Hz，3H)，6.41(s，2H)，4.68(s，1H)，3.22-3.13(m，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.06(d，J＝14.3Hz，5H)，1.92-1.79(m，1H)，1.70(h，J＝3.4Hz，4H)，1.38-1.19(m，2H).
实施例119
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(201mg，0.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，123.6mg，0.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，144mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.142克，产率51.1％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H41N5O45，556.29，found 556.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(q，J＝5.0Hz，1H)，6.61(d，J＝3.7Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.66(s，1H)，3.73(q，J＝7.0Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)，2.37(d，J＝7.1Hz，2H)，2.05(d，J＝12.9Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.79-1.64(m，5H)，1.37-1.25(m，5H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例120
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯
(4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸酯的合成
将1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(200mg，0.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，35mg，0.29mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，230mg，0.88mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，168mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150∶1至50∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.137克，产率44.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H35ClN6O4S，611.21；found，611.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.26(s，1H)，7.81(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(td，J＝7.7，7.1，1.7Hz，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.95(q，J＝5.0Hz，1H)，6.84-6.73(m，3H)，6.47(s，2H)，4.74(s，1H)，3.24(s，3H)，3.01(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(d，J＝4.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.11(dd，J＝10.1，5.0Hz，2H)，2.00-1.86(m，1H)，1.74(d，J＝9.5Hz，4H)，1.36(q，J＝10.0，7.2Hz，2H).
实施例121
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，103mg，0.312mmol)和三苯基膦(PPh3，164mg，0.624mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，95mg，0.468mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(150mg，0.374mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.012克，产率5.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H30N10O6S2，715.18，found715.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.60(d，J＝3.8Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.56(d，J＝9.3Hz，2H)，4.18(d，J＝9.3Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.08-2.96(m，5H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例122
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(美洛昔康，147mg，0.42mmol)和三苯基膦(PPh3，137mg，0.52mmol)加入四氢呋喃(2.8mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，92mg，0.45mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(140mg，0.35mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.005克，产率1.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H30N10O6S3，735.15，found735.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.61(s，1H)，8.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88-7.78(m，3H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(d，J＝3.7Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.60(d，J＝9.1Hz，2H)，4.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，3.69(d，J＝2.7Hz，2H)，3.27-3.20(m，2H)，2.85(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27-1.20(m，3H).
实施例123
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，338mg，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，122mg，1mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，247mg，1.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，288mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.05克，产率17.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C30H35F3N6O2，569.28；found，569.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.04(d，J＝4.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.19-7.04(m，3H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，5.99(q，J＝6.9Hz，1H)，4.34(q，J＝6.5Hz，1H)，3.91-3.71(m，4H)，3.71-3.61(m，1H)，3.25(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，2.38(dd，J＝23.9，7.1Hz，3H)，1.83-1.72(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07-0.93(m，1H)，0.92-0.80(m，7H)，0.60(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例124
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，54mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.097克，产率34.1％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC30H35F3N6O2，569.28；found，569.3.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.79(s，1H)，7.93(t，J＝3.7Hz，1H)，7.52(d，J＝4.3Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.06-6.94(m，3H)，6.78(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，5.98(qd，J＝6.9，3.4Hz，1H)，4.70(t，J＝6.5Hz，1H)，4.08(dt，J＝12.2，6.2Hz，1H)，3.98-3.61(m，4H)，3.29(d，J＝8.3Hz，1H)，2.62-2.46(m，1H)，2.31(dd，J＝9.0，7.2Hz，2H)，1.82-1.67(m，1H)，1.61(dd，J＝6.9，1.2Hz，3H)，1.27-1.09(m，1H)，0.87-0.73(m，7H)，0.66(dt，J＝10.3，7.3Hz，3H).
实施例125
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(2-氟-4-联苯)丙酸(氟比洛芬，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.03克，产率9.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC32H30F4N6O2，607.24；found，607.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝4.2，2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58-7.32(m，9H)，6.98(t，J＝5.8Hz，1H)，6.09(p，J＝6.9Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.95-3.74(m，4H)，3.69(dt，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，3.09(td，J＝7.3，4.7Hz，1H)，1.66(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12-0.96(m，1H)，0.93-0.75(m，1H)，0.63(dt，J＝10.2，7.3Hz，3H).
实施例126
(3R，4S)-3-(3-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，67mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.13克，产率84.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC33H31F3N6O3，617.24；found，617.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，7.85-7.71(m，2H)，7.71-7.57(m，5H)，7.57-7.47(m，3H)，7.45(d，J＝4.3Hz，1H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.09(p，J＝7.0Hz，1H)，4.35(q，J＝6.5Hz，1H)，3.90-3.63(m，5H)，3.26(dt，J＝10.1，5.1Hz，1H)，2.58-2.49(m，1H)，1.64(dd，J＝7.0，2.1Hz，3H)，1.03(dp，J＝20.6，7.0Hz，1H)，0.81(s，1H)，0.61(dt，J＝14.6，7.3Hz，3H).
实施例127
(3R，4S)-3-(3-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-(2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸(双氯芬酸，78mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.011克，产率6.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC31H28Cl2F3N7O2，658.16；found，658.1.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.85(s，1H)，8.00(d，J＝4.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.93-6.85(m，4H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝6.1Hz，1H)，3.89(tt，J＝15.6，8.6Hz，4H)，3.72-3.66(m，1H)，3.30(t，J＝8.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，1.27-1.14(m，1H)，0.84-0.77(m，1H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例128
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲诺洛芬，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.101克，产率66.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC32H31F3N6O3，605.24；found，605.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(t，J＝3.9Hz，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，7.49-7.26(m，4H)，7.23-6.80(m，7H)，5.97(p，J＝6.8Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.92-3.75(m，3H)，3.69(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，3.26(dt，J＝10.3，6.7Hz，1H)，2.52-2.48(m，1H)，1.62-1.55(m，3H)，1.07-0.98(m，1H)，0.90-0.78(m，1H)，0.63(td，J＝7.4，3.7Hz，3H).
实施例129
(3R，4S)-3-(3-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
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(3R，4S)-3-(3-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)2-((2，3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸(甲芬那酸，64mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.129克，产率85.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H32F3N7O2，604.264；found，604.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，7.77(d，J＝3.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.09-6.95(m，4H)，6.88-6.74(m，2H)，4.38(t，J＝6.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，5H)，3.31-3.25(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.23(s，3H)，2.00(s，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.90-0.82(m，1H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例130
(3R，4S)-3-(3-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酸(托芬那酸，68mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.09克，产率29.7％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H29ClF3N7O2，624.20；found，624.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.36(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，7.10-6.85(m，5H)，6.81-6.75(m，1H)，4.36(d，J＝6.6Hz，1H)，3.96-3.65(m，5H)，3.34-3.21(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，1.96(s，3H)，1.16-1.01(m，1H)，0.93-0.76(m，1H)，0.72-0.66(m，3H).
实施例131
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(6-)甲氧基萘-2-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-((S)-2-(6-)甲氧基萘-2-基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，60mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.028克，产率18.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H31F3N6O3，593.24；found，593.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.08(d，J＝4.2Hz，1H)，7.91-7.68(m，3H)，7.63(s，1H)，7.57(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.96(t，J＝6.2Hz，1H)，6.13(q，J＝6.9Hz，1H)，4.33(d，J＝6.7Hz，1H)，3.97-3.72(m，7H)，3.65(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.3，5.7Hz，1H)，2.53-2.42(m，1H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03-0.92(m，1H)，0.89-0.71(m，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例132
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸，65mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.066克，产率43.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H35F3N6O3，609.27，found 609.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04(t，J＝3.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.22-7.07(m，2H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.00(p，J＝7.0Hz，1H)，4.34(d，J＝6.2Hz，1H)，3.96-3.72(m，4H)，3.67(ddd，J＝10.9，6.7，4.6Hz，1H)，3.25(dt，J＝10.3，5.1Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.20(dd，J＝18.6，8.4Hz，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)，1.48-1.36(m，1H)，1.02(ddq，J＝19.7，12.8，7.1，6.6Hz，1H)，0.80(ddt，J＝16.9，13.8，6.5Hz，1H)，0.62(dt，J＝10.3，7.3Hz，3H).
实施例133
(3R，4S)-3-(3-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(吲哚美辛，95mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，浅黄色固体，0.139克，产率77.3％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C36H33ClF3N7O4，720.22，found 720.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.10(d，J＝4.1Hz，1H)，7.75-7.63(m，5H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.7，5.0Hz，2H)，6.73(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.06(d，J＝4.3Hz，2H)，4.41(q，J＝6.4Hz，1H)，3.93-3.83(m，3H)，3.83-3.67(m，5H)，3.27(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.27(s，3H)，1.07(ddd，J＝12.8，7.4，4.9Hz，1H)，0.82(ddd，J＝13.3，10.0，7.0Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例134
(3R，4S)-3-(3-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(阿克他利，51mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.082克，产率59％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC27H28F3N7O3，556.22，found 556.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.89(s，1H)，8.06(d，J＝4.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.46(d，J＝4.1Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.99(t，J＝6.4Hz，1H)，4.88(d，J＝3.6Hz，2H)，4.39(q，J＝6.7Hz，1H)，3.92-3.74(m，4H)，3.70(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.03(s，3H)，1.06(ddd，J＝12.9，7.7，5.2Hz，1H)，0.89-0.73(m，1H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例135
(3R，4S)-3-(3-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(3-(2-(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-4-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，76mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.108克，产率66.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H38F3N7O3，650.30，found 650.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝10.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.01(t，J＝4.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.99(t，J＝6.3Hz，1H)，6.89(td，J＝7.4，5.1Hz，2H)，4.61(dd，J＝47.7，14.4Hz，1H)，4.36(d，J＝6.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝41.9，14.4Hz，1H)，3.95-3.74(m，6H)，3.69(dd，J＝10.3，6.9Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，2.90-2.81(m，2H)，2.60(q，J＝4.7Hz，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.25(td，J＝7.4，2.7Hz，4H)，1.10-1.00(m，1H)，0.82(dtd，J＝13.7，7.0，3.4Hz，1H)，0.71(q，J＝7.1Hz，3H)，0.64(td，J＝7.3，2.8Hz，3H).
实施例136
2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-羰基)苯乙酸酯
2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-羰基)苯乙酸酯的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(阿司匹林，47.5mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.025克，产率18.4％.MS(m/z)：[M+H]+calcd forC26H25F3N6O4，543.19，found 543.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.85(d，J＝4.2Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.34(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.43-4.35(m，1H)，3.92-3.75(m，4H)，3.70(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，1.89(s，3H)，1.08(ddd，J＝12.9，7.4，4.9Hz，1H)，0.83-0.75(m，1H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例137
叔丁基((S)-2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸酯
叔丁基((S)-2-(8-((3R，4S)-4-乙基-1-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-3H-咪唑[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-3-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸酯的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，N-Boc-L-苯基甘氨酸(66mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.088克，产率57.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H34F3N7O4，614.26，found 614.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.07(t，J＝4.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，7.67-7.24(m，8H)，6.97(td，J＝6.3，2.3Hz，1H)，4.37-4.29(m，1H)，3.91-3.72(m，4H)，3.67(dt，J＝10.3，6.4Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.40(d，J＝2.5Hz，9H)，1.05-0.92(m，1H)，0.88-0.68(m，1H)，0.62(dt，J＝14.5，7.3Hz，3H).
实施例138
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3S，4R)-3-乙基-4-(3-(2-(4-(1-)氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成
将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼，100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，78mg，0.264mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，73mg，0.377mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至25∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.145克，产率88.2％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C35H34F3N7O3，658.27，found 658.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.75(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，7.71-7.59(m，3H)，7.58-7.46(m，3H)，7.41(t，J＝4.7Hz，1H)，6.96(td，J＝6.3，2.1Hz，1H)，5.86(t，J＝7.4Hz，1H)，4.96(d，J＝6.1Hz，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.91-3.73(m，4H)，3.67(dt，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.34-2.19(m，1H)，1.94(dtd，J＝12.8，7.5，4.7Hz，1H)，1.12-0.99(m，1H)，0.95(td，J＝7.3，5.7Hz，3H)，0.80(ddd，J＝16.9，14.2，7.4Hz，1H)，0.62(dt，J＝17.9，7.3Hz，3H).
实施例139
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬，65mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.081克，产率67.7％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H34N6O2，499.27，found 499.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝4.1Hz，1H)，6.10(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，4.04-3.24(m，3H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.65-3.53(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例140
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，65mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.071克，产率59.4％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H34N6O2，499.27，found 499.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝4.1Hz，1H)，6.10(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.05(m，2H)，4.04-3.24(m，3H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.65-3.53(m，1H)，2.73-2.55(m，2H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.77(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例141
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3S，4R)-6-(7-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，(S)--(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，70mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.013克，产率10.3％.MS(m/z)：[M+H]+calcdfor C30H30N6O3，523.24，found 523.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.38(s，1H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.51(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.19(q，J＝6.9Hz，1H)，4.30-3.91(m，2H)，3.82(d，J＝13.5Hz，5H)，3.69(s，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.63(p，J＝7.6，7.2Hz，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.21-1.08(m，3H)，0.85-0.75(m，3H).
实施例142
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(美洛昔康，246mg，0.7mmol)和三苯基膦(PPh3，190mg，0.73mmol)加入四氢呋喃(3.4mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，148mg，0.73mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(170mg，0.5mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.009克，产率2.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H33N9O5S2，676.20，found 676.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ14.01(s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.73-7.52(m，3H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.42(s，2H)，5.01(d，J＝26.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.86-3.68(m，1H)，3.64(dd，J＝13.2，8.7Hz，1H)，3.56-3.39(m，3H)，3.29(d，J＝18.7Hz，3H)，3.09(s，3H)，2.53-2.39(m，1H)，2.21(d，J＝1.4Hz，3H)，2.00-1.80(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.02(dd，J＝9.5，7.1Hz，3H).
实施例143
3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-(2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(4-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丁酸(吲哚布芬，92mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.018克，产率12.7％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C34H33N7O3，588.26，found 588.0.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.37(s，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)，7.60(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，6.55(t，J＝4.1Hz，1H)，5.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.0，8.2Hz，1H)，4.12-3.94(m，2H)，3.73(s，1H)，3.62(ddd，J＝8.4，6.0，2.4Hz，1H)，3.14(d，J＝3.0Hz，2H)，2.81(tt，J＝13.0，5.9Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.22(dt，J＝14.2，7.3Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.16(dd，J＝7.1，4.4Hz，3H)，0.92(td，J＝7.3，1.2Hz，3H).
实施例144
(4-((3S，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
第一步：3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
在氮气保护下，将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，200mg，0.644mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.966mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中.在室温下搅拌半小时后，冰水浴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(140mg，0.838mmol)，室温继续搅拌3小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝200∶1至20∶1)，得到目标化合物0.234克，产率82.5％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C22H32N6O2Si，441.24；found，441.2.
第二步：3-((3S，4R)-6-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
氮气保护下，在冰水浴条件下将三氟乙酸(1mL)慢慢滴加到3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(0.234g，0.53mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，半小时后移走冰水浴，温度升至室温继续搅拌2小时。在0℃下，向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液将酸碱度调节至8。然后将混合物倒入分液漏斗中并分离，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至9∶1)得到目标产物0.055克，产率30.4％。MS(m/z)：[M+H]+calcd forC17H20N6O2，341.16；found，341.1.
第三步：(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的合成
将3-((3S，4R)-6-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈(55mg，0.16mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，19mg，0.16mmol)，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸((S)-(+)-布洛芬，32mg，0.17mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，50mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和二甲基甲酰胺(0.25mL)混合溶剂中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.02克，产率23.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H36N6O3，529.28，found 529.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(s，1H)，7.09-6.92(m，5H)，6.45(d，J＝3.7Hz，1H)，6.10(d，J＝10.6Hz，1H)，6.01(d，J＝10.6Hz，1H)，4.31-4.14(m，2H)，4.03(d，J＝11.9Hz，2H)，3.77(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.16(s，2H)，2.83(dt，J＝13.0，7.5Hz，1H)，2.67(h，J＝7.0Hz，1H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，2.10(s，1H)，1.75(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝2.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例145
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈
3-((3S，4R)-6-(7-(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈的合成
将3-((3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基)-3-氧代丙腈(迪高替尼，75mg，0.24mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.24mmol)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬，79mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，70mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在室温下搅拌18小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝30∶1至10∶1)，得到目标化合物，白色固体，0.038克，产率29％.MS(m/z)：[M+H]+calcd for C32H30N6O3，547.24，found 547.1.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81-7.63(m，5H)，7.61-7.55(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝4.3，1.5Hz，1H)，6.19(q，J＝7.0Hz，1H)，4.32(t，J＝8.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.1，7.2Hz，1H)，4.14(s，1H)，4.04(dd，J＝12.1，8.4Hz，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.69(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，3.21(d，J＝2.7Hz，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.17(dq，J＝13.2，7.3Hz，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.19(m，3H).
实施例146
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(((3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，98mg，0.292mmol)和三苯基膦(PPh3，230mg，0.876mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，88mg，0.438mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入3-((3R，4R)-3-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(100mg，0.292mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后(1小时)，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.011克，产率5.6％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H31N9O5S2，662.19，found 662.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.02(s，1H)，8.63(t，J＝10.2Hz，1H)，8.38-8.23(m，2H)，8.19-8.10(m，1H)，8.06(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.7，3.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.81-6.63(m，3H)，4.85(s，1H)，4.19-3.88(m，3H)，3.81-3.59(m，3H)，3.27(d，J＝3.8Hz，3H)，2.99(d，J＝2.0Hz，3H)，2.41-2.33(m，1H)，1.90-1.69(m，1H)，1.63-1.56(m，1H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例147
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(吡罗昔康，122mg，0.368mmol)和三苯基膦(PPh3，214mg，0.817mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，124mg，0.613mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(150mg，0.409mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.012克，产率4.8％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C31H36N8O6S2，681.22，found 681.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ15.31(s，1H)，8.59(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.10(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.77-7.61(m，3H)，6.85-6.65(m，2H)，6.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.40-5.31(m，2H)，4.69(s，1H)，3.19(s，3H)，3.10(s，3H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(d，J＝5.3Hz，3H)，2.19-2.11(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.37-1.27(m，2H).
实施例148
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
4-((4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，75mg，0.224mmol)和三苯基膦(PPh3，196mg，0.748mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，75mg，0.374mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(羟甲基)-7H-))吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(100mg，0.249mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.008克，产率4.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C30H28N10O6S3，721.14，found 721.2.1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ13.45(s，1H)，8.65(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.65-7.56(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，6.90(ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz，1H)，6.60(d，J＝3.7Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.56(d，J＝9.2Hz，2H)，4.18(d，J＝9.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.12-2.99(m，5H)，1.35(td，J＝7.5，3.8Hz，3H).
实施例149
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物
2-甲基-4-((4-(甲基((反式)-4-((N-甲基氨磺酰基)甲基)环己基)氨基)-H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基)-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物的合成
在氮气保护下，将4-羟基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(替诺昔康，75mg，0.224mmol)和三苯基膦(PPh3，196mg，0.748mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌，降温至-10℃向该混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，75mg，0.374mmol)，保持-10℃搅拌20分钟后自然升至室温，加入1-((反式)-4-((7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)环己基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，0.272mmol)，继续搅拌。并通过TLC监测反应。原料完全消失后，减压蒸发溶剂得到粗产物。再经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙腈＝20∶1至9∶1)，得到目标化合物，黄色固体，0.006克，产率3.9％。MS(m/z)：[M+H]+calcd for C29H34N8O6S3，687.18，found 687.2.1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.89(s，1H)，8.29-8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.82(dt，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.5，7.4，1.9Hz，1H)，7.00(ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz，1H)，6.90(d，J＝3.8Hz，1H)，6.42(d，J＝3.8Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.59-4.39(m，1H)，3.24(d，J＝5.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.04(d，J＝14.0Hz，3H)，2.98(d，J＝6.3Hz，2H)，2.85(dd，J＝5.3，3.6Hz，3H)，2.19(d，J＝12.8Hz，3H)，2.03(q，J＝6.2Hz，1H)，1.92-1.59(m，4H)，1.43-1.33(m，2H).
本发明的化合物水解速率分析方法
1、标准工作曲线溶液配制
称量JAK抑制剂(tofacitinib托法替尼、Baricitinib巴瑞克替尼)对照品约10mg至25mL容量瓶，加入乙腈/水＝7/3(v/v)溶解并定容至刻度，作为储备液；将储备液稀释合适倍数，得到各浓度线性溶液：0.0002mg/mL、0.0004mg/mL、0.004mg/mL、0.04mg/mL、0.08mg/mL。
称量JAK抑制剂(Oclacitinib奥拉替尼、Ruxolitinib鲁索替尼Delgocitinib迪高替尼、Upadacitinib乌帕替尼)对照品约10mg至20mL容量瓶，加入乙腈/水＝7/3(v/v)溶解并定容至刻度，作为储备液；将储备液稀释合适倍数，得到各浓度线性溶液：0.0002mg/mL、0.0005mg/mL、0.005mg/mL、0.05mg/mL、0.10mg/mL。
2、样品溶液配制
称量约5mg样品(本发明制备的化合物)置于20mL容量瓶中，加入乙腈-水(7∶3)定容至刻度，作为供试品溶液，取适量进样HPLC作为0天样品；将供试品溶液用封口膜封好，放入37℃恒温摇床，分别在1、2、3、4天同一时间取样检测，由样品称样量和JAK抑制剂标准曲线计算出样品中JAK抑制剂的释放量。
3、计算公式
式中；
AJAK抑制剂是样品色谱图中JAK抑a是标准曲线斜率
制剂的峰面积
b是标准曲线截距 W是样品称样量(mg)
M1是样品分子量 M2是JAK抑制剂分子量
4、色谱条件
试验的色谱条件如表2所示。
表2色谱条件
表3显示了本公开的上述实施例制备的化合物药物的药物释放速率结果。
表3药物释放速率表
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由上面的表3结果可以看出，本发明将含有羧酸或羟基的消炎药物化合物与JAK抑制剂化合物进行耦合形成具有酰氧基和或甲氧基的耦合化合物，具有疗效高、可控制释放药物活性特别效果。
本发明的化合物药效评价研究
利用IMQ诱导的小鼠银屑病模型对化合物配制的软膏经皮肤涂抹剂型进行药效评价研究
1实验设计
选取6-8周龄的BALB/c小鼠(雄性)背部皮肤脱毛，脱毛面积为2×3cm，每天1次涂抹5％IMQ乳膏62.5mg，连续9天进行模型诱导。小鼠在SPF级动物房，IVC笼架饲养，温度20-26℃，湿度40-70％，光照12小时明暗交替；随意饮食，除需要禁食情况外。
小鼠随机分组，数量8只，给药浓度20mg/g，给药量50mg，给药途径及频率：皮肤涂抹，BID。阳性对照药为复方醋酸地塞米松(Dex)乳膏为市售产品，Dex含量0.75mg/g(999皮炎平，三九医药)。从day1(第一天)(模型诱导当天)开始给药至第9天。
2供试药软膏配制
局部外用制剂多为半固体剂型。半固体剂型的基质和溶剂通常被广泛用于医药和日化用品，可添加的辅料也是辅料手册中的常用辅料，因此将专利化合物制备成相应的软膏用于试验。软膏使用己二酸二异丙酯溶解化合物，制备以凡士林为基质的软膏。为提高软膏的稳定性，处方中适量添加微晶纤维素作为辅料。白凡士林熔点在45-60℃，在凡士林处于熔融状态下，使溶液、白凡士林和微晶纤维素充分混合。冷却至凝固后，分装到铝制软膏中，具体基质、溶剂和辅料的各重量配比示于表4中。
表4.用于药效实验的软膏制剂组成
| 化合物编号 | CPD-002 | CPD-017 | CPD-027 | CPD-028 | CPD-029 |
| 化合物百分比 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 溶剂百分比 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 基质百分比 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 辅料百分比 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 总计(重量/重量) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
3模型评价
对实验动物进行背部造模部位皮肤评分(PASI)。评分标准如下表5：
表5评分标准
用Two-way ANOVA对PASI评分进行统计分析。所有数据均采用GraphPad Prism8.0软件进行分析，p＜0.05为显著性差异(*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
4药效分析
PASI评分曲线
CPD-029、CPD-028、CPD-027、CPD-017、CPD-002各自分别与模型组、辅料组、Dex乳膏组对比的PASI评分曲线分别如图1、图2、图3、图4和图5所示。其中，模型组为仅每天涂抹1次62.5mg的5％咪喹莫特(IMQ)乳膏于小鼠背部皮肤诱导银屑病模型组，辅料组为使用15％(重量比)的己二酸二异丙酯，80％的凡士林和3％的微晶纤维素配制的软膏组。
由图1-图5可以看出，与辅料组相比，Dex乳膏组(0.75mg/g)于day4～day10(第4-第10天)具有显著治疗效果；CPD-017、CPD-027、CPD-028、CPD-029于day5～day10(第5-第10天)具有显著治疗效果；CPD-002于day4～day8(第4-第8天)具有显著治疗效果。
Claims (158)
1.一种抗炎化合物、或其可接受的盐，其结构如通式(I)所示：
A-Y-B(I)
其中，A为具有JAK抑制活性的胺类化合物脱氢后的基团；
Y为直接连接；或者-(CH2)-O-或-(CH2)-；
B为含有羧基的羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团；或含羟基类化合物B2脱氢后形成的基团；
其中，所述羧酸类化合物B1脱羟基形成基团的情况下，所述Y基团为直接连接或者-(CH2)-O-；所述含羟基类化合物B2脱氢形成基团的情况下，所述Y基团为-(CH2)-；
其中，通式(I)如通式(II)所示或通式(IIa)所示或通式(III)所示或通式(IIIa)所示：
其中，通式(II)和通式(IIa)中，R1选自未取代或Ra取代的吡唑基或吡咯基；或者-N(CH3)-Cy；R1a表示被卤素取代的C1-C6烷基胺基酰基取代和/或C1-C6烷基取代的吡咯环，
Cy为未取代或被Rb取代的五元或六元碳环、五元或六元含氮杂环，所述Ra和Rb各自独立地为含有酰基、磺酰基、氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中至少一种或二种基团；
通式(II)和通式(IIa)中的R2均为-B，即为羧酸类化合物B1脱除羟基形成的基团-B1，选自R4-Ar-R3-CO-，
其中，R3选自C1-C6亚烷基；-NH-、R5NH-或C1-C6烷氧基酰胺基团取代的C1-C6亚烷基；或直接连接即Ar基团直接连接-CO-；R5为C1-C6亚烷基；其中，所述C1-C6亚烷基可被卤素取代；
Ar选自苯环；萘环或芳杂环；以及被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳杂环，
R4为卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，含C1-C6环烷酰基的C1-C6烷基，C1-C6烷酰胺基或芳稠杂环酰胺基，C1-C6碳酰氧基，卤素取代的苯甲酰基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯氧基，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基或芳稠杂环，C1-C6烷基或卤素取代或未取代的苯基胺基，或者R4也可以没有；其中，所述C1-C6烷氧基也可以与Ar形成桥环；
通式(III)中R1与通式(II)中的R1含义相同；通式(IIIa)中R1a与通式(IIa)中的R1a含义相同；
通式(III)和通式(IIIa)中的R2’均为Y-B，B为通式(II)或(IIa)中的B1，或者B为B2；其中，所述基团-B1为羧酸类化合物B1脱羟基形成的基团，此时Y-为(CH2)-O-；所述基团-B2为含羟基类化合物B2脱氢形成的基团，此时Y-为-(CH2)-；所述基团-B1与通式(II)或通式(IIa)中的R2基团含义相同；所述基团-B2为Rc-CO-NH-Rd，其中Rc为如下结构式(a)所示的4-羟基-苯并噻嗪二氧化物-3-基团或者为如下结构式(b)所示的4-羟基-Re取代噻吩并噻嗪二氧化物-3-基团，其中在噻嗪环3-位上连接-CO-NH-Rd，
其中，结构式(a)中苯环可被卤素或C1-C6烷基取代，Rd为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、或吡啶或者它们被C1-C6烷基或卤素取代的基团；以及未被取代的吡啶基；Re为C1-C6烷基或卤素，式(b)Re旁边的箭头表示其在噻吩环上的取代位置可以为任意能发生取代的碳连接的氢原子。
2.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Cy为取代的环己基或取代的哌啶基。
3.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述取代的环己基为被含有氨基和磺酰基取代的环己基，所述取代的哌啶基为被含有酰基或磺酰基和-CN取代的哌啶基。
4.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ra和Rb各自独立地为酰基或磺酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中的至少一种基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代。
5.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ra和Rb各自独立地为酰基或磺酰基中的一种和选自氰基、氨基或C1-C6烷基取代氨基、四元或五元或六元含氮杂环基或者被C1-C6烷基取代的所述含氮杂环基中的至少一种基团，其中，所述C1-C6烷基可被卤素取代。
6.如权利要求1所述的抗炎化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，R3为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接。
7.如权利要求2所述的抗炎化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，R3为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接。
8.如权利要求3所述的抗炎化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，R3为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接。
9.如权利要求4所述的抗炎化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，R3为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接。
10.如权利要求5所述的抗炎化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，R3为甲基取代或未取代的亚甲基、-C2H4-、或者直接连接。
11.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，所述R3中用于取代C1-C6亚烷基的卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
12.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，所述R3中用于取代C1-C6亚烷基的卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
13.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，所述R3中用于取代C1-C6亚烷基的卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
14.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，所述R3中用于取代C1-C6亚烷基的卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
15.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述R4-Ar-R3-CO-中，所述R3中用于取代C1-C6亚烷基的卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
16.如权利要求6所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3为-C2H4-时可被卤素取代，其中，所述卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
17.如权利要求7所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3为-C2H4-时可被卤素取代，其中，所述卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
18.如权利要求8所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3为-C2H4-时可被卤素取代，其中，所述卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
19.如权利要求9所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3为-C2H4-时可被卤素取代，其中，所述卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
20.如权利要求10所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3为-C2H4-时可被卤素取代，其中，所述卤素选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
21.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
22.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
23.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
24.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
25.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
26.如权利要求6所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
27.如权利要求7所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
28.如权利要求8所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
29.如权利要求9所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
30.如权利要求10所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
31.如权利要求11所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
32.如权利要求12所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
33.如权利要求13所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
34.如权利要求14所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
35.如权利要求15所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
36.如权利要求16所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
37.如权利要求17所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为及被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
38.如权利要求18所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
39.如权利要求19所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
40.如权利要求20所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基中的一种以上基团取代的苯环、萘环或者芳稠杂环。
41.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
42.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
43.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
44.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
45.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
46.如权利要求6所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
47.如权利要求7所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
48.如权利要求8所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
49.如权利要求9所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
50.如权利要求10所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
51.如权利要求11所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
52.如权利要求12所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
53.如权利要求13所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
54.如权利要求14所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
55.如权利要求15所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
56.如权利要求16所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
57.如权利要求17所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
58.如权利要求18所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
59.如权利要求19所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
60.如权利要求20所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自苯环；萘环或芳杂环，所述芳杂环为苯并含氮或氧杂环。
61.如权利要求41所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
62.如权利要求42所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
63.如权利要求43所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
64.如权利要求44所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
65.如权利要求45所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
66.如权利要求46所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
67.如权利要求47所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
68.如权利要求48所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
69.如权利要求49所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
70.如权利要求50所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
71.如权利要求51所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
72.如权利要求52所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
73.如权利要求53所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
74.如权利要求54所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
75.如权利要求55所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
76.如权利要求56所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
77.如权利要求57所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
78.如权利要求58所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
79.如权利要求59所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
80.如权利要求60所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述芳杂环为苯并吡咯环。
81.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
82.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
83.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
84.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
85.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
86.如权利要求6所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
87.如权利要求7所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
88.如权利要求8所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
89.如权利要求9所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
90.如权利要求10所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
91.如权利要求11所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
92.如权利要求12所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
93.如权利要求13所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
94.如权利要求14所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
95.如权利要求15所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
96.如权利要求16所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
97.如权利要求17所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
98.如权利要求18所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
99.如权利要求19所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
100.如权利要求20所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为含氮原子的芳杂环。
101.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为被甲基取代的噻唑、异噁唑。
102.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为被甲基取代的噻唑、异噁唑。
103.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为被甲基取代的噻唑、异噁唑。
104.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为被甲基取代的噻唑、异噁唑。
105.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为被甲基取代的噻唑、异噁唑。
106.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
107.如权利要求2所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
108.如权利要求3所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
109.如权利要求4所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
110.如权利要求5所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
111.如权利要求101所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
112.如权利要求102所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
113.如权利要求103所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
114.如权利要求104所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
115.如权利要求105所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，结构式(b)中所述Re选自氟、氯或溴中的一种或二种以上。
116.如权利要求1-115任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，其为胺类化合物A与羧酸类化合物B1缩合反应得到的偶联化合物。
117.如权利要求116所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A-为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
118.如权利要求117所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
119.如权利要求1-115任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，-B1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
120.如权利要求119所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬，
121.如权利要求116所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，-B1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
122.如权利要求121所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬，
123.如权利要求117所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，-B1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
124.如权利要求123所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬，
125.如权利要求118所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，-B1选自以下羧酸物质组中的任一种脱除羟基后的基团：布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
126.如权利要求125所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬，
127.如权利要求119所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其为选自托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、乌帕替尼、鲁索替尼和迪高替尼中的一种胺类化合物A与选自布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、依托度酸、阿克他利和吲哚美辛中的一种羧酸类化合物B1缩合反应得到的偶联化合物。
128.如权利要求127所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬。
129.如权利要求127所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述胺类化合物A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼。
130.如权利要求128所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述胺类化合物A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼。
131.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其为如下具体化合物中的任一种:
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132.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其为如下具体化合物任一种：
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133.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其为如下具体化合物中的一种物质：
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134.如权利要求1-115中任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，-通式(III)和通式(IIIa)中，B1为选自以下羧酸类物质组中的任一种脱除羟基后的基团：
布洛芬、萘普生、菲诺洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬酸、酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、阿克他利、吲哚美辛、N-Boc-L-苯基甘氨酸、阿司匹林、吲哚布芬、甲芬那酸和托芬那酸：
-B2为如下具体化合物中的一种含羟基类化合物脱氢后的基团：
135.如权利要求134所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述布洛芬为(S)-(+)-布洛芬，
136.如权利要求1-115中任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，通式(III)和通式(IIIa)通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到。
137.如权利要求136所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述A-CH2-OH化合物通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH2-OH化合物。
138.如权利要求134所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，通式(III)和通式(IIIa)通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到。
139.如权利要求138所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述A-CH2-OH化合物通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH2-OH化合物。
140.如权利要求136所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A-为选自如下化合物组中的任一种胺类化合物脱除氢的基团：托法替尼、巴瑞克替尼、奥拉替尼、鲁索替尼、乌帕替尼和迪高替尼：
141.如权利要求140所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A为托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼脱氢后形成的基团。
142.如权利要求1所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐，其为如下具体化合物中的任一种：
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143.权利要求1-133任一项所述抗炎化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，通式(II)或通式(IIa)的制备方法包括如下步骤：
A和B在催化剂和有机溶剂存在下发生失去水的缩合反应反应得到。
144.根据权利要求143所述的制备方法，其中，所述催化剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐))，DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N,N-碳酰二咪唑)、DMTMM(4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、NPC中的一种或二种以上。
145.根据权利要求143所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、石油醚、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，THF(四氢呋喃)中的一种或二种以上。
146.根据权利要求145所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺。
147.根据权利要求144所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、石油醚、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，THF(四氢呋喃)中的一种或二种以上。
148.根据权利要求143所述的制备方法，其中，通式(II)或通式(IIa)的制备方法包括如下步骤：
A和B在催化剂、有机溶剂和碱性物质存在下发生失去水的缩合反应反应得到。
149.根据权利要求148所述的制备方法，其中所述碱性物质选自DMAP(二甲氨基吡啶)、三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)以及钠、钾、锂和铵的氢氧化物或者盐中的一种或二种以上。
150.权利要求1-115中任一项或权利要求134所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，通式(III)或通式(IIIa)的制备方法包括如下步骤：采用A-CH2OH与B发生失去水缩合反应得到。
151.根据权利要求1-115中任一项或权利要求134所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法，通式(III)或通式(IIIa)通过包括如下步骤的制备方法得到：
2)使A-CH2-OH化合物与B的酰氯化物或者B化合物直接反应得到。
152.根据权利要求151所述的制备方法，其中，所述A-CH2-OH化合物通过下面的步骤1)制备：使胺类化合物A形成A-CH2-OH化合物。
153.根据权利要求152所述的制备方法，其中，步骤1)包括：a)在A中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷在催化剂和溶剂存在下生成A-CH2O-C2H4-Si(CH3)3；和b)A-CH2O-C2H4-Si(CH3)3在催化剂和溶剂存在下形成A-CH2OH；步骤2)为：A-CH2OH与B1化合物形成的酰氯或者B2化合物直接反应形成A-CH2O-B。
154.根据权利要求153所述的制备方法，其中，步骤b)中，在TFA(三氟乙酸)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂存在下反应；步骤2)中，在Et3N(三乙胺)作为催化剂和DCM(二氯甲烷)作为溶剂的存在下A-CH2OH与B1化合物形成的酰氯进行反应或者在PPh3(三苯基膦)以及DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)作为催化剂和THF(四氢呋喃)作为溶剂存在下A-CH2OH与B2化合物进行反应。
155.权利要求1-142中任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐用于制备抗炎药物制剂或药物组合物中的应用。
156.根据权利要求155所述的应用，其中，所述药物组合物为外用药物组合物。
157.一种抗炎药物制剂或药物组合物，其含有权利要求1-142任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐。
158.一种抗炎外用药物组合物，其含有权利要求1-142任一项所述的抗炎化合物、或其药学上可接受的盐。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101815718A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 克里斯捷诺米有限公司 | 吡啶衍生物及其用法 |
| WO2016198472A1 (en) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | Hpf Ip Holding S.A. | Topical delivery system |
| CN110256441A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-20 | 江苏君若医药有限公司 | 一种巴瑞克替尼的制备方法 |
| CN110734428A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
| WO2020176859A1 (en) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of jak inhibitors and uses thereof |
| CN111763209A (zh) * | 2015-12-31 | 2020-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种芦可替尼的合成工艺 |
| WO2022012492A1 (en) * | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Coval Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Drug delivery system for locally delivering therapeutic agents and uses thereof |
| CN114907353A (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-16 | 明慧医药（杭州）有限公司 | 一种前药化合物及其制备方法和用途 |
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101815718A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 克里斯捷诺米有限公司 | 吡啶衍生物及其用法 |
| WO2016198472A1 (en) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | Hpf Ip Holding S.A. | Topical delivery system |
| CN111763209A (zh) * | 2015-12-31 | 2020-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种芦可替尼的合成工艺 |
| WO2020176859A1 (en) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of jak inhibitors and uses thereof |
| CN110256441A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-20 | 江苏君若医药有限公司 | 一种巴瑞克替尼的制备方法 |
| CN110734428A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
| WO2022012492A1 (en) * | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Coval Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Drug delivery system for locally delivering therapeutic agents and uses thereof |
| CN115867319A (zh) * | 2020-07-15 | 2023-03-28 | 上海椿安生物医药科技有限公司 | 用于局部递送治疗剂的药物递送系统以及其用途 |
| CN114907353A (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-16 | 明慧医药（杭州）有限公司 | 一种前药化合物及其制备方法和用途 |
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