JP2009542590A

JP2009542590A - 置換ベンゾキセピノ−イソキサゾール類およびそれらの使用

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Publication number: JP2009542590A
Application number: JP2009516987A
Authority: JP
Inventors: ニルス・グリーベノヴ; アーニャ・ブーフミューラー; ペーター・コルクホーフ; ヒルマー・ビショフ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-06-28
Publication date: 2009-12-03
Also published as: DE102006031176A1; WO2008003424A1; CA2656633A1; US20100016299A1; EP2041144A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規置換ベンゾキセピノ−イソキサゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、さらに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に、心血管疾患、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のためのものに関する。
【化１】

Description

本願は、新規置換ベンゾキセピノイソキサゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のためのものに関する。

多数の疫学的研究により、異脂肪血症と心血管障害の因果関係が示されてきた。上昇した血漿コレステロールは、単独で、例えば動脈硬化症などの心血管障害の最大のリスク要因の１つである。このことは、単独の高コレステロール血症と、例えば上昇した血漿トリグリセリドまたは低血漿ＨＤＬ−コレステロールと組み合わされた高コレステロール血症の、両方に関する。コレステロール低下効果、またはコレステロールおよびトリグリセリドの低下効果を合わせて有する物質は、従って、心血管障害の処置および予防に適するはずである。

血漿コレステロールおよびトリグリセリドがスクアレンシンターゼ阻害剤により低下することは、動物モデルで既に示された。スクアレンシンターゼ（ＥＣ２.５.１.２１）は、還元的縮合により、ファルネシルピロリン酸のスクアレンへの変換を触媒する。これは、コレステロール生合成に不可欠な段階である。ファルネシルピロリン酸および前駆物質は、他の細胞の代謝経路および反応にも重要であるが、スクアレンは、専らコレステロールの前駆物質として働く。従って、スクアレンシンターゼの阻害は、コレステロール生合成の減少を直接的に導き、故に、血漿コレステロールレベルの低下を導く。加えて、スクアレンシンターゼ阻害剤は血漿トリグリセリドレベルも低下させることが示された。従って、スクアレンシンターゼ阻害剤は、例えば、異脂肪血症、動脈硬化症、虚血／再灌流、再狭窄および動脈の炎症などの心血管障害の処置および／または予防に用い得るであろう［例えば、Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001) 参照]。

本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのスクアレンシンターゼ阻害剤として用いることができる新規化合物を提供することであった。

ＷＯ２００５／０６８４７２は、ある種の三環式ベンズアゼピン誘導体をスクアレンシンターゼ阻害剤として開示している。［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール誘導体自体およびそれらの使用は、今日まで文献に記載されていない。これは、本発明に関して初めて行われるものである。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか｛これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノの群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝、
または、式

の基であり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり、
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルであるか｛これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、各々、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４は、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであるか（これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし８員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２の群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである｝］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、後述される式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物または塩の溶媒和物ではない限り）。

本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知の方法で立体異性的に純粋な構成分を単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。

本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などの、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も含まれる。

本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は、水和物である。

本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に本発明による化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。

本発明に関し、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、本発明に関し、各々１個ないし８個、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが特に好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _８）−アルケニルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルケニルは、本発明に関し、各々２個ないし８個および２個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましく、特に好ましくは２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する。好ましく言及し得る例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _８）−アルキニルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルキニルは、本発明に関し、２個ないし８個および２個ないし６個の炭素原子並びに三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルが好ましく、特に好ましくは、２個ないし４個の炭素原子を有する。好ましく言及し得る例は、エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルである。

（Ｃ _３ −Ｃ _８）−シクロアルキルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _６）−シクロアルキルは、本発明に関し、各々３個ないし８個および３個ないし６個の炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基である。３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

（Ｃ _６ −Ｃ _１０）−アリールは、本発明に関し、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルである。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノである。

ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、本発明に関し、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。

モノ−またはジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関し、カルボニル基を介して結合しており、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基および２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を各々有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル］は、本発明に関し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソ−ブチリルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アシルオキシは、本発明に関し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位のさらなる酸素原子を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシおよびイソ−ブチルオキシである。

５員ないし１０員のヘテロアリールは、本発明に関し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有し、複素芳香族系の環の炭素原子を介して、または、必要に応じて、環の窒素原子を介して結合している、単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族系）である。言及し得る例は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。

４員ないし８員、５員ないし７員または５員ないし６員の複素環は、本発明に関し、各々全部で４個ないし８個、５個ないし７個および５個ないし６個の環原子を有する飽和または部分不飽和の複素環であり、これは、環の窒素原子を含み、後者を介して結合しており、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２の群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい。Ｎ、ＯまたはＳの群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい、５員ないし７員の飽和Ｎ−結合複素環が好ましい。言及し得る例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルである。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが特に好ましい。

ハロゲンは、本発明に関し、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。

本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りの無い限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関し、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

好ましいのは、式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり｛これらの各々は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか｛これは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４が、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであるか（これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８、ＯまたはＳの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

特に好ましいのは、式中、
Ａが、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたはジメチルアミノにより置換されているフェニルであり、
ｎが、０の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素または塩素であり、
Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか｛これは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４が、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか（これは、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８およびＯの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルである｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａが、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシにより置換されているフェニルであり、
ｎが、０の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素または塩素であり、
Ｒ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^４が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８およびＯの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはアセチルである｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、所望により、それらのラジカルについて示される特定の組合せと関係なく、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。

本発明は、さらに、本発明の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^３は上記の意味を有し、そして、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３Ｃ_６）−シクロアルキルであるか、または、２個のＲ^９ラジカルは、一体となって、オルト−フェニレン、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨＲ^１０−ＣＨ_２−架橋を形成し、ここで、Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基性条件下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３Ｃ_６）−シクロアルキルであるか、または、２個のＲ^１１ラジカルは、一体となって、オルト−フェニレン、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨＲ^１２−ＣＨ_２−架橋を形成し、ここで、Ｒ^１２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^３、Ｒ^９およびＲ^１１は、各々上記の意味を有する）
［例えば、Davies et al., Chem. Commun., 1558-1559 (2001)参照］の化合物を得、

後者を、不活性溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＡは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素であるか、または、ハロゲン等価物、例えば、そして好ましくは、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、例えば、メシレート、トリフレート、トレシレート（tresylate）、ノナフレート（nonaflate）またはトシレートである）
の化合物とカップリングし、式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１１およびＡは、各々上記の意味を有する）
［例えば、Moore et al., Synlett, 2071-2073 (2002)参照］の４−フェニルイソキサゾール誘導体を得、

続いて、酸性条件下で、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、各々上記の意味を有する）
［例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York, 1991, pages 178-183参照］のアルデヒドに変換し、続いて、不活性溶媒中、ウィティッヒ反応により、リンイリド類またはそれらの互変異性のリンイレン類、例えば、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと反応させるか、または、ウィティッヒ・ホーナー反応により、所謂ＰＯイリド類と反応させ、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
［例えば、Wittig et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 508, 44-57 (1953); Maryanoff et al., Chem. Rev. 89， 863-927 (1989)； Schlosser， Chemie fuer Labor und Betrieb 33 (6), 259-263 (1982)参照］の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、水素化ホウ素または水素化アルミニウム、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、カリウムボロヒドリドまたは水素化リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アルミニウムを利用して、式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＡおよびＴは、各々上記の意味を有する）
［例えば、Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)参照］の化合物に還元し、

続いて、後者を不活性溶媒中、塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＡおよびＴは、各々上記の意味を有する）
［例えば, Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)参照］の化合物を得、次いで、酸性条件下で加水分解し、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、

式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、鎖延長のために文献から知られている方法により、例えば、アーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）反応（Ｃ_１鎖延長）［Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)］、メルドラム酸（Meldrum's acid）による誘導体化［Smrcina, Tetrahedron 53, 12867-12874 (1997)参照］または、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリドン［Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)参照］（Ｃ_２鎖延長）により、または、Steglich の方法［Steglich et al., Angew. Chem. 10, 655-656 (1971)参照］（Ｃ_３鎖延長）により、式（Ｉ−Ｃ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａおよびｎは、各々上記の意味を有するが、ｎは０の数ではない）
の同族カルボン酸に変換し、次いで、得られる式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物を、カルボン酸のエステル化またはアミド化のために文献から知られている方法により、式（Ｘ）または（ＸＩ）

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々上記の意味を有するが、Ｒ^５は水素ではない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離が、好都合には、化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ）の段階で、可能である；そのような立体異性体の分画は、当業者に知られている方法で、好ましくはクロマトグラフィー的手段により、実施できる。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、例えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることが可能である。ジエチルエーテルおよびグリコールジメチルエーテル（１,２−ジメトキシエタン）が好ましい。

適する塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらには、特にアルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、アミン類、例えば、トリエチルアミンが含まれる。重炭酸カリウムが好ましい。

式（ＩＩＩ）の化合物は、この場合、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、０.５ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし１.５ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋８０℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）［"鈴木反応"；例えば、Suzuki et al., Synlett 3, 207-210 (1992); Suzuki et al., Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995) 参照］は、遷移金属触媒、例えばパラジウムまたはニッケル触媒、および塩基の存在下で行う。

この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性の有機溶媒である。これらには、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、例えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒が含まれる。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。ジオキサンを好ましくは使用する。

反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）のための塩基として適するのは、常套の無機または有機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属フッ化物、例えば、フッ化ナトリウム、カリウムまたはセシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウム、または、有機アミン類、例えば、トリエチルアミンが含まれる。リン酸カリウムが好ましい。

遷移金属触媒として適するのは、例えば、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または、遷移金属触媒と錯体配位子との混合物、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）／ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または、遷移金属塩と錯体配位子との混合物、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリ−オルト−トリルホスフィンである。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が好ましい。触媒は、この場合、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、０.００１ないし１ｍｏｌ、好ましくは０.０１ないし０.２ｍｏｌの量で用いる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、０.５ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし２.５ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒、または水である。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフラン／水混合物が好ましい。

工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する酸は、通常の無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸の水性溶液である。ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を、各場合で水を添加して用いることも可能である。酸性イオン交換樹脂、例えば、Amberlyst 15^{（登録商標）}、Dowex 50WX8^{（登録商標）}、Amberlite IR-120^{（登録商標）}または Purolite CT269^{（登録商標）}も適する。塩酸を好ましくは使用する。

この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、例えば、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエンを好ましくは使用する。

ウィティッヒ反応に適するリンイリド類またはリンイレン類は、例えば、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランである。これらのリンイリド類またはイレン類は、例えばエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどの対応するホスホニウム塩から、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラートまたは１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デカ−５−エンなどの塩基の作用により、得ることもできる。ウィティッヒ・ホーナー反応において、所謂ＰＯイリド類を用いることも可能であり、これは、例えばトリエチルホスホノアセテートなどの適当なホスホン酸エステルから、例えば水素化ナトリウムまたは１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デカ−５−エンなどの塩基の存在下で得ることができる。

上記のイリド類またはイレン類は、この場合、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、０.５ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし１.５ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、−４０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、例えば、酢酸エチルなどの他の溶媒である。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフランを好ましくは使用する。

適する還元剤は、水素化ホウ素または水素化アルミニウム、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムまたは水素化リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アルミニウムである。水素化リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アルミニウムを好ましくは使用する。

この反応は、一般的に、−４０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

工程（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、他の溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドである。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフランが好ましい。

塩基として適するのは、通常の無機または有機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、または、ホスファゼン塩基、例えば、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２,４,４,４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２^５,４^５−カテナジホスファゼン（ホスファゼン塩基Ｐ_２−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）が含まれる。炭酸セシウムまたはホスファゼン塩基Ｐ_２−ｔｅｒｔ−Ｂｕを好ましくは使用する。

工程（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコール類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒、または、水である。同様に、上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。ジオキサン／水混合物を好ましくは使用する。

適する酸は、通常の無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸の水性溶液である。塩酸が好ましい。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）［ｎ≠０］は、カルボン酸の同族体化（homologization）のための、文献からわかる上述の方法により実施する。
工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ）または（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）は、文献からわかるカルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）の方法により実施する。

工程（Ｉ−Ｂ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）または（Ｉ−Ｃ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）のアミド化のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。

工程（Ｉ−Ｂ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）または（Ｉ−Ｃ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）のアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と組み合わせ、そして、適する塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＰｙＢＯＰを好ましくは使用する。

工程（Ｉ−Ｂ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）または（Ｉ−Ｃ）＋（ＸＩ）→（Ｉ）のアミド形成は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行うことができる。それは、一般的に大気圧下で実施する。

式（Ｖ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、先ず、式（ＸＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、無水酢酸を用いて、式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
［例えば、Jiang et al., J. Med. Chem. 33 (6), 1721-1728 (1990)参照］のベンゾキサジン−４−オン誘導体に変換し、続いて、不活性溶媒中、式（ＸＩＶ）
Ａ−Ｍ（ＸＩＶ）
（式中、Ａは上記の意味を有し、そして、
Ｍは、リチウムまたはグリニャール残基−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−ＭｇＩである）
の有機金属化合物との反応、および、続く酸性加水分解により、式（ＸＶ）

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
［例えば、Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)参照］の化合物に変換し、次いで、後者を、文献中の常套の方法によるジアゾ化により、式（Ｖ）

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換することにより、製造できる。

式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献中の常套の方法により製造できる。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる［例えば、Brown et al., Tetrahedron Lett. 29, 2631-2634 (1988) および Martin et al., Tetrahedron 53, 8997-9006 (1997)参照]。

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

［（ａ）：ヒドロキシルアミン；（ｂ）：Ｎ−クロロスクシンイミド］。

スキーム２

［（ｃ）：ｎ−ブチルリチウム（Ｒ＝例えば、メチルまたはイソプロピル）］。

スキーム３

［（ｄ）：重炭酸カリウム］。

スキーム４

［（ｅ）：無水酢酸；（ｆ）：１. Ａ−Ｍ（ＸＩＶ）；２. 塩酸；（ｇ）：１. 亜硝酸イソ−アミル、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体；２. ヨウ化ナトリウム］。

スキーム５

［（ｈ）：パラジウム触媒、例えば［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、リン酸カリウム；（ｉ）：塩酸；（ｊ）：エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン；（ｋ）：水素化リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アルミニウム；（ｌ）：ホスファゼン塩基Ｐ_２−ｔｅｒｔ−Ｂｕ；（ｍ）：塩酸］。

スキーム６

［（ｎ）：塩化チオニル；（ｏ）：１. ジアゾメタン、２. 酢酸銀、トリエチルアミン、水］。

スキーム７

［（ｐ）：ＰｙＢＯＰ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；（ｑ）：Ｈ^＋またはＤＣＣ（Ｒ^５＝アルキル）］。

本発明による化合物は、価値ある薬理的特性を有し、ヒトおよび動物の障害の予防および処置に使用できる。

特に、本発明による化合物は、効力の高いスクアレンシンターゼ阻害剤であり、コレステロール生合成を阻害する。本発明による化合物は、血中のコレステロールレベルの低下およびトリグリセリドレベルの低下をもたらす。従って、それらは、心血管障害、特に低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および予防に用いることができる。本発明による化合物は、加えて、体脂肪蓄積および肥満症（肥満）の処置および予防にも使用し得る。本発明による化合物は、さらに、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に適する。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および特に上述の障害の処置および／または予防のための少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、医薬に関する。好ましく言及し得る組合せに適する有効成分の例は、コレステロール低下性スタチン類、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ上昇またはトリグリセリド低下および／またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質、酸化阻害剤または抗炎症活性を有する化合物である。

これらの有効成分との組合せは、好ましくは、異脂肪血症、混合性の高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症の処置に適する。該組合せは、冠動脈心疾患（例えば心筋梗塞）および末梢動脈障害の一次的または二次的予防に用いることもできる。

本発明に関し、スタチン類の例は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン（rosuvastatin）およびピタバスタチン（pitavastatin）である。コレステロール吸収阻害剤の例は、コレスチラミン類またはエゼチミベである；ＨＤＬ上昇またはトリグリセリド低下またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質の例は、フィブラート類、ナイアシン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤である。抗炎症活性を有する化合物は、例えば、アスピリンである。

本発明はさらに、家族性高脂血症、体脂肪蓄積（肥満）および真性糖尿病の処置のための、本発明による化合物のグルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤との組合せに関する。

本発明に関し、グルコシダーゼ阻害剤および／またはアミラーゼ阻害剤の例は、アカルボース、アジポシン（adiposin）類、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート類、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（camiglibose）（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミスタット（tendamistat）類、ＡＩ−３６８８、トレスタチン（trestatin）、プラディマイシンＱおよびサルボスタチン（salbostatin）である。アカルボース、ミグリトール、エミグリテート類またはボグリボースと本発明による化合物の１種との組合せが好ましい。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。このために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法でそれらを投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された様式で送達する投与形であり、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形で含有し、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば腸溶性被覆、または、不溶であるか、遅延して溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経腸投与、特に経口または静脈内投与が好ましい。
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体知られている方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

一般的に、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を非経腸投与で投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱する必要があり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量投与の場合には、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。

Ａ. 実施例
略号および頭字語：

ＬＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。

方法２：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法３：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメトキシエタンイミドイルクロリド

メタノール１１０ｍｌに溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩６.６０８ｇ（９５.１０ｍｍｏｌ）を、２５％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液２２.７ｍｌ（９５.１０ｍｍｏｌ）に１０℃で滴下して添加する。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、得られる沈殿を濾過し、少量のメタノールで洗浄する。合わせた濾液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中のグリオキサール１,１−ジメチルアセタールの４５％強度溶液２０ｇ（８６.５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌する。後処理に、水５０ｍｌを添加し、メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。高真空下で乾燥させ、油性残渣６.１９ｇを得、それをさらに精製せずに後続の反応に用いる。

得られる残渣をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド７.７７２ｇ（５８.２０ｍｍｏｌ）を、数回に分けて添加する。反応開始後、氷／アセトンの冷却混合物を冷却に使用し、反応混合物の温度が＋４０℃を超えないようにする。混合物の温度が室温に戻った後、冷却浴を除去し、撹拌を２時間継続する。後処理に、冷水（約５℃）３００ｍｌを添加し、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。乾燥後の残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、生成物の結晶化が始まるまで、シクロヘキサンをゆっくりと添加する（約４０ｍｌ）。結晶化を完了させるために、混合物を５℃で１６時間保存する。得られる沈殿を濾過し、高真空下で乾燥する。表題化合物３.２６ｇ（理論値の４１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.44 (s, 6H), 4.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100) [M-78]⁺, 122 (48) [M-OCH₃]⁺.

実施例２Ａ
４,４,５,５−テトラメチル−２−（３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン

アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−ブチン５.００ｇ（７０.４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液４４ｍｌ（１.６Ｍ、７０.４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。続いて、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解した２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン１３.１１ｇ（７０.４７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下して添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、後処理に、ジエチルエーテル中の塩化水素の１Ｎ溶液７０ｍｌを滴下して添加する。混合物を室温に温め、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をジエチルエーテル５０ｍｌと撹拌し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル１０ｍｌで２回洗浄する。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で分留する。表題化合物１０.５１ｇ（理論値の７７％）を無色液体として得る（ｂ.ｐ.４８−５０℃／１.４ｍｂａｒ）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.19 (d, J = 6.8, 6H), 1.27 (s, 12H), 2.61 (sept, J = 6.8, 1H).
GC/MS (方法 1): R_t = 5.17 分; MS (EI): m/z (rel. int. %) = 67 (100), 179 (55) [M-CH₃]⁺.

実施例３Ａ
３−（ジメトキシメチル）−５−イソプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール

アルゴン雰囲気下、実施例２Ａの化合物３.７０３ｇ（１９.０８ｍｍｏｌ）を、乾燥１,２−ジメトキシエタン１０ｍｌに溶解し、予め高真空下で２時間乾燥した重炭酸カリウム３.８２０ｇ（１９.０８ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で、１,２−ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解した実施例１Ａの化合物２.９３０ｇを、非常にゆっくりと滴下して、シリンジポンプを利用して、５６時間かけて添加する。次いで、反応混合物を６５℃でさらに８時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を高真空下で乾燥し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により分画する。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥する。表題化合物１.００ｇ（理論値の１７％）を得る。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 1.31 (d, J = 6.8, 6H), 1.31 (s, 12H), 3.45 (s, 6H), 3.47 (sept, J = 6.8, 1H), 5.72 (s, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 21.16, 24.91, 27.82, 53.74, 83.74, 98.21, 163.94, 185.77.
LC/MS (方法 4): R_t = 2.73 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.
GC/MS (方法 1): R_t = 9.39 分; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100), 280 (10) [M-31]⁺.

実施例４Ａ
６−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３,１−ベンゾキサジン−４−オン

２−アミノ−５−クロロ安息香酸９.４２ｇ（５４.９ｍｍｏｌ）および無水酢酸３１.１ｍｌ（３３.６ｇ、３２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間加熱する。冷却後、得られる沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回洗浄する。生成物９.０１ｇ（理論値の８３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.7, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 8.15 (d, J = 2.3, 1H).
GC/MS (方法 1): R_t = 8.13 分; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 180 (75), 195 (100) [M]⁺.

実施例５Ａ
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン

アルゴン下で、ベラトロール９.０７ｍｌ（９.２８ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解する。０℃で、ｎ−ブチルリチウム２２.０ｍｌ（３.５３ｇ、５５.０ｍｍｏｌ；１.６Ｍ溶液、ヘキサン中）をゆっくりと添加する。３０分後、この懸濁液を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の実施例４Ａの化合物９.２８ｇに０℃で添加する。３０分後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエタノール４８ｍｌおよび水２０ｍｌに取り、濃塩酸３２ｍｌを添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。水１００ｍｌを添加し、混合物を各回７５ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液（各１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物６.５３ｇ（理論値の４７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.38 (br. s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H).
LC/MS (方法 4): R_t = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]⁺.

実施例６Ａ
（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン

ＴＨＦ１７０ｍｌ中の実施例５Ａの（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン１０.００ｇ（３４.２８ｍｍｏｌ）の溶液を、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体９.７３ｇ（６８.５６ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下して添加する。−１０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した亜硝酸イソアミル５.２２ｇ（４４.５６ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下して添加し、混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。得られるジアゾニウム塩を、冷たいジエチルエーテル１００ｍｌの添加により沈殿させる。濾過後、ジアゾニウム塩を、アセトン１７０ｍｌ中のヨウ化ナトリウム６.６８ｇ（４４.５６ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて添加する（ガスの発生）。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで氷水３００ｍｌに添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。表題化合物５.７２ｇ（理論値の４１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例７Ａ
｛５−クロロ−２−［３−（ジメトキシメチル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル］フェニル｝（２,３−ジメトキシフェニル）メタノン

アルゴン雰囲気下、実施例６Ａの化合物３９８ｍｇ（０.９８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌに溶解し、実施例３Ａの化合物６１５ｍｇ（１.９７６ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、リン酸カリウム３８２ｍｇ（１.７９８ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）１６１ｍｇ（ジクロロメタンとの１：１錯体、０.１９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８５℃で７２時間撹拌する。冷却後、水１５ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／ジエチルエーテル２：１）。表題化合物４６０ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.15 (d, J = 7.3, 3H), 1.19 (d, J = 6.9, 3H), 2.90 (sept, J = 7.3, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M-OCH₃]⁺.
MS (CI): m/z = 477 [M+NH₄]⁺.

実施例８Ａ
エチル（２Ｅ）−３−｛４−［４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシベンゾイル）フェニル］−５−イソプロピルイソキサゾール-3-イル}アクリレート

実施例７Ａの化合物２７７ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、１０％強度塩酸１.８ｍｌを添加する。反応混合物を還流下で４２時間加熱し、冷却後、水を添加し、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。油性残渣をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホラン２１４ｍｇ（０.６１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２１３ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.15 (d, J = 6.9, 3H), 1.21 (d, J = 6.9, 3H), 1.29 (t, J = 6.9, 3H), 2.89 (sept, J = 6.9, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.4, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.12, 1H), 7.25 (d, J = 16.4, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H).
LC/MS (方法 4): R_t = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]⁺.

例示的実施態様：
実施例１
エチル［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセテート（ジアステレオマーのラセミ対）

実施例８Ａの化合物３２０ｍｇ（０.６６１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃で、ＴＨＦ中の水素化リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アルミニウムの１Ｍ溶液１.４７ｍｌ（１.４７２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。反応溶液を、撹拌しながら、２時間かけて室温に温める。次いで、２ｍｌの１Ｎ塩酸および水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに取り、０℃で、ＴＨＦ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２,４,４,４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２^５,４^５−カテナジ（ホスファゼン）（ホスファゼン塩基Ｐ_２−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、１.３２０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液０.６６ｍｌを添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。２ｍｌの１Ｎ塩酸および水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１１５ｍｇ（理論値の３６％）を、２種のジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー１−１／ジアステレオマー１−２の比＝５８：４２）として得る。分析目的で、繰り返しの分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により、少量を個々のジアステレオマーに分ける。

ジアステレオマー１−１（ラセミ体）：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 1.39 (d, J = 6.9, 3H), 1.52 (d, J = 7.1, 3H), 2.84 (dd, J = 15.4, 8.8, 1H), 2.95 (dd, J = 15.4, 4.2, 1H), 3.47 (sept, J = 6.9, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.1, 2H), 5.65 (dd, J = 8.9, 4.3, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.2, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 1.3, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺.
ジアステレオマー１−２（ラセミ体）：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.17 (t, J = 7.1, 3H), 1.37 (d, J = 7.1, 3H), 1.52 (d, J = 7.1, 3H), 3.01 (dd, J = 15.9, 8.8, 1H), 3.21 (dd, J = 15.9, 4.9, 1H), 3.46 (sept, J = 7.1, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.7, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H).
LC/MS (方法 4): R_t = 3.22 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺.

実施例２
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］酢酸（ジアステレオマーのラセミ対）

実施例１のジアステレオマー混合物２５２ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌに溶解し、水３.５ｍｌおよび濃塩酸３.５ｍｌを添加し、混合物を８０℃で１９時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。分離された表題化合物のジアステレオマーを得る。

ジアステレオマー２−１（ラセミ体）：
収量：１２２ｍｇ（理論値の５１％）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 2.93 (dd, J = 15.9, 8.7, 1H), 3.04 (dd, J = 15.9, 4.2, 1H), 3.47 (sept, J = 7.0, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.66 (dd, J = 8.7, 4.2, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.3, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.38 (d, J = 8.1, 1H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.
ジアステレオマー２−２（ラセミ体）：
収量：７５ｍｇ（理論値の３１％）
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.38 (d, J = 7.0, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 3.08 (dd, J = 16.2, 8.1, 1H), 3.30 (dd, J = 16.2, 4.9, 1H), 3.47 (sept, J = 7.0, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.28 (dd, J = 8.1, 4.9, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.9, 1H), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

実施例３
［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］酢酸（分離された立体異性体）

実施例２の全立体異性体の混合物４９０ｍｇを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［DAD 検出を備えた Agilent 1100; カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：イソヘキサン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０.２％氷酢酸＋１.０％水；溶離剤Ａ／Ｂ＝４：１；流速：１５ｍｌ／分；オーブン：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、４つの立体異性体（エナンチオピュアなジアステレオマー）に分離する：

立体異性体３−１：
ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝４.１６０分、混合物の割合１９.５％［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：イソヘキサン、溶離剤Ｂ：エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１.０％水；溶離剤Ａ／Ｂ＝４：１；流速：１ｍｌ／分；オーブン：２５℃；ＵＶ検出：２１５ｎｍ］
収量：７４ｍｇ；含有量：＞９６％（２１５ｎｍ）、ｅｅ＞９９.５％
LC/MS (方法 4): R_t = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.
立体異性体３−２：
ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝４.４３９分、混合物の割合２８.５％
収量：１１８ｍｇ；含有量：＞９７％（２１５ｎｍ）、ｅｅ＞９９.０％
LC/MS (方法 4): R_t = 2.78 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.
立体異性体３−３：
ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６.０１８分、混合物の割合２７.９％
収量：１０１ｍｇ；含有量：＞９９％（２１５ｎｍ）、ｅｅ＞９９.０％
LC/MS (方法 4): R_t = 2.78 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.
立体異性体３−４：
ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６.６１０分、混合物の割合１９.８％
収量：６７ｍｇ；含有量：＞９８％（２１５ｎｍ）、ｅｅ＞９９.３％
LC/MS (方法 4): R_t = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

実施例４
エチル（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（立体異性体４）

２２ｍｇの実施例３の立体異性体３−４（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３３ｍｇ（ＰｙＢＯＰ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６ｍｇ（０.１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチル４−ピペリジンアセテート塩酸塩１３ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、さらなる後処理をせずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１１ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.00-2.27 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.0, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.52 (d, J = 7.0, 3H), 2.50-3.22 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.84-3.93 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.0, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 5.27-5.43 (m, 1H), 5.86-5.88 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.93 分; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

実施例５
エチル（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（立体異性体３）

２５ｍｇの実施例３の立体異性体３−３（０.０５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３７ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチル４−ピペリジンアセテート塩酸塩１５ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１６ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J = 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

実施例６
エチル（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（立体異性体２）

３０ｍｇの実施例３の立体異性体３−２（０.０６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ４４ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチル４−ピペリジンアセテート１５ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１３ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J = 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

実施例７
（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸（立体異性体４）

実施例４の化合物８ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、濃塩酸０.２ｍｌを添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。標的化合物５ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
LC/MS (方法 2): R_t = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

実施例８
（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸（立体異性体３）

実施例５の化合物１４ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、濃塩酸０.２ｍｌを添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。標的化合物５ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
LC/MS (方法 2): R_t = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

実施例９
（１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸（立体異性体２）

実施例６の化合物１０ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌに溶解し、濃塩酸０.１ｍｌを添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。標的化合物３ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

実施例１０
エチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（立体異性体４）

２２ｍｇの実施例３の立体異性体３−４（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３３ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチルピペリジン−４−カルボキシレート１３ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物２０ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.42-1.94 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.0, 3H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.75-3.23 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 7.0, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 13.0, 7.0, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

実施例１１
エチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（立体異性体３）

２５ｍｇの実施例３の立体異性体３−３（０.０５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３７ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチルピペリジン−４−カルボキシレート１１ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物をこれ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物２１ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H).
LC/MS (方法 4): R_t = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

実施例１２
エチル１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（立体異性体２）

２６ｍｇの実施例３の立体異性体３−２（０.０５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.９ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３８ｍｇ（０.０７４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０ｍｇ（０.０７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。エチルピペリジン−４−カルボキシレート１２ｍｇ（０.０７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物２１ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): R_t = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

実施例１３
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸（立体異性体４）

実施例１０の化合物１６ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、濃塩酸０.２ｍｌを添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。標的化合物１２ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.36 (d, J = 6.9, 3H), 1.48-1.98 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.84-3.89 (m, 4H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

実施例１４
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸（立体異性体３）

実施例１１の化合物２０ｍｇ（０.０３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、濃塩酸０.２ｍｌを添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。標的化合物１２ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 1.52-1.99 (m, 4H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.77-3.17 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 7.0, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H).
LC/MS (方法 4): R_t = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

実施例１５
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−オール（立体異性体３）

２５ｍｇの実施例３の立体異性体３−３（０.０５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３７ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。４−ヒドロキシピペリジン７ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１５ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.39-1.49 (m, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 4H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例１６
１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−オール（立体異性体２）

２０ｍｇの実施例３の立体異性体３−２（０.０４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３０ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。４−ヒドロキシピペリジン６ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１４ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.34 (d, J = 6.8, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.39 (sept, J = 6.9, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, 1H), 5.58-5.61 (m, 1H), 5.98-6.02 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]⁺.

実施例１７
８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール（立体異性体２）

２１ｍｇの実施例３の立体異性体３−２（０.０４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３１ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。モルホリン５ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１４ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.68 (dd, J = 8.1, 4.5, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.1, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (方法 4): R_t = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１８
（３Ｒ）−１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール（立体異性体３）

２５ｍｇの実施例３の立体異性体３−３（０.０５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３７ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｒ−３−ピロリジノール６ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１４ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
LC/MS (方法 4): R_t = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例１９
（３Ｒ）−１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール（立体異性体４）

２２ｍｇの実施例３の立体異性体３−４（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３３ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｒ−３−ピロリジノール６ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物８ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.36 (d, J = 6.8, 3H), 1.51 (d, J = 6.8, 3H), 1.83-2.11 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.39-3.68 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.31-4.47 (m, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.87-5.88 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.13-7.34 (m, 4H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例２０
（３ＲＳ）−１−｛［８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オール（立体異性体４）

５２ｍｇの実施例３の立体異性体３−４（０.１１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ７６ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。ｒａｃ−３−ピロリジノール１３ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物３８ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

実施例２１
４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−クロロ−６−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾキセピノ［４,５−ｃ］イソキサゾール（立体異性体２）

２０ｍｇの実施例３の立体異性体３−２（０.０４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３０ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。１−アセチルピペリジン７ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌する。得られる粗生成物を、これ以上後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。標的化合物１３ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
LC/MS (方法 4): R_t = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]⁺.

Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１. スクアレンシンターゼ阻害アッセイ
ａ）ミクロソームの入手：
ラット肝臓由来のミクロソームを、活性アッセイ用のスクアレンシンターゼ供給源として調製する。ラットの肝臓を粉砕し、２倍の体積のホモジナイゼーションバッファー［１００ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ、０.２Ｍスクロース、３０ｍＭニコチンアミド、１４ｍＭフッ化ナトリウム、５ｍＭジチオスレイトール、５ｍＭＭｇＣｌ_２、プロテアーゼ阻害剤カクテル (Sigma より、Taufkirchen)、ｐＨ７.５］中でホモジナイズする（加圧型細胞破砕装置）。次いで、１００００ｇ遠心分離の上清を、１００５００ｇで遠心分離する。ペレット状のミクロソームをホモジナイゼーションバッファーに取り、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈し、−８０℃で保存する。

ｂ）スクアレンシンターゼ活性アッセイ：
ミクロソームのスクアレンシンターゼによるｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−［１−^３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸の［^３Ｈ］−スクアレンへの変換は、以下の反応条件下で行う：ラット肝臓ミクロソーム（タンパク質含有量６５μｇ／ｍｌ）、１ｍＭＮＡＤＰＨ、６ｍＭグルタチオン、１０％ＰＢＳ、１０ｍＭフッ化ナトリウム、５ｍＭＭｇＣｌ_２、ｐＨ７.５。各場合で試験しようとする化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、所定の濃度でアッセイに添加する。ファルネシルピロリン酸（最終濃度５μＭ）および２０ｋＢｑ／ｍｌのｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−［１−^３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸の添加により反応を開始し、３７℃で１０分間インキュベートする。続いて、反応溶液１００μｌを、クロロホルム２００μｌ、メタノール２００μｌおよび５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０μｌと混合し、２ｍＭスクアレンに調節する。激しい混合および続く相分離の後、有機相のアリコートをシンチレーション液（Packard Ultima Gold LSC Cocktail）に移し、有機的に抽出可能な放射性化合物を定量する（LS 6500, Beckman より）。放射性シグナルの減少は、各場合で用いた化合物によるスクアレンシンターゼの阻害に直接的に比例する。
例示的実施態様は、このアッセイで５０ｎＭないし２０μＭの範囲のＩＣ_５０値を示す。

２. マウス肝臓におけるスクアレンおよびコレステロール合成の阻害
オスのＮＭＲＩマウスを、代謝ケージ中、通常の齧歯類用餌（ＮＡＦＡＧ３８８３）で飼育する。明／暗サイクルは、０６.００から１８.００まで、および１８.００から０６.００までの１２時間からなる。これらの実験では、体重２５ｇないし４０ｇの動物を８−１０匹の動物群で用いる。餌および飲料水は、動物にとって自由に入手可能である。

物質は、それらの溶解度によって、水性トラガカント懸濁液（０.５％）または Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）中、胃管栄養法により、１０ｍｌ／体重ｋｇの量で経口投与するか、または、Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）またはＤＭＳＯ／塩水溶液（２０：８０）中、皮下注射する。対応する対照群は、活性物質を含まない対応する製剤化剤のみを受容する。物質投与の１または２時間後、動物は放射性標識^１４Ｃ−メバロノラクトン（mevalonolactone）の腹腔内注射を受ける。^１４Ｃ−メバロノラクトン注射の１または２時間後、即ち物質投与の２−４時間後、動物を殺し、腹腔を開き、肝臓組織を取り出す。取り出した直後に組織を表面上で乾燥させ、秤量し、イソプロパノール中でホモジナイズする。さらなる処理および合成されたスクアレンおよびその二次生成物の抽出は、H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) により改変された、I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162) の方法により行う。

抽出した脂質画分を、イソプロパノール１ｍｌに取り、シンチレーションバイアルに移し、Ultima Gold^{（登録商標）}シンチレーション液 (Packard) １５ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター (Beckmann Coulter LS 6500）でカウントする。

脂質画分の^１４Ｃの比活性（ｄｐｍ／肝臓組織ｇ）を計算した後、活性物質で処置した動物の放射性標識^１４Ｃスクアレンおよび^１４Ｃ二次代謝物の合成速度を、製剤化剤のみで処置した対照動物の放射性標識^１４Ｃスクアレンおよび^１４Ｃ二次代謝物の合成速度と比較する。対照動物の合成速度（＝１００％）と比較して、＞３０％までの合成速度の減少を、Student のｔ検定による統計的評価がｐ値＜０.０５になるならば、薬理的に活性であるとみなす。

３. ラット肝臓におけるスクアレンおよびコレステロール合成の阻害
オスの Wistar ラットを、Makrolon^{（登録商標）}タイプ III ケージ中、通常の齧歯類用餌（ＮＡＦＡＧ３８８３）で飼育する。明／暗サイクルは、０６.００から１８.００まで、および１８.００から０６.００までの１２時間からなる。これらの実験では、体重１５０ｇないし２００ｇの動物を６−８匹の動物群で用いる。餌を実験開始１８−２２時間前に動物から引き上げる；飲料水は、実験終了まで自由に入手可能である。

これらの物質を、それらの溶解度によって、水性トラガカント懸濁液（０.５％）または Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）中、胃管栄養法により、１０ｍｌ／体重ｋｇの量で経口投与するか、または、Solutol HS15／塩水溶液（２０：８０）またはＤＭＳＯ／塩水溶液（２０：８０）中、皮下注射する。対応する対照群は、活性物質を含まない対応する製剤化剤のみを受容する。物質投与の１または２時間後、動物は放射性標識^１４Ｃ−メバロノラクトンの腹腔内注射を受ける。^１４Ｃ−メバロノラクトン注射の１または２時間後、即ち物質投与の２−４時間後、動物を殺し、腹腔を開き、肝臓組織を取り出す。取り出した直後に組織を表面上で乾燥させ、秤量し、イソプロパノール中でホモジナイズする。さらなる処理および合成されたスクアレンおよびその二次生成物の抽出は、H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) により改変された、I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162) の方法により行う。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、次の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物をＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）}（FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌処理を継続する。

ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌されたパイロジェンを含まない注射容器を満たすのに使用する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ａは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか｛これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノの群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝、
または、式

の基であり、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり、
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルであるか｛これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、各々、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４は、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであるか（これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし８員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２の群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである｝］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり｛これらの各々は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの群から選択される２個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝、
ｎが、０または１の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか｛これは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４が、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであるか（これらの各々は、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８、ＯまたはＳの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ａが、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたはジメチルアミノにより置換されているフェニルであり、
ｎが、０の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素または塩素であり、
Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか｛これは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい｝、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり
｛ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、各々、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシにより置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^４が、式−ＯＲ^５または−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか（これは、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８およびＯの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルの群から選択される置換基により置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルである｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ａが、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシにより置換されているフェニルであり、
ｎが、０の数であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素または塩素であり、
Ｒ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^４が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ^６Ｒ^７の基である
｛式中、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し、それは、Ｎ−Ｒ^８およびＯの群からさらなる環のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはアセチルである｝、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１ないし請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、各々請求項１ないし請求項４に記載の意味を有し、そして、
Ｔは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、水素化ホウ素または水素化アルミニウムを利用して、式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＡおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物に還元し、続いて、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＡおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、酸性条件下で加水分解し、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸を得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、鎖延長のために文献から知られている方法により、式（Ｉ−Ｃ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａおよびｎは、各々請求項１ないし請求項４に記載の意味を有するが、ｎは０の数ではない）
の同族カルボン酸に変換し、次いで、得られる式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物を、カルボン酸のエステル化またはアミド化のために文献から知られている方法により、式（Ｘ）または（ＸＩ）

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々請求項１ないし請求項４に記載の意味を有するが、Ｒ^５は水素ではない）
の化合物を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、立体異性的に純粋な異性体に分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
コレステロール低下性スタチン化合物、コレステロール吸収阻害剤、ＨＤＬ上昇、トリグリセリド低下および／またはアポリポタンパク質Ｂ低下性物質、酸化阻害剤および抗炎症活性を有する化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物の異脂肪血症、動脈硬化症、再狭窄および虚血の処置および／または予防方法。