EP2041144A1 - Substituierte benzoxepino-isoxazole und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte benzoxepino-isoxazole und ihre verwendung

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EP2041144A1
EP2041144A1 EP07785863A EP07785863A EP2041144A1 EP 2041144 A1 EP2041144 A1 EP 2041144A1 EP 07785863 A EP07785863 A EP 07785863A EP 07785863 A EP07785863 A EP 07785863A EP 2041144 A1 EP2041144 A1 EP 2041144A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
compound
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07785863A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nils Griebenow
Anja BUCHMÜLLER
Peter Kolkhof
Hilmar Bischoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2041144A1 publication Critical patent/EP2041144A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present application relates to novel, substituted benzoxepino-isoxazole derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or Prevention of cardiovascular diseases, especially dyslipidaemias, arteriosclerosis, restenosis and ischemia.
  • Isolated elevated plasma cholesterol is one of the biggest risk factors for cardiovascular diseases such as arteriosclerosis. This concerns both isolated hypercholesterolemia and hypercholesterolemias combined with e.g. elevated plasma triglycerides or low plasma HDL cholesterol. Substances which are cholesterol- or combined-cholesterol- and triglyceride-lowering agents should therefore be suitable for the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
  • squalene synthase inhibitors reduce plasma cholesterol and triglycerides in the animal model.
  • Squalene synthase (EC 2.5.1.21) catalyzes the conversion of farnesyl pyrophosphate to squalene by reductive condensation. This is a crucial step in cholesterol biosynthesis. While farnesyl pyrophosphate and precursors are also important for other cellular metabolic pathways and responses, squalene serves exclusively as a precursor to cholesterol. An inhibition of squalene synthase thus leads directly to the reduction of cholesterol biosynthesis and thus to a reduction in plasma cholesterol levels. In addition, it has been shown that squalene synthase inhibitors also reduce plasma triglyceride levels.
  • Inhibitors of squalene synthase could thus be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as, for example, dyslipidaemias, arteriosclerosis, ischemia / reperfusion, restenosis and arterial inflammation [cf. e.g. Eur. Heart J.j9 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 43JL, 345-352 (2001)].
  • cardiovascular diseases such as, for example, dyslipidaemias, arteriosclerosis, ischemia / reperfusion, restenosis and arterial inflammation [cf. e.g. Eur. Heart J.j9 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 43JL, 345-352 (2001)].
  • WO 2005/068472 discloses certain tricyclic benzazepine derivatives as squalene synthase inhibitors.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl which are in each case up to three times, identically or differently, selected from substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C, -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, (C r C 6) alkoxy, hydroxy, amino, mono- and di- (C r C6) alkylamino can be substituted
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C6) alkyl or (Ci-C 6) alkoxy,
  • R 3 is (C, -C 8) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, which may be sub- stituiert with (C 3 -C 8) -cycloalkyl, or is (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein
  • R 4 is a group of the formula -OR 5 or -NR 6 R 7 , wherein
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are independently hydrogen, (Ci-C 6) - alkyl or (C 3 -C 8) cycloalkyl, the substituents selected from the group carboxyl, (C, -C 6) - Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C r C 6 ) alkyl aminocarbonyl may be substituted mean
  • R 8 denotes hydrogen, (C r C4) alkyl, (C r C4) -acyl or (C r C 4) alkoxycarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C r Cs) alkyl, (C 1 -Q) -alkyl and (C 1 -C) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • fC 2 -Cg -alkenyl and (C 2 -C 15) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 8 or 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6, particularly preferably 2 to 4, carbon atoms and one double bond.
  • (C 2 -Cs) -AlkJnVl and (C 2 -Cn) -AlkJnVl represent a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 8 or 2 to 6 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 6, particularly preferably 2 to 4, carbon atoms.
  • (C r C ") - Cvcloalkyl and (C r Cfi) -Ccloalkyl are in the context of the invention for a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 8 or 3 to 6 carbon atoms. Preference is given to a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • aryl is in the context of the invention an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • in the context of the invention are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
  • Mono (C 1 -C) -alkylamino and mono (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which is 1 to 6 or
  • Having 1 to 4 carbon atoms Preference is given to a straight-chain or branched monoalkyl amino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di- (C 1 -Cfi ' ) -Alkylamino and di- (C r C j ) alkylamino stand in the context of the invention for an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of 1 to 6 or Have 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Mono- or di-fCpC ⁇ Valkylaminocarbonyl or mono- or di-fCyCjValkylaminocarbonyl stand in the context of the invention for an amino group which is linked via a carbonyl group and a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example and with preference are: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N- methylaminocarbonyl.
  • (C r Cd) acyl [(C r C 4 ) alkanoyl] in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and Position is linked. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl.
  • CiVAcyloxy is in the context of the Erfindung- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which carries in the 1-position a doubly bonded oxygen atom and is linked in the 1-position via a further oxygen atom.
  • Exemplary and Preferred are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy and iso-butyroxy.
  • 5- to 10-membered heteroaryl in the context of the invention is a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having up to three identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • heteroaryl in the context of the invention is a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having up to three identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • 5- to 6-membered heteroaryl radicals having up to two Heteroatoms from the series N, O and / or S such as furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • a 4- to 8-, 5- to 7- or 5- to 6-membered heterocycle is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 8, 5 to 7 or 5 to 6 ring atoms, the contains a ring nitrogen atom linked via this and another
  • Heteroatom from the series N, O, S, SO or SO 2 may contain.
  • Preferred is a 5- to 7-membered saturated, N-linked heterocycle which may contain another heteroatom from the series N, O or S.
  • Examples which may be mentioned are: pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl.
  • Particularly preferred are piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, it applies that for all radicals which occur repeatedly, their meaning is independent of one another. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is phenyl, naphthyl or pyridyl, which are each up to twice, identical or different, by substituents selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro,
  • Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkyl, (C r C4) alkoxy, hydroxy, amino, mono- and di- (Ci-C4) - alkylamino may be substituted
  • n is the number 0 or 1
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 3 is (C r C6) alkyl which may be substituted with (C 3 -C 6) cycloalkyl, or (C 3 -C 6) - is cycloalkyl wherein
  • (Ci-C 6) -alkyl and (C 3 -C 6) cycloalkyl can be substituted by hydroxy, amino, (Ci-C 4) -alkoxy or (C r C 4) acyloxy, and
  • R 4 is a group of the formula -OR 5 or -NR 6 R 7 , wherein
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are independently hydrogen, (Ci-C 6) - alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, by Substiruenten selected from the group
  • Carboxyl, (Ci-C 6 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C r C 6 ) alkyl aminocarbonyl may be substituted mean
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded, contain a 5- to 7-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series NR 8 , O or S and by substituents selected from the group consisting of hydroxyl,
  • Mono- and di- (C r C 6 ) alkylaminocarbonyl may be substituted, in which
  • (C r C6) -alkyl for its part, by substituents selected from the group of hydroxy, amino, carboxyl, (C r C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (Cp
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -acyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • A is phenyl which is monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, ethoxy or dimethylamino,
  • n stands for the number 0
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or chlorine
  • R 3 is (C
  • R 4 is a group of the formula -OR 5 or -NR 6 R 7 , wherein
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are independently hydrogen or (C r C 4) alkyl which may be substituted with carboxyl or (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, mean
  • R 8 denotes hydrogen, (C r C4) alkyl or (C r C 4) acyl
  • A is phenyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or ethoxy,
  • n stands for the number 0
  • R 'and R 2 are independently hydrogen or chlorine
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 4 is hydroxy or a group of the formula -NR 6 R 7 , wherein
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series NR 8 and O and with hydroxy, oxo, (dC 4 ) Alkyl, carboxyl or (CI)
  • (Ci-C 4) -alkyl for its part may be substituted with hydroxy, carboxyl or (C r C 4) alkoxycarbonyl
  • R 8 is hydrogen, methyl or acetyl
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or both radicals R 9 together form a ortho-phenylene-, -CH 2 -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -, -CH 2 -C (CHj) 2 -CH 2 - or -CH 2 -CHR 10 -CH 2 - form bridge, wherein
  • R 10 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in an inert solvent under basic conditions with a compound of formula (III)
  • R " is (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or both radicals R 1 1 together form an or / a-phenylene-, -CH 2 -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 -, -CH 2 -C (CHj) 2 -CH 2 - or -CH 2 -CHR 12 - to form CH 2 - bridge, wherein
  • R 12 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C, -C 4) alkoxy,
  • R, R and A each have the meanings given above
  • X represents halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or a halogen equivalent by way of example and preferably from the group of the alkyl sulfonates or aryl sulfonates, such as, for example, mesylate, triflate, tresylate, nonaflate or tosylate,
  • T is (C r C4) alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , A and n each have the meanings given above, but n does not stand for the number 0,
  • R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above, but R 5 does not stand for hydrogen
  • a separation of the compounds according to the invention into the corresponding enantiomers and / or diastereomers may be carried out, as appropriate, at the stage of the compounds (I-A), (I-B), (I-C) or (I); such a separation of the stereoisomers can be carried out by methods known to the person skilled in the art, preferably by chromatographic means.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) ⁇ (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyleher or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to diethyl ether and glycol dimethyl ether (1,2-dimethoxyethane).
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include in particular alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate or amines such as triethylamine. Preference is given to potassium hydrogencarbonate.
  • the compound of formula (III) is in this case used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +50 0 C to + 8O 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (IV) + (V) ⁇ (VI) ["Suzuki reaction”; see. eg Suzuki et al., Synlett 3, 207-210 (1992); Suzuki et al., Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995)] is carried out in the presence of a transition metal catalyst, such as palladium or nickel catalysts, and a base.
  • a transition metal catalyst such as palladium or nickel catalysts
  • Suitable solvents for this reaction are inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include, for example, ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferably used.
  • Suitable bases for reaction (IV) + (V) -> (VI) are customary inorganic or organic bases. These include in particular alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal fluorides such as sodium, potassium or cesium fluoride, alkali metal such as sodium, alkaline phosphates such as potassium phosphate, or organic amines such as triethylamine. Preference is given to potassium phosphate.
  • alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide
  • alkali metal fluorides such as sodium, potassium or cesium fluoride
  • alkali metal such as sodium, alkaline phosphates such as potassium phosphate, or organic amines such as trie
  • Suitable transition metal catalysts are, for example, [l, l 'bis (diphenylphosphino) ferrocenes] dichloropalladium (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), or mixtures of transition metal complexes with complexing ligands such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) / bis (diphenylphosphino) ferrocene or bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) / tri-terf.- butylphosphine, or mixtures of transition metal salts with complex ligands such as palladium (II) acetate / tri-ortho / tolyl- phosphine.
  • complexing ligands such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) / bis (diphen
  • the catalyst is used here in an amount of 0.001 to 1 mol, preferably from 0.01 to 0.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
  • the compound of the formula (IV) is used in an amount of from 0.5 to 5 mol, preferably from 1 to 2.5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at + 60 ° C to +100 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VI) -> (VII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, where-propanol, n-butanol or ter /.
  • Butanol, or dipolar aprotic solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran / water mixtures.
  • Suitable acids for process step (VI) ⁇ (VII) are aqueous solutions of the customary inorganic acids, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • organic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid can be used, each with the addition of water.
  • acidic ion exchange resins such as Amberlyst ® 15, Dowex 50WX8 ®, Amberlite IR-120 ® or CT269 Purolite ® suitable. Hydrochloric acid is preferably used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to + 15O 0 C, preferably at +50 0 C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) -> (VIII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene.
  • Suitable phosphorus ylides or phosphoryls for the Wittig reaction are, for example, ethoxycarbonylmethylene-triphenylphosphorane or tert. Butoxycarbonylmethylene-triphenylphosphorane. These phosphorus ylides or ylenzenes are also from the corresponding phosphonium salts, such as ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium bromide, by the action of a base, such as, for example, sodium hydride, potassium tert-butoxide or 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] - dec-5-en, accessible.
  • a base such as, for example, sodium hydride, potassium tert-butoxide or 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] - dec-5-en, accessible.
  • the above-described ylides or Ylene are in this case used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (VII).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -4O 0 C to + 100 0 C, preferably at O 0 C to + 40 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VIII) ⁇ (IX) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, and -propanol , n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Suitable reducing agents are boron or aluminum hydrides such as, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or lithium tri- (tert.-butyloxy) -aluminum hydride. Preference is given to using lithium tri (tert-butyloxy) aluminum hydride.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -40 0 C to + 100 0 C, preferably at 0 0 C to + 40 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IX) ⁇ (IA) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or natural oleic fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate or Dimefhylformamid. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include in particular alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate, or phosphazene bases, such as l-ter ⁇ -butyl-2,2,4,4,4-pentakis (dimethylamino) -2 5, 4 5 -catenadiphospha- zen (phosphazene base P 2 -tert.-Bu). Preference is given to cesium carbonate or the phosphazene base? 2- tert.-Bu used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -40 0 C to + 100 0 C, preferably at 0 0 C to + 40 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IA) ⁇ (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, -P -propanol,--propanol or j-butanol, or dipolar aprotic solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, or else water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane / water mixtures are preferably used.
  • Suitable acids are aqueous solutions of the customary inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid. Preference is given to hydrochloric acid.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to + 150 ° C, preferably at + 5O 0 C to +100 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (I-B) -> (I) or (I-C) -> (I) is carried out by literature methods for the esterification or amidation (amide formation) of carboxylic acids.
  • Inert solvents for an amidation in process step (IB) + (XI) ⁇ (I) or (IC) + (XI) -> (I) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N , N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrroli
  • Suitable condensing agents for amide formation in process step (IB) + (XI) -> (I) or (IC) + (XI) - »(I) are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, NN'-dipropyl , N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as N, N - Carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-ter ⁇ -butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy -l-ethoxycarbonyl
  • Amide formation in process step (IB) + (XI) ⁇ (I) or (IC) + (XI) ⁇ (I) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to + 40 ° C performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (V) can be prepared analogously to processes known from the literature by reacting a compound of the formula (XII)
  • M is lithium or the Grignard radical -MgCl, -MgBr or -MgI,
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective inhibitors of squalene synthase and inhibit cholesterol biosynthesis.
  • the compounds according to the invention bring about a lowering of the cholesterol level and of the triglyceride level in the blood. They can therefore be used for the treatment and prevention of cardiovascular diseases, in particular hypolipoproteinemia, dyslipidaemias, hyperlipidemias, arteriosclerosis, restenosis and ischaemias.
  • cardiovascular diseases in particular hypolipoproteinemia, dyslipidaemias, hyperlipidemias, arteriosclerosis, restenosis and ischaemias.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and prevention of obesity and obesity.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and prevention of strokes (stroke) and Alzheimer's disease.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are cholesterol-lowering statins, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing or triglyceride-lowering and / or apolipoprotein B-lowering substances, antioxidants or antiinflammatory compounds.
  • Combinations with these active substances are preferably suitable for the treatment of dyslipidaemias, combined hyperlipidaemias, hypercholesterolemias or hypertioglyceridemias.
  • the combinations mentioned can also be used for the primary or secondary prevention of coronary heart diseases (eg myocardial infarction) as well as in peripheral arterial diseases.
  • Statins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pitavastatin.
  • Cholesterol absorption inhibitors are, for example, cholestyramine or ezetimibe; HDL-increasing or triglyceride-lowering or apolipoprotein B-lowering substances are, for example, fibrates, niacin, PPAR agonists as well as IBAT, MTP and CETP inhibitors.
  • Anti-inflammatory compounds are, for example, aspirin.
  • Another object of the present invention is also the combination of the compounds of the invention with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidemia, obesity (obesity) and diabetes mellitus.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitate, MDL-25637, camiglibose (MDL-73945), tendamita, AI-3688, trestatin, pradimicin-Q and salbostatin. Preference is given to the combination of acarbose, miglitol, emiglitate or voglibose with one of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules
  • suppositories ear or Brighton Masonpa- rations
  • vaginal capsules aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic Sus pensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • transdermal therapeutic systems eg patches
  • milk pastes, foams, powder, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • parenteral administration amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min .; Oven: 60 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 60 0 C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min. ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min. ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min. ⁇ 300 ° C (hold for 1.7 minutes).
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Column Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Eluent B 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min. 90% A ⁇ 2.5 min. 30% A ⁇ 3.0 min. 5% A ⁇ 4.5 min. 5% A; River: 0.0 min. 1 ml / min. ⁇ 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml / min .; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury, 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • the reaction mixture is stirred for 2 h at -78 ° C and then added dropwise to work up with 70 ml of a 1 N solution of hydrogen chloride in diethyl ether.
  • the mixture is warmed to room temperature and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is stirred with 50 ml of diethyl ether, the precipitate is filtered off and washed twice with 10 ml of diethyl ether.
  • the combined filtrates are concentrated on a rotary evaporator and the residue is fractionally distilled under high vacuum. There are 10:51 g (77% d. Th.) Of the title compound as a colorless liquid (bp. 48-5O 0 C / 1.4 mbar).
  • the diazonium salt is added in portions to a solution of 6.68 g of sodium iodide (44.56 mmol) in 170 ml of acetone (evolution of gas).
  • the reaction mixture is stirred for 4 h at room temperature, then added to 300 ml of ice-water and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There are obtained 5.72 g (41% of theory) of the title compound.
  • microsomes are prepared from rat livers.
  • the rat livers are incubated in double volume homogenization buffer [100 mM Tris / HCl, 0.2 M sucrose, 30 mM nicotinamide, 14 mM sodium fluoride, 5 mM dithiothreitol, 5 mM MgCl 2 , protease inhibitor cocktail (Sigma, Taufkirchen), pH 7.5] and homogenized (Dounce Homogenizer).
  • the supernatant of a 10,000 g centrifugation is then centrifuged at 100,500 g.
  • Pelleted microsomes are included in homogenization buffer diluted to 10 mg / ml protein and stored at -80 0 C.
  • the reaction of trans, trans- [l- 3 H] -farnesyl pyrophosphate to [ 3 H] -qualences by the microsomal squalene synthase takes place under the following reaction conditions: rat liver microsomes (protein content 65 ⁇ g / ml), 1 mM NADPH, 6mM glutathione, 10% PBS, 10mM sodium fluoride, 5mM MgCl 2 , pH 7.5.
  • the particular compound to be tested is dissolved in DMSO and added to the assay in a defined concentration.
  • the reaction is started by addition of farnesyl pyrophosphate (final concentration 5 ⁇ M) and 20 kBq / ml trans, trans [l- 3 H] -farnesyl pyrophosphate and incubated for 10 min. incubated at 37 ° C. Subsequently, 200 .mu.l of the reaction solution are mixed with 200 .mu.l of chloroform, 200 .mu.l of methanol and 60 .mu.l of 5N sodium hydroxide solution and adjusted to 2 mM squalene.
  • the exemplary embodiments in this test show IC 50 values in the range from 50 nM to 20 ⁇ M.
  • mice Male NMRI mice are maintained in metabolic cages on normal rodent diet (NAFAG 3883).
  • the light / dark cycle is 12 hours, from 6 am to 6 pm and from 6 pm to 6 am
  • the animals are weighing between 25 g and 40 g in groups of 8-10 Animals used in the experiments. Food and drinking water are available to the animals ad libitum.
  • the substances are orally administered according to their solubility in aqueous Traganth suspension (0.5%) or in Solutol HS15 / saline solution (20:80) with the gavage in a volume of 10 ml / kg body weight or in Solutol HS 15 / saline Solution (20:80) or DMSO / saline solution (20:80) injected subcutaneously.
  • the corresponding control groups receive only the corresponding formulation agent without active ingredient.
  • the animals are injected intraperitoneally with radioactively labeled 14 C-mevalonolactone.
  • the extracted lipid fraction is taken up in 1 ml of isopropanol, transferred to scintillation vials with 15 ml of Ultima Gold ® scintillation fluid (Packard) and filled in a liquid scintillation counter (Beckman Coulter LS 6500) counted.
  • the rate of synthesis of the radiolabelled 14 C squalene and the 14 C successor metabolites of the active substance treated animals is compared with the rate of synthesis of radiolabelled 14 C squalene and the 14 C consecutive metabolites of control-agent-only treated animals.
  • mice Male Wistar rats are maintained on normal rodent diet (NAFAG 3883) in Makrolon ® type III cages. The light / dark cycle is 12 hours, from 6 am to 6 pm and from 6 pm to 6 am. The animals are used with a body weight between 150 g and 200 g in groups of 6-8 animals in the experiments. The feed is withdrawn from the animals 18-22 hours before the start of the search. Drinking water is available ad libitum until the end of the experiment.
  • the substances are prepared according to their solubility in aqueous Traganth suspension (0.5%) or in Solutol HS15 / saline solution (20:80) with the gavage in a volume of 10 ml / kg body weight orally or also injected subcutaneously in Solutol HS15 / saline solution (20:80) or DMSO / saline solution (20:80).
  • the corresponding control groups receive only the corresponding formulation agent without active ingredient.
  • the animals are injected intraperitoneally with radioactively labeled 14 C-mevalonolactone.
  • the extracted lipid fraction is taken up in 1 ml of isopropanol, transferred to scintillation vials with 15 ml of Ultima Gold ® scintillation fluid (Packard) and filled in a liquid scintillation counter (Beckman Coulter LS 6500) counted.
  • the rate of synthesis of radioactively labeled 14 C squalene and the 14 C sequestered metabolites of the drug-treated animals is compared with the rate of synthesis of radioactively labeled 14 C squalene and the 14 C follow-on metabolites of control-agent-only control animals.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Benzoxepino-isoxazol-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.

Description

Substituierte Benzoxepino-isoxazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Benzoxepino-isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Eine Vielzahl epidemiologischer Studien hat einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Dyslipidämien und kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt. Isoliert erhöhtes Plasma-Cholesterin ist einer der größten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise Arterio- sklerose. Dies betrifft sowohl eine isolierte Hypercholesterinämie als auch Hypercholesterinämien kombiniert mit z.B. erhöhten Plasma-Triglyceriden oder niedrigem Plasma-HDL-Cholesterin. Substanzen, welche Cholesterin- oder kombiniert Cholesterin- und Triglycerid-senkend wirken, sollten sich daher zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eignen.
Es wurde bereits gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren im Tiermodell Plasma-Cholesterin und -Triglyceride senken. Squalen-Synthase (EC 2.5.1.21) katalysiert durch reduktive Kondensation die Umsetzung von Farnesylpyrophosphat zu Squalen. Dies ist ein entscheidender Schritt in der Cholesterin-Biosynthese. Während Farnesylpyrophosphat und Vorläufer auch für andere zelluläre Stoffwechselwege und -Reaktionen von Bedeutung sind, dient Squalen ausschließlich als Vorläufer für Cholesterin. Eine Hemmung der Squalen-Synthase führt somit direkt zur Reduktion der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Absenkung der Plasma-Cholesterin-Spiegel. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren auch Plasma-Triglycerid-Spiegel reduzieren. Inhibitoren der Squalen-Synthase könnten somit zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise Dyslipidämien, Arteriosklerose, Ischämie/Reperfusion, Restenose und arterielle Entzündungen, eingesetzt werden [vgl. z.B. Eur. Heart J. j_9 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 43JL, 345-352 (2001)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Squalen- Synthase-Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.
In WO 2005/068472 werden bestimmte tricyclische Benzazepin-Derivate als Squalen-Synthase- Inhibitoren offenbart. [2]Benzoxepino[4,5-c]isoxazol-Derivate als solche und ihre Verwendung sind bislang in der Literatur nicht beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (CrC6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C rC6)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
für eine Gruppe der Formel oder steht,
n für die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy stehen,
R3 für (C,-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, welche mit (C3-C8)-Cycloalkyl sub- stituiert sein können, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, wobei
(CrQ)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl und (C3-C8)-Cycloalkyl jeweils mit Fluor, Hydroxy, Amino, (C|-C4)-Alkoxy oder (Ci-C4)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8, O, S, SO oder SO2 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Ci-C6)-Alkyl, Carboxyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Mono- und Di-(C rC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(C)-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(CrC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Acyl oder (CrC4)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineral säuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungs gemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(CrCs)-Alkyl, (C1-Q)-AIkVl und (C1-Ci)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1 -Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
fC2-Cg)-Alkenyl und (C2-Cfi)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C2-Cs)-AIkJnVl und (C2-Cn)-AIkJnVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1 -in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(CrC«)-Cvcloalkyl und (CrCfi)-Cvcloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(Cfi-Cui)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
(Cι-Cfi)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl .
Mono-(C1-Cfi)-Alkylamino und Mono-(C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-Cfi')-Alkylamino und Di-(CrCj)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Di-fCpCήValkylaminocarbonyl bzw. Mono- oder Di-fCyCjValkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
(CrCd)-Acyl [(CrC4)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl.
(CpCiVAcyloxy steht im Rahmen der Erfindung- für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy und iso-Butyroxy.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benz- imidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Νaphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Ein 4- bis 8-, 5- bis 7- bzw. 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8, 5 bis 7 bzw. 5 bis 6 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres
Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 7- gliedriger gesättigter, N-verknüpfter Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Pipera- zinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl. Besonders bevorzugt sind Piperi- dinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin- düng gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschie- den, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(Ci -C4)- Alkylamino substituiert sein können, steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy stehen,
R3 für (CrC6)-Alkyl, das mit (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)- Cycloalkyl steht, wobei
(Ci-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy oder (CrC4)-Acyloxy substituiert sein können, und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Substiruenten ausgewählt aus der Gruppe
Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8, O oder S enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy,
Oxo, Amino, (Ci-C6)-Alkyl, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Mono- und Di-(CrC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(CrC6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cp
C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Acyl oder (C,-C4)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Dimethylamino substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (C|-C6)-Alkyl, das mit (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)- Cycloalkyl steht, wobei (d-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (CrC4)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (C , -C4)- Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C r C4)-Alkyl, welches mit Carboxyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8 und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (CrC4)-Alkyl, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(CrC4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy,
Amino, Carboxyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cp C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Acyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R' und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl steht, und
R4 für Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR6R7 steht, worin
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8 und O enthalten und mit Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkyl, Carboxyl oder (Ci-
C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin
(Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Carboxyl oder (CrC4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und
R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet oder beide Reste R9 zusammen eine ortΛo-Phenylen-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CHj)2-CH2- oder -CH2-CHR10-CH2-Brücke bilden, worin
R10 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht, in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher
R" (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet oder beide Reste R1 1 zusammen eine or/Äo-Phenylen-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CHj)2-CH2- oder -CH2-CHR12- CH2-Brücke bilden, worin
R12 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht,
zu einer Verbindung der Formel (FV)
in welcher R3, R9 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Davies et al., Chem. Commun., 1558-1559 (2001)], diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für ein Halogen-Äquivalent beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Alkylsulfonate oder Arylsulfonate, wie beispielsweise Mesylat, Triflat, Tresylat, Nonaflat oder Tosylat, steht,
zu einem 4-Phenylisoxazol-Derivat der Formel (VI)
in welcher R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt [vgl. z.B. Moore et al., Synlett, 2071-2073 (2002)], nachfolgend unter sauren Bedingungen in einen Aldehyd der Formel (VII)
in welcher R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt [vgl. z.B. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., Wiley, New York, 1991, S. 178-183], anschließend in einem inerten Lösungsmittel über eine Wittig-Reaktion mit Phosphor- Yliden bzw. deren tautomeren Phosphor- Ylenen, wie beispielsweise Ethoxycarbo- nylmethylen-triphenylphosphoran, oder über eine Wittig-Homer-Reaktion mit so genannten PO- Yliden zu einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII), in welcher R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für (CrC4)-Alkyl steht,
umsetzt [vgl. z.B. Wittig et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 508, 44-57 (1953); Maryanoff et al., Chem. Rev. 89, 863-927 (1989); Schlosser, Chemie für Labor und Betrieb 33 (6), 259-263 (1982)], sodann in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Bor- oder Aluminiumhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-(tert.-butyloxy)-aluminiumhydrid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R1, R2, R3, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)], diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel unter der Wirkung einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher R1, R2, R3, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert [vgl. z.B. Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)], dann unter sauren Bedingungen zu einer Carbonsäure der Formel (I-B)
in welcher R1, R2, R3 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert,
die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden zur Kettenverlängerung, wie beispielsweise über die Arndt-Eisteit-Reaktion (Ci-Kettenverlängerung) [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron LeU. 42, 7099-7102 (2001)], die Derivatisierung mit Meldrumsäure [vgl. Smrcina, Tetrahedron 53, 12867-12874 (1997)] oder die Reaktion mit N-Hydroxy-2-thiopyridon [vgl. Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)] (C2-Kettenverlängerung), oder nach der Methode von Steglich [vgl. Steglich et al., Angew. Chem. H), 655-656 (1971)] (C3-Kettenver- längerung), in die homologen Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R1, R2, R3, A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei n jedoch nicht für die Zahl 0 steht,
überführt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren mit einer Verbindung der Formel (X) oder (XI) R6
-.5 /
R-OH HN
V
(X) (XI)
in welchen R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R5 jedoch nicht für Wasserstoff steht,
zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/oder Diastereomere kann, je nach Zweckmäßigkeit, auf der Stufe der Verbindungen (I-A), (I-B), (I-C) oder (I) erfolgen; eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach dem Fachmann be- kannten Methoden, vorzugsweise auf chromatographischem Wege, durchfuhren.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylefher oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester, Dimefhylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Diethylether und Glykoldi- methylether (1 ,2-Dimethoxyethan).
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören insbe- sondere Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Amine wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt ist Kaliumhydrogencarbonat.
Die Verbindung der Formel (III) wird hierbei in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +500C bis +8O0C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzung (IV) + (V) → (VI) ["Suzuki-Reaktion"; vgl. z.B. Suzuki et al., Synlett 3, 207-210 (1992); Suzuki et al., Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995)] erfolgt in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, wie Palladium- oder Nickel-Katalysatoren, und einer Base.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Be- vorzugt wird Dioxan verwendet.
Als Base für Umsetzung (IV) + (V) — > (VI) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalifluoride wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumfluorid, Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Alkaliphosphate wie Kaliumphosphat, oder organische Amine wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Als Übergangsmetall-Katalysator eignen sich beispielsweise [l,l'-Bis-(diphenylphosphino)-ferro- cen]-dichlorpalladium(II), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O), oder Gemische von Übergangsmetall-Komplexen mit Komplexliganden wie beispielsweise Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0) / Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen oder Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0) / Tri-terf.-butylphosphin, oder Gemische von Übergangsmetall-Salzen mit Komplexliganden wie beispielsweise Palladium(II)-acetat / Tri-ort/io-tolyl- phosphin. Bevorzugt ist [l,r-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium(II). Der Katalysator wird hierbei in einer Menge von 0.001 bis 1 Mol, bevorzugt von 0.01 bis 0.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (IV) wird in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +60°C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) — > (VII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, wo-Propanol, n-Butanol oder ter/.-Butanol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid oder Acetonitril, oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran/Wasser-Gemische.
Als Säuren eignen sich für den Verfahrensschritt (VI) → (VII) wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure. Auch organische Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethan- sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure können, jeweils unter Zusatz von Wasser, eingesetzt werden. Ferner sind saure Ionenaustauscherharze wie beispielsweise Amberlyst 15®, Dowex 50WX8®, Amberlite IR- 120® oder Purolite CT269® geeignet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +15O0C, bevorzugt bei +500C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) — > (VIII) sind beispielsweise Ether wie Di- ethylether, /ert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluol verwendet.
Geeignete Phosphor- Ylide bzw. Phosphor- Ylene für die Wittig-Reaktion sind beispielsweise Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran oder tert. -Butoxycarbonylmethylen-triphenylphos- phoran. Diese Phosphor- Ylide bzw. -Ylene sind auch aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen, wie beispielsweise Ethoxycarbonylmethyl-triphenylphosphoniumbromid, durch Einwirkung einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-ter/.-butanolat oder 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]- dec-5-en, zugänglich. Ferner können im Sinne einer Wittig-Horner-Reaktion auch so genannte PO- Ylide eingesetzt werden, welche aus den entsprechenden Phosphonsäureestern, wie beispielsweise Phosphonoessigsäure-triethylester, unter der Wirkung einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder l ,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, zugänglich sind.
Die oben beschriebenen Ylide bzw. Ylene werden hierbei in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VII) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -4O0C bis +1000C, bevorzugt bei O0C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) → (IX) sind beispielsweise Ether wie Di- ethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, wo-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Geeignete Reduktionsmittel sind Bor- oder Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-(ter/.-butyloxy)-aluminiurn- hydrid. Bevorzugt wird Lithium-tri-(tert.-butyloxy)-aluminiumhydrid verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -400C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) → (I-A) sind beispielsweise Ether wie Diethyl- ether, terΛ-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erd- ölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester oder Dimefhylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Base eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, oder auch Phosphazen- Basen wie beispielsweise l-terΛ-Butyl-2,2,4,4,4-pentakis-(dimethylamino)-25,45-catenadiphospha- zen (Phosphazen-Base P2-tert.-Bu). Bevorzugt werden Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Base ?2-tert.-Bu verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -400C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-A) → (I-B) sind beispielsweise Ether wie Di- ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, wo-Propanol oder /j-Butanol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dioxan/Wasser-Gemische verwendet.
Als Säuren eignen sich wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure. Bevorzugt ist Salzsäure. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +150°C, bevorzugt bei +5O0C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-B) — > (I-C) [n ≠ 0] wird nach den oben genannten, literaturbekannten Methoden zur Homologisierung von Carbonsäuren durchgeführt.
Der Verfahrensschritt (I-B) — > (I) bzw. (I-C) — > (I) wird nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für eine Amidierung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) → (I) bzw. (I-C) + (XI) — > (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für eine Amidbildung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) -> (I) bzw. (I-C) + (XI) -» (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Di- isopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N -Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxa- zoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-terΛ-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro- chinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethyl- ester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)- phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexa- fluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2- Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzo- triazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird PyBOP in Kombination mit N,N-Diiso- propylethylamin verwendet.
Eine Amidbildung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) → (I) bzw. (I-C) + (XI) → (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +40°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (V) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XII)
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Acetanhydrid in ein Benzoxazin-4-on-Derivat der Formel (XIII)
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt [vgl. z.B. Jiang et al., J. Med. Chem. 33 (6), 1721-1728 (1990)], anschließend in einem inerten Lösungsmittel durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (XIV) A-M (XIV),
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und
M für Lithium oder den Grignard-Rest -MgCl, -MgBr oder -MgI steht,
sowie nachfolgende saure Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (XV)
in welcher A, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. K), 401-414 (2002)] und diese dann über eine Diazotierung nach literaturüblichen Methoden in die Verbindung der Formel (V)
in welcher A, R1 , R2 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Die Verbindungen der Formeln (X), (XI), (XII) und (XIV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturüblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Brown et al., Tetrahedron Lett. 29, 2631-2634 (1988) bzw. Martin et al., Tetrahedron 53, 8997-9006 (1997)].
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
[(a): Hydroxylamin; (b): N-ChI orsuccinimid].
Schema 2
[(c): n-Butyllithium (R = z.B. Methyl oder Isopropyl)].
Schema 3
[(d): Kaliumhydrogencarbonat].
Schema 4
[(e): Essigsäureanhydrid; (f): 1. A-M (XIV); 2. Salzsäure; (g): 1. /so-Amylnitrit, Bortrifluorid- Diethylether-Komplex; 2. Natriumiodid].
Schetna 5
[(h): Palladium-Katalysator, z.B. [l,r-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II), Kaliumphosphat; (i): Salzsäure; (j): Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran; (k): Lithium- tri-(tert.-butyloxy)aluminiumhydrid; (1): Phosphazen-Base P2-tert.-Bu; (m): Salzsäure]. Schema 6
[(n): Thionylchlorid; (o): 1. Diazomethan, 2. Silberacetat, Triethylamin, Wasser].
Schema 7
[(p): PyBOP, N,N-Diisopropylethylamin; (q): H+ oder DCC (R5 = Alkyl)]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren der Squalen- Synthase und inhibieren die Cholesterin-Biosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Senkung des Cholesterin-Spiegels und des Triglycerid-Spiegels im Blut. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypo- lipoproteinämie, Dyslipidämien, Hyperlipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behand- lung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (obesity) verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer oder antientzündlich wirkende Verbindungen.
Kombinationen mit diesen Wirkstoffen eignen sich bevorzugt zur Behandlung von Dyslipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien oder Hypertiϊglyceridämien. Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar sowie bei peripheren arteriellen Erkrankungen. Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluva- statin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin. Cholesterin-Absorptionshemmer sind z.B. Cholestyramine oder Ezetimibe; HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen sind z.B. Fibrate, Niacin, PPAR-Agonisten sowie IBAT-, MTP- und CETP-Inhibitoren. Antientzündlich wirkende Verbindungen sind z.B. Aspirin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidämie, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus.
Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendami- state, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin. Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpa- rationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Sus- Pensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale oder intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
CI chemische Ionisation (bei MS)
DCC N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DMF N, N-Dimethy 1 formami d
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min. Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Nonaflat Νonafluorbutansulfonat
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- Hexafluorophosphat rac racemisch
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
Sdp. Siedepunkt
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Tresylat 2,2,2-Trifluorethansulfonat
Triflat Trifluormethansulfonat
v/v Volumen-zu- Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS-. GC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min.; Ofen: 600C; Inlet: 25O0C; Gradient: 600C (0.30 min. halten), 50°C/min. → 1200C, 16°C/min. → 2500C, 30°C/min. → 3000C (1.7 min. halten).
Methode 2:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. -» 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. → 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. → 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
N-Hydroxy-2,2-dimethoxyethanimidoylchlorid
Zu 22.7 ml einer 25%-igen methanolischen Natriummethylat-Lösung (95.10 mmol) werden bei 100C 6.608 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (95.10 mmol), gelöst in 110 ml Methanol, getropft. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei 1O0C gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Methanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 20 g (86.5 mmol) einer 45%- igen Lösung von Glyoxal-l,l-dimethylacetal in tert.-Butylmethylether versetzt und bei Raumtem- peratur für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung werden 50 ml Wasser hinzugefügt, das Methanol am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 6.19 g eines öligen Rückstands erhalten, der ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung eingesetzt wird.
Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 7.772 g N-Chlorsuccinimid (58.20 mmol) versetzt. Nach Anspringen der Reaktion wird mit einer Eis/Aceton-Kältemischung gekühlt, so dass die Temperatur der Reaktionsmischung +400C nicht überschreitet. Nachdem die Temperatur der Mischung wieder Raumtemperatur erreicht hat, wird das Kältebad entfernt und für 2 h weiter gerührt. Zur Aufarbeitung werden 300 ml kaltes Wasser (ca. 5°C) zugesetzt und die Mischung dreimal mit /erΛ-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen wird der Rückstand in 10 ml Essigsäure- ethylester gelöst und langsam mit Cyclohexan versetzt (ca. 40 ml), bis das Auskristallisieren des Produkts einsetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird das Gemisch für 16 h bei 50C gelagert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 3.26 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.44 (s, 6H), 4.89 (s, IH), 7.86 (s, IH).
MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100) [M-78]+, 122 (48) [M-OCH3J+. Beispiel 2A
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-methylbut-l-yn-l-yl)-l,3,2-dioxaborolan
Unter einer Argonatmosphäre werden 5.00 g 3-Methyl-l-butin (70.47 mmol) in 60 ml THF gelöst und bei -78°C mit 44 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M, 70.47 mmol) tropfenweise versetzt. Weiterhin werden 13.11 g 2-Isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan (70.47 mmol), gelöst in 60 ml THF, bei -78°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei -78°C gerührt und dann zur Aufarbeitung tropfenweise mit 70 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Diethylether verrührt, der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 10 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Es werden 10.51 g (77% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten (Sdp. 48-5O0C / 1.4 mbar).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (d, J= 6.8, 6H), 1.27 (s, 12H), 2.61 (sept, J= 6.8, IH).
GC/MS (Methode 1): R, = 5.17 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 67 (100), 179 (55) [M-CH3J+.
Beispiel 3A
3-(Dimethoxymethyl)-5-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazol
Unter einer Argonatmosphäre werden 3.703 g der Verbindung aus Beispiel 2A (19.08 mmol) in 10 ml trockenem 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und mit 3.820 g Kaliumhydrogencarbonat (19.08 mmol), welches vorher für 2 h im Hochvakuum getrocknet wurde, versetzt. Bei 65°C werden 2.930 g der Verbindung aus Beispiel IA, gelöst in 20 ml 1 ,2-Dimethoxyethan, sehr langsam inner- halb von 56 h mittels einer Spritzenpumpe zugetropft. Die Reaktionsmischung wird danach für weitere 8 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) fraktioniert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Es werden 1.00 g (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (d, J = 6.8, 6H), 1.31 (s, 12H), 3.45 (s, 6H), 3.47 (sept, J = 6.8, IH), 5.72 (s, IH).
'3C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.16, 24.91 , 27.82, 53.74, 83.74, 98.21, 163.94, 185.77.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.73 min.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
GC/MS (Methode 1): R, = 9.39 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100), 280 (10) [M-31]+.
Beispiel 4A
6-Chlor-2-methyl-4H-3, 1 -benzoxazin-4-on
Eine Mischung aus 9.42 g 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (54.9 mmol) und 31.1 ml Essigsäure- anhydrid (33.6 g, 329 mmol) wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit 50 ml Diethylether nachgewaschen. Man erhält 9.01 g (83% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.7, IH), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3, IH), 8.15 (d, y= 2.3, IH).
GC/MS (Methode 1): R, = 8.13 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 180 (75), 195 (100) [M]+. Beispiel 5A
(2-Amino-5-chlθφhenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
Unter Argon werden 9.07 ml Veratrol (9.28 g, 47.4 mmol) in 40 ml THF gelöst. Bei 00C werden langsam 22.0 ml «-Butyllithium (3.53 g, 55.0 mmol; 1.6 M Lösung in Hexan) hinzugegeben. Nach 30 min. wird diese Suspension bei 0°C zu 9.28 g der Verbindung aus Beispiel 4A in 40 ml THF gegeben. Nach 30 min. wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 48 ml Ethanol und 20 ml Wasser aufgenommen, mit 32 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Es werden 100 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch dreimal mit je 75 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 4: 1). Es werden 6.53 g (47% d. Th.) des Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.38 (br. s, 2H), 6.65 (d, J= 8.8, IH), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.5, IH), 7.03 (dd, J= 8.3, 1.2, IH), 7.10-7.23 (m, 3H).
LC/MS (Methode 4): R1 = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
Beispiel 6A
(5-Chlor-2-iodphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
9.73 g Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (68.56 mmol) werden bei 00C mit einer Lösung von 10.00 g (2-Amino-5-chlorphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon aus Beispiel 5 A (34.28 mmol) in 170 ml THF tropfenweise versetzt. Zur Lösung werden bei -10°C 5.22 g Isoamylnitrit (44.56 mmol), gelöst in 10 ml THF, getropft und die Mischung für 30 min. bei -10°C gerührt. Durch Zugabe von 100 ml kaltem Diethylether wird das entstandene Diazoniumsalz gefällt. Nach Abfil- trieren wird das Diazoniumsalz portionsweise zu einer Lösung von 6.68 g Natriumiodid (44.56 mmol) in 170 ml Aceton gegeben (Gasentwicklung). Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 300 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Es werden 5.72 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.83 (d, 7= 8.3, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
Beispiel 7A
{5-Chlor-2-[3-(dimethoxymethyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl]phenyl}(2,3-dimethoxyphenyl)- methanon
Unter einer Argonatmosphäre werden 398 mg der Verbindung aus Beispiel 6A 0.988 mmol) in 20 ml Dioxan gelöst und mit 615 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (1.976 mmol) versetzt. Weiterhin werden 382 mg Kaliumphosphat (1.798 mmol) sowie 161 mg [l,l'-Bis-(diphenylphos- phino)feπOcen]-dichlorpalladium(II) (1 : 1 -Komplex mit Dichlormethan, 0.198 mmol) addiert und das Reaktionsgemisch dann für 72 h bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Diethylether 2: 1) gereinigt. Es werden 460 mg (42% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, J = 7.3, 3H), 1.19 (d, J = 6.9, 3H), 2.90 (sept, J = 13, IH), 3.19 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.30 (s, IH), 6.90-6.92 (m, IH), 7.00- 7.06 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, IH), 7.46-7.52 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.97 min.; MS (ESIpos): m/z = 428 [M-OCH3]+.
MS (CI): m/z = 477 [M+NR,]+.
Beispiel 8A
(2£)-3-{4-[4-Chlor-2-(2,3-dimethoxybenzoyl)phenyl]-5-isopropylisoxazol-3-yl}acrylsäureethyl- ester
277 mg der Verbindung aus Beispiel 7A (0.602 mmol) werden in 3 ml THF gelöst und mit 1.8 ml 10%-iger Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 42 h unter Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und dreimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 214 mg Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoran (0.614 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 213 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, 7 = 6.9, 3H), 1.21 (d, J= 6.9, 3H), 1.29 (t, J = 6.9, 3H), 2.89 (sept, J = 6.9, IH), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 2H), 6.23 (d, 7= 16.4, IH), 6.83- 6.86 (m, IH), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.12, IH), 7.25 (d, J = 16.4, IH), 7.51-7.58 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R, = 3.18 min.; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essig- säureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
320 mg der Verbindung aus Beispiel 8 A (0.661 mmol) werden in 5 ml trockenem THF gelöst und bei 00C tropfenweise mit 1.47 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tri-(tert.-butyloxy)aluminium- hydrid (1.472 mmol) in THF versetzt. Unter Rühren wird die Reaktionslösung innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Es werden danach 2 ml 1 N Salzsäure sowie Wasser addiert und das Gemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem THF aufgenommen, bei 00C mit 0.66 ml einer 2 M Lösung von l-tert.-Butyl- 2,2,4,4 ,4-pentakis-(dimethylamino)-25,45-catenadi(phosphazen) (Phosphazen-Base P2-/ert.-Bu, 1.320 mmol) in THF versetzt und für 1 h bei O0C gerührt. Es werden 2 ml 1 N Salzsäure sowie Wasser zugesetzt und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organi- sehen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 95:5) gereinigt. Es werden 115 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch zweier Dia- stereomere erhalten (Verhältnis Diastereomer 1-1/Diastereomer 1-2 = 58:42). Für analytische Zwecke wird eine kleine Menge mittels abermaliger präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Was- ser, Gradient 20:80 → 95:5) in die einzelnen Diastereomere aufgetrennt.
Diastereomer 1-1 (racemisch):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 1.39 (d, J = 6.9, 3H), 1.52 (ά, J= 7.1, 3H), 2.84 (dd, J= 15.4, 8.8, IH), 2.95 (dd, J= 15.4, 4.2, IH), 3.47 (sept, J= 6.9, IH), 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.12 (q, 7 = 7.1, 2H), 5.65 (dd, 7 = 8.9, 4.3, IH), 5.96 (s, IH), 6.63 (d, 7 = 2.2, IH), 6.95 (dd, 7= 8.9, 1.3, IH), 7.06-7.09 (m, IH), 7.14 (t, 7= 7.8, IH), 7.27-7.29 (m, IH), 7.37 (d, 7= 8.3, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 3.18 min.; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
Diastereomer 1-2 (racemisch):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, J= 7.1, 3H), 1.37 (d, J= 7.1, 3H), 1.52 (d, J= 7.1 , 3H), 3.01 (dd, 7= 15.9, 8.8, IH), 3.21 (dd, 7= 15.9, 4.9, IH), 3.46 (sept, 7= 7.1, IH), 3.52 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 2H), 5.37 (dd, 7= 8.6, 4.9, IH), 5.90 (s, IH), 6.89 (d, J= 1.7, IH), 6.94-6.96 (m, IH), 7.15 (t, J= 7.8, IH), 7.18-7.20 (m, IH), 7.32 (dd, 7= 8.1, 2.0, IH), 7.37 (d, 7= 8.1, IH).
LC/MS (Methode 4): R, = 3.22 min.; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
Beispiel 2
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essig- säure (racemisches Diastereomerenpaar)
252 mg des Diastereomerengemisches aus Beispiel 1 (0.519 mmol) werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 3.5 ml Wasser sowie 3.5 ml konz. Salzsäure versetzt und für 19 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — » 95:5) gereinigt. Es werden die getrennten Diastereomere der Titelverbindung erhalten.
Diastereomer 2-1 (racemisch):
Ausbeute: 122 mg (51% d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 2.93 (dd, J = 15.9, 8.7, IH), 3.04 (dd, J= 15.9, 4.2, IH), 3.47 (sept, J= 7.0, IH), 3.66 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.66 (dd, J= 8.7, 4.2, IH), 6.00 (s, IH), 6.65 (d, J= 2.3, IH), 6.96 (dd, J= 8.1, 1.7, IH), 7.06-7.09 (m, IH), 7.14-7.18 (m, IH), 7.30 (dd, J= 8.4, 2.4, IH), 7.38 (d, J= 8.1, IH).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Diastereomer 2-2 (racemisch):
Ausbeute: 75 mg (31% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (d, J = 7.0, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 3.08 (dd, J = 16.2, 8.1, IH), 3.30 (dd, J= 16.2, 4.9, IH), 3.47 (sept, J = 7.0, IH), 3.51 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.28 (dd, J= 8.1, 4.9, IH), 5.92 (s, IH), 6.73-6.74 (m, IH), 6.96 (dd, 7= 7.8, 1.9, IH), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 3
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essig- säure {getrennte Stereoisomere)
490 mg eines Gemisches aller Stereoisomere aus Beispiel 2 werden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die vier Stereoisomere (enantiomerenreine Diastereomere) getrennt [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent A: Isohexan, Eluent B: Isopropanol + 0.2% Eisessig + 1.0% Wasser; Eluent A/B = 4: 1 ; Fluss: 15 ml/min.; Ofen: 25°C; UV-Detektion: 220 ran]:
Stereoisomer 3-1:
HPLC: R, = 4.160 min., 19.5% Gemisch-Anteil [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent A: Isohexan, Eluent B: Ethanol + 0.2% TFA + 1.0% Wasser; Eluent A/B = 4: 1 ; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 250C; UV-Detektion: 215 nm]
Ausbeute: 74 mg; Gehalt: >96% (215 nm), ee >99.5%
LC/MS (Methode 4): R1 = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Stereoisomer 3-2:
HPLC: R, = 4.439 min., 28.5% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 118 mg; Gehalt: >97% (215 nm), ee >99.0%
LC/MS (Methode 4): R, = 2.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Stereoisomer 3-3:
HPLC: R, = 6.018 min., 27.9% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 101 mg; Gehalt: >99% (215 nm), ee >99.0%
LC/MS (Methode 4): R, = 2.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+. Stereoisomer 3-4:
HPLC: R1 = 6.610 min., 19.8% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 67 mg; Gehalt: >98% (215 nm), ee >99.3%
LC/MS (Methode 4): R, = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 4
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4//,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml TΗF gelöst, mit 33 mg (Benzotriazol-l-yloxy)-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP, 0.062 mmol) sowie 16 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.120 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg 4-Piperidinessigsäureethylester-Ηydrochlorid (0.062 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 95:5) gereinigt. Es werden 11 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00-2.27 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.0, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.52 (d, J = 7.0, 3H), 2.50-3.22 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.84-3.93 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.0, 2H), 4.56-4.65 (m, IH), 5.27-5.43 (m, IH), 5.86-5.88 (m, IH), 6.69-6.72 (m, IH), 6.93-6.97 (m, IH), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.93 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+. Beispiel 5
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester {Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 2 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 18 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.136 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 mg 4-Piperidinessigsäureethylester-Hydrochlorid (0.071 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 16 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J= 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, IH), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, IH), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, IH), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J= 7.2, 2H), 4.58- 4.63 (m, IH), 5.65-5.68 (m, IH), 6.03-6.07 (m, IH), 6.71-6.76 (m, IH), 6.90-6.93 (m, IH), 6.95- 7.01 (m, IH), 7.07-7.11 (m, IH), 7.27-7.28 (m, IH), 7.35 (d, J= 8.2, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 3.07 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+.
Beispiel 6
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4//,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester (Stereoisomer 2)
30 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.066 mmol) werden in 4 ml THF gelöst, mit 44 mg PyBOP (0.085 mmol) sowie 11 mg NN-Diisopropylethylamin (0.085 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 mg 4-Piperidinessigsäureethylester (0.085 mmol) hin- zugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 13 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J = 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, IH), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, IH), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, IH), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.58- 4.63 (m, IH), 5.65-5.68 (m, IH), 6.03-6.07 (m, IH), 6.71-6.76 (m, IH), 6.90-6.93 (m, IH), 6.95- 7.01 (m, IH), 7.07-7.11 (m, IH), 7.27-7.28 (m, IH), 7.35 (d, J = 8.2, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 3.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+.
Beispiel 7
(1 - {[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4//,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure {Stereoisomer 4)
8 mg der Verbindung aus Beispiel 4 (0.012 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 6O0C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 5 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.63 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+.
Beispiel 8
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4//,6//-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure (Stereoisomer 3)
14 mg der Verbindung aus Beispiel 5 (0.023 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 600C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser hinzugefügt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 5 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+.
Beispiel 9
(l-ICδ-Chlor-ό^^-dimethoxyphenyO-l-isopropyMHόH-^lbenzoxepino^^-clisoxazoM-yl]- acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure (Stereoisomer 2)
10 mg der Verbindung aus Beispiel 6 (0.016 mmol) werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 0.1 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 600C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfal- lende Rückstand wird mittels präparativer ΗPLC (Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 3 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.45 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+Η]+.
Beispiel 10
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 33 mg PyBOP (0.062 mmol) sowie 8 mg NN-Diisopropylethylamin (0.062 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.062 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: AcetonitrilAVasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 20 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.42-1.94 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.0, 3H), 2.41-2.51 (m, IH), 2.75-3.23 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 7.0, IH), 3.81-3.87 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 4.14 (q, 7 = 7.2, 2H), 4.32-4.46 (m, IH), 5.32 (dd, J = 13.0, 7.0, IH), 5.86 (s, IH), 6.71-6.73 (m, IH), 6.91-6.96 (m, IH), 7.14-7.19 (m, IH), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.90 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+.
Beispiel 11
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl } piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 11 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.071 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 21 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J= 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, IH), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, IH), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, IH), 5.65-5.71 (m, IH), 6.05 (s, IH), 6.73-6.74 (m, IH), 6.91 (dd, J = 8.1 , 1.3, IH), 6.95-7.01 (m, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.27- 7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R1 = 3.10 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+.
Beispiel 12
1 - { [8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4//,6//-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 2)
26 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.057 mmol) werden in 1.9 ml THF gelöst, mit 38 mg PyBOP (0.074 mmol) sowie 10 mg NN-Diisopropylethylamin (0.074 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 12 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.074 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 21 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, IH), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, IH), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, IH), 5.65-5.71 (m, IH), 6.05 (s, IH), 6.73-6.74 (m, IH), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.3, IH), 6.95-7.01 (m, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.27- 7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R, = 3.02 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+.
Beispiel 13
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-carbonsäure {Stereoisomer 4)
16 mg der Verbindung aus Beispiel 10 (0.027 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser addiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5) gereinigt. Es werden 12 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (d, J = 6.9, 3H), 1.48-1.98 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9, 3H), 2.49-2.58 (m, IH), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, IH), 3.84-3.89 (m, 4H), 4.32-4.46 (m, IH), 5.23-5.37 (m, IH), 5.87 (s, IH), 6.71-6.73 (m, IH), 6.91- 6.95 (m, IH), 7.14-7.18 (m, IH), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+.
Beispiel 14
1 - { [8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,6//-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-carbonsäure {Stereoisomer 3)
20 mg der Verbindung aus Beispiel 11 (0.033 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser addiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 12 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 1.52-1.99 (m, 4H), 2.50-2.62 (m, IH), 2.77-3.17 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 7.0, IH), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, IH), 5.65-5.71 (m, IH), 6.05 (s, IH), 6.73 (s, IH), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, IH), 7.24-7.35 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R, = 2.61 min.; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+.
Beispiel 15
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6//-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-ol (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg NN-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 7 mg 4-Hydroxypiperidin (0.071 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: AcetonitrilAVasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 15 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.39-1.49 (m, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.12- 3.23 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, IH), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.68-3.77 (m, IH), 3.86-3.90 (m, 4H), 4.05- 4.15 (m, IH), 5.63-5.69 (m, IH), 6.05-6.09 (m, IH), 6.74-6.77 (m, IH), 6.89-6.92 (m, IH), 6.95- 6.98 (m, IH), 7.06-7.10 (m, IH), 7.25-7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.37 min.; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 16
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]- acetyl}piperidin-4-ol (Stereoisomer I)
20 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.044 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 30 mg PyBOP (0.057 mmol) sowie 7 mg NN-Diisopropylethylamin (0.057 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg 4-Hydroxypiperidin (0.057 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
'H-ΝMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.34 (d, J = 6.8, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.55 (s, IH), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.39 (sept, J = 6.9, IH), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, IH), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, IH), 5.58-5.61 (m, IH), 5.98- 6.02 (m, IH), 6.67-6.69 (m, IH), 6.82-6.85 (m, IH), 6.88-6.91 (m, IH), 6.99-7.04 (m, IH), 7.18- 7.29 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 17
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l -isopropyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H,6H-[2]benz- oxepino[4,5-c]isoxazol (Stereoisomer 2)
21 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.046 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 31 mg PyBOP (0.060 mmol) sowie 8 mg NN-Diisopropylethylamin (0.060 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 5 mg Morpholin (0.060 mmol) hinzugefugt und die Reak- tionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.68 (dd, J = 8.1, 4.5, IH), 6.05 (s, IH), 6.74 (d, J = 2.1, IH), 6.90-6.93 (m, IH), 6.96-6.99 (m, IH), 7.08-7.12 (m, IH), 7.28 (d, J = 2.1, IH), 7.35 (d, J= 8.3, IH).
LC/MS (Methode 4): R, = 2.80 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+.
Beispiel 18
(5R)-l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6//-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4- yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol {Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg /?-3-Pyrrolidinol (0.071 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+.
Beispiel 19
(3R)-l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4//,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4- yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml TΗF gelöst, mit 33 mg
PyBOP (0.062 mmol) sowie 8 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.062 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg Ä-3-Pyrrolidinol (0.062 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 8 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (d, J = 6.8, 3H), 1.51 (d, J = 6.8, 3H), 1.83-2.11 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.39-3.68 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.31-4.47 (m, IH), 5.29-5.37 (m, IH), 5.87- 5.88 (m, IH), 6.70-6.72 (m, IH), 6.92-6.96 (m, IH), 7.13-7.34 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+.
Beispiel 20
(3ÄS)-l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4- yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol {Stereoisomer 4)
52 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.113 mmol) werden in 4 ml THF gelöst, mit 76 mg PyBOP (0.146 mmol) sowie 19 mg N.N-Diisopropylethylamin (0.146 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg rac-3-Pyrrolidinol (0.146 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -→ 95:5) gereinigt. Es werden 38 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.32 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+.
Beispiel 21
4-[2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-2-oxoethyl]-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H- [2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol {Stereoisomer 2)
20 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.044 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 30 mg PyBOP (0.057 mmol) sowie 7 mg NN-Diisopropylethylamin (0.057 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 7 mg 1-Acetylpiperidin (0.057 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 95:5) gereinigt. Es werden 13 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Squalen-Synthase-Inhibitionsassav
a) Gewinnung von Mikrosomen:
Als Quelle für Squalen-Synthase für den Aktivitäts-Assay werden Mikrosomen aus Rattenlebern präpariert. Die Rattenlebern werden in doppeltem Volumen Homogenisierungs-Puffer [100 mM Tris/HCl, 0.2 M Sucrose, 30 mM Nicotinamid, 14 mM Natriumfluorid, 5 mM Dithiothreitol, 5 mM MgCl2, Protease-Inhibitor-Cocktail (Fa. Sigma, Taufkirchen), pH 7.5] zerkleinert und homogeni- siert (Dounce Homogenisator). Der Überstand einer 10.000 g - Zentrifugation wird anschließend bei 100.500 g zentrifugiert. Die pelletierten Mikrosomen werden in Homogenisierungspuffer aufgenommen, auf 10 mg/ml Protein verdünnt und bei -800C gelagert.
b) Aktivitäts-Assay der Squalen-Synthase:
Die Umsetzung von trans, trans-[l-3H]-Farnesylpyrophosphat zu [3H]-Squalen durch die mikroso- male Squalen-Synthase erfolgt unter folgenden Reaktionsbedingungen: Rattenleber-Mikrosomen (Proteingehalt 65 μg/ml), 1 mM NADPH, 6 mM Glutathion, 10% PBS, 10 mM Natriumfluorid, 5 mM MgCl2, pH 7.5. Die jeweils zu testende Verbindung wird in DMSO gelöst und dem Assay in definierter Konzentration zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Farnesylpyrophosphat (Endkonzentration 5 μM) und 20 kBq/ml trans, trans-[l-3H]-Farnesylpyrophosphat gestartet und für 10 min. bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 100 μl der Reaktionslösung mit 200 μl Chloroform, 200 μl Methanol und 60 μl 5 N Natronlauge versetzt und auf 2 mM Squalen eingestellt. Nach intensivem Mischen und anschließender Phasentrennung wird ein Aliquot der organischen Phase in Szintillationsflüssigkeit (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) überführt und die organisch extrahierbaren radioaktiven Verbindungen quantifiziert (LS 6500, Fa. Beckman). Die Reduktion des radioaktiven Signals ist direkt proportional zur Inhibition der Squalen-Synthase durch die jeweils eingesetzte Verbindung.
Die Ausführungsbeispiele zeigen in diesem Test IC50- Werte im Bereich von 50 nM bis 20 μM.
2. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsynthese in der Leber von Mäusen
Männliche NMRI-Mäuse werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6
Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 25 g und 40 g in Gruppen von 8-10 Tieren in die Versuche eingesetzt. Futter und Trinkwasser stehen den Tieren ad libitum zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS 15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes 14C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squa- lens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen l4C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der l4C-Folgemetabolite der mit Wirk- stoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um > 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-Test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
3. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsvnthese in der Leber von Ratten
Männliche Wistar-Ratten werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Makrolon®-Typ III- Käfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 150 g und 200 g in Gruppen von 6-8 Tieren in die Versuche eingesetzt. Das Futter wird den Tieren 18-22 Stunden vor Ver- Suchsbeginn entzogen, Trinkwasser steht ad libitum bis Versuchsende zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes l4C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squa- lens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. {Atherosclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen 14C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der l4C-Folgemetabolite der mit Wirkstoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um > 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-Test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (CrC6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C,- C6)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
für eine Gruppe der Formel oder steht,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkyl oder (Cr C6)-Alkoxy stehen,
R3 für (C,-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, welche mit (C3-C8)-Cyclo- alkyl substituiert sein können, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, wobei
(Ci-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl und (C3-C8)-Cycloalkyl jeweils mit Fluor, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy oder (Ci-C4)-Acyloxy substituiert sein können,
und R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Mono- und Di-(C i-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der
Reihe N-R8, O, S, SO oder SO2 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Ci-C6)-Alkyl, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C i-C6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(Ci-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Acyl oder (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy,
Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können, steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl oder (CrO-Alkoxy stehen,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3- C6)-Cycloalkyl steht, wobei
(C,-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy, Amino, (CrC4)- Alkoxy oder (CrC4)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (C rC6)-Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Mono- und Di-(C rC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8, O oder S enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (CrC6)-Alkyl, Carboxyl, (CrC6)-Alk- oxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(Ci-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C |-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Acyl oder (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Dimethylamino substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (Ci-C6)- Alkyl, das mit (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3- C6)-Cycloalkyl steht, wobei
(d-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR5 oder -NR6R7 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (C ,-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, welches mit Carboxyl oder (CrC4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8 und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Ci-C4)-Alkyl, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(CrC4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(CrC4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C rC4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, (C|-C4)-Alkyl oder (C,-C4)-Acyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (C,-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR6R7 steht, worin
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R8 und O enthalten und mit Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Carboxyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin
(Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Carboxyl oder (CrC4)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann
und
R8 Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R1, R2, R3 und A jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
T für (C rC4)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Bor- oder Aluminiumhydrids zu einer Ver- bindung der Formel (IX)
in welcher R , R , R , A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel unter der Wirkung einer Base zu einer Verbindung der Formel (I- A)
in welcher R , R , R , A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert, dann unter sauren Bedingungen zu einer Carbonsäure der Formel (I-B)
in welcher R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert,
die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden zur Kettenverlängerung in die homologen Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R1, R2, R3, A und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, wobei n jedoch nicht für die Zahl 0 steht,
überführt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren mit einer Ver- bindung der Formel (X) oder (XI)
R6 R-OH HN
V
(X) (XI)
in welchen R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R5 jedoch nicht für Wasserstoff steht,
zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in die stereochemisch einheitlichen
Isomeren trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende, Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer und anti-entzündlich wirkende Verbindungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipid- ämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen
Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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