WO2010041726A1 - 置換三環性ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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WO2010041726A1
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compound
chloro
trifluoromethyl
difluoro
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PCT/JP2009/067595
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和幸 杉田
憲康 萩野谷
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第一三共株式会社
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted tricyclic heteroaryl compound.
  • arteriosclerosis In Japan, the incidence of arteriosclerosis, ischemic heart disease and ischemic brain disease due to this has increased in recent years with the westernization of eating habits and the increasing age of the elderly.
  • the greatest risk factor in arteriosclerosis is hypercholesterolemia.
  • administration of a drug that lowers blood cholesterol is effective.
  • Patent Documents 1 to 4 are known as compounds that inhibit squalene synthase.
  • the compounds described in these patent documents are sufficiently satisfactory from the viewpoints of inhibitory action and toxicity.
  • the present invention provides a compound having a squalene synthetase inhibitory action and a cholesterol synthesis inhibitory action, useful for the prevention and treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. and having reduced toxicity. Is.
  • the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) has an excellent squalene synthetase inhibitory action and cholesterol synthesis inhibitory action in both in vitro and in vivo, It was found that the compound was useful as a preventive and therapeutic agent for hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis and the like, and the toxicity was reduced, and the present invention was completed.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X and Y represents one of the following (1) to (3). (1) X and Y both represent a single bond.
  • X represents a C1-C3 alkylenecarbonyl group, and Y represents a divalent group consisting of a saturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom.
  • (3) X represents a C1-C3 alkylene group, and Y represents a divalent group consisting of a heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C1-C6 alkoxy group.
  • X and Y are any of the following (1), (2 ′) or (3 ′): (1) X and Y both represent a single bond.
  • (2 ′) X represents a C1-C3 alkylenecarbonyl group, and Y represents a divalent group consisting of a pyrrolidine ring or a divalent group consisting of a piperidine ring.
  • X represents a C1-C3 alkylene group
  • Y represents a divalent group consisting of a pyrazole ring, a divalent group consisting of an oxazole ring, a divalent group consisting of a thiazole ring, 1,2,4-oxa
  • a divalent group consisting of a diazole ring, a divalent group consisting of a 1,3,4-oxadiazole ring, or a divalent group consisting of a tetrazole ring is shown.
  • 11. 11 The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 10, wherein m is 1, and X and Y are the above (1). 12 11.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m, X and Y are the same as those in 1 above. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of 1 to 17 or a pharmacologically acceptable salt thereof. 19. 19. The medicament according to 18 above, which is a prophylactic or therapeutic drug for hypercholesterolemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis. 20. 18. The compound according to any one of 1 to 17 above or a pharmacologically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis. 21. 18. Prevention or treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of 1 to 17 above or a pharmacologically acceptable salt thereof. Method.
  • the compounds of the present invention have excellent squalene synthase inhibitory activity, cholesterol synthesis inhibitory activity, and low toxicity. Therefore, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis It is useful as a medicine for the prevention and treatment of
  • Halogeno group means a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or an iodo group.
  • C1-C6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. Group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group and the like.
  • halogeno C1-C6 alkyl group means the C1-C6 alkyl group having the halogeno group as a substituent, and the number of halogeno groups may be one or two or more.
  • the type of each halogeno group in the case of being more than one may be the same or different. For example, chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, (2,2,2-trifluoro) ethyl group, (1,1,2,2 -Tetrafluoro) ethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • Haldroxyhalogeno C1-C6 alkyl group means the halogeno C1-C6 alkyl group having a hydroxy group as a substituent, and the number of hydroxy groups may be one or two or more.
  • the “1,1-dihalogeno-substituted hydroxy C2-C4 alkyl group” has two halogeno groups as substituents at the 1-position of a linear or branched saturated hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms, Further, it means a group having one hydroxy group as a substituent at the end of the straight chain or branched chain saturated hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms, such as a 1,1-dichloro-2-hydroxyethyl group. 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 1,1-dibromo-2-hydroxyethyl group, 1,1-dichloro-3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro-3-hydroxypropyl group, etc. Can be mentioned.
  • C1-C6 alkoxy group means a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group. , Isobutyloxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group and the like.
  • halogeno C1-C6 alkoxy group means the C1-C6 alkoxy group having the halogeno group as a substituent, and the number of halogeno groups may be one or two or more.
  • the type of each halogeno group in the case of being more than one may be the same or different.
  • chloromethoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group and the like can be mentioned.
  • C1-C3 alkylene group means an alkylene group consisting of 1 to 3 methylene chains, and examples thereof include an ethylene group, an ethylene group, and a trimethylene group.
  • C1-C3 alkylenecarbonyl group means a group comprising the C1-C3 alkylene group and a carbonyl group, and examples thereof include a methylenecarbonyl group, an ethylenecarbonyl group, and a trimethylenecarbonyl group.
  • C2-C6 alkanoyl group means a linear or branched aliphatic acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group and a propionyl group.
  • “Divalent group consisting of a saturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom” means a 4- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring containing one nitrogen atom in the atoms constituting the ring. Specifically, a divalent group consisting of an azetidine ring, a divalent group consisting of a pyrrolidine ring, a divalent group consisting of a piperidine ring, a divalent group consisting of an azepane ring, etc. Is mentioned.
  • Examples of the “divalent group consisting of an azetidine ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a pyrrolidine ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group comprising a piperidine ring” include the following.
  • a heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring It means a divalent group consisting of a 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 atoms, specifically, a divalent group consisting of a pyrazole ring, and a 2 group consisting of an imidazole ring.
  • a divalent group composed of an oxazole ring, a divalent group composed of a thiazole ring, a divalent group composed of a 1,2,3-triazole ring, and a divalent group composed of a 1,2,4-triazole ring A divalent group consisting of a 1,2,4-oxadiazole ring, a divalent group consisting of a 1,3,4-oxadiazole ring, a divalent group consisting of a tetrazole ring, and a pyridine ring. Valent groups and the like.
  • Examples of the “divalent group comprising a pyrazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of an imidazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of an oxazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a thiazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a 1,2,3-triazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a 1,2,4-triazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a 1,2,4-oxadiazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a 1,3,4-oxadiazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a tetrazole ring” include the following.
  • Examples of the “divalent group consisting of a pyridine ring” include the following.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group.
  • R 1 is preferably a C1-C6 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group, and R 2 is preferably a halogeno group or a halogeno C1-C6 alkyl group. More preferred is a fluoromethyl group.
  • R 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group.
  • R 3 is preferably a halogeno group or a halogeno C1-C6 alkyl group, more preferably a chloro group or a trifluoromethyl group.
  • R 4 represents a hydroxyhalogeno C1-C6 alkyl group.
  • R 4 is preferably a 1,1-dihalogeno-substituted hydroxy C2-C4 alkyl group.
  • the substituted halogeno group is preferably a fluoro group.
  • R 4 is more preferably a 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group.
  • M represents 0, 1, 2, 3 or 4.
  • m 0 or 1 is preferable and 1 is more preferable.
  • X and Y are any of the following (1) to (3).
  • X and Y are preferably (1) or (2), more preferably (1).
  • X and Y are preferably any of the following (1), (2 ′) or (3 ′).
  • X represents a C1-C3 alkylene group
  • Y represents a divalent group consisting of a pyrazole ring, a divalent group consisting of an oxazole ring, a divalent group consisting of a thiazole ring, 1,2,4-oxa
  • a divalent group consisting of a diazole ring, a divalent group consisting of a 1,3,4-oxadiazole ring, or a divalent group consisting of a tetrazole ring is shown.
  • X and Y are preferably (1) or (2 '), more preferably (1).
  • X and Y are (2 '), X is preferably a methylenecarbonyl group, and Y is preferably a divalent group consisting of a piperidine ring.
  • X and Y are (3 '), X is preferably a methylene group, and Y is preferably a divalent group consisting of an oxazole ring.
  • both X and Y are single bonds and that X and Y have the following structures.
  • X and Y are both single bonds, and X and Y are
  • m is 1 and X and Y are the above (1), m is 0 or 1, and X and Y are the above (2 ′), And m is 1, 2, 3 or 4, and X and Y are preferably (3 ′), m is 1, X and Y are (1), and m is 1. More preferably, X is a methylenecarbonyl group, and Y is a divalent group consisting of a piperidine ring.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m, X and Y represent the same as in claim 1. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred embodiments of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m, X and Y in the general formula (Ia) are the same as those in the general formula (I) described above.
  • the hydroxy group of the hydroxyhalogeno C1-C6 alkyl group in R 4 in the general formulas (I) and (Ia) is etherified with a C1-C6 alkyl group, esterified with a C2-C6 alkanoyl group, or esterified with a benzoyl group Of these, esterification with a C2 to C6 alkanoyl group or esterification with a benzoyl group is preferable, and esterification with a C2 to C6 alkanoyl group is more preferable.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include alkali metal or alkaline earth metal salt such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt and the like.
  • pharmacologically acceptable salts such as mineral acid salts such as organic acid salts, hydrochlorides, nitrates and sulfates, and organic acid salts such as tartrate, fumarate and methanesulfonate.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist as a hydrate or various solvates, and the present invention includes these.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers, and the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the C1-C6 alkyl group which may have a substituent is, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, 2,2,2-trichloro.
  • the C2-C6 alkenyl group means, for example, an allyl group, a methallyl group, etc.
  • the C6-C19 aralkyl group which may have a substituent, means, for example, a benzyl group , 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 4-nitrobenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group and the like.
  • the following compound 4 can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1 ⁇ C6 alkyl group or a halogeno C1 ⁇ C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxy halogeno-C1 ⁇ C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • R 5 Represents a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C6-C19 aralkyl group which may have a substituent.
  • Compound 1 can be produced, for example, according to the method described in International Publication Pamphlet 2007/055093.
  • Synthesis of compound 2 from compound 1 is performed by hydrazino-izing compound 1.
  • a solvent that does not adversely affect the compound 1 ie, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, isopropanol, ethanol, methanol, water, or a mixed solvent thereof
  • it is ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably 0 ° C.
  • Hydrazine or a hydrate thereof is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, relative to 1 mole of Compound 1.
  • the reaction time is 5 minutes to 240 hours, preferably 5 hours to 60 hours.
  • Compound 3 can be produced from Compound 2.
  • Synthesis of compound 3 from compound 2 is carried out by condensing compound 2 with a carboxylic acid such as R 4 —COOH or a salt thereof.
  • R 4 —COOH can be synthesized by a method described in known literature. (E.g., J. Am. Chem. Soc. 444-446, 1952, U.S. Pat. N, N-dicyclohexylcarbodiimide in an inert solvent such as dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixture thereof at -30 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably at 0 ° C. to 130 ° C.
  • the condensing agent is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 2.
  • a triazole ring-forming reaction can be performed in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or paratoluenesulfonic acid as necessary.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 4 can be produced from Compound 3.
  • compound 3 is a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or a carboxylic acid such as acetic acid. , Water, or a mixed solvent thereof) with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess mole relative to 1 mole of Compound 3) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. It can be synthesized by hydrolysis reaction.
  • a solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or a carboxylic acid such as acetic acid. , Water, or a mixed solvent thereof
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess mole relative to 1 mole of Compound 3) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. It can be synthesized by hydrolysis reaction.
  • compound 3 is mixed with a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid in a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof).
  • a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid
  • a solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • the compound can also be synthesized by a basic hydrolysis reaction treated with a carbonate such as sodium or potassium carbonate (1 to 1 mole relative to 1 mole of Compound 3) at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • a catalytic reduction reaction performed in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, a method using an acid such as trifluoroacetic acid, a method using a deallylation reaction using a palladium catalyst, and the like are performed.
  • the compound 6 in which Y is a divalent group consisting of a piperidine ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents It indicates C1 ⁇ C3 alkylene group
  • R 6 represents a also C1 ⁇ C6 alkyl group which may be substituted, also C6 ⁇ C19 aralkyl group which may have a C2 ⁇ C6 alkenyl group or a substituted group.
  • the method for producing compound 4 ′ is the same as the method for producing the compound in
  • Compound 5 can be produced from compound 4 '.
  • Synthesis of compound 5 from compound 4 ' is carried out by condensing piperidine-4-acetate or the like or a salt thereof to compound 4'.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixture thereof, preferably ⁇ 30 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, At 0 ° C.
  • N N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diethyl cyanophosphate, benzotriazolyloxy-tris [pyrrolidino] -phosphonium hexafluorophosphate, or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, piperidine-4-acetic acid ester in the presence of condensing agents such as tetrafluoroborate 1 or molar excess salt thereof per 1 mol of the compound 4 is preferably carried out by reaction with 5 moles 1.
  • condensing agents such as tetrafluoroborate 1 or molar excess salt thereof per 1 mol of the compound 4 is preferably carried out by reaction with 5 moles 1.
  • the above condensing agent is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, relative to 1 mole of Compound 4.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] unde-7-cene.
  • N-hydroxy compounds such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. or 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, etc.
  • a phenolic compound can be added as a reaction accelerator.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 6 can be produced from Compound 5.
  • compound 6 is treated with a solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran, or a carboxylic acid such as acetic acid. , Water, or a mixed solvent thereof) with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess mole per mole of Compound 5) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. It can be synthesized by hydrolysis reaction.
  • a solvent for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran, or a carboxylic acid such as acetic acid. , Water, or a mixed solvent thereof
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess mole per mole of Compound 5) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. It can be synthesized by hydrolysis reaction.
  • compound 5 is mixed with a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid in a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof).
  • a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid
  • a solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • a carbonate such as sodium or potassium carbonate (1 to 1 mole relative to 1 mole of Compound 5) at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C. .
  • a catalytic reduction reaction performed in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, a method using an acid such as trifluoroacetic acid, a method using a deallylation reaction using a palladium catalyst, and the like are performed.
  • the compound 7 in which Y is a divalent group consisting of a pyrrolidine ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents It indicates C1 ⁇ C3 alkylene group
  • R 6 represents a also C1 ⁇ C6 alkyl group which may be substituted, also C6 ⁇ C19 aralkyl group which may have a C2 ⁇ C6 alkenyl group or a substituted group.
  • compound 7 corresponding to compound 6 can be synthesized using the same method as
  • the compound 10 in which Y is a divalent group consisting of an oxazole ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents A C1-C3 alkylene group
  • R 6 represents a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C6-C19 aralkyl group which may have a substituent.
  • Compound 8 can be produced, for example, according to the method described in International Publication Pamphlet 2007
  • compound 10 corresponding to compound 4 can be synthesized using the same method as compound 4 described above.
  • the compound 13 in which Y is a divalent group comprising a thiazole ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents A C1-C3 alkylene group
  • R 6 represents a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C6-C19 aralkyl group which may have a substituent.
  • Compound 11 can be produced, for example, according to the method described in International Publication Pamphlet 2007
  • compound 13 corresponding to compound 10 can be synthesized using the same method as compound 10 described above.
  • the compound 19 in which Y is a divalent group consisting of a tetrazole ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents C1 to C3 alkylene group
  • R 5 and R 6 each independently represents a C1 to C6 alkyl group, a C2 to C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C6 to C19 aralkyl group which may have a substituent.
  • R 7 represents a group in which the hydroxyl group of the hydroxyhalogeno C1-C6 alkyl group is protected by a protecting group.
  • examples of the hydroxyl-protecting group on R 7 include an acyl group such as an acetyl group, a silyl group such as a tert-butyldiphenylsilyl group, an ether group such as a tetrahydropyranyl group and a methoxymethyl group.
  • Compound 14 can be produced from compound 3 '.
  • Synthesis of compound 14 from compound 3 ′ is carried out by a protective group introduction reaction to the hydroxyl group at R 4 of compound 3 ′.
  • a protective group introduction reaction for example, acetylation using acetic anhydride and dimethylaminopyridine in pyridine, tert-butyldiphenylsilyl chloride and tert-butyldiphenylsilylation using imidazole in dimethylformamide, tetrahydropyranylation using dihydropyran and paratoluenesulfonic acid in dichloromethane.
  • the reaction can be carried out by a reaction such as methoxymethylation using methoxymethyl chloride and diisopropylethylamine in tetrahydrofuran.
  • Compound 15 can be produced from compound 14.
  • Synthesis of compound 15 from compound 14 can be performed by treating compound 14 with a reducing agent.
  • a reducing agent for example, Compound 14 is used as a reducing agent in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, toluene, or the like, or a mixed solvent thereof at ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane dimethyl sulfide complex, borane tetrahydrofuran complex and the like. Excess moles, preferably 1 to 5 moles are used. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. Compound 16 can be produced from compound 15.
  • Synthesis of compound 16 from compound 15 is performed by treating compound 15 with a mesylating agent.
  • compound 15 is dissolved in a solvent that does not adversely influence the reaction, dioxane, tetrahydrofuran, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, benzene, acetic acid ethyl ester or the like or a mixed solvent thereof at ⁇ 78 ° C. or up to the boiling point of the solvent used in the reaction. It is preferably carried out by treatment with a mesylating agent at ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • mesylating agent examples include methanesulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, etc., and 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles per mole of Compound 15, 1 to 13 moles of base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] unde-7-cene as a base, preferably 15 Uses 1 to 10 moles.
  • the reaction time is 1 minute to 60 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • Compound 18 can be produced from Compound 16.
  • Compound 18 is synthesized from compound 16 by reacting compound 16 with compound 17 in the presence of a base.
  • the compound 16 is reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction, that is, dioxane, tetrahydrofuran, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, benzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof at ⁇ 78 ° C. or in the reaction. It is carried out by treatment in the presence of compound 17 and a base at the boiling point of the solvent used, preferably at -20 ° C to 100 ° C.
  • 1 to excess moles preferably 1 to 5 moles of Compound 17 per mole of Compound 16 is present in 1 to excess moles, preferably 1 to 10 moles of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butoxypotassium, etc.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butoxypotassium, etc.
  • iodide such as tetrabutylammonium iodide and potassium iodide can be added in a catalytic amount or an excess amount, preferably 5 equivalents from the catalytic amount.
  • the reaction time is 1 minute to 240 hours, preferably 10 minutes to 60 hours.
  • Compound 18 can be produced from Compound 15.
  • Synthesis of compound 18 from compound 15 can be performed without going through compound 16. For example, it can be carried out by Mitsunobu reaction using a compound having an acidic proton.
  • a compound having an acidic proton for example, in an inert solvent such as dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, acetic acid ethyl ester, toluene and the like, a nucleophile such as tetrazole acetic acid ester, 1 mol of compound 15, diethyl azodicarboxylate, And triphenylphosphine, each in 1 mol or excess mol, preferably 1 to 3 mol, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably ⁇ 50 ° C. to 60 ° C. *
  • Compound 19 can be produced from Compound 18.
  • compound 19 from compound 18 varies depending on the type of ester and the protecting group in R 7.
  • compound 18 can be synthesized with a solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran, acetic acid or the like.
  • a solvent for example, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran, acetic acid or the like.
  • Treatment with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 or excess moles relative to 1 mole of Compound 18) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. in a carboxylic acid, water, or a mixed solvent thereof.
  • a compound in which Y is a divalent group consisting of a 1,2,4-oxadiazole ring 25 can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents R represents a C1-C3 alkylene group
  • R 6 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group or a C6-C19 aralkyl group which may have a substituent
  • R 7 represents a hydroxyhalogeno group A group in which the hydroxyl group of
  • examples of the hydroxyl-protecting group on R 7 include an acyl group such as an acetyl group, a silyl group such as a tert-butyldiphenylsilyl group, an ether group such as a tetrahydropyranyl group and a methoxymethyl group.
  • Compound 20 can be produced from compound 4 '.
  • Synthesis of Compound 20 from Compound 4 ′ is carried out by a protective group introduction reaction to the hydroxyl group at R 4 of Compound 4 ′.
  • a protective group introduction reaction for example, acetylation using acetic anhydride and dimethylaminopyridine in pyridine, tert-butyldiphenylsilyl chloride and tert-butyldiphenylsilylation using imidazole in dimethylformamide, tetrahydropyranylation using dihydropyran and paratoluenesulfonic acid in dichloromethane.
  • the reaction can be carried out by a reaction such as methoxymethylation using methoxymethyl chloride and diisopropylethylamine in tetrahydrofuran.
  • a compound in which a protecting group is introduced into the carboxyl group may be obtained, but the target compound can be obtained by hydrolysis with water.
  • Compound 21 can be produced from Compound 20.
  • Synthesis of compound 21 from compound 20 is performed by condensing ammonia or a salt thereof to compound 20.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixture thereof, preferably ⁇ 30 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, At 0 ° C.
  • N N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diethyl cyanophosphate, benzotriazolyloxy-tris [pyrrolidino] -phosphonium hexafluorophosphate, or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, ammonia or a salt thereof in the presence of a condensing agent such as tetrafluoroborate 1 or molar excess relative to 1 mole of 0, is preferably carried out by reaction with 5 moles 1.
  • a condensing agent such as tetrafluoroborate 1 or molar excess relative to 1 mole of 0 is preferably carried out by reaction with 5 moles 1.
  • the above condensing agent is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, relative to 1 mole of Compound 20.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] unde-7-cene.
  • N-hydroxy compounds such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. or 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, etc.
  • a phenolic compound can be added as a reaction accelerator.
  • the reaction time is 10 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 22 can be produced from Compound 21.
  • the compound 22 is synthesized from the compound 21 in the inert solvent such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a condensing agent such as 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole at ⁇ 30 ° C. or up to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction is carried out using 1 to excess moles, preferably 1 to 10 moles to the above.
  • the above condensing agent is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 10 mole relative to 1 mole of Compound 21.
  • the reaction time is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 23 can be produced from Compound 22.
  • Synthesis of compound 23 from compound 22 is carried out in compound 22 such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a base such as triethylamine is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 10 moles relative to 1 mole of Compound 22.
  • the reaction time is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 24 can be produced from Compound 23.
  • the compound 24 can be synthesized from the compound 23 by treating the compound 23 with succinic acid ester chloride in the presence of a base. That is, in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably The reaction is performed at ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to
  • the succinic acid ester chloride by reacting the succinic acid ester chloride with the compound 23 in an equimolar or excess molar amount, preferably 1 to 5 molar.
  • the base include bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine, aromatic amines such as pyridine, etc. Excess moles, preferably 1 to 5 moles are used.
  • the reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • Compound 25 can be produced from Compound 24.
  • compound 25 from compound 24 varies depending on the type of ester and protecting group in R 7, but conventional methods, for example, compound 24 is a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, etc. , A carboxylic acid such as acetic acid, water, or a mixed solvent thereof) with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess moles relative to 1 mole of Compound 24) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 It can be synthesized by an acidic hydrolysis reaction treated at ° C.
  • solvent for example, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, etc.
  • a carboxylic acid such as acetic acid, water, or a mixed solvent thereof
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess moles relative to 1 mole of Compound 24
  • compound 24 in a solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof
  • metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonate
  • a carbonate such as sodium or potassium carbonate (1 to 1 mole relative to 1 mole of Compound 24) is treated at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • a catalytic reduction reaction performed in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, a method using an acid such as trifluoroacetic acid, a method using a deallylation reaction using a palladium catalyst, and the like are performed.
  • a silyl-based protecting group such as tert-butyldiphenylsilyl group
  • a conventional deprotection reaction using a fluorine reagent such as tetrabutylammonium fluoride can be used.
  • the above methods can be used in combination depending on the type of protecting group and ester in R 7 .
  • a compound in which Y is a divalent group consisting of a 1,3,4-oxadiazole ring 30 can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents R represents a C1-C3 alkylene group
  • R 6 represents a C1-C6 alkyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group or a C6-C19 aralkyl group which may have a substituent
  • R 7 represents a hydroxyhalogeno group A group in which the hydroxyl group of
  • examples of the hydroxyl-protecting group on R 7 include an acyl group such as an acetyl group, a silyl group such as a tert-butyldiphenylsilyl group, an ether group such as a tetrahydropyranyl group and a methoxymethyl group.
  • Compound 27 can be produced from Compound 20.
  • Synthesis of compound 27 from compound 20 is carried out by condensing compound 20 with hydrazine or hydrazine hydrate or a salt thereof.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dichloroethane, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixture thereof, preferably ⁇ 30 ° C. or up to the boiling point of the solvent used in the reaction, At 0 ° C.
  • N N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diethyl cyanophosphate, benzotriazolyloxy-tris [pyrrolidino] -phosphonium hexafluorophosphate, or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium, ammonia or a salt thereof in the presence of a condensing agent such as tetrafluoroborate 1 or molar excess relative to 1 mole of 6, preferably carried out by reacting with 5 moles 1.
  • a condensing agent such as tetrafluoroborate 1 or molar excess relative to 1 mole of 6, preferably carried out by reacting with 5 moles 1.
  • the above condensing agent is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 26.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] unde-7-cene.
  • N-hydroxy compounds such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. or 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, etc.
  • a phenolic compound can be added as a reaction accelerator.
  • the reaction time is 10 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound 28 can be produced from Compound 27.
  • Compound 28 can be synthesized from compound 27 by treating compound 27 with succinate chloride in the presence of a base. That is, in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably The reaction is performed at ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent,
  • succinic acid ester chloride or the like by reacting succinic acid ester chloride or the like with Compound 27 in an equimolar or excess molar amount, preferably 1 to 5 molar.
  • the base include bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine, aromatic amines such as pyridine, etc. Excess moles, preferably 1 to 5 moles are used.
  • the reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • Compound 29 can be produced from Compound 28.
  • Compound 29 can be synthesized from compound 28 by treating compound 28 with a dehydrating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus oxychloride in the presence of a base. That is, in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from ⁇ 10 ° C.
  • a dehydrating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus oxychloride in the presence of a base. That is, in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, dichloroethane, dichloromethane, dioxan
  • the reaction is carried out by reacting a dehydrating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride, phosphorus oxychloride and the like with an equimolar amount or an excess molar amount, preferably 1 to 5 mol, at a temperature of ° C.
  • a dehydrating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride, phosphorus oxychloride and the like
  • the base include bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine, aromatic amines such as pyridine, etc. Excess moles, preferably 1 to 5 moles are used.
  • the reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • Compound 30 can be produced from Compound 29.
  • compound 29 is a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, etc. , A carboxylic acid such as acetic acid, water, or a mixed solvent thereof) with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess moles relative to 1 mole of Compound 29) at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 It can be synthesized by an acidic hydrolysis reaction treated at ° C.
  • solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, etc.
  • a carboxylic acid such as acetic acid, water, or a mixed solvent thereof
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (1 to excess moles relative to 1 mole of Compound 29
  • compound 29 is mixed with a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid in a solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof).
  • a metal hydroxide salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or carbonic acid
  • a solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • Sodium carbonate, carbonate such as potassium carbonate (1 to 1 mole relative to 1 mole of Compound 29), 0 to 1 It can also be synthesized by a basic hydrolysis reaction at 00 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • a catalytic reduction reaction performed in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, a method using an acid such as trifluoroacetic acid, a method using a deallylation reaction using a palladium catalyst, and the like are performed.
  • a silyl-based protecting group such as tert-butyldiphenylsilyl group
  • a conventional deprotection reaction using a fluorine reagent such as tetrabutylammonium fluoride can be used.
  • the above methods can be used in combination depending on the type of protecting group and ester in R 7 .
  • the compound 33 in which Y is a divalent group consisting of a pyrazole ring is, for example, the following reaction formula Can be manufactured according to.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 2 represents a halogeno group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group
  • 3 represents a halogeno group, a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group
  • R 4 represents a hydroxyhalogen C1-C6 alkyl group
  • m represents 0, 1, 2, 3 or 4
  • X represents C1 to C3 alkylene group
  • R 5 and R 6 each independently represents a C1 to C6 alkyl group, a C2 to C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C6 to C19 aralkyl group which may have a substituent.
  • R 7 represents a group in which the hydroxyl group of the hydroxyhalogeno C1-C6 alkyl group is protected by a protecting group.
  • examples of the hydroxyl-protecting group on R 7 include an acyl group such as an acetyl group, a silyl group such as a tert-butyldiphenylsilyl group, an ether group such as a tetrahydropyranyl group and a methoxymethyl group.
  • compound 33 corresponding to compound 19 can be synthesized using the same method as the synthesis of compound 19 described above.
  • the method for producing the compound of the present invention should not be limited to the above method.
  • the produced compound of the present invention can be isolated and purified by a known separation method such as recrystallization, distillation, liquid separation, chromatography and the like.
  • a known separation method such as recrystallization, distillation, liquid separation, chromatography and the like.
  • the produced compound of the present invention is a free form, it can be converted into a salt by a known method, and when it is a salt, it can be converted into a free form or other salts.
  • the compound of the present invention exhibits a squalene synthetase inhibitory action and a cholesterol synthesis inhibitory action. Therefore, hypercholesterolemia, hypertriglycerideemia, and low HDL for mammals including humans. It is useful as a medicine for prophylactic or therapeutic drugs such as hyperlipidemia such as hypertension, arteriosclerosis, and metabolic syndrome.
  • Arteriosclerosis ischemic disease, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, aneurysm, cerebral arteriosclerosis, stroke, transient ischemic attack, cerebral infarction, peripheral arteriosclerosis, intermittent claudication, thrombosis, It is useful as a medicine for the prevention or treatment of hypertension, osteoporosis, diabetes, diabetic complications, pancreatic disorders, percutaneous coronary angioplasty (PTCA) or restenosis after stent placement, nephritis, nephropathy, etc. .
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • the dose to the patient is the patient's sex, age, symptom, drug type, drug dose, administration method, frequency of administration, Appropriate doses may be determined by appropriate examination depending on the administration time. Usually, it is 0.1 mg to 1 g per day for adults, preferably 0.5 mg to 500 mg, but should not be limited thereto.
  • the daily dose may be administered once a day or divided into 2 to 4 times.
  • the compound of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof can be formulated by adding a pharmaceutically acceptable carrier and using a known method.
  • a pharmaceutically acceptable carrier examples include dosage forms such as tablets, powders, granules, capsules, and liquids.
  • Examples of the preparation for parenteral administration include dosage forms such as injections and suppositories.
  • a formulation additive may be added as appropriate within a range not impairing the effects of the present invention.
  • formulation additives include excipients, lubricants, fluidizing agents and the like.
  • the compounds of the present invention include atorvastatin calcium hydrate, ethyl icosapentate, elastase, gamma-oryzanol, clinofibrate, clofibrate, colestimide, cholestyramine, simvastatin, soysterol, dextran sulfate sodium sulfur, nicomol, niceri Troll, pitavastatin calcium, fenofibrate, pravastatin sodium, fluvastatin sodium, probucol, bezafibrate, polyenephosphatidylcholine, riboflavin butyrate, rosuvastatin calcium, etc.
  • Example 1 [(4R, 6S) -8-chloro-6- (2-chloro-3-methoxyphenyl) -1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4H, 6H- [1,2,4] Triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetic acid (1) ethyl [8-chloro-6- (2-chloro-3-methoxyphenyl) -1- (1 , 1-Difluoro-2-hydroxyethyl) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetate
  • the organic layer was washed with saturated brine, then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), trifluoroacetic acid (4.05 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 40 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-Butyl ⁇ 2-[(2-Bromo-3-ethoxyphenyl) (hydroxy) methyl] -4-chlorophenyl ⁇ carbamate was suspended in dioxane (25 ml), and 8N hydrochloric acid ( 75 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours. Under ice-cooling and stirring, an aqueous sodium hydroxide solution was added to neutralize, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and diethyl ether were added to separate the solution.These were washed with saturated brine, and all aqueous layers were successively washed with diethyl ether.
  • Racemic (2-amino-5-chlorophenyl) (2-bromo-3-ethoxyphenyl) methanol (3.51 g) was optically resolved using CHIRALCEL OD (50 mm ⁇ ⁇ 500 mm) to give the title compound (1.75 g ) And isomer B optical isomers as solvent containing (2.25 g). Separation conditions Flow rate: 50 ml / min Developing solvent: isopropanol: n-hexane 3: 7 Retention time: isomer A Notation compound: 37 min., Isomer B optical isomer: 67 min. (5) (S)-(2-Bromo-3-ethoxyphenyl) ⁇ 5-chloro-2-[(2,4-dimethoxybenzyl) amino] phenyl ⁇ methanol
  • Example 10 (1- ⁇ [(4R, 6S) -6- (2-bromo-3-ethoxyphenyl) -8-chloro-1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetyl ⁇ piperidin-4-yl) acetic acid (1) tert-butyl (1- ⁇ [(4R, 6S) -6- (2-Bromo-3-ethoxyphenyl) -8-chloro-1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetyl ⁇ piperidin-4-yl) acetate
  • tert-Butyl (4-chloro-2- ⁇ [3-ethoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] (hydroxy) methyl ⁇ phenyl) carbamate (3.80 g) was suspended in dioxane (50 ml) and stirred on ice. Lower 8N hydrochloric acid (75 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 12 [1-( ⁇ (4R, 6R) -8-chloro-1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -6- [3-ethoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H, 6H [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl ⁇ acetyl) piperidin-4-yl] acetic acid (1) tert-butyl [1- ( ⁇ (4R, 6R) -8-chloro-1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -6- [3-ethoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] -4H, 6H- [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl ⁇ acetyl) piperidin-4-yl] acetate
  • tert-Butyl ⁇ 2-[(2-Chloro-3-ethoxyphenyl) (hydroxy) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ carbamate 7.60 g was suspended in dioxane (100 ml) and stirred on ice. Lower 8N hydrochloric acid (100 ml) was added dropwise and stirred at 40 ° C. for 12 hours. Under ice cooling and stirring, an aqueous sodium hydroxide solution was added for neutralization, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and diethyl ether were added for liquid separation, followed by washing with saturated brine, and then all aqueous layers were sequentially extracted with diethyl ether.
  • tert-butyl 2- (4-piperidinyl) acetate 28 mg
  • 1-hydroxybenzotriazole hydrate 21 mg
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 27 mg
  • Ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the reaction mixture under ice-cooling and the mixture was separated, and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. Dried over sodium sulfate.
  • tert-Butyl ⁇ 2-[(2-Bromo-3-ethoxyphenyl) (hydroxy) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ carbamate (3.80 g) was suspended in dioxane (50 ml) and stirred on ice. Lower 8N hydrochloric acid (100 ml) was added dropwise and stirred at 40 ° C. for 12 hours. Under ice cooling and stirring, an aqueous sodium hydroxide solution was added for neutralization, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and diethyl ether were added for liquid separation, followed by washing with saturated brine, and then all aqueous layers were sequentially extracted with diethyl ether.
  • Example 16 (1- ⁇ [(4R, 6S) -6- (2-Bromo-3-ethoxyphenyl) -1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -8- (trifluoromethyl) -4H, 6H [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetyl ⁇ piperidin-4-yl) acetic acid (1) tert-butyl (1- ⁇ [(4R, 6S) -6- (2-bromo-3-ethoxyphenyl) -1- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -8- (trifluoromethyl) -4H, 6H- [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl] acetyl ⁇ piperidin-4-yl) acetate
  • Rat Squalene Synthetase Inhibitory Activity Preparation of Enzyme Source A microsomal fraction prepared from rat liver was used as an enzyme source. First, 8 week old SD male rats were laparotomized under pentobarbital sodium anesthesia and exsanguinated from the lower aorta, and then the liver was removed. The excised liver was added with 0.3 M sucrose, 1 mM dithiothreitol (DTT), 1 mM sodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA), and various protease inhibitors, and in the presence of 10 mM phosphate buffer adjusted to pH 7.4. And centrifuged at 2,000 ⁇ g for 5 minutes and 10,000 ⁇ g for 15 minutes.
  • DTT dithiothreitol
  • EDTA sodium ethylenediaminetetraacetate
  • Phenylmethanesulfonyl fluoride (PMSF), leupeptin, and aprotinin were added as protease inhibitors to final concentrations of 1 mM, 10 ⁇ M, and 5 ⁇ g / mL, respectively.
  • the supernatant after centrifugation is further centrifuged at 105,000 ⁇ g for 60 minutes, and the resulting precipitate is mixed with 10 mM phosphate buffer (pH 7.5) containing 1 mM DTT, 1 mM EDTA, and the protease inhibitor.
  • the compound of the present invention dissolved in water or dimethyl sulfoxide (DMSO) is converted to 5 mM reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), 5 mM 3-[(3-colamidopropyl) dimethylammonio] propane.
  • Sulfonic acid (CHAPS) 10 mM potassium fluoride, 10 mM magnesium chloride, 10 mM DTT, 1 ⁇ M / mL NB-598 (Squalene epoxidase inhibitor, Journal of Biological Chemistry, Vol.
  • the compound of the present invention exhibited an excellent squalene synthase inhibitory action.
  • Rat single-dose liver cholesterol synthesis inhibitory activity was measured as follows. To the compound of the present invention, a required amount of 0.5% methylcellulose solution was added immediately before use, and then equimolar sodium hydroxide or sodium bicarbonate was added to dissolve or suspend. The compounds of the present invention were orally administered (3 mg / kg) to 6-week-old Wistar male rats, and only 0.5% methylcellulose solution was administered to the control group. One hour later, physiological saline of mevalonic acid (5 ⁇ Ci / 5 mL / kg) labeled with the radioisotope 14C was intraperitoneally administered, and sacrificed one hour later.
  • mevalonic acid 5 ⁇ Ci / 5 mL / kg
  • the compound of the present invention exhibited a high liver cholesterol synthesis inhibitory action.
  • the compound of the present invention exhibits squalene synthetase inhibitory activity, cholesterol synthesis inhibitory activity, and low toxicity. Therefore, the compound of the present invention is highly effective in hypercholesterolemia, hypertriglycerideemia, low HDL blood disease, etc. It is useful as a pharmaceutical agent for preventing and / or treating lipemia and / or arteriosclerosis.

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Abstract

スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、かつ毒性が低く、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬として有用な化合物の提供。 下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基などを示し、Ｒ２はハロゲノ基などを示し、Ｒ３はハロゲノ基などを示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸおよびＹはともに単結合などを示す。］で表される化合物またはその薬理上許容される塩、またはこれらを含有する医薬。

Description

置換三環性ヘテロアリール化合物
　本発明は、新規な置換三環性ヘテロアリール化合物に関する。
　本邦においては、近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患および虚血性脳疾患の発生が増えている。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、特許文献１～４等に記載の化合物が知られている。しかし、これら特許文献に記載の化合物は、阻害作用の面からも毒性の面からも十分満足な化合物とは言い難い。
国際公開パンフレット２００５／０１２２７２ 特開平２００５－６８１３８号公報 国際公開パンフレット２００５／０６８４７２ 国際公開パンフレット２００７／０５５０９３
　本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用で、かつ毒性の軽減された化合物を提供するものである。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、in vitro及びin vivoのいずれにおいても優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療薬として有用である上、毒性が軽減された化合物であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の１～２１を提供するものである。
１．一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸおよびＹは次の（１）～（３）のいずれかを示す。
（１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
（２）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙは１個の窒素原子を含有する飽和複素環からなる２価の基を示す。
（３）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１～４個の原子を含有する複素環からなる２価の基を示す。］で表される化合物またはその薬理学上許容される塩。
２.Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルコキシ基である、前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
３.Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基である、前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
４.Ｒ２がハロゲノ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基である、前記１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
５．Ｒ２がクロロ基、ブロモ基またはトリフルオロメチル基である、前記１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
６．Ｒ３がハロゲノ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基である、前記１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
７．Ｒ３がクロロ基またはトリフルオロメチル基である、前記１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
８．Ｒ４が１，１－ジハロゲノ置換－ヒドロキシＣ２～Ｃ４アルキル基である、前記１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
９．Ｒ４が１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基である、前記１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１０．ＸおよびＹが次の（１）、（２’）または（３’）のいずれかである、前記１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
（１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
（２’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙはピロリジン環からなる２価の基またはピペリジン環からなる２価の基を示す。
（３’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙはピラゾール環からなる２価の基、オキサゾール環からなる２価の基、チアゾール環からなる２価の基、１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基、１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基またはテトラゾール環からなる２価の基を示す。
１１．ｍが１であり、ＸおよびＹが前記（１）である、前記１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１２．ｍが０または１であり、ＸおよびＹが前記（２’）である、前記１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１３．ｍが１であり、Ｘがメチレンカルボニル基であり、Ｙがピペリジン環からなる２価の基である、前記１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１４．ｍが１、２、３または４であり、ＸおよびＹが前記（３’）である、前記１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１５．一般式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＸおよびＹは、前記１と同じものを示す。］で表される化合物またはその薬理学上許容される塩。
１６．一般式（Ｉ）または（Ｉａ）中のＲ４におけるヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基のヒドロキシ基が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基でエーテル化された化合物、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基でエステル化された化合物、またはベンゾイル基でエステル化された化合物、またはそれらの薬理学上許容される塩。
１７．［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］　アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－１－（２－アセトキシ１，１－ジフルオロエチル）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（ベンゾイルオキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセティック　アシッド、［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッドおよび（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッドからなる群から選ばれる前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
１８．前記１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
１９．高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬である前記１８に記載の医薬。
２０．高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療のための前記１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
２１．前記１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療方法。
　後述の実施例から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、かつ毒性が低いので、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防、治療用の医薬として有用である。
　以下に、本発明の一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。
　「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基などが挙げられる。
　「ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、前記ハロゲノ基を置換基として有する前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基を意味し、ハロゲノ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、２－クロロエチル基、（２，２，２－トリフルオロ）エチル基、（１，１，２，２－テトラフルオロ）エチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
　「ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する前記ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を意味し、ヒドロキシ基の数は１個であっても２個以上であってもよい。例えば、１－クロロ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジブロモ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジクロロ－３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル基、１－ブロモ－３－ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
　「１，１－ジハロゲノ置換－ヒドロキシＣ２～Ｃ４アルキル基」とは、炭素数２から４の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基の１位に２個のハロゲノ基を置換基として有し、さらに、当該炭素数２から４の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基の末端に１個のヒドロキシ基を置換基として有する基を意味し、例えば、１，１－ジクロロ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジブロモ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジクロロ－３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
　「ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、前記ハロゲノ基を置換基として有する前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基を意味し、ハロゲノ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ３アルキレン基」とは、１～３個のメチレン鎖からなるアルキレン基を意味し、例えば、エチレン基、エチレン基、トリメチレン基が挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基」とは、前記Ｃ１～Ｃ３アルキレン基とカルボニル基からなる基を意味し、例えば、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基、トリメチレンカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基」とは、炭素数２～６の直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪族アシル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。
　「１個の窒素原子を含有する飽和複素環からなる２価の基」とは、環を構成する原子に１個の窒素原子を含む４～７員の飽和の単環性の複素環かならる２価の基を意味し、具体的には、アゼチジン環からなる２価の基、ピロリジン環からなる２価の基、ピペリジン環からなる２価の基、アゼパン環からなる２価の基などが挙げられる。
　「アゼチジン環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　「ピロリジン環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　「ピペリジン環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　「アゼパン環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１～４個の原子を含有する複素環」とは、環を構成する原子に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１～４個の原子を含む、４～７員の単環性の複素環かならる２価の基を意味し、具体的には、ピラゾール環からなる２価の基、イミダゾール環からなる２価の基、オキサゾール環からなる２価の基、チアゾール環からなる２価の基、１，２，３－トリアゾール環からなる２価の基、１，２，４－トリアゾール環からなる２価の基、１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基、１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基、テトラゾール環からなる２価の基、ピリジン環からなる２価の基などが挙げられる。
　「ピラゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　「イミダゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　「オキサゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　「チアゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　「１，２，３－トリアゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「１，２，４－トリアゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　「１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　「１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　「テトラゾール環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「ピリジン環からなる２価の基」としては、下記のものなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　以下に、本発明の一般式（Ｉ）について詳述する。
　Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示す。Ｒ１としてはＣ１～Ｃ６アルコキシ基が好ましく、メトキシ基およびエトキシ基がさらに好ましい。
　Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２としてはハロゲノ基およびハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、クロロ基、ブロモ基およびトリフルオロメチル基がさらに好ましい。
　Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示す。Ｒ３としては、ハロゲノ基およびハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、クロロ基およびトリフルオロメチル基がさらに好ましい。
　Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ４としては、１，１－ジハロゲノ置換－ヒドロキシＣ２～Ｃ４アルキル基が好ましい。ここで、置換しているハロゲノ基としてはフルオロ基が好ましい。Ｒ４としては、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基がより好ましい。
　ｍは０、１、２、３または４を示す。ｍとしては、０または１が好ましく、１がより好ましい。
　ＸおよびＹは次の（１）～（３）のいずれかを示す。
（１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
（２）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙは１個の窒素原子を含有する飽和複素環からなる２価の基を示す。
（３）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１～４個の原子を含有する複素環からなる２価の基を示す。
　この中で、ＸおよびＹとしては（１）または（２）が好ましく、（１）がより好ましい。
　ＸおよびＹは次の（１）、（２’）または（３’）のいずれかであることが好ましい。
（１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
（２’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙはピロリジン環からなる２価の基またはピペリジン環からなる２価の基を示す。
（３’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙはピラゾール環からなる２価の基、オキサゾール環からなる２価の基、チアゾール環からなる２価の基、１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基、１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基またはテトラゾール環からなる２価の基を示す。
　この中で、ＸおよびＹとしては（１）または（２’）が好ましく、（１）がより好ましい。
　ＸおよびＹが（２’）である場合、Ｘとしてはメチレンカルボニル基が好ましく、Ｙとしてはピペリジン環からなる２価の基が好ましい。ＸおよびＹが（３’）である場合、Ｘとしてはメチレン基が好ましく、Ｙとしてはオキサゾール環からなる２価の基が好ましい。
　ＸおよびＹとして、より具体的には、ＸおよびＹはともに単結合であること、ならびに、ＸおよびＹは下記の構造であることなどが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　この中でも、ＸおよびＹはともに単結合であること、ならびに、ＸおよびＹは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であることがより好ましい。
　ここで、ｍ、ＸおよびＹの組み合わせとしては、ｍが１でありＸおよびＹが前記（１）であること、ｍが０または１でありＸおよびＹが前記（２’）であること、および、ｍが１、２、３または４でありＸおよびＹが前記（３’）であることが好ましく、ｍが１でありＸおよびＹが前記（１）であること、および、ｍが１であり、Ｘがメチレンカルボニル基であり、Ｙがピペリジン環からなる２価の基であることが、より好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩のうち、下記一般式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＸおよびＹは、請求項１と同じものを示す。］で表される化合物またはその薬理学上許容される塩が好ましい。一般式（Ｉａ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＸおよびＹの好ましい態様は、前述の一般式（Ｉ）における態様と同様である。
　一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中のＲ４におけるヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基のヒドロキシ基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基でエーテル化、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基でエステル化、またはベンゾイル基でエステル化されていてもよく、中でも、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基でエステル化、またはベンゾイル基でエステル化されていることが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基でエステル化されていることがさらに好ましい。
　本発明の化合物の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
　本発明の化合物またはその薬理学上許容される塩は、水和物または種々の溶媒和物として存在する場合もあり、本発明はこれらも包含する。また、本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体などの立体異性体が存在する場合もあり、本発明はこれら全ての異性体およびそれらの混合物をも包含する。
　以下に、本発明の化合物の製造方法について説明する。これら製造方法の説明中、置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシメチル基などを意味し、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基とは、例えば、アリル基、メタリル基などを意味し、置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基とは、例えば、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、４－ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基などを意味する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸおよびＹが前述の（１）である化合物の製造方法について説明する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（１）である化合物のうち、以下に示す化合物４は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、Ｒ５は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示す。］
化合物１は、例えば国際公開パンフレット２００７／０５５０９３に記載の方法に従って製造することができる。　
化合物２は、化合物１より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　化合物１から化合物２の合成は、化合物１をヒドラジノ化することにより行われる。例えば、化合物１を反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水等またはそれらの混合溶媒中で－１０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃においてヒドラジンまたはその水和物で処理することにより行われる。ヒドラジンまたはその水和物は、化合物１の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から２４０時間、好ましくは５時間から６０時間である。
　化合物３は、化合物２より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　　化合物２より化合物３の合成は、化合物２にＲ４－ＣＯＯＨのようなカルボン酸またはその塩を縮合させて行う。Ｒ４－ＣＯＯＨは、公知の文献記載の方法で合成することができる。(例えば、J. Am. Chem. Soc. 444-446, 1952、米国特許第3351653号,1967、Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft 710-713,1932など)例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１３０℃において、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ－トリス［ピロリジノ］－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、Ｒ４－ＣＯＯＨまたはその塩を化合物２の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行われる。また、上記の縮合剤は化合物２の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。またアシル化反応終了後、必要により塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下トリアゾール環形成反応を行うことができる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物４は、化合物３より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　化合物３から化合物４の合成は、　エステルの種類によって異なるが、慣用の方法、例えば、化合物３を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、水、またはそれらの混合溶媒）中で塩酸、硫酸等の無機酸（化合物３の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて処理する酸性加水分解反応によって合成できる。また、化合物３を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒）中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩（化合物３の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～１００℃、好ましくは０～７０℃にて処理する塩基性加水分解反応によっても合成できる。この他、パラジウム－炭素等の触媒の存在下行う接触還元反応やトリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等により行われる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸおよびＹが前述の（２）である化合物の製造方法について説明する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（２）である化合物のうち、Ｙがピペリジン環からなる２価の基である化合物６は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示す。］
化合物４’の製造方法は、前述のＸおよびＹが（１）である化合物の製造方法と同様である。
　化合物５は、化合物４’より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　化合物４’から化合物５の合成は、化合物４’にピペリジン-4-酢酸エステル等またはその塩を縮合させて行う。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃において、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ－トリス［ピロリジノ］－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、ピペリジン－４－酢酸エステルまたはその塩を化合物４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行われる。また、上記の縮合剤は化合物４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンや４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデ－７－セン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド等のＮ－ヒドロキシ化合物もしくは４－ニトロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、２，４，５－トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物６は、化合物５より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　化合物５から化合物６の合成は、エステルの種類によって異なるが、慣用の方法、例えば、化合物５を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、水、またはそれらの混合溶媒）中で塩酸、硫酸等の無機酸（化合物５の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて処理する酸性加水分解反応によって合成できる。また、化合物５を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒）中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩（化合物５の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～１００℃、好ましくは０～７０℃にて処理させて行う塩基性加水分解反応によっても合成できる。この他、パラジウム－炭素等の触媒の存在下行う接触還元反応やトリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等により行われる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（２）である化合物のうち、Ｙがピロリジン環からなる２価の基である化合物７は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示す。］
　化合物３’より、前述の化合物６の合成と同様の方法を用いて、化合物６に対応する化合物７を合成することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸおよびＹが前述の（３）である化合物の製造方法について説明する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙがオキサゾール環からなる２価の基である化合物１０は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示す。］
　ここで、化合物８は、例えば国際公開パンフレット２００７／０５５０９３に記載の方法に従って製造することができる。
　化合物８より、前述の化合物４と同様の方法を用いて化合物４に対応する化合物１０を合成することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙがチアゾール環からなる２価の基である化合物１３は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示す。］
　ここで、化合物１１は、例えば国際公開パンフレット２００７／０５５０９３に記載の方法に従って製造することができる。
　化合物１１より、前述の化合物１０と同様の方法を用いて化合物１０に対応する化合物１３を合成することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙがテトラゾール環からなる２価の基である化合物１９は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ５、Ｒ６は各々独立して置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示し、Ｒ７はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基の水酸基が保護基によって保護されている基を示す。］
ここで、Ｒ７上水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル基が挙げられる。
　化合物１４は、化合物３’より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物３’より化合物１４の合成は、化合物３’のＲ４における水酸基への保護基導入反応によって行う。例えばピリジン中無水酢酸およびジメチルアミノピリジンを用いるアセチル化、ジメチルホルムアミド中塩化ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルおよびイミダゾールを用いるｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル化、ジクロロメタン中ジヒドロピランおよびパラトルエンスルホン酸を用いたテトラヒドロピラニル化、テトラヒドロフラン中塩化メトキシメチルおよびジイソプロピルエチルアミンを用いるメトキシメチル化等の反応によって行うことができる。
化合物１５は、化合物１４より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　化合物１４より化合物１５の合成は、化合物１４を還元剤で処理することにより行うことができる。例えば化合物１４を還元剤でメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、－７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－２０℃から１００℃において処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物１４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
化合物１６は、化合物１５より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　　化合物１５より化合物１６の合成は、化合物１５をメシル化剤で処理することにより行われる。例えば、化合物１５を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等またはそれらの混合溶媒中、－７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－２０℃から５０℃においてメシル化剤で処理することにより行われる。メシル化剤としては、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、化合物１５の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを、更に化合物１５に対して塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンや４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ－７－セン等の塩基を１モルないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いる。また、反応時間は１分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
　化合物１８は、化合物１６より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　化合物１６より化合物１８の合成は、化合物１６に塩基の存在下化合物１７を反応させることにより行われる。例えば、化合物１６を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、－７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－２０℃から１００℃において化合物１７と塩基の存在下処理することにより行われる。化合物１６の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルの化合物１７を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等の塩基１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルの存在下、化合物１６と反応させる。
場合により、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から５等量を加えることができる。反応時間は１分から２４０時間、好ましくは１０分から６０時間である。
　化合物１８は、化合物１５より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　化合物１５から化合物１８の合成は、化合物１６を経由しなくとも行える。例えば酸性プロトンを有する化合物を用いてミツノブ反応により行うことができる。例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物１５の１モルに対してテトラゾール酢酸エステル等の求核剤、アゾジカルボン酸ジエチル、及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ１モルないしは過剰モル、好ましくは１～３モルで、－７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは－５０℃～６０℃で処理することにより行うことができる。　　　
　化合物１９は、化合物１８より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　化合物１８から化合物１９の合成は、エステルおよびＲ７における保護基の種類によって異なるが、例えば、化合物１８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、水、またはそれらの混合溶媒）中で塩酸、硫酸等の無機酸（化合物１８の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて処理する酸性加水分解反応によって合成できる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙが１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基である化合物２５は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示し、Ｒ７はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基の水酸基が保護基により保護されている基を示す。］
ここで、Ｒ７上水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル基が挙げられる。　
　化合物２０は、化合物４’より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化合物４’より化合物２０の合成は、化合物４’のＲ４における水酸基への保護基導入反応によって行う。例えばピリジン中無水酢酸およびジメチルアミノピリジンを用いるアセチル化、ジメチルホルムアミド中塩化ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルおよびイミダゾールを用いるｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル化、ジクロロメタン中ジヒドロピランおよびパラトルエンスルホン酸を用いたテトラヒドロピラニル化、テトラヒドロフラン中塩化メトキシメチルおよびジイソプロピルエチルアミンを用いるメトキシメチル化等の反応により行うことができる。この反応の際、カルボキシル基へ保護基が導入された化合物も得られることがあるが、水と反応させて加水分解することにより目的の化合物を得ることができる。
　化合物２１は、化合物２０より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物２０から化合物２１の合成は、化合物２０にアンモニアまたはその塩を縮合させて行う。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃において、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ－トリス［ピロリジノ］－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、アンモニアまたはその塩を化合物２０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行われる。また、上記の縮合剤は化合物２０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンや４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデ－７－セン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド等のＮ－ヒドロキシ化合物もしくは４－ニトロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、２，４，５－トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間は１０分から１００時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物２２は、化合物２１より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物２１から化合物２２の合成は、化合物２１に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃において、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール等の縮合剤の存在下、臭化アリル等を化合物２１の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いて反応させることにより行われる。また、上記の縮合剤は化合物２１の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いる。反応時間は１０分から５０時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物２３は、化合物２２より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　化合物２２から化合物２３の合成は、化合物２２に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃において、ヒドロキシルアミンあるいはその塩を化合物２２の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いて反応させることにより行われる。また、ヒドロキシルアミン塩を用いる場合、トリエチルアミン等の塩基を化合物２２の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いる。反応時間は１０分から５０時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物２４は、化合物２３より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　化合物２３から化合物２４の合成は、化合物２３をコハク酸エステルの塩化物等で塩基の存在下処理することにより合成することができる。即ち反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒等の中で－７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは－１０℃から５０℃で、コハク酸エステルの塩化物等を化合物２３に対して等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行う。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミンなどを挙げることができ、等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは３０分から１０時間である。
　化合物２５は、化合物２４より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　化合物２４から化合物２５の合成は、エステルおよびＲ７における保護基の種類によって異なるが、慣用の方法、例えば、化合物２４を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、水、またはそれらの混合溶媒）中で塩酸、硫酸等の無機酸（化合物２４の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて処理する酸性加水分解反応によって合成できる。また、化合物２４を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒）中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩（化合物２４の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～１００℃、好ましくは０～７０℃にて処理する塩基性加水分解反応によっても合成できる。この他、パラジウム－炭素等の触媒の存在下行う接触還元反応やトリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等により行われる。Ｒ７における保護基にｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル系の保護基を用いた場合、慣用のテトラブチルアンモニウムフルオライド等のフッ素試薬を用いた脱保護反応を用いることができる。また、Ｒ７における保護基およびエステルの種類によって、上記の方法を組み合わせて用いることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙが１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基である化合物３０は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ６は置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示し、Ｒ７はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基の水酸基が保護基によって保護されている基を示す。］
ここで、Ｒ７上水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル基が挙げられる。
　化合物２７は、化合物２０より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　化合物２０から化合物２７の合成は、化合物２０にヒドラジンあるいはヒドラジン水和物またはその塩を縮合させて行う。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒あるいはそれらの混合物中で－３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃において、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ－トリス［ピロリジノ］－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、アンモニアまたはその塩を化合物２６の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行う。また、上記の縮合剤は化合物２６の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンや４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデ－７－セン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド等のＮ－ヒドロキシ化合物もしくは４－ニトロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、２，４，５－トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間は１０分から１００時間、好ましくは３０分から１２時間である。
　化合物２８は、化合物２７より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物２７から化合物２８の合成は、化合物２７をコハク酸エステルの塩化物等で塩基の存在下処理することにより合成することができる。即ち反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒等の中で－７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは－１０℃から５０℃で、コハク酸エステルの塩化物等を化合物２７に対して等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行う。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミンなどを挙げることができ、等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは３０分から１０時間である。
　化合物２９は、化合物２８より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　化合物２８から化合物２９の合成は、化合物２８をトリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン等の脱水剤で塩基の存在下処理することにより合成することができる。即ち反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒等の中で－７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは－１０℃から５０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン等の脱水剤を化合物２８に対して等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて反応させることにより行う。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族アミンなどを挙げることができ、等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは３０分から１０時間である。
　化合物３０は、化合物２９より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物２９から化合物３０の合成は、Ｒ７における保護基およびエステルの種類によって異なるが、慣用の方法、例えば、化合物２９を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、水、またはそれらの混合溶媒）中で塩酸、硫酸等の無機酸（化合物２９の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて処理する酸性加水分解反応によって合成できる。また、化合物２９を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒）中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩（化合物２９の１モルに対して１ないしは過剰モル）で、０～１
００℃、好ましくは０～７０℃にて処理する塩基性加水分解反応によっても合成できる。
この他、パラジウム－炭素等の触媒の存在下行う接触還元反応やトリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等により行われる。Ｒ７における保護基にｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル系の保護基を用いた場合、慣用のテトラブチルアンモニウムフルオライド等のフッ素試薬を用いた脱保護反応を用いることができる。また、Ｒ７における保護基およびエステルの種類によって、上記の方法を組み合わせて用いることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてＸおよびＹが前述の（３）である化合物のうち、Ｙがピラゾール環からなる２価の基である化合物３３は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ５、Ｒ６は各々独立して置換基を有することもあるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有することもあるＣ６～Ｃ１９アラルキル基を示し、Ｒ７はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基の水酸基が保護基によって保護されている基を示す。］
ここで、Ｒ７上水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル基が挙げられる。
　化合物１６より、前述の化合物１９の合成と同様の方法を用いて、化合物１９に対応する化合物３３を合成することができる。
　本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に限られるべきものではない。なお、製造された本発明の化合物は、公知の分離方法、例えば、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィーなどにより、単離、精製することができる。製造された本発明の化合物がフリー体の場合、公知の方法により塩に変換することができ、また、塩の場合、フリー体やその他の塩に変換することができる。
　後記の実施例に示したように、本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームなどの予防または治療薬等の医薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症などの予防または治療薬等の医薬として有用である。
　本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり０．１ｍｇ～１ｇであり、０．５ｍｇ～５００ｍｇが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日１回、または２～４回程度に分割して投与してもよい。
　本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、薬学的に許容される担体を加え、公知の方法により製剤化することができる。経口投与製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の剤形を挙げることができ、非経口投与製剤としては、注射剤、座剤等の剤形を挙げることができる。また、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲
で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を挙げ
ることができる。
　また、本発明の化合物は、アトルバスチンカルシウム水和物、イコサペント酸エチル、エラスターゼ、ガンマ－オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、ニコモール、ニセリトロール、ピタバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、酪酸リボフラビン、ロスバスタチンカルシウム等の高脂血症用剤、アゼルニジピン、アテノロール、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、塩酸イミダプリル、インダバミド、ウラジピル、エジドライ、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、シラザプリル、シルニジピン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、ペリンドプリルエルブミン、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、塩酸マニジピン、メチクラン、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤、アカルボース、アセトヘキサミド、グリクラジド、グリブゾール、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン等の糖尿病用剤、アスピリン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、硫酸クロピドグレル等の抗血小板剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物と併用または合剤としてもよい。
　以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
　以下、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子ＪＮＭ－ＥＸ－４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。本明細書中にける室温（常温）とは約２０℃から３０℃の温度を表す。
　実施例１
［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド（１）エチル　［８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例３３４に従って合成したエチル［７－クロロ－５－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(2.34g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷下でヒドラジン１水和物(386μl)を加え室温で40分攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、文献記載の方法(J. Am. Chem. Soc. 444-446, 1952)に従い合成した２，２－ジフルオロ３－ヒドロキシプロパノイック　アシッド(1.00g)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(100mg)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、トリフルオロアセティック　アシッド(4.05ml)を加え50℃で40分攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(2.23g)を得た。
MS (FAB)m/z:528(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.25(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.35(1H,t,J=7.8Hz),3.48(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.91(3H,s),4.14-4.25(2H,m),4.34-4.45(2H,m),4.95(1H,t,J=6.8Hz),5.57(1H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.33-7.42(2H,m),7.53(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz).
（２）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート（異性体A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
エチル　［８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(2.77g)をCHIRALPAK IAカラム(ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン=1:4、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(異性体 A、1.32g)を得た。
（３）［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(異性体A、100mg)を1,4－ジオキサン(4ml)に溶解し、水(2ml)、濃塩酸(2ml)を加え50℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却した後クロロホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し標題化合物(66mg)を得た。
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.31(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.56(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.91(3H,s),4.40(2H,t,J=12.1Hz),4.92(1H,t,J=6.7Hz),5.57(1H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1H,d,J=7.6Hz),7.33-7.42(2H,m),7.53(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz).
元素分析値C21H17ClF2N3O5・0.5H2Oとして
計算値:C,50.42;H,3.43;N,8.40.
実測値C,49.56;H,3.60;N,8.00.
　実施例２
［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド（１）エチル［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
実施例１の（２）で合成したエチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(異性体A、120mg)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、ヨウ化メチル(141μl)と酸化銀(263mg)を加え50℃で2日間激しく攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(85mg)を得た。
MS(FAB)m/z:542(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.25(1H,dd,J=16.6,7.3Hz),3.47(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.54(3H,s),3.91(3H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.26-4.37(2H,m),4.92(1H,dd,J=7.3,6.8Hz),5.60(1H,s),6.69(1H,s),7.00(1H,d,J=7.8Hz),7.33-7.41(2H,m),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz).
（２）［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(83mg)から実施例１の（３）と同様の合成法にて標題化合物(59mg)を得た。
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.53(3H,s),3.55(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.91(3H,s),4.27-4.34(2H,m),4.89(1H,t,J=6.8Hz),5.60(1H,s),6.70(1H,d,J=2.4Hz),7.00(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.34-7.41(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz).
元素分析値C22H19Cl2F2N3O5・0.4H2Oとして
計算値:C,50.67;H,3.83;N,8.06.
実測値C,51.07;H,3.82;N,7.65.
　実施例３
［（４Ｒ，６Ｓ）－１－（２－アセトキシ１，１－ジフルオロエチル）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
無水酢酸（５６８μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン(2.8mg)をピリジン(3ml)に溶解した。溶液に実施例１の」（３）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド(142mg)のピリジン溶液(200μl)を室温で滴下し、2時間攪拌した。反応液に水(3ml)を加え1時間攪拌したのち、氷(20g)と濃塩酸(4ml)を加え15分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、分液操作をおこなったのち、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(121mg)を得た。
MS(FAB)m/z:542(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),3.26(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.51(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.91(3H,s),4.89(1H,t,J=6.8Hz),4.93-5.11(2H,m),5.55(1H,s),6.70(1H,d,J=2.4Hz),6.99(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),7.34-7.41(2H,m),7.50(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.66(1H,d,J=8.8Hz).
元素分析値C23H19Cl2F2N3O6・1.0H2Oとして
計算値:C,49.30;H,3.78;N,7.50.
実測値C,48.96;H,3.70;N,7.32.
　実施例４
［（４Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（ベンゾイルオキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
（１）２－［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン１－イル］－２，２－ジフルオロ－エチル　
ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
実施例１の（２）で合成したエチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(異性体A、100mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(52μl)、ベンゾイルクロリド(33μl)を順次加え室温で、30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(115mg)を得た。
MS(FAB)m/z:632(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.6,7.3Hz),3.49(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),3.91(3H,s),4.15-4.24(2H,m),4.96(1H,dd,J=7.3,6.1Hz),5.20-5.40(2H,m),5.59(1H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),7.01(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.33-7.46(4H,m),7.50-7.60(2H,m),7.71(1H,d,J=8.5Hz),8.05(2H,d,J=8.2Hz).
（２）［（４Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（ベンゾイルオキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
２－［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン１－イル］－２，２－ジフルオロ－エチル　ベンゾエート(110mg)から実施例１の（３）と同様の合成法にて標題化合物(95mg)を得た。
MS(FAB)m/z:604(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.33(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.57(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.91(3H,s),4.93(1H,t,J=6.8Hz),5.20-5.41(2H,m),5.59(1H,s),6.72(1H,d,J=2.2Hz),7.01(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.34-7.47(4H,m),7.52-7.59(2H,m),7.72(1H,d,J=8.5Hz),8.03-8.06(2H,m).
元素分析値C28H21Cl2F2N3O6として
計算値:C,55.64;H,3.50;N,6.95.
実測値C,55.40;H,3.47;N,6.67.
　実施例５
［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド（１）ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロフェニル）カルバメート（３．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、－７８℃にてｓｅｃ－ブチルリチウム（１モル溶液、３２．２ｍｌ）を滴下した。徐々に－２５℃まで１時間かけて昇温した後、－７８℃以下にて２－ブロモ－３－メトキシベンズアルデヒト（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（４．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.31(1H,s),3.92(3H,s),6.19(1H,d,J=3.9Hz),6.89(1H,d,J=2.5Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.33-7.39(2H,m),7.69(1H,d,J=8.8Hz).
（２）（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝カルバメート（４．８１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）及び濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノールを得た。
粗製の（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノールを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２，４－ジメトキシベンズアルデヒト（１．９８ｇ）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：３）にて精製し、標記化合物（４．４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(1H,brs),3.79(6H,s),3.93(3H,s),4.27(2H,s),4.88(1H,brs),6.16(1H,s),6.40(1H,d,J=8.3Hz),6.45(1H,s),6.65(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,s),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.08-7.10(3H,m),7.32(1H,t,J=8.0Hz).
（３）エチル［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（４．４０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（２．２５ｇ）及び塩化フマル酸モノエチルエステル（１．７７ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（２．８ｍｌ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、２時間攪拌して不溶物を濾取した。イソプロピルアルコールにて洗浄後、６０℃にて真空乾燥して、標題化合物（４．８２ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),3.11(1H,dd,J=16.5,7.6Hz),3.61(3H,s),3.75(3H,s),3.89(3H,s),4.11-4.20(2H,m),4.46(1H,dd,J=7.6,6.0Hz),4.89(1H,d,J=14.9Hz),5.47(1H,d,J=14.9Hz),5.85(1H,s),6.32(1H,d,J=2.4Hz),6.37-6.42(2H,m),6.91(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.25-7.41(5H,m).
（４）エチル［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
エチル［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート（２．２０ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、アニソール（１ｍｌ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.5,6.7Hz),3.05(1H,dd,J=16.5,6.7Hz),3.94(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.62(1H,t,J=6.6Hz),6.19(1H,s),6.58(1H,d,J=2.2Hz),6.96(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.23(1H,m),7.32(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.40(1H,t,J=8.0Hz),7.86(1H,s).
（５）エチル［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
エチル［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート（１．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５４２ｍｇ）及び五硫化二リン（１．３７ｇ）を加えて、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.99(1H,dd,J=16.4,6.6Hz),3.26(1H,dd,J=16.4,6.6Hz),3.93(3H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.69(1H,t,J=6.6Hz),6.10(1H,s),6.55(1H,d,J=2.2Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz),7.24-7.28(1H,m),7.37(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.41(1H,t,J=8.0Hz),9.58(1H,s).
（６）エチル　［６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
エチル　［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－７－クロロ－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(950mg)からエチル［８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテートの合成と同様の合成法にて標題化合物(896mg)を得た。
MS(FAB)m/z:572(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.25(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.37(1H,t,J=7.8Hz),3.48(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.91(3H,s),4.17-4.24(2H,m),4.35-4.46(2H,m),4.95(1H,t,J=6.8Hz),5.54(1H,s),6.70(1H,d,J=2.2Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz).
（７）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート（異性体A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
エチル　［６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(895mg)をCHIRALPAK IAカラム(ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン=1:4、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(異性体A、441mg)を得た。
（８）［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(異性体A、190mg)から実施例１の（３）と同様の合成法にて標題化合物(190mg)を得た。
MS(FAB)m/z:544(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.31(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.56(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.91(3H,s),4.41(2H,t,J=12.2Hz),4.92(1H,t,J=6.7Hz),5.54(1H,s),6.70(1H,d,J=2.2Hz),6.96(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.53(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz).
元素分析値C21H16BrClF3N3O4・0.5H2Oとして
計算値:C,45.55;H,3.28;N,7.59.
実測値C,45.25;H,2.89;N,7.35.
　実施例６
（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
実施例５の（８）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド(100mg)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解したのちｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル)アセテート(91mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(105mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:3)で精製し、標題化合物(40mg) を得た。
MS(FAB)m/z:725(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.09-1.41(2.5H,m),1.45(9H,s),1.65-1.85(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.13(1H,d,J=7.1Hz),2.19(1H,d,J=7.1Hz),2.57-2.68(1H,m),3.04-3.26(1.5H,m),3.28-3.46(1H,m),3.48-3.59(1H,m),3.91(3H,s),4.02(1H,d,J=14.0Hz),4.40(2H,t,J=12.1Hz),4.51-4.60(1H,m),5.09(1H,t,J=6.8Hz),5.50(0.5H,s),5.51(0.5H,s),6.67(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.35-7.40(1H,m),7.41-7.48(1H,m),7.51(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.70-7.74(1H,m).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート(38mg)をジクロロメタン(0.60ml)に溶解したのち、トリフルオロアセティック　アシッド(0.10ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち水で2回共沸しトリフルオロアセティック　アシッドを除去した。残さにエタノール(10μl)を加え溶解したのち、溶液に水(3ml)を加え析出した沈殿物をろ取し標題化合物(25mg)をとして得た。
MS(FAB)m/z:669(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.16-1.31(2.5H,m),1.72-1.92(2H,m),2.00-2.12(1H,m),2.28(1H,d,J=6.6Hz),2.37(1H,d,J=6.6Hz),2.57-2.68(1H,m),3.04-3.30(1.5H,m),3.44-3.65(1H,m),3.91(3H,s),4.01-4.10(1H,m),4.34-4.47(2H,m),4.54-4.63(1H,m),5.09(1H,t,J=6.7Hz),5.51(0.5H,s),5.52(0.5H,s),6.68(1H,s),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.35-7.40(1H,m),7.41-7.46(1H,m),7.49-7.54(1H,m),7.73(1H,d,J=8.5Hz).
元素分析値C28H28BrClF2N4O6・0.2ジオキサン・1.0H2Oとして
計算値:C,50.20;H,4.21;N,8.36
実測値:C,49.94;H,4.07;N,7.78.
　実施例７
［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド（１）ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トルフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ－ブチル ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（２．６８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、－７８℃にてｓｅｃ－ブチルリチウム（１モル溶液、２７ｍｌ）を滴下した。徐々に－２０℃まで１時間かけて昇温した後、－７８℃にて２－ブロモ－３－メトキシべンズアルデヒト（２．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製し、標記化合物（２．５３ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:498(M++Na).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.10(1H,d,J=4.1Hz),3.94(3H,s),6.27(1H,d,J=4.1Hz),6.93(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),7.18(1H,d,J=1.8Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.89(1H,s),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
（２）（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トルフルオロメチル）フェニル｝カルバメート（２．５３ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノール（２．０１ｇ）を得た。
［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノール（２．０１ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、２，４－ジメトキシベンズアルデヒト（９７０ｍｇ）および酢酸（３．２ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．７７g）を得た。
MS(ESI)m/z:526(M++H).
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.50(1H,s),3.78(3H,s),3.79(3H,s),3.93(3H,s),4.32(2H,s),5.27(1H,brs),6.20(1H,s),6.40(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.45(1H,d,J=2.3Hz),6.73(1H,d,J=8.7Hz),6.91(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.02(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,d,J=2.3Hz),7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.39(1H,dd,J=8.7,1.8Hz).
（３）エチル ［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール（１．７７ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（８４８ｍｇ）および塩化フマル酸モノエチルエステル（８３４ｍ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（２ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下、留去して、水を加えて、不溶物を濾取した。６０℃にて減圧乾燥して、標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
（４）エチル ［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
エチル ［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾキサゼピン－３－イル］アセテート（１．７５ｇ）をアニソール（１．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、５５℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンに溶解し、数回共沸した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．１８ｇ）を得た。
（５）エチル ［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
エチル ［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾキサゼピン－３－イル］アセテート（１．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４１５ｍｇ）および五硫化二リン（１．０４ｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（８７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.99(1H,dd,J=16.5,6.4Hz),3.28(1H,dd,J=16.5,6.9Hz),3.93(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.70(1H,t,J=6.6Hz),6.17(1H,s),6.86(1H,d,J=1.4Hz),6.98(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.23-7.26(2H,m),7.42(1H,t,J=8.0Hz),7.66(1H,dd,J=8.5,1.4Hz),9.59(1H,s).
（６）エチル　［６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
エチル　［５－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(1.04g)から実施例１の（２）と同様の合成法にて標題化合物(644mg) を得た。
MS(FAB)m/z:606(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.31(1H,t,J=6.8Hz),3.50(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.91(3H,s),4.16-4.24(2H,m),4.37-4.48(2H,m),4.95(1H,t,J=6.8Hz),5.61(1H,s),6.98(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,s),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz).
（７）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
エチル　［６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(644mg)をCHIRALPAK IAカラム(ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン=1:4、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(異性体A、268mg)を得た。
（８）［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(異性体A、268mg)から実施例１の（３）と同様の合成法にて標題化合物(213mg) を得た。
MS(FAB)m/z:578(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.33(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.58(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.91(3H,s),4.43(2H,t,J=11.7Hz),4.92(1H,t,J=6.8Hz),5.61(1H,s),6.98(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,s),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,d,J=8.5Hz).
元素分析値C22H17BrF5N3O5・0.5H2Oとして
計算値:C,44.99;H,3.09;N,7.15.
実測値C,44.86;H,3.06;N,6.98.
　実施例８
（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
実施例７の（８）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド(176mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解したのちｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(121mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(175mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(47mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:3)で精製し、標題化合物(186mg) を得た。
MS(FAB)m/z:759(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08-1.39(2H,m),1.45(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.69-1.87(2.5H,m),1.95-2.07(1H,m),2.13(1H,d,J=7.2Hz),2.19(1H,d,J=7.2Hz),2.57-2.68(1H,m),3.04-3.26(1.5H,m),3.29-3.38(1H,m),3.51-3.62(1H,m),3.91(3H,s),4.02(1H,d,J=13.2Hz),4.36-4.47(2H,m),4.49-4.59(1H,m),5.08(1H,t,J=6.3Hz),5.57(0.5H,s),5.58(0.5H,s),6.95-7.00(2H,m),7.37-7.49(2H,m),7.82(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート (184mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解したのち、トリフルオロアセティック　アシッド(0.500ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち水で2回共沸しトリフルオロアセティック　アシッドを除去した。残さにエタノール(10μl)を加え溶解したのち、溶液に水(3ml)を加え析出した沈殿物をろ取し標題化合物(151mg)を得た。
MS(FAB)m/z:703(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.12-1.30(2H,m),1.42-1.55(0.5H,m),1.72-1.93(2H,m),2.00-2.13(1H,m),2.28(1H,d,J=7.3Hz),2.39(1H,d,J=7.3Hz),2.63(1H,t,J=12.9Hz),3.06-3.28(1.5H,m),3.50-3.67(1H,m),3.91(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.35-4.46(2H,m),4.52-4.62(1H,m),5.08(1H,t,J=6.8Hz),5.59(1H,s),6.97(1H,s),6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.37-7.42(1H,m),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz).
元素分析値C29H28BrF5N4O6・0.75H2Oとして
計算値:C,48.58;H,4.15;N,7.81.
実測値C,48.77;H,4.01;N,7.54.
　実施例９
［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
（１）２－ブロモ－３－エトキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g)をジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(4.13g)を加えた後、ヨウ化エチル(3.98ml)を加え、室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸に加えた後、ジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(6.15g、DMF含有)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-1.54(3H,m),4.12-4.19(2H,m),7.09-7.15(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.49-7.54(1H,m),10.44-10.46(1H,m).
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロフェニル）カルバメート（３．３７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、－７８℃にてｓｅｃ－ブチルリチウム（１モル溶液、３１ｍｌ）を滴下した。徐々に－２５℃まで１時間かけて昇温した後、－７８℃にて２－ブロモ－３－エトキシベンズアルデヒド（３．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に昇温し、０℃にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（２．５１ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:478(M++Na).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,t,J=7.0Hz),1.51(9H,s),3.30(1H,brs),4.09-4.16(2H,m),6.19(1H,d,J=4.1Hz),6.87-6.92(2H,m),7.14(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),7.24(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.40(1H,s),7.71(1H,d,J=8.7Hz).
（３）（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝カルバメート(5.10g)をジオキサン(25ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(75ml)を滴下し、室温下12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.70g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=7.1Hz),2.54-2.61(1H,m),4.04(2H,brs),4.13(2H,q,J=7.1Hz),6.15-6.20(1H,m),6.61-6.66(1H,m),6.87-6.92(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.27-7.33(1H,m).
（４）（Ｓ）－（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－エトキシフェニ
ル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
ラセミ体の（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）メタノール(3.51g)をCHIRALCEL OD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(1.75g)およびisomer B光学異性体を溶媒含有物として(2.25g)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=3:7
保持時間:isomer A表記化合物:37min.,isomer B光学異性体:67min.
（５）（Ｓ）－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（Ｓ）－（２－アミノ－５－クロロフェニル）（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）メタノール(1.74g)を酢酸(20ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(0.97g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(0.37g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.84g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=7.1Hz),3.79(3H,s),3.79(3H,s),4.08-4.17(4H,m),4.27(1H,brs),4.61(1H,brs),6.15-6.18(1H,m),6.37-6.42(1H,m),6.43-6.48(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.82-6.85(1H,m),6.86-6.91(1H,m),7.03-7.12(3H,m),7.26-7.31(1H,m).
（６）エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（Ｓ）－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 （Ｓ）－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール(2.47g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.02g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(1.19g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(4.23g)を粗精製物として得た。
（７）エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキセゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（Ｓ）－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－クロロフェニル｝（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート(3.09g)をエタノール(30ml)に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン(2.95ml)を加え、2時間加熱還流した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.06g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.27(3H,m),1.42(3H,t,J=6.8Hz),2.83(1H,dd,J=16.6,5.9Hz),3.11(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.60(3H,s),3.73(3H,s),4.13-4.19(4H,m),4.48(1H,dd,J=7.8,5.9Hz),4.89(1H,d,J=14.6Hz),5.49(1H,d,J=14.6Hz),5.85-5.88(1H,m),6.31-6.35(1H,m),6.37-6.42(2H,m),6.85-6.90(1H,m),7.23-7.29(1H,m),7.30-7.44(4H,m).
（８）エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキセゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキセゼピン－３－イル］アセテート(3.06g)にアニソール(3.00ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.88g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.49(3H,t,J=6.6Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.05(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.08-4.18(4H,m),4.61(1H,t,J=6.8Hz),6.17-6.20(1H,m),6.56-6.60(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.17-7.22(1H,m),7.29-7.33(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.79-7.84(1H,m).
（９）エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキセゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキセゼピン－３－イル］アセテート(1.87g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.95g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(5.08g)を加え、攪拌しながら8時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(2.63g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.48(3H,t,J=7.3Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.26(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.09-4.18(4H,m),4.68(1H,t,J=6.6Hz),6.09-6.11(1H,m),6.54-6.57(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.07-7.11(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.34-7.41(2H,m),9.61-9.67(1H,m).
（１０）エチル　［（２Ｚ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラゾノ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
エチル　［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(409mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0795ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(405mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.29(3H,m),1.45-1.50(3H,m),2.83(1H,dd,J=15.9,7.3Hz),2.99(1H,dd,J=15.9,6.6Hz),4.09-4.18(4H,m),4.76-4.84(1H,m),6.10-6.12(1H,m),6.42-6.45(1H,m),6.89-6.95(2H,m),7.22-7.40(3H,m).
（１１）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
エチル　［（２Ｚ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラゾノ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(400mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノイックアシッド(215mg)を加えた後、氷冷攪拌下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(326mg)を加え2時間攪拌し、室温まで昇温した。次いで氷冷攪拌下トルエン(20ml)を加えた後、4N塩酸ジオキサン溶液(0.426ml)を滴下し、80℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(181mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=6.8Hz),1.55(1H,brs),3.25(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),3.48(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.07-4.25(4H,m),4.34-4.46(2H,m),4.92-4.98(1H,m),5.52-5.55(1H,m),6.68-6.72(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.38-7.44(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.71-7.76(1H,m).
（１２）［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(85.0mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(75.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=6.8Hz),3.32(1H,dd,J=17.1,6.7Hz),3.56(1H,dd,J=17.1,7.1Hz),4.08-4.16(2H,m),4.35-4.45(2H,m),4.89-4.95(1H,m),5.53-5.55(1H,m),6.69-6.73(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.31-7.36(1H,m),7.38-7.44(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.72-7.77(1H,m).
元素分析値C23H19ClF5N3O50.15n-ヘキサン、1.0H2Oとして
計算値:C,46.64;H,3.95;N,7.13.
実測値:C,46.58;H,3.73;N,6.59.
　実施例１０
（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
実施例９の（１２）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド(33mg)をジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(23mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(18mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(23mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(41mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.50(2H,m),1.42-1.48(12H,m),1.59-1.87(2H,m),1.93-2.07(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.16-2.21(1H,m),2.55-2.69(2H,m),3.02-3.27(2H,m),3.37-3.59(2H,m),3.98-4.07(1H,m),4.07-4.15(1H,m),4.32-4.45(2H,m),4.49-4.61(1H,m),5.04-5.12(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.65-6.70(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.32-7.44(2H,m),7.48-7.54(1H,m),7.69-7.75(1H,m).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート(38mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(34.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.33(1H,m),1.33-1.55(1H,m),1.46(3H,t,J=6.8Hz),1.72-1.92(2H,m),1.98-2.14(1H,m),2.25-2.31(1H,m),2.35-2.40(1H,m),2.56-2.68(1H,m),3.04-3.28(2H,m),3.45-3.65(1H,m),3.99-4.16(3H,m),4.33-4.45(2H,m),4.52-4.63(1H,m),5.05-5.12(1H,m),5.50-5.54(1H,m),6.65-6.75(1H,m),6.92-6.97(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.47-7.54(1H,m),7.70-7.75(1H,m).
HR-MS(ESI)m/z(M++H):C29H30BrClF2N4O6+Hとして
計算値:683.10836.
実測値:683.10752.
　実施例１１
｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセティック　アシッド
（１）３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
実施例９の（１）で合成した２－ブロモ－３－エトキシベンズアルデヒド(5.70g)をジメチルホルムアミド(110ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下ヨウ化銅（I）(5.21g)を加えた後、メチル　２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート(12.6ml)を加え、80℃で13時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(5.27g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=6.8Hz),4.16(2H,q,J=6.8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),10.40-10.45(1H,m).
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　（４－クロロ－２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
ｔｅｒｔ－ブチル　（４－クロロフェニル）カルバメート(3.00g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ－ブチルリチウム(1.03モル溶液、28.2ml)を滴下した。徐々に0℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.87g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.84g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=6.8Hz),1.50(9H,s),3.50-3.58(1H,brm),4.13(3H,q,J=6.8Hz),6.31-6.36(1H,brm),6.75-6.79(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.19-7.25(2H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz).
（３）（２－アミノ－５－クロロフェニル）［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
ｔｅｒｔ－ブチル　（４－クロロ－２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート(3.80g)をジオキサン(50ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(75ml)を滴下し、室温下12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),2.42-2.49(1H,m),3.99-4.09(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),6.27-6.32(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.71-6.74(1H,m),7.00-7.09(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.48-7.54(1H,m).
（４）｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキベンジル）アミノ］フェニル｝［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（２－アミノ－５－クロロフェニル）［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(2.40g)を酢酸(50ml)に溶解し、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド(1.73g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(790mg)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.23g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=6.8Hz),2.57(1H,brs),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.07-4.16(3H,m),4.25-4.27(2H,m),4.90(1H,brs),6.26-6.29(1H,m),6.38-6.42(1H,m),6.44-6.46(1H,m),6.61-6.65(1H,m),6.65-6.67(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.06-7.11(2H,m),7.23-7.28(1H,m),7.45-7.52(1H,m).
（５）エチル　（２Ｅ）－４－［（４－クロロ－２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）（２，４－ジメトキベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
｛５－クロロ－２－［（２，４－ジメトキベンジル）アミノ］フェニル｝［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(3.20g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.36g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(1.57g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(4.47g)を粗精製物として得た。
（６）エチル　｛（トランス）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキベンジル）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
エチル　（２Ｅ）－４－［（４－クロロ－２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）（２，４－ジメトキベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート(4.01g)をエタノール(80ml)に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン(3.89ml)を加え、3時間加熱還流した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.46g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),3.10(1H,dd,J=16.6,7.6Hz),3.69(3H,s),3.69(3H,s),4.19-4.20(4H,m),4.51(1H,dd,J=7.6,6.1Hz),5.08(1H,d,J=15.1Hz),5.15(1H,d,J=15.1Hz),6.02-6.04(1H,m),6.39-6.49(3H,m),7.00-7.07(1H,m),7.22-7.29(3H,m),7.42-7.49(1H,m),7.50-7.57(1H,m).（７）エチル　｛（トランス）－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
エチル　｛（トランス）－７－クロロ－１－（２，４－ジメトキベンジル）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート(3.60g)にアニソール(7.00ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(70ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.8Hz),1.45(3H,t,J=6.8Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.03(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.08-4.19(4H,m),4.63(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),6.26-6.29(1H,m),6.56-6.59(1H,m),7.00-7.03(1H,m),7.05-7.10(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.38-7.43(1H,m),7.53-7.59(1H,m),7.90-7.86(1H,m).
（８）エチル　｛（トランス）－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
エチル　｛（トランス）－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート(2.43g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.60g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(6.75g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.26g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=6.8Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.24(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.19(4H,m),4.68(1H,t,J=6.8Hz),6.18-6.20(1H,m),6.56-6.61(1H,m),7.05-7.11(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.52-7.59(1H,m),9.67(1H,d,J=14.2Hz).
（９）エチル　｛（２Ｚ，トランス）－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドラゾノ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
エチル　｛（トランス）－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート(500mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0994ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(484mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.27(3H,m),1.41-1.46(3H,m),2.81(1H,dd,J=16.1,7.3Hz),2.96(1H,dd,J=16.1,6.1Hz),4.09-4.18(4H,m),4.76-4.82(1H,m),6.22-6.25(1H,m),6.45-6.48(1H,m),6.87-6.91(1H,m),7.02-7.07(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.46-7.51(1H,m),7.52-7.58(1H,m).
（１０）エチル　｛（トランス）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
エチル　｛（２Ｚ，トランス－７－クロロ－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドラゾノ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル｝アセテート(480mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノイック　アシッド(249mg)を加えた後、氷冷攪拌下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(379mg)を加え2時間攪拌し、室温まで昇温した。次いで氷冷攪拌下トルエン(20ml)を加えた後、4N塩酸ジオキサン溶液(0.495ml)を滴下し、80℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(152mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26-1.31(3H,m),1.39-1.45(3H,m),3.25(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),3.30-3.35(1H,m),3.45(1H,dd,J=16.6,6.3Hz),4.07-4.25(4H,m),4.31-4.47(2H,m),4.91-4.98(1H,m),5.65-5.69(1H,m),6.71-6.75(1H,m),7.05-7.12(1H,m),7.48-7.56(1H,m),7.56-7.62(2H,m),7.69-7.75(1H,m).
（１１）エチル　｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
エチル　｛（トランス）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセテート(170mg)をCHIRALPAK IAカラム(50mmφ×500mm、ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン=2:3、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(65.3mg、34min)および光学異性体との混合物(98.6mg、37min)を得た。
（１２）｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
エチル　｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセテート(45.0mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(23.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=6.8Hz),3.11-3.29(1H,m),3.34-3.52(1H,m),4.05-4.17(2H,m),4.23-4.46(2H,m),4.81-4.95(1H,m),5.59-5.69(1H,m),6.63-6.75(1H,m),7.03-7.10(1H,m),7.39-7.76(4H,m).
元素分析値C23H19ClF5N3O51.75H2Oとして
計算値:C,47.68;H,3.91;N,7.25.
実測値:C,47.55;H,3.60;N,6.85.
　実施例１２
［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
実施例１１の（１２）で合成した｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセティック　アシッド(10.0mg)をジクロロメタン(2.5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(7.3mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.6mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.0mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(10.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.50(2H,m),1.40-1.47(12H,m),1.68-1.85(2H,m),1.93-2.06(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.16-2.21(1H,m),2.55-2.68(1H,m),3.02-3.25(2H,m),3.30-3.41(1H,m),3.45-3.57(1H,m),3.97-4.06(1H,m),4.08-4.18(2H,m),4.30-4.45(2H,m),4.50-4.61(1H,m),5.05-5.12(1H,m),5.61-5.66(1H,m),6.69-6.72(1H,m),7.04-7.11(1H,m),7.47-7.63(3H,m),7.67-7.74(1H,m).
（２）［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセテート(10.0mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(9.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.32(1H,m),1.35-1.55(1H,m),1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.92(2H,m),1.99-2.13(1H,m),2.23-2.31(1H,m),2.32-2.40(1H,m),2.56-2.68(2H,m),3.03-3.28(2H,m),3.44-3.62(1H,m),3.98-4.18(3H,m),4.32-4.45(2H,m),4.52-4.63(1H,m),5.04-5.13(1H,m),5.61-5.67(1H,m),6.69-6.73(1H,m),7.05-7.12(1H,m),7.48-7.63(3H,m),7.68-7.75(1H,m).
HR-MS(ESI)m/z(M++H):C30H30ClF5N4O6+Hとして
計算値:673.18523.
実測値:673.18389.
　実施例１３
［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－クロロ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ－ブチル　（４－トリフルオロメチルフェニル）カルバメート(7.00g)をテトラヒドロフラン(140ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ－ブチルリチウム(1.01モル溶液、58.4ml)を滴下した。徐々に室温まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて２－クロロ-3-エトキシベンズアルデヒド(5.44g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.60g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,t,J=6.8Hz),1.50(9H,s),3.18(1H,d,J=4.4Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=4.4Hz),6.91-6.96(1H,m),7.02-7.06(1H,m),7.19-7.22(1H,m),7.23-7.30(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.94-7.99(1H,m),8.04-8.11(1H,m).
（２）［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－クロロ－３－エトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－クロロ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート(7.60g)をジオキサン(100ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(100ml)を滴下し、40℃で12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(5.28g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,t,J=7.3Hz),2.64(1H,d,J=4.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.38(2H,brs),6.22(1H,d,J=4.4Hz),6.68-6.73(1H,m),6.90-6.95(1H,m),6.98-7.03(1H,m),7.21-7.27(2H,m),7.32-7.38(1H,m).
（３）（２－クロロ－３－エトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－クロロ－３－エトキシフェニル)メタノール(5.27g)を酢酸(100ml)に溶解し、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド(3.80g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(1.73g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.28g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,t,J=6.8Hz),3.78(3H,s),3.78(3H,s),4.08-4.16(2H,m),4.31(2H,brs),6.19-6.22(1H,m),6.37-6.42(1H,m),6.44-6.46(1H,m),6.69-6.74(1H,m),6.88-6.90(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.04-7.08(1H,m),7.17-7.27(2H,m),7.35-7.42(1H,m).
（４）エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（２－クロロ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４－ジメトキシベンジ
ル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（２－クロロ－３－エトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール(7.25g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(2.50g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(3.56g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(11.61g)を粗精製物として得た。
（５）エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（２－クロロ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート(9.09g)をエタノール(200ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.05g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(5.79g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.44(3H,t,J=6.6Hz),2.82(1H,dd,J=16.4,5.6Hz),3.13(1H,dd,J=16.4,8.1Hz),3.58(3H,s),3.76(3H,s),4.04-4.20(4H,m),4.46(1H,dd,J=8.1,5.6Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.50(1H,d,J=14.2Hz),5.93-5.95(1H,m),6.32-6.35(1H,m),6.38-6.42(1H,m),6.69-6.72(1H,m),6.81-6.97(2H,m),7.25-7.36(2H,m),7.52-7.57(1H,m),7.59-7.64(1H,m).
（６）エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(5.79g)にアニソール(12.0ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(120ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.83g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.48(3H,t,J=7.3Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),3.06(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),4.06-4.20(4H,m),4.63(1H,t,J=7.1Hz),6.28-6.31(1H,m),6.91-6.95(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.17-7.22(1H,m),7.28-7.34(1H,m),7.56-7.62(1H,m),8.50-8.52(1H,m).
（７）エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート（２．８０ｇ）をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.99g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(8.31g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.39g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.47(3H,t,J=6.8Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.28(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.18(4H,m),4.70(1H,t,J=6.8Hz),6.19-6.22(1H,m),6.86-6.89(1H,m),6.97-7.03(1H,m),7.19-7.38(3H,m),7.63-7.70(1H,m),9.65(1H,brs).
（８）エチル　［（２Ｚ，トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
エチル　［（トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(700mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.139ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(684mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.91(3H,m),1.41-1.48(3H,m),2.82(1H,dd,J=16.1,6.8Hz),3.00(1H,dd,J=16.1,6.7Hz),4.09-4.20(4H,m),4.80-4.86(1H,m),6.17-6.20(1H,m),6.71-6.75(1H,m),6.94-7.00(1H,m),7.01-7.05(1H,m),7.31-7.36(2H,m),7.49-7.55(1H,m).
（９）エチル　［（トランス）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
エチル　［（２Ｚ，トランス）－５－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン３－イル］アセテート(820mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノイック　アシッド(425mg)を加えた後、氷冷攪拌下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(647mg)を加え2時間攪拌し、室温まで昇温した。次いで氷冷攪拌下トルエン(20ml)を加えた後、4N塩酸ジオキサン溶液(0.844ml)を滴下し、80℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(778mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.35(3H,m),1.37-1.49(3H,m),3.26(1H,dd,J=16.6,7.3Hz),3.50(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.09-4.25(5H,m),4.36-4.49(2H,m),4.91-4.97(1H,dd,J=7.3,6.8Hz),5.63-5.67(1H,m),6.97-7.04(2H,m),7.33-7.41(2H,m),7.80-7.87(1H,m),7.92-7.97(1H,m).
（１０）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
エチル　［（トランス）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(780mg)をCHIRALPAK IAカラム(50mmφ×500mm、ダイセル化学工業、ジクロロメタン：2-プロパノール=3:2、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(263mg、27min)および光学異性体との混合物(311mg、57min)を得た。
（１１）［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセテート(100mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(92mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=6.8Hz),3.32(1H,dd,J=17.1,6.3Hz),3.58(1H,dd,J=17.1,7.1Hz),4.06-4.13(2H,m),4.35-4.44(2H,m),4.86-4.92(1H,m),5.62-5.65(1H,m),6.90-7.03(2H,m),7.34-7.44(2H,m),7.80-7.86(1H,m),7.92-7.98(1H,m).
元素分析値C23H19ClF5N3O52.25H2Oとして
計算値:C,46.95;H,4.02;N,7.14.
実測値:C,47.11;H,3.68;N,6.72.
　実施例１４
（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
実施例１３の（１１）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド(38mg)をジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(28mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(21mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(52mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.50(2H,m),1.41-1.46(12H,m),1.69-1.87(2H,m),1.94-2.07(1H,m),2.09-2.22(2H,m),2.55-2.68(1H,m),3.03-3.26(2H,m),3.31-3.44(1H,m),3.50-3.62(1H,m),3.97-4.16(4H,m),4.34-4.47(2H,m),4.49-4.60(1H,m),5.03-5.10(1H,m),5.59-5.63(1H,m),6.96-7.03(2H,m),7.35-7.41(2H,m),7.78-7.84(1H,m),7.90-7.96(1H,m).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート(48mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.24(1H,m),1.40-1.55(1H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.72-1.93(2H,m),2.00-2.14(1H,m),2.25-2.31(1H,m),2.35-2.40(1H,m),2.57-2.68(1H,m),3.05-3.28(2H,m),3.50-3.68(1H,m),3.99-4.16(3H,m),4.34-4.48(2H,m),4.51-4.62(1H,m),5.05-5.10(1H,m),5.61-5.64(1H,m),6.96-7.04(2H,m),7.35-7.41(2H,m),7.79-7.84(1H,m),7.90-7.96(1H,m).
元素分析値C30H30ClF5N4O61.0H2Oとして
計算値:C,52.14;H,4.67;N,8.11.
実測値:C,52.41;H,4.53;N,7.97.
　実施例１５
［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ－ブチル　（４－トリフルオロメチルフェニル)カルバメート(3.70g)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ－ブチルリチウム(1.04モル溶液、27.2ml)を滴下した。徐々に室温まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて２－ブロモ－３－エトキシベンズアルデヒド(5.44g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.81g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=6.8Hz),1.51(9H,s),3.16(1H,d,J=4.4Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=4.4Hz),6.88-6.94(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.17-7.21(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.50-7.57(1H,m),7.89-7.95(1H,m),8.06-8.12(1H,m).
（２）［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート(3.80g)をジオキサン(50ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(100ml)を滴下し、40℃で12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.68g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=6.8Hz),2.64(1H,d,J=4.6Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),4.36(2H,brs),6.21(1H,d,J=4.6Hz),6.69-6.74(1H,m),6.86-6.91(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.23-7.32(2H,m),7.32-7.40(1H,m).
（３）（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）メタノール(2.68g)を酢酸(50ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.71g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(0.78g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.59g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=6.6Hz),3.78(3H,s),3.78(3H,s),4.07-4.16(4H,m),4.31(2H,brs),6.18-6.20(1H,m),6.42-6.35(1H,m),6.47-6.43(1H,m),6.75-6.68(1H,m),6.91-6.86(1H,m),7.01-6.97(1H,m),7.08-7.04(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.30-7.24(1H,m),7.41-7.35(1H,m).
（４）エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール(3.50g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.63g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(2.11g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(5.22g)を粗精製物として得た。
（５）エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
エチル　（２Ｅ）－４－［｛２－［（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート(4.32g)をエタノール(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.79g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、粗生成物として標記化合物(5.47g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.35(3H,m),1.44(3H,t,J=6.6Hz),2.82(1H,dd,J=16.4,5.9Hz),3.13(1H,dd,J=16.4,7.8Hz),3.59(3H,s),3.76(3H,s),4.05-4.32(4H,m),4.46(1H,dd,J=7.8,5.9Hz),4.97(1H,d,J=14.6Hz),5.49(1H,d,J=14.6Hz),5.90-5.92(1H,m),6.31-6.35(1H,m),6.38-6.43(1H,m),6.67-6.71(1H,m),6.88-6.93(1H,m),7.33-7.39(2H,m),7.55-7.64(2H,m).
（６）エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(4.32g)にアニソール(10.0ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(100ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.22g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.49(3H,t,J=7.0Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.06(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.08-4.19(4H,m),4.62(1H,t,J=6.6Hz),6.25-6.28(1H,m),6.89-6.98(2H,m),7.07-7.12(1H,m),7.15-7.20(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.56-7.63(1H,m),8.21(1H,brs).
（７）エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(2.22g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.17g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(6.02g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(2.60g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.47(3H,t,J=7.1Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.29(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.18(4H,m),4.70(1H,t,J=6.8Hz),6.16-6.19(1H,m),6.85-6.88(1H,m),6.94-6.98(1H,m),7.20-7.28(2H,m),7.36-7.42(1H,m),7.63-7.69(1H,m),9.71(1H,brs).
（８）エチル　［（２Ｚ，トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
エチル　［（トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(700mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.128ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(699mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.28(3H,m),1.42-1.49(3H,m),2.82(1H,dd,J=16.1,6.7Hz),3.01(1H,dd,J=16.1,6.8Hz),4.08-4.18(4H,m),4.79-4.85(1H,m),6.13-6.16(1H,m),6.69-6.73(1H,m),6.90-6.96(1H,m),7.03-7.08(1H,m),7.29-7.41(2H,m),7.47-7.54(1H,m).
（９）エチル　［（トランス）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］
アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
エチル　［（２Ｚ，トランス）－５－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(690mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノイック　アシッド(328mg)を加えた後、氷冷攪拌下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(499mg)を加え2時間攪拌し、室温まで昇温した。次いで氷冷攪拌下トルエン(20ml)を加えた後、4N塩酸ジオキサン溶液(0.651ml)を滴下し、80℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(526mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=7.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.50(1H,dd,J=16.8,6.3Hz),3.93-4.26(5H,m),4.36-4.49(2H,m),4.91-4.97(1H,m),5.59-5.63(1H,m),6.94-7.02(2H,m),7.33-7.38(1H,m),7.39-7.45(1H,m),7.80-7.87(1H,m),7.91-7.97(1H,m).
（１０）エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
エチル　［（トランス）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセテート(525mg)をCHIRALPAK IAカラム(50mmφ×500mm、ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン=2:3、流速50ml/min)により光学分割し、標題化合物(190mg、26min)および光学異性体(195mg、39min)を得た。
（１１）［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
エチル　［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセテート(95.0mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(83.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=6.8Hz),3.30(1H,dd,J=17.1,6.3Hz),3.58(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.06-4.16(2H,m),4.36-4.47(2H,m),4.86-4.93(1H,m),5.55-5.65(1H,m),6.93-7.02(2H,m),7.33-7.39(1H,m),7.39-7.45(1H,m),7.80-7.87(1H,m),7.92-7.98(1H,m).
元素分析値C23H19BrF5N3O50.2n-ヘキサン、1.5H2Oとして
計算値:C,45.66;H,3.93;N,6.60.
実測値:C,45.61;H,3.46;N,6.38.
　実施例１６
（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
実施例１５の（１１）で合成した［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド(30.0mg)をジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(20mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(16mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(39mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.50(2H,m),1.41-1.48(12H,m),1.68-1.87(2H,m),1.94-2.08(1H,m),2.11-2.21(2H,m),2.53-2.69(1H,m),3.03-3.27(2H,m),3.32-3.43(1H,m),3.50-3.63(1H,m),3.95-4.16(3H,m),4.34-4.47(2H,m),4.60-4.49(1H,m),5.04-5.10(1H,m),5.56-5.60(1H,m),6.93-6.99(2H,m),7.35-7.46(2H,m),7.79-7.84(1H,m),7.89-7.95(1H,m).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート(36mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(31mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.30(1H,m),1.40-1.60(1H,m),1.45(3H,t,J=6.8Hz),1.70-1.94(2H,m),1.99-2.15(1H,m),2.25-2.31(1H,m),2.36-2.40(1H,m),2.56-2.68(1H,m),3.06-3.29(2H,m),3.50-3.68(1H,m),3.99-4.16(3H,m),4.35-4.48(2H,m),4.52-4.62(1H,m),5.04-5.10(1H,m),5.57-5.61(1H,m),6.93-7.00(2H,m),7.35-7.45(2H,m),7.79-7.85(1H,m),7.91-7.96(1H,m).
元素分析値C30H30BrF5N4O6として
計算値:C,50.22;H,4.21;N,7.81.
実測値:C,49.78;H,4.40;N,7.48.
　実施例１７
［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　［２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ－ブチル　（４－トリフルオロメチルフェニル）カルバメート(2.80g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ－ブチルリチウム(1.01モル溶液、23.4ml)を滴下した。徐々に-30℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃にて３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(2.34g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.92g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=6.8Hz),1.52(9H,s),2.97(1H,d,J=4.4Hz),4.14(2H,q,J=6.8Hz),6.40(1H,d,J=4.4Hz),7.03-7.05(2H,m),7.24-7.28(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.69-7.74(1H,m),8.02-8.08(1H,m).
（２）［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
ｔｅｒｔ－ブチル　［２－｛［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート(3.92g)をジオキサン(75ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(50ml)を滴下し、室温下12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.68g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),2.42-2.49(1H,m),3.99-4.09(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),6.27-6.32(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.71-6.74(1H,m),7.00-7.09(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.48-7.54(1H,m).
（３）（Ｒ）－［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
ラセミ体の［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(2.65g)をCHIRALCEL OD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(1.09g)、isomer B光学異性体との混合物(1.41g)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:19
保持時間:isomer A表記化合物:112min.,isomer B光学異性体:152min.
（４）（Ｒ）－｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（Ｒ）－［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(1.02g)を酢酸(50ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.67g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(0.31g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.34(1H,d,J=4.2Hz),3.79(6H,s),4.08-4.17(2H,m),4.29-4.35(2H,m),5.29(1H,brs),6.30(1H,d,J=4.2Hz),6.38-6.43(1H,m),6.44-6.47(1H,m),6.69-6.74(1H,m),6.96-6.99(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.06-7.10(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.46-7.52(1H,m).
（５）エチル　（２Ｅ）－４－［（２，４－ジメトキシベンジル）｛２－［（Ｒ）－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（Ｒ）－｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(1.00g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(0.40g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(0.46g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(2.11g)を粗精製物として得た。
（６）エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
エチル　（２Ｅ）－４－［（２，４－ジメトキシベンジル）｛２－［（Ｒ）－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］－４－オキソブト－２－エノエート(1.39g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.59g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(0.515g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=6.8Hz),2.82(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),3.13(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.67(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.20(4H,m),4.50(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),5.14(1H,d,J=15.4Hz),5.19(1H,d,J=15.4Hz),6.07-6.10(1H,m),6.39-6.42(1H,m),6.43-6.47(1H,m),6.74-6.78(1H,m),7.01-7.11(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.43-7.51(2H,m),7.52-7.60(2H,m).
（７）エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(510mg)にアニソール(3.00ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(322mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.07(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.72-3.83(1H,m),4.08-4.19(4H,m),4.68(1H,t,J=6.6Hz),6.32-6.36(1H,m),6.86-6.89(1H,m),7.06-7.11(1H,m),7.15-7.19(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.53-7.62(2H,m),8.19-8.25(1H,m).
（８）エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(310mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(309mg)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(886mg)を加え、攪拌しながら6時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(376mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=6.8Hz),3.00(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.27(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.09-4.19(4H,m),4.70(1H,t,J=6.6Hz),6.25-6.27(1H,m),6.85-6.88(1H,m),7.06-7.11(1H,m),7.21-7.25(5H,m),7.41-7.47(1H,m),7.54-7.60(1H,m),7.63-7.68(1H,m),9.57-9.63(1H,m).
（９）エチル　［（２Ｚ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
エチル　［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－チオキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(255mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0474ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(242mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.28(3H,m),1.40-1.46(3H,m),2.82(1H,dd,J=16.1,7.1Hz),2.98(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),3.98-4.20(4H,m),4.79-4.85(1H,m),6.25-6.30(1H,m),6.70-6.75(1H,m),6.97-7.10(2H,m),7.47-7.60(3H,m).
（１０）エチル　［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
エチル　［（２Ｚ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドラゾノ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセテート(240mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に２，２－ジフルオロ－３－テトラヒドロ(116mg)を加えた後、氷冷攪拌下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(177mg)を加え2時間攪拌し、室温まで昇温した。次いで氷冷攪拌下トルエン(20ml)を加えた後、4N塩酸ジオキサン溶液(0.495ml)を滴下し、80℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(78mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz),3.20-3.40(1H,m),3.26(1H,dd,J=16.8,7.1Hz),3.48(1H,dd,J=16.8,6.3Hz),4.06-4.25(4H,m),4.33-4.49(2H,m),4.91-4.97(1H,dd,J=7.3,6.3Hz),5.72-5.76(1H,m),6.99-7.03(1H,m),7.07-7.13(1H,m),7.51-7.57(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.81-7.86(1H,m),7.90-7.95(1H,m).
（１１）［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
－４－イル］アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
エチル　［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセテート(40.0mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(31.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),3.03-3.16(1H,m),3.25-3.38(1H,m),3.25-3.40(1H,m),3.65(1H,brs),4.04-4.17(2H,m),4.21-4.39(2H,m),4.78-4.87(1H,m),5.68-5.74(1H,m),6.92-6.98(1H,m),7.04-7.11(1H,m),7.51-7.64(3H,m),7.77-7.85(1H,m).
元素分析値C24H19F8N3O51.25H2Oとして
計算値:C,47.77;H,3.59;N,6.96.
実測値:C,47.58;H,3.35;N,6.70.
　実施例１８
（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
実施例１７の（１１）で合成した［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド(12.7mg)をジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ピペリジニル）アセテート(8.7mg)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.7mg)、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(8.4mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(20.8mg、不純物を含む)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-1.50(2H,m),1.39-1.46(12H,m),1.68-1.86(2H,m),1.93-2.06(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.16-2.21(1H,m),2.56-2.68(1H,m),3.03-3.25(2H,m),3.34(1H,brs),3.48-3.60(1H,m),3.96-4.06(1H,m),4.07-4.18(2H,m),4.33-4.47(2H,m),4.50-4.60(1H,m),5.04-5.11(1H,m),5.68-5.73(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.06-7.13(1H,m),7.55-7.64(2H,m),7.79-7.84(1H,m),7.88-7.95(1H,m).
（２）（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
ｔｅｒｔ－ブチル　（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセテート(15.5mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル－n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(13.5mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.29(1H,m),1.36-1.52(1H,m),1.42(3H,t,J=6.8Hz),1.73-1.93(2H,m),1.98-2.14(1H,m),2.24-2.31(1H,m),2.35-2.40(1H,m),2.57-2.69(1H,m),3.04-3.27(2H,m),3.47-3.66(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.09-4.18(2H,m),4.35-4.46(2H,m),4.51-4.62(1H,m),5.05-5.11(1H,m),5.70-5.73(1H,m),6.98-7.01(1H,m),7.07-7.13(1H,m),7.54-7.65(2H,m),7.79-7.84(1H,m),7.89-7.95(1H,m).
HR-MS(ESI)m/z(M++H):C31H30F8N4O6+Hとして
計算値:707.21158.
実測値:707.20826.
　［製剤例］
　実施例９の化合物１０ｍｇ、コロイド性二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース１７５ｍｇ、デンプン１０ｍｇおよびラクトース９９．８ｍｇを用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
　［試験例］
　本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用及びラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
　１．ラットスクアレン合成酵素阻害活性
（１）酵素源の調製
　酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、８週令のＳＤ系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、０．３Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、及び各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭリン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、及びアプロチニンをそれぞれ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、及び５μｇ／ｍＬになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１ｍＭ　ＤＴＴ，１ｍＭ　ＥＤＴＡ、及び上記プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定
　スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８－８６３５頁（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明の化合物を、５ｍＭ　還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５ｍＭ　３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ　塩化マグネシウム、１０ｍＭ　ＤＴＴ、１μＭ／ｍＬ　ＮＢ－５９８（スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５－１８０７８８頁、１９９０年）、５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））、３０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム画分、及び５μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加え、３７℃にて２０分間反応させた（予め３７℃に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた）。この酵素反応液に１Ｍ　ＥＤＴＡ（ｐＨ９．２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、更に０．５％スクアレン－エタノール溶液を５μｌ加えた。ここから４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、５％トルエン－９５％ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル－２（ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国）を１０ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表わした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
  
　表１から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用を示した。
 
２．ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
　ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。６週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。１時間後に放射性同位元素１４Ｃにて標識したメバロン酸（５μＣｉ／５ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水を腹腔内投与し、その１時間後に屠殺した。肝臓１ｇを採取し、１５％ＫＯＨエタノール溶液５ｍＬを加え１５時間放置した。ついで７５℃で２時間加熱した後、水５ｍＬ及び石油エーテル１０ｍＬを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム：アセトン＝２：１の溶液５０μｌに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ａｒｔ．５７４８、トルエン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル－２（パッカード・バイオサイエンス・カンパニー）を１０ｍＬ加え、液体シンチレ－ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性（％）を算出した。
　上記方法により測定した実施例化合物の活性を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
  
　表２から明らかなように、本発明の化合物は高い肝臓コレステロール合成阻害作用を示した。
　本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、かつ毒性が低いので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症及び／または動脈硬化症の予防及び／または治療薬等の医薬として有用である。

Claims (21)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２はハロゲノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ３はハロゲノ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ４はヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、ｍは０、１、２、３または４を示し、ＸおよびＹは次の（１）～（３）のいずれかを示す。
    （１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
    （２）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙは１個の窒素原子を含有する飽和複素環からなる２価の基を示す。
    （３）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１～４個の原子を含有する複素環からなる２価の基を示す。］で表される化合物またはその薬理学上許容される塩。
  2. 　Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  3. 　Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  4. 　Ｒ２がハロゲノ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  5. 　Ｒ２がクロロ基、ブロモ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  6. 　Ｒ３がハロゲノ基またはハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  7. 　Ｒ３がクロロ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  8. 　Ｒ４が１，１－ジハロゲノ置換－ヒドロキシＣ２～Ｃ４アルキル基である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  9. 　Ｒ４が１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  10. 　ＸおよびＹが次の（１）、（２’）または（３’）のいずれかである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
    （１）ＸおよびＹはともに単結合を示す。
    （２’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンカルボニル基を示し、Ｙはピロリジン環からなる２価の基またはピペリジン環からなる２価の基を示す。
    （３’）ＸはＣ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｙはピラゾール環からなる２価の基、オキサゾール環からなる２価の基、チアゾール環からなる２価の基、１，２，４－オキサジアゾール環からなる２価の基、１，３，４－オキサジアゾール環からなる２価の基またはテトラゾール環からなる２価の基を示す。
  11. 　ｍが１であり、ＸおよびＹが前記（１）である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  12. 　ｍが０または１であり、ＸおよびＹが前記（２’）である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  13. 　ｍが１であり、Ｘがメチレンカルボニル基であり、Ｙがピペリジン環からなる２価の基である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  14. 　ｍが１、２、３または４であり、ＸおよびＹが前記（３’）である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  15. 　一般式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＸおよびＹは、請求項１と同じものを示す。］で表される化合物またはその薬理学上許容される塩。
  16. 　一般式（Ｉ）または（Ｉａ）中のＲ４におけるヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基のヒドロキシ基が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基でエーテル化された化合物、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基でエステル化された化合物、またはベンゾイル基でエステル化された化合物、またはそれらの薬理学上許容される塩。
  17. ［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］　アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－１－（２－アセトキシ１，１－ジフルオロエチル）－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（ベンゾイルオキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－８－クロロ－６－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセティック　アシッド、［１－（｛（４Ｒ，６Ｒ）－８－クロロ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル｝アセチル）ピペリジン－４－イル］アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－クロロ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッド、（１－｛［（４Ｒ，６Ｓ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシフェニル）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド、［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセティック　アシッドおよび（１－｛［（４Ｒ，６Ｒ）－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－６－［３－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン－４－イル］アセチル｝ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッドからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  18. 　請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
  19. 　高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬である請求項１８に記載の医薬。
  20. 　高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療のための請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
  21. 　請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療方法。
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