JPH05345785A - トリアゾロオキサゼピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ａはチオフェン、ベンゼン、ピリジンなどを、
Ａｒは置換フェニルなどを、Ｒ¹ は炭素数１〜１８のア
ルキル、アラルキル、フェノキシアルキルなどを、Ｒ²
は水素または炭素数１〜４のアルキルを示す。）により
表されるトリアゾロオキサゼピン化合物、その酸付加塩
およびそれを含有する医薬。 【効果】 本化合物はＰＬＡ₂ 阻害作用、ＩＬ−１産生
抑制作用およびカラゲニン足浮腫抑制作用を有し、炎
症、アレルギーなどの疾患の治療および予防のための医
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ホスホリパーゼＡ
₂ （以下、ＰＬＡ₂ ）阻害作用、ＩＬ−１産生抑制作用
およびカラゲニン足浮腫抑制作用を有する医薬品として
有用な新規トリアゾロオキサゼピン化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩、およびそれを含有するＰＬＡ
₂ 阻害剤に関する。また、本発明はその新規合成中間体
も提供する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５２−１２１９３号公報および特
開昭５２−１７４６９号公報にはある種のチエノ−
〔２，３−ｅ〕−トリアゾロ〔３，４−ｃ〕〔４，１〕
オキサゼピン化合物が抗痙攣、不安解消および抗攻撃作
用を有するある種のチエノ−〔２，３−ｅ〕−トリアゾ
ロ〔３，４−ｃ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造のための
中間化合物であることが記載されているが、炎症、アレ
ルギーあるいはＰＬＡ₂ に対する作用の記載はない。ま
た、特開昭５５−７２１７７号公報、同５６−１４７７
７８号公報、同５７−５９８９３号公報にはある種のベ
ンズオキサゼピン化合物が抗不安、鎮静作用等の中枢神
経抑制作用を有することが記載されているが、ＰＬＡ₂
に対する作用の記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】プロスタグランジン、
ロイコトリエンあるいはトロンボキサンなどの生理活性
脂質は生体の恒常性維持のための調節的な働きを果たし
ているだけでなく、その異常産生が様々な疾患、たとえ
ばアレルギー、喘息および炎症などに直接かかわってい
ると考えられている。ＰＬＡ₂ はグリセロリン脂質のグ
リセロール骨格の２位に存在する脂肪酸エステル結合を
加水分解する酵素であり、これら生理活性脂質の前駆体
であるアラキドン酸を膜リン脂質から遊離させる反応を
触媒する。この反応のステップは一連の生理活性脂質産
生過程の律速段階であることが知られている。最近、Ｉ
Ｌ−１がＰＬＡ₂ の遺伝子発現を促進してＰＬＡ₂ を誘
導したり、実験動物を用いた炎症モデルや慢性関節リウ
マチなどのヒト炎症性疾患局所に細胞外ＰＬＡ₂ 活性が
見いだされたことから、炎症の場におけるＰＬＡ₂ の役
割が注目されている。

【０００４】一方、抗炎症剤はステロイド剤と非ステロ
イド系抗炎症剤とに大別される。ステロイド剤は臨床的
に最も強力な抗炎症剤である。その作用発現のメカニズ
ムは、ＰＬＡ₂ を阻害する蛋白の生合成を誘発すること
によってアラキドン酸の遊離を抑制し、抗炎症作用を発
揮するとされている。しかし、重篤な副作用のため、そ
の臨床適応は制限されている。非ステロイド系抗炎症剤
は現在広く用いられているが、ステロイド剤に比べて作
用が弱く、胃腸障害などの副作用が問題とされている。
ＰＬＡ₂ 阻害薬としては、リン脂質の極性基と結合して
ＰＬＡ₂ の作用を阻害する抗マラリア剤であるメパクリ
ンやクロロキンなどがあるが、その阻害活性は非常に弱
い。この他に、ｐ−ブロモフェナシルブロマイド（ＢＰ
Ｂ）、インドメタシン、ビタミンＥおよびそれらの誘導
体にもＰＬＡ₂ 阻害作用が報告されているが、いずれも
作用の特異性に問題がある。従って、本発明の目的は炎
症疾患、アレルギー疾患、アナフィラキシーシヨック等
に極めて有効かつ安全な薬剤になり得ると考えられてい
るＰＬＡ₂ の活性を選択的に抑制する化合物を提供する
ことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＰＬＡ₂
阻害作用、ＩＬ−１産生抑制作用およびカラゲニン足浮
腫抑制作用を示し、かつ医薬として有用な物質を創製す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種のトリアゾロオキサ
ゼピン化合物がその目的を達することを見いだし、本発
明を完成させるに至った。

【０００６】すなわち、本発明は １．一般式

【化７】 〔式中、Ａはａおよびｂで示された２つの炭素原子とと
もに基

【化８】 を表す。Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換フェニル
を示す。Ｒ¹ は炭素数１〜１８のアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、置換アラルキル、フェノキシアルキ
ル、置換フェノキシアルキルまたは式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜１８のアルキル、アラルキル
または置換アラルキルを示し、ｎは１〜４の整数を示
す。）により表される基を示す。Ｒ² は水素または炭素
数１〜４のアルキルを示す。Ｒ³ は水素、ハロゲン、炭
素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキルまたは置
換アラルキルを示す。Ｒ⁴ は水素、ハロゲンまたは炭素
数１〜５のアルキルを示す。またはＲ³ とＲ⁴ は互いに
結合して５〜７員の炭素環を形成する。Ｒ⁵ は水素、炭
素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキル、置換ア
ラルキル、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素
数２〜１８のアルカノイル、ベンゾイルまたは置換ベン
ゾイルを示す。Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、ニトロ、ハロア
ルキル、フェニル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシまたはハロアルコキシを示す。ただ
し、Ａが前記（ｉ）で示される基のとき、Ａｒがフェニ
ルまたは置換フェニル、Ｒ¹ が炭素数１〜３のアルキル
またはシクロアルキル、Ｒ² が水素、Ｒ³がハロゲンま
たは炭素数１〜４のアルキル、かつＲ⁴ が水素であるか
またはＲ³とＲ⁴ が互いに結合して６員環を形成する場
合、およびＡが前記(iii) で示される基のとき、Ａｒが
フェニルまたは置換フェニル、Ｒ¹ が炭素数１〜３のア
ルキルまたはシクロアルキル、Ｒ² が水素、かつＲ⁶ が
水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキル、アルコ
キシである場合を除く。〕により表されるトリアゾロオ
キサゼピン化合物またはその医薬上許容される酸付加
塩、

【０００７】２．一般式

【化９】 〔式中、Ａはａおよびｂで示された２つの炭素原子とと
もに基

【化１０】 を表す。Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換フェニル
を示す。Ｒ¹ は炭素数１〜１８のアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、置換アラルキル、フェノキシアルキ
ル、置換フェノキシアルキルまたは式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜１８のアルキル、アラルキル
または置換アラルキルを示し、ｎは１〜４の整数を示
す。）により表される基を示す。Ｒ² は水素または炭素
数１〜４のアルキルを示す。Ｒ³ は水素、ハロゲン、炭
素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキルまたは置
換アラルキルを示す。Ｒ⁴ は水素、ハロゲンまたは炭素
数１〜５のアルキルを示す。またはＲ³ とＲ⁴ は互いに
結合して５〜７員の炭素環を形成する。Ｒ⁵ は水素、炭
素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキル、置換ア
ラルキル、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素
数２〜１８のアルカノイル、ベンゾイルまたは置換ベン
ゾイルを示す。Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、ニトロ、ハロア
ルキル、フェニル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシまたはハロアルコキシを示す。〕によ
り表されるトリアゾロオキサゼピン化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を含有するＰＬＡ₂ 阻害剤、

【０００８】３．一般式

【化１１】 〔式中、Ｒ⁸ は炭素数６〜１８のアルキル、アラルキ
ル、置換アラルキル、フェノキシアルキル、置換フェノ
キシアルキル、または式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ ，ｎは前記と同義である。）により表され
る基を示す。他の各記号は前記２に記載の通りであ
る。〕により表されるトリアゾロジアゼピン化合物また
はその医薬上許容される酸付加塩、および

【０００９】４．一般式

【化１２】 （式中、各記号は前記２に記載の通りである。）により
表されるトリアゾ−ル化合物またはその医薬上許容され
る酸付加塩に関する。

【００１０】上記定義および本明細書において、置換フ
ェニルとはハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸
基、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアミノアルキ
ル、アミノ基が炭素数１〜４のアルキルでモノまたはジ
置換されたアルキル、炭素数１〜４のアミノアルコキ
シ、アミノ基が炭素数１〜４のアルキルでモノまたはジ
置換されたアミノアルコキシの少なくとも１個により置
換されたフェニルを示す。炭素数１〜４のアルキルとは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチルなどを示し、さらに炭素数５の
アルキルとはペンチル、イソペンチル、第３級ペンチル
などを示す。

【００１１】シクロアルキルとは炭素数３〜７のシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどを示す。アラルキルとはベンジル、１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシルなどを示す。置換アラルキルとはフェ
ニル核上にハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸
基、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、または任意個のアルカノイル
アミノ、水酸基もしくはフェニルにより置換されたアル
キルから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有するアラ
ルキルを示す。

【００１２】フェノキシアルキルとはフェノキシメチ
ル、２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、
４−フェノキシブチルなどを示す。置換フェノキシアル
キルとはフェニル核上がハロゲン、アミノ、ニトロ、シ
アノ、水酸基、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
ミノアルキル、アミノ基が炭素数１〜４のアルキルでモ
ノまたはジ置換されたアルキル、炭素数１〜４のアミノ
アルコキシ、アミノ基が炭素数１〜４のアルキルでモノ
またはジ置換されたアミノアルコキシの少なくとも１個
により置換されたフェノキシアルキルを示す。

【００１３】炭素数１〜１８のアルキルとは、前記の炭
素数１〜５のアルキルの他にヘキシル、ヘプチル、オク
チル、２−エチルヘキシル、デシル、ドデシル、テトラ
デシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどを示し、これ
らは適宜分枝鎖を有していてもよい。ハロゲンとは塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。炭素数２〜１８のア
ルケニルとはビニル、プロぺニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、２−ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、
１，５−ジメチル−４−ヘキセニル、ゲラニル、オクタ
デセニル、リナリルなどを示す。炭素数２〜１８のアル
キニルとはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、１−
ヘキシニル、ヘプチニル、３−オクチニル、ドデシニ
ル、ペンタデシニルなどを示す。

【００１４】炭素数１〜４のアルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。Ｒ³ とＲ⁴ が
互いに結合して形成される５〜７員の炭素環とは、次の
ものを示す。

【化１３】 炭素数２〜５のアルコキシカルボニルとはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどを
示す。炭素数２〜１８のアルカノイルとはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、
ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、
オクタデカノイルなどを示し、これらは適宜分枝鎖を有
していてもよい。

【００１５】置換ベンゾイルとはフェニル核上にハロゲ
ン、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシまたは任意個のアルカノイルアミノ、水酸基もしく
はフェニルにより置換されたアルキルから任意に選ばれ
る１〜３個の置換基を有するベンゾイルを示す。ハロア
ルキルとはフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロメチル、クロロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを示
す。ハロアルコキシとはフルオロメトキシ、クロロメト
キシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロ
ロエトキシなどを示す。

【００１６】炭素数１〜４のアミノアルキルとはアミノ
メチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル
などを示す。アミノ基が炭素数１〜４のアルキルでモノ
またはジ置換されたアルキルとはメチルアミノメチル、
ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチル
アミノエチルなどを示す。炭素数１〜４のアミノアルコ
キシとはアミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロ
ポキシ、アミノブトキシなどを示す。アミノ基が炭素数
１〜４のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアル
コキシとはメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノメト
キシ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ
などを示す。アルカノイルアミノとはアセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどを示し、任意
個のアルカノイルアミノ、水酸基もしくはフェニルによ
り置換されたアルキルとはアセチルアミノメチル、アセ
チルアミノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニ
ルエチル、２−フェニルエチルなどを示す。

【００１７】本発明化合物の製薬上許容される塩として
は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機塩
との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩があげら
れる。また本発明化合物中、不斉炭素を有する場合に
は、その光学活性体、そのジアステレオ異性体、または
それらの混合物も本発明は包含する。さらに、位置異性
体をも包含する。

【００１８】本発明の化合物のうち、一般式（１）で表
される化合物はさらに（１−ａ）、（１−ｂ）、（１−
ｃ）および（１−ｄ）に、一般式（３）で表される化合
物は（３−ａ）、（３−ｂ）、（３−ｃ）および（３−
ｄ）に、一般式（４）で表される化合物は（４−ａ）、
（４−ｂ）、（４−ｃ）および（４−ｄ）に各々分類さ
れ、それらの製造法を以下に詳細に説明する。

【００１９】方法Ａ 一般式（１）で表される化合物中、一般式

【化１４】 （式中、Ａ’は基（ｉ）または(ii)を示し、Ｒ⁹ は炭素
数１〜１８のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、
置換アルキル、フェノキシアルキルまたは置換フェノキ
シアルキルを示す。他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、たとえば次のような方法によ
って合成される。すなわち、一般式 ＡｒＣＯＣＨ₂ ＣＮ （５） （式中、Ａｒは前記と同義である。）により表される化
合物と一般式 Ｒ³ ＣＨ₂ ＣＯＲ⁴ （６） （式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）により表さ
れる化合物、または一般式

【化１５】 （式中、Ｒ⁵ は前記と同義である。）により表される化
合物を硫黄の存在下に、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、トルエン、ベンゼン、キシレン等の溶媒中、トリ
エチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等
の塩基を触媒として用いて、室温から１００℃で反応さ
せ、一般式

【化１６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
アミノケトンを製造する。さらに、（ａ）一般式 Ｚ¹ ＣＯＣＨＲ² Ｚ² （９） （式中、Ｚ¹ ，Ｚ² は同一または異なって塩素、臭素等
のハロゲンを示し、Ｒ²は前記と同義である。）により
表される化合物をアセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどの溶媒中、冷却下、室温または加温下に反応
させて、Ｎ−ハロアセチル体とし、必要により、さらに
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を反応させて、Ｎ
−ヨウドアセチル体とし、その後のアンモニアを反応さ
せて、一般式

【化１７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
Ｎ−グリシル体を得る。または、（ｂ）一般式

【化１８】 （式中、Ｚ³ は塩素、臭素等のハロゲンを示し、Ｒ² は
前記と同義である。）により表される化合物を反応させ
てアセチル体とした後、ヒドラジンヒドラート等を用い
て常法により保護基を除去することによっても一般式
（１０）の化合物が得られる。

【００２０】このようにして得られるＮ−グリシル体を
反応に不活性な溶媒（エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）
中、好ましくは酢酸、プロピオン酸、シリカゲル等の弱
酸触媒の存在下に室温または加熱下に脱水閉環反応に付
すことにより、一般式

【化１９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。この一般式（１２）の化合物にチオン化
剤を反応させ、一般式

【化２０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。さらに、（ａ）一般式（１３）の化合物
と一般式 Ｒ⁹ ＣＯＮＨＮＨ₂ （１４） （式中、Ｒ⁹ は前記と同義である。）により表される化
合物とを反応させることによって一般式

【化２１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
トリアゾロジアゼピン化合物を得る。または（ｂ）一般
式（１３）の化合物にヒドラジン水和物を反応させて得
られる一般式

【化２２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物に一般式 Ｒ⁹ ＣＯＯＨ （１６） （式中、Ｒ⁹ は前記と同義である。）により表される化
合物もしくはその反応誘導体、または一般式 Ｒ⁹ Ｃ（ＯＲ’）₃ （１７） 〔式中、Ｒ’は炭素数１〜５個のアルキル（メチル、エ
チル等）を示し、Ｒ⁹ は前記と同義である。〕により表
される化合物を反応させることによっても一般式（３−
ａ）の化合物が得られる。

【００２１】上記方法中、チオン化試薬としては、五硫
化リン、Lawesson試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−
２，４−ジスルフィッド〕などがあげられ、一般式（１
６）の化合物の反応性誘導体としては、カルボン酸ハラ
イド（カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミドな
ど）、カルボン酸無水物、混合酸無水物（低級アルキル
炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物な
ど）、低級アルキルエステル（メチルエステル、エチル
エステルなど）、活性エステル（ベンジルエステル、ｐ
−ニトロベンジルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）があげられる。
一般式（１２）の化合物とチオン化試薬との反応は、通
常反応に不活性な溶媒（ピリジン、ジメチルアニリン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサンなど、また
はその混合溶媒）中、３０〜１００℃で進行する。一般
式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物との反応
は、通常反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコー
ルなど）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機
酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの存在下に室温
から用いた溶媒の還流温度で進行する。一般式（１３）
の化合物とヒドラジンまたはその水和物との反応は、通
常反応に不活性な溶媒（メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、テト
ラヒドロフランなど）中、０〜４０℃で進行する。

【００２２】一般式（１５）の化合物と一般式（１６）
の化合物もしくはその反応性誘導体または一般式（１
７）の化合物との反応は、反応に不活性な溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）中、好ましくは有機酸（酢酸、プロピオン酸
など）、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸など）またはシリ
カゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で進行
する。得られた一般式（３−ａ）の化合物を無機酸（塩
酸、硫酸など）で加水分解後、亜硝酸水溶液と反応させ
て一般式

【化２３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。一般式（４−ａ）の化合物を適当な溶媒
（メタノール、エタノールなど）に溶解し、適当な還元
剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウムなど）で還元する
と一般式

【化２４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。この一般式（１８）の化合物を不活
性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、好
ましくは塩酸、硫酸などの強酸触媒の存在下に、加熱下
に脱水閉環反応に付すことにより、一般式（１−ａ）で
表される化合物が得られる。

【００２３】方法Ｂ 一般式（１）で表される化合物中、一般式

【化２５】 （式中、Ｒ¹⁰は式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （２） を示し、Ｒ⁷ および他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は次のような方法によって合成さ
れる。方法Ａによって得られる一般式（１５）の化合物
に一般式 Ｗ（ＣＨ₂ ）ｎＣＯＺ⁴ （１９） （式中、Ｗはフタルイミド、２，３−ジフェニルマレイ
ミド、ジチアスクシイミドなどの保護基で保護されたア
ミンを、Ｚ⁴ は塩素、臭素等のハロゲンを示し、ｎは前
記と同義である。）により表される化合物を反応させて
アセチル体とする。得られたアセチル体を反応に不活性
な溶媒（エタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミドなど）中、好ましくは
酢酸、プロピオン酸、シリカゲルなどの弱酸触媒の存在
下に、室温または加熱下に脱水閉環反応に付し、さらに
常法に従って保護基を除去することによって、一般式

【化２６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。

【００２４】得られた一般式（２０）の化合物に一般式 Ｒ⁷ ＣＯＯＨ （２１） （式中、Ｒ⁷ は前記と同義である。）により表される化
合物もしくはその反応性誘導体を、反応に不活性な溶媒
（ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）中、室温から用いた溶媒の還流温
度で反応に付すことによって一般式

【化２７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。この一般式の化合物を一般式（１−ａ）
の化合物の合成方法Ａに示したトリアゾロオキサゼピン
環を形成する一連の反応に付すと、一般式

【化２８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
トリアゾール化合物を経て、一般式（１−ｂ）の化合物
が得られる。

【００２５】方法Ｃ 一般式（１）の化合物のうち、一般式

【化２９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物は、たとえば以下に示す方法で合成される。すな
わち、一般式

【化３０】 （式中、Ａｒ，Ｒ⁶ は前記と同義である。）により表さ
れる２−アミノベンゾフェノンを、上記合成方法Ａまた
はＢに示したトリアゾロジアゼピン環を形成する一連の
反応に付すと、一般式

【化３１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。

【００２６】さらに、一般式（３−ｃ）で表される化合
物を合成方法ＡまたはＢに示したトリアゾロオキサゼピ
ン環を形成する一連の反応に付すと、一般式

【化３２】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
トリアゾール化合物を経て、一般式（１−ｃ）で表され
る化合物が得られる。

【００２７】方法Ｄ 一般式（１）の化合物のうち、一般式

【化３３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物は、たとえば以下に示す方法で合成される。すな
わち、一般式

【化３４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応に不活性な溶媒（トルエン、ベンゼン、キ
シレン、ジクロロエタンなど）に溶解し、塩化チオニル
を反応させることによって、一般式

【化３５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。さらに、ＡｒＨで表される化合物を反応
に不活性な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニ
トロベンゼンなど）に溶解し、適当なLewis 酸触媒存在
下で一般式（２４）で表される化合物と反応させると、
一般式

【化３６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を得る。さらに、一般式（２５）の化合物を反応
に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）
中、アンモニアの存在下、１５０〜２００℃、好ましく
は１８０℃にて置換反応に付すことにより、一般式

【化３７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
アミノケトン体が得られる。この一般式（２６）で表さ
れる化合物を、上記合成方法ＡまたはＢに示したトリア
ゾロジアゼピン環を形成する一連の反応に付すと、一般
式

【化３８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。

【００２８】さらに、一般式（３−ｄ）で表される化合
物を合成方法ＡまたはＢに示したトリアゾロオキサゼピ
ン環を形成する一連の反応に付すと、一般式

【化３９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
トリアゾール化合物を経て一般式（１−ｄ）で表される
化合物が得られる。このようにして得られた一般式
（１）、（３）および（４）の化合物は再結晶、クロマ
トグラフィーなどそれ自体公知の方法により、反応混合
物から分離、精製することができる。

【００２９】一般式（１）、（３）および（４）で表さ
れる化合物は常法により、無機酸または有機酸と処理す
ることにより、前記した医薬上許容されうる塩にするこ
とができる。本発明化合物中、不斉炭素を有する場合に
は、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法によ
り光学異性体に分割することができる。そのような光学
異性体は光学活性な出発物質を使用することによっても
製造することができる。個々のジアステレオ異性体は分
別結晶またはクロマトグラフィーにより精製できる。

【００３０】

【作用および発明の効果】本発明の化合物およびそれら
の塩は、下記試験で示されるように、ＰＬＡ₂ 阻害作
用、ＩＬ−１産生抑制作用およびカラゲニン足浮腫抑制
作用を有し、炎症、アレルギーなどの疾患の治療および
予防のための医薬として有用である。以下に試験例を示
すが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

【００３１】試験例１：ＰＬＡ₂ 阻害活性 ＰＬＡ₂ 源として、ヘビ毒由来（ＩＩ型）ＰＬＡ₂ （シ
グマ社製）を用いた。塩化カルシウム、トリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７．５）がそれぞれ４ｍＭ、１００ｍＭの終
濃度になるように調整した液に、上記酵素溶液０．０２
ｍｌ（０．０３Ｕ）とあらかじめ調整した被験液（最終
濃度が１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０５ｍＭ
および０．０１ｍＭからなる）を０．０２ｍｌを加え、
３７℃で１時間プレインキュベーションした。次に基質
〔１試験当たり０．１μｍｏｌ（０．０４５μＣｉ）に
なるように調整した液（Ｌ−３−ホスフェチジルコリン
−２−〔１−¹⁴Ｃ〕アラキドニル−１−ステアロイルの
エタノール−トルエン（１：１）溶液（アマシャム社
製））を非ラベルのＬ−１−ホスファチジルコリン（Ty
peXI-E: シグマ社製）で希釈したもの〕を０．０１ｍｌ
加え全量を０．２５ｍｌとし、反応を開始させ、３７
℃、２０分間インキュベーションした。２ｍｌのドール
ズ( Dole^' s)試薬（イソプロピルアルコール：ｎ−ヘプ
タン：１Ｎ硫酸＝４０：１０：１）を加えて反応を停止
させ、遊離したアラキドン酸を抽出するため、ｎ−ヘプ
タンと水を１ｍｌずつ加え、３０秒間ボルテクスミキサ
ーで攪拌した。静置後、上層１ｍｌを２ｍｌのｎ−ヘプ
タンと１００ｍｇのケイ酸が入った試験管に移し、ボル
テクスミキサーで４０秒間攪拌し、室温下、２０００回
転／分、１０分間遠心した。上清１ｍｌをバイアル瓶に
取り、ＡＣＳ−２（アマシャム社製）４ｍｌを加え、液
体シンチレーションカウンターで測定した。試験は１群
２バイアルで行った。ＰＬＡ₂ 阻害率は下記の式より求
めた。

【数１】

【００３２】試験例２：カラゲニン(Carrageenin) 足浮
腫に対する作用 ウインター（Winter）らの方法（Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.,111,544〜547(1962))によった。１８時間絶食した雄
性Donryuラットを１群５匹用いた。被検液を経口投与
（２５ｍｌ／ｋｇ）して１時間後、１％カラゲニン溶液
０．０５ｍｌを右後肢足皮下に投与し、さらに３時間後
に足容積を測定した。作用は起炎物質投与前に対する増
加分を求め、対照群に対する抑制率で表した。

【００３３】試験例３：ＩＬ−１産生抑制作用 ＩＬ−１活性は、オッペンハイム(Oppenheim) らの方法
〔フェデレーション・プロシーディングズ（Fed.Pro
c.)、４１巻、２５７頁（１９８２）〕により測定し
た。すなわち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔マクロファー
ジに被検薬を加えて３７℃で２４時間培養した。この培
養上清をフィトヘマグルチニン（phytohemagglutinin)
とともに、１．５×１０⁶ のＣ５７ＢＬ／６マウスの胸
腺細胞に加えて３７℃で７２時間培養した。培養後、
０．５μ１〔³ Ｈ〕チミジン（〔メチル−³ Ｈ〕−チミ
ジン５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて、５時間後にトリチウ
ム（³ Ｈ）の濃度（ｃｍｐ）を測定した。阻害活性は対
照群に対する抑制率で表した。

【００３４】

【実施例】以下、参考例および実施例をあげて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。

【００３５】参考例１ ４−メトキシシアノアセトフェノン８９ｇおよび硫黄１
６ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁し、氷冷
下、ブチルアルデヒド３６．１ｇを加える。次いで、ト
リエチルアミン５０．６ｇを加え、攪拌下、５０〜５５
℃で１．５時間反応する。反応液を氷水にあけ、酢酸エ
チル１５００ｍｌにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾別後、濾液を減圧濃縮し、ヘキサ
ン−イソプロピルエーテル（４：１）より晶出させる
と、黒褐色結晶として２−アミノ−５−エチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−チオフェン１１０ｇを得
る。上記化合物１１０ｇをクロロホルム４００ｍｌに溶
解し、攪拌下、クロロアセチルクロライド５０．１ｇを
加え、攪拌下、１時間加熱還流する。冷後、反応液を５
％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、イソプロ
ピルエーテルで晶出させると、褐色結晶として２−クロ
ロアセチルアミノ−５−エチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）チオフェン１２５ｇが得られる。

【００３６】上記クロロアセチル化合物１２５ｇおよび
ヨウ化ナトリウム６２ｇをテトラヒドロフラン５００ｍ
ｌに懸濁し、攪拌下、２時間加熱還流する。反応液を−
５０℃に冷却し、液体アンモニア約１００ｍｌを攪拌下
一度に加える。反応液は２時間かけて室温まで昇温させ
る。アスピレータで脱アンモニア後、減圧濃縮し、残留
物をイソプロピルアルコール５００ｍｌに溶解し、酢酸
２６．７ｇを加え、攪拌下、１４時間加熱還流する。減
圧濃縮後、残留物をクロロホルム５００ｍｌに溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、残
留物をイソプロピルエーテル−酢酸エチル（５：１）で
晶出させると、黄色結晶として７−エチル−１，３−ジ
ヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−チエノ〔２，
３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン５２ｇが得ら
れる。上記ジアゼピン体５２ｇをジクロロメタン５００
ｍｌに溶解し、五硫化リン４６ｇを加え、攪拌下、３時
間加熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水およ
び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮すると、油状物として７−エチル−５−
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−チオ
ンを得る。上記チオン体をメタノール６００ｍｌに懸濁
し、氷冷攪拌下、１００％ヒドラジン・ヒドラート２
５．１ｍｌを加え、室温下１時間攪拌する。減圧濃縮
後、残査をイソプロピルエーテルで晶出させると、赤褐
色結晶の７−エチル−２−ヒドラジノ−５−（４−メト
キシフェニル）−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン３９ｇを得る。

【００３７】参考例２ ４−メチルシアノアセトフェノン１２０ｇおよび硫酸２
４．２ｇをジメチルホルムアミド３００ｍｌに懸濁し、
ブチルアルデヒド５４．４ｇを加える。次いで、トリエ
チルアミン７６．３ｇを加え、攪拌下、７０℃で１．５
時間反応する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、濾液を減圧濃縮すると、黒褐色結晶として２−アミ
ノ−５−エチル−３−（４−メチルベンゾイル）チオフ
ェン２４４ｇを得る。上記化合物２４４ｇをクロロホル
ム１２００ｍｌに溶解し、攪拌下、クロロアセチルクロ
ライド１１２ｇを加え、１時間室温攪拌する。反応液を
５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮して得られ
た残査をテトラヒドロフラン１０００ｍｌに懸濁し、ヨ
ウ化ナトリウム１４９ｇを加え、攪拌下２時間加熱還流
する。反応液を−５０℃に冷却し、液体アンモニア約１
２０ｍｌを攪拌下一度に加える。反応液は２時間かけて
室温まで昇温させる。アスピレータで脱アンモニア後、
減圧濃縮し、残留物をイソプロピルアルコール１２００
ｍｌに溶解し、酢酸７２ｇを加え、攪拌下、７０℃で１
４時間反応させる。減圧濃縮後、残留物をクロロホルム
１０００ｍｌに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水およ
び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付すことで７−エチル−１，３−ジヒドロ−５
−（４−メチルフェニル）−チエノ〔２，３−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−オン２５ｇを得る。

【００３８】上記ジアゼピン体２５ｇをクロロホルム３
００ｍｌに溶解し、五硫化リン７．５ｇを加え、攪拌下
３時間加熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、減圧濃縮すると、橙色結晶として７−エチル−
５−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−チ
オン２０ｇを得る。上記チオン体２０ｇをメタノール１
００ｍｌに懸濁し、１００％ヒドラジンヒドラート１
３．２ｇを加え、室温下０．５時間攪拌する。減圧濃縮
すると赤褐色結晶として７−エチル−２−ヒドラジノ−
５−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−チエノ〔２，３−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン１８．３ｇを得る。

【００３９】参考例３ ２−アミノベンゾフェノン２５ｇをクロロホルム２５０
ｍｌに溶解し、攪拌下、クロロアセチルクロライド１
７．２ｇを加え、１時間加熱還流する。反応液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮した残査をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに懸濁し、
ヨウ化ナトリウム２８．６ｇを加え、攪拌下、２時間加
熱還流する。反応液を−５０℃に冷却し、液体アンモニ
ア約５０ｍｌを、攪拌下、一度に加える。反応液は２時
間かけて室温まで昇温させる。アスピレータで脱アンモ
ニア後、減圧蒸留し、酢酸エチル２５０ｍｌを加える。
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別後、減圧濃縮
する。残留物をイソプロピルアルコール３００ｍｌに溶
解し、酢酸９．１ｇを加え、攪拌下、１４時間加熱還流
する。減圧濃縮後、残留物をクロロホルム３００ｍｌに
溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮し、残留物に酢酸エチル１００ｍｌを加えて晶出させ
ると、結晶として１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２１ｇを得
る。上記ジアゼピン体１８ｇをジオキサン１５０ｍｌに
溶解し、五硫化リン６．８ｇを加え、攪拌下、２時間加
熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水および食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮すると白色結晶として１，３−ジヒドロ−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
チオン１０．６ｇを得る。上記チオン体５．５ｇをメタ
ノール５０ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、１００％ヒドラ
ジン・ヒドラート２．１ｍｌを加え、室温下、３時間攪
拌する。減圧濃縮後、油状物としてヒドラゾノ体５．０
ｇを得る。

【００４０】一般式（３）で表される化合物は次のよう
にして得ることができる。 実施例１ 参考例１で得られたヒドラゾノ体５ｇをクロロホルム１
００ｍｌに懸濁し、ｎ−ドデカノイルクロライド４．２
ｇを加え、室温下１時間攪拌する。５％炭酸水素ナトリ
ウム水および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別後、減圧濃縮し、残査をトルエン１００ｍｌ
に溶解し、攪拌下、酢酸１．１ｍｌを加え、攪拌下１時
間加熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水およ
び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別
後、減圧濃縮する。得られる残査をイソプロピルエーテ
ルで晶出させると、白色結晶として２−エチル−４−
（４−メトキシフェニル）−９−ウンデシル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン７．８ｇを得る。

【００４１】実施例２ ジクロロメタン７００ｍｌに無水塩化アルミニウム７
８．１ｇを加えて懸濁させた溶液に、氷冷攪拌下、ｎ−
ブチルメルカプタン１０６ｍｌを滴下する。次いで、氷
冷攪拌下、実施例１で得られる２−エチル−４−（４−
メトキシフェニル）−９−ウンデシル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン４０ｇを加える。２０時間室
温攪拌後、５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと結晶
として２−エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
９−ウンデシル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン２０ｇが得られる。融点１６４．５〜１６６．５℃

【００４２】実施例３ 参考例２で得られたヒドラゾノ体６ｇを５０ｍｌのクロ
ロホルムに懸濁し、ステアリン酸クロライド６．７ｇを
加え、１時間室温攪拌する。５％炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、減圧濃縮し、残査をトルエン１００ｍｌに溶解
し、攪拌下、酢酸１．２５ｍｌを加え、攪拌下１時間加
熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水および水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別後、減
圧濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンで晶
出させると、白色結晶として２−エチル−９−ヘプタデ
シル−４−（４−メチルフェニル）−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピンを得る。融点７８〜８０℃

【００４３】実施例４ 参考例３で得られたヒドラゾノ体５．０ｇを５０ｍｌの
クロロホルムに懸濁し、ｎ−ドデカノイルクロライド
５．８ｇを加え、１時間室温攪拌する。５％炭酸水素ナ
トリウム水および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、残査をトルエン５０ｍ
ｌに溶解し、攪拌下、酢酸１．５ｍｌを加え、攪拌下、
１時間加熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
別後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、得られた油状物をヘキサンで晶出させる
と、白色結晶として６−フェニル−１−ウンデシル−４
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン３．４ｇを得る。融点７６〜７７
℃同様に下記の表１〜表３に示す一般式（３）で表され
る化合物が得られる。以下に示す表中、Ｍｅはメチル
を、Ｅｔはエチルを、ｉ−Ｂｕはイソブチルを、Ｐｈは
フェニルをそれぞれ意味する。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】一般式（４）で表される化合物は次のよう
にして合成できる。 実施例５７ 実施例１で得られる２−エチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−９−ウンデシル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン８．０ｇを水２００ｍｌに懸濁し、硫酸
７．６ｍｌを加え、８０℃で２時間攪拌する。亜硝酸ナ
トリウム７．６ｇを水２５ｍｌに溶解した溶液をゆっく
りと滴下し、８０℃で３時間攪拌する。冷後、炭酸カリ
ウムを加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮した残査をシリカゲルクロマトグラフィーに付す
と、油状物として５−エチル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−２−（３−ヒドロキシメチル−５−ウンデシ
ル−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）チオフェン
４．４ｇが得られる。

【００４８】実施例５８ 実施例２で得られる２−エチル−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−９−ウンデシル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン２０ｇをジオキサン３００ｍｌに溶解
し、さらに水３００ｍｌ、硫酸１２ｍｌを加え、８０℃
で２時間攪拌する。亜硝酸ナトリウム３０ｇを水１００
ｍｌに溶解した溶液をゆっくり滴下し、８０℃で３時間
攪拌する。冷後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮した残査をシリカゲル
クロマトグラフィーに付すと、油状物として５−エチル
−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（３−ヒド
ロキシメチル−５−ウンデシル−１，２，４−トリアゾ
ロ−４−イル）チオフェン１１ｇを得る。

【００４９】実施例５９ 実施例３で得られた２−エチル−９−ヘプタデシル−４
−（４−メチルフェニル）−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン６ｇをジオキサン６０ｍｌに溶解し、さらに水
６０ｍｌ、硫酸２．９ｍｌを加え、８０℃で２時間攪拌
する。亜硝酸ナトリウム７．６ｇを水２５ｍｌに溶解し
た溶液をゆっくり滴下し、８０℃で３時間攪拌する。冷
後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、酢酸エチル
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、減圧濃縮した残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、得られた油状物をヘキサンで晶出させると
白色結晶として５−エチル−３−（４−メチルベンゾイ
ル）−２−（５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシメチル
−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）チオフェン０．
６ｇを得る。融点６８〜６９℃

【００５０】実施例６０ 実施例４で得られた６−フェニル−１−ウンデシル−４
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン３．２ｇをジオキサン３０ｍｌに
溶解し、さらに水３０ｍｌ、硫酸２．１ｍｌを加え、６
０℃で１時間攪拌する。亜硝酸ナトリウム５．５ｇを水
２０ｍｌに溶解した溶液をゆっくりと滴下し、７０℃で
２時間攪拌する。冷後、炭酸カリウムを加えてアルカリ
性にし、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮した残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付すと、油状物として２−
（３−ヒドロキシメチル−５−ウンデシル−１，２，４
−トリアゾロ−４−イル）ベンゾフェノン０．４ｇを得
る。融点１１１〜１１２℃ 同様に下記の表４〜表７に示す一般式（４）で表される
化合物が得られる。

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】一般式（１）で表される化合物は次のよう
にして合成できる。 実施例１１６ 実施例５７で得られる５−エチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−２−（３−ヒドロキシメチル−５−ウン
デシル−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）チオフェ
ン４．４ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、攪拌下、
水素化ホウ素ナトリウム０．１６ｇを加え、１時間室温
攪拌する。エタノール留去後、５％炭酸水素ナトリウム
水を加え、遊離する油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮し、残査にトルエン１００ｍｌを加える。攪拌下加熱
還流し、反応が終了するまで硫酸をゆっくりと滴下す
る。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾別後、減圧濃縮した残査をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、得られた油状物をヘキサンで晶出させ
ると、白色結晶として２−エチル−４−（４−メトキシ
フェニル）−９−ウンデシル−４Ｈ，６Ｈ−チエノ
〔２，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−
ｃ〕〔１，４〕オキサゼピン１．６４ｇが得られる。融
点９１〜９３℃

【００５６】実施例１１７ 実施例５８で得られる５−エチル−３−（４−ヒドロキ
シベンゾイル）−２−（３−ヒドロキシメチル−５−ウ
ンデシル−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）チオフ
ェン１１ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、攪拌下、水
素化ホウ素ナトリウム４３１ｍｇを加え、１時間室温攪
拌する。エタノール留去後、残査に５％炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、遊離する油状物を酢酸エチルで抽出し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減
圧濃縮し、残査にトルエン１５０ｍｌを加える。攪拌下
加熱還流し、反応が終了するまで硫酸をゆっくりと滴下
する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾別後、減圧濃縮し、得られる油状物をイソプロピ
ルエーテル−酢酸エチル（４：１）で晶出させると、白
褐色結晶として２−エチル−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−９−ウンデシル−４Ｈ，６Ｈ−チエノ〔２，３
−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｃ〕〔１，
４〕オキサゼピン６．５ｇを得る。融点９６〜９８℃

【００５７】実施例１１８ 実施例５９で得られる５−エチル−３−（４−メチルベ
ンゾイル）−２−（５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシ
メチル−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）チオフェ
ン３ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、攪拌下、水素化
ホウ素ナトリウム０．１ｇを加え、１時間室温攪拌す
る。エタノール留去後、残査に５％炭酸水素ナトリウム
水を加え、遊離する油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮し、残査にトルエン１２０ｍｌを加える。攪拌下加熱
還流し、反応が終了するまで硫酸をゆっくりと滴下す
る。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾別後、減圧濃縮した残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、得られた油状物をヘキサンで晶
出させると白色結晶として２−エチル−９−ヘプタデシ
ル−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−チエノ
〔２，３−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−
ｃ〕〔１，４〕オキサゼピン０．９ｇを得る。融点８３
〜８４℃

【００５８】実施例１１９ 実施例６０で得られる２−（３−ヒドロキシメチル−５
−ウンデシル−１，２，４−トリアゾロ−４−イル）ベ
ンゾフェノン２．７ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、
攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム２４０ｍｇを加え、２
時間室温攪拌する。エタノール留去後、残査に５％炭酸
水素ナトリウム水を加え、遊離する油状物を酢酸エチル
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、減圧濃縮し、残査にトルエン１５０ｍｌを加え
る。攪拌下、加熱還流し、反応が終了するまで硫酸をゆ
っくりと滴下する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水を
加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮した残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、得られた油状物をヘキサ
ンから晶出させると、白色結晶として６−フェニル−１
−ウンデシル−４Ｈ，６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン１ｇを得
る。融点８３〜８４℃ 同様に下記の表８〜表１５に示す一般式（１）で表され
る化合物が合成できる。

【００５９】

【表８】

【００６０】

【表９】

【００６１】

【表１０】

【００６２】

【表１１】

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】

【表１５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/22 8415−4Ｃ (72)発明者 古賀 義久 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 岡本 均 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 寺澤 道夫 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社中央研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａはａおよびｂで示された２つの炭素原子とと
   もに基 【化２】 を表す。Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換フェニル
   を示す。Ｒ¹ は炭素数１〜１８のアルキル、シクロアル
   キル、アラルキル、置換アラルキル、フェノキシアルキ
   ル、置換フェノキシアルキルまたは式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜１８のアルキル、アラルキル
   または置換アラルキルを示し、ｎは１〜４の整数を示
   す。）により表される基を示す。Ｒ² は水素または炭素
   数１〜４のアルキルを示す。Ｒ³ は水素、ハロゲン、炭
   素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
   ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキルまたは置
   換アラルキルを示す。Ｒ⁴ は水素、ハロゲンまたは炭素
   数１〜５のアルキルを示す。またはＲ³ とＲ⁴ は互いに
   結合して５〜７員の炭素環を形成する。Ｒ⁵ は水素、炭
   素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
   ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキル、置換ア
   ラルキル、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素
   数２〜１８のアルカノイル、ベンゾイルまたは置換ベン
   ゾイルを示す。Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、ニトロ、ハロア
   ルキル、フェニル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１
   〜４のアルコキシまたはハロアルコキシを示す。ただ
   し、Ａが前記（ｉ）で示される基のとき、Ａｒがフェニ
   ルまたは置換フェニル、Ｒ¹ が炭素数１〜３のアルキル
   またはシクロアルキル、Ｒ² が水素、Ｒ³がハロゲンま
   たは炭素数１〜４のアルキル、かつＲ⁴ が水素であるか
   またはＲ³とＲ⁴ が互いに結合して６員環を形成する場
   合、およびＡが前記(iii) で示される基のとき、Ａｒが
   フェニルまたは置換フェニル、Ｒ¹ が炭素数１〜３のア
   ルキルまたはシクロアルキル、Ｒ² が水素、かつＲ⁶ が
   水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキル、アルコ
   キシである場合を除く。〕により表されるトリアゾロオ
   キサゼピン化合物またはその医薬上許容される酸付加
   塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 〔式中、Ａはａおよびｂで示された２つの炭素原子とと
   もに基 【化４】 を表す。Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換フェニル
   を示す。Ｒ¹ は炭素数１〜１８のアルキル、シクロアル
   キル、アラルキル、置換アラルキル、フェノキシアルキ
   ル、置換フェノキシアルキルまたは式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜１８のアルキル、アラルキル
   または置換アラルキルを示し、ｎは１〜４の整数を示
   す。）により表される基を示す。Ｒ² は水素または炭素
   数１〜４のアルキルを示す。Ｒ³ は水素、ハロゲン、炭
   素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
   ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキルまたは置
   換アラルキルを示す。Ｒ⁴ は水素、ハロゲンまたは炭素
   数１〜５のアルキルを示す。またはＲ³ とＲ⁴ は互いに
   結合して５〜７員の炭素環を形成する。Ｒ⁵ は水素、炭
   素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニ
   ル、炭素数２〜１８のアルキニル、アラルキル、置換ア
   ラルキル、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素
   数２〜１８のアルカノイル、ベンゾイルまたは置換ベン
   ゾイルを示す。Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、ニトロ、ハロア
   ルキル、フェニル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１
   〜４のアルコキシまたはハロアルコキシを示す。〕によ
   り表されるトリアゾロオキサゼピン化合物またはその医
   薬上許容される酸付加塩を含有するＰＬＡ₂ 阻害剤。
3. 【請求項３】 一般式 【化５】 〔式中、Ｒ⁸ は炭素数６〜１８のアルキル、アラルキ
   ル、置換アラルキル、フェノキシアルキル、置換フェノ
   キシアルキル、または式 Ｒ⁷ ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）ｎ− （式中、Ｒ⁷ は炭素数１〜１８のアルキル、アラルキル
   または置換アラルキルを示し、ｎは１〜４の整数を示
   す。）により表される基を示す。他の各記号は請求項２
   に記載の通りである。〕により表されるトリアゾロジア
   ゼピン化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化６】 （式中、各記号は請求項２に記載の通りである。）によ
   り表されるトリアゾール化合物またはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩。