KR830000026B1 - 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용할 수 있는 산과의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서
A는 그룹 a)
또는 그룹 b)
이며
여기에서 R은 수소, (C1-4)알킬, 페닐 또는 톨릴이고, R1은 (C1-4)알킬, 페닐 또는 톨릴이다)
R2는 (C1-4)알킬, (C2-4) 알킬노일메틸, 카보-(C1-3) 알콕시메틸, 하이드록시(C2-4)알킬, 할로(C2-4) 일킬 또는
그룹이거나,
(여기에서 R3은 탄소수 2내지 4의 알킬렌이고 R4및 R5는 서로 무관하게 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, R4및 R5가 질소원자와 함께 완전히 수소화된 5 또는 6원환의 헤테로사이클릭라디칼(이 라디칼은 0, N 및 S 중에서 선택한 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, (C1-4)알킬 또는 페닐그룹으로 임의 치환될 수 있다)을 나타낸다)
R2는 무(無)이며, 점선으로 표시한 X 및 Y는 무(無)이거나 이중결합이고 단, 산소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, X는 이중결합이고 Y 및 질소원자에 연결된 다른 R2는 무이며, 질소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, Y는 이중결합이고 X 및 산소원자에 연결된 다른 R2는 무이다.
화합물은 소염, CNS-억제작용 및 항불안작용을 가진다.
A가 a)그룹일때, 일반식(I)의 화합물으 ㄴ하기 일반식의 구조를 가지며, 파라졸로[3,4-C] 이소퀴놀린 유도체가 된다.
A가 b)그룹일때, 일반식(I)의화합물은 하기 일반식의 구조를 가지며 티아졸로[5,4-C] 이소퀴노린 유도체가 된다.
여기서 사용되는 “(C1-4)알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급부틸 및 3급부틸로 부터 직쇄 또는 촉쇄의 알킬래디칼을 나타낸다. 알킬렌그룹은 비스-또는 트리스- 또는 테트라 메틸렌부위를 나타낸다. 여기서 사용되는 “(C2-4)알카노일메틸”은 아세틸메틸, 프로피오닐메틸, 부티릴메틸, 이소부티릴메틸로 부터 선택된 래디칼을 나타낸다.
여기서 사용되는 “카보(C1-3)알콕시메틸”은 카보메톡시메틸, 카보에톡시메틸 또는 카보프로폭시메틸로부터 선택된 래디칼을 나타낸다. 여기서 사용되는 “하이드록시(C2-4)알킬”은 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필로부터 선택된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록시알킬 래디칼을 나타낸다. 여기서 사용된 “할로(C2-4)알킬”은 2-ㅌ클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 2-브로모프로필, 4-브로모부틸, 3-브로모부틸, 3-클로로부틸, 2-브로모부틸, 2-클로로부틸, 2-브로모-2-메틸프로필, 2-클로로-2-메틸프로필, 2-요오도에틸, 3-요오도 프로필 또는 4-요오도부틸로부터 선택된 직쇄 또는 측쇄의 할로알킬 래디칼을 나타낸다.
상기한 헤테로사이클릭 래디칼의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 4-메틸-피페라지닐, 4-페닐-피페라지닐, 2,6-디메틸-피페라지닐, 3,3-디메틸피페리디닐 및 2,6-디메틸모르폴리닐이다.
바람직한 화합물은 A가 그룹 a) 또는 b)이고, R이 (C1-4)알킬레디칼이며, R1이 메틸이고, R2는 (C1-4)알킬, 하이드록시(C2-4)알킬, (C1-4)알카노일메틸, 카보(C1-3)알콕시메틸, 그룹
로 부터 선택된 것이거나(여기서 R3는 탄소수 2내지 4의 알키렌이고 R4및 R5는 잘소원자와 함께 피페라지노 또는 4-페닐피페라지노이다) R2는 무이고 점선인 X 및 Y는 무이거나 이중결합을 나타내는 (단, 산소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, X는 이중결합이고 Y 및 질소원자에 연결된 다른 R2는 무이며, 질소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, Y는 이중결합이고 X 및 산소원자에 연결된 다른 R2는 무이다) 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용할 수 있는 산과의 염이다.
가장 바람직한 그룹의 화합물은 A가 그룹 a)이고 R은 (C1-4)알킬래디칼이며 R1은 메틸이고 R2는 (C1-4)알킬, 하이드록시(C2-4)알킬, (C2-4)알카노일메틸, 그룹
로부터 선택된 것이거나(여기에서 R3는 탄소수 2내지 4의 알킬렌이고, R4및 R5는 질소원자와 함께 피페라지노 또는 4-페닐피페라지노이다) R2는 무이며, 점선인 X 및 Y는 무이거나 이중결합을 나타내는(단, 산소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, X는 이중결합이고 Y 및 질소원자에 연결괸 다른 R2가 무가아니면, Y는 이중결합이고 X 및 산소원자에 연결된 다른 R2는 무이다) 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용할 수 있는 산과 염이다.
또 다른 가장 바람직한 기룹의 화합물은 A가 그룹 b)이고 R이 (C1-4)알킬 래디칼이며 R2는 (C1-4)알킬, 하이드록시(C2-4)알킬, 카보(C1-3)알콕시메틸, 그룹
로부터 선택된 것이거나 (여기에서 R3는 탄소수 2내지 4의알킬렌이고 R4 및 R5는 질소원자와 함께 피페라지노 또는 4-페닐피페라지노이다)
R2는 무리며 점선인 X 및 Y는 무이거나 이중결합을 나타내는(단, 산소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, X는 이중결합이고 Y 및 질소원자에 연결된 다른 R2가 무가 아니면 Y는 이중결합이고 Y 및 산소원자에 연결된 다른 R2는 무이다) 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 일반식(II)의 화합물 또는 상으하는 에놀형의 화합물을 하기 일반식(III)의 할라이드와 반응시키는 반응이다.
상기 식에서
A는 전술된 바와 같고
R2는 무가 아닌 것을 제외하고는 진술된 바와 같고
hal은 염소, 브롬 및 요드중에서 선택된 할로겐 원자이고 바람직하게는 브롬 및 요드이다.
두 개의 R2래디칼중의 하나가 (C1-4)알킬그룹인 일반식(I) 화합물이 바람직한 경우 또한 (C1-4)알킬설페이트를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 공정은 불활성 유기용매 예를들면 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 디메틸 포름아미드중에 몰량의 선택된 일반식(II)의 화합물을 용해시키거나 현탁시키고 일반식(II)의 화합물에 대해 동몰량 또는 과량의 강알카리 시약을 상기 수득한 용액 또는 형탁액에 가하여 실시한다. 적당한 알카리시약은 알카리 알콕사이드(예를들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 도는 칼륨 3급-부톡사이드) 알카리금속 및 바람직하게는 알카리하이드라이드(예를들면 나트륨 또는 칼륨하이라이드) 중에서 선택된 것일 수 있다. 수득한 반응혼합물을 2내지 3시간동안 약 50내지 약 70℃ 바람직하게는 약 60℃로 유지시키고, 실온으로 냉각시킨후 약간 과량의 몰량으로 일반식(III)의 화합무을 가허여 수득한 혼합물을 약 50내지 약 70℃ 바람직하게는 약 60℃로 약 1내지 2시간동안 가열한다, 혼합물은 통상의 기술에 따라 공정을 완결시킨다. 이 공정에 따라서, 여러가지 수율로 치환체 R2가 지소원자에 연결되거나 산소원자에 연결된 일반식(I)의 최종화합물이 여러가디 백분율로 수득된다. 일반적인 법칙이 확립될수는 없지만, 다른 이성체에 대한 한 이성체의 백분율은 핵 A의 성질에 따라 다르다. A가 그룹 a)인 경우 0-치환된 화합물(이후로 0-이성체라 칭함) 즉 질소원자상에 있는 R2그룹과 Y는 무이며 X는 이중결합이고 산소원자상에 있는 R2그룹은 무가 아닌 일반식(I)의 화합물이 주로 수득되는 반면, A가 그룹 b)인 경우, 0-치환된 화합물 및 N-치환된 화합물(이후 N-이성체라 칭함)의 혼합물이 수득된다. 여기에서 N-치환된 화합물은 산소원자상에 있는 R2그룹과 X가 무이며 Y는 이중결합이고 질소원자상에 있는 R2그룹은 무가 아닌 일반식(I)의 화합물이다. 어떤 경우에서는 N-치환된 화합물 및 0-치환된 화합물의 혼합물이 수득되면 통상의 분리 기술 예를들면 칼럼 크로마토그래프 또는 분별결정에 의해 단일 생성물을 분리할 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 이미 존재하는 R2래디칼을 본 발명의 범주내에서 다른 것으로 변형시키는 것을 포함하는 다른 방법으로 유리하게 제조할 수 있다. 예를들면 래디칼 R2중의 하나가 할로((C2-4)알킬이고 다른 하나가 무이고, X 및 Y는 적절한 뜻을 가지게 되는 일반식(I)의 화합물은 R2가 그룹
여기에서 R3, R4및 R5는 전술된 바와 같다)인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 데에 유용한 출발물질이다. 이러한 화합물은 공지의 공정에 따라 선택된 할로 (C2-4)알킬유도체를 일반식
의 아민과 반응시켜 간단히 제조된다.
래디칼 R2중의 하나가 할로(C2-4)알킬이고 다른 하나가 무이며, X 및 X는 적절한 뜻을 가지게 되는 일반식(I)의 화합물은 편리하게는 상응하는 하이드록시(C2-4)알킬 유도체를 적절한 할로겐화제 예를들면 티오닐 또는 포스포릴할라이드나 포스포러스 펜타할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다는 것을 알았다.
그러나 이러한 할로겐화 반응을 기지로서 A가 전술된 바와 같고 R2가 2-하이드록시에틸이거나 3-하이드록시프로필라디칼인 일반식(IV)의 화합물 즉, 질소원자상에 있는 R2래디칼과 Y는 무이고 X는 이중결합이며 산소원자상에 있는 다른 R2가 -2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필인 일반식(I)의 화합물을 사용하여 실시할 경우, 반응은 항상 상응하는 할로겐유도체로 진행되지 않고 전위반응이 일어나 A가 전술된 바와 같고 R2가 2-할로-에틸 또는 3-할로프로필그룹(여기에서 할로는 할로겐원자이다)인 일반식(V)의 화합물이 높은 수율로 수득된다.
유기용매(예를들면 (C1-4)할로겐화된 탄화수소) 중에서 적당량의 일반식(IV)의 화합물을 용해시키거나 현탁시키고, 출발물질인 일반식(IV)의 화합물에 대해 과량의 몰량의 할로겐화재 바람직하게는 약 1내지 약 3몰당량을 상기 수득한 용액 또는 현탁액에 가하여 반응시키는 것이 유리하다. 통상의 모든 할로겐화제가 만족스럽게 작용하기 하지만 티오닐 할라이드 예를들면 티오닐클로라이드 또는 티오닐브로마이드를 사용하므로서 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 반응은 약 실온내지 약 70℃에서 실시하며, 약 1시간내지 4시간 이내에 반응이 완결된다.
따라서 이러한 류의 전위반응은 일반식(I)화합물의 범주내에 속하는 일반식 (VI)의 화합물을 제조하는 데에 편리한 방법을 제공해준다.
상기 식에서
A, R4및 R5는 전술된 바와 같고
R3는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌이다.
그들은 아민을 할로알킬유도체로 알킬화하는데 사용되는 통상의 방법에 따라 제조된다.
마지막으로, 이미 존재하는 R2래디칼을 다른 R2래디칼로 변형시키는 다른 방법을 본 발명의 범주안에 들게하려는 것은 이 분야에 숙련된 사람에게는 자명한 일이다.
상기 개요한 방법에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용할 수 있는 산과의 상응하는 염으로서 수득되며, 이들은 적당한 산과 반응시켜 다른 약제학적으로 허용할 수 있는 염으로 전환시키거나 알카리시약으로 처리하여 상응하는 유리염기로 전환시킬수 있다. 유리염기는 미리 결정한 약제학적으로 허용할 수 있는 산으로 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CNS-억제작용, 항불작용 및 소염작용을 갖고 있다. 또한 그들은 독성이 매우 낮아서 LD50은 새앙쥐에서 복강내 주사시 600mg/kg 이상이며 경구 투여시 1000mg/kg이상이다.
CNS-억제작용은 S,Irwin의 Psychoharma Cologia9Berl) 13, 222-257(1968)에 기술된 바와같이 일반 정신의약스크린법으로 여구했다. 특히 새앙쥐에서 실시한 몇가지 대표적 실험으로 실시예 4(0-이성체), 7(N-이성체, 8,9,10,14,18(-이성체) 23 및 42의 화합물 약 5내지 약 100mg/kg의 복강내 주사용량이 실험동물의 자발적인 행동 및 근육 긴장력을 억제하는데 효과적인 반면, 같은 화합물의 약 30내지 약 300mg/kg의 복강내 주사용량은 실험동물의 손상된 운동 조정 및 정향반사에 상당히 효과적이란 것을 알았다. 상기 변수들은 진정, 최면 및 근이완성에 운동 및 정향반사에 상당히 효과적인란 것을 알았다. 상기 변수들은 진정, 최면 및 근이완성에 직결된다는 것에 주목해야 한다.
본 발명 화합물의 항불안 작용은 G. Maffii의 Jourm. Pharm. Pharmacol 11, 129, (1959)에 기술된 바와 같이 실시한 “장대오르기 회피시험”으로 연구했다. 여기에서 조건이 주어진 동물(통사 쥐)의 조건을 해제한다. 즉 피검화합물 적량을 투여하여 정상적인 정신작용을 하게 한다. G. Maffii에 의하면 CR1및 UR이 진정 및 최면작용과 관계 있기 때문에 제1조건반응(CR1) 및 무조건반응(UR)의 억제와 동시성이 없는 제2조건반응(CR2)의 억제는 항불안 작용을 분명히 나타내는 징조가 된다.
그룹당 열마리 쥐로 구성되게 몇 그룹으로 나누어 실시한 대표적인 실험에서 체중 kg당 약 15내지 약 60mg 용량으로 복강내주사한 실시예 2(N-이성체), 5,20,24,25,26 및 38의 화합물은 CR2-변수를 억제하는데 매우 효과적이고 동시에 CR 및 UR에 실제로 영향을 미치지 않는다. 얻은 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
〉=이상
전술된 바와같이, 본 발명의 화합물은 현저한 소엽작용을 나타냈는데, 이것은 쥐에서 “케라게닌으로 유도한 부종실험”에 의해 확인하였다. 상기 시험은 C. A. winter 등, Proc. Soc. Pxptl, Biol, Med. 111,544,1962에서 제안된 실험계획에 따라 실시하였다. 실시예 1,5(N-이성체), 9,24 및 26 화합물의 LD50치의 약 1/5내지 약 1/10의 용량을 경구투여시 대조군에 대해 40% 또는 그 이상 부종을 상당히 감소시킨다는 것을 알았다.
얻은 결과는 하기표에 요약되어 있다.
본 발명의 화합물은 다른 투여경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여경로는 경구 및 직장인 반면, 비경구 투여도 사용될 수 있다.
경구투여용으로 화합물들은 예를들면, 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 액제 등의 약제학적 용량형태로 조제할 수 있다. 용량단위는 통상의 부형제 예를들면 전분, 검, 지방산, 알코올, 슈가등을 함유할 수 있다. 직장투여용으로, 화합물들은 코코아버터, 왁스, 경남 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 그들의 유도체와 같은 통상의 부형제와 혼합하여 좌제의 형태로 투여된다.
용량범위는 일일당 약 0.05내지 약 2.00g이며, 바람직하게는 분할하여 투여한다. 따라서 본 발명은 약제학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 약 25내지 약 250mg 함유하는 치료 조성물을 제공한다.
하기에 부언된 기술 및 실시예는 본 발명 및 제조방법과그것을 사용하는 방법을 더 상세히 기술하여 이 분야의 숙련가가 동일한 것을 제조하고 사용하며 본 발명을 수행한 기대한 가장 좋은 방법을 나타내게 해준다.
[실시예 1]
2,4-디메틸-티아졸로[5,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)
2-메틸-티아조로[5,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 6.48g을 디메틸포름아미드 64ml에 현탁액에 50%(중량으로) 수소화나트륨 1.45g을 광유에 현탁시킨 현탁액(수소화나트륨 0.03몰)을 가한다.
생성된 화합물을 2시간동안 60℃로 유지시키고, 실온으로 냉각한후, 요오화메틸 2.37ml(0.038몰)을 가하고 60℃에서 1시간동안 가열한다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 물에 취하고 얻어진 고체를 모아, 물로 세척한 후, 건조시키고 최종적으로 염화메틸렌/메탄올로 결정화시킨다.
수율 : 4.5g(65%) 융점 : 174내지176℃
본 화합물은 N-이성체이다.
O-이성체는 수득되지 않았다.
[실시예 2-26]
하기 화합물은 적당한 일반식(II)와 (III)의 화합물에서 출발하여 실시예 1의 공정에 따라 제조한다. N- 및 0-이성체의 혼합물이 수득되면, 칼럼 크로마토그라피 또는 분별 결정에 의해 단일 화합물로 분리한다.
[실시예 2]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]-5(4H)-온 및 에틸 요다이드로부터 4-에틸-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체) 및 5-에톡시-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
N-지성체 : 수율 46%, 융점 152내지 158℃
O : 이성체 : 수율 10%, 융점 103내지 105℃
[실시예 3]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 프로필 요다이드로 부터 2-메틸-4-프로필-티아졸로[5,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체) 및 2-메틸-5-프로폭시-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
N-이성체 : 수율 52%, 융점 123내지 125℃
O-이성체 : 수율 13%, 융점 68내지 69℃
[실시예 4]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 이소프로필 요다이드로 부터 4-이소프로필-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5[4H)-온(N-이성체) 및 5-이소프로폭시-2-이소프로폭시-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
N-이성체 : 수율 12%, 융점 90내지 91℃
O-이성체 : 수율 44%, 융점 68내지 110℃
[실시예 5]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 부틸 브로마이드로 부터 4-부틸-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체) 및 5-부톡시-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
N-이성체 : 수율 52%, 융점 123내지 125℃
O-이성체 : 수율 19%, 융점 68내지 95℃
[실시예 6]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 디에틸아미노-2-클로로에탄 하이드로클로라이드로 부터 4-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸-티아졸로 [5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체) 및 5-[2-디에틸아미노)에톡시]-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다
N-이성체(염산염으로서) : 수율 43%, 융점 235내지 238℃
O-이성체(염산염으로서) : 수율 10%, 융점 218내지 221℃
[실시예 7]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(H)-온 및
-브로모-아세트산의 에팅 에스테르로 부터 4-카보에톡시메틸-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체) 및 5-카브에톡시메톡시-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
N-이성체 : 수율 58%, 융점 161내지 163℃
O-이성체 : 수율 8%, 융점 99내지 101℃
[실시예 8]
2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다.
수율 : 50%, 융점 : 216내지 219℃
[실시예 9]
2-에틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 메틸 요다이로부터 2-에틸-4-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다. 수율 : 77%, 융점 : 175내지 177℃
[실시예 10]
2-부틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 2-부틸- 4-(2-하이드록시에틸)-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다. 융점: 98내지 99℃
[실시예 11]
2-부틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 메틸 요다이로 부터 2-부틸-4-메틸-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다.수율 79%, 융점 : 91내지 93℃
[실시예 12]
2-페닐-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 메틸 요다이로 부터 4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다.수율 : 77%, 융점 : 175내지 177℃
[실시예 13]
2-페닐-티아졸로 [5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 4-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-티아졸로[5,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온(N-이성체)을 제조한다.수율 : 61%, 융점 : 195내지 198℃
[실시예 14]
2-메틸-3-페닐-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 1-메틸-3-페닐-5(2-하이드록시에톡시)-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
수율 : 86%, 융점 : 177내지 180℃
[실시예 15]
2-메틸-3-페닐-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 1-디메틸아미노-2-클로로-에탄하이드로클로라이드로 부터 5-[2-디에틸아미노(에톡서) -1-메틸-3-페닐-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린 하이드로클로라이드(O-이성체)를 제조한다. 수율 : 50%, 융점 : 224내지 227℃
[실시예 16]
3-페닐-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로부터 5-(2-하이드록시에톡시)-3-페닐-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(C-이성체)를 제조한다.
수율 : 70%, 융점 : 172내지 175℃
[실시예 17]
3-페닐-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-디에틸아미노 -2-클로로-에탄 하이드로클로라이드로 부터 5-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-페닐-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)하이드로클로라이드를 제조한다.수율 : 71%, 융점 : 226내지 228℃
[실시예 18]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 메틸 요다이드로 부터 1,3,4-트리메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린5(4H)-온 및 1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다. N-이성체 : 수율 : 48%, 융점 : 186내지 199℃
O-이성체 : 수율 : 38%, 융점 : 94내지 97℃
[실시예 19]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 브로모아세톤으로 부터 4-아세틸메틸-1,3-메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린5(4H)-온 (N-이성체) 및 5-아세틸메톡시-1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린 (O-이성체)을+제조한다.
N-이성체 : 수율 : 14%, 융점 : 215내지 218℃
O-이성체 : 수율 : 43%, 융점 : 152내지 155℃
[실시예 20]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 5-(2-하이드록시에톡시)-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다. 수율 : 49%,
융점 : 135내지 138℃
[실시예 21]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및
-브로모-아세트산 에틸 에스테르로 부터 5-카브에톡시-메톡시-1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체을 제조한다.
수율 : 71%, 융점 : 79내지 100℃
[실시예 22]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 5-에톡시-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다. 수율 : 61%, 융점 : 89℃
[실시예 23]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 프로필 브로마이드로 부터 1,3-디메틸-5-프로폭시-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
수율 : 75%, 융점 : 78내지 80℃
[실시예 24]
1,3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 부틸브로마이드로 부터 5-부톡시-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
수율 : 64%, 융점 : 60내지 63℃
[실시예 25]
1-에틸-3-디메틸-3H-피라졸로 [3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 및 2-브로모에탄올로 부터 1에틸-5-하이드록시에톡시-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
수율 : 53%, 융점 : 165내지 168℃
[실시예 26]
1-에틸-3-메틸-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 및 브로모아세톤으로 부터 5-아세틸메톡시-1-에틸-3-메틸-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린(O-이성체)을 제조한다.
수율 : 31%, 융점 : 105내지 108℃
[실시예 27]
4-(2-크로로에틸)-3-페닐-3H-피라졸로 [3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온
실시예 16의 화합물 10.0g(0.0328몰)을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시킨 용액에 메틸렌 클로라이드 30ml에용해시킨 티오닐 클로라이드 4.75ml르 ㄹ가하고 생성된 3시간동안 약 45℃로 가열한다. 냉각 후, 탄산나트륨 포화수용액 400ml으 ㄹ반응혼합물에 가하고 유기층을 분리하여 유기용매를 진공중에서 증발시킨다. 스득한 고체 잔류물을 에탄올로 결정화한다.수율 : 5g(84%), 융점 : 157내지 160℃
[실시예 28-30]
하기 화합물들은 적당한 5-하이드록시알콕시 또는 4-하이드록시알킬 유도체로 부터 출발하여 실시예 27에서 기술된 바 대로 제조한다. 수율은 상응하는 하이드록시 알콕시 또는 하이드록시알킬 화합물에 대해 계산한다.
[실시예 28]
실시예 20의 화합물과 티오닐 클로라이드로부터 4-(2-클로로에틸)-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 87%, 융점 : 153℃
[실시예 29]
실시예 14의 화합물 및 티오닐 클로라이드로부터 4-(클로로에틸)-1-메틸-3-페닐-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 87%, 융점 : 153℃
[실시예 30]
실시예 10의 화합물 및 티오닐 클로라이드로부터 2-부틸-4-(2-클로로에틸) -티아졸로[5,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 93%, 융점 : 125내지126℃
[실시예 31]
4-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온 하이드로클로라이드
실시예 27의 화합물 4g(0.0123몰), 디에틸아민 3.8ml(0.0369몰)와 디메틸포름아미드 80ml를 6시간동안 80℃로 가열한다. 용매를 증발시킨후 반응물질을 클로로포름에 취하고, 수득한 유기용매를 탄산나트륨 포화수용액으로 1번 다음에 2번 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 클로로포름을 증발데거하고 수득한 잔류물을 클로로포름 : 메탄올=99 :1(용량비)을 용출제로하여 실리카겔칼럼을 통과시킨다. 수득한 생성물을 최종적으로 디에틸에테르에 용해시키고 디에틸에테중의 하이드로겐 클로라이드 포화용액으로 처리하면 표제화합물이 결정으로 석출되어 나온다. 수율 : 3.7g(76%), 융점 : 252내지 256℃
[실시예 32-42]
하기 화합물은 적당한 4-할로알킬 유도체로부터 출발하여 앞의 실시예에서 개요한 등일한 공정에 따라 제조한다. 수율은 상응하는 하이드록시알킬 화합물에 대해 계산한다.
[실시예 32]
실시예 27의 화합물은 4-페닐-피페라진으로부터 3-페닐-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 68%, 융점 : 139내지 141℃
[실시예 33]
실시예 29의 화합물 및 디에틸아미으로 부터 4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-에틸-3-페닐-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 68, 융점 : 113내지 115℃
[실시예 34]
실시예 29에 화합물은 4-페닐-피페라진으로부터 1-메틸-3-페닐-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 51%, 융점 : 164내지 165℃
[실시예 35]
실시예 28의 화합물 및 디메틸아민으로 부터 1,3-디메틸-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 75%, 융점 : 103내지 105℃
[실시예 36]
실시예 28의 화합물 및 디메틸아민으로 부터 4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 73%, 융점 : 77내지 79℃
[실시예 37]
실시예 28의 화합물 및 피페리딘으로 부터 1,3-디메틸-4-[2-(1-피페라디닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴놀린-5(4H)-온 하이드로클로라이드를 제조한다. 수율 : 46%, 융점 : 262내지 265℃
[실시예 38]
실시예 28의 화합물 및 4-페닐-피페라진으로 부터 1,3-디메틸-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온 하이드로클로라이드를 제조한다. 수율 : 74%, 융점 : 263내지 265℃
[실시예 39]
실시예 28의 화합물 및 이소프로필아민으로 부터 4-아미노에틸-1,3-디메틸 -3H-피라졸로[3,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 하이드로클로로라이드를 제조한다. 수율 : 75%, 융점 : 279내지 281℃
[실시예 40]
실시예 30의 화합물 및 피페리딘으로 부터 2-부틸-4-[2-(1-피페리디닐)에틸]-티아졸로[5,4-C]-이소퀴노린-5(4H)-온 옥살레이트를 제조한다. 수율 : 66%, 융점 : 215내지 218℃
[실시예 41]
실시예 30의 화합물 및 피페리딘으로 부터 2-부틸-4-[2-(부틸아미노)에틸]-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온 옥살레이트를 제조한다. 수율 : 60%, 융점 : 224내지 225℃
[실시예 42]
실시예 30의 화합물 및 4-페닐-피페라진으로 부터 2-부틸-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-티아졸로[5,4-C]이소퀴노린-5(4H)-온을 제조한다. 수율 : 50%, 융점 : 81℃
[실시예 43]
정제는 하기의 조성물로 제조한다.
1,3-디메틸-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 하이드로클로라이드 150mg
삭카로즈 30mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
나트륨 디옥틸설포석시네이트 1.4mg
마그네슘 스테아레이트 8mg
옥수수전분 적당량 250mg까지
[실시예 44]
캅셀제는 하기의 조성물로 제조한다.
1,3-디메틸-4-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3H-피라졸로[3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 하이드로클로라이드 200mg
식카로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
나트륨 디옥틸설포석시네이트 1.8mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
옥수수전분 적당량 300mg까지
[실시예 45]
당의정은 하기의 조성물로 제조한다
2,4-디메틸-티아조로 [5,4,-C] 이소퀴노린-5(4H)-온 50mg
폴리비닐피롤비돈 2mg
나트륨 카복시메틸셀루로즈 1.5mg
아비셀
5mg
티타늄 디옥사이드 2mg
마그네슘 스테아레이트 25mg
옥수수전분 8mg
아라비아고무 5mg
탈 크 10mg
카올린 2mg
식카로즈 150mg
출발물질인 일반식(II)화합물의 제조
1,3-디메틸-3H-피라디졸[3,4-C] 이소퀴노린-5(4H)-온
벤젠 450ml및 무수에틸아세테이트 179ml중의 5-아미노-1,3-디메틸-4-페닐-3H-피라졸 42,6g(0.228몰)의 요액에 페닐 이소시아세테이트 30g(0.252몰)을 실온에서 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 60°로 4시간 가열하고, 냉각하고 형성된 침전을 진공 여과하고 에틸에테르로 세척하면 상응하는 페닐우레아유도체 69g을 얻는다.
융점 ; 200내지 204℃.
이 화합물 10g을 280℃에서 10분간 융해시키고 잔류물을 디메틸포름아마이드로 결정화시키면 목적하는 생성물 6.2g을 얻는다. 융점 : 310℃, 수율 : 89%
일반식(II)의 하기 화합물은 앞의 실시예에서 기술된 바와 같이 상으하는 5-아미노 피라졸 또는 5-이미노-티아졸 및 페닐이소시아네이트에서 출발하여 수득한 페닐우레아를 폐환시켜 제조한다.
Claims (1)
- 몰량의 일반식(II)의 화합물 또는 상응하는 에놀형의 화합물을 약 50내지 약 70℃에서 약 1내지 2시간동안 강알카리시약의 존재하에서 약간 과량의 몰량의 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서,A는 그룹 a)또는 그룹 b)
이며 (여기에서 R은 수소, (C1-4)알킬, 페닐 또는 톨릴이고 R1은 (C1-4)알킬, 페닐 또는 톨릴이다)
R2는 (C1-4)알킬, (C2-4)알카노일메틸, 카보-(C1-3)알콕시메틸, 하이드록시 (C2-4)알킬, 할로(C2-4)알킬 또는그룹이거나, (여기에서 R3는 탄소수 2내지 4의 알킬렌이고 R4및 R5는 서로 무관하게 수소 또는 (C1-4) 알킬이거나, R4및 R5가 질소원자와 함께 완전히 수소화된 5 또는 6원 환의 헤테로사이클릭라디칼(이 라디칼은 O,N 및 S중에서 선택한 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, (C1-4)알킬 또는 페닐그룹으로 임의 치환될 수 있다)을 나타낸다).
R2는 무(無)이며,점선으로 표시한 X 및 Y는 무(無)이거나 이중결합이고, hal은 염소, 불소, 브롬 및 요오드중에서 선택된 할로겐 원자이며, 단 산소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, X는 이중결합이고 Y 및 질소원자에 연결된 다른 R2는 무이며, 질소원자에 연결된 R2가 무가 아니면, Y는 이중결합이고 X 및 산소원자에 연결된 다른 R2는 무이며, 단, 일반식(III)의 화합물에서 R2는 무가 아닌것을 제외하고는 전술된 바와같다.
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