WO2004048339A1 - イソキノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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isoquinoline
fluoro
amino
alkyl
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Masakazu Fujio
Hiroyuki Satoh
Shinya Inoue
Hisashi Matsumoto
Yasuhiro Egi
Taichi Takahashi
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoquinoline compound and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • Poly (ADP—report) synthase (Po1y (ADP- ribose) po1 ymerase; hereinafter abbreviated as “PARP”) is a compound of nicotinic acid amide nucleotide (NAD) and nicotinic acid. It is a nuclear enzyme that breaks the bond between amide and reporter, transfers ADP-reporter residue to protein, and performs addition polymerization of multiple ADP-ribose residues. This enzyme has attracted attention as an apoptosis-related enzyme, and recognizes DNA breaks damaged by free radicals such as nitric oxide and active oxygen produced at disease sites during ischemia. The primary role has been to activate DNA and assist DNA repair.
  • PARP inhibitors that have been reported to date No treatment has been offered in clinical trials. Also, PARP inhibitors reported to date include, for example, 5_substituted—3,4—dihydro 2H_isoquinoline derivatives (EP 355,750 publication).
  • Japanese Patent Publication No. 461124/54 discloses an isoquinoline derivative having an analgesic action and a hypoglycemic action
  • US Patent No. 4,113,731 discloses a 3H-pyrazoline derivative.
  • Isoquinolin-5 (4 H) on Derivatives are described in Chemical & Pharmaceutical Carburetin (Chem. Pharm. (11), 1971, pp. 2414), 2-Methyl-4-dimethylaminomethylisoquinoline was published in the Pharmaceutical Journal (Vol. 91, No. 12). ), P. 279, p. 1971), 3-amino 4-acetyl-2 H-isoquinoline-1-on is available in Japanese Patent Publication No.
  • Patent Document 1 Published Japanese Patent Application Publication No.
  • Patent Document 2 W 0 9 9 1 1 6 4 5
  • Patent Document 3 W099 / 086680 Publication
  • Patent Document 4 W 0 9 9 Z 1 1 6 4 9
  • Patent Document 5 WO 00/42205
  • Patent Document 6 WO 0 0 Z 6 4 8 7 8
  • Patent Document 7 WO 00/66280 6
  • Patent Document 8 WO 0 0 Z 6 7 7 3 4
  • Patent Document 9 WO 00/4/472 6
  • Patent Document 10 WO 01/7991 84
  • Patent Document 11 WO 02/4/811
  • Patent Literature 13 Japanese Patent Publication No. 46 — 1 2 4 5 4
  • Patent Document 14 U.S. Pat. No. 4,113,731
  • Patent Literature 15 Japanese Patent Publication No. 52-1556-875
  • Patent Literature 16 Japanese Patent Publication No. 54-84597
  • Non-Patent Document 3 Pharmaceutical Journal (Vol. 91 (No. 12), pp. 127, 1971) Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having PARP inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for cerebral infarction, particularly as a therapeutic agent for acute phase of cerebral infarction.
  • an isoquinoline compound represented by the following general formula (I) or (II) an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the inventors have found that hydrates, their water adducts, and their solvates have a strong PARP inhibitory action, and have completed the present invention. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, a haloalkyl, a hydroxyl group, an amino, an alkamino, Alkylamino, nitro, cyano, acyl, carboxil, alcohol, nylon, calvamil, N-alki Luba Moir, N, N-Alkyl Mobil, Asil-Amino, Ziryl-Amino, Chile, Alkyl-Tio, Alkoxy Power L-Poly L-Amino, Sul-Fa-Mil, N-Al-K-L-Sul-Fa-Mil, N, N-N-Alkyl Srill Re-Fam Indicates an il or alex oxy.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or an amino.
  • D represents an existing force,, C (0) — (CH 2 ) n—, a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, When D represents methylene, 2 represents alkyl; and when D is absent, R 2 represents a hydrogen atom.
  • n indicates an integer from 0 to 7.
  • R 3 stands for amino, monoalkylamino, dialmiami Or a group selected from the following formulas (a), (b), (c) or (d), and when D is absent, R 3 is (a) Or, (d) is indicated, and when n is 0, R 3 is indicated by (a).
  • n an integer of 1 to 3
  • 1 represents an integer from 1 to 3
  • R 4 is a hydrogen atom, alkyl, hydroxyalkyl, 7-amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl , 7 syl, acylamino, aryl with or without substituents, with or without substituents, heteroaryl with or without substituents This refers to arylalkyl, heteroarylalkyl, sulfamoylyl or alkylsulfonylamino which may have a substituent.
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, A Ruki Le, the human de ⁇ key sheet A Le kills also shows Ke tons.
  • X—Y—Z— represents a group selected from any of the following general formulas (e) to (g)
  • D ' is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 6 may be a hydrogen atom, a methyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted teloaryl, or a substituted or unsubstituted substituent.
  • Li Lumpur a alkyl, Yo Le f te be have a substituent b ⁇ Li Lumpur a alkyl or one D '- shows a' R 3 '', if R 3 'represents a hydrogen atom, R 6 represents — D ′ ′ R 3 ,,.
  • D ' represents phenylene or a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 3 ′ ′ indicates (b) in R 3 . ]
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, Amino, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, acyl with 1 to 4 total carbon atoms, calpoxyl, 1 to 4 carbon atoms ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Reno Moirile, N, N—Gearliest Repellent) Moir, acylamine, cisamine, thiol, alkylthio, a Luxon power L-POMINA L-MINO, SULFA MOIL, N-ALKYL SULFA-MOIL, N, N- Or Alkoxy Alkoxy,
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or amino having 1 to 4 carbon atoms
  • D represents a non-existent or _C (O) 1 (CH 2 ) n-, a straight chain or a branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, and D represents When indicating the main switch Les emissions, R 2 is indicates ⁇ relay key le of-carbon number 1 or et 4, D nonexistent have field coupling is, R 2 is shows a hydrogen atom,
  • n 0 power, an integer of 7 and so on,
  • R 3 is amino, monoalkylamino having 1 to 4 carbon atoms, dialkyamino having 1 to 4 carbon atoms, or general formula (a) , (B), (c) or (d) indicates a group selected from the group, but if D is not present, R 3 indicates (a) or (d) And when n is 0, R 3 represents (a), m represents an integer of 1 to 3;
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms, an amino, and a molybdenum having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 ' represents a hydrogen atom or (a) or (b) in R 3 , and one X-Y-Z-is generally If also the formula (f) showing the (g), R 3 'is that only contact the R 3 (a) or the (b) shows (R 3' in that you only R 4, R 5, M Or m is the same as R 4 , R 5 , M or m in R 3 within the scope of the present request),
  • D ′ is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 may be a hydrogen atom, a methyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted teroaryl, or a substituted or unsubstituted aryl.
  • Real alkyl even if it has a substituent, represents a heteroaryl alkyl or one D ′, —R 3 ′ ′, but when R 3 , represents a hydrogen atom, R 6 indicates one D-R 3 ′ ′,
  • D '' ' represents phenylene or a linear or branched alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms
  • R 3 '' represents a that only you to R 3 (b) (R 3 'are you only that R 4, R 5, M or the' m is that you only to R 3 in the range of the claims R 4, R 5, M or Ru Oh in m synonymous)
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and D is absent or a linear or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms.
  • D represents methylene
  • R 2 represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and when D does not exist, R 2 represents a hydrogen atom.
  • n 0, an integer from 5 to 5
  • R 3 is a dialkyl amino having 1 to 4 carbon atoms or a general formula
  • R 3 represents (a) or (d);
  • n an integer of 1 to 3;
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl having 1 carbon atom, a hydroxyalkyl having 4 to 4 carbon atoms, and may have a substituent.
  • arylalkyls with or without substituents arylalkyls with or without substituents
  • teroaryls with or without substituents arylalkyls with or without substituents
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl or hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms,
  • M represents —CH—, a nitrogen atom or an oxygen atom
  • R 3 ' represents a hydrogen atom or (a) or (b) in R 3 , but-X-Y-Z-is generally If also the formula (f) showing the (g), R 3 'is that only contact the R 3 (a) or the (b) shows (R 3' in that you only R 4, R 5, M Or m is R 3 within the scope of the present claim. Is synonymous with R 4 , R 5 , M 'or m),
  • D ′ is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 may be a hydrogen atom, a methyl, an optionally substituted aryl, a substituted or unsubstituted teloaryl, or an optionally substituted substituent.
  • Real alkyl even if it has a substituent, represents a heteroaryl alkyl or one D, '-R 3 ', but when R 3 'represents a hydrogen atom, , R 6 represents — D ', -R 3 '',
  • D ' represents phenylene or a linear or branched alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms
  • R 3 '' represents a that you only to R 3 (b) (R 3 'Contact only that the' R 4, R 5, M or m is that you only to R 3 within the scope of the claims R 4, R 5, M or Ru Oh with the same righteousness and m)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons or an alkoxy having 1 to 4 carbons,
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a general formula (a) or (d);
  • n an integer of 1 to 3;
  • 1 represents an integer of 1 to 3;
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons, a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbons, and a realyl or a substituent, even if it has a substituent. May have teroaryl, may have substituents, may have arylalkyl, has substituents Indicate a terrorism-related kill,
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbons or a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbons, and one X—Y—Z— is represented by the general formula (e ) Indicates the group selected from any of the forces of (g),
  • R 3 ' is that only contact the R 3 (a) or the (b) shows (R 3' that you only to R 4, R 5 also M is synonymous with R 4 , R 5 or m in R 3 within the scope of the present request),
  • D ′ is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 represents a hydrogen atom or methyl; the isoquinoline compound according to any one of 1 to 3 above, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Its hydrates, its hydrates, and its solvates.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons or an alkoxy having 1 to 4 carbons;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents the general formula (a),
  • n an integer of 1 to 3;
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons or a power of 1 carbon, and a hydroxyalkyl having 4 to 4 carbons;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbons or a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbons, and one X—Y—Z— is represented by the general formula ( e) or (f) indicates a group selected from:
  • R 3 ' is the same as R 3 .
  • R 6 represents a hydrogen atom or methyl; the isoquinoline compound according to any one of the above 1 to 4; an optically active substance thereof; a pharmaceutically acceptable salt thereof; Hydrates, hydrates and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl or a methoxy
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents the general formula (a),
  • n 2;
  • R 4 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl or 2 —hydroxyethyl
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom or methyl; any of the isoquinoline compounds described in any one of 1 to 5 above, its optically active substance, or a pharmaceutically acceptable product thereof. Salts, hydrates, hydrates, and solvates thereof. (7)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents the general formula (a),
  • R 4 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl or 2 —hydroxyethyl
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 3 'is indicates that only you to R 3 (a) (R 3 ' in that you only R 4, R 5 or m is the claimed range in It is of R 3 that you only to R 4, R 5 or Ru Oh in m synonymous), D 'is absent,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a methyl atom, any of the isoquinoline compounds described in any one of 1 to 7 above, an optically active form thereof, and a pharmaceutically acceptable substance thereof. Salts, hydrates, hydrates, and solvates thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, an octaalkyl, a hydroxyl group, an amino, a dialkylamino, a nitrite B, cyano, acyl, calirepoxil, alcohol carponil, rubbamoil, N-alkyl rubbamoyl, N, N—Alkyl Carno 'Moles, Asil Amino, Asil Amino, Chiole, Alkyl Chio, Alkoxy Carbo Nil Amino, Surfair, N-alkyl Surfair, N, N-Real Surreal or Alkoxy Indicate the character
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or an amino
  • D is absent or represents one C (0)-(CH 2 ) n-or a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms;
  • R 2 represents alkyl; and when D is absent, R 2 represents hydrogen atom.
  • n 0 power, an integer of 7 and so on,
  • R 3 is selected from amino, monoalkylamino, dialkyamino, or the above general formula (a), (b) or (c) When D is absent, R 3 represents (a); when n is 0, R 3 represents (a);
  • n is an integer from 1 to 3;
  • 1 represents an integer of 1 to 3;
  • R 4 is a hydrogen atom, alkyl hydroxyalkyl, amino, monoalkylaminodialkylamino, alkoxyl Polyvinyl, alkyl sulfonyl, acyl, acylamino, optionally substituted aryl, and optionally substituted Lower aryl, with or without substituents, with aryl, with substituents, with aryl, with aryl Indicates an oil or an alkyl honolyl amino,
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, a hydroxyalkyl or a ketone
  • R 3 represents amino, monoalkylamino, dialalkylamino, or general formula (a).
  • n is an integer from 0 to 7;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted teloaryl, or a substituted or unsubstituted substituent. Indicate a t-ary alkyl which may have a good real alkyl or a substitution group.Isoquinolation described in 1 above Compounds, their optically active forms, their pharmaceutically acceptable salts, their water adducts and their solvates. (11) In the general formula (I) or (II),
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl or amino having 1 to 4 carbon atoms.
  • D is absent, -C (0)-(CH2) n-, an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms, where D is methylene , R 2 represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms; if D is absent, R 2 represents a hydrogen atom; and n represents 0 carbon atoms.
  • the integers of 7 are shown,
  • R 3 is amino, 1 carbon atom, monoalkylamino with 4 carbon atoms, dialkyamino with 1 to 4 carbon atoms, or a general formula (a )
  • R 3 represents the general formula (a), and when n is 0, In this case, R 3 represents the general formula (a),
  • n an integer of 1 to 3;
  • 1 represents an integer of 1 to 3;
  • R 4 may have a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms, or a substituent.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
  • X—Y—Z— represents a group selected from the general formulas (e) and (g),
  • R 3 ' is an amino, a monoalkylamino having 1 to 4 carbon atoms, and a R 3 ' having a carbon number of 1 to 4.
  • di a Le key Le ⁇ Mi Bruno, or the general formula (a), (b) young and rather will indicate the (c) or al election Barre Ru group (R 3 'in that you only R 4, R 5, M, m or 1 is the same as R 4 , R 5 , M, m or 1 in R 3 within the scope of the present request),
  • n represents an integer from 0 to 7;
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted teloaryl, or a substituted or unsubstituted substituent.
  • a tertiary alkyl which may have a good real alkyl or a substitution group
  • the isoquinoline described in the above 10 above Compounds, their optically active substances, their pharmaceutically acceptable salts, their water adducts, and their solvates.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or amino having 1 to 4 carbon atoms
  • D is absent, -C (O)-(CH2) n-, an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms, but D is methylene
  • R 2 represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms; if D is absent, R 2 represents a hydrogen atom; and n represents 0 to 4 carbons. Shows an integer of 5,
  • R 3 is amino, 1 carbon atom, monoalkylamino, 4 carbon atoms, 1 carbon atom to 4 alkylamino, or a general formula (a) , (B) represents a group selected from (c) or (C), but when D is absent, R 3 represents the general formula (a), and when n is 0, Indicates that R 3 represents the general formula (a),
  • n is an integer from 1 to 3;
  • 1 represents 1 power, an integer from 3 to 3,
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms, and may have a substituent. Indicates a file that may have an alkyl or substitution group, R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbons, or a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbons,
  • X—Y—Z— represents a group selected from any of the general formulas (e) to (g);
  • R 3 ' is a dialkylamino having 1 carbon atom, and a dialkylamino or R 3 having 4 carbons (a) or ( 3 ) the b) shows (R 3 that you only to 'R 4, R 5, M , m or 1 are present claims that you only to R 3 in range in circumference of R 4, R 5, M, m addition Is synonymous with 1.)
  • D ′ is absent or a linear or branched alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 represents a hydrogen atom or methyl, the isoquinoline compound according to 10 or 1 above, an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, Its water adducts and solvates.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl or a methoxy
  • R 2 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, isopropyl or amino
  • D is absent or represents 1 C (O) 1 (CH 2) n — or methylene, but if D represents methylene, then R 2 represents methyl, ethyl or And R 2 represents a hydrogen atom when D is absent and D is absent;
  • n an integer of 0 to 3;
  • R 3 is dimethylamino, dimethylamino, diisopyl pillamino, or the following general formula (a), (b) or (c) R 3 represents (a) when D is absent, and when n is 0, R 3 represents (a); and when D is absent, R 3 represents (a);
  • n an integer of 1 to 2;
  • 1 represents an integer of 1 to 2;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl, a 2-hydroxyl, a phenylyl or a benzyl,
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydroxymethyl
  • M represents one CH—
  • one C C 1
  • R 3 is dimethylamino, pyrrolidine-11-yl, 4-methylbiperazine-1. 1-yl, 41-fluoro-piperazine-1-yl, morpholin-41-yl, pyridyl-11-yl, 4-phenylpi 1-yl, 3-hydroxypyridine 1-yl or 2-hydroxymethylpyrrolidin 1-yl Show,
  • D represents methylene or ethylene; an isoquinoline compound described in any one of the above 10 to 12; an optically active substance thereof; These pharmaceutically acceptable salts, hydrates, water adducts and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a group selected from general formula (a);
  • n 2;
  • R 4 represents a hydrogen atom, methyl or hydroxyethyl
  • R 5 is on SL 1 0 Ca ⁇ et 1 5 have displacement or in serial mounting Lee Seo-board Li emissions of compounds of optically active substance of that, its been found pharmaceuticals acceptable of showing the hydrogen Salts, their hydrates, their water adducts and their solvates.
  • R 1 Specific examples of the substituent for R 1 are as follows, which is substituted on any carbon atom of the ring.
  • Halogen atom A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, of which a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferred. Particularly, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Alkyl a linear or branched aralkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, and tertiary butyl. Methyl and ethyl are preferred, and methyl is particularly preferred.
  • Alkoxy consisting of an alkyl (synonymous to alkyl in R 1 ) and an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and tertiary butoxy. Methoxy is preferred.
  • halogen atoms (Roh ⁇ androgenic synonymous in R 1) is, for example Furuoromechiru, Jifuruoromechiru, Bok Li Furuoromechiru, 2 - Fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc., among which trifluormethyl is preferred.
  • Monoalkylamino Monoalkylamino having alkyl (synonymous with alkyl in R 1 ), and includes methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and the like. .
  • Dialkylamino the alkyl portions are the same or different and each is a dialkylamino having an independent alkyl (the same as the alkyl in R 1 ), and the alkyl portion may form a ring.
  • dimethylamino, getylamino, N-methyl-N-ethylamino, pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl and the like can be mentioned.
  • Acyl an acyl having 1 to 4 carbon atoms, which is composed of alkyl and carbonyl, such as formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, and butyryl.
  • Alkoxycarbonyl alkoxyalkoxy Kishikaruponiru der to Karuponiru either et it is configured (alkoxy as defined in R 1) and is, for example main Tokishikaruponiru, et Tokishikaruponiru, propoxy force Ruponiru, Lee Seo propoxy force Ruponiru, butoxide Shikaruponiru And tertiary butoxycarbonyl.
  • N—Alkyl Lubamoyl N—Alkyl Lubamoyl composed of monoalkylamino and carbonyl having 1 to 4 carbon atoms, such as N—Methylcarbamoyl, N—Ethyl Lubamoyl , N-propyl carbamoyl, N-butylcarbamoyl and the like. -
  • N, N—Dialkyl rubamoyl N, N—Dialkyl rubamoyl composed of dialkylamino (synonymous with dialkylamino in R 1 ) and carbonyl, such as N, N-dimethylcarbamoyl , N, N — getylcarbamoyl, N, N — dipropyl carbamoyl, N, N — dibutylcarbamoyl.
  • Ashirua Mi Bruno Ashiru Ri (Ashiru synonymous in R 1) and A Mi Bruno that consists Ashirua Mi Bruno der, e.g. Horumiruami Roh, Asechirua Mi Roh, pro Pioniruami Roh, and the like Puchiri luer Mi Bruno.
  • Diacylamino A diacylamino consisting of two assyles (synonymous with the one in R1) and amyno.
  • the assy portion is independent and may be the same or different.
  • Alkylthio an alkylthio composed of alkyl (synonymous to alkyl in R 1 ) and a sulfur atom, examples of which include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like, with methylthio being preferred.
  • Alkoxy group An alkoxy group (synonymous with the alkoxy group in R 1 ) and an alkino group, such as methoxy, ethoxy and propoxy groups. And carbonylamino, butoxycarbonylamino, and the like.
  • N - Arukirusurufu ⁇ Moi Le mono alkylamine Mi Bruno (in R 1 Contact Kerumo Bruno alkylamine Mi Bruno synonymous) and sulfo down or we constructed the N - Arukirusurufu ⁇ Moi relay der is, for example, N - Mechirusuru full Amoi Le , N—ethylsylrefamoyl, N—propylsulfamoyl, N—butylsulfamoyl and the like.
  • N, N—dialkylsulfamoyl N, N—dialkylsulfamoyl composed of dialkylamino (synonymous with dialkylamino in R 1 ) and sulfone, for example, N, N—dimethylsulfamoyl Moyl, N, N — getyl sulfamoyl, N, N — dipropyl sulfamoyl, N, N — dibutyl sulfamoyl.
  • Alkoxyalkyl O alkoxy (alkoxy as defined in R 1) alkoxy, alkyl (alkyl as defined in R 1) and oxygenation that consists of alkoxy Ri Oh alkyl O alkoxy, for example main butoxy methyl O alkoxy, X And methoxymethyloxy, among which methoxymethyloxy is preferred.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen, an alkyl or an alkoxy, especially a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Arukiru the same meaning as alkyl at R 1.
  • a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in D is, for example,
  • (1), (2) and (3) are preferred, and (1) and (2) are particularly preferred.
  • n is an integer from 0 to 7, preferably from 0 to 3;
  • 0 to 2 are preferred, and 1 is particularly preferred.
  • D is absent or methylene or ethylene is preferred ⁇ , particularly preferably not present.
  • substituent for R 3 are as follows.
  • Mono alkylamine Mi Roh a mono Arukirua Mi Roh and the same righteousness in R 1.
  • Dialkylamino Synonymous with dialkylamino in R 1 .
  • dialkylamino or general formula (a) or (b) is preferable, and general formula (a) is particularly preferable.
  • n is an integer of 1 to 3, and 1 or 2 is particularly preferable.
  • 1 is an integer of 1 to 3, and 1 or 2 is particularly preferable.
  • Alkyl has the same meaning as alkyl in R 1 , but is preferably methyl, ethyl, propyl, or isoptyl, and particularly preferably methyl.
  • Human de Loki Shiarukiru (alkyl and synonym of R 1) a hydroxyl group that consists of human de Rokishiarukiru der is, For example arsenate de Rokishechiru, human de Rokishipuro pills, 2 - heat de proxy one 2 _ Mechirupuro Pill, 4-hydroxybutyl and the like, and among them, hydroxyshetil is preferred.
  • Mono alkylamine Mi Roh a mono alkylamine Mi Roh and the same righteousness in R 1.
  • Jiarukirua Mi Roh but is synonymous with the Jiarukirua Mi Roh in R 1, arbitrariness preferred is dimethyl Chirua Mi Roh.
  • Alkoxycarbonyl although the same meaning as alkoxy Kishikaruponiru in R 1, arbitrary preferable that d Tokishikaruponiru.
  • Alkylsulfonyl an alkylsulfonyl composed of alkyl (as defined for alkyl in R 1 ) and sulfonyl, for example, methanesulfonyl is preferred.
  • Ashiruami Roh but it is synonymous with the city Ashiruami Roh in R 1, Examples include formylamino, acetylamino, propionylamino, 2-methylpropionylamino, and petitylamino.
  • the substituent may be present in the acyl moiety, and the substituent is preferably a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom. Fluoroacetylamino.
  • Aryl which may have a substituent examples include phenyl and naphthyl, and phenyl is particularly preferred.
  • substituent those similar to the substituents for R 1 can be exemplified.
  • Heteroaryls which may have substituents: Heteroaryls include furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyridine, pyrimidine and the like. be able to. Examples of the substituent include those similar to the substituents for R 1 .
  • Arylalkyl which may have a substituent: a group composed of aryl (defined as aryl in R 4 ) and alkyl (defined as alkyl in R 1 ); Examples include benzyl and phenethyl, with benzyl being particularly preferred. As the substituent, those similar to the substituents for R 1 can be mentioned.
  • Heteroa Li Lumpur Heteroa for R 4 Li Lumpur synonymous
  • alkyl alkyl as defined in R 1
  • R 1 is Toka et constituted groups.
  • substituents for R 1 those similar to the substituents for R 1 can be mentioned.
  • Alkylsulfonylamino Alkylsulfonylamino composed of alkylsulfonyl (synonymous to alkylsulfonyl in R 1 ) and amino, for example, methanesulfonylamino and enesulfonylamino And especially methane Sulfonylamino is preferred.
  • R 4 It is a substituent in R 4 a hydrogen atom, rather then preferred alkyl or arsenate de Rokishiarukiru, especially hydrogen or methyl, E chill is preferred.
  • Alkyl has the same meaning as alkyl for R 1 .
  • Hydroxyalkyl a hydroxyalkyl composed of an alkyl (synonymous to alkyl in R 1 ) and a hydroxyl group, and is preferably hydroxymethyl.
  • X—Y—Z— is preferably a general formula (e).
  • Examples of the straight-chain or branched-chain alkylene in D ′ include the same as the straight-chain or branched-chain alkylene in D. Among them, methylene or ethylene is preferable, and methylene is more preferable. However, it is most preferable that D 'does not exist.
  • Aryl which may have a substituent has the same meaning as aryl which may have a substituent in R 4 .
  • Heteroaryl optionally having substituent (s) Synonymous with heteroaryl optionally having substituent (s) in R 4 .
  • Heteroarylalkyl optionally having substituent (s) Synonymous with heteroarylalkyl optionally having substituent (s) in R 4 .
  • Examples of the linear or branched alkylene chain include the same as the linear or branched alkylene in D. You can do this.
  • Examples of the compound of the general formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof include an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound of the general formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a hydrate, a water adduct and a solvate. Hydrates and solvates are also included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) has an asymmetric atom, at least two types of optical isomers exist. These optical isomers and mixtures thereof (including racemates) are included in the present invention.
  • a compound of the general formula (3) obtained by a method as shown in the raw material synthesis example described later and a compound of the general formula (4) are mixed with a solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxyl) which does not hinder the progress of the reaction.
  • a solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxyl
  • the compound represented by the general formula (5) may be obtained by converting the compound represented by the general formula (4) into an organic synthetic chemistry such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole.
  • a reactive intermediate is produced using a general activator, the compound of formula (3) and a solvent that does not inhibit the progress of the reaction (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate) Trinitrile, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, toluene, benzene, water, dichloromethane, dichloroethane, cross-hole form, tetrachlorination Suitable bases used in organic synthetic chemistry (sodium bicarbonate, lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, triethylamid) in carbon or any mixed solvent of these. N, Ji Pro Piruechirua Mi down, pin lysine, N- Mechirumoruhori emissions, etc.) This and Niyotsu reacted in the presence Ru is possible to get also the.
  • a solvent that does not inhibit the progress of the reaction dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate
  • R (9) The compound of the general formula (9) or the dialkylamine is converted to acetic acid, acetic anhydride, black form, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, toluene, Solvents such as benzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitril or any of these mixed solvents in a solvent that does not hinder the reaction can be added to formaldehyde or paraformaldehyde under ice-cooling. The reaction is carried out at the reflux temperature to once form the Mannich base.
  • the compound of the general formula (7) is reacted with the compound of the general formula (6) obtained by a method as shown in the raw material synthesis example described below to obtain a compound of the general formula (7) (wherein R 3 is a dialkylamino Or a group represented by the formula (a)).
  • the compound of the general formula (7) is obtained by converting the compound of the general formula (6) and Eschenmoser 'ssa 1 t (N, N-dimethylmethylammonium ammonium) into acetic acid, acetic anhydride, cross-linked form, dichloromethod.
  • Solvent dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, or a mixture of any of these It can also be obtained by performing the reaction at the reflux temperature of the solvent under ice-cooling in a solvent that does not hinder the reaction.
  • the compound of the general formula (7) can be converted to a form of mouth, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dimethylformamide, dimethyl.
  • Reactions such as sulfoxide, acetonitril, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, or any mixed solvent thereof
  • the compound of the general formula (8) is obtained by reacting methyl iodide with the solvent at the reflux temperature of the solvent under ice-cooling in a solvent that does not hinder the reaction.
  • the compound of the general formula (7) can be obtained by reacting the compound of the general formula (9) or the dialkylamine with a reflux temperature of the solvent under ice-cooling in a solvent that does not hinder the reaction.
  • a compound of the general formula (10) (wherein Pro represents a protecting group commonly used in organic synthetic chemistry such as acyl, alkoxycarbonyl, benzoyl) is tetrahydrofuran, In a solvent such as getyl ether, 1,4-dioxane, methanol or ethanol which does not hinder the progress of the reaction, sodium methoxide, sodium ethoxide, hydrogenated sodium Ethyl getyl phosphonoacetate, getyl phosphonoacetic acid in the presence of bases commonly used in organic synthetic chemistry such as tritium and potassium tertiary butoxide Methyl, tert-butyl tert-ethyl phosphonoacetate, (Methoxycarbonyl) triphenylphosphonium chloride, (Methoxycarbonyl) triphenylphosphonium promide, (Ethoxycarbonylmethyl) Triphenylphosphonium chloride, (ethoxycarbonylmethyl) triphenylphosphon
  • HORNER in organic synthetic chemistry such as tertiary butoxycarbonylmethyl) triphenylphosphonium bromide. It can be reacted with a compound commonly used in the EMMONS reaction from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of the general formula (11) (wherein, A 1 k represents alkyl) can be obtained.
  • the compound of the general formula (11) is converted to tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, propanol, isoprono, nor, Organic synthetic chemistry such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide in solvents that do not interfere with the reaction, such as butanol, dimethylformamide, water, or any of these mixed solvents
  • Organic synthetic chemistry such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide in solvents that do not interfere with the reaction, such as butanol, dimethylformamide, water, or any of these mixed solvents
  • the compound of the general formula (12) can be obtained by carrying out the reaction at the reflux temperature of the solvent under ice cooling in the presence of a commonly used base.
  • the compound of the general formula (12) is treated with sodium bicarbonate in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,4-dioxane, benzene, toluene and xylene which does not hinder the progress of the reaction.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,4-dioxane, benzene, toluene and xylene which does not hinder the progress of the reaction.
  • the compound of the general formula (13) can be obtained by reacting diphenylphosphoric acid azide with the solvent at the reflux temperature of the solvent under ice cooling in the presence of the base used.
  • the compound represented by the general formula (13) is obtained by converting the compound represented by the general formula (12) into thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole.
  • a common activator in organic synthesis chemistry such as, is used to react with sodium azide first, then react with sodium azide to form acid azide, and then add tetrahydrofuran, It can also be obtained by subjecting to a transfer reaction in a solvent such as Jethyl ether, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, etc. which does not hinder the progress of the reaction from room temperature under reflux of the solvent. .
  • a compound of the general formula (15) and a compound of the general formula (16) (wherein, J is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, p-toluenesulfonyloxy, methansulfonyloxy, etc.)
  • Solvents (indicating a leaving group commonly used in synthetic chemistry) that do not hinder the progress of the reaction (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran) , Acetone, methylethyl ketone, toluene, benzene, water or any mixture of these), suitable bases for organic synthetic chemistry (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate) , Sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, etc.) and under ice-cooling. Solvent reflux By reacting at a temperature, a compound of the general formula (17) can be obtained.
  • Suitable compounds that do not inhibit the progress of the reaction of the compound of the general formula (24) metalanol, ethanol, n-prono, phenol, isopropanol, n — Butanol, Tetrahydrofuran, 1, 4
  • Compounds of the general formula (25) in the formula, R 6 is as defined above) in dioxane, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or any mixed solvent thereof.
  • a suitable solvent that does not inhibit the progress of the reaction of the compound of general formula (26) (such as methylene chloride, chloroform-form, 1,2-cycloethane, carbon tetrachloride, or any mixed solvent thereof) Medium, reacting with triphosgene in the presence of a base such as pyridin to once form an isocyanate, followed by addition of Louis acid such as aluminum chloride, zinc chloride, ferric chloride, and the like to room temperature.
  • the compound of the general formula (27) can be obtained by cyclization by reacting at the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 24 hours.
  • the compound of the general formula (I) or (II) of the present invention can be synthesized by the above synthesis method or a general organic synthesis method.
  • J represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and p-toluenesulfonyloxy, methansulfonyloxy, and other leaving groups commonly used in organic synthetic chemistry.
  • Non-inhibiting solvents dimethylformamide, dimethylsulfoxide, base Tonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, toluene, benzene, water or any mixture of these
  • the compound of the general formula (29) is suitable for the compound of the general formula (28) in the presence of an aldehyde such as formalin, acetoaldehyde, propionaldehyde and the like, so as not to inhibit the progress of the reaction.
  • an aldehyde such as formalin, acetoaldehyde, propionaldehyde and the like
  • sodium cyanoborohydride triacetoxyhydrogen It can also be obtained by adding sodium boron and reacting the mixture under ice-cooling at the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method.
  • the compound of the general formula (I) or (III) obtained by the above method has a potent PARP inhibitory effect, and is useful as a therapeutic agent for cerebral infarction, particularly as an acute therapeutic agent for cerebral infarction.
  • the isoquinoline compound of the present invention is used as pharmaceuticals.
  • pharmaceuticals obtained by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.)
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • Compositions or preparations tablettes, pills, capsules, granules Preparations, powders, syrups, emulsions, elixirs, elixirs, suspensions, solutions, injections, infusions or suppositories) orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • Preparations for injection can be prepared by methods known in the art.
  • Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing the drug with an appropriate excipient and the like.
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, capsules and the like.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like.
  • Dosage may depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, drug combination, and the extent of the condition of the patient being treated at the time, or other factors. It is decided by taking into consideration.
  • the compound of the present invention is low-toxic and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, and the like.For example, parenterally, about 0.01 to 5 mg / day subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or rectally. 0 mg Z person / day, preferably 0.01 to 20 mg / person Z day, and orally about 0.01 to 150 mg / person / day, preferably 0.1-: It is desirable to administer LOO mg / person / day.
  • Example the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples as long as the gist of the present invention is not exceeded.
  • the unit of the J value shown here is Hz.
  • 6-Methyl-2-hydroxyimi-1-Indanone 37 g and sodium hydroxide 19.7 g are dissolved in water 287 mL and stirred at 50 ° C.
  • reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and 7-fluoro-1,3-dimethyl-3H-pyrazo [3,4-c] isoquinolone was added. 13.5 (4H) -on 13.2 g was obtained.
  • Phenylacetonitrile 5.8 g, 1-ethoxycarbonyl sonipecotate ethyl ester: ⁇ 1.5 g, sodium hydride (purity 60%) 2.0 g and toluene 25 mL And stirred at 80 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the insolubles were decanted and washed. The insolubles were dissolved in water, acetic acid was added to make the solution acidic, and the solution was extracted with black hole form. The residue obtained by drying over magnesium sulfate and concentrating the solvent was applied to silica gel column chromatography.
  • Hexane: ethyl acetate 2: 1 Concentrate the effluent and a- (1-ethoxyethoxycarbonylbiphenyl-4-yl) 9.2 g of carbonyl phenylacetonitrile as an oil Obtained.
  • Raw material synthesis example 4 1- (1-ethoxycarbonylpyridin-14-yl) obtained in 4-4 Rubiperidine (14_yl) Ripourinol 4 — Fluorophenylacetate Tolyl mixture 31 1 g was used in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 4 The reaction was carried out to give 5—amino 1—methyl-3— (1—ethoxylponylpiperidine-1-4-yl) 14— (4-fluorophenyl) pyrazole and 5—amino1.
  • Raw material synthesis example 4 7 Prepare sodium ethoxide using 1.3 g of sodium and 20 OmL of ethanol, and heat to reflux (1-ethoxycarbonylpiperidin-14yl) ethyl acetate. A solution of 9.0 g and (4-fluorophenyl) acetonitrile (5.0 mL) in ethanol (20 mL) was added dropwise, and the mixture was refluxed for 5 hours. After the reaction, the residue obtained by concentrating the solvent was dissolved in water, and acetic acid was added to make the solution acidic. It was extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate.
  • Raw material synthesis example 1 7 — 20 is missing.
  • Chromohol Concentrates methanol effluent and analyzes it. The p-crystal was collected by filtration to obtain 5.5 g of 3-amino-4- (2- (dimethylamino) acetyl) -12H-isoquinolin-1-one. This compound was dissolved in a mixed solvent of formaldehyde and methanol and mixed with 4N hydrochloric acid-dioxane to precipitate. The crystals were collected by filtration. Recrystallization from a mixed solvent of ethanol and water gave 3-amino-4-(21-(dimethylamino) acetyl)-12 H-isoquinolin-1-oneone hydrochloride. 4.5 g of monohydrate were obtained.
  • Example 1 As in Example 1 using 0.8 g of 3—amino-2-H-isoquinolinoneone and 1.0 Og of 3— (dimethylamino) propionate hydrochloride. The reaction was carried out to obtain 0.4 g of 3-amino 4-(3-(dimethylamino) propionyl)-12H-isoquinolin-1-1-oxalate.
  • Example 1 was repeated using 0.87 g of 3-amino 7-methyl-2H-isoquinolin-1-oneone obtained in Raw Material Synthesis Example 2 and 0.777 g of dimethyldaricin hydrochloride. The reaction was carried out in the same manner to obtain 0.46 g of 3-amino-17-methyl_4-((dimethylamino) acetyl) -12H-isoquinolin-1-one hydrochloride.
  • Example 1 As in Example 1 using 3.2 g of 3-amino-2H-isoquinolin-1-one and 3.64 g of (pyrrolidin-1-yl) acetic acid hydrochloride The reaction was carried out to give 3.2 g of 3-amino-4-((pyrrolidine-11-yl) acetyl) -12H-isoquinolin-11-one hydrochloride.
  • Example 19 Amino 7 — Chloro 2 H-isoquinoline 1-1 1one obtained in Example 3 3 1.0 — 3 g of dimethylaminoaminopropionate hydrochloride 86 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 8 mg, and 3 — amino 4 _ (3 — (dimethylamino) propionyl)-17-black 1 2 H-isoquinoline 1 1 1 There were obtained 312 mg of on hydrochloride.
  • Example of raw material synthesis Example 3 was carried out using 1.0 g of 3-amino-6-black mouth-2H-isoquinoline-1-oneone obtained in 6 and 798 mg of dimethyldaricin hydrochloride. The reaction was carried out in the same manner as in 1 to obtain 3-amino 6-chloroform 4-(21-(dimethylamino) acetyl)-12H-isoquinolin-1-one hydrochloride (572 mg).
  • 3-amino 6-chloroform 4-(21-(dimethylamino) acetyl)-12H-isoquinolin-1-one hydrochloride (572 mg).
  • Example 27 Same as Example 27 using 0.82 g of dimethylamine hydrochloride and 0.8 g of 3-methyl-2H-isoquinolin-1-one The reaction was carried out as described above to obtain 3 mg of 3-methyl-41- (dimethylaminomethyl) -12H-isoquinolin-1-one.
  • Example 3 Using 1.9 g of 4- (1-benzoylubiperidine-14-yl) -17-fluoro-12H-isoquinolin-1-one obtained in Raw Material Synthesis Example 5 The reaction was carried out in the same manner as in 1 to obtain 1.6 g of 7-fluoro-1- (piperidine-14-yl) -12H-isoquinolin-1-one hydrochloride.
  • Example 4 Example 3 was carried out using 0.3 g of 7-chloro-4— (piperidine-1-41) -12-isoisoquinolin-1-one hydrochloride obtained in 4 above. The reaction was carried out in the same manner as in 3 above, and 7-chloro-4- (1-methylpiperidine-14-yl) -2H-isoquinolin-1-one was converted to 0.22 as white crystals. g obtained.
  • Example 4 Using 0.5 g of 7-fluoro-41- (piperidine-41-yl) -12H-isoquinolin-1-one hydrochloride obtained in 5 and 0.5 g of Example 33, The reaction was carried out in the same manner to obtain 0.37 g of ⁇ -fluoro-4-(1-methylpiperidine-14-yl) -12H-isoquinolin-1-one hydrochloride as white crystals. Obtained.
  • Example 4 Example 2 was repeated using 0.5 g of 7-fluoro-41-piperidine-14-yl obtained in 5—0.5 g of isoquinolin-1-one hydrochloride. The reaction was carried out in the same manner to give 7-fluoro-41 (11- (2-hydroxyethyl) piperidine-14-yl) -12H-isoquinolin-1-one hydrochloride as white crystals. 0 41 g was obtained.
  • the residue obtained by concentrating the solvent was dissolved in 1N hydrochloric acid, and washed with a cross-section form.
  • Aqueous potassium carbonate was added to the aqueous layer to make the liquid alkaline, and the aqueous layer was extracted with black-mouthed form and dried with magnesium sulfate.
  • Example 4 Using 1.0 g of N- (3-ethyl-2H-1-year-old) obtained in Synthesis Example 7 of the raw material, and 1.0 g of methyltrimethylammonium hydroxide Reaction like 3 As a result, 41 (pyrrolidine-111-yl) methyl-3-ethyl-2-H-isoquinolin-1-one-one 22 mg was obtained.

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Description

明細書
イ ソキノ リ ン化合物及びその医薬用途 技術分野
本発明は、 新規なイ ソキノ リ ン化合物及びそれを有効成分 とする医薬に関する ものである。 背景技術
ポリ （ A D P — リ ポース） 合成酵素 （ P o 1 y ( A D P 一 r i b o s e ) p o 1 y m e r a s e ； 以下、 「 P A R P」 と 略す） は、 ニコチン酸アミ ドヌ ク レオチ ド ( N A D ) を と して、 ニコチン酸アミ ド と リ ポースの結合を切断し、 A D P — リ ポース残基を蛋白質に転移し、 複数個の A D P — リ ボ ース残基を付加重合させる核内酵素である。 この酵素はアポ トーシス関連酵素と して注目を集めてお り 、 虚血時に疾患部 位で産生される一酸化窒素ゃ活性酸素等のフ リ ーラジカルで 傷害を受けた D N Aの切れ目 を認識する こ とで活性化し、 D N A修復を補佐する こ とが主な役割とされてきた。
近年、 P A R P の活性化が細胞内 N A D の減少を引き し、 この減少を補うため A T P を多量に消費する結果、 細胞 内エネルギーを枯渴させ、 細胞を死に至らせる と考え られて レ る。 P A R P ノ ッ クァゥ 卜マウスを用いた実験で、 培 経細胞が一酸化窒素や N M D A ( N - m e t h y l - D ― a s p a r t a t e ) 等の興奮性ァミ ノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこ と、 また脳虚血のモデルにおいて脳梗塞巣を 8 0 %以上抑制する驚異的な保護効果を示すこ とが明 らかと なった （ E 1 i a s s o n M J L . e t . a 1 . , N a t u r e M e d . , 3 ， 1 0 8 9 - - 9 5 ( 1 9 9 7 "。
しかし、 現在まで報告されている P A R P 阻害剤で脳 治療薬 と して臨床試験に提供されたものはない。 また、 現在 まで報告されている P A R P 阻害剤と して、 た とえば、 5 _ 置換— 3 , 4 — ジヒ ド ロ ー 2 H _イ ソキノ リ ン誘導体 （ E P 3 5 5 7 5 0 号公開公報）、 1 ， l i b —ジヒ ド ロベンゾピラ ノ [ 4 . 3 . 2 - d e ] イ ソキノ リ ン一 3 —オン誘導体 （W 0 9 9 / 1 1 6 4 5 公報）、 3 ， 4 — ジヒ ド ロ — 5 — [ 4 — ( 1 ー ピペ リ ジニル） 一ブ トキシ] - 1 ( 2 H ) —イ ソキノ リ ノ ン （W O 9 9 / 0 8 6 8 0 及び W 0 9 9 / 1 1 6 4 9 各号公 報）、 ピ リ ミ ジン誘導体 （W O O 0 / 4 2 0 2 5 公報）、 ベン ズイ ミ ダゾ一ル誘導体 （W O O 0 / 6 4 8 7 8 及び W O O 0 / 6 8 2 0 6 各号公報）、 フタ ラ ジン誘導体 （ W O 0 0 / 6 7 7 3 4、 W O O 0 / 4 4 7 2 6 及び W O O 1 / 7 9 1 8 4 各 号公報）、 キナゾリ ノ ン誘導体 （W O O 2 / 4 8 1 1 7 及び W 〇 0 2 4 4 1 5 7 各号公報） な どが知 られているが、 これ ら の P A R P 阻害活性はそれほど強力なものではない。
また特公昭 4 6 一 1 2 4 5 4 号公報には鎮痛作用及び血糖 降下作用 を有するイ ソキノ リ ン誘導体が、 U S 4 ， 1 1 3 , 7 3 1 号公報には 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン— 5 ( 4 H ) オン誘導体の製造方法が、 ケミ カル &フ ァー マシューティ カルブレティ ン （ C h e m . P h a r m . B u 1 1 . 第 1 9 巻 （ 1 1 号）， 1 9 7 1 年， 2 4 1 4 頁） には 2 ー メチルー 4 ー ジメチルア ミ ノ メチルイ ソキノ リ ン一 1 一才 ンが、 薬学雑誌 （第 9 1 巻 （ 1 2 号）， 1 2 7 9 頁， 1 9 7 1 年） には 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ァセチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンが、 特公昭 5 2 — 1 5 6 8 7 5 号公報には 4 ー ジァ ルキルアミ ノ メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン誘導体 の製造方法が、 特公昭 5 4 — 8 4 5 9 7 号公報には縮合イ ソ キノ リ ン一 1 一オン誘導体がそれぞれ開示されている。 しか しながら これら の化合物はいずれも P A R P 阻害作用 に着目 したものではない。
【特許文献 1 】 E P 3 5 5 7 5 0号公開公報
【特許文献 2 】 W 0 9 9 1 1 6 4 5公報
【特許文献 3 】 W 0 9 9 / 0 8 6 8 0 公報
【特許文献 4 】 W 0 9 9 Z 1 1 6 4 9 公報
【特許文献 5 】 W O O 0 / 4 2 0 2 5公報
【特許文献 6 】 W O 0 0 Z 6 4 8 7 8 公報
【特許文献 7 】 W O 0 0 / 6 8 2 0 6 公報
【特許文献 8 】 W O 0 0 Z 6 7 7 3 4公報
【特許文献 9 】 W O 0 0 / 4 4 7 2 6 公報
【特許文献 1 0 】 W O 0 1 / 7 9 1 8 4公報
【特許文献 1 1 】 W O 0 2 / 4 8 1 1 7 公報
【特許文献 1 2 】 W O 0 2 / 4 4 1 5 7 公報
【特許文献 1 3 】 特公昭 4 6 — 1 2 4 5 4号公報
【特許文献 1 4 】 U S 4 ， 1 1 3 ， 7 3 1 号公報
【特許文献 1 5 】 特公昭 5 2 — 1 5 6 8 7 5号公報 【特許文献 1 6 】 特公昭 5 4 — 8 4 5 9 7号公報
【非特許文献 l 】E l i a s s o n M J L . e t . a 1 . ,
N a t u r e M e d . , 3 , 1 0 8 9 - 9 5 ( 1 9 9 7 ) 【非特許文献 2 】 ケミカル &フ ァーマシューティ カルブレ ティ ン （ C h e m. P h a r m . B u i 1 . 第 1 9 巻 （ 1 1 号）， 1 9 7 1 年， 2 4 1 4頁）
【非特許文献 3 】 薬学雑誌 （第 9 1 巻 （ 1 2 号）， 1 2 7 9 頁， 1 9 7 1 年） 発明の開示 '
本発明の課題は、 P A R P 阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、 特に脳梗塞急性期治療薬と して有用な化合物を提供する こ と にある。 本発明者 ら は鋭意検討を行っ た結果、 下記一般式 （ I ) 又 は （ Π ) によ り表されるイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性 体、 その医薬上許容し う る塩、 その水和物、 その水付加物及 びその溶媒和物が強力な P A R P 阻害作用 を有する こ と を見 出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の要旨は以下の 通 り である。
( 1 ) 下記 一般 式 （ I ) 又 は （ I I )
Figure imgf000006_0001
(I) (II)
〔 式 中 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 、 ハ ロ ア ル キ ル 、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 カ ル ボ キ シ ル 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 カ ルバ モ ィ ル 、 N —ア ル キ ル 力 ル バ モ イ ル 、 N , N -ジ ア ル キ ル 力 ルバ モ イ ル、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ ォ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N ， N -ジ ア ル キ ル ス リレ フ ァ モ イ ル 又 は ア レ コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示す 。
R 2 は水 素 原子 、 ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示す 。
D は 存 在 し な レ 力、 、 一 C ( 0 ) — ( C H 2 ) n ― 、 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示 す 場 合 は 、 ； 2 は ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は水 素 原子 を 示す 。 n は 0 カゝ ら 7 の 整 数 を 示す。
R 3 は ァ ミ ノ 、 モ ノ ア レ キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 又 は下記一般式 （ a ) 、 （ b ) 、 ( c ) 若 し く は ( d ) か ら 選 ばれ る 基 を 示すが、 D が存在 し な い 場合 は、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 n が 0 の 場合 は、 R 3 は （ a ) を 示す 。
Figure imgf000007_0001
(a) (b) (c) (d)
m は 1 か ら 3 の 整数 を 示す
1 は 1 か ら 3 の 整数 を 示す
R 4 は水素 原子、 ア ル キル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ルキル 、 7 ミ ノ 、 モ ノ ア ルキ ル ア ミ ノ 、 ジ ア ルキル ア ミ ノ 、 ア ル コ キ シ カ ルボ ニル、 ア ルキルス ルホニル、 7 シル、 ァ シル ァ ミ ノ 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も ょ レ ヘ テ ロ ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ールア ルキル、 置換基 を有 し て も よ い ヘ テ ロ ァ リ ー ル ア ルキル、 ス ル フ ァ モ イ リレ又 は ア ルキルス ルホ ニル ァ ミ ノ を 示す。
R 5 は水素 原子、 水酸基、 ア ルキ ル 、 ヒ ド □ キ シ ア ル キル又 は ケ ト ン を 示す。
M は — C H — 、 - C = C - 、 窒素原子、 酸素 原子又 は 硫黄原子 を示す。
一 X — Y — Z — は下記一般式 （ e ) か ら （ g ) の い ず れか か ら 選 ばれ る 基 を 示す
Figure imgf000007_0002
(e) (f) (g) 一般式 （ e ) か ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は水素 原子、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ア レキル ァ ミ ノ 、 ジ ア ルキ ル ア ミ ノ 又 は R 3 に お け る （ a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) を 示すが、 — X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合 は、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示す （ R 3 ， に お け る R 4 ， R 5 ， M , m 又 は 1 は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M , m 又 は 1 と 同 義で あ る ） 。
D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 8 の 直鎖又 は分 岐鎖状ア ルキ レ ン 鎖 を 示す。
R 6 は水素 原子、 メ チル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も ょ レ ヘ テ ロ ァ リ ー ル ア ルキル又 は 一 D ' ' - R 3 ' ' を 示すが、 R 3 'が水素原子 を 示す場合 は、 R 6 は — D ' ' 一 R 3 ， ， を 示す。
D ' ， は フ エ 二 レ ン 又 は、 炭素数 1 か ら 8 の 直鎖又 は 分岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示す。
R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す。 ]
に よ り 表 さ れ る イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体 、 それ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和物、 そ の 水付 加物及びそ の 溶媒和 物。
( 2 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水 素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭 素数 1 か ら 4 の ァ ルキル、 炭素 数 1 カゝ ら 4 の アル コ キ シ、 炭素 数 1 か ら 4 の ハ ロ ア ルキル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 炭素数 1 か ら 4 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 総炭素 数が 1 か ら 4 の ァ シ ル、 カ ルポ キ シル、 炭素 数 1 か ら 4 の ァ ル コ キ シ カ リレ ポ ニ ル 、 力 ルバ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル 力 ル ノ モ イ リレ 、 N , N —ジ ァ リレ キ ル 力 ル ) モ イ ル 、 ァ シ ル ア ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ア ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N , N —ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 し 、
R 2 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 し 、
D は存在 し な レ か 、 _ C ( O ) 一 ( C H 2 ) n ― 、 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示す 場 合 は 、 R 2 は 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ リレ キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、
n は 0 力、 ら 7 の 整 数 を 示 し 、
R 3 は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ジ ア ルキ ル ァ ミ ノ 、 又 は 一 般 式 （ a ) 、 ( b ) 、 （ c ) 若 し く は （ d ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存 在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、
1 は 1 力、 ら 3 の 整 数 を 示 し 、
R 4 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル 、 ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル 、 ァ シ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル キ ル ス ル ホ 二 ル ァ ミ ノ を 示 し 、
R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭素数 1 か ら 4 の ア ルキル、 ヒ ド ロ キ シ ァ リレキル又 はケ ト ン を 示 し 、 ' M は 一 C H ― 、 一 C = C 一 、 窒素 原子、 酸素 原子又 は 硫黄原子 を 示 し 、
— X — Y — Z — は一般式 （ e ) 力 ら （ g ) の いずれか か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) か ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は水素 原子 又 は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示すが、 一 X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合は、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 , M 又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M 又は m と 同 義で あ る ） 、
D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン 鎖 を 示 し 、
R 6 は水素 原子、 メ チル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ールア ルキル、 置換基 を 有 し て も ょ レゝ ヘ テ ロ ァ リ ー ル ア ルキ ル 又 は 一 D ' ， — R 3 ' ' を 示すが、 R 3 ，が水素 原子 を 示す場合 は、 R 6 は 一 D - R 3 ' ' を 示 し 、
D ' ' は フ エ 二 レ ン 又 は炭素数 2 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、
R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す （ R 3 ' ' に お け る R 4 , R 5 , M 又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M 又 は m と 同義で あ る ）
上記 1 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加物 及びそ の溶媒和物 。 ( 3 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ァ ルキ ル又 は炭素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、
R 2 は水素 原子又 は炭 素数 1 か ら 4 の ア ルキル を 示 し 、 D は 存 在 し な い か 又 は 炭 素 数 1 か ら 5 の 直 鎖 又 は 分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示すが、 D が メ チ レ ン を 示す場 合 は、 R 2 は炭素数 1 カゝ ら 4 の ア ルキル を 示 し 、 D が 存在 し な い 場合 は、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、
n は 0 力、 ら 5 の 整数 を 示 し 、
R 3 は炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ジ ア ルキル ア ミ ノ 又 は一般式
( a ) 、 （ b ) 、 若 し く は （ d ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 すが、 D が存在 し な い 場合 は、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、
m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、
R 4 は水 素 原子、 炭素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キル 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール ア ルキル を 示 し 、
R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、
M は — C H — 、 窒素原子又 は酸素原子 を 示 し 、
_ X — Y — Z — は一般式 （ e ) か ら （ g ) の い ずれ力 か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は水素 原子 又 は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示すが、 — X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合 は、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 , M又 は m は本請求 の 範 拥 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M'又 は m と 同義で あ る ） 、
D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、
R 6 は水素 原子 、 メ チル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も ょ レ ヘ テ ロ ァ リ ール ア ルキ ル又 は 一 D ， ' - R 3 ' ， を示すが、 R 3 'が水素 原子 を 示す場合 は、 R 6 は — D '， - R 3 ' ' を 示 し 、
D ' ， は フ エ 二 レ ン又 は炭素数 2 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、
R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す （ R 3 ' ' に お け る R 4 ， R 5 , M 又 は m は、 本請求 の 範囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M 又 は m と 同 義で あ る ）
上記 1 又 は 2 に記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物 、 そ の 光学 活性体、 そ れ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加物及びそ の溶媒和物 。
( 4 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ ルキル又 は炭素数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、
R 2 は水素原子 を示 し 、
D は存在せず、
R 3 は一般式 （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、
m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、
1 は 1 カゝ ら 3 の整数 を 示 し 、
R 4 は水素 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ルキ ル、 炭 素 数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ レ ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ーリレ ア ルキル を 示 し 、
R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ル キル 又 は炭素 数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) ら ( g ) の い ずれか 力 ら 選 ばれる 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) か ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 又 は m と 同義で あ る ） 、
D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、
R 6 は水素 原子又 は メ チル を 示す上記 1 か ら 3 の い ず れ か に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン化 合 物 、 そ の 光学活性体 、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の水和 物 、 そ の 水付 加物及びそ の溶媒和物 。
( 5 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭 素数 1 か ら 4 の ァ ル キ ル 又 は炭素数 1 カゝ ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、
R 2 は水素 原子 を 示 し 、
D は存在せず、
R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、
m は 1 カゝ ら 3 の整数 を 示 し 、
R 4 は水素 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ルキル又 は炭 素 数 1 力、 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、
R 5 は水素原子、 水酸基、 炭素数 1 か ら 4 の ア ルキ ル 又 は炭素数 1 カゝ ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) 又 は （ f ) の い ずれか か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) 又は （ f ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 又 は m は本 請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 又 は m と 同義で あ る ） 、
D ' は存在せず、
R 6 は水素原子又 は メ チル を 示す上記 1 か ら 4 の い ず れか に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン 化合物 、 そ の 光 学活性体 、 それ ら の 医薬 上許容 さ れる 塩、 そ の 水和物、 そ の 水付 加物及びそ の 溶媒和 物 。
( 6 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水素原子、 フ ッ 素 原子、 塩素 原子、 メ チル又 は メ ト キ シ を示 し 、
R 2 は水素原子 を 示 し 、
D は存在せず、
R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、
m は 2 を 示 し 、
R 4 は水素原子、 メ チル ， ェ チル又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル を 示 し 、
R 5 は水素 原子 を 示 し 、
— X — Y — Z — は一般式 （ e ) 又 は （ f ) の い ずれか か ら 選 ばれる 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) 又 は （ f ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を 示 し （ R 3 ， に お け る R 4 , R 5 又 は m は 、 本請求 の 範囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 又 は m と 同 義 で あ る ） 、
D ' は存在せず、
R 6 は水素 原子又 は メ チル を 示す上記 1 か ら 5 の い ず れか に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光 学活性体 、 それ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の水和物 、 そ の水付 加物及 びその 溶媒和 物 。 ( 7 )
( 1 9 3 ) 1 一 メ チル— 3 — [ 2 — (ピロ リ ジン— 1 —ィ ル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン
( 1 9 4 ) 1 —メ チル— 3 — [ 2 — （ 4 — メ チルビペラ ジ ン一 1 _ィル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンー 5 ( 4 H ) —オン
( 1 9 5 ) 1 _ メ チル _ 3 — [ 2 - (モルホ リ ン _ 4 ーィ ル） ェチル] ピ ラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 1 9 6 ) 8 — フルオロ ー 4 一 ( 1 —メチルピペ リ ジン— 4 —ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 1 9 7 ) 6 _ フルオロ ー 4 _ ( 1 — メチル ビペ リ ジン一 4 一ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 1 9 8 ) 4 ― ( 1 ー メ チル ビペ リ ジ ン一 4 一イ リレ） - 7 - ト リ フルォロ メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 1 9 9 ) ( R ) 一 7 — フルオロ ー 3 — メチルー 1 — [( 3 ー ヒ ド ロキシ ピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル ] 一 3 H— ビラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 0 0 ) ( S ) — 7 — フルオロ ー 3 — メチル一 1 — [( 3 ー ヒ ド ロキシピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル] — 3 H— ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 0 1 ) 7 — メ ト キシー 4 一 ( 1 —メチルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 2 0 2 ) 4 ― ( 1 —メチル一 1 ， 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一イ リレ） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 2 0 3 ) 7 ー メ チルー 4 一 ( 1 —メ チル ピペ リ ジン一 4 —ィル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン
( 2 0 4 ) 7 — ジメ チルァ ミ ノ — 4 一 （ 1 — メ チルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 0 5 ) 4 一 （ 1 ， 2 , 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 4 _ィル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 0 6 ) 4 一 （ 1 一べンジルー 1 , 2 ， 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン _ 1 —ォ ン
( 2 0 7 ) 4 — ( 1 —イ ソ プロ ピル— 1 ， 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 _ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 0 8 ) 4 一 （ 1 ーェチルー 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 _ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン ( 2 0 9 ) 1 — ( 1 — メ チルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 一 メチル一 ビラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 1 0 ) 1 — ( 1 —ェチルピペ リ ジン— 4 ーィ ル） _ 3 ー メチルー ピ ラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 1 1 ) 1 — ( 1 —イ ソプロ ピルピぺ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 1 2 ) 7 — フルオロ ー 4 — ( 1 ーェチルピペ リ ジン— 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 1 3 ) 7 — フルオロ ー 4 一 （ 1 一イ ソ プロ ピルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） _ 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 1 4 ) 1 — メ チルー 3 — [ 4, 一 （ピ ロ リ ジン— 1 ーィ ル） フ エニル] — 3 ， 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩
( 2 1 5 ) 1 — メ チル一 3 — [ 4 — ( ピペ リ ジン一 1 —ィ ル） フ エニル] 一 3 , 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩
( 2 1 6 ) 1 ー メチルー 3 — [ 4 一 （モルホ リ ン— 4 —ィ ル） フエニル ] 一 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 _オン塩酸塩
( 2 1 7 ) 1 一 メ チル _ 3 — [ 4 - ( 4 ー メ チルピペラ ジ ン一 1 —ィ ル） フ エニル] 一 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩
( 2 1 8 ) 1 ー メ チルー 3 — [ 4 — ( 4 — フ エ二ルビペラ ジン一 1 —ィ ル）フエ二ル]— 3 ， 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩
( 2 1 9 ) 1 — メチル一 3 _ [ 4 一 ( 3 _ ジメ チルァ ミ ノ ピロ リ ジン一 1 一ィル） フ エニル] — 3 ， 4 ー ジヒ ド ロ ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩
( 2 2 0 ) 1 — メチルー 3 — [ 4 — ( 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ピぺリ ジン一 1 —ィ ル） フエニル] — 3 , 4 — ジヒ ド ロ ビラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン— 5 —オン二塩酸塩
( 2 2 1 ) 7 — フリレオ口 一 1 _ ( ピペ リ ジン一 4 —ィ ル） — 3 — メチル一 ビラ ゾロ [ 3 , 4 _ c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一才ン塩酸塩
( 2 2 2 ) 7 — フルオロ ー 1 — ( 1 — メチルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） — 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 2 3 ) 1 — ( 1 ーェチルビペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 7 一 フルオロ ー 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 2 4 ) 7 — フルオロ ー 1 — ( 1 —イ ソ プロ ピルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] ィ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 2 5 ) 7 — フリレオ口 _ 1 一 ( 1 一 プロ ピルピぺ リ ジン 一 4 一ィ ル） 一 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 2 6 ) 1 - ( 1 — プロ ピルピぺ リ ジン一 4 _ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) _オン
( 2 2 7 ) 1 - (ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 3 — メチル— ピラゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) -オン塩 酸塩
( 2 2 8 ) 7 — フルオロ ー 3 — メ チル一 1 — [( ピペ リ ジン 一 4 一ィ ル） メチル] — 3 , 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩
( 2 2 9 ) 7 _ フルオロ ー 3 — メチル— 1 — [( 1 — メチル ピぺ リ ジン _ 4 _ィ ル） メチル] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン
( 2 3 0 ) 3 — メ チル— 1 _ ( 1 一 メチルピ ロ リ ジン一 3 —ィル） 一 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 _オン
( 2 3 1 ) 1 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — イ リレ ） — イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) ー ォ ン 塩酸塩
( 2 3 2 ) 1 - ( 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） — イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 3 3 ) 1 — ( 1 ー ェ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル） 一 イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
力、 ら 選 ば れ る 上 記 1 カゝ ら 6 の レゝ ず れ カゝ に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒 和 物。
( 8 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水素 原子、 フ ッ 素原子又 は塩素原子 を 示 し 、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、
D は存在せず、
R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、
m ま 2 を 示 し 、
R 4 は水 素 原子、 メ チル， ェ チ ル又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル を 示 し 、
R 5 は水素 原子 を 示 し 、
— X — Y — Z — は一般式 （ e ) を 示 し 、
一般式 （ e ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 又 は m は、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 又 は m と 同義 で あ る ） 、 D ' は存在せず、
R 6 は水 素 原子又 は メ チル を 示す上記 1 か ら 7 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光学活性体 、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の水和物 、 そ の水付 加物及 びそ の 溶媒和物。
( 9 )
( 3 1 ) 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 2 ) 4 - ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 3 3 ) 4 一 ( 1 ー メ チル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 4 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 5 ) 7 一 フ ルオ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 1 ー メ チル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン — 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 7 4 ) 4 - ( 1 ー ェ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 9 2 ) 7 — ク ロ 口 一 4 _ ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 2 0 9 ) 1 ― ( 1 — メ チルピペ リ ジン— 4 一ィ ル） 一 3 — メチル一 ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 1 0 ) 1 — ( 1 —エヂルピペ リ ジン— 4 _ィ ル） ― 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 1 2 ) 7 — フルオロ ー 4 — ( 1 ーェチルビペ リ ジン一
4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン
( 2 2 1 ) 7 — フルオロ ー 1 — (ピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4
H ) —オン塩酸塩
( 2 2 2 ) 7 — フルオロ ー 1 一 （ 1 ー メチルビペ リ ジン一
4 一ィ ル） — 3 —メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 2 3 ) 1 — ( 1 ーェチルピペ リ ジン— 4 一ィ ル） 一 7 — フルオロ ー 3 —メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン
( 2 2 5 ) 7 — フルオロ ー 1 一 （ 1 一 プロ ピルピぺリ ジン 一 4 —ィル） _ 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 2 6 ) 1 — ( 1 — プロ ピルピぺ リ ジン一 4 —ィ ル） — 3 — メチル一 ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン
( 2 2 7 ) 1 - (ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 3 — メ チルー ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン塩 酸塩
か ら 選 ば れ る 上 記 1 カゝ ら 8 の い ず れ カゝ に 記 載 の ィ ソ キ ノ リ ン 化合物 、 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒 和 物 。 . ( 1 0 ) —般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 、 八 口 ア ル キ ル 、 水酸 基 、 ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 カ リレ ポ キ シ ル 、 ア ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル 、 力 ル バ モ イ ル 、 N -ア ル キ ル 力 ル バ モ イ ル 、 N ， N —ジ ア ル キ ル カ ル ノ' モ イ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N ， N —ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 し 、
R 2 は水 素 原子 、 ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 し 、
D は 存 在 し な い か 、 一 C ( 0 ) — ( C H 2 ) n — 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示す が 、 D が メ チ レ ン を 示 す 場 合 は 、 R 2 は ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は 水 素 原子 を 示 し 、
n は 0 力、 ら 7 の 整 数 を 示 し 、
R 3 は ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は上 記 一般 式 （ a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、
m は 1 か ら 3 の 整 数 を 示 し 、
1 は 1 か ら 3 の 整数 を 示 し 、
R 4 は水 素 原子 、 ア ル キ ル ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ ル ア ミ ノ ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 ァ ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル 、 ァ シ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ 口 ァ リ ー ル ア ル キ リレ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル キ レ ス ル ホ ニ ル ァ ミ ノ を 示 し 、
R 5 は水 素 原子 、 水酸 基 、 ア ル キ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 又 は ケ ト ン を 示 し 、
M は — C H ― 、 - C = C - 窒 素 原子 、 酸 素 原子 又 は 硫黄原子 を 示 し 、
— X — Y — Z — は 一 般 式 （ e ) か ら ( g ) の い ずれ か か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一 般 式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は ア ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 又 は一般 式 ( a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) 力 ^ ら 選 ばれ る 基 を 示 し ( R 3 ， に お け る R 4 ， R 5 , M , m又 は 1 は 、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M , m又 は 1 と 同 義 で あ る ） 、 D ' は 存在 し な い か 、 — C ( O ) 一 （ C H 2 ) n — 、 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 し 、
n は 0 カゝ ら 7 の 整 数 を 示 し 、
R 6 は 水 素 原子 、 メ チ ル 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル を 示 す 上 記 1 に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水付加物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 ( 1 1 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ァ ル キ ル 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル コ キ シ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ハ ロ ア ル キ ル 、 水酸基 、 ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ シ ル、 カ ル ポ キ シ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル 、 カ ルノ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N —ア ル キ ル カ ル ノ モ イ ル 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の N , N -ジ ア ル キ ル カ ル バ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ シ ル ア ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル チ オ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N —ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N , N -ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ リレ 又 は 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 し 、
R 2 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ ¾: 示 し 、
D は 存在 し な い か 、 ― C ( 0 ) - ( C H 2 ) n — 、 炭 素 数 1 か ら 5 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示す 場 合 は 、 R 2 は 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は 水 素 原子 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 7 の 整 数 を 示 し 、
R 3 は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は一 般式 （ a )
( b ) 若 し く は （ c ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示す が、 D が 存 在 し な い 場 合 は 、 R 3 は 一 般 式 （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は 一般式 （ a ) を 示 し 、
m は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、
1 は 1 か ら 3 の 整数 を 示 し 、
R 4 は水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い ァ リ — リレ を 示 し 、
R 5 は水 素 原子 、 水酸基 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル を 示 し 、
M は 一 C H — 、 一 C = C ― 、 .窒 素 原子 又 は酸 素 原子 を 示 し 、
一 X — Y — Z — は 一 般 式 （ e ) 力、 ら （ g ) の い ずれ か か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一 般 式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は一般 式 （ a ) 、 ( b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 , M , m又 は 1 は本 請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M , m又 は 1 と 同 義 で あ る ） 、
D ' は 存在 し な レ 力、 、 一 C ( O ) 一 ( C H 2 ) n — 、 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 し 、 n は 0 か ら 7 の 整 数 を 示 し 、
R 6 は 水 素 原 子 、 メ チ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル を 示 す 上 記 1 0 に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光学活性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。
( 1 2 ) —般 式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て.、
R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ァ ル キ ル 又 は炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、
R 2 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 し 、
D は 存 在 し な い か 、 - C ( O ) - ( C H 2 ) n — 、 炭 素 数 1 カゝ ら 5 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示 す 場 合 は 、 R 2 は 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 5 の 整 数 を 示 し 、
R 3 は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ジ ア ルキ ル ァ ミ ノ 、 又 は 一般 式 （ a ) 、 ( b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が、 D が 存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は 一 般 式 （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は 一 般式 （ a ) を 示 し 、
m は 1 か ら 3 の 整 数 を 示 し 、
1 は 1 力、 ら 3 の 整数 を 示 し 、
R 4 は 水 素 原 子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い ァ リ 一リレ を 示 し 、 R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭素数 1 か ら 4 の ア ルキル、 炭素数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、
M は 一 C H — 、 一 C = C 一 、 窒素原子又 は酸素原子 を 示 し 、
一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) か ら ( g ) の いずれか 力 ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一般式 （ e ) カゝ ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は炭素 数 1 力、 ら 4 の ジ ア ルキル ア ミ ノ 又 は R 3 に お け る （ a ) 若 し く は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 , M , m又 は 1 は、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M ， m又 は 1 と 同義で あ る ） 、
D ' は存在 し な い か 又 は炭 素数 1 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、
R 6 は水素 原子又 は メ チル を 示す上記 1 0 又 は 1 記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物 、 そ の光学活性体 、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物、 そ の 水付加物及 びそ の溶媒和 物 。
( 1 3 ) 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、
R 1 は水 素 原子 、 フ ッ 素 原子 、 塩素 原子、 メ チル 又 は メ ト キ シ を 示 し 、
R 2 は水素 原子、 メ チル 、 ェ チル、 イ ソ プ ロ ピ ル 又 は ァ ミ ノ を 示 し 、
D は存在 し な い か 、 一 C ( O ) 一 ( C H 2 ) n — 又 は メ チ レ ン を 示すが 、 D が メ チ レ ン を 示す場合 は 、 R 2 は メ チル、 ェチル又 はイ ソ プ ロ ピル を 示 し 、 D が存在 し な い 場合 は、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、
n は 0 力 ら 3 の 整数 を示 し 、
R 3 は ジ メ チル ァ ミ ノ 、 ジ ェ チル ァ ミ ノ 、 ジイ ソ プ 口 ピル ア ミ ノ 又 は下記一般式 （ a ) 、 （ b ) 若 し く は ( c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、
m は 1 カゝ ら 2 の 整数 を 示 し 、
1 は 1 力 ら 2 の 整数 を 示 し 、
R 4 は 水 素 原子 、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 、 フ エ ニ リレ 又 は ベ ン ジ ル を 示 し 、
R 5 は 水素 原子 、 水酸基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チル を 示 し 、 M は 一 C H — 、 一 C = C 一 、 窒素 原子 又 は 酸 素 原子 を 示 し 、
— X — Y — Z — は 一 般 式 （ e ) 力、 ら （ g ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
一 般 式 （ e ) ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ， 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル ， 4 一 フ エ 二 フレ ピ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル ， モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル 、 ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル 、 4 — フ エ ニ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ， 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル 又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル を 示 し 、
D ' は メ チ レ ン 又 は エ チ レ ン を 示す 上 記 1 0 カゝ ら 1 2 の い ずれ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶媒和 物 。
( 1 4 )
( 1 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 （ 2 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チル ） _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 2 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 ) 3 _ ア ミ ノ ー 4 - ( 2 一 ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ { r ^ Λ( ^ ^ ) - z ) 一 一 , ミ ー ε ( ι )
< - I - Γι - φ Α - Η 2 - ( ^ ^
( ー 丁 一 く 「1 ロ 2 ) ) — ー / ー 2 ( ε τ )
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- Γι Φ Α - Η 2 - 1Γ ^ - Ζ - ( に λ 口
( ^ ) — ε ) — 一 ー ε ( 2 1 )
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Τ - Γι ^ Φ - Η 2 - ( 1Γ ΐ ( - τ - fi n 。 ) ) — 一 ^ ^ — ζ — , 一 S ( I T ) OS ^ - χ - Γ, φ Α - Η 2 - (
Λ( ^ ^ ) ) — ^ 一 f ^ ^ — 一 ー ε ( ο τ )
^ - Ι - Γι ^ Φ Α - Η 2 - ( /^ ニ 3 ロ ( Λ(
- ι - < n n 0 ) 一 ε ) - 一 / — ε ( 6 )
^ - τ - 9 ν π , Ψ ,、 — Η s — ( に r ( ( ~ ζ - 口 λ τέ ^ — τ ) ) — ー ミ 一 ε — ( s ) ( 8 )
^ - ( H ） S
- Γι Φ A [ つ 一 ^ ' ε ] η Ά - Η £ - ( ^
ー " [ — く ίι 口 λ ) - Τ - 4Γ ΐ ^ - 8 ( I ) (Η く — τ — く
Γι Α - Η 2 - ( Λ( - ^ Λ( { Λ( - Ζ - ^
口 ； "[ ) ) — ^ 一 , ミ 一 ε — （ ¾ ) ( 9 ) ( ^ ^ Λ( ^ ≠ ) 一 ， ） 一 ー ミ 一 ε ( g ) s ( r M - £ ) — ， 一 ー ε ( )
-^ - Τ - Γι Α - Η 2 - 4Γ ^ ^ - 9 - ( ^06M0/£00Zdf/X3d 6cc8^o/rooz: OAV 一 オ ン
( 1 5 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） ァ セ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 6 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( 3 — （ ジ メ チ リレ ア ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 ) 3 — メ チ ル _ 1 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル _ 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 1 8 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ ） ァ セ チル ） 一 7 _ ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 9 ) 3 - ア ミ ノ ー 4 — ( 3 — ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ピ 才 ニ ル） — 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 0 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 — オ ン
( 2 1 ) 3 — メ チ ル ー 1 一 （ （ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 2 ) 3 — メ チ ル ー 1 — ( ( モ ル ホ リ ン 一 4 — イ リレ ） メ チ ル ） _ 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン — 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 3 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 （ （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 4 ) 1 ― ( 2 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） ェ チル ） 一 3 — メ チル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 5 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 6 ) 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 一 （ 2 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ ォ ン
( 2 7 ) 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チ ル 一 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 9 ) 4 - ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ） - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 0 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 1 ) 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 2 ) 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 3 ) 4 一 （ 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン .
( 3 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 5 ) 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 6 ) 4 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ） メ チ ル 一 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 3 7 ) 3 — メ チ リレ 一 4 — ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ベ リ ジ ン ー 1 — ィ ル） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 3 8 ) ( S ) 一 3 — メ チ ル _ 1 _ ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 , 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 3 9 ) ( R ) 一 3 — メ チ ル ー 1 一 （ （ 3 — ヒ ド ロ キ ' シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル） _ 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 , 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン ( 4 0 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( ( 4 — フ エ 二 ル ビ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 , ォ ン
( 4 1 ) 3 — メ チ リレ ー 4 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 2 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 _ オ ン
( 4 3 ) 4 - ( 4 一 フ エ 二 ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 _ イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン _ 4 一 ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 — メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 4 9 ) 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 5 0 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 5 1 ) 7 — ク ロ 口 一 3 — メ チ リレ 一 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 5 2 ) 7 — ク ロ 口 一 3 — メ チ ル 一 1 ー ジ メ チル ア ミ ノ メ チル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 5 3 ) 7 _ フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 1 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） メ チ ル _ 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 5 4 ) 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 1 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 5 5 ) 7 — メ ト キ シ ー 3 — メ チ ル 一 1 — ( ピ ロ り ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 5 6 ) 7 — メ ト キ シ ー 3 — メ チ ル 一 1 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 5 7 ) 3 — メ チ ル 一 1 — ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ リレ ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 5 8 ) 3 — メ チ ル ー 1 一 （ 4 — フ エ 二 ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン ( 5 9 ) 3 — メ チ ル 一 1 — ( 4 一 フ エ 二 ル ー 1 , 2 , 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 6 0 ) ( R ) — 3 — メ チ ル ー 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 6 1 ) ( S ) — 3 — メ チル ー 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 6 2 ) 1 ― ( ピ ロ リ ジ ン _ 1 _ ィ ル ） メ チ ルイ ソ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 才 ン
( 6 3 ) 1 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル イ ソ キ サ ゾ 口 [ 5 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 6 4 ) 7 — ク ロ 口 一 1 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル イ ソ キサ ゾ 口 [ 5 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) ― ォ ン
( 6 5 ) 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） メ チ ル イ ソ キ サ ゾ 口 [ 5 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5
( 4 H ) 一 オ ン
( 6 6 ) 7 — フ ル ォ ロ _ 1 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ルイ ソ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 6 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル イ ソ キ サ ゾ 口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 6 8 ) 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ リレ） メ チ ル イ ソ チ ァ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 才 ン
( 6 9 ) 1 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ リレ イ ソ チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 7 0 ) 7 一 ク ロ ロ ー 1 — ジ メ チ リレ ア ミ ノ メ チ ル イ ソ チ ァ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 ォ ン
( 7 1 ) 7 一 ク ロ 口 一 1 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ リレ ） メ チ ル ィ ソ チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5
( 4 H ) 一 ォ ン
( 7 2 ) 7 一 フ ル オ ロ ー 1 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル イ ソ チ ァ ゾ 口 [ 5 , 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) - ォ ン
( 7 3 ) 7 一 フ ル オ ロ ー 1 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ィ ソ チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5
( 4 H ) ― ォ ン
( 7 4 ) 4 - ( 1 ー ェ チリレ ピ ペ リ ジ ン 一 4 ィ ル）
2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 7 5 ) 4 一 ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 メ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 7 6 ) 4 ― ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 4 一 ィ ル ） 3 一 メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 ォ ン
( 7 7 ) 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 オ ン
( 7 8 ) 4 - ( 1 ー ェ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ） ―
3 - メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 7 9 ) 4 ― ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 3 ー メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 8 0 ) 4 一 ( 1 — メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） - 7 — ク ロ 口 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 8 1 ) 4 - ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 8 2 ) 4 - ( 1 — ェ チル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1· 一 オ ン
( 8 3 ) 4 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 7 — フ ル ォ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 8 4 ) 4 - ( 1 — メ チ ル ピ ペ リ ジ ン _ 4 — ィ ル ） - 7 ― フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 8 5 ) 4 一 ( 1 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） _ 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H
— イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 8 6 ) 4 一 （ 1 ー ェ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 8 7 ) 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） _ 3 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 8 8 ) 4 - ( 1 ー メ チル ビ ペ リ ジ ン _ 4 — ィ ル ） 一 3 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 8 9 ) 4 — ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 3 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 _ オ ン
( 9 0 ) 4 一 ( 1 ー ェ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 3 ， 7 — ジ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 9 1 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 9 2 ) 4 一 ( 1 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） ― 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 9 3 ) 4 - ( 1 一 ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） - 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 9 4 ) 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 9 5 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 9 6 ) 4 - ( 1 _ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） ― 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 9 7 ) 4 - ( 1 一 ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） ― 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 9 8 ) 4 - ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 9 9 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 3 _ ィ ル） 一 7 — フ ル 才 ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 0 0 ) 4 - ( 1 — メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） — 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 0 1 ) 4 一 （ 1 — ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 0 2 ) 4 - ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 7 — フ ル ォ ロ 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 _ オ ン
( 1 0 3 ) 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 0 4 ) 4 一 ( 1 _ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — イ リレ） 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 0 5 ), 4 一 （ 1 — ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 3 ー メ チル — 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 0 6 ) 4 - ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ロ リ ジ ン ー 3 一 ィ ル） 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 0 7 ) 4 一 （ ピ 口 リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 7 — ク ロ Π 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 0 8 ) 4 一 （ 1 — メ チリレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 7 ー ク Π ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 0 9 ) 4 - ( 1 一 ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル） 一 7 ー ク Π Π - 3 - メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 ォ ン
( 1 1 0 ) 4 - ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ リレ ） ピ ロ リ ジ ン ー 3 一 ィ ル） _ 7 _ ク ロ 口 一 3 — メ チ リレ ー 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 1 1 ) 4 一 （ ピ 口 リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 7 — フ ル ォ 口 - 3 - メ チ ル ー 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 1 2 ) 4 一 （ 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン _ 3 _ ィ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 3 ー メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 オ ン
1 3 ) 4 - ( 1 一 ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 _ ィ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 オ ン
( 1 1 4 ) 4 一 （ 1 ― ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン ー 3 一 ィ ル） - 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チリレ ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 1 1 5 ) 4 一 （ ピ 口 リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 6 ) 4 一 （ 1 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル）
- 3 - メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
7 ) 4 — ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
8 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 1 9 ) 4 一 ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） - 7 - ク ロ 口 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 2 0 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 2 — イ リレ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 1 ) 4 - ( 1 一 メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） - 7 - フ ル オ ロ ー 3 一 メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 2 2 ) 3 _ メ チ ル 一 4 — [ ( 4 ー メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 2 3 ) 3 ー メ チ ル ー 4 - [ 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ) ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 _ オ ン
( 1 2 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( 4 — ベ ン ジ ル ピ ベ リ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 1 2 5 ) 3 — メ チ ル 一 4 ( 1 , 2 , 3 4 ー テ ト ラ ヒ ド 口 イ ソ キ ノ リ ン 一 2 ィ ル） メ チル 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 6 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 ■ 一 ィ ル ） メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 2 7 ) 3 — メ チ ル 一 4 — ( ジ イ ソ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 2 8 ) ( S ) — 3 — メ チル ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 9 ) ( R ) — 3 — メ チ ル 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 才 ン
( 1 3 0 ) ( R ) — 3 — メ チ ル ー 4 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 1 ) ( S ) _ 3 — メ チ ル ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 3 2 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン _ 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 3 3 ) 3 — メ チ ルー 4 — ( 4 一 フ エ 二 ル ー 1 , 2 ， 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ジ メ チル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 5 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 ー ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 6 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 — フ エ 二 ル ビ ベ リ ジ ン — 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 7 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 4 — フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 8 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一： （ モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 1 3 9 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 — メ チル ピ ペ ラ ジ ン - 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 1 4 0 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチ ル） ピ ぺ ラ ジ ン _ 1 _ ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 1 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 一 ベ ン ジル ピ ベ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 2 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 _ ( 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル ） メ チル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 3 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 1 4 4 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 5 ) ( S ) 一 7 — ク Π Π — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 4 6 ) ( R ) _ 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 7 ) ( R ) 一 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 8 ) ( S ) 一 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 4 9 ) 7 _ ク ロ 口 一 4 _ ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 1 5 0 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 一 フ エ ニ ル 一 1 ， 2 , 3 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 _ メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 5 1 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル ― 3 ー メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 1 5 2 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ジ ェ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル — 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 5 3 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 _ ( 4 — フ エ ニ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 1 5 4 ) 7 — フ ル ォ ロ 一 4 — ( 4 — フ エ 二 ル ビ ペ ラ ジ ン _ 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 — オ ン
( 1 5 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( モ ル ホ リ ン 一 4 ー ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 ォ ン
( 1 5 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 _ ( 4 — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 5 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 5 8 ) 7 — フ リレオ ロ ー 4 — ( 4 一 ベ ン ジ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チル ー 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 1 5 9 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 , 2 ， 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル） メ チル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 6 0 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( イ ン ド リ ン 一 1 ー ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 6 1 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 ー ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 1 6 2 ) ( S ) 一 7 — フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 6 3 ) ( R ) 一 7 — フ ル 才 ロ ー 4 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 6 4 ) ( R ) _ 7 — フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 6 5 ) ( S ) — 7 — フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル _ 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 6 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ー 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 6 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 4 — フ エ ニ ル 一 1 ， 2 , 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 6 8 ) ( S ) — 4 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 6 9 ) ( R ) — 4 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 0 ) ( R ) — 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 7 1 ) ( S ) 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル 一 3 — ェ チリレ 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 2 ) 4 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 7 3 ) ( S ) - 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン — 1 — ィ ル） メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 4 ) ( R ) — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 — オ ン
( 1 7 5 ) ( R ) - 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 6 ) ( S ) - 4 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 7 7 ) 4 一 （ 4 — ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 8 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ リレ 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 9 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン 一 1 ー ォ ン
( 1 8 0 ) ( S ) 一 7 — ク D ロ ー 4 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 8 1 ) ( R ) — 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チル 一 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 8 2 ) ( R ) — 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 8 3 ) ( S ) 一 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 8 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 3 — ェ チル 一 4 — ( 4 ー ヒ ド 口 キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 1 8 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チル 一 3 — ェ チル _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 8 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 _ ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 8 7 ) ( S ) 一 7 — フ ル 才 口 _ 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 3 — ェ チル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 8 8 ) ( R ) — 7 — フ ル 才 ロ 一 4 一 （ 3 — ヒ ド d キ シ ピ 口 リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 8 9 ) ( R ) — 7 — フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド α キ シ メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 一 1 一 イ リレ） メ チ ル 一 3 ー ェ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 9 0 ) ( S ) 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( 2 一 ヒ ド □ キ シ メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チル 一 3 ー ェ チ ル ― 2 H - ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 9 1 ) 7 一 フ ル オ ロ ー 3 — ェ チル ー 4 — ( 4 ー ヒ ド 口 キ シ ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル _ 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 9 2 ) 7 ー ク Π ΠΙ — 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 上 記 1 0 力、 ら 1 3 の い ず れ 力、 に 記 載 の ィ ソ キ ノ リ ン化 合 物 、 そ の 光学活性体 、 そ れ ら の 医薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。
( 1 5 )
( 1 ) 3 — ァ ミ ノ _ 4 一 （ 2 — （ ジ メ チ ル ア ミ ノ ） ァ セ チ ル ） — 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 ) 3 - ァ ミ ノ ー 4 一 ( 2 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チル ) — 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 3 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( 2 — （ ジ メ チ ル ア ミ ノ ） ァ セ チ ル） 一 5 — メ チ ル 一 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 4 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 3 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ 口 ピ オ ニ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 5 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 4 — ( ジ メ チル ア ミ ノ ） +ブ チ リ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 6 ) ( R ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( ( 1 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 7 ) 3 — メ チ ル ー 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 _ c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 8 ) ( S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 _ ( ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 _ ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ. ン ー 1 一 オ ン
( 9 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 0 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チ ル 一 4 一 ( ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 1 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チ ル 一 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） ァ セ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 2 ) 3 - ア ミ ノ ー 4 一 ( 3 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 3 ) 3 — ァ ミ ノ _ 4 _ ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 ) 3 _ ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル） 一 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 5 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
.( 1 6 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 （ 3 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ' プ ロ ピ オ ニ ル ） — 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 7 ) 3 — メ チ ル ー 1 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 H _ ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 1 8 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( 2 — （ ジ メ チル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 9 ) 3 _ ア ミ ノ ー 4 — ( 3 一 ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 0 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） ァ セ チル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン
— 1 — オ ン
( 2 1 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 （ （ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 2 ) 3 — メ チリレ 一 1 一 （ （ モ ル ホ リ ン 一 4 _ ィ ル ） メ チ ル） 一 3 H _ ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 3 ) 3 — メ チ ル ー 1 ― ( ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 4 ) 1 ― ( 2 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） ェ チ ル ） — 3 — メ チル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 5 ) 3 — メ チ ル ー 4 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 2 6 ) 3 — ア ミ ノ ー 6 - ク ロ ロ ー 4 一 （ 2 — （ ジ メ チル ア ミ ノ ） ァ セ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 2 7 ) 7 — ク Π 口 — 3 — メ チル 一 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 2 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 3 ー メ チ ル ー 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 9 ) 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） ― 2 H - ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 3 0 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル） - 2 H - イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 1 ) 4 一 ( ピ ペ リ ジ ン — 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ォ ン
( 3 2 ) 4 一 ( 1 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル ) 一 2 H - イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 3 ) 4 一 ( 1 一 メ チル ピ ぺ リ ジ ン _ 4 _ ィ ル） - 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン — 1 一 ォ ン
( 3 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 2 H - イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 3 5 ) 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 6 ) 4 一 ( ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 7 ) 3 - メ チ ル 一 4 — ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ベ リ ジ ィ ル ） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 3 8 ) ( S ) — 3 — メ チ ル ー 1 — ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 3 9 ) ( R ) — 3 — メ チル ー 1 — ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 4 0 ) 3 — メ チ ル _ 4 一 ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル） — 2 I-I — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 4 1 ) 3 — メ チ ル ー 4 ー ジ ェ チル ア ミ ノ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 2 ) 3 — メ チ ル 一 4 — ( モ ル ホ リ ン _ 4 一 ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 3 ) 4 一 ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一
1 — オ ン
( 4 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( ピ ペ リ ジン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン '
( 4 5 ) 7 _ フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン _ 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 1 ー メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル ォ ロ 一 4 _ ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 4 9 ) 4 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 5 0 ) 4 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル ） メ チル ー 3 — ェ チル ー 2 H — イ ソ，キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 2 ) 3 — メ チ ル ー 4 _ [ ( 4 — メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 3 ) 3 一 メ チ ル 一 4 — [ 4 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル ] メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( 4 _ ベ ン ジ ル ピ ベ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 1 2 5 ) 3 一 メ チ ル 一 4 一 ( 1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル ） メ チル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 2 6 ) 3 _ メ チ ル 一 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 7 ) 3 — メ チ ル 一 4 一 （ ジ イ ソ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 上 記 1 0 カゝ ら 1 4 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。
( 1 6 ) —般 式 （ I ) に お レ て 、
R 1 は 水 素 原子 、 フ ッ 素 原子 又 は塩 素 原子 を 示 し 、 R 2 は 水 素 原子 を 示 し 、
D は存在 せず 、
R 3 は 一 般 式 （ a ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
m は 2 を 示 し 、
R 4 は 水 素 原子 、 メ チ ル 又 は ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル を 示 し 、 R 5 は 水 素 を 示す 上 記 1 0 カゝ ら 1 5 の い ずれ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒 和 物 。
( 1 7 )
( 3 1 ) 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 2 ) 4 - ( 1 一 ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン ( 3 3 ) 4 - ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 _ ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( 1 ー メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 才 ン
( 7 ) 4 - ( 1 ー ェ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 9 2 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 上 記 1 0 カゝ ら 1 6 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の水和物、 そ の水付加物及びそ の 溶媒和 物。
( 1 8 ) 上記 1 力 ら 1 7 の いずれか に記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 そ れ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和物 を含有す る こ と を特徴 と す る 、 ポ リ （ A D P — リ ポ 一 ス ） 合 成酵 素 の 機能亢進 に 起 因 す る 疾患 の 予 防 及 び / 又 は治療薬 。
( 1 9 ) ポ リ （ A D P — リ ポー ス ） 合成酵素 の機能亢 進 に 起 因 す る 疾患 が脳 梗 塞 で あ る 上 記 1 8 に 記 載 の 予 防及び /又 は治療薬 。
( 2 0 ) ポ リ （ A D P — リ ポ ー ス ） 合成酵素 の機能亢 進 に 起 因す る 疾患がポ リ （ A D P — リ ポ ー ス ） 合成酵 素 の 機 能 亢 進 に 起 因 す る 疾 患 脳 梗 塞 急 性 期 で あ る 上 記 1 9 に 記載 の 予防及び /又 は治療薬 。
( 2 1 ) 上記 1 力 ら 1 7 の いずれか に記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和物 を 含 有 す る こ と を 特徴 と す る ポ リ （ A D P — リ ポ 一 ス ） 合成酵素 阻害剤。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。
一般式 （ I ) 又は （ Π ) における各置換基について説明す る。
R 1 における置換基の具体例は次のとお り であ り 、 環の任 意の炭素原子上に置換される。
ハロゲン原子 ： フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子であ り、 中でもフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が好ま し く 、 特にフ ッ素原子、 塩素原子が好ましい。 ， アルキル ： 炭素数 1 か ら 4 の直鎖状又は分岐鎖状のァルキル であ り 、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 プチル、 イ ソプチル、 第 3 級ブチルなどが挙げられ、 中でも メチル、 ェチルが好まし く 、 特にメチルが好ましい。
アルコキシ ： アルキル （ R 1 におけるアルキルと同義） と酸素 原子とか ら構成されるアルコキシであ り、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 第 3 級 ブ トキシなどが挙げられ、 中でもメ トキシが好ま しい。
ノ、口アルキル ： 1 又は 2 以上のハロゲン原子 （ R 1 におけるノ\ ロゲンと同義）で置換されたアルキル （ R 1 におけるアルキル と同義）であ り 、 例えばフルォロメチル、 ジフルォロメチル、 卜 リ フルォロメチル、 2 — フルォロェチル、 2 ， 2 —ジフル ォロェチル、 2 ， 2 , 2 一 ト リ フルォロェチルなどが挙げら れ、 中でも ト リ フルォロメチルが好ま しい。
モノ アルキルア ミ ノ ： アルキル （ R 1 における アルキルと 同 義）を有するモノ アルキルアミ ノ であ り 、 メチルァミ ノ、 エヂ ルァミ ノ、 n —プロ ピルァミ ノ 、 イ ソプロ ピルァミ ノ 、 n — ブチルァミ ノなどが挙げられる。
ジアルキルアミ ノ ： アルキル部は同一又は異なって、 それぞ れ独立したアルキル （ R 1 におけるアルキルと同義） を有する ジアルキルァミ ノであ り 、アルキル部は環を形成しても良い。 例えばジメチルァミ ノ 、 ジェチルァミ ノ、 N —メチルー N— ェチルァミ ノ、 ピロ リ ジン一 1 一ィル、 ピぺリ ジン一 1 ーィ ル等が挙げられる。
ァシル ： アルキルとカルポニルか ら構成される、 総炭素数が 1 か ら 4であるァシルであ り 、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 2 —メチルプロ ピオニル、 プチリルなどが挙 げられる。 アルコ キシカルボニル ： アルコ キシ （ R 1 における アルコキシ と 同義） とカルポニルか ら構成さ れる アルコ キシカルポニル であ り 、 例えばメ トキシカルポニル、 エ トキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イ ソ プロポキシ力ルポニル、 ブ トキ シカルポニル、第 3 級ブ トキシカルポニルなどが挙げられる。 N — アルキル力ルバモイ ル ： 炭素数 1 か ら 4 であるモノ アル キルアミ ノ とカルポニルか ら構成される N — アルキル力ルバ モイルであ り 、 例えば N — メチルカルバモイ ル、 N —ェチル 力ルバモイ ル、 N —プロ ピル力ルバモイ ル、 N — ブチルカル バモイ ルなどが挙げられる。 -
N， N — ジアルキル力ルバモイ ル ： ジアルキルア ミ ノ ( R 1 における ジアルキルァ ミ ノ と同義） とカルボニルか ら構成さ れる N , N — ジアルキル力ルバモイ ルであ り 、 例えば N , N 一 ジメチルカルバモイ ル、 N , N — ジェチルカルバモイ ル、 N， N — ジプロ ピル力ルバモイ ル、 N， N — ジブチルカルバ モイルな どが挙げられる。
ァシルァ ミ ノ ： ァシル ( R 1 における ァシルと 同義） とア ミ ノ か ら構成されるァシルァ ミ ノ であ り 、 例えばホルミルアミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオニルァミ ノ 、 プチリ ルア ミ ノ などが挙げられる。
ジァシルァミ ノ ： 2 つのァシル （ R 1 におけるァシルと同義） とァミ ノ か ら構成される ジァシルァミ ノ であ り 、 ァシル部は 独立してお り 、 同一でも異なっ ていてもよ く 、 例えば N , N 一ジァセチルァ ミ ノ 、 N， N — ジプロ ピオニルァ ミ ノ 、 N， N —ジブチリ ルァミ ノ な どが挙げられる。
アルキルチオ ： アルキル （ R 1 における アルキルと 同義） と硫 黄原子とか ら構成される アルキルチオであ り 、 例えばメチル チォ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 ブチルチオな どが挙げら れ、 中でもメ チルチオが好ま しい。 アルコキシ力ルポニルァ ミ ノ ： アルコキシカルポニル （ R 1 における アルコ キシ力ルポニルと同義） とァ ミ ノ か ら構成さ れる アルコキシ力ルポニルァミ ノ であ り 、 例えばメ トキシカ ルポニルァミ ノ 、 エ トキシカルポニルァミ ノ 、 プロポキシ力 ルポニルァミ ノ 、 ブ トキシカルボニルァミ ノ な どが挙げられ る。
N —アルキルスルフ ァ モイ ル ： モノ アルキルア ミ ノ （ R 1 にお けるモ ノ アルキルア ミ ノ と 同義） とスルホ ンか ら構成さ れる N — アルキルスルフ ァ モイ リレであ り 、 例えば N — メチルスル フ ァモイ ル、 N —ェチルスリレフ ァ モイ ル、 N — プロ ピルスル フ ァモイル、 N —ブチルスルフ ァモイ ルなどが挙げられる。 N , N —ジアルキルスルフ ァ モイル ： ジアルキルアミ ノ ( R 1 における ジアルキルァミ ノ と 同義） とスルホンか ら構成さ れる N , N — ジアルキルスルフ ァ モイ ルであ り 、 例えば N , N — ジメチルスルフ ァ モイ ル、 N， N — ジェチルスルフ ァモ ィル、 N ， N — ジプロ ピルスルフ ァモイ ル、 N， N —ジブチ ルスルフ ァモイ ルな どが挙げられる。
アルコキシアルキルォキシ ： アルコキシ （ R 1 におけるアルコ キシと同義）、 アルキル （ R 1 におけるアルキルと同義）及び酸 素か ら構成される アルコ キシアルキルォキシであ り 、 例えば メ トキシメチルォキシ、 X 卜キシメチルォキシな どが挙げら れ、 中でも メ トキシメチルォキシが好ま しい。
R 1 と しては水素原子、 ハ ロゲン、 アルキルまたはアルコ キ シが好ま し く ， 特にフ ッ素原子または塩素原子が好ま しい .
R 1 の置換位置と しては下記の位置が好ま しい。
Figure imgf000056_0001
(I) ("0
R 2における置換基の具体例は次の通り である。
ァルキル ： R 1 におけるアルキルと同義である。
Dにおける炭素数 1 か ら 8 までの直鎖又は分岐鎖状アルキ レン鎖とは、 例えば、
1 - C H 2 - 2 ― し n 2 H 一 、
3 ― Ο Η 2 ^ Η 2 ^ Η 9―ゝ
4 ― し l H o C Pi ;? し —、
5 C H
6 H C ti 9 し η 9 H 9 H C h
7 ) - C H 2 C H 2 C H H H C H C H
8 ri 2 ^ H q し n 2 ^ 2 H Pi 2 H C H 9 ) 一 C Η ( C Η 3 )
0 ) - C ( C Η 3 ) 2 —
1 ) 一 C H ( C H a ) C H 2 — 、
2 ) 一 C ( C H 3 ) 2 C H 2 -
1 3 ) — C H ( C H 3 ) C H 2 C H 2—
1 4 ) — C ( C H 3 ) 2 C H 2 C H 2—
などが挙げられ、 中でも （ 1 ) （ 2 ) ( 3 ) が好ま しく 、 特 に （ 1 ) ( 2 ) が好ましい。
n は 0 か ら 7 の整数であ り 、 0 カゝ ら 3 が好ま し く 、 中でも
0 から 2 が好ま し く 、 特に 1 が好ま しい。
D としては存在しないかまたはメチレン， エチレンが好ま し < ， 特に存在しないのが好ましい . R 3 における置換基の具体例は次の通 り である。
モノ アルキルア ミ ノ ： R 1 におけるモ ノ アルキルァ ミ ノ と 同 義である。
ジアルキルア ミ ノ ： R 1 における ジアルキルァミ ノ と同義で ある。
R 3 における置換基と してはジアルキルア ミ ノ または一般 式 （ a ) または （ b ) が好ま し く ， 特に一般式 （ a ) が好ま しい。
mは 1 か ら 3 の整数であ り 、 特に 1 又は 2 が好ま しい。 1 は 1 か ら 3 の整数であ り 、 特に 1 又は 2 が好ま しい。
R 4 における置換基の具体例は次の通り である。
アルキル ： R 1 における アルキルと 同義であるが、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプチルが好ま し く 、 特にメチルが好 ま しい。
ヒ ド ロキ シアルキル ： アルキル （ R 1 における アルキルと 同 義） と水酸基か ら構成される ヒ ド ロキシアルキルであ り 、例え ばヒ ド ロキシェチル、 ヒ ド ロキシプロ ピル、 2 — ヒ ド ロキシ 一 2 _ メチルプロ ピル、 4 ー ヒ ド ロキシブチルなどが挙げら れ、 中でも ヒ ド ロキシェチルが好ま しい。
モノ アルキルア ミ ノ ： R 1 におけるモ ノ アルキルア ミ ノ と 同 義である。
ジアルキルア ミ ノ ： R 1 における ジアルキルァ ミ ノ と同義で あるが、 ジメ チルァ ミ ノ が好ま しい。
アルコキシカルボニル ： R 1 における アルコ キシカルポニル と同義であるが、 エ トキシカルポニルが好ま しい。
アルキルスルホニル ： アルキル （ R 1 における アルキルと 同 義）とスルホニルか ら構成される アルキルスルホニルであ り 、 例えばメ タ ンスルホ二ルが好ま しい。
ァシルァミ ノ ： R 1 における と ァシルァミ ノ と同義であるが、 ホルミルァミ ノ 、 ァセチルァミ ノ 、 プロ ピオニルァミ ノ 、 2 一メチルプロ ピオニルァミ ノ、 プチリ ルアミ ノ を挙げる こ と ができる。 また、 ァシル部に置換基を有していてもよ く 、 置 換基と しては、 好ま しく はハロゲン原子が挙げられ、 特に好 まし く は、 フ ッ素原子が挙げられ、 例えば ト リ フルォロアセ チルァミ ノ が挙げられる。
置換基を有してもよいァ リ ール：ァ リ ールとしてはフエニル、 ナフチルを挙げる こ とができ、 特にフエニルが好ま しい。 置 換基と しては R 1 における置換基と同様のものを挙げる こ と が出来る。
置換基を有してもよいへテロア リ ール ： ヘテロァ リ ールと し てはフ ラ ン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イ ソキサゾール、 チアゾール、 イ ソチアゾール、 ピリ ジン、 ピ リ ミ ジン等を挙 げる こ とができる。 置換基と しては R 1 における置換基と同 様のものを挙げる こ とが出来る。
置換基を有してもよいァリ ールアルキル ： ァリ ール （ R 4にお けるァ リ ーリレと同義） とアルキル （ R 1 におけるアルキルと同 義） とか ら構成される基であ り 、 例えばベンジル、 フエネチル が挙げられ、 特にベンジルが好ま しい。 置換基と しては R 1 における置換基と同様のものを挙げる こ とが出来る。
置換基を有してもよいへテロア リ ールアルキル ： ヘテロァ リ ール ( R 4におけるヘテロァ リ ールと同義） とアルキル （ R 1 におけるアルキルと同義） とか ら構成される基である。置換基 と しては R 1 における置換基と同様のものを挙げる こ とが出 来る。
アルキルスルホニルアミ ノ ： アルキルスルホニル ( R 1 にお けるアルキルスルホニルと同義） とアミ ノか ら構成されるァ ルキルスルホニルァミ ノ であ り 、 例えば、 メタンスルホニル ァミ ノ、 ェ夕ンスルホニルァミ ノが挙げられ、 中でもメタ ン スルホニルアミ ノが好ま しい。
R 4における置換基と しては水素原子、 アルキルまたはヒ ド ロキシアルキルが好ま し く 、 特に水素原子またはメチル、 ェ チルが好ましい。
R 5における置換基の具体例は次の通り である。
アルキル ： R 1 におけるアルキルと同義である。
ヒ ド ロキシアルキル ： アルキル （ R 1 における アルキルと 同 義） と水酸基から構成される ヒ ド ロキシアルキルであ り 、ヒ ド ロキシメチルが好ま しい。
一 X — Y — Z —は一般式 （ e ) が好ましい。
D ' における直鎖または分岐鎖状アルキレンと しては D に おける直鎖または分岐鎖状アルキレンと同様のものを挙げる こ とが出来るが、 中でもメチレン又はエチレンが好ま し く 、 メチレンがよ り好ましいが、 D ' と しては存在しないのが最 も好ま しい。
R 6における置換基の具体例は次の通り である。
置換基を有してもよいァ リ ール ： R 4における置換基を有し てもよぃァ リ ールと同義である。
置換基を有してもよいへテロア リ ール ： R 4における置換基 を有してもよいへテロア リ ールと同義である。
置換基を有してもよいァ リ ールアルキル ： R 4における置換 基を有してもよいァリ ールアルキルと同義である。
置換基を有してもよいへテロア リ ールアルキル ： R 4におけ る置換基を有してもよいへテロア リ ールアルキルと同義であ る。
D ， ' における フエ二レンと しては 1 ， 4 一 フエ二レン、 1 , 3 — フエ二レンまたは 1 ， 2 —フエ二レンを挙げる こ と が出来る。 直鎖状又は分岐鎖状アルキレン鎖と しては、 Dに おける直鎖または分岐鎖状アルキレンと同様のものを挙げる こ とが出来る。
一般式 （ I ) 又は （II) の化合物及びその医薬上許容し う る塩と しては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。
一般式 （ I ) 又は （II) の化合物及びその医薬上許容し う る塩は、 水和物、 水付加物及び溶媒和物と して存在する こ と も あるので、 これら の水付加物、 水和物及び溶媒和物も また 本発明に包含される。 また、 一般式 （ I ) 又は （II) の化合 物が不斉原子を有する場合には少な く と も 2種類の光学異性 体が存在する。 これら の光学異性体及びその混合物 （ラセミ 体を含む） は本発明に包含される。
一般式 （ I ) 又は （II) に含まれる本発明化合物は次の方 法によって合成する こ とができる。 後記反応式群において、 各記号の定義は特に示さない限 り 、 上記と同義である。
一般的合成法 1
Figure imgf000060_0001
後述の原料合成例に示 し たよ う な方法で得 ら れた一般式 ( 3 ) の化合物と、 一般式 （ 4 ) の化合物を反応の進行を阻 害しない溶媒 (ジメチルホルムアミ ド， ジメ チルスルホキシ ド， ァセ 卜二 ト リ Jレ、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 アセ ト ン、 メチ ルェチルケ ト ン， トルエン， ベンゼン， 水、 ジク ロ ロ メ タ ン， ジク ロ ロェタ ン， ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素又はこれら の任 意の混合溶媒） 中， 有機合成化学上用 い られる適当な塩基（炭 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸カ リ ウム、 ト リ ェチルァミ ン、 ジイ ソ プロ ピルェチルアミ ン、 ピ リ ジン、 N -メチルモルホリ ンな ど） 及び有機合成化学 上用 い られる適当な縮合剤 （ 1 ， 3 — ジメチルー 2 — ク ロ 口 イ ミ ダゾリ ニゥムク ロ リ ド， シァ ノ リ ン酸ジェチル、 ベンゾ ト リ ァ ゾ―ル-卜ィ ル-ォキシ -ト リ ス (ジメ チルァ ミ ノ ） ホス ホニゥム へキサフルォ ロホス フ ェー ト 、 1 ーェチルー 3 — ( 3 ' —ジメチルァミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ドな ど） の 存在下、氷冷下か ら溶媒の還流温度で反応させる こ とによ り 、 一般式 （ 5 ) の化合物を得る こ とができる。 また一般式 （ 5 ) の化合物は一般式 （ 4 ) の化合物を塩化チォニル、 ォキシ塩 化リ ン， 五塩化 リ ン又は 1 , 1 ' —カルポニルビス 一 1 H— イ ミ ダゾールな どの有機合成化学上、 一般的な活性化剤を用 いていつ たん反応性中間体と した後に、 一般式 （ 3 ) の化合 物と反応の進行を阻害しない溶媒 （ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシ ド， ァセ 卜二 ト リ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン， トルエン， ベンゼン， 水、 ジク ロ ロ メ タ ン， ジク ロ ロェタ ン， ク ロ 口ホルム、 四塩 化炭素又はこれら の任意の混合溶媒） 中， 有機合成化学上用 い られる適当な塩基 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ ェチルァミ ン， ジ イ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン， ピ リ ジン、 N-メチルモルホリ ン など） の存在下で反応させる こ とによつ ても得る こ とができ る。
一般的合成法 2
Figure imgf000061_0001
NH
4M ) m
R (9) 一般式 （ 9 ) の化合物又はジアルキルアミ ンを酢酸、 無水 酢酸、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロエタ ン、 四 塩化炭素、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 トルエン、 ベンゼン、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ル 又はこれら任意の混合溶媒な どの反応を妨げない溶媒中、 ホ ルムアルデヒ ド又はパラホルムァルデヒ ド と 氷冷下か ら溶媒 の還流温度で反応させて一旦マンニッ ヒ塩基を形成させる。 ついで、 後述の原料合成例に示したよ う な方法で得られた一 般式 '（ 6 ) の化合物と反応させる こ とで一般式 （ 7 ) の化合 物 （式中、 R 3はジアルキルア ミ ノ 又は式 （ a ) で示される 基を示す） を得る こ とができる。 また一般式 （ 7 ) の化合物 は一般式 （ 6 ) の化合物と E s c h e n m o s e r ' s s a 1 t ( N， N — ジメチルメチ レンア ンモニゥム ョージ ド） を酢酸、 無水酢酸、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン、 四塩化炭素、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 トルエン、 ベ ンゼン、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァ セ トニ ト リ ル又はこれら任意の混合溶媒な どの反応を妨げな い溶媒中、 氷冷下か ら溶媒の還流温度で反応させる こ とで得 る こ と もできる。
又は一般式 （ 7 ) の化合物をク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロメ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン、 四塩化炭素、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ト ルェン、 ベンゼン、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホ キシ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プ ロパノ ール、 n—プロパノ ール、 ブ夕 ノ ール又はこれら任意 の混合溶媒な どの反応を妨げない溶媒中、 ヨ ウ化メ チルと氷 冷下か ら溶媒の還流温度で反応させる こ とで一般式 （ 8 ) の 化合物を得、 一般式 （ 8 ) の化合物をク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロエタ ン、 四塩化炭素、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 トルエン、 ベンゼン、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチル スルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパノ ール、 n — プロノ\°ノ ール、 ブ夕 ノ ール又はこれ ら任意の混合溶媒などの反応を妨げ^い溶媒中、 一般式 （ 9 ) の化合物又はジアルキルアミ ンと氷冷下か ら溶媒の還流温度 で反応させる こ とで一般式 （ 7 ) の化合物を得る こ とができ る。
一般的合成法 3
Figure imgf000063_0001
(13) (14)
Figure imgf000063_0002
一般式 （ 1 0 ) の化合物 （式中、 P r o はァシル、 アルコ キシカルポニル、 ベンゾィルな どの有機合成化学上一般的に 用 い られる保護基を示す） をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチル エーテル、 1 ， 4 一 ジォキサン、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールな ど の反応の進行を妨げない溶媒中、 ナ ト リ ウム メ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ ト キシ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム第三級ブ トキシ ドなどの有機合成化学上一般的に用 い られる塩基の存 在下でジェチルホスホノ酢酸ェチル、 ジェチルホスホノ酢酸 メチル、ジェチルホスホノ酢酸第三級プチル、 （メ トキシカル ポニルメチル） ト リ フエニルホスホニゥム ク ロ リ ド、 （メ ト キシカルポニルメチル） ト リ フ エニルホスホニゥム プロ ミ ド、 （エ トキシカルポニルメチル） ト リ フ エニルホスホニゥム ク ロ リ ド、 （エ トキシカルポニルメチル） 卜 リ フ エニルホスホ ニゥム プロ ミ ド、 (第三級ブ トキシカルボニルメチル） 卜 リ フ エニルホスホニゥム ク ロ リ ド、 （第三級ブ ト キシカルポ ニルメチル） ト リ フ エニルホスホニゥム ブロ ミ ドな どの有 機合成化学上 H O R N E R — E M M O N S 反応に一般的に用 い られる化合物と室温か ら溶媒の還流温度で反応させる こ と で一般式 ( 1 1 ) の化合物 (式中、 A 1 k はアルキルを示す） を得る こ とができる。
一般式 （ 1 1 ) の化合物をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1 , 4 —ジ ォキサン、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロパ ノ ール、 イ ソプ ロノ、ノ ール、 ブタ ノ ール、 ジメチルホルムア ミ ド、 水又はこ れら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化リ チウムな どの有機合成 化学上一般的に用 い られる塩基の存在下で氷冷下か ら溶媒の 還流温度で反応させる こ とで一般式 （ 1 2 ) の化合物を得る こ とができる。
一般式 ( 1 2 ) の化合物をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチル エーテル、 1 , 4 _ ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンな どの反応の進行を妨げない溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ エ チルァミ ン、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 N - メチルモルホ リ ンな どの有機合成化学上一般的に用 い られる 塩基の存在下でジフエ二ルリ ン酸アジ ド と 氷冷下か ら溶媒の 還流温度で反応させる こ とで一般式 （ 1 3 ) の化合物を得る こ とができる。 一般式 （ 1 3 ) の化合物は、 一般式 （ 1 2 ) の化合物を塩 化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 五塩化 リ ン、 又は 1 , 1 ' 一 カルポニルビス — 1 H—イ ミ ダゾ一ルな どの有機合成化学上 一般的な活性化剤を用 いていっ たん反応性中間体と した後に アジ化ナ ト リ ウム と反応させ、 酸アジ ド と した後にテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルェ一テル、 1 , 4 一 ジォキサン、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなどの反応の進行を妨げない溶媒中 室温か ら溶媒の還流下で転移反応に付すこ と によつ ても得る こ とができる。
一般式 ( 1 3 ) の化合物をジク ロ ロベンゼン、 ジフエニル エーテルな どの適当な溶媒中か又は無溶媒で室温か ら溶媒の 還流温度又は室温か ら 3 0 0 °Cで反応させる こ と によ り 、 一 般式 （ 1 4 ) の化合物を得る こ とができる。
一般式 （ 1 4 ) の化合物を P r o で表される保護基に適し た有機合成化学上一般的に用 い られる脱保護条件 （酢酸一塩 酸、 臭化水素—酢酸、 水酸化カ リ ウムな ど） を用いて脱保護 させる こ と によ り 、 一般式 ( 1 5 ) の化合物を得る こ とがで きる。
一般式 （ 1 5 ) の化合物と一般式 （ 1 6 ) の化合物 （式中、 J は塩素原子， 臭素原子， ヨ ウ素原子， p — トルエンスルホニ ルォキシ、 メ タ ンスルホニルォキシな どの有機合成化学上一 般的に用 い られる脱離基を示す） を反応の進行を阻害しない 溶媒 (ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 アセ ト ン、 メチルェチル ケ ト ン、 トルエン、 ベンゼン、 水又はこれら の任意の混合溶 媒） 中， 有機合成化学上用 い られる適当な塩基 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化リ チウム、 水素化ナ ト リ ウムな ど） の存在下で、 氷冷下か ら溶媒の還流 温度で反応させる と によ り 、 一般式 （ 1 7 ) の化合物を得 る こ とができる。
一般的合成法 4
チル メ チ
Figure imgf000066_0001
チル - 2 —イ ミ ダゾロ ンな どの反応の進行を妨げない溶媒中、 ナ ト リ ウムメ 卜キシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 水素化ナ ト リ ゥム、 カ リ ウム第三級ブ トキシ ドな どの有機合成化学上一般 的に用 い られる塩基の存在下でク ロ ロ メチルメチルエーテル メ トキシェチルク ロ リ ド、 臭化ベンジル、 塩化ベンジル、 又 は p — メ トキシベンジルク ロ リ ドな どの有機合成化学上一般 的に用 い られる フエ ノ ール性水酸基の保護剤と室温か ら溶媒 の還流温度で反応させる こ とで一般式 （ 1 9 ) の化合物 （式 中、 R 7 はメ ト キシメ チル、 メ ト キシェチル、 ベンジル、 p ー メ トキシベンジルなどの有機合成化学上一般的に用 い られ る フ エ ノ ール性水酸基の保護基を示す）を得る こ とができる。 一般式 （ 1 9 ) の化合物を四塩化炭素中、 過酸化べンゾィ ルなどのラジカル開始剤の存在下、 N — プロモコハク酸ィ ミ ド と 氷冷下か ら 溶媒の還流温度で反応さ せる こ とで一般式 ( 2 0 ) の化合物を得る こ とができる。
一般式 （ 2 0 ) の化合物をク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン、 四塩化炭素、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 トルェ ン、 ベンゼン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール、 n —プロパノ ール、 ブ夕 ノ ール又はこれら任意の混 合溶媒な どの反応を妨げない溶媒中、 一般式 （ 9 ) の化合物 又はジアルキルアミ ンと氷冷下〜溶媒の還流温度で反応させ た後に塩酸、 硫酸、 ト リ フルォロ酢酸、 又は 1 0 %パラ ジゥ ム炭素一水素な どの R 7 に適した脱保護条件で処理する こ と で'一般式 （ 2 1 ) の化合物を得る こ とができる。
一般的合成法 5
Figure imgf000067_0001
米国特許第 3 2 6 2 9 3 7 号公報に記載の方法に従い、 一 般式 （ 2 2 ) の化合物 （式中、 P r o はァシル、 アルコキシ カルボニル、 ベンゾィルな どの有機合成化学上一般的に用 い られる保護基を示し、 A 1 k はアルキルを示し、 m及び R 5 は前記と同義である ) と、 一般式 （ 2 3 ) の化合物 （式中， R 1 は前記と 同義である） を水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウム アミ ド又は金属ナ ト リ ウムの存在下、 トルエン又はキシ レン 中で室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 〜 2 4 時間反応させる こ とによ り ， 一般式 （ 2 4 ) の化合物を得る こ とが出来る。 一般式 （ 2 4 ) の化合物を反応の進行を阻害しない適当な 溶媒 （メ タ ノ ール、 ェ夕 ノ ール、 n ー プロノ、。 ノ ール、 イ ソ プ ロパ ノ ール、 n — ブタ ノ一ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， 1 , 4 一ジォキサン， トルエン， キシ レン， ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシ ド又はこれら の任意の混合溶媒な ど）中， 一般式 （ 2 5 ) の化合物 （式中， R 6 は前記と 同義である） と室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 〜 2 4 時間反応させる こ と によ り ， 一般式 （ 2 6 ) の化合物を得る こ とが出来る。
一般式 （ 2 6 ) の化合物を反応の進行を阻害しない適当な 溶媒 （塩化メチレン， ク ロ 口ホルム， 1 ， 2 — ジク ロ 口エタ ン， 四塩化炭素， 又はこれら の任意の混合溶媒など） 中、 ピ リ ジンなどの塩基の存在下で 卜 リ ホスゲンと反応させ， 一旦 イ ソ シアナー ト と し， 続いて塩化アルミ ニウム、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄な どのルイ ス酸を加えて室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 〜 2 4 時間反応させる こ と によ り ， 環化させる こ とに よ り 、 一般式 （ 2 7 ) の化合物を得る こ とが出来る。
一般式 （ 2 7 ) の化合物を保護基の適当な脱保護条件 （水 酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウムを用 いてメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 n — プロノ\°ノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール、 n —ブ夕 ノ ール、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， 1 ， 4 _ ジォキサン、 水又はこ れら の任意の混合溶媒中室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 〜 2 4 時間反応させ、 又は、 塩酸、 硫酸、 酢酸又はこれら の任意 の混合溶媒中、 室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 〜 2 4 時間反 応させるな ど） を用 いて脱保護を行い， 一般式 （ 2 8 ) の化 合物を得る こ とが出来る。
また、 本発明の一般式 （ I ) 又は （ Π ) の化合物は上述の 合成法又は一般の有機合成法によ り 合成する こ とが出来る。
一般式 （ 2 8 ) の化合物と一般式 （ 1 6 ) の化合物 （式中、
J は塩素原子， 臭素原子， ヨ ウ素原子， p — トルエンスルホニ ルォキシ、 メ タ ンスルホニルォキシな どの有機合成化学上一 般的に用 い られる脱離基を示す） を反応の進行を阻害しない 溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 アセ ト ン、 メチルェチル ケ ト ン、 トルエン、 ベンゼン、 水又はこれら の任意の混合溶 媒） 中， 有機合成化学上用 い られる適当な塩基 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化 リ チウム、 水素化ナ ト リ ウムな ど） の存在下で、 氷冷下か ら溶媒の還流 温度で反応させる こ と によ り 、 一般式 （ 2 9 ) の化合物を得 る こ とができる。
また、 一般式 （ 2 9 ) の化合物は一般式 （ 2 8 ) の化合物 とホルマ リ ン、 ァセ ト アルデヒ ド， プロ ピオンアルデヒ ドな どのアルデヒ ド類の存在下、 反応の進行を阻害しない適当な 溶媒 （ァセ トニ ト リ ル， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， ジメチルホル ムアミ ド， ジメチルスルホキシ ドな ど） 中， シァノ水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウム， ト リ ァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム を 加えて氷冷下か ら溶媒の還流温度で反応させる こ と によ り 得 る こ と も出来る。
このよ う に して得 られる本発明化合物は常法によ り 単離精 製する こ とができる。
上記方法にて得 られる一般式 （ I ) 又は （ Π ) の化合物、 そ の 光 学活性体 、 そ の 医 薬 上 許容 し う る 塩、 そ の 水 和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 は強力な P A R P 阻 害作用 を有し、 脳梗塞治療薬、 特に脳梗塞急性期治療薬と し て有用である。
本発明のイ ソキノ リ ン化合物、 そ の 光学活性体 、 そ の 医 薬 上 許容 し う る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付 加 物 及 びそ の 溶 媒 和 物 を医薬 と して用 いる場合、 本発明化合物を製剤 上許容し う る担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭 剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤な ど） と混合して得られる 医薬組成物ある いは製剤 （錠剤、 ピル剤、 カ プセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 シロ ッ プ剤、 ェマルジヨ ン剤、 エリ キシル剤、 懸 濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴剤あるいは坐剤など） の形態で 経口的又は非経口的に投与する こ とができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化する こ とがで きる。
本明細書において、 非経口 とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものであ る。 注射用調剤は当該分野で知 られた方法で調製する こ とが できる。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な補形剤など と混合して製造する こ とができる。 経口投与用の固形投与剤 型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カ プセル剤など の上記したものが挙げられる。 経口投与用の液剤は、 医薬と して許容されるェマルジヨ ン剤、シロ ッ プ剤、エリ キシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などが挙げられる。
投与量は年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組合せ、 患者のその時に 治療を行っている病状の程度に応じ、 それらあるいはその他 の要因を考慮して決め られる。
本発明化合物、 その光学異性体又はその医薬上許容し う る 塩、 その水和物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和 物 は、 低 毒性で安全に使用する こ とができ、 その 1 日 の投与量は、 患 者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって異な るが、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内又は直腸 内に、 約 0 . 0 1 〜 5 0 m g Z人/日、 好ま し く は 0 . 0 1 〜 2 0 m g /人 Z日投与され、 また経口的には約 0 . 0 1 〜 1 5 0 m g /人/日、 好ま し く は 0 . 1 〜 ： L O O m g /人/ 日投与される こ とが望ま しい。 実施例 以下、 実施例によ り 本発明をさ ら に詳細に説明するが、 本 発明はその要旨を超えない限 り 、 以下の実施例には限定され ない。 こ こで示す J 値の単位は H z である。
原料合成例 1
1 ， 3 — ジメ チル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン 1 0 g をジメチルスルホキシ ド 1 0 0 m L に懸濁させ， 室温で水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 % ) 2 . 1 g を加え， 7 0 °Cで 2 時間加熱攪拌した。 反応液を室温ま で冷却し， ク ロ ロ メチルメチルエーテル 4 . 6 m L を加えて 3 0 分間室温で攪拌した。反応終了後，反応液を氷水にあけ， 酢酸ェチルで抽出 し， 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後， 溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 5 0 ： 1 ) にて精製し， 1 ， 3 — ジメ チルー 5 — メ トキシメ トキシ 一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン 1 0 . 6 g を 得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 2 . 7 7 ( 3 H , s ) , 3 . 6 5 ( 3 Η , s )， 4 . 0 3 ( 3 H , s )， 5 . 8 4 ( 2 H , s ) , 7 . 4 7 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 7 7 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 8 . 1 3 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 3 8 ( 1 H， d , J = 8 H z )。
1 , 3 — ジメ チル一 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン 1 . 0 3 g , N — ブロモコハ ク酸イ ミ ド 0 . 7 2 gおよび過酸化ベンゾィ ル 0 . 0 5 g を 四塩化炭素 2 0 m L に溶解し， 4 時間加熱還流した。 反応終 了後， 反応液を室温まで冷却し， 飽和重曹水で洗浄後， 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得 られた固形物を 濾取後， エーテルで洗浄し， 1 一プロモメチルー 3 — メチル 一 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] ィ ソキノ リ ン 1 . 0 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 3 . 6 6 ( 3 H , s ) , 4 . 0 8 ( 3 Η , s )， 4 . 9 7 ( 2 Η , s ) , 5 . 8 5 ( 2 Η , s ) , 7 . 5 5 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 8 7 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 8 . 2 4 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 4 2 ( 1 Η， d , J = 8 H z )。
原料合成例 2
6 — メチルー 1 一イ ンダノ ン 4 0 . 4 gおよび亜硝酸イ ソ ァミ ル 4 0 . 6 m L をエタ ノ ール 3 0 0 m L に溶解し， 氷冷 下で 4 N塩酸一 ジォキサン 1 O m L を滴下した。 反応終了後 析出した結晶を濾取し， エーテルにて洗浄し， 6 ー メチルー
2 — ヒ ド ロキシィ ミ ノ 一 1 —イ ンダノ ン 3 7 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 3 9 ( 3 Η , s )，
3 . 7 2 ( 2 Η , s ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 8 ( 3 Η , m ) , 1 2 . 6 1 ( 1 Η , s ；)。
6 — メチルー 2 — ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 1 一イ ンダノ ン 3 7 gおよび水酸化ナ ト リ ウム 1 9 . 7 g を水 2 8 7 m L に溶解 し， 5 0 °Cで攪拌しながら塩化 p — トルエンスルホニル 4
4 . 3 g を加えた。 反応終了後， 反応液にクェン酸水溶液を 加えて液性を酸性と し， 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後， 硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を濃縮 した。 析出 した結晶にエーテルを加えて濾取し， 2 — シァノ メチルー 5 — メチル安息香酸 1 6 . 3 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 3 5 ( 3 Η , s )， 4 . 2 2 ( 2 Η , s )， 7 . 4 3 ( 2 Η , s ) , 7 . 8 0 ( 1 Η , s ) , 1 3 . 2 1 ( 1 Η , b r s ).
2 — シァ ノ メ チル— 5 _メチル安息香酸 1 6 . 3 gおよびジ メチルホルムア ミ ド 0 . l m L をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 6 0 m L に懸濁し， 氷冷下で二塩化ォキザリ ル 1 2 . 2 m L を滴 下した。 発泡が止まっ た後に溶媒を濃縮して得られた残渣を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンに溶解し， 氷冷下で 2 8 %ア ンモニア水 溶液に滴下した。 反応終了後， 溶媒を濃縮して析出した結晶 を濾取し， 2 — シァノ メチル一 5 — メチルベンズアミ ド 1 0 . 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 3 3 ( 3 Η , s )， 4 . 1 0 ( 2 Η , s )， 7 . 2 9 - 7 . 3 7 ( 2 Η , m ) , 7 . 4 1 ( 1 Η , s )， 7 . 5 1 ( 1 Η， b r s )， 7 . 9 4 ( 1 Η , b r s )。
2 — シァノ メ チルー 5 —メチルベンズアミ ド 1 0 . 9 g を メタ ノ ール 1 0 0 m L に懸濁し， 1 0 %炭酸カ リ ウム水溶液 1 0 0 m L を加えて 1 時間加熱還流した。 析出した結晶を濾 取し， 3 —ア ミ ノ ー 7 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _ オン 9 . 6 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 3 0 ( 3 H , s )，
5 . 4 1 ( 1 H , s ), 5 . 4 3 ( 2 Η , b r s ), 7 . 1 3 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 2 4 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )， 7 . 7 0 ( 1 Η， s ), 1 0 . 5 2 ( 1 Η , b r s ) ο
原料合成例 3
水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 % ) 1 . 4 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3. O m L に懸濁させ， ジェチルホスホノ酢酸ェチル 7 . 2 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 3 O m L を滴下した。 室温で 1 時間攪拌した後に 1 ， 4 ージベンゾィ ルピペ リ ジン 7 . 9 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 3 0 m L を滴下した。滴下終了後， 反応'液を加熱還流した。 反応終了後溶媒を濃縮して得られた 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して 得られた残渣をメ タ ノ ール 8 0 m L に溶解し， 水酸化リ チウ ム · 1 水和物 1 . 1 3 gの水溶液 1 0 m L を加えて 3 時間加 熱攪拌した。 反応終了後， 溶媒を濃縮して得られた残渣に水 を加えてク ロ ロホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後溶媒を濃縮して （ E ) —および （ Z ) 一 β — ( 1 —ベンゾ ィルピペリ ジン— 4 一ィル） 桂皮酸を定量的に得た。
^ - M ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 2 2 - 1 . 9 0 ( 4 H , m)， 2 . 4 4 - 3 . 1 8 ( 3 H , m)， 3 . 7 1 - 4 . 1 0 ( l H , m)， 4 . 7 2 - 4 . 8 8 ( 1 H , m ) , 5 . 7 7 ( 0 . 5 H， s )， 5 . 8 6 ( 1 H , d， J = 1 H z ) , 7 . 0 6 - 7 . 1 6 ( 2 H , m ) , 7 . 3 2 - 7 . 4 2 ( 8 H , m)。
( E ) —および （ Z ) 一 β — ( 1 一べンゾィルビペリ ジン 一 4 一ィル） 桂皮酸全量および 卜 リ エチルァミ ン 4 . 1 m L を トルエン 7 0 m L に溶解し， 室温でジフエ二ルリ ン酸アジ ド 8 . 1 g を加えた。 反応液を 8 0 で 1 時間， 続いて 1 0 0 °Cで 1 時間加熱攪拌した。 発泡が止まつた後に溶媒を濃縮 して得られた残渣をジフエニルエーテルに懸濁し， 2 5 0 に加熱したジフエ二ルエーテル 1 0 m L 中に滴下した。 反応 終了後反応液を室温まで冷却し， ク ロ口ホルムに溶解した。 水で洗浄後有機層をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー (ク ロ 口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製し， 4 _ ( 1 一べンゾイリレピペリ ジン一 4 一ィル） ― 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 2 . 5 g を得た。
— N M R ( C D C 1 3 ) S : 1 . 5 8 — 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 1 . 9 2 - 2 . 2 2 ( 2 Η , m ) , 2 . 9 2 - 3 . 3 0 ( 3 Η， m ) , 3 . 9 0 - 4 . 0 5 ( 1 Η , m ) , 4 . 9 0 — 5 . 0 2 ( 1 Η , m)， 7 . 0 2 ( 1 Η， d , J = 4 Η ζ ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 7 ( 5 Η , m ) , 7 . 5 3 — 7 . 6 0 ( 1 Η , m ) , 7 . 7 6 ( 1 Η , d , J = 4 Η ζ ) , 8 . 5 2 ( 1 Η , d， J = 8 Η ζ ) , 1 1 . 1 0 ( 1 Η , b r s ；)。 原料合成例 4
1 一べンゾィルー 4 一 ( 4 _ク ロ 口べンゾィル） ピベリ ジ ン 1 4 . 4 g を用 いて原料合成例 3 と 同様に反応を行い， ( E ) 一および （ Z ) — β — ( 1 —ベンゾィルビペリ ジン一 4 一ィル） 一 4 一ク ロ口桂皮酸を定量的に得た。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 2 2 - 1 . 9 0 ( 4 Η , m ) , 2 . 4 4 - 3 . 1 8 ( 3 H， m)， 3 . 7 1 - 4 . 1 0 ( l H， m ) , 4 . 7 2 - 4 . 8 8 ( 1 H , m ) , 5 . 7 6 ( 0 . 5 H， s ), 5 . 8 7 ( 1 H， d， J = 1 H z ), 7 . 0 2 - 7 . 1 0 ( 2 H , m)， 7 . 3 1 - 7 . 4 2 ( 7 H , m)。
( E ) —および （ Z ) — β — ( 1 一べンゾィルピペリ ジン 一 4 一ィル） — 4 _ク ロ 口桂皮酸全量を用いて原料合成例 3 と同様に反応を行い， 4 — ( 1 一べンゾィルビペリ ジン _ 4 一ィル） 一 7 —ク ロ口一 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 6 7 g を得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 5 9 — 1 . 7 6 ( 2 Η , m ) , 1 . 8 8 - 2 . 1 4 ( 2 Η , m), 2 . 9 0 - 3 . 3 2 ( 3 Η , m ), 3 . 8 8 - 4 . 0 4 ( 1 Η , m ) , 4 . 8 6 - 5 . 0 2 ( 1 Η , m ) , 6 . 9 7 ( 1 Η , d , J - 5 Η ζ ) , 7 . 4 4 ( 5 Η , s ), 7 . 6 9 ( 2 Η , s ), 8 . 4 8 ( 1 Η , s ) , 1 0 . 5 1 ( 1 Η , b r s ；)。
原料合成例 5
1 一ベンゾィル一 4 一 （ 4 — フルォ口べンゾィル） ピペリ ジン 2 5 . 4 g を用いて原料合成例 3 と同様に反応を行い， ( E ) —および （ Z ) - β - ( 1 _ベンゾィルピペリ ジン一 4 一ィル） 一 4 一 フルォロ桂皮酸を定量的に得た。
( Ε ) —および ( Ζ ) — β — ( 1 —ベンゾィルビペリ ジン 一 4 一ィル） 一 4 一フルォロ桂皮酸全量を用いて原料合成例 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 —ベンゾィルピペリ ジン一 4 —ィル） 一 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 . 9 g を得た。
' H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 6 3 — 1 . 7 9 ( 2 H , m)， 1 . 8 8 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 9 0 — 3 . 3 4 ( 3 Η , m)， 3 . 9 0 - 4 . 0 9 ( 1 Η , m ) , 4 . 8 3 — 5 . 0 5 ( 1 Η , m ) , 6 . 9 8 ( 1 Η , d , J .= 3 Η ζ ) , 7 . 4 1 - 7 . 5 2 ( 6 Η , m ) , 7 . 7 4 — 7 . 7 9 ( 1 Η , m ) , 8 . 1 5 ( 1 Η , d d , 3 Η ζ , 9 Η ζ ) , 1 1 . 2 5 ( 1 Η， b r s )。
原料合成例 6
4 ー ジメチルアミ ノ メチルー 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 _オン 1 . 6 g をク ロ 口ホルム 2 O m Lおよ びメ タ ノ ール 2 m L に溶解し， ヨ ウ化メチル 0 . 4 1 m L を 加えて加熱還流した。 反応終了後析出 した結晶を濾取し， N 一 ( 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ 一ジ ド 1 . 1 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 2 9 ( 6 H , d , J = 5 Η ζ ) , 3 . 1 1 ( 9 Η , s ) , 3 . 4 2 - 3 . 5 1 ( 1 Η , m), 4 . 5 7 ( 2 Η , b r s ) 7 . 5 6 ( 1 H , t , J = 8 H z )， 7 . 8 2 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 9 2 ( 1 Η , d， J = 8 H z ) , 8 . 2 6 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 9 . 0 3 ( 1 Η， b r s ) , 1 1 . 2 3 ( 1 Η , b r s )。 原料合成例 7
4 — ジメチルアミ ノ メチルー 3 —ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 2 . 5 g を用 いて原料合成例 6 と同様に反応 を行い， N— （ 3 —ェチルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン 一 4 一ィル） メチルー ト リ メ チルアンモニゥム ョージ ド を 定量的に得た。 ^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 1 8 ( 6 H , d , J = 7 H z ) , 2 . 5 5 - 2 . 6 8 ( 1 H , m)， 2 . 9 2 - 3 . 1 1 ( 1 H , m ) , 3 . 0 5 ( 9 H , s )， 4 . 6 2 ( 1 H , d , J = 1 5 H z ) , 4 . 9 1 ( 1 H , d , J = 1 5 H z ) , 7 . 5 2 ( 1 H， t ， J = 8 H z ) , 7 . 6 3 ( 1 H , t , J = 8 H z )， 8 . 1 7 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 4 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 1 1 . 2 2 ( 1 H , b r s )。
原料合成例 8
7 — ク ロ 口 一 1 ， 3 — ジメチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを用 いて原料合成例 1 と同様に反応させ， 7 _ ク ロ 口 — 1 , 3 —ジメ チル— 5 — メ 卜キシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
7 — ク ロ ロ ー 1 , 3 — ジメチル一 5 —メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用 いて原料合 成例 1 と同様に反応させ， 1 — プロモメチル— 7 — ク ロ ロ ー
3 — メチル一 5 — メ トキシメ 卜キシー 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 ,
4 — c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 9
α — ァセチルー 4 一 フルオロ フ ェニルァセ トニ ト リ リレ 6 5 .
1 g およびメチル ヒ ド ラ ジン 3 0 . 9 m L をエタ ノ ール 3 2 0 m L に溶解し， 3 時間加熱還流した。 反応終了後， 反応液 を室温まで冷却 し， 溶媒を濃縮した。 得られた固形物を濾取 後， へキサンで洗浄し， 5 — ァミ ノ — 4 — ( 4 — フルオロ フ ェニル） — 1 , 3 — ジメチルピラ ゾール 6 9 . 5 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 0 4 ( 3 Η , s ) , 3 . 5 1 ( 3 Η， s )， 5 . 0 1 ( 2 Η , s ) , 7 . 1 5 - 7 . 2 1 ( 2 Η , m ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 0 ( 2 Η , m)。
5 — ァミ ノ _ 4 一 （ 4 — フルオロ フェニル） 一 1 , 3 — ジ メチルピラ ゾール 2 0 . 0 g , ピ リ ジン 2 3 . 6 m Lのジク ロ ロ メ タ ン 1 5 O m L溶液を ト リ ホスゲン 1 1 . 6 gのジク ロ ロメ タ ン 1 0 0 m L溶液に氷冷下， 3 0 分かけて滴下し， 室温下 2 時間攪拌した。 その反応溶液を氷冷下， 塩化アルミ ニゥム 9 7 . 5 gのジク ロ ロ メ タ ン溶液に滴下後， 室温下 2 日 間攪拌した。 反応終了後， 反応溶液を氷水へ注ぎ， 析出し た結晶を濾取後， 水で洗浄し， 7 — フルオロ ー 1 ， 3 — ジメ チルー 3 H— ピラゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 1 3 . 2 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 : 2 . 4 6 ( 3 H， s ),
3 . 6 9 ( 3 H , s ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 5 ( 1 H , m ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 2 ( l H， m), 7 . 8 5 — 7 . 8 9 ( l H， m)。
7 — フルオロ ー 1 ， 3 —ジメチル _ 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ,
4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 1 2 . 7 g を用 レ て原料合成例 1 と同様に反応を行い， 1 ， 3 — ジメチルー 7 一 フルオロ ー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3， 4 一 c ] イ ソキ ノ リ ン 8 . l g を得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 2 . 7 5 ( 3 Η , s ), 3 . 6 5 ( 3 H , s ) , 4 . 0 9 ( 3 Η， s ) , 5 . 8 2 ( 2 Η , s ), 7 . 5 0 - 7 . 5 7 ( 1 Η , m ) , 7 . 9 8 - 8 . 0 2 ( 1 Η , m ) , 8 . 0 8 - 8 . 1 3 ( 1 ， m)。
原料合成例 1 0
7 — メ トキシ一 1 ， 3 — ジメチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3，
4 一 c ] イ ソキノ リ ン— 5 ( 4 H ) 一オンを用 いて原料合成 例 1 と同様に反応させ， 7 — メ トキシー 1 ， 3 —ジメチルー
5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キノ リ ンを得る。
7 — メ トキシ _ 1 ， 3 —ジメチルー 5 — メ トキシメ トキシ 一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用 いて原料 合成例 1 と同様に反応させ， 1 —プロモメチルー 7 — メ トキ シ 一 3 — メ チル一 5 — メ ト キシメ ト キシー' 3 H— ピ ラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 1 1
1 _メチルイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5
( 4 H ) —オンを用 いて原料合成例 1 と同様に反応させ， 1 一 メチル一 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ンを得る。
1 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 一 c ]イ ソキノ リ ンを用 いて原料合成例 1 と同様に反応させ， 1 ーブロモメチルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 1 2
7 _ク ロ 口 一 1 —メチルイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 一 c ] イ ソ キノ リ ン— 5 ( 4 H ) —オンを用いて原料合成例 1 と同様に 反応させ， 7 — ク ロ 口 一 1 —メチル _ 5 — メ トキシメ トキシ イ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
7 — ク ロ 口 一 1 —メチルー 5 —メ トキシメ トキシイ ソキサ ゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用 いて原料合成例 1 と同 様に反応させ， 7 — ク ロ 口 一 1 —ブロモメチル _ 5 — メ トキ シメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 _ c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 1 3
7 — フルオロ ー 1 一 メチルイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] ィ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを用いて原料合成例 1 と同様 に反応させ， 7 — フルオロ ー 1 ーメチルー 5 — メ トキシメ ト キシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。 7 一 フルオロー 1 —メチル一 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用 いて原料合成例 1 と同様に 反応させ， 7 — フルオロ ー 1 — プロモメチルー 5 — メ トキシ メ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ンを得る。 原料合成例 1 4
1 一 メチルイ ソチアゾロ [ 5 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを用 いて原料合成例 1 と同様に反応させ， 1 — メチルー 5 — メ 卜キシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
1 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 一 c ]イ ソキノ リ ンを用いて原料合成例 1 と同様に反応させ， 1 ーブロモメ チルー 5 — メ トキシメ 卜キシイ ソチアゾロ [ 5 , 4 — c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 1 5
7 — ク ロ 口一 1 一 メチルイ ソチアゾロ [ 5 , 4 一 c ] イ ソ キノ リ ン— 5 ( 4 H ) —オンを用 いて原料合成例 1 と同様に 反応させ， 7 _ ク ロ 口 — 1 ー メチルー 5 — メ トキシメ トキシ イ ソチアゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンを得る。
7 _ ク ロ 口 一 1 ー メ チルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソチア ゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用いて原料合成例 1 と同 様に反応させ， 7 — ク ロ 口 _ 1 — プロモメチルー 5 —メ トキ シメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ンを得る。
原料合成例 1 6
7 — フルオロ ー 1 一 メチルイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 - c ] ィ ソキノ リ ン— 5 ( 4 H ) 一オンを用 いて原料合成例 1 と同様 に反応させ， 7 _ フルオロ ー 1 _ メチル _ 5 — メ トキシメ ト キシイ ソチア ゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンを得る。
7 — フルオロ ー 1 ー メチルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソチ ァゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンを用 いて原料合成例 1 と 同様に反応させ， 7 — フルオロ ー 1 —ブロモメチルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンを 得る。 原料合成例 2 1
1 ， 3 ー ジベンゾィ ルピロ リ ジンを用 いて原料合成例 3 と 同様に反応を行い， （ E ) —および （ Z ) — β — ( 1 一べンゾ ィルピロ リ ジン一 3 —ィル） 桂皮酸を得る。
( Ε ) 一および （ Ζ ) 一 β _ ( 1 —ベンゾィルピロ リ ジン 一 3 —ィ ル） 桂皮酸を用 いて原料合成例 3 と同様に反応を行 い， 4 - ( 1 一べンゾイ リレピ ロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 2 Η— イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
原料合成例 2 2
1 —べンゾィ ルー 3 — ( 4 — ク ロ 口べンゾィ ル） ピロ リ ジ ンを用 いて原料合成例 3 と同様に反応を行い， （ Ε )—および ( Ζ ) 一 β — ( 1 一ベンゾィ ルピ ロ リ ジン一 3 —ィ ル） - 4 一ク ロ 口桂皮酸を得る。
( Ε ) —および ( Ζ ) — β — ( 1 _ベンゾィ ルピロ リ ジン — 3 -ィ ル） 一 4 — ク ロ 口桂皮酸を用 いて原料合成例 3 と同 様に反応を行い， 4 — ( 1 一ベンゾィ ルピロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
原料合成例 2 3
1 —ベンゾィ ルー 3 — ( 4 — フルォ口べンゾィ ル） ピロ リ ジンを用 いて原料合成例 3 と同様に反応を行い， （ Ε )—およ び （ Ζ ) — β — ( 1 一ベンゾィ ルピロ リ ジン一 3 —ィル） 一 4 一 フルォロ桂皮酸を得る。
( Ε ) —および ( Ζ ) — β — ( 1 一ベンゾィ ルピロ リ ジン — 3 —ィル） 一 4 一 フルォロ桂皮酸を用 いて原料合成例 3 と 同様に反応を行い， 4 — ( 1 —ベンゾィルピロ リ ジン一 3 _ ィル） 一 7 — フルオロ ー 2 Η —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得 る。
原料合成例 2 9
7 — ク ロ 口 一 3 — メチルー 4 — ジメチルアミ ノ メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 . 4 0 g にメ タ ノ ール 1 1 0 m L を加えて加熱溶解した。 2 ， 6 —ルチジン 1 . 2 3 m L , ヨ ウ化メチル 3 . 6 0 m L を加えて室温で終夜撹拌した。 反 応終了後， 減圧下で溶媒を留去， 酢酸ェチルで結晶を洗浄， ろ取して N — ( 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル一 2 H— 1 一ォキソ イ ソキノ リ ンー 4 —ィ ル） メ チルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ド 2 . 2 0 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 4 1 ( 3 H , s ), 3 . 0 4 ( 6 Η , s ), 3 . 1 1 ( 3 Η , s ), 4 . 6 1 ( 1 H， d , J = 1 4 Η ζ ) , 4 . 9 0 ( 1 Η , d , J = 1 4 Η ζ ) , 7 . 7 7 — 7 . 8 0 ( 1 Η , m ) , 8 . 1 5 - 8. . 2 4 ( 2 Η , m ) , 1 1 . 8 ( 1 Η , b r s )。
原料合成例 3 0
7 — フルオロ ー 4 ー ジメチルアミ ノ メチルー 3 ー メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 3 6 m g を用 いて原料合成 例 2 9 と同様に反応を行い， N— ( 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン _ 4 _ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ド 8 6 O m g を得た。
1 H - N M R ( D M S O — d 6 ) δ ： 2 . 4 0 ( 3 Η , s ) , 3 . 0 4 ( 6 H , s )， 3 . 1 1 ( 3 Η， s ), 4 . 6 6 ( 1 H , d， J = 1 5 H z ), 4 . 9 1 ( 1 H , d , J = 1 5 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 0 ( l H， m)， 7 . 8 0 - 7 . 9 1 ( 1 H , m)， 8 . 2 4 - 8 . 2 9 ( 1 H , m ) , 1 1 . 8 ( 1 H， b r s )
原料合成例 3 1
7 _ ク ロ 口 一 4 ー ジメチルァミ ノ メ チル一 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1.一オンを用 いて原料合成例 6 と同様に 反応を行い， N— ( 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチルー 2 H— 1 一才 キソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メ チルアンモニ ゥム ョージ ド を得る。
原料合成例 3 2
7 一 フルオロ ー 4 ー ジメチルア ミ ノ メチルー 3 —ェチルー 2 H —イ ソキノ リ ンー 1 一オンを用 いて原料合成例 6 と同様 に反応を行い， N— ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチル— 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ン モニゥム ョージ ドを得る。
原料合成例 3 3
3 — メチルー 4 一 （ピロ リ ジン一 1 _ィ ル） メチル一 2 H 一イ ソキノ リ ン一 1 —オン 3 . 9 2 g をク ロ ロ ホリレム 6 0 m 1 に溶解し， ヨ ウ化メチル 1 . 0 4 m 1 を加え 7 時間加熱還 流した。 反応終了後， 減圧下で溶媒を留去し， ジェチルエー テルで結晶を洗浄， 濾取して （ 3 — メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 5 . 2 8 g を得た。
1 H - N R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 9 0 - 2 . 1 0 ( 4
H , m ) , 2 . 3 8 ( 3 H , s ), 3 . 0 7 ( 3 H , s ), 3 .
4 0 - 3 . 6 0 ( 4 H , m ) 4 . 7 2 ( 1 H , d , J = 1 4 .
7 H z ) , 5 . 0 1 ( 1 H , d， J = 1 4 . 7 H z ) , 7 . 5 2 ( 1 H , t , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 7 8 ( 1 H , t ， J = 7 . 5 H z ) , 8 . 1 2 ( 1 H , d , 1 = 7 . 5 H z ), 8 . 2 3 ( 1 H , d , J = 7 . 5 H z )， 1 1 . 7 ( l H， b r s ；)。 原料合成例 3 4
6 一 フルオロ ー 2 — ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 1 一イ ンダノ ンを 用 いて原料合成例 2 と同様に反応を行い， 3 _ アミ ノ ー 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを合成した。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 5 . 4 9 ( 1 H , s ) , 5 . 5 4 ( 2 Η , b r s ), 7 . 2 7 - 7 . 3 4 ( 2 H， m )， 7 . 5 5 ( 1 H , d d , J = 2 H z , J = 9 H z ) , 1 0 . 7 6 ( 1 H， b r s )。
原料合成例 3 5
6 —ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 1 —イ ンダノ ン 2 2 . 0 g を用 いて原料合成例 2 と同様に反応を行い 5 — ク ロ ロ ー 2 — シァノ メ チル安息香酸 1 6 . 8 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 : 4 . 2 5 ( 2 H， s )， 7 . 3 2 — 7 . 7 2 ( 3 H， m)， 1 2 . 7 5 ( 1 H , b r S )。
5 — ク ロ 口 _ 2 — シァ ノ メチル安息香酸 1 3 . 6 g を用い て原料合成例 2 と同様に反応を行い 5 —ク ロ ロ ー 2 — シァ ノ メ チルベンズアミ ド 1 1 . 2 g を得た。 1 H — N M R ( D M S 0 - d 6 ) 5 : 4 . 1 5 ( 2 H , s ) , 7 . 3 2 - 7 . 6 8 ( 3 H， m ) , 7 . 9 8 ( 1 Η , b r S )， 8 . 1 0 ( 1 Η， b r S )。
5 — ク ロ 口 _ 2 — シァ ノ メチルベンズアミ ド 1 4 . 0 g を 用 いて原料合成例 2 と同様に反応を行い 3 —アミ ノ ー 7 — ク ロ ロ 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 1 . 2 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 5 . 4 6 ( 1 Η , s ) , 5 . 7 1 ( 2 Η , b r S ) , 7 . 2 5 ( 1 Η , d , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 9 ( 1 Η , d , J = 8 . 4 Η ζ ) , 7 . 8 1 ( 1 Η , s ), 1 0 . 8 5 ( 1 Η , b r S )。
原料合成例 3 6
5 — ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロキシィ ミ ノ 一 1 一イ ンダノ ン 6 . 3 g を用 いて原料合成例 2 と同様に反応を行い 4 一 ク ロ ロ ー 2 — シァノ メ チル安息香酸 4 . 4 g を得た。
J H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 4 . 2 7 ( 2 Η , s )，
7 . 5 8 ( 1 Η , d , J = 8 . 4 Η ζ ) , 7 . 6 6 ( 1 Η， s ) , 7 . 9 8 ( 1 Η， d， J = 8 . 4 Η ζ ) , 1 3 . 5 0 ( 1 Η , b r S )。
4 一 ク ロ ロ ー 2 — シァノ メチル安息香酸 4 . 4 g を用 いて 原料合成例 2 と同様に反応を行い 4 一ク ロ ロ ー 2 ー シァノ メ チルベンズア ミ ド 3 . 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 : 4 . 1 7 ( 2 H , s )， 7 . 5 0 - 7 . 6 3 ( 4 H， m ) , 8 . 0 5 ( 1 H , b r S )。
4 — ク ロ 口 _ 2 — シァ ノ メチルベンズアミ ド 3 . 9 g を用 いて原料合成例 2 と同様に反応を行い 3 —アミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン 2 . 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 5 . 4 2 ( 1 H， s )， 5 . 7 6 ( 2 H , b r S ) , 6 . 9 3 ( 1 H , d ， J = 8 . 6 H z ) , 「に 2 9 ( 1 H , s ) , 7 . 8 4 ( 1 H , d ， J = 8 . 6 H z ) , 1 0 . 7 1 ( 1 H , b r S )。
原料合成例 3 7
ー ァセチルフ エ二ルァセ トニ ト リ ル 1 0 g を メ タ ノ ール l O O m L に溶解し， ヒ ド ラ ジノ エタ ノ ール 5 . 3 g を加え て 4 時間加熱還流した。 反応終了後， 溶媒を濃縮 して得られ た残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し， ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 4 0 ： 1 流出分を濃縮して 5 —ア ミ ノ ー 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキシェチル） 一 3 — メチル一 4 一 フエ 二ルビラ ゾール 1 1 . 4 g を 白色結晶と して得た。
— N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 2 4 ( 3 Η s ) 3 .
9 2 - 4 . 9 2 ( 4 Η , m ) , 4 . 1 0 ( 2 H , t J 6 H ζ ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 1 ( 3 Η m ) , 7 . 4 0 ■ 7 . 4 5 ( 2 Η , m )。
原料合成例 3 8
安息香酸 1 6 . l g および ト リ ェチルァミ ン 1 8 . 4 m L を トルエン 1 0 0 m L に溶解し， ジフ エニル リ ン酸アジ ド 3 6 . 3 g を加えて 1 時間加熱還流した。 反応液に原料合成例 3 7 で得 られた 5 — ァ ミ ノ 一 1 一 ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） - 3 — メチル— 4 一 フ エニルピラ ゾール 1 2 g を加えてさ ら に 3 時間加熱還流した。 反応終了後， 反応液を室温まで冷却 し， 酢酸ェチルを加えて炭酸カ リ ウム水溶液， 続いて飽和食 塩水で洗浄し， 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を濃縮し て得られた残渣に少量のエタ ノールを加えて析出した結晶を 濾取し， フエ二ルカルバミ ン酸 2 _ [ 3 — メチルー 5 — （ 3 一フエ二ルー 1 —ゥ レイ ド） 一 4 — フエニルピラゾール一 2 一ィル] ェチルエステル 1 3 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 2 2 ( 3 H， s )， 4 . 2 4 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) , 4 . 4 6 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) , 6 . 8 8 - 7 . 0 0 ( 2 H， m)， 7 . 2 0 - 7 . 2 8 ( 5 H， m)， 7 . 3 4 - 7 . 4 5 ( 8 H , m ) , 8 . 2 0 ( 1 H , b r s ), 8 . 9 2 ( 1 H , b r s ) , 9 . 6 7 ( 1 H , b r s )。
原料合成例 3 9
原料合成例 3 8 で得 ら れたフ エ二ルカルバミ ン酸 2 — [ 3 —メチルー 5 — ( 3 — フエニル _ 1 一ウ レイ ド） — 4 一 フエニルピラゾールー 2 —ィル] ェチルエステル 1 2 g を 2 5 0 で 1 0 分間加熱した。反応容器を 1 0 0 まで冷却し， メタ ノール， 水酸化カ リ ウム 5 gおよび水 2 O m L を加えて 3 時間加熱還流した。 反応終了後反応液を室温まで冷却し， メタ ノールを留去して析出した不溶物を濾去し， 濾液に塩化 アンモニゥムを加えた。 析出した結晶を濾取し， 3 — （ 2 — ヒ ド ロキシェチル） 一 1 — メチルピラゾ口 [ 3 , 4 c ] ィ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 3 . 8 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 5 3 ( 3 H , s ),
3 . 7 2 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) , 4 . 2 6 ( 2 H , J
= 6 H z ) , 4 . 8 3 ( 1 H , t ， J = 5 H z ) , 7 . 4 0 ( 1
H， t ， J = 8 H z ) , 7 . 7 5 ( 1 H , t , J = 8 H z ) ,
7 . 8 8 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) , 8 . 2 3 ( 1 H， d , J = 8 H z ), 1 2 . 0 8 ( 1 H , b r s )。
原料合成例 4 0
原料合成例 3 9 で得られた 3 — ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） — 1 _メチルピラゾ口 [ 3， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 3 . 0 g を塩化チォニル 2 O m L に溶解し， 7 0 °C で加熱攪拌した。 反応終了後， 塩化チォニルを濃縮して得ら れた結晶を水およびク ロ 口ホルムで洗浄し， 3 — （ 2 —ク ロ ロェチル） 一 1 一 メチルピラゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソキノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン 2 . 9 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 6 2 ( 3 Η , s ),
3 . 9 8 ( 2 Η , t ， J = 6 Η ζ ) , 4 . 5 7 ( 2 Η , t , J = 6 Η ζ ) , 7 . 4 2 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 7 7 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ), 7 · 9 0 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 2 4 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ ) , 1 2 . 3 9 ( 1 Η , b r s ；)。
原料合成例 4 1
水素化ナ ト リ ウム (純度 6 0 % ) 2 . 0 g をジメチルホル ムアミ ド 1 0 0 m L に懸濁し， ト リ メチルスルホキソニゥム ョージ ド 1 1 g を加えて室温で 1 時間攪拌し， 2 —イ ソニコ チノィル安息香酸メチル 1 1 g を加え， さ ら に 1 時間室温で 攪拌した。 反応液に水を加えて析出した結晶を濾取し， 4 一 (ピリ ジン一 4 一ィル） イ ソ クマリ ン 4 . 9 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O — d 6 ) (5 : 7 . 4 4 ( 1 H , d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 5 2 ( 2 Η， d d , J = 2 Η ζ , 5 Η ζ ) , 7 . 7 1 ( 1 Η， t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 7 4 ( 1 Η， s ), 7 . 8 9 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 8 . 2 9 ( 1 Η , d， J = 8 Η ζ ) , 8 . 7 3 ( 2 Η , d d , J = 2 Η ζ , 5 Η ζ )。
4 ― (ピリ ジン一 4 —ィル） イ ソクマリ ン 4 . 9 g をエタ ノールおよび 2 8 %アンモニア水に懸濁し， 1 時間加熱還流 した。 反応液に濃塩酸を加えて液性を酸性と し， さ ら に 1 時 間室温で攪拌した。 反応終了後反応液に炭酸カ リ ウム水溶液 を加えてク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 の混合溶媒で 抽出し， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得ら れた残渣を濾取し， 4 _ (ピ リ ジン— 4 _ィ ル） _ 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 —オン 2 . 9 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 7 . 2 6 ( 1 H， s ), 7 . 5 0 ( 2 H , d , J = 5 H z )， 7 . 5 5 - 7 . 6 0 ( 2 H， m)， 7 . 4 1 ( 1 H , t , J = 8 H z )， 8 . 3 2 ( 1 H , d , J = 8 H z )， 8 . 6 7 ( 2 H , d， J = 5 H z ) , 1 1 . 6 5 ( 1 H , b r s )。
原料合成例 4 2
フエ二ルァセ トニ ト リ ル 5 . 8 g , 1 一エ トキシカルポ二 ルイ ソニペコチン酸ェチルエステル ： ^ 1 . 5 g , 水素化ナ ト リ ウム (純度 6 0 % ) 2 . 0 g および トルエン 2 5 m L を混 合し， 8 0 で 3 時間過熱攪拌した。 反応終了後， 反応液を 室温まで冷却し， 不溶物をデカ ン ト して洗浄した。 不溶物を 水に溶解し， 酢酸を加えて液性を酸性と し， ク ロ 口ホルムで 抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を濃縮して得ら れた残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付した。 へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 流出分を濃縮して a — （ 1 — ェ トキシカルボ二ルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） カルポニルフエ 二ルァセ トニ ト リ ル 9 . 2 g を油状物と して得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 5 ( 3 Η , t , J = 7 H z ) , 1 . 4 5 - 2 . 9 2 ( 7 H , m ) , 4 . 0 0 - 4 .
1 8 ( 4 H , m) , 4 . 7 9 — 4 . 9 0 ( 1 H， m), 7 . 3 2 — 7 . 4 8 ( 5 H , m)。
原料合成例 4 3
原料合成例 4 2 で得られた o; — （ 1 _エ トキシカルボニル ピぺリ ジン一 4 一ィル） カルボニルフエ二ルァセ 卜二 卜 リ ル 9 . 2 g をエタ ノ ール 1 0 O m L に溶解し， メチルヒ ド ラ ジ ン 1 . 7 g を加えて 2 時間加熱還流した。 反応終了後， 溶媒 を濃縮して得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し， ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 4 0 : 1 流出分を 濃縮して 5 — ア ミ ノ ー 1 一 メチル— 3 — ( 1 —エ トキシカル ポニルピペ リ ジン一 4 一ィル）一 4 — フエニルピラ ゾール 4 . 2 g を油状物と して得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 2 3 ( 3 H , t ， J = 7 H z ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 8 ( 4 H , m ) , 2 . 6 5 - 2 .
8 4 ( 3 H , m)， 3 . 4 8 ( 2 H , b r s ), 3 . 6 8 ( 3 H , s )， 4 . 0 6 - 4 . 2 2 ( 4 H , m ), 7 . 2 4 - 7 . 3 3 ( 3 H , m)， 7 . 4 0 — 7 . 4 5 ( 2 H , m)。
原料合成例 4 4
4 _ フルオロ フ ェニルァセ トニ ト リ ル 2 2 . 2 g および 1
—ェ トキシカルボ二ルイ ソニペコチン酸メチルエステル 3 8 · 8 g を用 いて原料合成例 4 2 と 同様に反応を行い， α — ( 1 一エ トキシカルポニルピペリ ジン一 4 一ィル） 力ルポ二ルー 4 — フルオロ フ ェニルァセ トニ ト リ ルおよび α _ ( 1 ー メ ト キシカルポ二ルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） 力ルポ二ルー 4 ー フ ルオロ フ ェニルァセ トニ ト リ ルの 1 ： 1 の混合物と して 3 1 g を油状物と して得た。 これ以上の精製は行わず， 次の反応 に用 いた。
原料合成例 4 5
原料合成例 4 4 で得られた ひ 一 （ 1 一エ トキシカルポニル ピぺ リ ジン一 4 _ィ ル） 力ルポ二ルー 4 一 フルオロ フェニル ァセ トニ ト リ ルおよびひ 一 ( 1 — メ トキシカルボ二ルビペ リ ジン一 4 _ィ ル） 力ルポ二ルー 4 — フルオロ フェニルァセ ト 二 ト リ ルの混合物 3 1 g を用 いて原料合成例 4 3 と同様に反 応を行い， 5 — アミ ノ ー 1 — メチルー 3 — （ 1 —エ トキシカ ルポニルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 4 — ( 4 一 フルオロ フ ェ ニル） ピラ ゾ一ルおよび 5 —アミ ノ ー 1 ー メ チルー 3 _ ( 1 ー メ トキシカルボ二ルビペ リ ジン _ 4 _ィ ル） - 4 - ( 4 — フルオロ フ ェニル）ピラ ゾ一ルの 1 : 1 の混合物と して 2 1 . 6 g を油状物と して得た。 これ以上の精製は行わず， 次の反 応に用 いた。
- N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 2 3 ( 1 . 5 H , t , J = 7 H z ) , 1 . 6 7 - 1 . 8 0 ( 4 H , m)， 2 . 6 5 — 2 . 8 0 ( 3 H , m)， 3 . 4 3 ( 2 H , b r s ), 3 . 6 6 ( 1 . 5 H , s ), 3 . 6 8 ( 3 H , s ), 4 . 0 6 — 4 . 2
2 ( 3 H , m ) , 7 . 0 8 - 7 . 1 5 ( 2 H , m ) , 7 . 1 7 — 7 . 2 2 ( 2 H , m)。
原料合成例 4 6
ひ 一ァセチルフ エ二ルァセ トニ ト リ ルと ( 4 — ブロモフエ ニル）ヒ ド ラ ジンを用 いて，原料合成例 9 と同様に反応させ， 5 —アミ ノ ー 1 一 （ 4 一ブロモフエニル） — 3 — メチルー 4 一 フエニルピラ ゾールを得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 1 5 ( 3 H， s ), 5 . 1 4 ( 2 H , s )， 7 . 2 4 - 7 . 6 8 ( 9 H , m)。
5 _アミ ノ ー 1 一 ( 4 一 ブロモフ エニル） 一 3 — メチルー 4 一 フエニルピラ ゾールを用 いて原料合成例 1 と同様に反応 させ， 3 ― ( 4 — ブロモフ エニル） — 5 — メ トキシメ トキシ 一 1 — メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 8 6 ( 3 Η , s )， 3 .6 4 ( 3 H， s )， 5 . 8 2 ( 2 H， s )， 7 . 5 2 - 8 . 4
3 ( 8 H , m )。
原料合成例 4 7 ナ ト リ ウム 1 . 3 gおよびエタ ノール 2 0 O m L を用いて ナ ト リ ウムエ トキシ ドを調製し， 加熱還流下で （ 1 ーェ トキ シカルポニルピペリ ジン一 4ィル） 酢酸ェチル 9 . 0 gおよ び （ 4 一フルオロフェニル） ァセ トニ ト リ ル 5 . O g のエタ ノ一ル （ 2 0 m L ) 溶液を滴下し， 5 時間加熱還流した。 反 応終了後， 溶媒を濃縮して得られた残渣を水に溶解し， 酢酸 を加えて液性を酸性と した。 酢酸ェチルで抽出し， 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ カ ゲルカ ラムク ロマ トグラフィ ーにて精製し， へキサン ： 酢酸 ェチル = 2 ： 1 〜 1 ： 1 流出分を濃縮して 4 一 （ 1 —ェ トキ シカルポ二ルビペリ ジン一 4 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルォロ フエニル） 一 3 —ォキソプチロニ ト リル 5 . 3 g を油状物と して得た。
- N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 0 . 9 0 - 1 . 0 2 ( 2 H， m), 1 . 2 3 ( 3 H , t ， J = 7 H z ) , 1 . 5 5 ( 2 H , b r d ) , 1 . 9 8 ( 1 H , m ) , 2 . 5 2 ( 2 H , m)， 2 . 7 2 ( 2 H , m ) , 4 . 0 6 — 4 . 1 9 ( 4 H , m ) , 4 . 6 6 ( 1 H , s ), 7 . 0 3 - 7 . 3 9 ( 4 H , m)。
原料合成例 4 8
原料合成例 4 7 で得られた 4 — ( 1 一エ トキシカルポニル ピぺリ ジン一 4 一ィル） — 3 —ォキソ 一 2 — ( 4 —フルォロ フエニル）プチロニ ト リ ル 1 6 . 7 g とメチルヒ ド ラジン 4 . 6 g を用い， 原料合成例 4 3 と同様に反応させ， 5 —ァミ ノ 一 3 — [( 1 —エ トキシカルポニルピペリ ジン— 4 一ィル） メ チル] 一 4 — ( 4 一フルオロフェニル） 一 1 一 メチルピラゾ ール 1 2 . 4 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 0 3 — 1 . 2 8 ( 5 H , m)， 1 . 6 2 - 1 . 6 8 ( 2 H , m)， 1 . 9 9 - 2 . 0 5 ( 3 Η , m ) , 2 . 6 3 ( 3 Η , s )， 2 . 7 6 ( 2 Η , m ) , 4. 0 5 - 4 . 1 5 ( 6 H , m ) , 7 . 0 7 - 7 . 2 2 ( 4 H , m )。
原料合成例 4 9
3 —メチルー 4 —ジメチルアミ ノ メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 . 2 5 g をク ロ口ホルム 2 5 m L に溶解し， ヨウ化メチル 3 7 3 μ L を加えて 4時間加熱還流した。 反応 終了後， 減圧下で溶媒を留去， ジェチルエーテルで結晶を洗 浄， ろ取して Ν— （ 3 —メチル一 2 Η— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチル一 ト リ メチルアンモニゥム ョージ ド 1 . 7 2 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 4 0 ( 3 H , s ), 3 . 0 5 ( 6 Η， s ), 3 . 1 1 ( 3 Η , s ) , 4 . 6 0 ( 1 H , d , J = 1 4 Η ζ ) , 4 . 9 2 ( 1 Η , d , J = 1 4 Η ζ ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 4 ( 1 Η , m ) , 7 . 7 4 — 7 . 8 2 ( 1 Η , m ) , 8 . 1 5 - 8 . 2 9 ( 2 H， m)， 1 1 . 7 ( 1 Η , b r s )。 以下に， 各原料合成例化合物の構造式を示す。 以下の番号 は上記原料合成例番号に対応する。
Figure imgf000093_0001
10 11 12
Figure imgf000093_0002
原料合成例 1 7 — 2 0 は欠番 .
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
9ε 9ε εε
Figure imgf000094_0003
82 LZ 92 93
Figure imgf000094_0004
26
Zdf/X3d 6εε8 ooz OAV
Figure imgf000095_0001
44 45
Figure imgf000095_0002
46 47 48 49
Figure imgf000095_0003
実施例 1
3 -アミ ノ ー 2 H一イ ソキノ リ ン一 1 一オン 9 . 0 g , ジ メチルダリ シン塩酸塩 1 0 . 2 g , ピ リ ジン 2 2 . 7 m L を 塩化メチレン 1 0 0 m L に懸濁し，氷冷下で 2 — ク ロ 口 — 1 ， 3 —ジメチルイ ミ ダゾリ 二ゥムク ロ リ ド 1 2 . 4 g を加えた。 その後室温で 2 時間攪拌した。 反応終了後， 反応液をク ロ 口 ホルムおよびメ タ ノ ール 1 0 ： 1 混合溶媒に溶解し， 炭酸力 リ ウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ 卜 グ ラ フィ 一にて精製した。 ク ロ ロホルム ： メ タ ノ ール流出分を 濃縮して析 ui し /こ ？p口晶を濾取し， 3 —ァミ ノ 一 4 — ( 2 — (ジ メチルアミ ノ ） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 . 5 g を得た。 この化合物をク ロ 口ホルム 一 メ タ ノ ール混 合溶媒に溶解し， 4 N塩酸一 ジォキサンを加えて析出した結 晶を濾取した。 さ ら にエタ ノ ール一水混合溶媒か ら再結晶を 行い， 3 —アミ ノ ー 4 — ( 2 一 (ジメ チルアミ ノ ） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩 ' 1 水和物 4. 5 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 8 0 ( 6 H , s )， 4. 7 2 ( 2 Η , s ), 7 . 3 1 ( 1 Η , t , J = 7 Η ζ ) ,
7 . 5 5 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 6 8 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 1 1 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ), 8 . 7 4 ( 2 Η， b r s ), 9 . 7 7 ( 1 Η , b r s ) , 1 1 . 7 1 ( 1 Η , b r s ). M S ( E I ) : 2 4 5 (Μ + )。
実施例 2
3 — アミ ノ ー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 8 gおよ び （ピペ リ ジン一 1 一ィル） 酢酸塩酸塩 0 . 7 9 g を用 いて 実施例 1 と同様に反応を行い， 3 —ア ミ ノ ー 4 一 ( 2 - (ピ ペリ ジン一 1 —ィル） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 3 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 3 1 1 . 5 4 ( 6 H， m)， 2 . 4 1 - 2 . 5 3 ( 4 H， m )， 3 3 4 ( 2 H , s ), 7 . 1 8 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 5 4 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 9 9 - 8 . 0 3 ( 3 H , m)， 8 . 2
8 ( 1 H , d ， J = 8 H z )， 1 0 . 9 7 ( 1 H b r s . M S ( E I ) : 2 8 5 (M十）。
実施例 3
3 — ァ ミ ノ 一 5 _メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 8 7 gおよびジメチルダリ シン塩酸塩 0 . 9 1 g を用 い て実施例 1 と 同様に反応を行い , 3 — ァミ ノ — 4 一 （ 2 — （ジ メチルァミ ノ ） ァセチル） 一 5 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 一才ン 0 . 2 g を得た。
H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 1 2 ( 6 H， s ), 2 . 2 3 ( 3 H , s )， 3 . 1 5 ( 2 H , s )， 7 . 1 6 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 2 4 ( 2 H , b r s )， 7 . 4 4
( 1 H , d， J = 7 H z ) , 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 0 . 8 6 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 5 9 ( M + )。 実施例 4
3 —ァミ ノ 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 8 g およ び 3 — （ジメ チルァ ミ ノ） プロ ピオン酸塩酸塩 1 . O g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い， 3 —アミ ノ ー 4 — ( 3 — (ジメチルア ミ ノ ） プロ ピオニル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン シユ ウ酸塩 0 . 4 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 5 : 2 . 7 7 ( 6 H , s ),
3 · 2 6 - 3 . 4 0 ( 4 Η , m ) , 7 . 2 5 ( 1 Η， t , J = 7 Η ζ ) , 7 . 6 2 ( 1 Η， t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 7 5 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 0 7 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ), 8 . 1 6 ( 2 Η , b r s ), 1 1 . 2 4 ( 1 Η , b r s ) . Μ S ( E I ) : 2 5 9 ( M + )。
実施例 5
3 —ァミ ノ 一 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 8 gおよ び 4 一 （ジメチルァミ ノ ） ブタ ン酸塩酸塩 1 . l g を用 いて 実施例 1 と同様に反応を行い， 3 —アミ ノ ー 4 — ( 4 一 （ジ メチルァミ ノ ） ブチ リ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン _ 1 _オン シユウ酸塩 0 . 2 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 9 0 - 2 . 0 5 ( 2 Η , m)， 2 . 0 8 ( 6 H , s )， 2 . 9 0 - 3 . 0 4 ( 4 H , m ) , 7 . 2 2 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 5 9 ( 1 Η， t , J = 8 H z ) , 8 . 0 0 - 8 . 0 7 ( 3 H m), 1 1 . 1 6 ( 1 H， b r s ). M S ( E I ) : 2 7 3 ( M + )
実施例 6
3 — ァミ ノ 2 H イ ソキノ リ ン一 オン 0 . 8 g およ び N—メチルー D — プロ リ ン塩酸塩 1 . 1 g を用 いて実施例 1 と 同様に反応を行い， （ R ) — 3 — アミ ノ ー 4 一 （（ 1 — メ チルピロ リ ジン一 2 —ィル） 力ルポニル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一すン 8 2 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 7 0 - 1 . 9 9 ( 3
H , m) , 2 . 0 5 - 2 . 1 6 ( 1 H , m ) , 2 . 1 5 ( 3 H , m ) , 2 . 3 2 - 2 . 4 3 ( 1 H , m), 2 · 9 6 - 3 . 0 6 ( l H , m)， 3 . 7 1 - 3 . 7 7 ( 1 H , m ) , 7 . 1 9 ( 1
H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 4 ( 2 H , m ) , 7 . 7 2 ( 2 H , b r s ) , 8 . 0 2 ( 1 H , d , J = 8 H z )， 1 1 . 0 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 7 1 ( M + )。 実施例 7
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 3 . 0 g をァセ トニ ト リ ル 2 0 m L に溶解し， 炭酸 カ リ ウム 2 . 0 g およびピロ リ ジン 2 . 0 g を加えて室温で 2 時間攪拌した。
反応終了後， 溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてク ロ ロホルムで抽出 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を濃縮して得られた残渣をメ タ ノ ール 2 0 m L に溶解し た。 反応液に濃塩酸 4 m L を加えて加熱還流した。
反応終了後、 溶媒を濃縮して得 られた残渣に炭酸カ リ ウム 水溶液を加えてク ロ 口ホルムで抽出 した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥し， 溶媒を濃縮して得られた残渣をシリ カゲ ルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) にて精製し， 3 — メチル— 1 一 （ピロ リ ジン一 1 一ィル） メチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン— 5 ( 4 H ) 一オンを白色結晶と して 0 . 8 5 g得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 6 5 - 1 . 7 5 ( 4 H， m ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 ( 2 H , s ) , 3 . 8 4 ( 3 H , s ) , 7 . 3 9 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 4 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 8 . 1 4 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 1 H z , 8 H z ) , 1 2 . 3 1 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 8 2 ( M 十 ）。
実施例 8
3 — ァミ ノ 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 -オン 0 . 8 g およ び N — メチル— L 一プロ リ ン塩酸塩 1 . L g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い， （ S ) — 3 — ァ三 ノ ー 4 一 （（ 1 ー メ チルピロ リ ジン— 2 —ィ ル） カルボニル） 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 3 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 7 0 - 1 . 9 9 ( 3 H， m )， 2 . 0 5 - 2 . 1 6 ( l H , m ) , 2 . 1 5 ( 3 H , m ) , 2 . 3 2 - 2 . 4 3 ( 1 H , m )， 2 . 9 6 — 3 . 0 6 ( 1 H , m ) , 3 . 7 1 - 3 . 7 7 ( l H， m )， 7 . 1 9 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 4 ( 2 H , m ) , 7 . 7 2 ( 2 H , b r s ) , 8 . 0 2 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 1 1 . 0 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 7 1 ( M 十 ）。 実施例 9
3 — ァミ ノ 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 8 gおよ び 3 — (ピロ リ ジン一 1 —ィ ル） プロ ピオン酸塩酸塩 1 . 2 g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い.， 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 3 — （ピロ リ ジン一 1 一ィル） プロ ピオニル） 一 2 H —ィ ソキノ リ ン一 1 —オン塩酸塩 0 . 3 6 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 8 1 — 2 . 0 4 ( 4 Η， m ) , 2 . 9 2 - 3 . 0 6 ( 2 Η , m )， 3 . 3 6 - 3 . 5 9 ( 6 Η , m )， 7 . 2 5 ( 1 Η , t , J = 7 Η ζ ) , 7 . 6 3 ( 1 Η， d t , J = 1 Η ζ , 8 Η ζ )， 7 . 7 4 ( 1 Η , d , J = 8 H z ) , 8 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 1 H z , 8 H z )， 8 . 1 7 ( 2 H , b r s ) , 1 0 . 2 7 ( 1 H， b r s )， 1 1 . 3 0 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 8 5 ( M十）。 実施例 1 0
原料合成例 2 で得られた 3 —ア ミ ノ ー 7 — メチルー 2 H — イ ソキノ リ ン _ 1 一オン 0 . 8 7 gおよびジメチルダリ シン 塩酸塩 0 . 7 7 g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い， 3 ー ァミ ノ 一 7 —メチル _ 4 一 ((ジメチルァミ ノ ） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩 0 . 4 6 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 3 8 ( 3 H , s ) ,
2 . 7 9 ( 6 Η， s ) , 4 . 6 9 ( 2 Η , s )， 7 . 4 3 - 7 . 5 2 ( 2 Η , m ) , 7 . 9 1 ( 1 Η , s ) , 8 . 6 8 ( 2 Η , b r s ) , 9 . 7 3 ( 1 Η , b r s ) , 1 1 . 6 1 ( 1 Η , b r s ). M S ( E I ) : 2 5 9 ( M + )。
実施例 1 1
原料合成例 2 で得られた 3 — アミ ノ ー 7 — メチル— 2 H — イ ソキノ リ ン _ 1 —オン 0 . 8 7 gおよび （ピロ リ ジン一 1 一ィル） 酢酸塩酸塩 0 . 9 l g を用いて実施例 1 と同様に反 応を行い， 3 —ア ミ ノ ー 7 — メチルー 4 一 （（ピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） ァセチル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 3 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 6 5 - 1 . 7 6 ( 4 Η , m ) , 2 . 3 4 ( 3 Η , s ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 4 ( 4 Η , m ) , 3 . 4 8 ( 2 Η， s )， 7 . 4 2 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ ， 9 Η ζ ) , 7 . 8 3 ( 1 Η， d , J = 1 Η ζ ) , 8 . 0 2 ( 2 Η , b r s ) , 8 . 1 7 ( 1 Η , d , J = 9 Η ζ ) , 1 1 . 0 2 ( 1 Η , b r s ) . M S ( E I ) : 2 8 5 ( Μ + )。 実施例 1 2
原料合成例 2 で得られた 3 —ア ミ ノ ー 7 — メチル— 2 Η — イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 8 7 gおよび 3 — （ジメチルァ ミ ノ ） プロ ピオン酸塩酸塩 0 . 8 4 g を用いて実施例 1 と同 様に反応を行い， 3 —ァミ ノ 一 4 一 （ 3 — (ジメチルァ ミ ノ ） プロ ピオニル） 一 7 — メチルー 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 —ォ ン塩酸塩 0 . 4 1 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O— d R ) δ 3 7 ( 3 Η， s )，
2 . 7 7 ( 6 Η， s ) , 3 . 3 2 - 3 . 4 0 ( 4 Η , m ) , 7 . 4 6 ( 1 Η , d d， J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )， 7 . 6 8 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 8 8 ( 1 Η , s ), 8 2 1 ( 2 H , b r s ), 1 0 . 1 1 ( 1 Η , b r s )， 1 1 3 0 ( 1 Η , b r s ). M S ( E I ) : 2 7 3 (M十）。
実施例 1 3
3 —アミ ノ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 3 . 2 gおよ び （ ピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） 酢酸塩酸塩 3 . 6 4 g を用 いて 実施例 1 と同様に反応を行い， 3 —アミ ノ ー 4 一 （（ ピ ロ リ ジ ン— 1 一ィル） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン 塩酸塩 3 . 2 g を得た。
H— N M R ( D M S O _ d fi ) δ 9 1 - 2 . 0 6 ( 4 Η , m)， 2 . 5 0 - 2 . 7 0 ( 2 Η , m)， 3 · 4 4 - 3 . 6 6 ( 2 H， m)， 4 . 8 0 ( 2 Η， s )， 7 . 2 8 ( 1 Η， d , J = 7 Η ζ ) , 7 . 5 9 ( 1 Η , d , J = 8 H z ), 7 . 6 6 ( 1 Η , d t , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ ) , 8 . 6 8 ( 2 Η , b r s ), 1 0 . 0 5 ( 1 Η , b r s ), 1 1 . 6 3 ( 1 Η， b r s ). M S ( E I ) : 2 7 1 ( Μ + ) 0
実施例 1 4
原料合成例 3 4 で得られた 3 — ァミ ノ — 7 — フルオロ ー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 . 0 3 6 5 g ， ジメチルダリ シン塩酸塩 0 . 9 0 8 2 g を用 いて実施例 1 と同様の方法で 反応を行い， 3 —アミ ノ ー 4 _ ( 2 — （ジメ チルァミ ノ ） ァ • セチル） 一 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩 酸塩 0 . 1 8 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 7 9 ( 6 H , s )， 4 . 6 9 ( 2 Η , s ) , 7 . 5 8 - 7 . 6 4 ( 2 Η , m ) , 7 . 7 9 ( 1 Η , d d , J = 2 H z , J = 9 Η ζ ) , 8 . 6 0 ( 2 Η , b r s )， 9 . 7 3 ( 1 Η , b r s )， 1 1 . 7 6 ( 1 Η , b r s ). M S ( E I ) : 2 6 3 (Μ十）。
実施例 1 5
原料合成例 3 4 で得られた 3 — アミ ノ ー 7 — フルオロ ー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 9 8 3 7 g , (ピ ロ リ ジン一
1 —ィル） 酢酸塩酸塩 1 . 0 1 6 g を用 いて実施例 1 と同様 の方法で 3 — アミ ノ 一 7 — フルオロ ー 4 一（（ピ ロ リ ジン一 1 一ィル） ァセチル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩
0 . 4 1 5 6 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) <5 ： 1 9 4 ( 4 Η , b r s ), 2 . 9 2 - 3 . 6 5 ( 4 H , m ) , 4 . 7 9 ( 2 Η， s )，
7 . 5 2 - 7 . 5 9 ( l H， m)， 7 . 6 6 - 7 . 7 1 ( 1 H， m)， 7 . 7 8 ( 1 H， d d ， J = 3 H z , J = 9 H z ) , 8 .
6 4 ( 2 H , b r s ), 1 0 . 0 6 ( 1 H , b r s ), 1 1 . 8 1 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 8 9 (M十）。
実施例 1 6
原料合成例 3 4 で得られた 3 —アミ ノ ー 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 . 0 5 2 8 g ， （ 3 — （ジメチ ルァミ ノ ） プロ ピオン酸塩酸塩 0 . 9 9 8 g を用 いて実施例 1 と同様の方法で 3 — アミ ノ ー 4 一 （ 3 — （ジメ チルァミ ノ ） プロ ピオニル） 一 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一 オン塩酸塩 0 . 0 4 7 9 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 7 2 ( 6 Η , s ), 2 . 9 2 ( 2 Η , t ， J = 1 4 Η ζ ) , 3 . 2 9 — 3 . 3 9 ( 2 H , m)， 6 . 6 2 ( 1 H， s )， 7 . 5 3 - 7 . 6 0 ( 1 H , m)， 7 . 6 9 - 7 . 7 8 ( 2 H , m ) , 1 0 . 0 9 ( 1 H , b r s ), 1 1 . 0 3 ( 1 H , b r s )， 1 1 . 3 6 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 7 7 ( M + ) 0
実施例 1 7
原料合成例 1 で得 られた 1 一プロモメチルー 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 1 . 0 gおよび 5 0 %ジメチルァミ ン水溶液 2 m L を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 1 ー ジ メチルア ミ ノ メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 3 7 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 2 1 ( 6 Η， s )， 3 . 5 9 ( 2 H , s ), 3 . 8 4 ( 3 Η , s ), 7 . 4 0 ( 1 Η , t ， J = 8 Η ζ ) , 7 . 7 4 ( 1 Η , d t J = 1 Η ζ , 8 Η ζ )， 8 . 1 0 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ), 8 . 2 2 ( 1
Η , d , J = 8 Η ζ ) , 1 2 . 3 3 ( 1 Η , b r s ). M S ( Ε I ) ： 2 5 6 ( Μ十）。
実施例 1 8
原料合成例 3 5 で得 られた 3 — アミ ノ ー 7 —ク ロ 口 — 2 Η 一イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 . 0 g とジメチルダリ シン塩酸 塩 7 8 9 m g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い 3 — アミ ノ ー 4 一 ( 2 - (ジメチルアミ ノ） ァセチル） — 7 —ク ロ 口 一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 —オン塩酸塩 3 4 5 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 7 9 ( 6 H， s ) , 4 . 6 9 ( 2 H , s )， 7 . 5 9 ( 1 H， d , J = 8 . 9 H z ) , 7 . 7 1 ( 1 H , d , J = 8 . 9 H z ) , 8 . 6 2 ( 1 H， s ) , 8 . 6 2 ( 2 H , b r S ) , 9 . 7 2 ( 1 H， b r S )， 1 1 . 7 4 ( 1 H , b r S ). M S ( E I ) : 2 7 9 ( M + ) .
実施例 1 9 原料合成例 3 5 で得られた 3 — ア ミ ノ ー 7 —ク ロ ロ ー 2 H 一イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 . 0 g と 3 —ジメ チルアミ ノ ブ ロ ピオン酸塩酸塩 8 6 8 m g を用 いて実施例 1 と同様に反応 を行い 3 — アミ ノ ー 4 _ ( 3 — (ジメチルア ミ ノ ） プロ ピオ ニル） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩 3 1 2 m g を得た。
1 H - N M ( D M S O d 6 ) δ ： 2 . 7 7 ( 6 Η , m)， 3 . 3 6 ( 4 H , m ) , 7 . 6 3 ( 1 Η , d , J = 8 . 9 Η ζ ) , 7 . 8 2 ( 1 Η , d , J = 8 . 9 Η ζ ) , 7 . 9 9 ( 1 Η , s ) , 8 . 2 4 ( 2 Η , b r S )， 1 0 . 0 3 ( 1 Η , b r S ), 1 1 . 5 4 ( 1 Η , b r S ) . M S ( E I ) : 2 9 3 (M十）。 実施例 2 0
原料合成例 3 5 で得 られた 3 — アミ ノ ー 7 —ク ロ 口 — 2 H 一イ ソキノ リ ン一 1 _オン 1 . 0 g と (ピロ リ ジン一 1 ーィ ル） 酢酸塩酸塩 9 3 O m g を用 いて実施例 1 と同様に反応を 行レ 3 _ アミ ノ ー 4 — ( 2 ― (ピ ロ リ ジン一 1 —ィル） ァセ チル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン塩酸塩
4 9 8 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 9 0 — 1 . 9 2 ( 4 H， m)， 3 . 0 6 - 3 . 0 8 ( 2 H , m)， 3 . 5 1 - 3 .
5 3 ( 2 H , m ) , 4 . 7 7 - 4 . 7 9 ( 2 H , m)， 7 . 6 2 — 7 . 7 0 ( 2 H , m ) , 8 . 0 2 ( 1 H , s )， 8 . 6 6 ( 2 H , b r S ) , 1 0 . 0 3 ( 1 H , b r S ) , 1 1 . 8 0 ( 1 H , b r S ) . M S ( E I ) : 3 0 5 ( M + )。
実施例 2 1
原料合成例 1 で得 られた 1 一プロモメチル— 3 — メチルー
5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 2 . 5 g および 1 — メチルビペラ ジン 2 m L を用 レ て実施例 7 と 同様に反応を行い， 3 — メチルー 1 一 （（ 4 ー メ チルピペラ ジン一 1 —ィル） メチル） 一 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 ,
4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 1 9 g を得た。
' H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 1 2 ( 3 H， s ) ,
2 . 1 3 - 2 . 5 7 ( 4 H， m )， 3 . 6 7 ( 2 H , s ) , 3 . 8 4 ( 3 H , s ) , 7 . 4 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 4 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 8 . 1 8 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 2 ( 1 H , d d , J = l H z , 8 H z ) , 1 2 . 3 3 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 3 1 1 ( M十）。
実施例 2 2
原料合成例 1 で得られた 1 — プロモメチル— 3 —メチルー
5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キノ リ ン 2 . 5 gおよびモルホ リ ン 2 m L を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 3 —メチルー 1 ― ((モルホ リ ン一 4 一 ィ ル） メチル） 一 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 7 0 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 4 0 2 . 4 4 ( 4 H , m)， 3 . 4 9 - 3 . 6 0 ( 4 H , m ) , 3 6 9 ( 2 H , s )， 3 . 8 4 ( 3 H , s ) , 7 . 4 0 ( 1 H t ， J = 8 H z )， 7 . 7 5 ( 1 H t ， J = 8 H z ) , 8 1 8 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 2 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 1 2 3 3 ( 1 H , b r s ) M S ( E I ) : 2 9 8 ( M十）。
実施例 2 3
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 —メチルー 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピ ラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 2 . 5 gおよびピぺ リ ジン 2 m L を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 3 —メチルー 1 一 （（ピペ リ ジン一 1 一 ィル） メチル） _ 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ンー 5 ( 4 H ) —オン塩酸塩 0 . 6 1 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d fi ) δ ： 1 . 2 6 - 1 . 4 8 ( 1 H , m)， 1 . 6 3 - 1 . 8 4 ( 5 H , m)， 3 . 0 2 — 3 . 1 8 ( 2 H， m), 3 . 5 1 - 3 . 6 4 ( 2 H , m ) , 3 . 9 5 ( 3 H , s ), 4 . 6 8 - 4 . 7 4 ( 2 H , m) , 7 . 5 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 8 1 ( 1 H , t ， J = 8 H z ), 8 . 1 0 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 9 ( 1 H , d d , J = 1 H z , 8 H z )， 1 0 . 0 9 ( 1 H , b r s ), 1 2 . 5 7 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 9 6 (M + )。
実施例 2 4
原料合成例 1 で得 られた 1 一 プロモメチルー 3 ー メチルー 5 — メ トキシメ トキシ— 3 H— ピラゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 1 1 . 3 g をジメチルスルホキシ ド 5 0 m L に溶解 し， 室温でシアン化ナ ト リ ウム 1 . 6 6 g を加えて終夜で攪 拌した。 反応終了後反応液を氷水にあけ， 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し， 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を濃縮して得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に て精製し， 1 一 シァノ メチル一 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン 1 . 7 7 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 3 . 6 6 ( 3 Η , s ), 4 .
0 7 ( 3 H， s )， 4 . 2 1 ( 2 H , s )， 5 . 8 5 ( 2 H , s )， 7 . 5 5 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 8 5 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 8 . 0 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 4 3 ( 1 H , d , J = 8 H z ；)。
1 一 シァ ノ メチル一 3 _ メチル _ 5 — メ トキシメ トキシー
3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン 1 . 7 7 g およ び水酸化カ リ ウム 1 . 0 6 g を水 5 m Lおよびエタ ノ ール 5 m L に溶解し， 6 時間加熱還流した。 反応終了後反応液をク ェン酸水にあけ、析出 した結晶を濾取し， （ 3 — メチルー 3 H 一 5 ( 4 H ) 一ォキソ 一 ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ンー 1 一ィル） 酢酸 1 . 2 8 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 3 . 8 5 ( 3 Η , s ),
3 . 9 2 ( 2 Η , s ) , 7 . 4 2 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 7 1 - 7 . 8 0 ( 2 Η , m )， 8 . 2 5 ( 1 Η , d , J =
8 H z ) , 1 2 . 3 8 ( 1 Η , b r s )。
( 3 — メチル一 3 Η— 5 ( 4 Η ) —ォキソ 一 ビラ ゾロ [ 3 ，
4 - c ] イ ソキノ リ ン一 1 一ィ ル） 酢酸 1 . 2 8 g , ピ ロ リ ジン 0 . 4 3 g および ト リ ェチルァミ ン 2 . 1 m L をジメチ ルホルムアミ ド 1 0 m L に溶解し， 氷冷下でシアノ リ ン酸ジ ェチル 1 . 0 m L を滴下した。 室温で終夜攪拌後， 反応液に 水および酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾取し， 1 一（ 2 ― (ピロ リ ジン一 1 一ィル） - 2 一才キソェチル） — 3 — メ チルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 1 5 g を得た。
1 - ( 2 一 (ピロ リ ジン一 1 一イ リレ） — 2 —ォキソェチル） — 3 — メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン 一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 1 5 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 m L に懸濁させ， 1 Nボラ ン一テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン錯体 2 0 m L を加えて 3 時間加熱還流した。
反応終了後反応液に希塩酸を加えて液性を酸性と し， 1 時 間加熱還流した . 反応終了後， 反応液に炭酸カ リ ウム水溶液 を加えて液性をアルカ リ 性と し， ク ロ 口ホルムで抽出後， 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得 られた残渣を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー (ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 3 ： 1 ) にて精製し， 1 一 （ 2 — (ピロ リ ジン一 1 一ィル） ェチル） 一 3 — メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 ― c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 6 0 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 7 0 - 1 . 9 6 ( 4 H， m )， 2 · 6 2 - 2 . 7 0 ( 4 H , m ) , 2 · 8 8 ( 2 H , t , J = 8 H z ) , 3 . 1 4 ( 2 H , t , J = 8 H z ) , 3 . 8 2 ( 3 H， s )， 7 . 4 2 ( 1 H , t , J = 8 H z )， 7 . 7 8 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 8 6 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 5 ( 1 H , d , J = 8 H z )。
実施例 2 5
3 — メチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 0 . O g お よびピロ リ ジン 3 5 . O m l を用 いて実施例 3 4 と同様に反 応を行い， 3 — メチル— 4 一 ( ピロ リ ジン一 1 一イ リレ） メチ ル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 3 . 7 4 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 7 1 - 1 . 8 1 ( 4 Η , m)， 2 . 4 7 ( 3 H , s ) , 2 . 8 6 ( 4 H , b r s ) , 3 . 7 4 ( 2 H , s ) , 7 . 4 4 ( 1 H , t ， J = 8 . 4 H z ) , 7 . 6 8 ( 1 H , t , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 9 7 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 8 . 4 1 ( 1 H , d， J = 8 . 4 H z ) , 1 0 . 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 4 2 ( M + )。 実施例 2 6
原料合成例 3 6 で得 られた 3 —ァ ミ ノ — 6 —ク ロ 口 — 2 H 一イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 . 0 g とジメチルダリ シン塩酸 塩 7 8 9 m g を用 いて実施例 1 と同様に反応を行い 3 —アミ ノ ー 6 —ク ロ ロ ー 4 — ( 2 一 (ジメチルア ミ ノ ） ァセチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 —オン塩酸塩 5 7 2 m g を得た。
^一 N M R ( D M S O — d 6 ) (5 : 2 . 7 9 ( 6 H， s )， 4 . 7 4 ( 2 H , s )， 7 . 3 4 ( 1 H , d， J = 8 . 4 H z ) , 7 . 5 8 ( 1 H , s )， 8 . 0 8 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 8 . 5 8 ( 2 H , b r S ) , 9 . 7 2 ( 1 H , b r S ) , 1 1 . 6 3 ( 1 H , b r S ) . M S ( E I ) : 2 7 9 ( M 十）。
実施例 2 7
ピロ リ ジン 1 . 4 2 gおよび 3 5 %ホルマ リ ン水溶液 3 . 0 g を酢酸 2 0 m L に溶解し， 7 0 °Cで 1 5 分間攪拌した後 に反応液に 7 _ ク ロ ロ ー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 9 7 g を加えて 7 時間加熱還流した。
反応終了後反応液を濃縮し， 炭酸カ リ ウム水溶液を加えて ク ロ 口ホルムで抽出し， 硫酸マグネシウムで乾燥した . 溶媒 を濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) にて精製し，
7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル一 4 一 （（ピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メ チル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 7 5 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) 5 : 1 . 6 3 — 1 . 7 0 ( 4
H , m), 2 · 3 1 ( 3 H , s )， 2 . 4 4 - 2 . 5 3 ( 4 H , m ) , 3 . 6 3 ( 2 H , s )， 7 . 7 1 ( 1 H , d d , J = 3 H z , 9 H z )， 7 . 9 3 ( 1 H , d , J = 9 H z ) , 8 . 0
8 ( 1 H , d , J = 3 H z ), 1 1 . 3 5 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 7 6 ( M十）。
実施例 2 8
7 一 フルオロ ー 3 — メ チル一 2 H—ィ ソキノ リ ンー 1 ーォ ン 0 . 8 9 g を用 いて実施例 2 7 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 3 — メチルー 4 一 ((ピロ リ ジン一 1 一ィル） メチ ル） _ 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 2 6 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 6 0 - 1 . 6 9 ( 4 H， m)， 2 . 3 0 ( 3 H , s )， 2 . 4 4 - 2 . 5 2 ( 4 Η', m), 3 . 6 3 ( 2 H , s ), 7 . 5 4 - 7 . 6 0 ( l H， m)， 7 . 1 8 — 7 . 8 4 ( 1 H , m ) , 7 . 9 4 — 7 . 9 9 ( 1 H , m ) , 1 1 . 2 9 ( 1 H， b r s ) . M S ( E I ) : 2 6 0 ( M 十）。
実施例 3 0
ジメチルァミ ン塩酸塩 0 . 8 2 gおよび 3 — メチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 8 g を用 いて実施例 2 7 と同 様に反応を行い， 3 — メチルー 4 一 （ジメチルア ミ ノ メチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 3 m g を得た。
^一 N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 3 1 ( 6 Η , s ) , 2 .
4 7 ( 3 Η , s ) , 3 . 5 3 ( 2 Η， s ) , 7 . 4 4 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 6 9 ( 1 Η , d t J = 2 Η ζ , 8 Η z ) , 7 . 8 9 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 4 2 ( 1 Η， d d , J = 1 H z , 8 H z ) , 1 0 . 6 1 ( 1 Η , b r s )。 実施例 3 1
原料合成例 3 で得られた 4 一 （ 1 一べンゾィ ルピペリ ジン _ 4 一ィル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン 2 . 5 g を濃 塩酸 3 0 m L および酢酸 3 0 m L に溶解し， 加熱還流した。
反応終了後、 溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し， 4 一 (ピペリ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン 塩酸塩 1 . 4 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 7 6 - 2 . 0 5 ( 4
H , m)， 3 . 0 5 - 3 . 3 9 ( 5 H , m ) , 6 . 8 8 ( 1 H , d， J = 5 H z )， 7 . 5 4 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 7 8 ( 1 H， t ， J = 8 H z )， 7 . 9 2 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 2 7 ( 1 H , d， J = 8 H z ), 8 . 9 3 — 9 . 2 0 ( 2 H , m)， 1 1 . 2 6 ( 1 H , d , J = 5 H z ) . M S ( E S I ) : 2 2 9 ( M + l )。
実施例 3 2
実施例 3 1 で得 られた 4 _ (ピペ リ ジン一 4 _ィ ル） — 2 H —イ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩 0 . 8 g ， 炭酸カ リ ウム 2 . 0 gおよび 2 — ブロモエタ ノ ール 1 . 8 8 g を 2 — ブタ ノ ンおよび水 1 m L に溶解し， 4 時間加熱還流した。 反応終 了後、 溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてク ロ 口ホル ムで抽出し， 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ーリレ = 4 ： 1 + 卜 リ エチルァミ ン
2 % ) にて精製し， 4 一 ( 1 一 ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピ ペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オンを白 色結晶と して 0 . 4 6 g得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 6 3 — 1 . 8 9 ( 2 H , m ) , 1 . 9 4 - 2 . 0 4 ( 2 H , m ) , 2 . 2 3 - 2 . 3 6 ( 2 Η , m ) , 2 . 6 5 ( 2 Η , t , J = 5 H z ) , 2 . 8 8 一 3 . 0 0 ( 1 Η , m ) , 3 . 1 0 - 3 . 1 8 ( 2 Η , m ) ,
3 . 7 1 ( 2 Η , t , J = 5 Η ζ ) , 7 . 0 4 ( 1 Η , s ) , 7 . 5 1 - 7 . 5 7 ( 1 Η , m ) , 7 . 7 0 - 7 . 7 6 ( 2 Η , m ) , 8 . 5 0 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 1 1 . 0 5 ( 1 Η， b r s ) . M S ( E I ) : 2 7 2 ( M + )。
実施例 3 3
実施例 3 1 で得られた 4 — (ピペリ ジン— 4 一ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン塩酸塩 0 . 5 g および 3 5 %ホ ルマ リ ン水溶液 0 . 3 3 g をァセ トニ ト リ ル 2 0 m L に溶解 し， 氷冷下でナ ト リ ウム ト リ ァセ トキシポロ ヒ ド リ ド 0 . 8 1 g を加えて室温で 3 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 希塩酸を加えて一旦加熱還流し， 溶媒を濃縮した。 得られた 残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を加えてク ロ 口ホルムで抽出し， シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 4 ： 1 + 卜 リ エチルァミ ン 2 % ) にて精製し， 4 一
( 1 — メチルピペ リ ジン一 4 一ィル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン 一 1 一オンを白色結晶と して 8 8 m g得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 7 6 — 1 . 8 6 ( 2 H , m ) , 1 . 9 6 - 2 . 0 4 ( 2 H , m )， 2 . 1 4 - 2 . 2 4
( 2 H , m ) , 2 . 3 8 ( 3 Η , s )， 2 . 8 2 - 2 . 9 2 ( 1 H , m )， 3 . 0 4 - 3 . 1 2 ( 2 H， m ) , 7 . 0 2 ( 1 H , s ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 5 ( 1 H , m)， 7 . 6 9 - 7 . 7 6 ( 2 H , m)， 8 . 5 0 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 0 . 9 9 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 4 2 ( M + )。
実施例 3 4
ピぺ リ ジン 0 . 7 4 7 m 1 およびパラホルムァルデヒ ド 2 7 1 m g を酢酸 3 m L に溶解し， 7 0 °Cで 5 分間攪拌した後 に反応液に 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 3 0 2 m g を加えて 2 . 5 時間加熱還流した。 反応終了後、 反応 液を濃縮し， 炭酸カ リ ウム水溶液を加えてク ロ 口ホルムで抽 出し， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して得 られ た残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホル ム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) にて精製し， 3 — メ チルー 4 一 (ピペ リ ジン一 1 一ィル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 9 9 . 3 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 3 0 - 1 . 5 0 ( 6 H , m), 2 . 2 8 ( 3 H， s )， 2 . 3 9 ( 4 H , b r s ), 3 . 4 6 ( 2 H , s ), 7 . 4 0 ( 1 H , t , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 6 8 ( 1 H , t , J = 7 . 8 H z )， 7 . 8 7 ( 1 H， d， J = 7 . 8 H z ), 8 . 1 5 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ) , 1 1 . 1 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 5 6 ( M十）。 実施例 3 5
ジメチルァミ ン塩酸塩 2 . 4 5 g および 3 7 %ホルマ リ ン 水溶液 2 . 4 3 g の混合物を 5 0 °Cに加熱しなが ら無水酢酸 9 . 4 m L をゆ っ く り と滴下した . 滴下終了後 6 0 で 3 0 分間加熱し， 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一 オン 1 . 8 7 g を加えて 8 0 — 1 0 0 で 1 日 間加熱攪拌し た。 反応終了後、 溶媒を濃縮して得られた残渣を 1 N塩酸に 溶解し， ク ロ 口ホルムで洗浄した。 水層に炭酸カ リ ウム水溶 液を加えて液性をアルカ リ 性と し， ク ロ 口ホルムで抽出後， 硫酸マグネシウムで水層を乾燥した。 溶媒を濃縮して得 られ た残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ク ロ 口ホル ム ： メ タ ノ ール = 3 0 : 1 ) にて精製し， 4 ー ジメチルア ミ ノ メチルー 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一才 ン 0 . 3 9 g を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 3 2 ( 6 H， d , J =
7 H z ), 2 . 3 0 ( 6 H , s )， 3 . 4 6 — 3 . 5 8 ( 1 H , m)， 3 . 5 5 ( 2 H , s )， 7 . 4 4 ( 1 H , t ， J = 8 H z )， 7 . 6 8 ( 2 H , d t ， J = 1 H z , 8 H z ) , 7 . 9 2 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 4 0 ( 1 H， d， J = 8 H z )， 9 . 0 3 ( 1 H , b r s ). M S ( E I ) : 2 4 4 (M十 ）。 実施例 3 6
原料合成例 6 で得 られた N — （ 3 —イ ソ プロ ピル— 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルァ ンモニゥム ョ一ジ ド 1 . l gおよび炭酸カ リ ウム 1 . 1 7 g をァセ トニ ト リ ル 5 m Lおよび水 1 m L に溶解し， ピロ リ ジン 0 . 4 g を加えて加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 濃縮して水を加え， ク ロ 口ホルムで抽出 した。 溶媒を硫酸マ グネシゥムで乾燥後， 濃縮して得られた残渣を H P L C にて 分取精製し， 4 — (ピロ リ ジン— 1 —ィ ル） メチル— 3 —ィ ソ プロ ピル一 2 H—イ ソキノ リ ン _ 1 一オン 6 2 m g を得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 3 1 ( 6 H , d , J = 7 H z ) , 1 . 7 0 — 1 . 8 0 ( 4 H , m )， 2 . 5 2 - 2 . 6 0 ( 4 H , m) , 3 . 5 2 - 3 . 6 4 ( 1 H , m)， 3 . 7 5 ( 2 H , s )， 7 . 4 4 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 6 7 ( 2 H , d t , J = 1 H z , 8 H z ) , 7 . 9 9 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 4 0 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 8 . 9 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 7 0 ( M十 ）。
実施例 3 7
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 —ォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メ チルピロ リ ジニゥム ョージ ド 2 1 O m g および 4 — フエニルピペ リ ジン 1 0 7 m g を用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 4 一 (( 4 一 フエ二ルビペ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル） 一 2 H—イ ソキ ノ リ ンー 1 一オン 4 5 . 2 m g を得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 6 5 — 1 . 8 2 ( 4 Η , m), 2 . 1 3 - 2 . 2 0 ( 2 H , m ) , 2 . 4 9 ( 3 Η , s ) , 2 . 4 9 - 2 . 5 5 ( 1 Η , m ) , 3 . 0 5 - 3 . 0 9 ( 2 Η , m ) , 3 . 6 1 ( 2 Η , s ), 7 . 1 5 - 7 . 3 0 ( 5 H， m )， 7 . 4 5 ( 1 Η , t , J = 8 . 1 Η ζ ), 7 . 6 9 ( 1 Η , t , J = 8 . 1 Η ζ ) , 8 . 0 0 ( 1 Η， d , J = 8 . 1 Η ζ ) , 8 . 4 3 ( 1 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ ), 1 0 . 8 ( 1 Η， b r s ). M S ( E I ) : 3 3 2 ( M十）。
実施例 3 8
原料合成例 1 で得 られた 1 — プロモメチルー 3 — メチルー
5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キノ リ ン 6 . O g および （ S ) — 3 — ピロ リ ジノ ール 3 . 1 l g を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， （ S )— 3 — メチ ル一 1 一 （（ 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 一ィル） メチル） 一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 5 4 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 4 5 — 1 . 5 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 2 - 2 . 0 0 ( 1 H , m ) , 2 . 3 0 - 2 . 4 0 ( 1 H , m)， 2 . 4 5 - 2 . 5 5 ( 1 H , m)， 2 . 6 0 — 2 . 7 2 ( 1 H , m ) , 2 . 7 2 - 2 . 8 3 ( 1 H , m ) , 2 . 7 8 - 2 . 8 5 ( l H， m)， 3 . 1 0 — 3 . 1 5 ( 1 H , m), 3 . 5 1 ( 2 H , s ), 3 . 7 9 ( 3 H , b r s ), 4 . 5 8 ( 1 H， J = 4 H z ), 7 . 3 9 ( 1 H， t ， J = 7 H z ) , 7 . 7 3 ( 1 H， t , J = 7 H z ) , 8 . 1 3 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 1 ( 1 H , d , J = 8 H z ) . M S ( E I ) : 2 9 8 ( M + )
実施例 3 9
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キノ リ ン 6 . 0 gおよび （ R ) — 3 — ピロ リ ジノ ール塩酸塩 4 . 4 l g を用いて実施例 7 と 同様に反応を行い， （ R ) — 3 — メチルー 1 一 （（ 3 一 ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 —ィル） メ チル） 一 3 H— ピラゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 7 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 4 5 — 1 . 5 6 ( 1 H， m)， 1 . 8 2 - 2 . 0 0 ( 1 H , m ) , 2 . 3 0 - 2 . 4 0 ( 1 H , m ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 5 ( 1 H , m)， 2 . 6 0 — 2 . 7 2 ( 1 H , m ) , 2 . 7 2 - 2 . 8 3 ( l H , m ) , 2 . 7 8 - 2 . 8 5 ( 1 H , m ) , 3 . 1 0 - 3 . 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 5 1 ( 2 H , s )， 3 . 7 9 ( 3 H , b r s ) , 4 . 7 2 ( 1 H , J = 4 H z )， 7 . 3 9 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 7 3 ( 1 H , t ， J = 7 H z ) , 8 . 1 3 ( 1 H , d，' J = 8 H z ) , 8 . 2 1 ( 1 H , d , J = 8 H z ) . M S ( E I ) : 2 9 8 ( M + )。
実施例 4 0
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H — 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 _ィル） メ チルピロ リ ジニゥム ョ——ジ ド 2 0 3 m g をメ タ ノ ール 4 m 1 に懸濁し， 1 一 フエニルピ ペラジン 0 . 0 8 7 m 1 を加えて 3 時間加熱還流した。 反応 終了後， 減圧下で溶媒を留去し， 得られた残渣をシリ カゲル カ ラムク ロマ ト グラ フィ 一にて精製した。 ク ロ 口ホルム ： メ 夕 ノ ール流出分を濃縮して析出 した結晶を濾取 し， 3 — メチ ルー 4 一 (( 4 一 フ エ二ルビペ ラ ジン一 1 一ィ ル） メチル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 1 4 m g を得た
H— N M R ( D M S O — d fi ) δ ： 2 3 2 ( 3 Η , s ) ,
2 . 5 5 - 2 . 6 1 ( 4 H， m), 3 . 0 0 一 3 . 1 5 ( 4 Η , m)， 3 . 5 9 ( 2 H , s )， 6 . 7 3 - 6 . 7 8 ( 1 Η， m ) , 6 . 8 9 ( 2 H , d , J = 8 . 1 H z ) , 7 • 1 9 ( 2 H , t ， J = 8 . l H z )， 7 . 4 2 ( 1 H , t , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 7 2 ( 1 H , t , J = 8 . l H z )， 7 . 9 3 ( 1 H , d， J = 8 . 1 H z ) , 8 . 1 7 ( 1 H， d， J = 8 . 1 H z ) , 1 1 . 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 3 3 3 ( M十 ）。 実施例 4 1
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルピ ロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 l m g およびジェチルァ ミ ン 0 . 8 0 8 m l を用 いて 実施例 4 0 と 同様に反応を行い， 3 — メチル— 4 — ジェチル アミ ノ メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 7 9 . l m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 0 . 9 8 ( 6 Η , t ,
J = 7 . 2 Η ζ ) , 2 . 2 9 ( 3 Η , s ) ; 2 . 4 5 - 2 . 5 2 ( 4 Η , m ) , 3 . 5 7 ( 2 Η , s ), 7 4 0 ( 1 Η , t , J = 8 . 1 Η ζ ) , 7 . 6 7 ( 1 Η , t , J = 8 . 1 Η ζ ) ,
7 . 9 5 ( 1 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ )， 8 . 1 5 ( 1 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ )， 1 1 . 2 ( 1 Η , b r s ). M S ( E I ) : 2 4 4 ( Μ十 ）。
実施例 4 2
原料合成例 3 3 で得られた ( 3 — メチルー 2 Η— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 3 m g およびモルホ リ ン 0 . 0 8 2 m l を用 いて実施 例 4 0 と同様に反応を行い， 3 _ メチルー 4 一 (モルホリ ン — 4 —ィル） メチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オン 1 1 2 m g を得た。
1 H - N M R ( D M S O d fi ) (5 2 9 ( 3 H， s )
2 . 4 3 ( 4 H， b r s ) , 3 . 4 9 - 3 . 5 3 ( 6 H， m)， 7 . 4 1 ( 1 H , t ， J = 7 . 8 H z ) , 7 . 6 8 ( 1 H , t , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 8 9 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 1 5 ( 1 H， d , J = 7 . 8 H z ) , 1 1 . 2 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 2 5 8 ( M + )。
実施例 4 3
原料合成例 6 で得られた N — （ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H _ —ォキソイ ソキノ リ ンー 4 一ィル） メチルー ト リ メチルァ ンモニゥム ョージ ド 0 . 3 g をメ タ ノ ール 5 m L に溶解し， — フエニルピペラジン 0 . 2 g を加えて加熱還流した。 反 応終了後反応液を濃縮して水を加え， ク ロ 口ホルムで抽出 し た。 溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥後， 濃縮して得られた残 渣を薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノー ル お 2 0 ： 1 ) にて精製し， 4 — ( 4 一 フ エニルピペラジン一 1 ィ ル） メチル一 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H —イ ソキノ リ ン一 —オン 8 2 m g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 3 0 ( 6 Η , d , J = H z ) , 2 . 6 4 - 2 . 7 0 ( 4 H , m)， 3 . 1 2 - 3 . 9 ( 4 H , m)， 3 . 4 7 - 3 . 5 9 ( 1 H， m)， 3 . 6 ( 2 H , s ) , 6 . 8 4 ( 1 H , t , J = 7 H z ), 6 . 9 ( 2 H , d , J = 9 H z ) , 7 . 2 3 - 7 . 2 8 ( 2 H , m ) , . 4 5 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 6 8 ( 1 H , d t ， = 1 H z , 8 H z )， 8 . 0 0 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , . 4 0 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H , b r s )。 実施例 4 4
原料合成例 4 で得られた 4 一 （ 1 —ベンゾィルピペリ ジン 4 一ィ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 0 . 6 6 g を用 いて実施例 3 1 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ 一 4 一 （ピペリ ジン一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン — 1 —オン塩酸塩 0 . 4 7 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 7 2 - 2 . 0 2 ( 4 H， m), 3 . 0 7 - 3 . 3 8 ( 5 H , m ) , .6 . 9 2 ( 1 H， d , J = 6 H z ) , 7 . 8 1 ( 1 H , d d ， J = 2 H z , 9 H z ), 7 . 9 7 ( 1 H , d , J = 9 H z ) , 8 . 1 9 ( 1 H , d ， J = 2 H z ) , 8 . 8 8 - 9 . 1 0 ( 2 H , m)， 1 1 . 4 6 ( 1 H , d , J = 6 H z ) . M S ( E I ) : 2 6 2 ( M + )。 実施例 4 5
原料合成例 5 で得 られた 4 一 （ 1 一べンゾィ ルビペリ ジン 一 4 一ィル） 一 7 — フルォロ 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 ーォ ン 1 . 9 g を用 いて実施例 3 1 と同様に反応を行い， 7 — フ ルォ口 一 4 一 （ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オン塩酸塩 1 . 6 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 7 6 - 2 . 0 5 ( 4 Η , m ) , 3 . 0 2 - 3 . 3 9 ( 5 Η , m ) , 6 . 8 6 ( 1 Η , d ， J = 6 Η ζ ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 1 ( 1 Η , m ) , 7 . 9 2 ( 1 Η , d d , J = 3 Η ζ , 9 Η ζ )， 8 . 0 2 ( 1 Η , d d , J = 5 H z ， 9 Η ζ ) , 8 . 8 6 — 9 . 1 4 ( 2 Η , m ) , 1 1 . 4 1 ( 1 Η , d , J = 5 Η ζ ) . M S ( E I ) : 2 4 6 ( Μ十）。
実施例 4 6
実施例 4 4 で得 られた 7 — ク ロ ロ ー 4 — (ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 Η —イ ソキノ リ ン一 1 —オン塩酸塩 0 . 3 g を 用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 一（ 1 ー メチルピペ リ ジン一 4 _ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを白色結晶と して 0 . 2 2 g得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 7 0 - 1 . 8 2 ( 2 H , m)， 1 . 9 0 - 2 . 0 0 ( 2 H , m ) , 2 · 1 0 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 3 6 ( 3 H , s ) , 2 . 7 3 - 2 . 8 6 ( 1 H， m)， 3 . 0 2 - 3 . 1 0 ( 2 H， m)， 7 . 0 1 ( 1 H , s ), 7 . 6 4 7 1 ( 2 H , m ) , 8 . 4 7 ( 1 H , d， J = 2 H z ) , 1 1 ( 1 H， b r s ). M S ( E I ) : 2 7 6 ( M + )。
実施例 4 7
実施例 4 5 で得 られた 7 — フルオロ ー 4 一 （ピペ リ ジン— 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩 0 . 5 g を用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， Ί — フルオロ ー 4 ― ( 1 ー メチルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキ ノ リ ン— 1 一オン塩酸塩を白色結晶と して 0 . 3 7 g得た。
1 H - N M R ( D M S O d fi ) <5 : l . 8 0 - 2 . 0 7 ( 4 H , m )， 2 . 7 8 ( 3 H , s ), 3 . 0 7 - 3 . 5 4 ( 5 H , m)， 6 . 8 7 ( 1 Η， d J = 6 Η ζ ) , 7 6 5 - 7 . 7 2 ( 1 Η， m)， 7 . 9 0 - 8 . 0 0 ( 2 Η , m ) , 1 0 . 3 6 ( 1 Η , b r s ) , 1 1 4 1 ( 1 Η , d , J = 6 Η ζ ). M S ( E I ) : 2 6 0 (Μ十）。
実施例 4 8
実施例 4 5 で得 られた 7 — フルオロ ー 4 一 （ピペ リ ジン一 4 _ィル） — 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩 0 . 5 g を用いて実施例 3 2 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピぺ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 —オン塩酸塩を白色結晶と して 0 4 1 g得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 8 0 - 2 . 0 4 ( 4 H， m), 2 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 1 1 - 3 . 5 0 ( 5 H , m), 3 . 5 7 — 3 . 6 6 ( 2 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 8 8 ( 2 H , m ) , 5 . 3 4 - 5 . 3 8 ( l H， m )， 6 . 8 6 ( 1 H , d , J = 6 H z ) , 7 . 6 5 - 7 . 7 2 ( l H， m)， 7 . 9 0 - 8 . 0 2 ( 2 H , m), 1 0 . 1 6 ( 1 Η， b r s ) ,
4 0 ( 1 H , d， J = 6 H z ) . M S ( E I ) : 2 9 0
( M + )。
実施例 4 9
3 一ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 . 7 g およ び N , N _ ジメ チルメチレンア ンモニゥム ョージ ド 1 2 . 1 g をジメチルホルムアミ ド 1 0 0 m L に溶解し， 1 0 0 °C で加熱攪拌した。 途中で N , N — ジメチルメチレンアンモニ ゥム ョージ ド 4 . 0 g を加え，さ ら に 2 時間加熱攪拌した。
反応終了後、 溶媒を濃縮して得 られた残渣を 1 N塩酸に溶 解し， ク ロ 口ホルムで洗浄した。 水層に炭酸カ リ ウム水溶液 を加えて液性をアルカ リ 性と し， ク ロ 口ホルムで抽出後， 硫 酸マグネシゥムで水層を乾燥した。 溶媒を濃縮して得られた 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホル ム ： メ 夕 ノ ール = 3 0 ： 1 ) にて精製し， 4 — ジメチルアミ ノ メチル一 3 —ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 3 . 3 g を得た。
1 H - N M R. ( C D C 1 3 ) <5 1 . 3 3 ( 3 H , t : J - 8 H z ) , 2 . 3 0 ( 6 H , s ) 2 . 8 1 ( 2 H , q , J =
8 H z ) , 3 5 3 ( 2 H， s ) 7 . 4 4 ( 1 H , t , J =
8 H z ) , 7 6 8 ( 2 H， d t J = 1 H z , 8 H z ) 7 .
9 3 ( 1 H , d , J = 8 H z )， 8 . 4 2 ( 1 Η , d， J = 8 H z ), 1 0 5 7 ( 1 Η , b r s ) . M S ( E I ) : 2 3 0 ( M 十）。
実施例 5 0
原料合成例 7 で得 られた N— （ 3 —ェチル— 2 H— 1 —才 キソイ ソキノ リ ンー 4 一ィ ル） メ チルー ト リ メチルアンモニ ゥム ョージ ド 1 . 0 g を用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を 行い， 4 一 （ピ ロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 2 2 O m g を得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 3 2 ( 3 H , t , J = 8 H z ) , 1 . 6 6 - 1 . 7 9 ( 4 H , m), 2 . 5 2 - 2 . 6 2 ( 4 H , m), 2 . 8 2 ( 2 H , q , J = 8 H z )， 3 . 7 3 ( 2 H , s )， 7 . 4 4 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 6 7 ( 2 H , d t , J = 1 H z , 8 H z ) , 8 . 0 2 ( 1 H， d , J = 8 H z )， 8 . 4 2 ( 1 H， d d , J = l H z ， 8 H z )， 1 0 · 3 7 ( 1 H， b r s ). M S ( E I ) : 2 5 6 ( M 十）。
実施例 5 1
原料合成例 8 で得 られる 1 一 プロモメチルー 7 — ク ロ ロー
3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラゾ口 [ 3 ，
4 一 c ] イ ソキノ リ ン と ピロ リ ジンを用いて実施例 7 と 同様 に反応を行い， 7 — ク ロ 口 — 3 — メチル— 1 — (ピロ リ ジン
- 1 一ィ ル） メ チルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 5 2
原料合成例 8 で得 られる 1 — プロモメチルー 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンと 5 0 % ジメチルァ ミ ン水溶液を用 い て実施例 7 と 同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチルー 1 — ジメチルア ミ ノ メチルー 3 H _ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 5 3
原料合成例 9 で得 られた 1 ， 3 一 ジメチルー 7 一 フルォロ 一 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] ィ ソキノ リ ン 0 . 6 2 g , N —ブロモ こ はく 酸イ ミ ド 0 . 4 8 gおよび 2 ， 2 ， ー ァゾビス (イ ソ プチロニ ト リ ル） 0 . 0 3 7 g の四塩化炭素 2 5 m L溶液を 3 時間， 加熱環流した。 反応終了後， 反応溶液を室温まで放冷し， 析出 してきた固 体を濾過によ り 除去した . 濾液を濃縮後， 残渣をシ リ カゲル 濾過 （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) した。 濾液を濃縮し， 1 ー ブロモメ チルー 7 — フルオロ ー 5 — メ トキシメ トキシー
3 —メチルー 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンの 粗結晶 0 . 5 0 g を得た。 1 ー ブロモメチルー 7 — フルォロ — 5 — メ トキシメ トキシー 3 — メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ，
4 一 c ] イ ソキノ リ ンの粗結晶 0 . 5 0 g ， ピぺ リ ジン 0 . 3 0 g および炭酸カ リ ウム 0 . 3 9 g をァセ トニ ト リ ル 2 0 m L に溶解し， 反応溶液を室温下， 2 日 間攪拌した。 反応終 了後， 反応溶液に水を注ぎ， ク ロ 口ホルムによ り抽出した。 硫酸マグネシウムによ り 乾燥後， 溶媒を濃縮し， 残渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラ フィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) によ り 精製し， 7 — フルオロ ー 3 — メチル一 1 一 （ピロ リ ジン一 1 一ィルメチル） 一 3 H — ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 0 7 9 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 7 9 ( 4 Η , s )， 2 . 6 3 ( 4 H , s ) , 3 . 9 3 ( 2 Η , s ) , 4 . 1 3 ( 3 Η , s ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 2 ( 1 Η , m ) , 8 . 0 6 — 8 . 1 0 ( 1 Η , m ) , 8 . 3 2 - 8 . 3 7 ( 1 Η , m)。
7 — フルオロ ー 3 —メチルー 1 — (ピロ リ ジン一 1 ーィ ル メチル） 一 3 H— ピラゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —才ン塩酸塩
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) (5 : 1 . 9 3 ( 2 H , B r s ) , 2 . 0 2 ( 2 Η , b r s )， 3 . 2 3 ( 2 Η , b r s )， 3 . 6 2 ( 2 Η , b r s ) , 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) , 4 . 8 2 ( 2 Η , s ) , 7 . 6 7 - 7 . 7 3 ( 1 Η , m)， 7 . 9 2 - 7 . 9 6 ( 1 Η , m ) , 8 . 0 5 — 8 . 1 0 ( 1 Η , m ) , 1 0 . 6 6 ( 1 H , s ), 1 2 . 7 2 ( 1 H , s )。
実施例 5 4
¾施例 5 3 で得られた 1 —プロモメチルー 7 — フルオロ ー
3 — メチル一 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ンと 5 0 % ジメチルァミ ン水溶液を用レ て実施例 5 3 と 同様に反応を行い， 7 _ フルオロ ー 3 — メチ ルー 1 — ジメ チルァミ ノ メチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを得る。
実施例 5 5
原料合成例 1 0 で得られる 1 — プロモメチルー 7 —メ トキ シ一 3 — メ チル一 5 — メ ト キシメ ト キシ一 3 H — ピ ラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 7 — メ トキシ— 3 — メチルー 1 一 （ピ 口 リ ジン一 1 一ィル） メチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 5 6
原料合成例 1 0 で得られる 1 一 プロモメチルー 7 — メ トキ シ一 3 — メ チル一 5 — メ ト キシ メ ト キシ一 3 H — ピ ラ ゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソキノ リ ンと 5 0 %ジメチルァミ ン水溶液 を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 7 — メ トキシ— 3 — メチルー 1 — ジメチルアミ ノ メ チルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3，
4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 5 7
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 ー メチルー 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3， 4 _ c ] イ ソ キノ リ ンと 4 — フエニルピペ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様 に反応を行い， 3 —メチルー 1 一 ( 4 一 フエ二ルビペ リ ジン — 1 —ィル） メチルー 3 H _ ピラ ゾ口 [ 3， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オンを得る。 実施例 5 8
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 — メチルー
5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 1 . O g と 1 —フ エ二ルビペラジン 0 . 5 3 g を用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 1 _ ( 4 — フエニルピペラジン一 1 一ィ ル）メチルー 3 H— ピ ラ ゾ口 [ 3
4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン塩酸塩 0 . 6 4 g を得た。
^ - N M R (D M S O - d 6 ) δ 3 . 0 3 - 3 . 1 3 ( 2 Η , m)， 3 . 2 5 - 3 . 3 6 ( 2 Η , m), 3 . 6 6 - 3 . 7 8 ( 2 Η , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 9 0 ( 2 Η , m ) , 3 . 9
6 ( 3 Η , s ), 4 . 8 6 ( 2 Η , s ), 6 . 8 6 ( 1 Η， t , J = 8 Η ζ ), 6 . 9 9 ( 2 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 2 6
( 2 Η , t , J - 8 Η ζ ) , 7 . 5 1 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) ,
7 . 8 2 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 8 . 1 6 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 3 0 ( 1 Η , d , J = 8 H z )， 1 0 . 7 2
( 1 Η , b r s ), 1 2 . 6 0 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E I ) : 3 7 3 ( Μ十）。
実施例 5 9
原料合成例 1 で得られた 1 一プロモメチルー 3 ー メチルー
5 — メ 卜キシメ 卜キシー 3 Η— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソ キノ リ ン 1 . O g と 4 — フエニル一 1 ， 2， 3 ' 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン塩酸塩 0 . 6 5 g を用いて実施例 7 と同様に 反応を行い， 3 — メチルー 1 ― ( 4 — フ エ二ルー 1 ， 2， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル一 3 H— ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) —オン塩酸塩 0 . 4 9 g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 : 2 . 7 7 - 2 . 8 7 ( 2 H， m)， 3 . 9 6 - 4 . 1 2 ( 4 H , m)， 3 . 9 6 ( 3 H， s )， 4 . 8 7 ( 2 H , s ) , 6 . 2 1 ( 1 H， s )， 7 . 3 2 一 7 . 5 4 ( 6 H , m ) , 7 . 8 1 ( 2 H , t ， J = 8 H z )， 8 . 1 3 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) , 8 . 3 0 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) , 1 0 . 7 4 ( 1 H , b r s )， 1 2 . 6 0 ( 1 H , b r s ) . M S ( E I ) : 3 7 0 ( M十）。
実施例 6 0
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 — メチルー 5 — メ トキシメ トキシ一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ン 1 . O g と D — プロ リ ノ ール 0 . 3 3 g を用いて実 施例 7 と同様に反応を行い， （ R ) — 3 — メ チルー 1 — ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 —イ リレ） メチル一 3 H — ピ ラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩酸 塩 0 . 9 7 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 6 1 - 2 . 1 0 ( 4 H， m)， 3 . 3 0 — 3 . 5 5 ( 2 H， m ) , 3 . 7 6 - 3 . 9 0 ( 3 H , m ) , 3 . 9 4 ( 3 H , s ) , 4 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 8 H z , 1 4 H z ) , 5 . 0 9 ( 1 H , d , J = l 4 H z ) , 7 . 5 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 8 ( 2 H， t , J = 8 H z ) , 8 . 1 1 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 8 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 1 0 . 0 3 ( 1 H , b r s ) , 1 2 . 5 6 ( 1 H , b r s )。 M S ( E I ) : 3 1 2 ( M + )。
実施例 6 1
原料合成例 1 で得られた 1 一 プロモメチルー 3 ー メチルー 5 — メ トキシメ トキシー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソ キノ リ ン 1 . O g と L —プロ リ ノ ール 1 . O g を用 いて実施 例 7 と同様に反応を行い， （ S ) — 3 _ メチル— 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 —ィル） メチルー 3 H — ビラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) オン塩酸塩 0 . 8 8 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 6 1 - 2 . 1 0 ( 4 H , m)， 3 . 3 0 — 3 . 5 5 ( 2 H , m ) , 3 . 7 6 - 3 . 9 0 ( 3 H , m)， 3 . 9 4 ( 3 H , s )， 4 . 6 7 ( 1 H , d d， J = 8 H z , 1 4 H z ), 5 . 0 9 ( 1 H , d， J = 1 4 H z ) , 7 . 5 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 8 ( 2 H , t ， J = 8 H z )， 8 . 1 1 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 8 . 2 8 ( 1 H， d , J = 8 H z ), 1 0 . 0 3 ( 1 H， b r s ), 1 2 . 5 6 ( 1 H , b r s )。 M S ( E I ) : 3 1 2 ( M 十）。
実施例 6 2
原料合成例 1 1 で得 られる 1 一 プロモメチルー 5 — メ トキ シメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 1 — (ピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メ チルイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 — c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを得る。
実施例 6 3
原料合成例 1 1 で得られる 1 一プロモメチルー 5 — メ トキ シメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 — c ]イ ソキノ リ ン と 5 0 % ジメチルァミ ン水溶液を用いて実施例 7 と同様に反応を行レ 1 ー ジメチルァ ミ ノ メチルイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 6 4
原料合成例 1 2 で得 られる 7 — ク ロロー 1 一 ブロモメチル 一 5 — メ 卜 キシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 一 c ] イ ソキ ノ リ ンと 5 0 %ジメ チルァミ ン水溶液を用 いて実施例 7 と同 様に反応を行い， 7 一 ク ロ ロ ー 1 — ジメチルアミ ノ メチルイ ソキサゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン を得る。 実施例 6 5
原料合成例 1 2 で得られる 7 — ク ロ 口 — 1 一 ブロモメチル 一 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 7 _ク ロ ロ ー 1 一 （ピロ リ ジン— 1 一ィル） メチルイ ソキサ ゾロ [ 5 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを得る。 実施例 6 6
原料合成例 1 3 で得られる 7 — フルオロ ー 1 一 プロモメチ ル一 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 ， 4 一 c コ イ ソ キノ リ ンと 5 0 %ジメチルァミ ン水溶液を用 いて実施例 7 と 同様に反応を行い， 7 _ フルオロ ー 1 ー ジメチルアミ ノ メチ ルイ ソキサゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) ― オンを得る。
実施例 6 7
原料合成例 1 3 で得られる 7 — フルオロ ー 1 — プロモメチ ルー 5 — メ トキシメ トキシイ ソキサゾ口 [ 5 , 4 一 c ] イ ソ キノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行レ 7 — フルオロ ー 1 一 (ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルイ ソキ サゾロ [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得 る。
実施例 6 8
原料合成例 1 4 で得られる 1 一 プロモメチルー 5 —メ トキ シメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ンと ピ ロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 1 一 （ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルイ ソチアゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 6 9
原料合成例 1 4 で得られる 1 — プロモメチルー 5 —メ トキ シメ ト キシイ ソチアゾロ [ 5 , 4 — c ] イ ソキノ リ ンと 5 0 % ジメチルアミ ン水溶液を用いて実施例 7 と 同様に反応を行い， 1 ー ジメチルァ ミ ノ メチルイ ソチアゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソ キノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを得る。
実施例 7 0
原料合成例 1 5 で得られる 7 — ク ロ 口— 1 — ブロモメチル 一 5 — メ トキシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンと 5 0 % ジメチルァミ ン水溶液を用 いて実施例 7 と同 様に反応を行い， 7 — ク ロ 口 — 1 ージメチルアミ ノ メチルイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン を得る。
実施例 7 1
原料合成例 1 5 で得られる 7 — ク ロ 口 — 1 — プロモメチル — 5 — メ トキシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と同様に反応を行い， 7 _ ク ロ 口一 1 一 （ピロ リ ジン一 1 一ィル） メチルイ ソチア ゾロ [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンを得る。
実施例 7 2
原料合成例 1 6 で得られる 7 一 フルオロ ー 1 — プロモメチ ルー 5 — メ 卜キシメ 卜キシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ンと 5 0 % ジメチルァミ ン水溶液を用 いて実施例 7 と 同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 1 — ジメチルアミ ノ メチ ルイ ソチアゾ口 [ 5 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一 オンを得る。
実施例 7 3
原料合成例 1 6 で得 られる 7 — フルオロ ー 1 ー ブロモメチ ル一 5 — メ ト キシメ トキシイ ソチアゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キノ リ ンと ピロ リ ジンを用 いて実施例 7 と 同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 1 一 (ピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルイ ソチ ァゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オンを得 る。
実施例 7 4
実施例 3 1 で得 られた 4 — (ピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—ィ ソキノ リ ンー 1 一オン塩酸塩とァセ ト アルデヒ ド を用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一 ( 1 —ェチルピぺ リ ジン _ 4 _ィ ル）一 2 H —イ ソキ ノ リ ン一 1 一オンを得る。 実施例 9 1
原料合成例 2 1 で得 られる 4 一 （ 1 一ベンゾィ ルピロ リ ジ ンー 3 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを用いて実 施例 3 1 と同様に反応を行い， 4 — (ピロ リ ジン一 3 —ィ ル） - 2 H—ィ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩を得る。
実施例 9 2
実施例 9 1 で得られる 4 — (ピロ リ ジン一 3 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オン塩酸塩を用 いて実施例 3 3 と同 様に反応を行い， 4 一 （ 1 一 メチルピロ リ ジン— 3 —ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 9 3
実施例 9 1 で得られる 4 — (ピロ リ ジン— 3 —ィル） — 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オン塩酸塩とァセ ト アルデヒ ド を用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 一ェチルピロ リ ジン一 3 —ィ ル）一 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 一オンを得る。 実施例 9 4
実施例 9 1 で得 られる 4 — (ピ ロ リ ジン— 3 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩を用 いて実施例 3 2 と同 様に反応を行い， 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピロ リ ジン一 3 —ィ ル） _ 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。 実施例 9 5
原料合成例 2 2 で得 られる 4 一 （ 1 一ベンゾィ ルピロ リ ジ ンー 3 —ィ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 ーォ ンを用 いて実施例 3 1 と同様に反応を行い， 4 一 （ピロ リ ジ ンー 3 —ィル） — 7 _ク ロ ロ ー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一才 ン塩酸塩を得る。
実施例 9 6
実施例 9 5 で得られる 4 一 （ピ ロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 7 一 ク ロ Π— 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩を用 いて実 施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 一 メ チルピロ リ ジン 一 3 —ィ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン を得る。
実施例 9 7
実施例 9 5 で得られる 4 — ( ピ 口 リ ジン— 3 —ィル） — 7 一 ク ロ Π - 2 H -イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩とァセ 卜 ァ ルデヒ ド を用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 一ェチルピ口 リ ジンー 3 —ィ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H—イ ソ キノ リ ン— 1 一才ンを得る。
実施例 9 8
実施例 9 5 で得られる 4 一 （ピ 口 リ ジン一 3 _ィル） 一 7 ーク □ Π - 2 H -イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩を用いて実 施例 3 2 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキシ ェチル） ピ 口 リ ジンー 3 —ィ ル） 一 7 — ク ロ 口 一 2 H —イ ソ キノ リ ン一 1 一才ンを得る。
実施例 9 9
原料合成例 2 3 で得られる 4 一 ( 1 —ベンゾィルピロ リ ジ ンー 3 —ィ ル） 一 7 一 フルオロ ー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 _ オンを用 いて実施例 3 1 と 同様に反応を行い， 4 _ (ピロ リ ジン一 3 一ィ ル） 一 7 — フルォロ 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩を得る。
実施例 1 0 0
実施例 9 9 で得 られる 4 (ピロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩を用 いて 実施例 3 3 と 同様に反応を行い， 4 — ( 1 一 メ チルピロ リ ジ ンー 3 —ィル） 一 7 — フルォ口 一 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 一 オンを得る。
実施例 1 0 1
実施例 9 9 で得られる 4 一 （ピ ロ リ ジン— 3 —ィ ル） — 7 一 フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オン塩酸塩とァセ ト アルデヒ ドを用 いて実施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一（ 1 一ェチルピロ リ ジン一 3 —イ リレ） 一 7 — フリレオ口 一 2 H—ィ ソキ ノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 0 2
実施例 9 9 で得られる 4 — (ピロ リ ジン一 3 —ィル） — 7 — フルオロ ー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 —オン塩酸塩を用 いて 実施例 3 2 と同様に反応を行い， 4 — ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキ シェチル） ピ ロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 7 — フルオロ ー 2 H— ィ ソキノ リ ン - 1 一オンを得る。
実施例 1 2 2
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 1 m g および 1 ー メチルピペラジン 0 . 1 0 4 m l を 用 いて実施例 4 0 と 同様に反応を行い， 3 — メ チルー 4 一 [( 4 — メチルビペラ ジン一 1 —ィ ル） メチル ] — 2 H—イ ソ キノ リ ン一 1 —オン ヨ ウ化水素酸塩 1 7 2 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 3 0 ( 3 Η , s )， 2 . 3 0 - 2 . 4 2 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 7 ( 3 Η , s ) , 2 . 8 5 - 3 . 1 0 ( 4 Η , m ) , 3 . 2 5 - 3 . 4 5 ( 2 Η , m ) , 3 . 6 2 ( 2 Η , s ), 7 . 4 2 ( 1 Η , t , J = 8 . 1 Η ζ )， 7 . 6 9 ( 1 Η， t ， J = 8 . 1 Η ζ ) , 7 . 8 6 ( 1 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ ) , 8 . 1 7 ( 1 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ ) , 9 . 2 4 ( 1 H , b r s ), 1 1 . 3 ( 1 H， b r s )。 M S ( E I ) : 2 7 1 (M十）。
実施例 1 2 3
原料合成例 3 3 で得 られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 2 m g および 1 — ピペラ ジンエタ ノ ール 1 2 4 m g を 用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 4 一 [ 4 - ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピぺラ ジン一 1 一ィル] メチル — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ヨ ウ化水素酸塩 1 4 2 m g を得た
Χ Η - Ν Μ Κ ( D M S O - d 6 ) 5 : 2 . 3 0 ( 3 H， s ) , 2 · 4 2 - 2 . 5 1 ( 2 H , m ) , 2 . 8 5 - 3 . 1 0 ( 4 H , m)， 3 . 1 0 - 3 . 2 0 ( 2 H , m ) , 3 . 3 5 - 3 . 5 0 ( 2 H , m ) , 3 . 6 2 ( 2 H , s ), 3 . 6 5 — 3 . 7 5 ( 2 H , m), 5 . 3 0 ( 1 H , b r s ), 7 . 4 3 ( 1 H , t ， J = 7 . 5 H z ) , 7 . 6 9 ( 1 H , t , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 8 7 ( 1 H , d , J - 7 . 5 H z )， 8 . 1 7 ( 1 H， d , J = 7 . 5 H z ) , 9 . 2 4 ( 1 H , b r s ) , 1 1 . 3 ( 1 H， b r s ；)。 M S ( E I ) : 3 0 1 (M + )。
実施例 1 2 4
原料合成例 3 3 で得られた ( 3 —メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルピ ロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 2 m g および 4 —ベンジルピペ リ ジン 0 . 1 6 6 m l を用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 4 一 ( 4 _ベンジルピペ リ ジン一 1 一ィル） メチルー 2 H—イ ソ キノ リ ン _ 1 _オン 1 4 l m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 0 6 - 1 . 1 5 ( 2 Η , m)， 1 . 4 9 — 1 . 5 2 ( 3 Η， m ) , 1 . 9 0 — 1 . 9 7 ( 2 Η， m ) , 2 . 2 6 ( 3 Η , s )， 2 · 4 5 - 2 . 4 7 ( 2 H , m) , 2 . 8 3 - 2 . 8 6 ( 2 H , m) , 3 . 4 6 ( 2 H , s )， 7 . 1 2 - 7 . 1 8 ( 3 H , m)， 7 . 2 3 - 7 . 2 8 ( 2 H , m)， 7 . 4 0 ( 1 H , t ， J = 8 . 1 H z ) , 7 . 6 2 ( 1 H， t , J = 8 . 1 H z ), 7 . 8 5 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z ) , 8 . 1 5 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z ) , 1 1 . 2 ( 1 H , b r s )。 M S ( E I ) : 3 4 6 ( M十）。 実施例 1 2 5
原料合成例 3 3 で得 られた （ 3 — メチルー 2 H — 1 —ォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 3 m gおよび 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン 0 . 1 2 m l を用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い，
3 — メチル一 4 — ( 1 , 2 , 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン一 2 —ィ ル） メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 9
4 . 9 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 3 4 ( 3 Η , s ),
2 . 7 4 ( 4 Η , s )， 3 . 6 4 ( 2 Η， s ), 3 . 7 0 ( 2 Η， s )， 7 . 0 2 - 7 . 0 8 ( 4 H， m ), 7 . 4 0 ( 1 Η , t , 1 = 7 . 8 Η ζ ) , 7 . 6 5 ( 1 Η , t ， J = 7 . 8 Η ζ ) , 7 . 9 3 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ) , 8 . 1 6 ( 1 Η， d , J = 7 . 8 Η ζ ) , 1 1 . 2 ( 1 Η , b r s ；)。 M S ( E I ) :
3 0 4 ( M十）。
実施例 1 2 6
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H — 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メ チルピロ リ ジニゥム ョ一ジ ド 3 0 3 m gおよびイ ン ド リ ン 0 . 1 0 6 m l を用 いて実施 例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 4 — (イ ン ド リ ン 一 1 —ィ ル） メ チル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 1 4 3 m g を得た。
H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 3 5 ( 3 Η , s ), 2 . 7 5 ( 2 H , t , J = 8 . 4 H z ) , 3 . 0 9 ( 2 H， t , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 2 9 ( 2 H , s )， 6 . 6 3 ( 1 H , t , J = 7 . 8 H z )， 6 . 8 8 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ) ,
7 . 0 4 - 7 . 0 6 ( 2 H , m ) , 7 . 4 3 ( 1 H , t , J = 8 . l H z )， 7 . 6 9 ( 1 H , t ， J = 8 .· 1 H z ) , 7 .
7 5 ( 1 H , d , J = 8 . l H z )， 8 . 2 0 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z ), 1 1 . 3 ( 1 H， b r s )。 M S ( E I ) : 2 9 0 ( M十）。
実施例 1 2 7
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H — 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルピロ リ ジニゥム ョージ ド 3 0 4 m g およびジイ ソ プロ ピルアミ ン 0 . 5 4 9 m l を 用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチルー 4 — (ジ イ ソ プロ ピルァ ミ ノ ） メチルー 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 一才 ン 8 4 . 6 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) <5 ： 1 . 0 3 ( 1 2 H , d , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 3 1 ( 3 H , s )， 2 . 9 2 - 2 . 9
8 ( 2 H , m ) , 3 . 7 1 ( 2 H , s )， 7 . 3 9 ( 1 H， t ， 1 = 7 . 8 H z ) , 7 . 6 5 ( 1 H， t , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 1 1 - 8 . 1 8 ( 2 H , m ) , 1 1 . 2 ( 1 H , b r s )。 M S ( E I ) : 2 7 2 ( M + )。
実施例 1 2 8
原料合成例 4 9 で得 られた N — （ 3 — メチルー 2 H — 1 一 ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモ ニゥム ョ一ジ ド 5 0 4 m g と （ S ) — 3 — ピロ リ ジノ ール 1 4 7 m g を用 いて実施例 4 0 と 同様に反応を行い， 3 — メ チル— 4 一 (( S ) _ 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン— 1 _ィ ル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 7 1 . 8 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 4 5 - 1 . 5 5 ( 1 H , m)， 1 . 9 0 - 2 . 0 0 ( 1 H , m)， 2 . 3 1 - 2 .
3 6 ( 4 H , m ) , 2 . 4 5 - 2 . 6 5 ( 2 H , m)， 2 . 7
5 - 2 . 8 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 5 - 3 . 7 0 ( 2 H， m ) ,
4 . 1 0 - 4 . 2 0 ( l H， m)， 4 . 6 5 ( 1 H , d， J = 4 . 2 H z ) , 7 . 4 1 ( 1 H， t ， J = 6 . 9 H z ) , 7 .
6 8 ( 1 H , t , J = 6 . 9 H z ), 7 . 8 8 ( 1 H , d， J = 8 . 1 H z ), 8 . 1 6 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z ) , 1 1 . 2 ( 1 H , b r s )。 M S ( E S I ) : 2 5 9 (M + l )。 実施例 1 2 9
( R ) — 3 — ピロ リ ジノール塩酸塩 2 1 0 m g と炭酸カ リ ゥム 2 5 8 m g をメタ ノール 4 m L に懸濁し， 室温で 3 0 分 攪拌した . 不溶物をろ過して取り除いた後， 原料合成例 4 9 で得られた N— ( 3 ーメチルー 2 H— 1 一才キソィ ソキノ リ ンー 4 一ィル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョ一ジ ド 5 0 2 m g を加えて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 —メ チル— 4 一 (( R ) — 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン— 1 一ィル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 8 5 . 4 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 4 5 - 1 . 5 5 ( 1 Η , m)， 1 . 9 0 - 2 . 0 0 ( 1 Η， m ) , 2 . 2 9 - 2 . 3 6 ( 4 Η , m )， 2 . 4 5 — 2 . 6 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 4 — 2 . 8 0 ( l H , m)， 3 . 5 5 — 3 . 7 0 ( 2 Η , m ) , 4 . 1 0 - 4 . 2 0 ( 1 Η , m ) , 4 . 6 6 ( 1 Η , d， J = 4 . 2 Η ζ ) , 7 . 4 1 ( 1 Η , t , J = 7 . 2 Η ζ ) , 7 . 6 8 ( 1 Η , t ， J = 7 . 2 Η ζ ), 7 . 8 8 ( 1 Η , d， J = 8 . 4 Η ζ ) , 8 . 1 6 ( 1 Η， d , J = 8 . 4 Η ζ )， 1 1 . 2 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E S I ) : 2 5 9 ( Μ + 1 )。
実施例 1 3 0
原料合成例 4 9 で得られた Ν— （ 3 —メチルー 2 Η— 1 一 ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルー ト リ メチルアンモ ニゥム ョージ ド 2 5 1 m g と （ D ) — プロ リ ノ ール 8 2 . を用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 _ メチル - 4 - (( R ) - 2 ー ヒ ド ロキシメ チルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 4 8 . 7 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 5 0 — 1 . 5 7 ( 3
Η , m ) , 1 · 8 0 - 1 . 9 5 ( 1 Η , m ) , 2 · 2 6 - 2 . 3 2 ( 4 Η , m)， 2 . 5 4 - 2 . 5 9 ( 1 Η , m ) , 2 . 6 9 — 2 . 7 1 ( 1 Η , m ) , 3 . 3 0 — 3 . 3 5 ( 1 Η , m ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 3 ( 2 H， m)， 4 . 1 0 ( 1 Η， d， J = 1 3 Η ζ ) , 4 . 5 3 - 4 . 5 6 ( 1 Η , m ) , 7 . 4 0 ( 1 Η , t , J = 7 . 5 Η ζ ) , 7 . 6 6 ( 1 Η , t , J = 7 . 5 H z ) , 8 . 0 4 ( 1 Η , d , J = 8 . 4 Η ζ ) , 8 . 1 5 ( 1 Η , m , J = 8 . 4 Η ζ ) , 1 1 . 1 ( 1 Η , b r s ). M S ( E S I ) : 2 7 3 ( Μ + 1 ) .
実施例 1 3 1
原料合成例 4 9 で得られた Ν— （ 3 — メチル— 2 H— 1 — ォキソイ ソキノ リ ン一 4 _ィ ル） メチル— ト リ メ チルア ンモ ニゥム ョ一ジ ド 2 5 O m g と ( L ) 一 プロ リ ノ ール 8 2 . 7 L を用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 — メチル - 4 - (( S ) - 2 ー ヒ ド ロキシメ チルピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 8 3 . 8 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 4 9 - 1 . 5 7 ( 3 Η , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 9 5 ( 1 Η , m ) , 2 . 2 4 - 2 . 3 2 ( 4 Η， m ) , 2 . 5 4 - 2 . 5 9 ( 1 Η , m ) , 2 . 6 9 - 2 . 7 1 ( 1 Η , m ) , 3 . 3 0 - 3 . 3 5 ( 1 Η , m ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 3 ( 2 Η , m ) , 4 . 1 0 ( 1 Η， d , J = 1 3 Η ζ ) , 4 . 5 3 — 4 . 5 6 ( 1 Η , m ) , 7 . 4 0 ( 1 Η , t , 1 = 7 . 5 Η ζ ), 7 . 6 8 ( 1 Η , t ， J = 7 . 5 H z ), 8 . 0 4 ( 1 Η， d , J = 8 . 1 Η ζ ) , 8 . 1 5 ( 8 . 1 Η ζ )， 1 1 . 2 ( 1 H， b r s )。 M S ( E S I ) : 2 7 3 ( M + 1 )。
実施例 1 3 2
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 —ォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルピロ リ ジニゥム ョ一ジ ドおよび 4 ^" ヒ ド ロキシピペ リ ジンを用いて実施例 4 0 と同 様に反応を行い， 3 — メチルー 4 一 ( 4 — ヒ ド ロキシピペ リ ジ ン — 1 一ィ ル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 —オンを 得る。
実施例 1 3 3
原料合成例 3 3 で得られた （ 3 — メチルー 2 H— 1 ーォキ ソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メ チルピロ リ ジニゥム ョ一ジ ドおよび 4 — フ エニル一 1 , 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジンを用 いて実施例 4 0 と同様に反応を行い， 3 —メチルー 4 — ( 4 — フ エニル一 1 ， 2 , 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン - 1 一ィ ル） メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得 る。
実施例 1 3 4
原料合成例 2 9 で得 られた 7 — ク ロ 口 — 3 — メチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン 3 . 9 2 g を用 いて実施例 4 9 と 同様に反応を行い， 7 —ク ロ 口 一 4 ー ジメチルァミ ノ メチル 一 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン 1 . 5 9 g を 得た。
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ： 2 . 1 6 ( 6 Η , s ), 2 . 2 9 ( 3 H , s )， 3 . 4 2 ( 2 H , s )， 7 . 7 0 ( 1 Η , d d , J = 9 . 0 Η ζ , 2 . 1 Η ζ ) , 7 . 8 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 0 Η ζ ) , 8 . 0 8 ( 1 Η , d , J = 2 . Ι Η ζ ), 1 1 . 4 ( 1 Η , b r s )。
実施例 1 3 5 原料合成例 2 9 で得られた N — （ 7 — ク ロ ロ ー 3 —メチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびジェチルァミ ンを用 い て実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ 口 — 4 —ジェチ ルァミ ノ メチル一 3 —メ チル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 ーォ ンを得る。
実施例 1 3 6
原料合成例 2 9 で得られた N — ( 7 — ク ロ 口 — 3 — メチル - 2 H - 1 —ォキソイ ソキノ リ ンー 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 一 フ エ二ルビベ リ ジ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 - ( 4 一 フ エニルピペ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 — メチ ルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 3 7
原料合成例 2 9 で得られた N — ( 7 — ク ロ 口 — 3 —メチル
- 2 H - 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチル一 ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび 1 — フエ二ルビペラ ジ ンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 一 ( 4 — フ エ二ルビペラ ジン一 1 一ィル） メチルー 3 — メチ ルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 3 8
原料合成例 2 9 で得られた N— （ 7 —ク ロ 口 — 3 —メチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メ チル一 ト リ メチルアンモニゥム ョ ージ ドおよびモルホ リ ンを用いて実 施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 — (モルホリ ンー 4 一ィ ル） メチルー 3 — メ チル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 3 9
原料合成例 2 9 で得られた N— ( 7 — ク ロ 口 — 3 —メチル 一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチル一 ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 1 ー メチルビペラ ジン を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 一 ( 4 ー メ チルビペラジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 4 0
原料合成例 2 9 で得 られた N — （ 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル — 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキシ ェチル）ピぺラジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピペラジ ンー 1 一ィ ル） メチルー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 4 1
原料合成例 2 9 で得 られた N— ( 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル
- 2 H - 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 一ベンジルピベ リ ジ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 —ベンジルピペリ ジン一 1 一ィ ル） メチル— 3 — メチ ルー 2 H—ィ ソキ ノ リ ン 一 1 —オンを得る。
実施例 1 4 2
原料合成例 2 9 で得られた N — ( 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよび 1 ， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行 い， 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 1 , 2 , 3 ， 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロイ ソ キノ リ ン一 2 —ィ ル） メチルー 3 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 4 3 原料合成例 2 9 で得 られた N — ( 7 —ク ロ ロ ー 3 —メチル 一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチル一 ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびイ ン ド リ ンを用 いて実 施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 —ク ロ 口 — 4 — (イ ン ド リ ンー 1 一ィ ル） メチルー 3 — メ チルー 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 4 4
原料合成例 2 9 で得られた N — （ 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチル一 ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよびジイ ソ プロ ピルアミ ン を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 一 ジイ ソ プロ ピルアミ ノ メチルー 3 ー メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 4 5
原料合成例 2 9 で得 られた N— （ 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル 一 2 H— 1 _ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メ チルア ンモニゥム ョ一ジ ド 2 0 4 m gおよび ( S ) 一 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン 9 0 . 6 m g を用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， （ S ) — 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロキ シピロ リ ジン一 1 一ィル） メ チルー 3 — メチル一 2 H—イ ソ キノ リ ン一 1 —オン 6 7 . 9 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 : 1 . 4 5 - 1 . 6 0 ( 1 H , m)， 1 . 8 5 - 2 . 0 5 ( 1 Η , m), 2 . 3 0 - 2 .
3 4 ( 4 Η , m ) , 2 . 4 6 - 2 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 3 — 2 . 7 9 ( 1 Η , m ) , 3 . 6 0 — 3 . 6 7 ( 2 Η , m ) ,
4 . 1 0 - 4 . 2 0 ( 1 Η , m ) , 4 . 6 5 ( 1 Η , d , J =
4 · 2 Η ζ ) , 7 . 7 1 ( 1 Η , d d , J = 9 . 0 Η ζ , 2 . 4 Η ζ ) , 7 . 9 2 ( 1 Η , d , J = 9 . 0 Η ζ ) , 8 . 0 8
( 1 Η , d , J = 2 . 4 Η ζ ) , 1 1 . 4 ( 1 Η， b r s )。 M S ( E S I ) : 2 9 3 ( M + l )。
実施例 1 4 6
原料合成例 2 9 で得られた N — ( 7 — ク ロ ロ ー 3 — メチル 一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチル一 ト リ メチルアンモニゥム ョージ ド 2 0 4 m gおよび （ R ) — 3 — ヒ ド ロキシピ ロ リ ジン 1 3 2 m g を用 いて実施例 1 2 9 と 同様に反応を行い， （ R ) _ 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 3 — ヒ ド ロキ シピロ リ ジン— 1 一ィ ル） メチル— 3 —メチルー 2 H—イ ソ キノ リ ン一 1 —オン 7 9 . 8 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 4 0 — 1 . 6 0 ( 1
H， m) , 1 . 8 5 - 2 . 0 0 ( 1 H , m)， 2 . 2 9 - 2 . 3 4 ( 4 H , m ), 2 . 4 6 - 2 . 6 0 ( 2 H， m )， 2 . 7 3 - 2 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 0 - 3 . 6 7 ( 2 H , m ) , 4 . 1 3 - 4 . 1 5 ( l H , m), 4 . 6 5 ( 1 H , d , J = 4 . 2 H z ) , 7 . 7 1 ( 1 H , d d， J = 9 . 0 H z , 2 . 7 H z ) , 7 . 9 2 ( 1 H , d， J = 9 . 0 H z ) , 8 . 0 8 ( 1 H , d , J = 2 . 7 H z ) , 1 1 . 4 ( 1 H , b r s ；)。 M S ( E S I ) : 2 9 3 ( M + l )。
実施例 1 4 7
原料合成例 2 9 で得られた N— ( 7 ク ロ 口 一 3 — メチル 一 2 H - 1 —ォキソィ ソキノ リ ンー 4 ィル） メ チルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ 一ジ ド 2 0 4 m g および D —プロ リ ノ ール 1 0 1 x L を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， ( R ) 一 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシメ チルピロ リ ジ ンー 1 —ィル） メチル _ 3 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 9 . 3 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 5 0 — 1 . 6 0 ( 3 H , m)， 1 . 7 5 - 1 . 9 0 ( l H , m)， 2 . 1 6 - 2 . 3 2 ( 4 H , m ) , 2 . 5 5 - 2 . 8 0 ( 2 H , m)， 3 . 4 0 — 3 . 5 0 ( 3 H , m ) , 4 . 0 8 ( 1 H , d， J = 1 3 Η z ), 4 . 5 7 ( 1 H , b r s ), 7 . 6 6 - 7 . 7 2 ( 1 H , m)， 8 . 0 2 - 8 . 1 5 ( 2 H , m). 1 1 . 3 ( 1 H， b r s ) . M S ( E S I ) : 3 0 7 ( M + 1 ) .
実施例 1 4 8
原料合成例 2 9 で得 られた N— （ 7 — ク ロ 口 — 3 — メチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メ チルー ト リ メチルアンモニゥム ョージ ド 2 0 4 m g および L — プロ リ ノ ール 1 0 1 L を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， ( S ) — 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジ ン一 1 一ィル） メチル一 3 — メ チル一 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 1 . 5 m g を得た。
1 H - N M R ( D M S O — d 6 ) δ ： 1 . 5 0 - - 1 . 6 0 ( 3 Η , m ) , 1 . 7 5 - 1 . 9 0 ( 1 H , m), 2 . 1 6 - 2 . 3 2 ( 4 H , m), 2 . 5 5 - 2 . 8 0 ( 2 Η , m)， 3 . 4 0 — 3 . 5 0 ( 3 Η , m ) , 4 . 0 8 ( 1 Η， d， J = 1 4 H ζ )， 4 . 5 6 - 4 . 5 9 ( 1 Η , m ) , 7 . 6 6 - 7 . 7 0 ( l H , m)， 8 . 0 8 - 8 . 1 5 ( 2 Η , m ) , 1 1 . 3 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E S I ) : 3 0 7 ( Μ + 1 )。
実施例 1 4 9
原料合成例 2 9 で得 られた Ν— （ 7 — ク ロ 口 — 3 _メチル 一 2 Η - 1 一才キソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー 卜 リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび 4 — ヒ ド 口キシピペ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク □ Π — 4 一 （ 4 — ヒ ド ロキシピペ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルー 3 — メチルー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る
実施例 1 5 0
原料合成例 2 9 で得 られた Ν — （ 7 — ク ロ 口 一 3 —メチル 一 2 Η— 1 一 ォキソイ ソキノ リ ン _ 4 一ィル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 一 フ エ二ルー 1 ， 2 , 3， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に 反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 — フ エ二ルー 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン— 1 一ィル） メチルー 3 — メチル 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 5 1
7 — フルオロ ー 3 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一才 ン 3 . 2 0 g を用 いて実施例 4 9 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 — ジメチルアミ ノ メチル— 3 ー メチルー 2 H - イ ソキノ リ ン一 1 —オン 6 1 6 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 1 7 ( 6 H , s )， 2 . 2 8 ( 3 Η , s )， 3 . 4 3 ( 2 Η , s ) , 7 . 5 4 — 7 . 6 0 ( 1 Η， m ) , 7 . 7 8 - 7 . 8 3 ( 1 Η , m)， 7 . 9 1 — 7 . 9 5 ( 1 Η , m ), 1 1 . 3 ( 1 Η , b r s )。
実施例 1 5 2
原料合成例 3 0 で得られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 —メチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン _ 4 _ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびジェチルァミ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 ー ジ ェチルア ミ ノ メチルー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 5 3
原料合成例 3 0 で得られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 一 フ エニルピペ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルォロ 一 4 一 ( 4 一 フ エニルピペ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー 3 — メチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 5 4 原料合成例 3 0 で得 られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ル一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 1 一 フ エニルピペラ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルォロ - 4 - ( 4 一 フ エニルピペラジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 — メチル一 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 5 5
原料合成例 3 0 で得られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 — メ チ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチル - ト リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよびモルホ リ ンを用 いて 実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 一 （モル ホ リ ン一 4 一ィ ル） メチル一 3 —メチルー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オンを得る。
実施例 1 5 6
原料合成例 3 0 で得 られた N— ( 7 — フルオロ ー 3 — メ チ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび 1 ー メチルビペラ ジ ンを用いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 一 ( 4 — メ チルピペラジン一 1 _ィ ル） メチルー 3 — メ チ リレー 2 H—ィ .ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 5 7
原料合成例 3 0 で得 られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよび 1 一 （ 2 — ヒ ド ロキ シェチル） ピぺラ ジンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行 い， 7 — フルオロ ー 4 一 （ 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピ ペラジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 5 8 原料合成例 3 0 で得られた N — （ 7 — フルォロ 一 ,3 — メチ ルー 2 H— 1 一才キソィ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 一ベンジルピペ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — フルォロ 一 4 — ( 4 一ベンジルピペリ ジン— 1 一ィ ル） メチルー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 5 9
原料合成例 3 0 で得られた N— ( 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H _ 1 一才キソィ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 1 , 2 ， 3 ， 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を 行い， 7 — フルオロ ー 4 一 （ 1 , 2 ， 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ソキノ リ ン— 2 —ィル ) メ チルー 3 — メチル一 2 H —イ ソ キノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 6 0
原料合成例 3 0 で得られた N — ( 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 ーォキソィ ソキノ リ ン一 4 _ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびイ ン ド リ ンを用 いて 実施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 一 （イ ン ド リ ンー 1 一ィ ル） メチルー 3 — メチル一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 6
原料合成例 3 0 で得られた N — （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキ ノ リ ンー 4 一ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびジイ ソ プロ ピルァ ミ ンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 一 フルオロ ー 4 ー ジイ ソ プ口 ピルアミ ノ メチルー 3 — メ チルー 2 H —イ ソ キノ リ ン _ 1 一オンを得る。
実施例 1 6 2 原料合成例 3 0 で得られた N — ( 7 —フルオロー 3 —メチ ル一 2 H — 1 —ォキソイ ソキノ リ ン _ 4 一ィル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョ一ジ ド 2 0 4 m gおよび （ S ) —
3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン 9 2 . 9 m g を用いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S ) — 7 _フルオロー 4 — ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 _ィル） メチルー 3 — メチルー 2 H— イ ソキノ リ ン一 1 一オン 2 1 . 4 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 4 0 - 1 . 6 0 ( 1 H , m ) , 1 . 8 5 - 2 . 0 0 ( 1 Η， m)， 2 . 3 0 - 2 . 4 0 ( 4 Η , m)， 2 . 4 6 — 2 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 2 . 7
4 - 2 . 7 9 ( 1 Η， m )， 3 . 5 8 - 3 . 6 7 ( 2 Η , m ) , 4 . 1 6 ( 1 Η， b r s ) , . 4 . 6 5 ( 1 Η , d , J = 3 . 9 H z ), 7 . 5 5 - 7 . 6 1 ( l H , m)， 7 . 7 8 - 7 . 8 1 ( 1 Η , m ), 7 . 9 4 - 7 . 9 9 ( 1 Η , m)， 1 1 . 3 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E S I ) : 2 7 7 ( M + l )。
実施例 1 6 3
原料合成例 3 0 で得られた N — （ 7 —フルオロー 3 —メチ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ド 2 0 3 m gおよび （ R ) — 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン塩酸塩 1 3 8 m g を用いて実施例 1 2 9 と同様に反応を行い， （ R ) — 7 — フルオロー 4 一 （ 3 一 ヒ ドロキシピロ リ ジン— 1 —ィル） メチルー 3 ーメチル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 2 6 . 4 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 ： 1 . 4 0 — 1 . 6 0 ( 1 Η , m ) , 1 . 8 5 - 2 . 0 0 ( 1 Η， m ) , 2 . 3 0 - 2 .
4 0 ( 4 Η , m ) , 2 . 4 6 - 2 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 4 - 2 . 7 9 ( l H , m)， 3 . 5 8 - 3 . 6 7 ( 2 Η , m ) , 4 . 1 6 ( 1 Η , b r s ) , 4 . 6 5 ( 1 Η , d ， J = 3 . 6 H z ), 7 . 5 5 - 7 . 7 0 ( l H , m)， 7 . 7 8 - 7 . 8 1 ( 1 H , m ) , 7 . 9 4 - 7 . 9 9 ( 1 H , m ) , 1 1 . 3 ( 1 H， b r s )。 M S ( E S I ) : 2 7 7 (M + 1 )。
実施例 1 6 4
原料合成例 3 0 で得 られた N — （ 7 _ フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ド 2 0 l m g および D — プロ リ ノ ール 1 0 5 L を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い ( R ) — 7 — フルオロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン — 1 一オン 3 3 . 4 m g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 5 0 - 1 . 6 0 ( 3 H , m)， 1 . 7 5 - 1 . 9 0 ( 1 H , m ) , 2 . 1 7 - 2 . 3 1 ( 4 H , m ) , 2 . 5 5 — 2 . 7 5 ( 2 H , m ) , 3 . 3 5 — 3 . 6 0 ( 3 H , m)， 4 . 1 0 ( 1 H , d， J = 1 3 H z )， 4 . 5 8 ( 1 H , b r s )， 7 . 5 2 - 7 . 6 1 ( 1 H , m ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 1 ( l H， m)， 8 . 1 2 - 8 . 1 7 ( 1 H , m ) , 1 1 . 3 ( 1 H， b r s )。 M S ( E S I ) : 2 9 1 ( M + 1 )。
実施例 1 6 5
原料合成例 3 0 で得られた N— （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョ一ジ ド 2 0 1 m g および L 一 プロ リ ノ ール 1 Q 5 L を用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い ( S ) 一 7 — フルオロ ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー 3 — メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン 一 1 —オン 2 5 . O m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 5 0 - 1 . 6 0 ( 3 H , m)， 1 . 7 5 - 1 . 9 0 ( 1 H , m )， 2 . 1 7 - 2 . 3 1 ( 4 H， m) , 2 . 5 5 - 2 . 7 3 ( 2 H , m), 3 . 4 0 — 3 . 6 0 ( 3 H m), 4 . 1 0 ( 1 H , d， J = 1 3 H z ) , 4 . 5 8 ( 1 H , b r s ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 8 ( 1 H , m ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 1 ( 1 H , m ) , 8 . 1 2 - 8 . 1 7 ( 1 H , m ) , 1 1 . 3 ( 1 H , b r s ). M S ( E S I ) : 2 9 1 ( M + 1 )。
実施例 1 6 6
原料合成例 3 0 で得られた N — （ 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよび 4 ー ヒ ド ロキシピぺ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 _ フルォ ロ ー 4 一 （ 4 ー ヒ ド 口キシピペ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー
3 — メチル— 2 H _イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 6 7
原料合成例 3 0 で得られた N — ( 7 — フルオロ ー 3 — メチ ル一 2 H— 1 ーォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよび 4 _ フ エ二ルー 1 , 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジンを用いて実施例 4 3 と同 様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 — ( 4 一 フ エニル _ 1 ， 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 1 —ィ ル） メ チルー 3 ー メチルー 2 H—ィ ソキノ リ ン - 1 一オンを得る。
実施例 1 6 8
原料合成例 7 で得られた N — ( 3 —ェチルー 2 H— 1 —ォ キソイ ソキノ リ ン一 4 一ィル） メチルー ト リ メ チルア ンモニ ゥム ョ一ジ ドおよび （ S ) — 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジンを 用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S ) — 4 — （ 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 —ェチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 6 9
原料合成例 7 で得 られた N — ( 3 —ェチルー 2 H— 1 —ォ キソイ ソキノ リ ン _ 4 —ィ ル） メチルー ト リ メ チルアンモニ ゥム ョージ ドおよび （ R ) — 3 — ヒ ド ロキシ ピロ リ ジンを 用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ R ) — 4 — （ 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 一ィル） メチルー 3 ーェチル一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 7 0
原料合成例 7 で得られた N — （ 3 —ェチルー 2 H— 1 一才 キソイ ソキノ リ ン _ 4 一ィ ル） メチル - ト リ メ チルアンモニ ゥム ョージ ドおよび D — プロ リ ノ ールを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ R ) _ 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピ 口 リ ジン _ 1 _ィル） メチル— 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 7 1
原料合成例 7 で得 られた N — ( 3 —ェチルー 2 H— 1 一才 キソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニ ゥム ョージ ドおよび L — プロ リ ノ ールを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S ) — 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピ 口 リ ジン一 1 一ィル） メチルー 3 ーェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オンを得る。
実施例 1 7 2
原料合成例 7 で得られた N— （ 3 —ェチルー 2 H— 1 —ォ キソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチル一 卜 リ メチルア ンモニ ゥム ョ一ジ ドおよび 4 ー ヒ ド ロキシピペ リ ジンを用いて実 施例 4 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 4 — ヒ ド ロキシピペ リ ジン一 1 一ィル） メチルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン 一 1 一オンを得る。
実施例 1 7 3
原料合成例 6 で得られた N— （ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチルー 卜 リ メチルァ ンモニゥム ョ一ジ ドおよび （ S ) — 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， （ S ) - 4 - ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H —イ ソキノ リ ンー 1 —オンを得る。
実施例 1 7 4
原料合成例 6 で得 られた N— （ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルァ ンモニゥム ョ一ジ ドおよび （ R ) — 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， （ R ) - 4 - ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル一 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 7 5
原料合成例 6 で得られた N— （ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ンー 4 _ィ ル） メチルー ト リ メチルァ ンモニゥム ョ一ジ ドおよび D — プロ リ ノ ールを用いて実施 例 4 3 と同様に反応を行い， （ R ) — 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシメ チルピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチルー 3 一イ ソ プロ ピル一 2 H —イ ソキノ リ ンー 1 一オンを得る。
実施例 1 7 6
原料合成例 6 で得られた N— （ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H—
1 —ォキソイ ソキノ リ ンー 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルァ ンモニゥム ョージ ドおよび L 一 プロ リ ノ ールを用 いて実施 例 4 3 と同様に反応を行い， （ S ) — 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシメ チルピ口 リ ジン一 1 一ィル） メ チル _ 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 7 7
原料合成例 6 で得られた N— ( 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 —ィ ル） メチル一 卜 リ メチルァ ンモニゥム ョージ ドおよび 4 ー ヒ ド ロキシピペ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と 同様に反応を行い， 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロキシ ピぺ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル一 3 —イ ソ プロ ピル一 2 H— イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 Ί 8
7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン を用 いて実施例 4 9 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 — ジメチルアミ ノ メチルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 7 9
原料合成例 3 1 で得られる N— ( 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル 一 2 H - 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一イ リレ） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびピロ リ ジンを用 いて実 施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 4 _ (ピロ リ ジ ン— 1 —ィ ル） メチルー 3 —ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 —オンを得る。
実施例 1 8 0
原料合成例 3 1 で得られる N— （ 7 —ク ロ 口 — 3 —ェチル - 2 H - 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび （ S ) — 3 — ヒ ド ロキ シピロ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S ) 一 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル— 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オンを得る。
実施例 1 8 1
原料合成例 3 1 で得 られる N _ ( 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル — 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョ一ジ ドおよび ( R ) — 3 — ヒ ド ロキ シピロ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ R ) — 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル— 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。 実施例 1 8 2
原料合成例 3 1 で得られる N— （ 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル — 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 _ィ ル） メチル一 ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび D — プロ リ ノ ールを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ R )— 7 — ク ロ ロ ー 4 - ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 一オンを得る。
実施例 1 8 3
原料合成例 3 1 で得られる N — （ 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル 一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ン一 4 _ィ ル） メチル一 ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび L 一 プロ リ ノ ールを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S )— 7 一 ク ロ ロ ー 4 - ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル一 3 ーェチルー 2 H —ィ ソキノ リ ンー 1 一オンを得る。
実施例 1 8 4
原料合成例 3 1 で得られる N — ( 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル 一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび 4 — ヒ ド ロキシピペ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ ロ ー 3 —ェチル _ 4 — ( 4 ー ヒ ド ロキシピペ リ ジン一 1 一ィル） メチルー 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 8 5
7 — フルオロ ー 3 —ェチルー 2 H—ィ ソキノ リ ンー 1 一才 ンを用 いて実施例 4 9 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 ージメヂルア ミ ノ メ チルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 8 6
原料合成例 3 2 で得られる N — （ 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ル一 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー 卜 リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよびピロ リ ジンを用 いて 実施例 4 3 と 同様に反応を行い， 7 — フル才ロ ー 4 — (ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル— 3 —ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 —オンを得る。
実施例 1 8 7
原料合成例 3 2 で得られる N — ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ル一 2 H— 1 _ォキソイ ソキノ リ ンー 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルアンモニゥム ョージ ドおよび （ S ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン を用 いて実施例 4 3 と 同様 に反応を行い ， ( S ) 一 7 — フルオロ ー 4 _ ( 3 ー ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 _ィ ル） メチルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一 オンを得る。
実施例 1 8 8
原料合成例 3 2 で得られる N — ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ルー 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ンー 4 _ィ ル） メチルー ト リ メ チルアンモニゥム ョージ ドおよび （ R ) — 3 — ヒ ド ロ キシ ピ ロ リ ジ ン を用 いて実施例 4 3 と 同様に反応 を行い ， ( R ) — 7 — フルォロ — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 _ィ ル） メ チルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 — オンを得る。
実施例 1 8 9
原料合成例 3 2 で得られる N — ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ル一 2 H— 1 —ォキソイ ソキノ リ ンー 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョ一ジ ドおよび D — プロ リ ノールを 用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ R )— 7 — フルォロ 一 4 一 ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピ口 リ ジン一 1 —ィ ル） メチ ルー 3 _ェチル一 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 —オンを得る。
実施例 1 9 0
原料合成例 3 2 で得られる N — ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ン一 4 一ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび L 一 プロ リ ノ ールを 用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， （ S )— 7 — フルォロ - 4 - ( 2 ー ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチ ルー 3 —ェチルー 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 一オンを得る。
実施例 1 9 1
原料合成例 3 2 で得られる N — ( 7 — フルオロ ー 3 —ェチ ルー 2 H— 1 一ォキソイ ソキノ リ ンー 4 —ィ ル） メチルー ト リ メチルア ンモニゥム ョージ ドおよび 4 ー ヒ ド ロキシピぺ リ ジンを用 いて実施例 4 3 と同様に反応を行い， 7 一 フルォ ロ ー 3 —ェチルー 4 一 ( 4 ー ヒ ド 口キシ ピペ リ ジン一 1 ーィ ル） メチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得る。
実施例 1 9 2
実施例 4 4 で得 られる 7 _ ク ロ ロ ー 4 一 （ピペ リ ジン一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩を用いて実 施例 3 2 と同様に反応を行い， 7 — ク ロ口— 4 一 ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピぺ リ ジン一 4 _ィル） 一 2 H—イ ソ キノ リ ン一 1 _オンを得る。
実施例 1 9 3
原料合成例 4 0 で得られた 3 — （ 2 — ク ロ ロェチル） ー 1 一 メチルピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 2 5 g を ピロ リ ジン 2 m L に懸濁し， 1 0 0 。Cで 1 0 分間加熱攪拌した . 反応終了後， ピロ リ ジンを濃縮して 得 られた残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を加え， ク ロ 口ホルムで 抽出 した . 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し， 濃縮した . 得 られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し， ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 3 0 ： 1 流出分を濃縮して析出 した 結晶を濾取し， 1 —メチルー 3 — [ 2 - (ピロ リ ジン一 1 — ィ ル） ェチル] ピ ラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 1 3 g を得た。
' H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 6 2 - 1 . 8 0 ( 4 H , m )， 2 . 4 3 - 2 . 5 8 ( 7 H , m ) , 2 . 8 4 ( 2 H , t , J = 6 H z ) , 4 . 3 0 ( 2 H , t , J = 6 H z ) , 7 . 4 0 ( 1 H， t , J = 8 H z )， 7 . 7 5 ( 1 H， t , J = 8 H z ), 7 . 8 8 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 2 2 ( 1 H , d , J = 8 H z ) .
実施例 1 9 4
原料合成例 4 0 で得られた 3 — （ 2 — ク ロ ロェチル） 一 1 一 メチルピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 6 g と 1 —メチルピペラ ジン 2 m L を用 いて実施 例 1 9 3 と同様に反応を行い， 1 ー メチルー 3 — [ 2 — ( 4 ーメチルビペラ ジン一 1 一ィ ル） ェチル] ピ ラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 3 8 g を得た。
J H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 1 3 ( 3 H， s )，
2 . 1 9 - 2 . 4 0 ( 4 H , m ) , 2 . 5 2 ( 3 H , s ) , 2 . 7 0 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) , 3 . 2 5 — 3 . 4 5 ( 4 H , m ) , 4 . 2 9 ( 2 H , t , J - 6 H z ) , 7 . 4 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 5 ( 1 H , t , J = 8 H z ), 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 3 ( 1 H , d， J = 8 H z ), 1 2 . 5 9 ( 1 H， b r s ；)。
実施例 1 9 5
原料合成例 4 0 で得られた 3 — （ 2 — ク ロ ロェチル） 一 1 一 メチルピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 6 g とモルホ リ ン 2 m L を用 いて実施例 1 9 3 と 同様に反応を行い， 1 一 メチル— 3 — ['2 - (モルホリ ン一
4 —ィ ル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一
5 ( 4 H ) 一オン 0 . 5 6 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 2 . 4 5 - 2 . 5 1 ( 4 H , m)， 2 . 5 2 ( 3 H , s ), 2 . 7 0 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) , 3 . 5 3 - 3 . 5 7 ( 4 H , m ) , 4 . 3 0 ( 2 H， t , J = 6 H z ) , 7 . 4 0 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 5 ( 1 H， t ， J = 8 H z ) , 7 . 8 8 ( 1 H , d， J = 8 H z ), 8 . 2 3 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 1 2 . 3 9 ( 1 H， b r s ：)。
実施例 1 9 6 および実施例 1 9 7
1 _ベンゾィ ル一 4 一 ( 3 — フルォロベンゾィ ル） ピペ リ ジンを出発原料にして実施例 1 9 8 と同様に反応を行う こ と によ り ， .6 — フルオロ ー 4 — ( 1 —メチルピペ リ ジン一 4 _ ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンと 8 — フルオロ ー 4 ― ( 1 ー メチルピペ リ ジン一 4 _ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ンー 1 —オンの混合物を得た。 この混合物を H P L C にて精 製する こ と によ り両異性体を得た。
8 — フルオロ ー 4 — ( 1 ー メチルビペ リ ジン一 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン。
融点 2 2 7 . 6 - 2 2 9 . 3 °C。
1 H - N M R ( 3 0 0 M H z ， C D C 1 , ) <3 6 3
1 . 8 2 ( 2 Η , m ) , 1 . 9 6 ( 2 Η , d， J = 1 3 Η ζ )， 2 . 0 7 - 2 . 2 0 ( 2 Η , m ) , 2 . 3 5 ( 3 Η , s ) , 2 . 6 9 - 2 . 8 4 ( 1 Η , m ) , 3 . 0 3 ( 2 Η , d , J = 1 2 H z ), 7 . 0 6 ( 1 Η , s ) , 7 . 0 7 - 7 . 1 7 ( 1 Η , m)， 7 . 5 1 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 7 . 5 8 - 7 . 6 9 ( 1 Η , m), 1 1 . 2 1 ( 1 Η , b r s ；)。
6 _ フルオロ ー 4 — ( 1 ー メチルピペリ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 —オン。
融点 2 2 8 . 9 — 2 3 0 . 6 。
^ - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) (5 : 1 . 6 4 — 1 . 8 3 ( 2 H , m ) , 1 . 9 6 ( 2 Η , d , J = 1 3 Η ζ ) , 2 . 1 0 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 · 3 6 ( 3 H， s ) , 2 .
6 6 - 2 . 7 9 ( 1 H , m ) , 3 . 0 3 ( 2 H , d , J = 1 2 H z ) , 7 . 0 4 ( 1 H , s )， 7 . 1 9 - 7 . 3 9 ( 2 H , m), 8 . 4 6 - 8 . 5 5 ( 1 H , m ) 1 1 . 2 0 ( 1 Η , b r s )。
実施例 1 9 8
1 —ベンゾィルー 4 一 （ 4 一 ト リ フルォロメチルベンゾィ ル） ピぺリ ジン 1 4 . 6 4 g を用いて原料合成例 3 と同様に 反応させ， （ E ) —および （ Z ) — β — ( 1 一ベンゾィルピぺ リ ジン一 4 —ィル） — 4 — ト リ フルォロメチル桂皮酸 1 2 .
7 2 g を得た。
( E ) 一および （ Z ) 一 β — ( 1 一ベンゾィルピペリ ジン — 4 一ィル） — 4 一 ト リ フルォロメチル桂皮酸 3 . 1 7 3 g を用いて原料合成例 3 と同様に反応させ， 4 — ( 1 —ベンゾ ィルピペリ ジン _ 4 一ィル） 一 7 — ト リ フルォロメチルー 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 2 1 g を得た。
4 — ( 1 —ベンゾィルピペリ ジン一 4 一ィル） 一 7 - 卜 リ フルォロメチルー 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 2 1 g を用いて実施例 3 1 と同様に反応させ， 4 一 （ピペリ ジン一 4 一ィル） — 7 — ト リ フルォロメチルー 2 H—ィ ソキノ リ ン 一 1 —オン塩酸塩 3 3 . 4 m g を得た。
4 一 （ピペリ ジン一 4 —ィル） 一 7 — ト リ フルォロメチル 一 2 H—イ ソキノ リ ン— 1 一オン塩酸塩 3 3 . 4 m g を用い て実施例 3 3 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 ー メチルピぺリ ジン一 4 一ィル） 一 7 _ ト リ フルォロメチルー 2 H—イ ソキ ノ リ ン一 1 一オン 1 2 . 2 m g を得た。
融点 2 3 1 . 8 - 2 3 4 . 6 ° (：。
^ - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) <5 ： L . 7 0 2 . 0 1 ( 4 H , m ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 9 ( 2 H , m ) , 2 4 0 ( 3 H , s ) , 2 . 7 9 - 2 . 9 2 ( 1 H , m)， 3 . 0 8 ( 2 H , d ， J = 1 2 H z ) , 7 . 1 2 ( 1 H , s )， 7 . 8 2 - 7 . 9 5 ( 2 H , m ) , 8 . 7 9 ( 1 H， s )， 1 0 .9 9 ( 1 H , b r s ；)。
実施例 1 9 9
ピロ リ ジンの代わ り に （ R ) — 3 — ピロ リ ジノ ール塩酸塩 を用いて実施例 5 3 と 同様に反応させ， （ R )— 7 — フルォロ — 3 — メ チルー 1 一 [( 3 — ヒ ド ロキシ ピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル] — 3 H— ピラゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン - 5 ( 4 H ) 一オンを得た。
2 H - N M R (M e O D ) δ 1 . 6 6 - 1 . 7 6 ( 1 Η， m)， 2 . 0 8 - 2 . 2 0 ( 1 H , m)， 2 . 5 8 - 2 . 6 6 ( 2 H , m ) , 2 . 7 9 - 2 . 9 3 ( 2 H , m ) , 3 . 8 9 ( 3 H， s )， 3 . 9 4 ( 2 H , s )， 4 . 3 2 - 4 . 3 8 ( 1 H , m) 7 . 4 9 - 7 . 5 6 ( l H， m), 7 . 8 9 - 7 . 9 6 ( 1 H , m), 8 . 2 6 - 8 . 3 0 ( 1 H , m)。
実施例 2 0 0
ピロ リ ジンの代わ り に （ S ) _ 3 _ ピロ リ ジノ ール塩酸塩 を用 いて実施例 5 3 と 同様に反応させ， （ S )— 7 — フルォロ _ 3 — メ チルー 1 一 [( 3 — ヒ ド ロキシ ピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル] 一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オンを得た。
X H - N M R (M e O D ) (5 : 1 . 6 6 - 1 . 7 5 ( 1 H , m ) , 2 . 0 8 - 2 . 2 0 ( 1 Η , m ) , 2 . 5 8 - 2 . 6 6 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 9 - 2 . 9 3 ( 2 Η , m ) , 3 . 8 9 ( 3 Η， s ), 3 . 9 4 ( 2 Η , s ) , 4 . 3 2 - 4 . 3 8 ( 1 Η , m ) 7 . 5 0 - 7 . 5 6 ( l H， m)， 7 . 9 2 - 7 . 9 6 ( 1 Η , m ) , 8 . 2 6 - 8 . 3 0 ( 1 Η , m )。
実施例 2 0 1 1 一ペンゾィ ルー 4 — ( 4 ー メ トキシベンゾィ ル） ピペ リ ジンを出発原料に して実施例 1 9 8 と同様に反応を行う こ と によ り ， 7 — メ トキシー 4 一 （ 1 ー メチルピペ リ ジン一 4 一 ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得た。
融点 2 2 4 . 9 - 2 2 6 . 2 °C。
^ - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) (5 : 1 . 6 5 — 1 . 8 2 ( 2 H , m ) , 1 . 9 7 ( 2 H， d , J = 1 3 H z ) ,
2 . 0 6 - 2 . 2 0 ( 2 H , m )， 2 . 3 6 ( 3 H , s ) , 2 . 7 3 - 2 . 8 8 ( l H， m)， 3 . 0 3 ( 2 H , d , J = 1 1 H z ) , 3 . 9 6 ( 3 H , s )， 6 . 9 3 ( 1 H , s )， 7 . 3 0 — 7 . 3 9 ( 1 H , m ) , 7 - 6 9 ( 1 H , d , J = 9 H z ) , 7 . 9 0 ( 1 H , d , J = 3 H z ) , 1 1 . 1 4 ( 1 H， b r s ) M S ( E I ) 2 7 2 ( M十）。
実施例 2 0 2
4 一 （ 1 ， 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —イリレ） 一 2 Η—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 8 g をァセ 卜二 卜 リ ル および水の混合溶媒に溶解し， 3 5 %ホルマ リ ン水溶液 0 . 5 m L を加えて室温で攪拌しながら ト リ ァセ トキシ水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウム 1 . 0 g を加えた。 反応終了後， 溶媒を濃縮 して得 られた残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を加えてク ロ 口ホル ムで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を濃縮して得 られた残渣 をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付 した。 ク ロ ロホ ルム ： メ タ ノ ール 1 0 ： 1 + 卜 リ エチルァ ミ ン 2 %流出分を 濃縮して析出 した結晶を濾取し， 4 一 （ 1 一 メ チル— 1 ， 2 ，
3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキ ノ リ ンー 1 一オン 0 . 1 5 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2 , 4 8 ( 3 H , s )， 2 .
4 9 - 2 . 5 5 ( 2 H , m ) , 2 . 7 0 — 2 . 7 8 ( 2 Η , m ) , 3 . 1 6 - 3 . 1 9 ( 2 H , m ) , 5 . 7 9 ( 1 H , m ) , 7 .
0 0 ( 1 H , s )， 7 . 4 8 - 7 . 5 5 ( l H， m)， 7 . 6
1 — 7 . 7 0 ( 2 H， m ) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 0 . 7 1 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 0 3
1 一べ ンゾィ ルー 4 _ ( 4 _ メチルベンゾィ ル） ピベ リ ジ ンを出発原料に して実施例 1 9 8 と同様に反応を行う こ とに よ り ， 7 — メチルー 4 一 （ 1 ー メチルビペ リ ジン一 4 一イ リレ） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得た。
融点 2 1 2 . 8 — 2 1 4 . 8 °C。
^ - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) (5 : 1 . 6 6 — 1 . 8 2 ( 2 H , m ) , 1 . 9 7 ( 2 H , d , J = 1 3 H z ) ,
2 . 0 7 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 3 6 ( 3 H , s ) , 2 . 5 1 ( 3 H , s )， 2 . 7 5 - 2 . 8 9 ( 1 H , m)， 3 . 0 2 ( 2 H , d ， J = 1 2 H z ) , 6 · 9 9 ( 1 H , s )， 7 · 5 0 - 7 . 5 8 ( l H， m)， 7 . 6 5 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 3 1 ( 1 H , s ) , 1 1 . 4 5 ( 1 H， b r s )。 M S ( E I ) 2 5 6 ( M十）。
実施例 2 0 4 .
1 —ベンゾィ ル _ 4 一 ( 4 — ジメ チルア ミ ノ ベンゾィ ル） ピぺ リ ジンを出発原料に して実施例 1 9 8 と 同様に反応を行 う こ と によ り ， 7 — ジメチルァミ ノ 一 4 一 ( 1 ー メチルピぺ リ ジン一 4 一ィ ル）一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得た。
' H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) <5 ： 1 . 6 3 - 2 . 0 1 ( 4 H , m )， 2 . 0 8 - 2 . 2 0 ( 2 H , m )， 2 .
3 5 ( 3 H , s ) , 2 . 7 1 - 2 . 8 6 ( l H， m)， 2 . 9 8 — 3 . 1 1 ( 8 H， m)， 6 . 7 9 ( 1 H , s )， 7 . 1 9 一 7 . 2 6 ( 1 H , m ) , 7 . 6 1 — 7 . 7 0 ( 2 Η , m ) , 1 0 . 6 0 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E I ) 2 8 5 ( Μ十）。 実施例 2 0 5
実施例 2 0 6 で得 られた 4 一 （ 1 一べンジルー 1 , 2 ， 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 4 . 2 g をジク ロ ロェタ ン 5 O m L に溶解し， モレキュ ラーシーブ 4 A 5 . 0 g を加えて氷冷下でク ロ ロギ 酸 1 一 ク ロ 口ェチル 2 . 1 5 m L を加えた。 室温で 1 時間， さ ら に 1 時間還流し， 溶媒を濃縮した。
反応液をメ タ ノ ールに溶解し，さ ら に 1 時間加熱還流した。 モ レキュ ラーシーブ 4 Aを濾去後溶媒を濃縮して得られた残 渣を 1 規定塩酸に溶解し， へキサンで洗浄した。 水層に炭酸 カ リ ウムを加えてク ロ 口ホルムで抽出 し， 硫酸マグネシウム で乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク 口マ ト グラ フ ィ ー （ N Hシリ カゲル， 富士シ リ シァ化学） に 付した。 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール 2 0 ： 1 流出分を濃縮 して析出した結晶を濾取し， 4 一 （ 1 , 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一才 ン 1 . 6 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 2 . 3 0 - 2 . 4 0 ( 2 H , m)， 3 . 1 0 - 3 . 2 0 ( 2 H , m)， 3 . 5 0 — 3 . 6 0 ( 2 Η , m )， 5 . 8 4 ( 1 Η , m ) , 7 . 0 0 ( 1 Η , s )，
7 . 4 9 - 7 . 5 4 ( 1 Η , m ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 1 ( 2 Η , m ) 8 . 4 6 ( 1 Η , d , J = 8 H z )。
実施例 2 0 6
原料合成例 4 1 で得られた 4 一 (ピ リ ジン一 4 一ィル） ― 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 5 . 2 g をク ロ 口ホルム ： メ 夕 ノ ール = 1 0 ： 1 の混合溶媒 2 0 O m L に溶解し， ベンジ ルブロ ミ ド 4 . 4 g を加えて室温で 4 8 時間放置した。 反応 終了後溶媒を濃縮して得られた残渣にァセ ト ンを加えて析出 した結晶を濾取し， 1 一べンジル一 4 _ ( 1 —ォキソ 一 2 H 一イ ソキノ リ ン 4 一ィ ル） ピ リ ジニゥム プロ ミ ド 9 . 0 g を得た。
1 一ベンジル一 4 一 （ 1 一ォキソ一 2 H—イ ソキノ リ ン一
4 —ィル） ピ リ ジニゥム プロ ミ ド 9 . 0 g をメ タ ノ 一ル 1 0 0 m L に溶解し， 室温で攪拌しながら水素化ホゥ素ナ 卜 リ ゥム 3 . 7 g を徐々 に加えた。 反応終了後溶媒を濃縮して得 られた残渣に水を加えてク ロ ロホルムで抽出 した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を濃縮して得られた残渣に 酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾取し， 4 一 ( 1 —ベン ジルー 1 ， 2 ， 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン— 4 _ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 6 . 5 g を得た
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 4 0 - 2 . 5 0 ( 2 H , m ) , 2 . 7 1 - 2 . 7 8 ( 2 H , m), 3 . 1 7 一 3 . 3 0 ( 2 H， m ), 3 . 6 9 ( 2 H , s ), 5 . 7 7 ( 1 H , m ) , 6 . 9 9 ( 1 H , s )， 7 . 2 6 - 7 . 7 3 ( 8 H , m ) , 8 . 4 5 ( 1 H， d , J = 8 H z ), 1 0 . 5 0 ( 1 H , b r s )。 実施例 2 0 7
実施例 2 0 5 で得られた 4 — ( 1 , 2 ， 3 ， 6 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン _ 4 _ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン 0 . 4 g および炭酸カ リ ウム l g をァセ トニ ト リ ル 1 0 m L および水 1 m L に懸濁し， 室温でヨ ウ化イ ソ プロ ピル 0 . 3
5 m L を加えた。 4 0 °Cで終夜加熱攪拌し， 反応終了後溶媒 を濃縮した。 得 られた残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を加え， ク ロ ロホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を 濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 ( N Hシ リ カゲル， 富士シ リ シァ化学 ) に付した。
ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 5 ： 1 流出分を濃縮して析 出した結晶を濾取し， 4 — ( 1 一イ ソ プロ ピル一 1. ， 2 , 3 ,
6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オンを得た。
' H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 1 6 ( 6 Η , d , J =
6 H z ) , 2 . 4 2 - 2 . 4 8 ( 2 H , m )， 2 · 7 7 - 2 . 9 1 ( 3 H， m)， 3 . 2 6 - 3 . 3 0 ( 2 H , m ) , 5 . 8 0 ( 1 H , m)， 6 . 9 9 ( 1 H , s )， 7 . 4 7 - 7 . 5 3 ( 1 H , m ) , 7 . 6 3 - 7 . 7 0 ( 2 H , m ) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 0 . 3 6 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 0 8
実施例 2 0 5 で得られた 4 — ( 1 , 2， 3， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン 0 . 3 7 gおよびヨ ウ化工チル 0 . 1 4 m L を用 いて実施例
2 0 7 と同様に反応を行い， 4 一 （ 1 _ェチル— 1 , 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一ィル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オンを得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 2 ( 3 Η , t , J =
7 H z ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( 2 H , m ) , 2 . 6 3 ( 2 H , q， J = 7 H z ) , 2 . 7 6 - 2 . 8 1 ( 2 H , m ) , 3 · 2 0 — 3 . 2 4 ( 2 H , m ) , 5 . 8 0 ( 1 H , m ) , 6 . 9 9
( 1 H , s )， 7 . 4 8 - 7 . 5 3 ( 1 H , m )， 7 . 6 3 - 7 . 7 0 ( 2 H , m ) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 0 . 4 1 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 0 9
実施例 2 2 7 で得られた 1 一 (ピペ リ ジン _ 4 一ィ ル） 一
3 — メチルー ピラゾロ [ 3， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H )—オン塩酸塩 1 . 0 g および 3 5 %ホルマ リ ン水溶液 0 .
5 3 g を水 2 0 m L に懸濁し， 室温で ト リ ァセ トキシ水素化 ホウ素ナ ト リ ウム 1 . 3 'g を加えて 1 時間攪拌した。 反応終 了後， 溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を 加え， ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 の混合溶媒で抽 出し， 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して析出 した結晶にエタ ノールを加えて濾取し， 酢酸ェチルで洗浄し た。
1 - ( 1 —メチルビペ リ ジン— 4 _ィル） 一 3 — メチルー ピラ ゾ口 [ 3 , 4 _ c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 5 1 g を淡褐色晶と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2 . 0 1 - 2 . 2 3 ( 6 H , m ) , 2 · 3 7 ( 3 H , s )， 3 . 0 3 - 3 . 1 2 ( 3 H , m ) , 4 . 1 0 ( 3 H， s ) , 7 . 4 2 ( 1 H , t , J = 8 H z ), 7 . 7 5 ( 1 H , d t , J = 1 H z , 8 H z ) 7 . 8 3 ( 1 H , d， J = 8 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H , d , J = 8 H z )。 M S ( E I ) : 2 9 6 (M + )。
実施例 2 1 0
実施例 2 2 7 で得 られた 1 一 (ピペ リ ジン ' 4 ィ ル） 一 3 — メチル一 ビラゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 0 . 5 g と ヨ ウ化工チル 0 . 1 5 m L を用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 1 — ( 1 ーェチルビ ペ リ ジン _ 4 _ィル） — 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 1 7 g を得た。
一 N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 1 5 ( 3 Η , t ， J =
7 H z ) , 1 . 9 8 - 2 . 2 0 ( 6 H， m )， 2 . 5 2 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 3 . 1 2 - 3 . 1 7 ( 3 H , m ) , 4 . 0 9 ( 3 H , s )， 7 . 4 2 ( 1 H， t J = 8 H z )， 7 . 7 5 ( 1 H , d t ， J = 1 H z , 8 H z ) , 7 . 8 4 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H , d d , J = l H z ， 8 H z )。 M S ( E I ) : 3 1 0 (M十）。
実施例 2 1 1
実施例 2 2 7 で得られた 1 一 (ピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 0 . 5 g と ヨ ウ化イ ソ プロ ピル 0 . 5 m L を用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 1 一 （ 1 一イ ソ プロ ピルピぺ リ ジン一 4 —ィ ル）一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 1 7 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 1 1 ( 6 Η , d , J =
7 H z ) , 1 . 9 7 - 2 . 1 5 ( 4 H , m), 2 . 3 5 - 2 . 4 3 ( 2 H , m ) , 2 . 7 5 - 2 . 8 5 ( 1 H , m ) , 3 . 0
0 — 3 . 1 2 ( 3 H , m ) , 4 . 0 9 ( 3 H , s ) , 7 . 4 2 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 7 5 ( 1 H , d t , J - 1 H z , 8 H z ) , 7 . 8 5 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 4 8 ( 1 H , d d , J = 1 H z , 8 H z )。 M S ( E I ) : 3 2 4 (M十）。
実施例 2 1 2
実施例 4 5 で得 られた 7 — フルオロ ー 4 一 （ピペ リ ジン— 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン _ 1 一オン塩酸塩 3 0 0 m g およびヨ ウ化工チル 9 3 . を用 いて実施例 2 0 7 と 同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 _ ( 1 —ェチルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 9 4 . 7 m g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) (3 : 1 . 0 2 ( 3 H , t ，
J = 7 H z ), 1 . 5 0 - 1 . 6 6 ( 2 H , m ) , 1 . 7 5 — 1 . 8 7 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 2 . 1 0 ( 2 H , m )， 2 . 3 7 ( 2 H , q ， J = 7 H z ) , 2 . 7 3 - 2 . 8 3 ( 1 H , m), 2 . 9 3 - 3 . 0 0 ( 2 H , m ) , 6 . 8 8 ( 1 H , s ), 7 . 6 3 ( 1 H , d t , J = 3 H z , 9 H z ) , 7 . 8 6 - 7 .
9 2 ( 2 H , m), 1 1 . 2 8 ( 1 H， b r s )。 M S ( E S
1 ) : 2 7 5 ( M + 1 )
実施例 2 1 3
実施例 4 5 で得 られた 7 — フルオロ ー 4 一 （ ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン塩酸塩 2 0 0 m g 及びヨ ウ化イ ソ プロ ピル 7 7 . 7 ^ L を用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 4 一 （ 1 —イ ソ プロ ピ ルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 —オン 7 9 . 2 m g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ \ 1 . 0 0 ( 6 Η , d , J = 7 Η ζ ) , 1 . 4 5 - 1 . 6 3 ( 2 Η , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 8 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 6 3 - 2 . 9 0 ( 4 Η , m ) , 2 . 7 3 — 2 . 8 3 ( 1 Η , m ) , 2 . 9 3 - 3 . 0 0 ( 2 Η , m ) , 6 . 8 7 ( 1 Η， d , J =
4 Η ζ ) , 7 . 6 3 ( 1 Η , d t , J = 3 Η ζ , 9 Η ζ ) , 7 . 8 7 - 7 . 9 2 ( 2 Η , m ) , 1 1 . 2 7 ( 1 Η , b r s )。 M S ( E S I ) : 2 8 9 ( M + l )。
実施例 2 1 4
原料合成例 4 6 で得 られた 3 — （ 4 一プロモフ エニル） 一
5 — メ トキシメ トキシ一 1 — メチルー 3 Η — ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン 0 . 5 g , 2 — (ジー t —ブチルホス ホノ） ビフエ二ル 0 . 0 4 g , t —ブ トキシナ ト リ ウム 0 .
1 9 gおよびピロ リ ジン 0 . 1 8 g を トルエン 1 0 m L に溶 解し， 窒素で置換した . 反応溶液に酢酸パラジウム （ Π ) 0 . 0 2 g を添加後， 加熱環流下， 一時間反応させた。
反応終了後， シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) によ り精製し， 粗結晶を得た。 粗結晶を濃塩酸 1 m L とメ タ ノ ール 2 0 m L の混合溶液に溶 解し， 室温下 3 時間攪拌した。 反応終了後， 溶媒を濃縮し， 得られた固体をァセ ト ンでけん洗し， 1 一 メ チル— 3 — [ 4 一 （ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） フ エニル] 一 3 ， 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩 0 . 3 6 g を得た。 ^ - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 9 8 — 2 . 0 2 ( 4 H , m ) , 2 · 6 2 ( 3 H , s ) , 3 . 2 7 - 3 . 3 2 ( 4 H , m ) , 6 . 6 6 ( 2 H , d , J = 9 H z )， 7 . 3 8 ( 2 H , d , J = 9 H z ) , 7 . 4 4 ( 1 H , t , J = 8 H z ), 7 . 7 9 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 9 8 ( 1 H , d， J = 8 H z ), 8 . 2 4 ( l H， d , J = 7 H z )。
実施例 2 1 5
原料合成例 4 6 で得られた 3 — （ 4 一ブロモフ エニル） 一 5 — メ ト キシメ トキシ _ 1 一 メチル _ 3 H _ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ンと ピペ リ ジンを用 い， 実施例 2 1 4 と 同様に反応させ， 1 一メチル— 3 — [ 4 — (ピペ リ ジン一 1 —ィル） フエニル] — 3 , 4 ー ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩を得た。
1 H - N M R ( D M S O — d 6 ) δ 1 . 6 4 ( 2 Η , b r s )， 1 . 8 1 ( 4 H , b r s ), 2 . 6 6 ( 3 H， s )， 3 . 4 2 ( 4 H , b r s ), 7 . 4 6 - 7 . 8 6 ( 6 H , m ) , 8 . 0 3 - 8 . 0 5 ( 1 H , m ) , 8 . 2 7 ( 1 H , d， J = 8 H z ), 1 2 . 1 2 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 1 6
原料合成例 4 6 で得 られた 3 — （ 4 — プロモフエ二ル） 一
5 — メ トキシメ トキシー 1 — メチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] ィ ソキノ リ ン とモルホ リ ンを用 い， 実施例 2 1 4 と 同様に反応させ， 1 一 メチル— 3 — [ 4 - (モルホリ ン— 4 一ィ ル） フエニル] 一 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 6 3 ( 3 H， s ), 3 . 1 7 - 3 . 2 2 ( 4 H , m ) , 3 . 7 7 — 3 . 8 0 ( 4 H , m)， 7 . 1 0 ( 2 H , d , J = 9 H z ) , 7 . 4 6 ( 1 H , t , J = 8 H z ) , 7 . 5 1 ( 2 H , b r d )， 7 . 8 1 ( 1 H， t ， J = 8 H z ) , 7 . 9 1 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8 . 2 5 ( 1 H， d , J = 8 H z )。
実施例 2 1 7
原料合成例 4 6 で得られた 3 — ( 4 — ブロモフ エニル） 一 5 —メ トキシメ トキシ一 1 ーメ チルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ，
4 一 c ] イ ソキノ リ ンと 1 ー メチルピペラ ジンを用 い， 実施 例 2 1 4 と同様に反応させ， 1 — メチル _ 3 — [ 4 - ( 4 一 メチルピペラ ジン一 1 —ィ ル） フ エニル] 一 3 , 4 — ジヒ ド ロ ビラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩 を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 6 4 ( 3 H , s ),
2 . 8 5 ( 3 Η , s ) , 3 . 1 6 ( 4 Η , b r s ) , 3 . 5 1 ( 2 Η , b r s ) , 3 . 9 0 ( 2 Η , b r s )， 7 . 1 5 ( 2
Η， d , J = 9 Η ζ ) , 7 . 4 7 ( 1 Η， t , J = 8 Η ζ ) , 7 . 5 5 ( 2 Η , b r s ), 7 . 8 1 ( 1 Η， t , J = 8 Η ζ ) , 8 . 0 1 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 8 . 2 6 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 1 0 . 5 7 ( 1 Η , s ), 1 2 . 0 3 ( 2 Η , b r s )。
実施例 2 1 8
原料合成例 4 6 で得られた 3 — （ 4 一 ブロモフ エニル） 一
5 —メ トキシメ トキシ一 1 ー メチルー 3 Η— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンと 1 一 フ エニルピペラジンを用い， 実 施例 2 1 4 と同様に反応させ， 1 ー メチルー 3 — [ 4 — ( 4 一 フエ二ルビペラ ジン一 1 一ィ ル） フ エニル] — 3 ， 4 —ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸 塩を得た。
1 Η - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 6 4 ( 3 H， s ),
3 . 4 1 ( H , b r s ), 3 . 4 4 ( 4 H , b r s ), 6 . 9 1 ( 1 H， t ， J = 7 H z ) , 7 . 1 2 - 7 . 3 3 ( 6 H， m)， 7 . 4 6 ( 1 H， t , J = 7 H z ) , 7 . 5 4 ( 2 H， b r s ), 7 . 8 1 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 8 . 0 1 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 2 6 ( 1 H , d , J = 8 H z ；)。
実施例 2 1 9
原料合成例 4 6 で得られた 3 — （ 4 —ブロモフエニル） 一
5 — メ トキシメ トキシ一 1 ー メチルー 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ，
4 - c ] イ ソキノ リ ンと 3 —ジメチルァミ ノ ピ ロ リ ジン塩酸 塩を t ーブ夕 ノ ール中， 実施例 2 1 4 と同様に反応させ， 1 ー メチルー 3 — [ 4 一 ( 3 — ジメチルァミ ノ ピ ロ リ ジン一 1 一ィ ル） フ エ二 ] 一 3 , 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸 ~ "塩を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 2 . 2 5 — 2 . 3 4 ( 1 H , m)， 2 . 4 2 - 2 . 5 4 ( l H， m), 2 . 6 2 ( 3 H， s ), 2 . 8 6 ( 6 H , t , J = 5 H z )， 3 . 2 6 — 3 . 3 4 ( 1 H , m )， 3 . 5 4 — 3 . 5 9 ( 2 H , m)， 3 . 6 6 — 3 . 7 5 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 — 4 . 0 4 ( 1 H , m)，
6 . 7 4 ( 2 H， d， 9 H z ) , 7 . 4 3 — 7 . 4 9 ( 3 H， m), 7 . 8 0 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 9 9 ( 1 H , d , J = 7 H z ) , 8 . 2 5 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) , 1 0 . 6 2 ( 1 H , s ) , 1 1 . 9 3 ( 2 H , b r s )。
実施例 2 2 0
原料合成例 4 6 で得られた 3 — （ 4 —ブロモフ エニル） 一
5 — メ トキシメ トキシー 1 一 メチル一 3 H— ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ンと 4 — ジメチルアミ ノ ピペ リ ジン塩酸 塩を t —ブ夕 ノ ール中， 実施例 2 1 4 と同様に反応させ， 1 ー メチルー 3 — [ 4 一 ( 4 — ジメ チルアミ ノ ピペ リ ジン一 1 一ィル） フエニル] — 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩を得た。
J H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 7 0 - 1 . 8 1 ( 2 H , m), 2 . 1 1 - 2 . 1 5 ( 2 H , m ) , 2 . 6 3 ( 3 H , s ) , 2 . 7 6 ( 3 H , s ), 2 . 7 7 ( 3 H , s )， 2 . 7 2 一 2 . 8 3 ( 2 H , m), 3 . 3 4 - 3 . 3 9 ( 2 H , m)， 3 . 9 2 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 7 . 1 3 ( 2 H， d , 9 H z ), 7 . 4 6 ( 1 H , t , 8 H z ) , 7 . 4 4 - 7 . 5 4 ( 2 H , m)， 7 . 8 1 ( 1 H， t , J = 7 H z ) 8 . 0 0 ( H， d , J = 7 H z ), 8 . 2 5 ( 1 H， d , J = 8 H z ) 1 0 . 2 5 ( 1 H , s ) , 1 2 . 0 0 ( 2 H , b r s )。
実施例 2 2 1
原料合成例 4 5 で得られた 5 — ァミ ノ — 1 — メチルー 3 — ( 1 一エ トキシカルポニルピペ リ ジン一 4 一ィル）一 4 — ( 4 一 フルオロ フ ェニル） ピラ ゾールおよび 5 一 アミ ノ ー 1 —メ チル— 3 —（ 1 ー メ トキシカルポニルピペリ ジン一 4 一ィ ル） - 4 - ( 4 一 フルオロ フェニル） ピラ ゾールの 1 ： 1 の混合 物 2 1 . 6 g を用 いて実施例 2 2 7 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 1 一 (ピペ リ ジン一 4 一ィル） 一 3 —メチルー ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン塩 酸塩 5 . 4 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 9 1 - 2 . 1 8 ( 4 H , m), 3 . 1 0 - 3 . 5 5 ( 5 H , m ) , 3 . 8 5 ( 3 H , s )， 7 . 6 4 ( 1 H , d t , J = 3 H z , 9 H z ), 7 . 9
3 ( 1 H , d d , J = 3 H z , 1 0 H z ) , 8 . 0 0 ( 1 H , d d , J = 5 H z , 9 H z )， 8 . 7 7 ( 1 H , b r s ), 9 . 0 0 ( 1 H , b r s ), 1 2 . 5 2 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 2 2
実施例 2 2 1 で得られた 7 一 フルオロ ー 1 _ (ピペ リ ジン 一 4 —ィ ル） 一 3 ー メチルー ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 1 . 0 g を用いて実施例 2 0 9 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 1 一 （ 1 一 メチル ピぺ リ ジン一 4 —ィル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン 0 . 7 0 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 2 . 0 1 - 2 . 2 3 ( 6 H , m), 2 . 3 7 ( 3 H , s )， 2 . 9 9 - 3 . 0 7 ( 3 H， m), 4 . 1 0 ( 3 H， s ), 7 . 4 9 ( 1 H , d t , J = 3 H z , 9 H z ) , 7 . 8 1 ( 1 H， d d , J = 3 H z , 9 H z ) , 8 . 1 1 ( 1 H , d d , J = 3 H z , 9 H z )。 M S ( E I ) : 3 1 4 ( M + )
実施例 2 2 3
実施例 2 2 1 で得られた 7 — フルオロ ー 1 一 （ピペリ ジン 一 4 一ィル） — 3 —メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキ ノ リ ン— 5 ( 4 H ) —オン塩酸塩 1 . 0 g と ヨ ウ化工チル 0 . 2 9 m L を用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 1 一（ 1 —ェチルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 7 — フルオロ ー 3 — メチ ルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) ―ォ ン 0 . 5 7 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 1 . 1 4 ( 3 H , t ， J = 7 H z ), 1 . 9 9 - 2 . 1 8 ( 6 H , m ) , 2 . 5 0 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 3 . 0 6 - 3 . 1 8 ( 3 H , m ) , 4 . 0 5 ( 3 H , s ), 7 . 4 9 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 3 H z , 9 H z ) , 8 . 1 2 ( 1 H , d d , J = 3 H z ， 9 H z ) . M S ( E I ) : 3 2 8 (M十）。 実施例 2 2 4
実施例 2 2 1 で得られた 7 — フルオロ ー 1 一 （ピペリ ジン 一 4 一ィ ル） 一 3 _ メチルー ピ ラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 0 . 5 g と ヨ ウ化イ ソ プロ ピル 0 . 3 m L を用いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 1 一 （ 1 一イ ソ プロ ピルピぺ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メ チルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 1 5 g を得た。
^ - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 1 1 ( 6 H , d， J = 7 H z ) , 1 . 9 5 - 2 . 1 2 ( 4 H , m), 2 . 3 4 — 2 . 5 3 ( 2 H , m ) , 2 . 8 0 - 2 . 8 5 ( 1 H , m )， 3 . 0 0 — 3 . 1 0 ( 3 H， m ) , 4 . 0 8 ( 3 H , s )， 7 . 5 0 ( 1 H , d t ， J = 3 H z , 8 H z ) , 7 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 2 H z , 9 H z ), 8 . 1 2 ( 1 H， d d， J = 3 H z , 6 H z )。 M S ( E I ) : 3 4 2 ( M + )。
実施例 2 2 5
実施例 2 2 1 で得 られた 7 — フルオロ ー 1 — ( ピペ リ ジン
— 4 —ィル） 一 3 _ メチル一 ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 1 . 0 g と ヨ ウ化プロ ピル 0 . 3 5 m L を用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 7 ー フリレオロ ー 1 _ ( 1 — プロ ピルピぺ リ ジン一 4 一ィル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 7 1 g を得た。 — N M R ( D M S O — d 6 ) δ 0 . 8 9 ( 3 Η , t , J = 7 H z ), 1 . 4 2 - 1 . 5 8 ( 2 Η , m ) , 1 . 7 6 - 2 . 0 1 ( 4 Η , m ) , 2 . 2 5 — 2 . 5 0 ( 3 H， m), 2 . 7 3 - 3 . 2 0 ( 4 H， m)， 3 . 8 3 ( 3 Η , s ), 7 . 6 7 ( 1 Η， d t ， J = 3 Η ζ , 9 Η ζ ), 7 . 8 6 - 7 . 9 5 ( 2 Η , m ) , 1 2 . 3 3 ( 1 Η， b r s ；)。 M S ( E I ) : 3 4 2 ( M十）。
実施例 2 2 6
実施例 2 2 7 で得られた 1 一 ( ピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 ーメチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 1 . 0 g と ヨ ウ化プロ ピル 0 . 3 7 m L を 用 いて実施例 2 0 7 と同様に反応を行い， 1 一 （ 1 — プロ ピ ルピペ リ ジン _ 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 0 . 5 8 g を得た。 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 0 8 9 ( 3 H , t ， J = 7 H z ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 8 ( 2 H , m), 1 . 7 5 - 2 . 0 2 ( 4 H， m)， 2 . 0 9 - 2 . 5 0 ( 3 H , m ) , 2 .
7 0 - 3 . 2 0 ( 4 H , m ) , 3 . 8 3 ( 3 H， s ), 7 . 3 9 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 7 . 7 4 - 7 . 8 3 ( 2 H , m ) ,
8 . 2 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 1 2 . 2 7 ( 1 H , b r s )。 M S ( E I ) : 3 4 2 (M + )。
実施例 2 2 7
ト リ ホスゲン 1 . 3 3 g を塩化メチレン 1 O m L に溶解し， 氷冷下， 原料合成例 4 3 で得 られた 5 — ア ミ ノ ー 1 一 メチル 一 3 — （ 1 一エ トキシカルボニルピペリ ジン一 4 一ィ ル） 一 4 — フエニルピラ ゾール 4 . 2 g と ピ リ ジン 2 . 5 3 g の塩 化メチレン溶液 2 0 m L を滴下した。
滴下終了後， 室温で 4 時間攪拌し， 反応液を氷冷した . 反 応液に塩化アルミ ニウム 1 3 . 6 g を加えて室温で終夜攪拌 した。 反応終了後反応液を氷水に注ぎ込み， 炭酸カ リ ウム を 加えて塩基性と した。 反応液にク ロ 口ギ酸ェチルを過剰量加 えて室温で攪拌し， 不溶物を濾去後， 水層をク ロ 口ホルムで 抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を濃縮 して 1 — ( 1 —エ トキシカルボ二ルビペ リ ジン一 4 一ィル） — 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンおよび 4 一エ トキシカルポ二ルー 1 — ( 1 一エ ト キシカルボニルピペ リ ジン一 4 _ィ ル） - 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オンの混合物を固体 で得た。 これ以上の精製は行わずに次の反応に用 いた。 上記 混合物全量を酢酸 1 0 0 m L および濃塩酸 1 0 0 m L に溶解 し， 2 4 時間加熱還流した . 反応終了後溶媒を濃縮して析出 した結晶を濾取 し， 1 — (ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 3 — メ チルー ピラゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一 オン塩酸塩 3 . 7 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O — d 6 ) δ ： 1 . 9 0 — 2 . 1 8 ( 4 H , m )， 3 . 1 0 — 3 . 5 8 ( 5 H , m ) , 3 . 8 5 ( 3 H , s )， 7 . 4 3 ( 1 H , t , J = 7 H z ) , 7 . 7 7 ( 1 H , t ， J = 8 H z ) , 7 . 9 4 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 8 . 2 6 ( 1 H , d， J = 7 H z ) , 8 . 9 4 - 9 . 0 2 ( 1 H , m ) , 9 . 2 0 - 9 . 2 4 ( l H， m), 1 2 . 3 4 ( 1 H , b r s )。
実施例 2 2 8
原料合成例 4 8 で得られた 5 —ァミ ノ — 3 — [( 1 —ェ トキ シカルポニルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） メチル] — 4 — ( 4 一 フルオロ フ ェニル） — 1 ー メ チルピラ ゾール 1 2 . 3 6 g を 用 いて実施例 2 2 7 と同様に反応を行い， 7 — フルオロ ー 3 一 メチル _ 1 一 [(ピペリ ジン一 4 一ィル） メ チル] _ 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン 塩酸塩 0 . 3 3 g を得た。
^ - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 1 . 4 1 — 1 . 5 3 ( 2 H , m ) , 1 . 8 5 - 1 . 9 1 ( 2 H , m)， 2 . 0 2 ( 1 Η , m )， 2 . 7 3 - 2 . 8 9 ( 4 H， m )， 3 . 2 1 - 3 . 2 5 ( 2 H , m)， 3 . 8 3 ( 3 H , s )， 7 . 6 5 ( 1 H , m )，
7 . 9 0 - 7 . 9 6 ( 2 H , m ) , 8 . 6 0 ( 1 H , b r s ) ,
8 . 8 4 ( 1 H , b r s ), 1 2 . 5 1 ( 1 H , b r s ；)。 実施例 2 2 9
実施例 2 2 8 で得 られた 7 — フルオロ ー 3 — メ チル— 1 一 [(ピペ リ ジン一 4 一ィル） メチル] — 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ー ピ ラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩 0 . 3 3 g を用 いて実施例 2 0 9 と 同様に反応させ， 7 _ フルォロ — 3 — メチルー 1 一 [( 1 — メチルビペ リ ジン一 4 —ィ ル） メ チル] 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン 0 . 0 1 3 g を得た。 — N M R ( D M
5 0 - d 6 ) δ ： 1 . 3 3 ( 2 H， m), 1 . 6 9 ( 3 H， m)， 1 . 8 9 ( 2 Η , m ) , 2 . 1 7 ( 3 H , s ) , 2 . 8 1 ( 4 Η， m ) , 3 . 8 2 ( 3 H， s ) , 7 · 6 2 - 7 . 6 9 ( 1 H , m )， 7 . 8 7 - - 7 . 9 3 ( 2 H , m)。
実施例 2 3 0
1 —ェ 卜キシカルボニルピロ リ ジン— 3 一力ルボン酸メチ ルエステルを出発原料と して原料合成例 4 2 , 原料合成例 4
3 ， 実施例 2 2 7 および実施例 2 0 9 と同様に反応を行い， 3 —メチルー 1 — ( 1 — メチルピロ リ ジン一 3 —ィル）一 3 ，
4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —ォ ンを得た。
1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) (5 : 2 . 3 0 — 2 · 5 1 ( 2 H , m ) , 2 . 4 8 ( 3 Η , s ) , 2 . 6 9 - 2 . 8 0 ( 1 H , m )， 2 . 8 5 - 2 . 9 8 ( 2 Η , m ) , 3 . 1 8 ( 1 H , t , J = 9 H z ) , 3 . 8 9 - 4 . 0 2 ( l H , m), 4 . 1 0 ( 3 H , s ) , 7 . 3 6 - 7 . 4 5 ( 1 Η , m)， 7 .
6 8 - 7 . 7 7 ( 1 Η , m)， 7 . 9 4 ( 1 Η , d , J = 8 Η z ) , 8 . 4 4 ( 1 Η , d , J = 8 H z )。
実施例 2 3 1
フエ二ルァセ トニ ト リ ル 1 5 . 0 g、 1 一エ トキシカルポ ニルイ ソ二ペコチン酸メチルエステル 2 3 . 0 g を用 いて原 料合成例 4 2 と同様に反応を行い， 一 （ 1 _エ トキシカル ポニルピペリ ジンー 4 一ィ ル） カルポニルフ エ二ルァセ 卜二 卜 リ ルと α _ ( 1 ー メ トキシカルボニルピペ リ ジン一 4 ーィ ル） カルボニルフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの 1 ： 1 の混合物 1
7 . 5 g を油状物と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 2 3 ( 1 . 5 H , t ,
J = 6 . 9 H z ) , 1 . 4 5 - 1 . 6 9 ( 4 Η , m)， 2 . 7 2 — 2 . 8 7 ( 3 H , m)， 3 . 6 7 ( 1 . 5 H , s )， 4 . 0 7 - 4 . 1 4 ( 3 H , m), 4 . 8 0 ( 1 H， s ), 7 . 1
6 — 7 . 2 8 ( 2 H , m)， 7 . 3 7 - 7 . 4 6 ( 3 H , m ) . M S ( E S I ) : 2 8 7 ( M + 1 ) , 3 0 1 (M + l )。
一 ( 1 ーェ トキシカルポニルピペ リ ジン一 4 一ィル） 力 ルポニルフ エ二ルァセ トニ ト リ ルと α — （ 1 — メ トキシカル ポニルピペ リ ジン一 4 一イリレ） カルボニルフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの 1 ： 1 の混合物 1 7 . 5 g , ヒ ド ロキシルァミ ン塩 酸塩 5 . 6 3 g , 酢酸ナ ト リ ウム 1 3 . l g を水 2 0 m L , エタ ノ ール 1 6 0 m L に懸濁し， 6 時間加熱還流した。 反応 終了後， 室温まで冷却， 不溶物をエタ ノ ールを用 いてろ別， 母液を減圧濃縮した . 残渣をク ロ 口ホルムに溶解して水， 飽 和食塩水で洗浄後， ク ロ 口ホルム層を減圧濃縮して得た結晶 をカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ n —へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 → 1 ： 1 ) で精製して 5 — アミ ノ ー 3 — （ 1 —ェ トキ シカルボニルピペ リ ジン一 4 —ィル） 一 4 _ フ エ二ルイ ソキ サゾ一ルおよび 5 —アミ ノ ー 3 - ( 1 ー メ トキシカルボニル ピぺ リ ジン 一 4 一ィ ル） _ 4 一 フ エ二ルイ ソ キサゾ一ルの 1 ： 1 の混合物 7 . 0 2 g を淡黄色結晶と して得た。
X H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 4 ( 1 . 5 Η , t ，
J = 7 . 1 H z ) , 1 . 6 6 - 1 . 8 6 ( 4 H , m)， 2 . 7
7 - 2 . 8 8 ( 3 H , m)， 3 . 6 7 ( 1 . 5 H , s ), 4 . 0 7 - 4 . 1 4 ( 3 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , b r s ), 7 . 2 6 - 7 . 3 5 ( 3 H , m ) , 7 . 4 1 - 7 . 4 6 ( 2 H , m ) . M S ( E S I ) : 3 0 2 (M + l )， 3 1 6 (M + l )。
ト リ ホスゲン 1 . 8 3 g を塩化メ チレン 2 O m L に溶解し， 水冷下で 5 —ア ミ ノ ー 3 — （ 1 一エ トキシカルポニルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 4 一 フ エ二ルイ ソキサゾ一ルおよび 5 一 アミ ノ ー 3 — ( 1 — メ トキシカルボ二ルビペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 4 一 フエ二ルイ ソキサゾールの 1 ： 1 の混合物 5 . 5 7 g と ピリ ジン 3 . 5 0 g の塩化メチレン溶液 3 0 m L を滴 下した。 滴下終了後， 氷冷で 2 0 分， 室温で 6 . 5 時間攪拌 し、 反応液を氷冷した。 反応液に塩化アルミ ニウム 1 6 . 7 g を加えて室温で終夜攪拌した。 反応終了後反応液を氷水に 注ぎ込み， 炭酸カ リ ウムを加えて塩基性と した。 反応液にク ロロギ酸ェチルを過剰量加えて室温で攪拌し， 不溶物をセラ ィ 卜ろ過後， 水層をク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸 マグネシゥムで乾燥し， 溶媒を減圧濃縮して析出した結晶を ジェチルエーテルと少量のメタ ノールを用いてろ取し， 1 一 ( 1 一エ トキシカルボニルピペリ ジン一 4 —ィル） 一イ ソォ キサゾ口 [ 5 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オンと 1 一 ( 1 ーメ トキシカルポ二ルビペリ ジン一 4 —ィル） ーィ ソォキサゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) ーォ ンの 1 ： 1 の混合物 2 . 7 4 g を無色結晶と して得た。
1 H — N M R ( D M S O— d fi ) δ 2 0 ( 1 . 5 Η , t , J = 6 . 9 Η ζ ), 1 . 5 9 - 1 . 7 0 ( 2 Η , m ) , 2 . 0 5 - 2 . 0 9 ( 2 Η， m ) , 3 . 0 0 - 3 . 2 5 ( 2 H , m),
3 . 5 0 — 3 . 6 2 ( l H， m)， 3 . 6 2 ( 1 . 5 Η , s ) ,
4 . 0 3 — 4. 1 0 ( 3 Η , m ) , 7 . 5 1 ( 1 Η , t , J =
7 . 2 H z ), 7 . 7 9 - 7 . 9 1 ( 2 Η , m ) , 8 . 2 8 -
8 . 3 1 ( 1 Η , m ) . M S ( Ε S I ) ： 3 2 8 ( M + 1 ) , 3 4 2 ( Μ + 1 ) .
( 1 —エ トキジカルボ二ルビペリ ジン一 4 一ィル） ― イ ソォキサゾ口 [ 5 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 Η ) 一 オンと 1 一 ( 1 —メ トキシカルボ二ルビペリ ジン一 4 —イリレ） 一イ ソォキサゾロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 Η ) —オンの 1 : 1 の混合物 2 . 7 4 g を酢酸 1 5 m Lおよび濃 塩酸 1 5 m L に懸濁し， 1 8 時間加熱還流した . 反応終了後 溶媒を濃縮して析出した結晶に水， 少量のメタ ノールを加え た溶液を酢酸ェチルで洗浄し， 水相を減圧濃縮した。 析出し た結晶をイ ソプロ ピルアルコールで洗浄， ろ過し 1 _ (ピぺ リ ジン一 4 一ィル） 一イ ソォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 2 . 3 9 g を得た。
1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ： 1 . 9 5 — 2 . 1 0 ( 2 Η , m ) , 2 . 2 0 - 2 . 2 4 ( 2 H , m ) , 3 . 1 8 — 3 . 4 0 ( 4 Η , m)， 3 . 6 9 - 3 . 7 8 ( 1 Η， m ) , 7 . 5 5 ( 1 Η , t , J = 7 . 8 Η ζ ) , 7 . 8 2 - 7 . 8 7 ( 1 Η , m ) , 7 . 9 9 ( 1 Η， d， J = 7 . 8 H z ) , 8 . 2 9 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ) , 9 . 3 0 ( 2 Η , b r s ) . M S ( E S I ) : 2 7 0 ( M + l )。
実施例 2 3 2
1 一 （ピペリ ジン一 4 _ィル） 一イ ソォキサゾロ [ 5 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン塩酸塩 9 0 4 m g を 用いて実施例 2 0 9 と同様に反応を行い， 1 一 （ 1 一メチル ピぺリ ジン一 4 —ィル） 一イ ソォキサゾロ [ 5 , 4 — c ] ィ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン 3 9 0 m g を得た。
X H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ 1 . 8 0 - 1 . 9 9 ( 2 H， m ) , 2 . 1 1 - 2 . 1 5 ( 2 H , m )， 2 . 4 6 ( 3 H， s ) , 2 . 5 0 - 2 . 6 3 ( 2 H， m)， 3 . 1 1 - 3 . 1 7
( 2 H , m )， 3 2 5 - 3 . 4 5 ( 1 H , m ) , 7 . 5 0 ( 1
H , t , J = 7 . 8 H z )， 7 . 7 9 - 7 . 9 0 ( 2 H , m ) ,
8 . 2 8 ( 1 H d , J = 7 . 8 H z ) . M S ( E S I ) : 2 8 4 ( M + 1 )。
実施例 2 3 3
1 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 イ ソ ォキサ ゾ ロ [ 5
4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン塩酸塩 9 0 3 m g を 用 い て実施例 2 0 7 と 同様 に 反応 を行 い ， 1 一 （ 1 — ェチル ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 イ ソ 才 キサ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
2 4 0 m g を 得た。
一 N M R ( D M S O — d 6 ) δ 1 . 1 5 ( 3 Η , t , 1 = 7 . 2 Η ζ ) , 1 . 8 0 - 2 0 0 ( 2 Η , m ) , 2 . 1 5 - 2 . 2 0 ( 2 Η , m ) ， 2 . 6 5 -
2 . 7 8 ( 4 Η ， m ) , 3 . 2 4 - 3 , 4 9 ( 3 Η ， m ) , 7 . 5 2 ( 1 Η , t , J = 7 . 8 Η ζ ) , 7 .
6 0 - 7 . 8 9 ( 2 Η , m ) , 8 2 8 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 H z ) . M S ( E S I ) : 2 9 8 ( Μ + 1 ) 。 以下に， 各実施例化合物の構造式を示す。 以下の番号は上 記実施例番号に対応する。
Figure imgf000180_0001
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Figure imgf000180_0003
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^06ΜΟ/εθΟΖ«ΙΓ/Χ3«Ι 6εε8 οοζ Ο
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OS
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611
^06ΜΟ/εθΟΖ«ΙΓ/Χ3«Ι 6εε8請 οοζ Ο
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081·
^06Μ0/ε00Ζ«ΙΓ/Χ3«Ι 6εε8請 οοζ Ο , OH
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0 6ε
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Figure imgf000183_0004
^06Μ0/ε00Ζ«ΙΓ/Χ3«Ι 6εε8請 οοζ Ο
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281- t706M0/C00Zdf/X3d 6εε8請 ooz OAV
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S8L
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6εε8請 οοζ OA
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OH
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t706M0/C00Zdf/X3d 6εε8請 ooz OAV
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実施例 7 5 - 9 0 まで欠番
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001 66
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981·
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6εε8請 ooz OA
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実施例 1 0 3 — 1 2 1 まで欠番
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821-
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暴
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881·
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6εε8請 οοζ OA
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681·
6££8 00 0ΛO6t^O/eOOZdT/X3<I
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9PI
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06 L
t706M0/C00Zdf/X3d 6εε8請 ooz OAV
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6
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6εε8請 ooz OAV H
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Oil 691
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261-
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6εε8請 οοζ OA
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081-
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261
06n0/£00Zd /13d 6εε8請 ooz OAV
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061- 68
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88 L 181
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981 981-
£91
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S8L I-8L 6
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6εε8請 ooz OAV
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5 20 206
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161
t706M0/C00Zdf/X3d 6εε8請 ooz OAV
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861- t706M0/C00Zdf/X3d 6εε8請 ooz OAV
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Figure imgf000201_0002
実験例 P A R P酵素活性阻害作用
酵素源と して組換え体のヒ ト P A R P ( 4 6 6 7 - 0 2 X , T r e v i g e n ) を使用 した。 ポリ A D P リ ポシル化反応 は， 酵素反応緩衝液（ 1 0 m M T r i s / H C 1 ( p H 8 .
0 ) , 1 m M M g C 1 2 8 m M K C 1 , 2 8 m M N a C 1 ) に 3 Η - N A D ( 1 - 8 5 k B q , N A D [アデ二 ンー 2 ， 8 一 3 H ]， 第一化学薬品社） 及び a c t i v a t e d D N A ( 0 . 0 2 m g / m L , 4 6 6 7 - 0 3 X , T r e v i g e n )を加え，酵素源を添加する こ とで開始させた。 2 5でで 1 5 分間イ ンキュベーシヨ ンした後， 2 0 % 卜 リ ク ロ ロ酢酸によ り反応を停止させ， 生じた酸不溶性分画を G F Z B フィ ル夕一に吸着させた。 その後、 フィ ルターを 5 % ト リ ク □ n酢酸で数回洗浄した後， 液体シンチレ一シヨ ン ' 力 ゥンターでフイ リレター上の放射線量を測定した。
結果を表 1 に示す。 P A R P活性は， 酵素源非添加サンプ ルの放射線量をブランク値と して差し引く こ とで測定し， 各 試験化合物の 5 0 %酵素阻害値 ( I C 5。値） は化合物非添加 サンプルの放射線 を 1 0 0 % と して算出した
表 1
Figure imgf000202_0001
D P Q = 3 , 4 ージヒ ド ロ一 5 — [ 4 — （ 1 ー ピペリ ジニル） —ブ トキシ] 1 ( 2 H ) —イ ソキノ リ ノ ン （W O 9 9 Z 0
8 6 8 0号及び W0 9 9 / 1 1 6 4 9号に記載の P A R P 阻 害剤）
上記よ り ， 本発明の実施例で示された化合物は， いずれも 公知化合物と比較して優れた P A R P阻害活性を有する こ と がわかる。 産業上の利用可能性
上記一般式 （ I ) 又は （ Π ) の化合物、 その光学異性体、 それらの医薬上許容しう る塩、 その水和物、 その水付加物及 びその溶媒和物は、 水溶液中で安定であ り、 公知化合物に比 ベて強力な P A R P 阻害作用 を有し、 脳梗塞治療薬、 特に脳 梗塞急性期治療薬として有用である。 なお、 本出願は、 日本特許出願 特願 2 0 0 2 — 3 4 0 1 7 4号を優先権主張して出願されたものであ り 、 それらの全 体が引用 によ り援用される。

Claims

請求の範囲 下記 一般 式 （ I ) 又 は （ I I ) (I) ("") 〔 式 中 、 R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ ル 、 水 酸基 、 ァ ミ ノ 、 ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 カ ル ボ キ シ ル 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 カ ル ノ モ ィ ル 、 N —ア ル キ ル カ ル ノ モ イ ル 、 N ， N —ジ ア ル キ ル 力 ル ノ' モ イ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ ォ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 、 N ， N -ジ ア ル キ ル ス レ フ ァ モ イ リレ 又 は ア ル コ キ シ ァ レ キ ル ォ キ シ を 示す 。 R 2 は 水素 原子 、 ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 す 。 D は 存 在 し な い か 、 ― C ( O ) 一 ( C H 2 ) n — 、 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示 す 場 合 は 、 R 2 は ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は 水 素 原子 を 示 す 。 n は 0 カゝ ら 7 の 整数 を 示す。 R 3 は ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ リレ ア ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 又 は 下記 一 般式 （ a ) 、 （ b ) 、 （ c ) 若 し く は ( d ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 n が 0 の 場合 は 、 R 3 は ( a ) を 示す 。 (a) (b) (c) (d) m は 1 か ら 3 の 整数 を 示す。 1 は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示す。 R 4 は水素 原子 、 ア ルキ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル、 7 ミ ノ 、 モ ノ ア ルキル ァ ミ ノ 、 ジ ア ルキ ル ア ミ ノ 、 ア ル コ キ シ力 ルポニル、 ア ルキルス ルホニル、 ァ シル、 7 シル ァ ミ ノ 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へテ ロ ア リ ー ル ア ルキル、 ス ル フ ァ モ イ ル又 は ア ルキルス ルホ ニル ア ミ ノ を 示す。 R 5 は水素 原子 、 水酸基、 ア ル キ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 又 は ケ 卜 ン を 示す 。 M は 一 C H — 、 — C = C 一 、 窒素 原子、 酸素 原子又 は 硫黄原子 を 示す。 — X — Y — Z — は下記一般式 （ e ) か ら （ g ) の いず れか か ら 選 ばれ る 基 を 示す。 (e) (f) (g) 一般式 （ e ) カゝ ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は水素原子、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ルキル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 又 は R 3 に お け る （ a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) を 示すが、 一 X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合 は 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示す （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 , Μ , m 又 は 1 は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M , m 又 は 1 と 同 義 で あ る ） 。 D ， は存在 し な い か 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分 岐鎖 状'ア ルキ レ ン 鎖 を 示す 。 R 6 は 水 素 原子 、 メ チ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ — ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も ょ レ ヘ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 一 D ， ' — R 3 ， ， を 示す が 、 R 3 ，が水 素 原子 を 示す場 合 は 、 R 6 は 一 D - R 3 ' ， を 示す 。 D ' ， は フ エ 二 レ ン 又 は 、 炭素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分岐鎖状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示す 。 R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す 。 ] に よ り 表 さ れ る イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水付 加 物 及 びそ の 溶媒和 物 。 2 . 一般 式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ァ ル キ ル 、 炭素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル コ キ シ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ノ、 口 ア ル キ ル 、 水酸基 、 ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 総 炭 素 数 が 1 か ら 4 の ァ シ ル 、 カ ル ボ キ シ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 カ ル ノ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル 力 ル ノ モ イ ル 、 N , N -ジ ア ル キ ル カ ル ノ モ イ ル 、 ァ シ ル ア ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ア ミ ノ .、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N 一 ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N ， N -ジ ア ル キ ル ス リレ フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ'シ を 示 し 、 R 2 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 し 、 D は 存在 し な い か 、 — C ( 0 ) ― ( C H 2 ) n — 、 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 又 は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示す 場合 は'、 R 2 は 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル を 示 し 、 D が存 在 し な い 場 合 は 、 R 2 は 水 素 原子 を 示 し 、 n は 0 か ら 7 の 整 数 を 示 し 、 R 3 は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は 一般式 （ a ) 、( b ) 、 （ c ) 若 し く は （ d ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 1 は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、 R 4 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ァ リレ キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル 、 ァ シ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル 、 ス リレ フ ァ モ イ ル 又 は ア ル キ ル ス ル ホ 二 ル ァ ミ ノ を 示 し 、 R 5 は 水素 原子 、 水酸基 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 又 は ケ ト ン を 示 し 、 M は 一 C H — 、 一 C =' C 一 、 窒素 原子、 酸素原子又 は 硫黄原子 を示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) ら ( g ) の い ずれか 力、 ら 選 ばれる 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) カゝ ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は水素 原子 又 は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示す が 、 一 X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合 は、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4， R 5 , M又 は m は本請求 の 範囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M 又 は m と 同 義で あ る ） 、 D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、 R 6 は水素 原子 、 メ チ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も ょ レゝ ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル ァ リレキル又 は 一 D ' ' 一 R 3 ' ， を 示すが、 R 3 'が水素原子を 示す場合 は、 R 6 は 一 D ' ' 一 R 3 ' ' を 示 し 、 D ' ' は フ エ 二 レ ン又 は炭素数 2 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン 鎖 を 示 し 、 R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す （ R 3 ' ' に お け る R 4 , R 5 , M 又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M 又 は m と 同 義で あ る ） 請求の 範 囲 1 に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学 活性体 、 そ れ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の水付加物及びそ の溶媒和物。 3 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 炭素数 1 か ら 4 の ァ ルキル又 は炭素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、 R 2 は水素 原子又 は炭素数 1 か ら 4 の ア ル キ ル を 示 し 、 D は 存 在 し な い か 又 は 炭 素 数 1 カゝ ら 5 の 直 鎖 又 は 分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示すが、 D が メ チ レ ン を 示す場 合 は、 R 2 は炭 素数 1 か ら 4 の ア ル キル を 示 し 、 D が 存在 し な い 場合 は、 R 2 は水素原子 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 5 の 整数 を 示 し 、 R 3 は炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ルキル ア ミ ノ 又 は一般式 ( a ) 、 （ b ) 、 若 し く は （ d ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示 すが、 D が存在 し な い 場合 は、 R 3 は （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 R 4 は水素 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭素数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ アルキル、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール ア ルキル、 置換基 を 有 し て も ょ レ ヘ テ ロ ァ リ ール ア ルキル を 示 し 、 R 5 は水素 原子 、 水酸基、 炭 素数 1 か ら 4 の ア ルキル 又 は ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 M は 一 C H — 、 窒素原子又 は酸素 原子 を 示 し 、 — X — Y — Z — は一般式 （ e ) か ら （ g ) +の い ずれ力 か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は水素 原子 又 は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示すが、 一 X — Y — Z — が一般式 （ f ) 又 は （ g ) を 示す場合 は、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 , M又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M又 は m と 同義で あ る ） 、 D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、 R 6 は水素 原子、 メ チル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル ア ルキ ル又 は 一 D ' ， 一 R 3 ， ' を 示すが、 R 3 'が水素原子 を 示す場合 は、 R 6 は一 D ' ' — R 3 ' ' を 示 し 、 D ' ' は フ エ 二 レ ン 又 は炭素 数 2 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、 R 3 ' ' は R 3 に お け る （ b ) を 示す （ R 3 ' ' に お け る R 4， R 5 , M 又 は m は、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M 又 は m と 同義で あ る ） 請求 の 範 囲 1 又 は 2 に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体 、 そ れ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水 和物 、 そ の 水付加物及 びそ の 溶媒和物。 4 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ ルキル又 は炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、 D は存在せず、 R 3 は一般式 （ a ) 又 は （ d ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 1 は 1 か ら 3 の 整数 を 示 し 、 R 4 は水 素 原子 、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ル キル 、 炭素 数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル、 置換基 を有 し て も よ レ、 ァ.リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール ア ルキ ル を 示 し 、 R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭素数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は炭素数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 — X — Y — Z — は一般式 （ e ) か ら ( g ) の いずれ力 力 ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) 又 は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 又 は m は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に おけ る R 4 ， R 5 又 は m と 同 義で あ る ） 、 D ' は存在 し な いか 又 は炭素数 1 か ら 4 の直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、 R 6 は水素原子又 は メ チル を 示す 請 求 の 範 囲 1 カゝ ら 3 の い ず れ カゝ に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 5 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水 素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ァ ル キル又 は炭素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、 R 2 は水素原子 を示 し 、 D は存在せず、 R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 R 4 は水素 原子 、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ルキ ル又 は炭 素 数 1 力 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 R 5 は水素 原子 、 水酸基、 炭 素数 1 か ら 4 の ア ルキ ル 又 は炭素数 1 カゝ ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) 又 は （ f ) の いずれ力、 力、 ら 選 ばれる 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) 又 は （ f ) に お い て、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を 示 し （ R 3 ， に お け る R 4 ， R 5 又 は m は本 請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 又 は m と 同義で あ る ） 、 D ' は存在せず、 R 6 は水素原子又 は メ チル を 示す 請 求 の 範 囲 1 カゝ ら 4 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加 物 及びそ の 溶媒和 物 。 6 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 フ ッ 素 原子、 塩素 原子、 メ チル又 は メ ト キ シ を 示 し 、 R 2 は水素原子 を 示 し 、 D は存在せず、 R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、 m は 2 を 示 し 、 R 4 は水素原子、 メ チル ， ェ チル又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル を 示 し 、 R 5 は水素 原子 を 示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) 又 は （ f ) の い ずれ力、 力、 ら 選 ばれる 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) 又 は （ f ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 又 は m は 、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 又 は m と 同 義 で あ る ） 、 D ' は存在せず、 . . R 6 は水素原子又 は メ チル を 示す 請 求 の 範 囲 1 カゝ ら 5 の い ず れ カゝ に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体、 そ れ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付 加 物 及 び そ の 溶 媒 和 物 。 7 . ( 1 9 3 ) 1 — メチルー 3 — [ 2 — （ ピ ロ リ ジン— 1 ーィ ル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 1 9 4 ) 1 — メチル一 3 — [ 2 — （ 4 — メチルピペラ ジ ンー 1 一ィル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 1 9 5 ) 1 ー メチルー 3 — [ 2 — (モルホ リ ン— 4 ーィ ル） ェチル] ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 1 9 6 ) 8 — フルオロ ー 4 一 （ 1 ー メ チリレピペ リ ジン一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 1 9 7 ) 6 — フルオロ ー 4 一 （ 1 ー メ チルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 1 9 8 ) 4 - ( 1 — メ チルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） - 7 一 ト リ フルォロ メチルー 2 H—ィ ソキノ リ ン - 1 一オン( 1 9 9 ) ( R ) — 7 — フルオロ ー 3 — メチルー 1 — [( 3 — ヒ ド ロキシピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） メチル] — 3 H— ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 0 0 ) ( S ) 一 7 — フルオロ ー 3 — メチルー 1 一 [( 3 ー ヒ ド ロキシピロ リ ジン一 1 一ィ ル） メチル] 一 3 H— ビラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 0 1 ) 7 — メ トキシ一 4 一 （ 1 ー メ チルビペ リ ジン一 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン ( 2 0 2 ) 4 一 （ 1 ー メ チルー 1 , 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン( 2 0 3 ) 7 — メ チル _ 4 一 ( 1 — メ チルピペ リ ジン一 4 一ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 _オン ( 2 0 4 ) 7 — ジメチルア ミ ノ ー 4 — ( 1 — メ チルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 0 5 ) 4 — ( 1 , 2 , 3 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン 一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 0 6 ) 4 一 （ 1 一べンジル _ 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一才 ン ( 2 0 7 ) 4 _ ( 1 一イ ソ プロ ピル一 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン _ 1 —オン ( 2 0 8 ) 4 _ ( 1 —ェチルー 1 , 2 , 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 0 9 ) 1 — ( 1 — メ チルビペ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 3 — メチル一 ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 _ c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 1 0 ). 1 - ( 1 —ェチルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） - 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 1 1 ) 1 ― ( 1 一イ ソ プロ ピルピぺ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 1 2 ) 7 — フルオロ ー 4 — ( 1 ー ェチル ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） — 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 1 3 ) 7 — フルオロ ー 4 — ( 1 —イ ソ プロ ピルピペ リ ジン一 4 一イ リレ） — 2 H —イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 1 4 ) 1 ー メ チルー 3 — [ 4 ― ( ピ ロ リ ジン一 1 ーィ ル） フ エニル] - 3 , 4 ー ジヒ ド ロ ピラゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩 ( 2 1 5 ) 1 — メ チルー 3 — [ 4 — （ピペ リ ジン— 1 ーィ ル） フエニル] — 3 ， 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩 ( 2 1 6 ) 1 ー メ チルー 3 — [ 4 一 (モルホ リ ン一 4 —ィ ル） フエニル] — 3 ， 4 —ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン— 5 —オン塩酸塩 ( 2 1 7 ) 1 ー メ チルー 3 — [ 4 一 （ 4 — メチルピペラ ジ ン一 1 —ィル） フ エニル] 一 3 , 4 ー ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン— 5 —オン二塩酸塩 ( 2 1 8 ) 1 — メ チルー 3 — [ 4 — ( 4 — フ エニルピペラ ジン一 1 一ィ ル）フ エ二ル]— 3 ， 4 _ ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 _オン塩酸塩 ( 2 1 9 ) 1 一 メ チル一 3 — [ 4 ― ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） フエニル] 一 3 , 4 — ジヒ ド ロ ビラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩 ( 2 2 0 ) 1 一 メ チル _ 3 — [ 4 - ( 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ピぺ リ ジン一 1 —ィ ル） フエニル] — 3 , 4 ー ジヒ ド ロ ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン二塩酸塩 ( 2 2 1 ) 7 — フルォロ 一 1 _ (ピペ リ ジン一 4 ィ ル） _ 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 — c ] イ ソキノ リ ン _ 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 ( 2 2 2 ) 7 _ フルオロ ー 1 _ ( 1 ー メ チル ピペ リ ジン一 4 _ィ ル） - 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 2 3 ) 1 一 （ 1 — ェチルピペ リ ジン一 4 一ィ ル） — Ί 一 フルオロ ー 3 — メ チルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン— 5 ( 4 H ) —オン ( 2 2 4 ) 7 _ フルオロ ー 1 一 （ 1 —イ ソ プロ ピルピペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 一 c ] ィ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 2 5 ) 7 — フルオロ ー 1 — ( 1 一 プロ ピルピぺ リ ジン — 4 —ィ ル） 一 3 ー メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ンー 5 ( 4 H ) —オン ( 2 2 6 ) 1 一 （ 1 — プロ ピル ピぺ リ ジン一 4 一ィ ル） 一 3 —メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 2 7 ) 1 一 ( ピペ リ ジン一 4 _ィ ル） 一 3 — メチルー ピラゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩 酸塩 ( 2 2 8 ) 7 — フルオロ ー 3 — メチルー 1 一 [(ピペ リ ジン _ 4 一ィ ル） メ チル] — 3 ， 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ口 [ 3 , 4 _ c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン塩酸塩 ( 2 2 9 ) 7 — フルオロ ー 3 — メチル— 1 — [( 1 —メチル ピぺリ ジン _ 4 _ィ ル） メチル] — 3 , 4 — ジヒ ド ロ ピラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 —オン ( 2 3 0 ) 3 — メ チルー 1 _ ( 1 _ メ チル ピ ロ リ ジン一 3 —ィル） _ 3 ， 4 ー ジヒ ド ロ ピ ラ ゾ口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソキ ノ リ ン _ 5 _オン ( 2 3 1 ) 1 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 才 ン 塩酸塩 ( 2 3 2 ) 1 - ( 1 - メ チル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4H ) 一 オ ン ( 2 3 3 ) 1 - ( 1 ェチ ル ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 イ ソ ォ キ サ ゾ ロ [ 5 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4H ) 一 オ ン か ら 選 ば れ る 請 求 の 範 囲 1 か ら 6 の い ず れ 力 ^ 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の 光学活性体、 それ ら の 医 薬上許容 さ れ る 塩、 そ の水和 物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和物 。 8 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 フ ッ 素原子又 は塩素原子 を 示 し 、R 2 は水素 原子 を 示 し 、 D は存在せず、 R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、 m は 2 を 示 し 、 R 4 は水素 原子 、 メ チル， ェ チル又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル を 示 し 、 R 5 は水素原子 を 示 し 、 — X — Y — Z — は一般式 （ e ) を 示 し 、 一般式 （ e ) に お い て 、 R 3 ' は R 3 に お け る （ a ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 又 は m は、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 又 は m と 同義で あ る ） 、D ' は存在せず、 R 6 は水素 原子又 は メ チル を 示す 請求 の 範 囲 1 か ら 7 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光学活性体 、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水 付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 9 . ( 3 1 ) 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — イ リレ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 3 2 ) 4 - ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 3 3 ) 4 ― ( 1 ー メ チル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン ( 4 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 _ ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 ， 1 一 オ ン ( 4 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 1 — メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン — 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン ( 7 4 ) 4 一 （ 1 — ェ チル ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 9 2 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 2 0 9 ) 1 一 ( 1 — メ チルピペ リ ジン— 4 —ィ ル） ― 3 — メチル一 ピラ ゾ口 [ 3 ， 4 — c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 1 0 ) 1 - ( 1 —ェチルピペ リ ジン— 4 一ィ ル） ― 3 —メチルー ピラ ゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 1 2 ) 7 一 フルオロ ー 4 一 ( 1 —ェチルピペ リ ジン一 4 —ィル） 一 2 H—イ ソキノ リ ン一 1 一オン ( 2 2 1 ) 7 — フルオロ ー 1 一 ( ピペ リ ジン一 4 _ィ ル） — 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 _ c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩酸塩 ( 2 2 2 ) 7 — フルオロ ー 1 — ( 1 ー メ チルビペ リ ジン一 4 —ィ ル） 一 3 — メチル一 ピラ ゾ口 [ 3 , 4 一 c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 2 3 ) 1 - ( 1 ーェチルビペ リ ジン— 4 —ィ ル） - 7 — フルオロ ー 3 — メチルー ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) —オン ( 2 2 5 ) 7 — フルオロ ー 1 一 ( 1 一 プロ ピルピぺ リ ジン 一 4 _ィ ル） 一 3 —メチルー ピラゾロ [ 3 , 4 - c ] イ ソキ ノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 2 6 ) 1 — ( 1 — プロ ピルピぺ リ ジン一 4 一ィル） 一 3 — メチル一 ピラ ゾロ [ 3 ， 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン ( 2 2 7 ) 1 - (ピペ リ ジン一 4 一ィ ル） — 3 —メチルー ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - c ] イ ソキノ リ ン一 5 ( 4 H ) 一オン塩 酸塩 か ら 選 ば れ る 請 求 の 範 囲 1 か ら 8 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩、 そ の 水 和 物 、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 1 0 . —般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 、 八 口 ア ル キ ル 、 水酸基 、 ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 カ ル ボ キ シ ル 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 力 ル バ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル カ ル ノ モ イ ル 、 N ， N —ジ ア ル キ ル 力 ル バ モ イ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ル チ オ 、 7 ル コ キ シ カ リレ ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N -ァ ル キ リレ ス ル フ ァ モ イ ル 、 N , N -ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 し 、 R 2 は水素 原子、 ア ルキル又 は ア ミ ノ を 示 し 、 D は存在 し な い 力、 、 一 C ( 0 ) — ( C H 2 ) n - 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示すが、 D が メ チ レ ン を 示す場合 は、 R 2 は ァ ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、 n は 0 か ら 7 の 整数 を 示 し 、 R 3 は ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ルキ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は上記一般式 （ a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 1 は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 R 4 は水素 原子、 ア ルキル ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ルキル ア ミ ノ ジ ア ルキ ル ア ミ ノ 、 ァ ル コ キ シ カ ルボ ニル 、 ア ル キルス ルホ ニル、 ァ シル、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置換基 を有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ール、 置換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル ア ルキル、 置換基 を 有 し て も よ い へテ 口 ァ リ ー ル ア ルキル、 ス ル フ ァ モ イ リレ又 は ア ルキル ス ルホ ニル ァ ミ ノ を 示 し 、 R 5 は水素 原子、 水酸基、 ア ルキル、 ヒ ド ロ キ シ ァ ル キ ル又 は ケ ト ン を 示 し 、 M は — C H — 、 一 C = C 一 、 窒素原子、 酸素 原子又 は • 硫黄原子 を 示 し 、 — X — Y — Z — は一般式 （ e ) 力、 ら （ g ) の い ずれか 力 ら 選 ばれる 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は ア ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 又 は一般 式 ( a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示 し ( R 3 ， に お け る R 4 ， R 5 , M ， m 又 は 1 は 、 本 請 求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 , M , m 又 は 1 と 同 義 で あ る ） 、 D ' は 存 在 し な い か .、 — C ( 0 ) 一 ( C H 2 ) n — 、 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン 鎖 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 7 の 整 数 を 示 し 、 R 6 は 水 素 原 子 、 メ チ ル 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ア リ ー ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ー ル ア ル キ ル を 示す 請求 の 範 囲 1 に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化合 物 、 そ の 光 学 活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の .水付加 物 及 びそ の 溶媒和 物 。 1 1 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ァ ル キ ル 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル コ キ シ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ノ、 口 ア ル キ ル 、 水酸基 、 ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ シ ル 、 カ ル ポ キ シ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 カ ルノ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N —ア ル キ ル カ ルノ モ イ ル 、 炭 素 数 1 力 ら 4 の N , N —ジ ア ル キ ル カ ルバ モ イ ル 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の ァ シ ル ア ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キ ル チ オ 、 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N -ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の N ， N -ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 し 、 R 2 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ を 示 し 、 D は存在 し な レ か 、 一 C ( O ) 一 ( C H 2 ) n — 、 炭 素 数 1 か ら 5 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示す 場 合 は 、 R 2 は 炭 素 数 1 カゝ ら 4 の ア ル キ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は水素 原子 を 示 し 、 n は 0 力、 ら 7 の 整 数 を 示 し 、 R 3 は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 、 又 は 一 般式 （ a ) 、( b ) 若 し く は （ c ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示 す が 、 D が 存在 し な い 場 合 は 、 R 3 は 一 般 式 （ a ) を 示 し 、 n が 0 の 場 合 は 、 R 3 は 一 般式 （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、 1 は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、 R 4 は 水 素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 力、 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル、 置 換基 を 有 し て も よ ぃ ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル を 示 し 、 R 5 は水素 原子 、 水酸基 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル を 示 し 、 M は — C H — 、 — C = C 一 、 窒 素 原子又 は酸 素 原子 を 示 し 、 一 X — Y — Z — は 一 般 式 （ e ) カゝ ら （ g ) の い ずれか か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、 一 般 式 （ e ) か ら ( g ) に お い て 、 R 3 ' は ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の モ ノ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 、 又 は一般式 （ a ) 、 ( b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 , R 5 , M , m 又 は 1 は本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 ， R 5 , M , m又 は 1 と 同義で あ る ） 、 D ' は存在 し な い か 、 — C ( 0 ) ― ( C H 2 ) n — 、 又 は 炭 素 数 1 か ら 8 の 直 鎖 若 し く は 分 岐 鎖 状 ア ル キ レ ン鎖 を 示 し 、 n は 0 か ら 7 の 整数 を 示 し 、 R 6 は水素 原子 、 メ チル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ — ル、 置換基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ 一ル、 置換基 を 有 し て も よ い ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い へ テ ロ ァ リ ール ア ルキル を 示す 請求 の 範 囲 1 0 に 記載 のイ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の光 学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水付加 物及びそ の 溶媒和 物。 1 2 . —般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 炭 素 数 1 か ら 4 の ァ ルキル又 は炭素 数 1 か ら 4 の ア ル コ キ シ を 示 し 、 R 2 は水素 原子 、 炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キ ル 又 は ア ミ ノ 示 し 、 D は存在 し な い か 、 一 C ( O ) ― ( C H 2 ) n ― 、 炭 素 数 1 か ら 5 の ア ルキ レ ン鎖 を 示すが、 D が メ チ レ ン を 示す場 合 は 、 R 2 は炭 素 数 1 か ら 4 の ア ル キル を 示 し 、 D が存在 し な い 場合 は 、 R 2 は水素原子 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 5 の 整数 を 示 し 、 R 3 は ァ ミ ノ 、 炭素 数 1 力、 ら 4 の モ ノ ア ル キル ァ ミ ノ 、 炭 素数 1 カゝ ら 4 の ジ ア ルキル ァ ミ ノ 、 又 は一般式 （ a ) 、 ( b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示すが、 D が 存在 し な い 場 合 は、 R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、 n が 0 の場合 は、 R 3 は一般式 （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 3 の 整数 を 示 し 、 1 は ：！ 力、 ら 3 の整数 を 示 し 、 R 4 は水素 原子、 炭素 数 1 か ら 4 の ア ルキ ル 、 炭素 数 1 か ら 4 の ヒ ド ロ キ シ アルキル、 置換基 を 有 し て も よ レ ァ リ ー ル ア ル キ ル 又 は 置 換 基 を 有 し て も よ い ァ リ ール を 示 し 、 R 5 は水素 原子、 水酸基、 炭素数 1 か ら 4 の ア ルキル、 炭素数 1 力、 ら 4 の ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 示 し 、 M は 一 C H — 、 _ C = C 一 、 窒素原子又 は酸素原子 を 示 し 、 一 X — Y — Z — は一般式 （ e ) 力 ら （ g ) の い ずれ力 か ら 選ばれる 基 を 示 し 、 一般式 （ e ) カゝ ら ( g ) に お レ て 、 . R 3 ' は炭素数 1 か ら 4 の ジ ア ル キル ア ミ ノ 又 は R 3 に お，け る （ a ) 若 し く は （ b ) を 示 し （ R 3 ' に お け る R 4 ， R 5 , M , m又 は 1 は、 本請求 の 範 囲 内 の R 3 に お け る R 4 , R 5 ，M ， m 又 は 1 と 同義で あ る ） 、 D ' は存在 し な い か 又 は炭素数 1 か ら 4 の 直鎖又 は分 岐鎖状 ア ルキ レ ン鎖 を 示 し 、 R 6 は水素 原子又 は メ チル を 示す 請求 の 範 囲 1 0 又 は 1 1 の い ず れ カゝ に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物 、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れる 塩、 そ の 水和物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和 物。 1 3 . 一般式 （ I ) 又 は （ I I ) に お い て 、 R 1 は水素 原子、 フ ッ 素 原子、 塩素 原子、 メ チル、 又 は メ ト キ シ を 示 し 、 R 2 は 水素 原子 、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 イ ソ プ ロ ピ ル 、 又 は ァ ミ ノ を 示 し 、 D は存 在 し な い か 、 — C ( 0 ) — ( C H 2 ) n — 又 は メ チ レ ン を 示 す が 、 D が メ チ レ ン を 示 す 場 合 は 、 R 2 は メ チ ル 、 ェ チ ル 又 はイ ソ プ ロ ピ ル を 示 し 、 D が存在 し な い 場 合 は 、 R 2 は水 素 原子 を 示 し 、 n は 0 カゝ ら 3 の 整 数 を 示 し 、 R 3 は ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ 又 は下 記 一般式 （ a ) 、 （ b ) 若 し く は （ c ) か ら 選 ばれ る 基 を 示す が 、 D が存 在 し な い 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 n 力 0 の 場 合 は 、 R 3 は （ a ) を 示 し 、 m は 1 カゝ ら 2 の 整 数 を 示 し 、 1 は 1 か ら 2 の 整 数 を 示 し 、 R 4 は 水 素 原子，、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 、 フ エ ニ ル 又 は ベ ン ジ ル を 示 し 、 R 5 は水 素 原子 、 水 酸基又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 し 、 M は 一 C H — 、 — C = C 一 、 窒 素 原子 又 は酸 素 原子 を 示 し 、 — X — Y — Z — は 一般 式 （ e ) か ら ( g ) か ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、 一 般 式 （ e ) カゝ ら （ g ) に お い て 、 R 3 ' は ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ， 4 ー メ チル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ， 4 _ フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル ， モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル 、 ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル 、 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ， 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル 又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ リレ を 示 し 、 D ， は メ チ レ ン 又 は エ チ レ ン を 示す 請 求 の 範 囲 1 0 力、 ら 1 2 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 1 4 . ( 1 ) 3 — ァ ミ ノ — 4 — ( 2 - ( ジ メ チル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ） - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 2 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ( 2 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） ァ セ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 3 ) 3 — ァ ミ ノ — 4 — ( 2 — ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ） — 5 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン ( 4 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ( 3 ― ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ 口 ピ オ ニ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 5 ) 3 — ァ ミ ノ — 4 — ( 4 ― ( ジ メ チル ア ミ ノ ） ブ チ リ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 6 ) ( R ) 一 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン _ 2 _ ィ ル ） 力 ル ポ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 7 ) 3 — メ チ ル ー 1 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル ） メ チ ル _ 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン ( 8 ) ( S ) _ 3 — ァ ミ ノ 一 4 _ ( ( 1 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ポ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 _ オ ン ( 9 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 0 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チ ル 一 4 一 ( ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン( 1 1 ) 3 — ア ミ ノ ー 7 — メ チ ル ー 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） ァ セ チル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 2 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ( 3 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 3 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 4 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 - ( ジ メ チ ル ア ミ ノ ） ァ セ チ ル ） 一 7 _ フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 5 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一1 — オ ン ( 1 6 ) 3 - ァ ミ ノ — 4 — ( 3 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 7 ) 3 — メ チル 一 1 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン ：， ( 1 8 ) 3 — ァ ミ ノ — 4 — ( 2 一 ( ジ メ チ ル ア ミ ノ ） ァ セ チ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン ( 1 9 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 7 _ ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 2 0 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 — （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） ァ セ チル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 2 1 ) 3 — メ チ ル 一 1 — ( ( 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン ( 2 2 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 ( ( モ ル ホ リ ン 一 4 — ィ ル ） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) 一 オ ン ( 2 3 ) 3 — メ チ ル ー 1 一 （ （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン ( 2 4 ) 1 — ( 2 — （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ） — 3 — メ チ ル 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) — オ ン ( 2 5 ) 3 — メ チ ル _ 4 _ ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 2 6 ) 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 一 ( 2 - ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 2 7 ) 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チル 一 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン ( 2 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル 一 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン ( 2 9 ) 4 - ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 3 0 ) 3 _ メ チ ル 一 4 一 ( ジ メ チル ア ミ ノ メ チ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン o ΰ 1 ) 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン f ( 3 2 ) 4 - ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ、 - ジ ノ — 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン( 3 3 ) 4 - ( 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル） 一 τ 2 Η 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 3 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 _ ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ ナ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 オ ン ( 3 5 ) 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 3 6 ) 4 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ィ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 3 7 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( ( 4 一 フ エ 二 ル ビ ベ リ ジ ン 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 3 8 ) ( S ) — 3 — メ チル 一 1 — ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ヒ 口 リ ジ ン 一 1 — イ リレ ） メ チル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口L 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン( 3 9 ) ( R ) 一 3 — メ チル 一 1 一 （ （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ヒ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口L 3 ， 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン( 4 0 ) 3 — メ チ ル 一 4 _ ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 —、 , ォ ノ ( 4 1 ) 3 — メ チ ル ー 4 ー ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チル ー 2H イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 2 ) 3 — メ チ ル 一 4 _ ( モ ル ホ リ ン 一 4 _ ィ ル ） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 3 ) 4 - ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 イ ソ プ ロ ピ ル 2 H イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 4 ) 7 ー ク □ Π — 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — イ リレ） 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン — 1 一 オ ン ( 4 5 ) 7 一 フ ル ォ ロ - 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン — 1 — オ ン ( 4 6 ) 7 ー ク CI π — 4 一 ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 4 7 ) 7 — フ ル ォ ロ - 4 - ( 1 — メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ) 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン ( 4 8 ) 7 — フ ル ォ ロ 一 4 一 ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — ォ ン ( 4 9 ) 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン ( 5 0 ) 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル _ 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 _ オ ン ( 5 1 ) 7 一 ク □ ロ ー 3 — メ チル 一 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ) メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) — オ ン ( 5 2 ) 7 ー ク Π Π — 3 — メ チ ル ー 1 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チル ー 3 H — ピ ラ ゾ ロ [ 3 ， 4 - 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( 1 — ェ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 ) 4 — ( 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） — 7 _ フ ル オ ロ ー 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 5 ) 4 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 6 ) 4 — ( 1 一 メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — イ リレ） 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 7 ) 4 一 ( 1 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 8 ) 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 1 9 ) 4 一 ( 1 — メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 一 7 一 ク ロ 口 一 3 ー メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 2 0 ) 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） _ 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 2 1 ) 4 ― ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） — 7 — フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 2 2 ) 3 _ メ チ ル _ 4 _ [ ( 4 ー メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン ( 1 2 3 ) 3 — メ チ ル 4 - [ 4 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 一 一 ィ ル ] メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 2 4 ) 3 — メ チ ル 4 _ ( 4 一 ベ ン ジ ル ピ ベ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン ( 1 2 5 ) 3 — メ チ ル ー 4 - ( 1 , 2 ， 3 ， 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル ） メ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン ( 1 2 6 ) 3 ー メ チ ル ー 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン ( 1 2 7 ) 3 — メ チ ル 一 4 一 （ ジ イ ソ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） メ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン ( 1 2 8 ) ( S ) — 3 — メ チル ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 2 9 ) ( R ) 一 3 - メ チ ル 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 0 ) ( R ) — 3 - メ チル 一 4 _ ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 1 ) ( S ) 一 3 - メ チ ル 一 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 2 ) 3 ー メ チ ル ー 4 一 （ 4 — ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 3 3 ) 3 — メ チ リレ 一 4 — ( 4 一 フ エ 二 ル ー 1 , 2 ， 3 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 4 ) 7 _ ク ロ 口 一 4 ー ジ メ チリレ ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 5 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ジ ェ チ リレ ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 4 — フ エ 二 ル ビ ベ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル _ 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 7 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 — フ エ 二 ル ビ ペ ラ ジ ン ー 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 3 8 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ モ ル ホ リ ン 一 4 — ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン ( 1 3 9 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 4 — メ チル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 4 0 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 4 1 ) 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 4 — ベ ン ジ ル ピ ベ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 2 ) 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 1 , 2 ， 3 ， 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン _ 2 — ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 4 3 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン ( 1 4 4 ) 7 — ク ロ 口 一 4 ー ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 一 オ ン ( 1 5 ) ( S ) — 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 4 6 ) ( R ) 一 7 — ク ロ 口 一 4 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — メ チル 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 オ ン ( 1 4 7 ) ( R ) — 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン · ( 1 4 8 ) ( S ) — 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チリレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル _ 3 — メ チル — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 4 9 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン ( 1 5 0 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 4 一 フ エ ニ ル 一 1 ， 2 , 3 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル ） メ チゾレ 一 3 — メ チリレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 5 1 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル — 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 5 2 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ジ ェ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル 一 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 5 3 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 4 — フ エ ニ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン ( 1 5 4 ) 7 一 フ ル ォ ロ 4 — ( 4 一 フ エ 二 ル ビ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル 3 — メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ォ ン ( 1 5 5 ) 7 一 フ ル ォ ロ 4 - ( モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 一 メ チル 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 5 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 _ ( 4 ー メ チ ル ピ ぺ ラ ジ ン ー 1 ー ィ ル ) メ チル 一 3 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 - ォ ン ( 1 5 7 ) 7 — フ ル 才 ロ ー 4 — ( 4 一 （ 2 — ヒ ド 口 キ シ ェ チ ル ) ピ ペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ル ）. メ チ ル 一 3 — メ チ ル ー 2 H - ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 5 8 ) 7 一 フ ル オ ロ ー 4 _ ( 4 一 ベ ン ジ ル ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ー 3 — メ チル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ォ ン ( 1 5 9 ) 7 — フ ル 才 ロ 一 4 一 （ 1 , 2 , 3 , 4 ― テ 卜 ラ ヒ ド π ィ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル） メ チ ル ー 3 一 メ チ ル ー 2 H - イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 6 0 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( イ ン ド リ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン 一 ォ ン ( 1 6 1 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 ー ジイ ソ プ ロ ピ リレ ア ミ ノ メ チ ル - 3 - メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 6 2 ) ( S ) 一 7 _ フ ル 才 ロ ー 4 — ( 3 — ヒ ド □ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 6 3 ) ( R ) 一 7 _ フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド Π キ シ ピ 口 リ ジ ン ー 1 一 ィ ル） メ チ ル 一 3 — メ チ ル 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン ( 1 6 4 ) ( R ) 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン ( 1 6 5 ) ( S ) 一 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン ( 1 6 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ぺ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル ) メ チ ル _ 3 — メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 ― ォ ン ( 1 6 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 ( 4 一 フ エ 二 ル ー 1 ,2 ， 3 ， 6 ー テ ト ラ ヒ ド □ ピ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ― 3 — メ チル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 6 8 ) ( S ) - 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン ー ィ ル ) メ チル ー 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 6 9 ) ( R ) 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ) メ チ ル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ― 1 一 ォ ン ( 1 7 0 ) ( R ) 一 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル ) メ チル 一 3 — ェ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 ー ォ ン ( 1 7 1 ) ( S ) 一 4 一 （ 2 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル ) メ チ ル _ 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 7 2 ) 4 一 ( 4 ー ヒ ド 口 キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン ( 1 7 3 ) ( S ) 一 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル） メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 丄 一 オ ノ ( 1 7 4 ) ( R ) - 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） メ チ ル ー 3 一 イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オン ( 1 7 5 ) ( R ) - 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 一 イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 ォ ン ( 1 7 6 ) ( S ) - 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 3 一 イ ソ プ ロ ピ リレ ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — ォ ン ( 1 7 7 ) 4 - ( 4 一 ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） メ チ ル ー 3 _ イ ソ プ ロ ピ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 才 ン ( 1 7 8 ) 7 - ク ロ □ _ 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — ェ チル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 7 9 ) 7 — ク ロ □ 一 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 ー ェ チ ル ー - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 才 ン ( 1 8 0 ) ( S ) - 7 ー ク Π Π — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チリレ ー 3 — ェ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — ォ ン ( 1 8 1 ) ( R ) - 7 一 ク ロ ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 ォ ン ( 1 8 2 ) ( R ) - 7 — ク ロ ロ ー 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 8 3 ) ( S ) - 7 一 ク ロ ロ ー 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 8 4 ) 7 — ク ロ ロ ー 3 — ェ チ ル ー 4 一 （ 4 — ヒ ド 口 キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 8 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル 一 3 — ェ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 8 6 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン ( 1 8 7 ) ( S ) 一 7 — フ ル 才 ロ ー 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル 一 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 — オ ン ( 1 8 8 ) ( R ) — 7 _ フ ル 才 Π — 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ リレ ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 8 9 ) ( R ) — 7 _ フ ル 才 Π — 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 — ェ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 9 0 ) ( S ) — 7 _ フ ル 才 ロ 一 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チル 一 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 9 1 ) 7 — フ ル オ ロ ー 3 — ェ チ ル 一 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 9 2 ) 7 _ ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン か ら 選 ば れ る 請 求 の 範 囲 1 0 か ら 1 3 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光学活 性体 、 そ れ ら の 医薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水 和 物 、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶 媒和 物 。 1 5 .
( 1 ) 3 - ア ミ ノ ー 4 — ( 2 一 ( ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル） _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 2 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 （ 2 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） ァ セ チ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チル） — 5 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 4 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( 3 — （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） プ 口 ピ オ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 5 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 4 一 （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ソレ ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 6 ) ( R ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ( ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ポ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 7 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 8 ) ( S ) 一 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ( ( 1 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ポ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 9 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 1 0 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チ ル ー 4 一 ( ( ジ メ チル ァ ミ ノ ） ァ セ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 1 1 ) 3 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チ ル 一 4 一 ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 2 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 3 — ( ジ メ チ リレ ア ミ ノ ） プ 口 ピ オ 二 ル ） 一 7 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 ォ ン
( 1 3 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ァ セ チ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 4 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — ( 2 一 ( ジ メ チ リレ ア ミ ノ ） ァ セ チ ル） - 7 一 フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 1 5 ) 3 — ア ミ ノ ー 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ァ セ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 ォ ン
( 1 6 ) 3 一 ア ミ ノ ー 4 — ( 3 — ( ジ メ チル ァ ミ ノ ） プ 口 ピ オ 二 ル ） 一 7 — フ ル オ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 オ ン
( 1 7 ) 3 ー メ チ ル ー 1 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル _ 3 H 一 ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 一 c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 ォ ン
( 1 8 ) 3 ア ミ ノ ー 4 一 ( 2 - ( ジ メ チ.ル ァ ミ ノ ） ァ セ チル ） 7 — ク ロ 口 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 ォ ン
( 1 9 ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ( 3 — ( ジ メ チリレ ア ミ ノ ） プ 口 ピ オ ニ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一
1 一 ォ ン
( 2 0 ) 3 — ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 — （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ァ セ チ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 オ ン ( 2 1 ) 3 — メ チ ル _ 1 一 ( ( 4 ー メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 2 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 （ （ モ ル ホ リ ン 一 4 — ィ ル） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 3 ) 3 — メ チ ル 一 1 一 （ （ ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 2 4 ) 1 一 ( 2 - ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） ェ チ ル ） 一 3 — メ チル ー 3 H — ピ ラ ゾ 口 [ 3 , 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン ー 5 ( 4 H ) 一 オ ン
( 2 5 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( ピ ロ リ ジ ン _ 1 _ ィ ル ） メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 6 ) 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 一 ( 2 - ( ジ メ チル ァ ミ ノ ） ァ セ チル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 2 7 ) 7 — ク ロ ロ ー 3 — メ チ ル ー 4 一 （ （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 8 ) 7 — フ リレ オ ロ ー 3 — メ チ ル 一 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 9 ) 4 — ( ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） メ チ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 0 ) 3 — メ チ ル 一 4 一 （ ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 1 ) 4 ― ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 3 2 ) 4 - ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 3 ) 4 一 （ 1 ー メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 4 ) 3 — メ チ リレ ー 4 一 ( ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 5 ) 4 — ジ メ チル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 6 ) 4 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） メ チ ル 一 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 7 ) 3 — メ チル ー 4 一 ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ベ リ ジ ン ー 1 — ィ ル） メ チル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 3 8 ) ( S ) — 3 — メ チル ー 1 _ ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） メ チ ル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 , 4 — c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 3 9 ) ( R ) — 3 — メ チ ル 一 1 _ ( ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） メ チル） 一 3 H — ピ ラ ゾ 口
[ 3 ， 4 - c ] イ ソ キ ノ リ ン 一 5 ( 4 H ) — オ ン
( 4 0 ) 3 — メ チル 一 4 一 ( ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 4 1 ) 3 — メ チ ル ー 4 ー ジ ェ チル ア ミ ノ メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 2 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( モ ル ホ リ ン _ 4 一 ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 4 3 ) 4 — ( 4 一 フ エ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル ー 3 — イ ソ プ ロ ピ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン ( 4 4 ) 7 — ク ロ 口 一 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 5 ) 7 — フ リレ オ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 1 — メ チル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 9 ) 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ メ チ ル ー 3 — ェ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 5 0 ) 4 — ( ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ ル _ 3 — ェ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 2 2 ) 3 — メ チ ル _ 4 — [ ( 4 ー メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） メ チ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 1 2 3 ) 3 — メ チ ル 一 4 — [ 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 4 ) 3 — メ チ ル ー 4 一 ( 4 一 ベ ン ジ ル ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 才 ン
( 1 2 5 ) 3 — メ チ ル 一 4 一 （ 1 ， 2 ， 3 ， 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — イ リレ ） メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 2 6 ) 3 — メ チ ル 一 4 一 （ イ ン ド リ ン 一 1 一 ィ ル） メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 1 2 7 ) 3 — メ チル 一 4 一 （ ジイ ソ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） メ チル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
か ら 選 ばれ る 請 求 の 範 囲 1 0 カゝ ら 1 4 の い ず れ 力 に 記載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物、 そ の 光学活性体、 それ ら の 医薬 上許容 さ れ る 塩、 そ の水和 物、 そ の 水付加物及 びそ の溶媒和物 。
1 6 . 一般式 （ I ) に お い て 、
R 1 は水素 原子、 フ ッ 素 原子又 は塩素 原子 を 示 し 、
R 2 は水素 原子 を 示 し 、
D は存在せず、
R 3 は一般式 （ a ) カゝ ら 選 ばれ る 基 を 示 し 、
m は 2 を 示 し 、
R 4 は水素原子、 メ チル又 は ヒ ド ロ キ シェチル を 示 し 、 R 5 は水素 を 示す
請 求 の 範 囲 1 0 か ら 1 5 の い ず れ か に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン化合物 、 そ の光学活性体、 それ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物、 そ の 水付加物及びそ の 溶媒和 物。
1 7 .
( 3 1 ) 4 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 2 ) 4 — ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 3 3 ) 4 - ( 1 ー メ チル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 4 ) 7 _ ク ロ ロ ー 4 一 （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン ( 4 5 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 — ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 6 ) 7 — ク ロ 口 一 4 — ( 1 ー メ チ ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 4 7 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 _ ( 1 一 メ チ ソレ ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 4 8 ) 7 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 7 4 ) 4 一 （ 1 — ェチル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 1 9 2 ) 7 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 請 求 の 範 囲 1 0 力 ら 1 6 の い ず れ 力 に 記 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加 物及 びそ の 溶 媒和 物 。 1 8 . 請求 の 範 囲 1 か ら 1 7 で表 さ れ る イ ソ キ ノ リ ン 化 合物 、 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ の 水和 物 、 そ の 水付加 物 及 びそ の 溶 媒 和 物 を含 有す る こ と を 特徴 と す る 、 ポ リ （ A D P — リ ポ ー ス ） 合 成 酵 素 の 機 能 亢 進 に 起 因 す る 疾 患 の 予 防 及 び /又 は 治 療 薬 。
1 9 . ポ リ （ A D P — リ ボ ー ス ） 合 成酵素 の 機能 亢進 に 起 因 す る 疾 患 が 脳 梗 塞 で あ る 請 求 の 範 囲 1 8 に 記 載 の 予 防 及 び /又 は 治療薬 。
2 0 . ポ リ （ A D P — リ ポー ス ） 合成酵素 の機能亢進 に 起 因 す る 疾 患 が脳 梗 塞 急 性 期 で あ る 請 求 の 範 囲 1 9 に記載 の 予 防及び /又は治療薬 。
2 1 . 請求 の 範 囲 1 か ら 1 7 で表 さ れる イ ソ キ ノ リ ン 化合物 、 そ の光学活性体、 そ れ ら の 医薬上許容 さ れ る 塩、 そ の水和 物、 そ の水付加物及びそ の 溶媒和物 を含 有す る こ と を 特徴 と す る ポ リ （ A D P — リ ポ ー ス ） 合 成酵素 阻害剤。
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