KR100735781B1 - 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 의해 표시되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 및 그들의 용매화물에 관한 것이며, 해당 화합물을 함유하는 폴리(ADP-리보스) 합성 효소의 기능 항진에 기인하는 질환의 예방 및(또는) 치료제, 및 해당 화합물을 함유하는 폴리(ADP-리보스) 합성 효소 저해제에 관한 것이다. 또한, 해당 화합물은 뇌경색 예방 및(또는) 치료제, 특히 뇌경색 급성기 예방 및(또는) 치료제로서 유용하다. 또한, 뇌경색, 특히 뇌경색 급성기에 수반되는 신경 증후를 개선하는 예방 및(또는) 치료제로서 유용하다.
이소퀴놀린 화합물, 폴리(ADP-리보스) 합성 효소 저해제, 뇌경색

Description

이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도{Isoquinoline Compounds and Medicinal Use Thereof}
본 발명은 신규한 이소퀴놀린 화합물 및 그것을 유효 성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 합성 효소(Poly(ADP-ribose)polymerase; 이하, 「PARP」라고도 함)는 니코틴산 아미드 뉴클레오티드(NAD)를 기질로 하여 니코틴산 아미드와 리보스의 결합을 절단하고, ADP-리보스 잔기를 단백질로 전이하며, 복수개의 ADP-리보스 잔기를 부가 중합시키는 핵내 효소이다. 이 효소는 아폽토시스 관련 효소로서 주목을 모으고 있으며, 허혈시 질환 부위에서 생산되는 일산화질소나 활성 산소 등의 프리 라디칼로 상해를 받은 DNA의 절단 부분을 인식함으로써 활성화되고, DNA 수복을 보좌하는 것이 주요 역할이라고 여겨져 왔다.
최근 PARP의 활성화가 세포내 NAD의 감소를 야기하고, 이 감소를 보충하기 위해 ATP를 다량 소비하는 결과, 세포내 에너지를 고갈시켜 세포를 죽음에 이르게 한다고 여겨지고 있다. PARP 넉-아웃(knock-out) 마우스를 이용한 실험에서 배양 신경 세포가 일산화질소나 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 등의 흥분성 아미노산에 의한 장해에 대하여 저항성을 나타내고, 또한 뇌허혈에 의해 야기되는 뇌경색을 80 ％ 이상 억제하는 경이적인 보호 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다(Eliasson MJL. et. al., Nature Med., 3, 1089-95(1997)).
그러나, 현재까지 보고되어 있는 PARP 저해제에서 뇌경색 치료제로서 임상 시험에 제공된 것은 없다. 또한, 현재까지 보고되어 있는 PARP 저해제로서, 예를 들면 5-치환-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린 유도체(일본 특허 공개 (평)2-124874호 공보), 1,11b-디히드로벤조피라노[4.3.2-데]이소퀴놀린-3-온 유도체(WO99/11645호 공보), 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리디닐)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀린(WO99/08680호 및 WO99/11649호 각 공보), 피리미딘 유도체(WO00/42025호 공보), 벤즈이미다졸 유도체(WO00/64878호 및 WO00/68206호 각 공보), 프탈라진 유도체(WO00/67734호 및 WO00/44726호 각 공보), 퀴나졸리논 유도체(WO02/48117호 및 WO02/44157호 각 공보) 등이 알려져 있지만, 이들 PARP 저해 활성은 그다지 강력한 것은 아니었다.
또한, 일본 특허 공고 (소)46-12454호 공보에는 진통 작용 및 혈당 강하 작용을 갖는 이소퀴놀린 유도체가, 미국 특허 제1174272호 및 동1062357호 각 공보에는 강압 작용을 갖는 퀴나졸린 유도체가, 영국 특허 제1174272호, 동1062357호 및 독일 특허 제2121031호 각 공보에는 혈압 강하 작용을 갖는 퀴나졸린 유도체가, 미국 특허 제4808595호 공보에는 안압 저하 작용을 갖는 푸로피리딘 유도체가, 일본 특허 공개 (소)64-42472호 공보에는 뇌기능 장해 개선 작용을 갖는 퀴나졸린 유도체가 각각 개시되어 있지만, 이들은 모두 PARP 저해 작용에 착안한 것은 아니었다.
[특허문헌 1] 일본 특허 공개 (평)2-124874호 공보
[특허문헌 2] WO99/11645호 공보
[특허문헌 3] WO99/08680호 공보
[특허문헌 4] WO99/11649호 공보
[특허문헌 5] WO00/42025호 공보
[특허문헌 6] WO00/64878호 공보
[특허문헌 7] WO00/68206호 공보
[특허문헌 8] WO00/67734호 공보
[특허문헌 9] WO00/44726호 공보
[특허문헌 10] WO02/48117호 공보
[특허문헌 11] WO02/44157호 공보
[특허문헌 12] 일본 특허 공고 (소)46-12454호 공보
[특허문헌 13] 미국 특허 제1174272호 공보
[특허문헌 14] 미국 특허 제1062357호 공보
[특허문헌 15] 영국 특허 제1174272호 공보
[특허문헌 16] 영국 특허 제1062357호 공보
[특허문헌 17] 독일 특허 제2121031호 공보
[특허문헌 18] 미국 특허 제4808595호 공보
[특허문헌 19] 일본 특허 공개 (소)64-42472호 공보
[비특허문헌 1] Eliasson MJL. et. al., Nature Med., 3, 1089-95(1997)
본 발명의 과제는 PARP 저해 작용을 갖고, 뇌경색 치료제, 특히 뇌경색 급성기 치료제로서 유용한 화합물 및 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 하기 화학식 I에 의해 표시되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그의 의약상 허용될 수 있는 염, 그의 수화물 및 그의 수분 부가물이 강력한 PARP 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다.
(1) 하기 화학식 I에 의해 표시되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
Figure 112005017094583-pct00001
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 수산기, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 아실아미노, 디아실아미노, 티올, 알킬티오, 알콕시카르보닐아미노, 술파모일, N-알킬술파모일, N,N-디알킬술파모일 또는 알콕시알킬옥시를 나타내고,
Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
Figure 112005017094583-pct00002
{식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아실, 치환기를 가질 수도 있는 아실아미노, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노, 아릴알킬, 술파모일 또는 알킬술포닐아미노를 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3이 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 디알킬아미노알킬 또는 디알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R2와 R2'가 함께 케톤을 나타냄}
(2) 화학식 I에 있어서, R1은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬렌쇄를 나타내고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중 X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자 또는 알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3이 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬 또는 히드록시알킬을 나타냄).
(3) 화학식 I에 있어서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, Y는 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 2-히드록시프로필렌을 나타내고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중 X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자, 메틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸을 나타내고,
R3이 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 또는 2-히드록시프로필을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸을 나타냄).
(4)
(1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(3) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(4) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(6) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(7) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(8) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(9) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(10) 3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(11) 3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(12) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(13) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(14) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(15) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(16) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(17) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(18) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(19) 3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(20) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(21) 3-(1-메틸-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온,
(22) 3-[1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(23) 5-메틸-3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(24) 3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(25) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(26) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(27) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(29) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(30) 5-메틸-3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(31) 5-메틸-3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(32) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(33) 3-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(35) (R)-3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(37) (-)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
(38) (+)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수화물 또는 그들의 수분 부가물.
(5) 화학식 I에 있어서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, Y는 존재하지 않고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중, X는 CH를 나타내고,
W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 또는 2의 정수를 나타내고,
t는 2의 정수를 나타내고,
R3이 메틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
R3이 히드록시에틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타냄).
(6)
(2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(9) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(10) 3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(11) 3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(21) 3-(1-메틸-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온,
(22) 3-[1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(23) 5-메틸-3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(24) 3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(29) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(30) 5-메틸-3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(31) 5-메틸-3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(33) 3-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(37) (-)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
(38) (+)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(7) 화학식 I에 있어서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, Y는 에틸렌, 프로필렌 또는 2-히드록시프로필렌을 나타내고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중, X는 질소 원자를 나타내고,
W는 CH를 나타내고,
s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬 또는 히드록시메틸을 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내되, 단 R2가 수소 원자 또는 알킬을 나타내는 경우, R2'는 수산기 또는 히드록시메틸을 나타냄).
(8)
(1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(3) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(4) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(6) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(7) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(8) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(12) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(13) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(14) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(15) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(16) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린 -1-온,
(17) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(18) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(19) 3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(20) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(25) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(26) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(27) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(32) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(35) (R)-3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
(36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(9) 화학식 I에 있어서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, Y는 존재하지 않거나, 에틸렌을 나타내고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중, 화학식 I에서 Y가 존재하는 경우, X는 질소 원자를 나타내고,
화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 또는 2의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자를 나타내는 경우, R2 및 R2'는 각각 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
R3이 히드록시에틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타냄).
(10)
(1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
(36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린- 1-온,
(37) (-)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
(38) (+)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(11) 화학식 I에 있어서, R1은 메틸을 나타내고, Y는 존재하지 않고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중, X는 CH를 나타내고,
W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 또는 2를 나타내고,
t는 2의 정수를 나타내고,
R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3은 히드록시에틸을 나타냄).
(12)
(2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 광학 활성체, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(13)
(28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 광학 활성체, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(14)
(37) (+)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(15)
(38) (-)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(16) 화학식 I에 있어서, R1은 메틸을 나타내고, Y는 에틸렌을 나타내고, R은 화학식 II를 나타내는 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(화학식 II 중, X는 질소 원자를 나타내고,
W는 CH를 나타내고,
s는 1을 나타내고,
t는 2 또는 3의 정수를 나타내고,
R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록 시메틸을 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내되, 단 R2가 수소 원자를 나타내는 경우, R2'는 수산기 또는 히드록시메틸을 나타냄).
(17)
(1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(18)
(5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(19)
(34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(20)
(36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물.
(21) 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 폴리(ADP-리보스) 합성 효소의 기능 항진에 기인하는 질환의 예방 및(또는) 치료제.
(22) 뇌경색에 이용되는 상기 예방 및(또는) 치료제.
(23) 뇌경색 급성기에 이용되는 상기 예방 및(또는) 치료제.
(24) 뇌경색에 수반되는 신경 증후를 개선하는 상기 예방 및(또는) 치료제.
(25) 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 뇌경색의 예방 및(또는) 치료제.
(26) 뇌경색 급성기에 이용되는 상기 예방 및(또는) 치료제.
(27) 뇌경색에 수반되는 신경 증후를 개선하는 상기 예방 및(또는) 치료제.
(28) 상기 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물을 포함하는 폴리(ADP-리보스) 합성 효소 저해제.
(29)
(R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드,
(R)-N,N-디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드,
(R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린,
(R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드,
(R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드,
(R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린, 또는
(R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염으로부터 선택되는 화합물.
(30)
하기 화학식 11'의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물의 제조하는 방법.
Figure 112005017094583-pct00003
Figure 112005017094583-pct00004
Figure 112005017094583-pct00005
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 수산기, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 아실아미노, 디아실아미노, 티올, 알킬티오, 알콕시카르보닐아미노, 술파모일, N-알킬술파모일, N,N-디알킬술파모일 또는 알콕시알킬옥시를 나타내고,
J2는 디알킬아미노를 나타내고,
Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
J3은 N-알킬-N-알콕시아미노를 나타내고,
R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
<화학식 II>
Figure 112005017094583-pct00006
{식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아실, 치환기를 가질 수도 있는 아실아미노, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노, 아릴알킬, 술파모일 또는 알킬술포닐아미노를 나타내는 경 우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3이 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 디알킬아미노알킬 또는 디알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R2와 R2'가 함께 케톤을 나타냄}
(31) 하기 화학식 15의 화합물을 사용하여 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 15>
Figure 112005017094583-pct00007
Figure 112005017094583-pct00008
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 수산기, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 아실아미노, 디아실아미노, 티올, 알킬티오, 알콕시카르보닐아미노, 술파모일, N-알킬술파모일, N,N-디알킬술파모일 또는 알콕시알킬옥시를 나타내고,
Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
J2는 디알킬아미노를 나타내며,
R은 하기 화학식 II를 낸다.
<화학식 II>
Figure 112005017094583-pct00009
{식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아실, 치환기를 가질 수도 있는 아실아미노, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노, 아릴알킬, 술파모일 또는 알킬술포닐아미노를 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3이 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 디알킬아미노알킬 또는 디알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R2와 R2'가 함께 케톤을 나타냄}
(32) 하기 화학식 16의 화합물을 사용하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 16>
Figure 112005017094583-pct00010
<화학식 I>
Figure 112005017094583-pct00011
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 수산기, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 아실아미노, 디아실아미노, 티올, 알킬티오, 알콕시카르보닐아미노, 술파모일, N-알킬술파모일, N,N-디알킬술파모일 또는 알콕시알킬옥시를 나타내고,
Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
<화학식 II>
Figure 112005017094583-pct00012
{식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
s는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
t는 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R3이 수소 원자, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아실, 치환기를 가질 수도 있는 아실아미노, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노, 아릴알킬, 술파모일 또는 알킬술포닐아미노를 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수산기 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R3이 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 디알킬아미노알킬 또는 디알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R2와 R2'가 함께 케톤을 나타냄}
(33) 상기 공정을 포함하는, 상기의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 및 그들의 용매화물을 제조하는 방법.
(34) 상기 공정을 포함하는, 상기의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III과 같이 호변 이성체의 형태를 취할 수 있다. 본 발명에서는 두 호변 이성체도 함유한다.
Figure 112005017094583-pct00013
(III)
상기 화학식 I에서의 각 기의 구체예는 다음과 같다.
R1에서의 치환기의 구체예는 다음과 같으며, 환의 임의의 탄소 원자 상에 치환된다.
할로겐 원자: 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이며, 그 중에서도 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자가 바람직하다.
알킬: 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸이 바람직하다.
알콕시: 알킬(상기와 동일함)과 산소 원자로 구성되는 알콕실이고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메톡시가 바람직하다.
할로알킬: 1 또는 2 이상의 할로겐 원자(상기와 동일함)로 치환된 알킬(상기와 동일함)이고, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 트리플루오로메틸이 바람직하다.
디알킬아미노: 알킬부는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립된 알킬(상기와 동일함)을 갖는 디알킬아미노이고, 알킬부는 환을 형성할 수도 있다. 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 디메틸아미노가 바람직하다.
아실: 알킬(상기와 동일함)과 카르보닐로 구성되는, 총 탄소수가 1 내지 4인 아실이고, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2-메틸프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐: 알콕시(상기와 동일함)와 카르보닐로 구성되는 에스테르이고, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급 부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
N-알킬카르바모일: 탄소수가 1 내지 4인 모노알킬아미노와 카르보닐로 구성되는 N-알킬카르바모일이고, 예를 들면 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
N,N-디알킬카르바모일: 디알킬아미노(상기와 동일함)와 카르보닐로 구성되는 N,N-디알킬카르바모일이고, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
아실아미노: 아실(상기와 동일함)과 아미노로 구성되는 아실아미노이고, 예를 들면 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등을 들 수 있다.
디아실아미노: 2개의 아실(상기와 동일함)과 아미노로 구성되는 디아실아미노이고, 아실부는 독립되어 있으며, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 예를 들면 N,N-디아세틸아미노, N,N-디프로피오닐아미노, N,N-디부티릴아미노 등을 들 수 있다.
알킬티오: 알킬(상기와 동일함)과 황 원자로 구성되는 알킬티오이고, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸티오가 바람직하다.
알콕시카르보닐아미노: 알콕시카르보닐(상기와 동일함)과 아미노로 구성되는 알콕시카르보닐아미노이고, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
N-알킬술파모일: 모노알킬아미노(상기와 동일함)와 술폰으로 구성되는 N-알 킬술파모일이고, 예를 들면 N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-부틸술파모일 등을 들 수 있다.
N,N-디알킬술파모일: 디알킬아미노(상기와 동일함)와 술폰으로 구성되는 N,N-디알킬술파모일이고, 예를 들면 N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등을 들 수 있다.
알콕시알킬옥시: 알콕시(상기와 동일함), 알킬(상기와 동일함) 및 산소로 구성되는 알콕시알킬옥시이고, 알콕시 및 알킬은 각각 상기와 동일하며, 예를 들면 메톡시메틸옥시, 에톡시메틸옥시 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시메틸옥시가 바람직하다.
R1의 치환 위치로서는 이소퀴놀린환 상의 5 위치 또는 7 위치로 치환되어 있는 것이 바람직하며, 특히 5 위치가 바람직하다.
Y는 존재하지 않거나, 또는 임의의 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타낸다. 예를 들면,
(1) -CH(OH)CH2-,
(2) -CH2CH(OH)CH2-,
(3) -CH2CH2CH(OH)CH2-,
(4) -CH2CH2CH2CH(OH)CH2-,
(5) -CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-,
(6) -CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-,
(7) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-,
(8) -CH2CH(CH2OH)CH2-,
(9) -CH2CH(CH2CH2OH)CH2- 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 (2)가 바람직하다. 또한, 직쇄상 알킬렌쇄로서는 에틸렌, 프로필렌이 바람직하다.
R2 및 R2'에서의 치환기의 구체예는 다음과 같으며, 환의 임의의 탄소 원자 상에 치환된다.
알킬: R1에서의 알킬과 동일하다.
히드록시알킬: 알킬(R1에서의 알킬과 동일함)과 수산기로 구성되는 히드록시알킬이며, 그 중에서도 히드록시메틸이 바람직하다.
알콕시카르보닐: 알콕시(R1에서의 알콕시와 동일함)와 카르보닐로 구성되는 알콕시카르보닐이고, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급 부톡시카르보닐 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 에톡시카르보닐이 바람직하다.
디알킬아미노알킬: 디알킬아미노(R1에서의 디알킬아미노와 동일함)와 알킬(R1에서의 알킬과 동일함)로 구성되는 디알킬아미노알킬이고, 그 중에서도 디메틸아 미노메틸이 바람직하다.
디알킬카르바모일: 디알킬아미노(R1에서의 디알킬아미노와 동일함)와 카르보닐로 구성되는 디알킬카르바모일이고, 그 중에서도 디메틸카르바모일이 바람직하다.
R3에서의 치환기의 구체예는 다음과 같다.
알킬: R1에서의 알킬과 동일하지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
히드록시알킬: R2에서의 히드록시알킬과 동일하지만, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-히드록시부틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 2-히드록시프로필, 2,2-디메틸-3-히드록시프로필이 바람직하고, 히드록시메틸 및 히드록시에틸이 특히 바람직하다.
모노알킬아미노: R1에서의 모노알킬아미노와 동일하지만, 그 중에서도 메틸아미노가 바람직하다.
디알킬아미노: R1에서의 디알킬아미노와 동일하지만, 그 중에서도 디메틸아미노가 바람직하다.
알콕시카르보닐: R1에서의 알콕시카르보닐과 동일하지만, 그 중에서도 에톡 시카르보닐이 바람직하다.
알킬술포닐: 알킬(R1에서의 알킬과 동일함)과 술포닐로 구성되는 알킬술포닐이고, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등을 들 수 있다.
아실: R1에서의 아실과 동일하다.
치환기를 가질 수도 있는 아실아미노: R1에서의 아실아미노와 동일하지만, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 2-메틸프로피오닐아미노, 부티릴아미노로부터 선택되는 탄소수 1 내지 4의 아실과 아미노기로 구성되는 기를 들 수 있다. 또한, 치환기로서는, 바람직하게는 할로겐 원자(특히, 불소 원자)를 들 수 있고, 예를 들면 트리플루오로아세틸아미노를 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노: 치환기로서는 R1에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
아릴알킬: 아릴과 알킬(R1에서의 알킬과 동일함)로 구성되는 아릴알킬이고, 예를 들면 벤질, 페네틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 벤질이 바람직하다.
알킬술포닐아미노: 알킬술포닐(상기와 동일함)과 아미노로 구성되는 알킬술포닐아미노이고, 예를 들면 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메탄술포닐아미노가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 의약상 허용될 수 있는 염으로서는 무기산 또는 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 의약상 허용될 수 있는 염은 수분 부가물, 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 것도 있기 때문에, 이들의 수분 부가물, 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물이 비대칭 원자를 갖는 경우에는 2종 이상의 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체 및 그들의 혼합물(라세미체를 포함함)은 본 발명에 포함된다.
화학식 I에 포함되는 본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 합성할 수 있다. 후술하는 반응식 군에서 각 기호의 정의는 특별히 표시하지 않는 한 상기와 동일하다.
<합성법 1>
Figure 112005017094583-pct00014
공지된 방법으로 얻어진 화학식 11의 화합물과 공지된 방법을 이용하여 얻어진 화학식 12의 화합물을 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디에틸아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 유기 합성 화학상 일반적으로 사용되는 적당한 염기의 존재하에서 반응의 진행을 저해하지 않는 적당한 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등) 중에서 -78 ℃로부터 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 0.1(6 분) 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 반응시킴으로써 화학 식 13의 화합물을 얻을 수 있다.
<합성법 2>
Figure 112005017094583-pct00015
공지된 방법으로 얻어진 화학식 11'의 화합물[식 중, J2는 아미노, 모노알킬아미노(R3에서의 모노알킬과 동일함) 또는 디알킬아미노(R3에서의 디알킬아미노와 동일함)를 나타냄]과 화학식 12의 화합물을 합성법 1에 기재한 방법에 따라 합성함으로써 화학식 13의 화합물을 얻을 수 있다.
<합성법 3>
Figure 112005017094583-pct00016
화학식 11'의 화합물과 화학식 14의 화합물[식 중, J3은 N-알킬-N-알콕시아미노 또는 디알킬아미노(R3에서의 디알킬아미노와 동일함)를 나타내고, N-메틸-N-메톡시아미노가 바람직함]을 n-부틸리튬, 2급 부틸리튬, 3급 부틸리튬, 리튬디이소프 로필아미드, 리튬디에틸아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 유기 합성 화학상 일반적으로 사용되는 적당한 염기의 존재하에서 반응의 진행을 저해하지 않는 적당한 상기 용매 중에 -78 ℃로부터 용매의 환류 온도에서 0.1(6 분) 내지 48 시간 반응시킴으로써 화학식 15의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 15의 화합물을 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 또는 이들의 임의의 혼합 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도로 0.1(6 분) 내지 48 시간 반응시킴으로써 화학식 16의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 16의 화합물을 반응의 진행을 저해하지 않는 적당한 용매(메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메톡시에탄, 2-메톡시에탄올, 아세트산, 암모니아 수용액, 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등) 중에서 암모니아원(예를 들면, 아세트산 암모늄, 탄산 암모늄, 염화 암모늄, 암모니아 수용액 등의 유기 합성 화학상 일반적으로 사용되는 암모니아염)과 실온 내지 용매의 환류 온도로 0.1(6 분)내지 48 시간 반응시킴으로써 화학식 13의 화합물을 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 화합물은 통상법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 본 발명의 화합물은 이하에 나타내는 중간체를 이용하여 합성할 수도 있다.
예를 들면, (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로피오니트릴, (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴, (S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴, (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드, (R)-N,N- 디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드, (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린, (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드, (R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 및 (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염은 신규한 화합물이며, 본 발명의 화학식 I 중 (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 및 (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성할 때의 중간체로서 유용하다.
또한, (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로피오니트릴, (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴, (S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴과 N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 또는 N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드를 합성법 1에 따라 반응시킴으로써, 본 발명의 화학식 I 중 (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성할 수 있다.
상기 방법으로 얻어지는 화학식 I의 화합물, 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용될 수 있는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 및 그들의 용매화물은 강력한 PARP 저해 작용을 가지며, 뇌경색 예방 및(또는) 치료제, 특히 뇌경색 급성기 예방 및(또는) 치료제로서 유용하다. 또한, 뇌경색, 특히 뇌경색 급성기에 수반되는 신경 증후를 개선하는 예방 및(또는) 치료제로서 유용하다. 또한, 뇌경색, 특히 뇌경색 급성기에 수반되는 신경 증후는 미국 국립 위생 연구소(NIH; National Institute of Health)에 의해 정의된 NIH 졸증 스케일(Stroke Scale)[Brott T, et al.; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 제20권, 864-870쪽, 1989년]을 이용하여 스코어화함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용될 수 있는 염, 그들의 수분 부가물, 수화물 또는 그들의 용매화물을 의약으로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물을 제제상 허용할 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해 보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 의약 조성물 또는 제제(정제, 필제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 유탁액제, 연금약제, 현탁제, 용액제, 주사제, 점적제 또는 좌제 등)의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 의약 조성물은 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 비경구란 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 점적법 등을 포함하는 것이다. 주사용 제제는 해당 분야에서 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 그 약물을 적당한 부형제 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 경구 투여용의 고형 투여제형으로서는 분제, 과립제, 정제, 필제, 캡슐제 등의 상기한 것을 들 수 있다. 경구 투여용의 액제는 의약으로서 허용되는 유탁액제, 시럽제, 연금약제, 현탁제, 용액제 등을 들 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방 법, 배설 속도, 약품의 조합, 환자의 그 때 치료를 행하고 있는 병상 정도에 따라 그들 또는 그 외의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명의 화합물, 그의 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용될 수 있는 염은 저독성으로 안전하게 사용할 수 있으며, 그 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에 약 0.01 내지 50 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.01 내지 20 mg/1인/1일 투여되고, 또한 경구적으로는 약 0.01 내지 150 mg/1인/1일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/1인/1일 투여되는 것이 바람직하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 그 요지를 초과하지 않는 한, 이하의 실시예로 한정되지는 않는다. 여기서 나타낸 J값의 단위는 Hz이다.
<원료 합성예 1>
Figure 112005017094583-pct00017
(R)-2-히드록시메틸피롤리딘(도꾜 가세이사) 50 g을 염화메틸렌 500 ㎖에 용해하고, 실온에서 교반하면서 아크릴로니트릴 36 ㎖를 적하하였다. 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 농축하여 (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 76 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00018
<원료 합성예 2>
Figure 112005017094583-pct00019
(R)-(-)-3-피롤리디놀 염산염(도꾜 가세이사) 50 g 및 탄산칼륨 55.8 g을 아세토니트릴 500 ㎖ 및 물 100 ㎖의 혼합 용매에 용해하고, 실온에서 아크릴로니트릴 29 ㎖를 적하하였다. 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 물에 용해하고, 탄산칼륨을 포화될 때까지 첨가하였다. 클로로포름으로 3회 추출한 후 탄산칼륨으로 건조하고, 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 53 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00020
<원료 합성예 3>
Figure 112005017094583-pct00021
(S)-(+)-3-피롤리디놀(오메가사) 12.3 g 및 아크릴로니트릴 10.2 ㎖를 사용하여 원료 합성예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 53 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00022
<원료 합성예 4>
Figure 112005017094583-pct00023
N,O-디메틸히드록실아민 염산염 198.6 g, 중탄산나트륨 620.9 g, 염화메틸렌 1.5 ℓ 및 물 1.1 ℓ를 첨가하고, 빙냉하에서 아크릴산 염화물 150 ㎖를 적하하였다. 빙냉하에서 4 시간 교반하고, 염화메틸렌층을 분취하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 농축하여 N-메틸-N-메톡시아크릴아미드 223.79 g을 얻었다. 더 이상의 정제는 행하지 않고 후속 공정에 사용하였다.
Figure 112005017094583-pct00024
<원료 합성예 5>
Figure 112005017094583-pct00025
(R)-(-)-3-피롤리디놀 염산염 51.8 g, 탄산칼륨 69.6 g, 물 125 ㎖ 및 아세토니트릴 500 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 원료 합성예 4에서 얻어진 N-메틸-N-메톡시아크릴아미드 42 g의 아세토니트릴 용액 60 ㎖를 적하하여 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료 후, 아세토니트릴을 감압 농축하고, 남은 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 과포화로 하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 탈수, 농축하여 (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드 76.7 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00026
<원료 합성예 6>
Figure 112005017094583-pct00027
질소 기류하에 디이소프로필아민 63.8 ㎖와 테트라히드로푸란 90 ㎖를 첨가하여 -78 ℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.56 mol/ℓ, 280 ㎖)을 적하하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 -78 ℃로 냉각한 후, N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 42.5 g의 테트라히드로푸란 용액 120 ㎖를 적하하고, -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 원료 합성예 5에서 얻어진 (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드 38.6 g의 테트라히드로푸란 용액 120 ㎖를 적하한 후, 서서히 실온으로 되돌려 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료 후, 물 200 ㎖를 첨가하여 테트라히드로푸란을 감압 농축하고, 반응액을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 탈수, 농축하여 (R)-N,N-디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드 79.4 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00028
<원료 합성예 7>
Figure 112005017094583-pct00029
원료 합성예 6에서 얻어진 (R)-N,N-디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드 124 g을 25 ％(v/v) 황산 수용액 600 ㎖에 용해하여 12 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 클로로포름으로 반응액을 세정하고, 수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하였다. 클로로포름을 첨가하여 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 탈수, 농축하여 석출된 결정을 디에틸에테르-아세트산 에틸로 세정하고, 흡인 여취하여 (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 55.6 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00030
<원료 합성예 8>
Figure 112005017094583-pct00031
D-프롤리놀 30 g 및 테트라히드로푸란 300 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하면서 N-메틸-N-메톡시아크릴아미드 28.7 g을 첨가하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 유상물로서 (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드를 정량적으로 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00032
<원료 합성예 9>
Figure 112005017094583-pct00033
디이소프로필아민 104 ㎖ 및 테트라히드로푸란 500 ㎖를 첨가하여 질소 기류하에 -78 ℃에서 교반하면서 n-부틸리튬의 헥산 용액(457 ㎖, 1.56 mol/ℓ)을 적하하였다. 적하 종료 후, 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 다시 -78 ℃까지 냉각하였다. 반응액에 N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 67.0 g의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액을 적하하였다. 적하 종료 후, -78 ℃에서 다시 1 시간 교반하고, 원료 합성예 8에서 얻어진 (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드 64 g의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액을 적하하였다. 적하 종료 후, -78 ℃에서 추가로 1 시간 교반하고, 실온까지 서서히 가온하였다. 반응 종료 후, 반응액에 얼음 및 물을 첨가하여 유기층을 분액하였다. 유기층을 농축하고, 상기의 수층과 합쳐 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 농축하여 (R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드를 유상물로서 얻었다. 더 이상의 정제는 행하지 않고, 그대로 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112005017094583-pct00034
<원료 합성예 10>
Figure 112005017094583-pct00035
원료 합성예 9에서 얻어진 (R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드 전량을 농염산 250 ㎖ 및 물 250 ㎖에 용해하여 10 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 톨루엔 200 ㎖로 세정하였다. 수층에 탄산칼륨 300 g의 수용액을 첨가하여 액성을 염기성으로 하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 농축하여 얻어진 잔사에 아세톤을 첨가하여 더 농축하고, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 67 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00036
또한, 공지된 방법을 이용하여 (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린을 염산염화하여, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00037
<실시예 1>
디이소프로필아민 122 ㎖를 테트라히드로푸란 400 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 n-부틸리튬(1.56 mol/ℓ) 534 ㎖를 적하하였다. 빙냉하에서 30 분간 교반하고, 이어서 -78 ℃까지 냉각하였다. 반응액에 N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 85.4 g의 테트라히드로푸란 용액 150 ㎖를 적하하고, -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 -78 ℃까지 냉각하고, (R)-1-(2-시아노에틸)-3-히드록시피롤리딘 53 g의 테트라히드로푸란 용액 150 ㎖를 적하하였다. 그대로 반응액을 실온까지 상승시켰 다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 분액한 후, 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하여 포화 식염수로 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 1 규정 염산으로 추출하고, 그 후 액성을 염기성으로 하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 23.6 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00038
또한, 공지된 방법을 이용하여 (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 염산염화하여, (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00039
(R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온의 별도의 합성 방법을 이하에 나타낸다.
아세트산 165 ㎖에 탄산암모늄 65.3 g을 서서히 첨가하였다. 발포 종료 후, (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 54.3 g을 첨가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 수산화나트륨(115 g) 수용액(300 ㎖)에 첨가하여(발열, 암모니아 냄새 있음) 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 탈수, 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여 현탁 세정하고, 여취하여 (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 45.1 g을 얻었다.
<실시예 2>
5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 1.0 g, 중탄산나트륨 0.52 g, 및 2-브로모에탄올 0.67 g을 아세토니트릴 20 ㎖에 용해하여 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 0.4 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00040
<실시예 3>
N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 3.45 g과 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부티로니트릴 1.5 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 536.3 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00041
<실시예 4>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 2.00 g과 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부티로니트릴 0.8 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 157.5 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00042
<실시예 5>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.10 g과 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 1.5 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 157.5 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00043
<실시예 6>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.347 g과 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 1.6 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 397.6 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00044
<실시예 7>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 3.17 g과 3-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로피오니트릴 1.51 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 268 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00045
<실시예 8>
N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 3.42 g과 3-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로피오니트릴 1.51 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 392 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00046
<실시예 9>
3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 1.1 g과 2-브로모에탄올 1.0 g을 원료로 하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(2-히드록시에틸)피페 리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 0.39 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00047
<실시예 10>
3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 500 mg과 3-브로모-1-프로판올 315 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 136 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00048
<실시예 11>
3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 500 mg과 4-브로모-1-부탄올 434 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 50 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00049
<실시예 12>
N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 1.91 g과 3-히드록시-4-(피롤리딘-1-일)부티로니트릴 1.54 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 0.089 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00050
<실시예 13>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 2.65 g과 3-히드록시-4-(피롤리딘-1-일)부티로니트릴 2.31 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 0.066 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00051
<실시예 14>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.60 g과 (S)-3-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 2.01 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 351 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00052
<실시예 15>
N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 4.96 g과 (S)-3-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 2.00 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 515 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00053
<실시예 16>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.84 g과 (S)-4-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)부티로니트릴 2.30 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 363 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00054
<실시예 17>
N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 5.23 g과 (S)-4-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1- 일)부티로니트릴 2.30 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 331 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00055
<실시예 18>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.0136 g과 (R)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)부티로니트릴 2.2 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 627.3 mg을 얻었다. 이것에 아세톤 용매 중에 1 N HCl 수용액을 2.4 ㎖ 첨가하고, 석출 결정을 여취하여 (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 555.3 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00056
<실시예 19>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.6017 g과 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피오니트릴 2.26 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 327.5 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00057
<실시예 20>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.975 g과 (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 2.0 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 408.4 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00058
<실시예 21>
2-N-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페콜린산 7.96 g에 테트라히드로푸란 중, 트리에틸아민의 존재하에서 에틸클로로포르메이트 3.45 ㎖를 빙냉하에서 적하하여 혼합산 무수물로 하였다. 석출된 염을 여과한 후, 여과액을 다시 빙냉하여 에탄올 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 0.5 규정 염산, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분류하고, 용매를 농축하여 에틸 2-N-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페콜레이트 6.39 g을 얻었다.
얻어진 에틸 2-N-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페콜레이트 6.39 g을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 에탄올에 용해하고, 토실메틸이소시아나이드 5.30 g을 첨가하여 -78 ℃로 냉각하였다. t-부톡시칼륨 6.09 g을 반응액 온도가 상승하지 않도록 주의깊게 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별하여 용매를 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 에틸 2-N-t-부톡시카르보닐-4-시아노피페콜레이트 1.21 g을 얻었다.
얻어진 에틸 2-N-t-부톡시카르보닐-4-시아노피페콜레이트 1.21 g을 테트라히드로푸란에 용해하여 빙냉하였다. 수소화붕소리튬 279 mg을 첨가한 후, 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하며, 건조제를 여과 분류하고, 용매를 농축하여 (N-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4-시아노)피페리딘 961 mg을 얻었다.
이어서, (N-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4-시아노)피페리딘 1.14 g과 N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드 1.84 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-(1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 616 mg을 얻었다.
얻어진 3-(1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 616 mg을 아세트산 에틸에 용해하고, 4 규정 염화수소 아세트산 에틸 용액 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 석출된 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조하여 3-(2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 433 mg을 얻었다.
얻어진 3-(2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 433 mg을 아세토니트릴, 물에 용해한 후, 35 ％ 포르말린 340 ㎕와 수소화 트리아세톡시붕소화나트륨 697 mg을 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 20 ％의 탄산칼륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하며, 건조제를 여과 분류하여 용매를 농축하였다. 석출된 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조하여 3-(1-메틸-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 146 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00059
<실시예 22>
3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 510 mg과 3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올 474 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 92 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00060
<실시예 23>
5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 1 g과 3-브로모-1-프로판올 751 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 5-메틸-3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 221 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00061
<실시예 24>
3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 500 mg과 1-브로모-2-프로판올 394 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 87 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00062
<실시예 25>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.6095 g과 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로피오니트릴 2.44 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(3- 히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 418.2 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00063
<실시예 26>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.8040 g과 (R)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)부티로니트릴 2.75 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 344.1 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00064
<실시예 27>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.2474 g과 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로피오니트릴 2.62 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(3- 히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 888.2 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00065
<실시예 28>
5-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 200 mg과 2-브로모에탄올 270 ㎕를 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 39 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00066
<실시예 29>
3-(피롤리딘-3-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 201 mg과 2-브로모에탄올 285 ㎕를 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 58 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00067
<실시예 30>
5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 1 g과 1-브로모-2-프로판올 994 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 5-메틸-3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 147 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00068
<실시예 31>
5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 1 g과 4-브로모-1-부탄올 433 mg을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 5-메틸-3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온 201 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00069
<실시예 32>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 5.1101 g과 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로피오니트릴 2.2 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 269.6 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00070
<실시예 33>
5-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 501 mg과 3-브로모-1-프로판올 991 ㎕를 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행하여, 3-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 216 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00071
<실시예 34>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 4.07 g과 (S)-1-(2-시아노에틸)-3-히드록시피롤리딘 1.6 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 0.228 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00072
<실시예 35>
N,N-디메틸-2,3-디메틸벤즈아미드 1.41 g과 (R)-3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로피오니트릴 1.44 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (R)-3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 147 mg을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00073
<실시예 36>
N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 81.4 g과 (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로피오니트릴 55.6 g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 12.5 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00074
또한, 공지된 방법을 이용하여 (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 염산염화하여, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염 이수화물을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00075
(R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온의 별도의 합성 방법을 이하에 나타낸다.
(R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염 62 g 및 아세트산 186 ㎖를 첨가하여 교반하면서 탄산암모늄 74.4 g을 서서히 첨가하였다. 발포 종료 후, 반응액을 가열하여 130 ℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 수산화나트륨(140 g) 수용액(200 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 메탄올분을 증류 제거하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 3규정 염산 300 ㎖ 및 100 ㎖로 2회 추출하고, 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 액성을 염기성으로 하였다. 수층을 클로로포름으로 2회 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여 추가로 농축하고, 소량의 아세트산 에틸에 가열 용해한 후 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 결정을 여취하고, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 41.5 g을 얻었다.
<실시예 37>
디이소프로필아민 26.9 g의 테트라히드로푸란 용액 400 ㎖를 -5 ℃까지 냉각하고, 1.57 M의 n-부틸리튬헥산 용액을 154 ㎖ 적하하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반 후 -78 ℃까지 냉각하고, N,N-디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드 45.1 g의 테트라히드로푸란 용액 50 ㎖를 적하하여 -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 1-벤질-3-시아노피롤리딘 37.18 g의 테트라히드로푸란 용액 50 ㎖를 적하하였다. 적하 종료 후 반응액을 실온까지 상승시켜 실온에서 하룻밤 교반하고, 추가로 환류하에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 약 반분량 농축한 후, 물 및 염화메틸렌을 첨가하여 유기층을 분액하여 물로 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여, (±)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 66.38 g을 얻었다.
얻어진 (±)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 66.38 g에 메탄올 1580 ㎖ 중에서 D-타르타르산 31.32 g을 첨가하여 가열 환류한 후 실온으로 냉각하고, 석출된 (±)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 D-타르타르산염 44.56 g을 얻었다.
이것을 추가로 메탄올로 2회 재결정하여, (-)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 D-타르타르산염 27.06 g을 얻었다.
또한, 재결정 모액으로부터 회수한 것에 대하여 메탄올 재결정을 3회 행하여 11.74 g을 얻었다. (-)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 D-타르타르산염 38.8 g을 메탄올 150 ㎖-염화메틸렌 300 ㎖ 중에 교반시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 200 ㎖, 물 100 ㎖를 적하하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌층 을 분액하여 물로 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 (-)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 27.5 g을 얻었다. [α]D 22-101.8(C=0.998, CHCl3)
얻어진 (-)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 27.5 g에 50 ％ 함수 10 ％ 팔라듐 탄소 6 g, 에탄올 400 ㎖를 첨가하여 수소 분위기하에 50 ℃에서 6 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후 농축하여 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출된 결정을 여취하여, (-)-3-(피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 16.8697 g을 얻었다.
얻어진 (-)-3-(피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 3.0 g에 브로모에탄올 8.21 g, 탄산수소나트륨 5.6 g, 메틸에틸케톤 84 ㎖ 및 물 8.4 ㎖를 첨가하여 2 시간 환류하에 교반하였다. 반응액을 농축하여 염화메틸렌으로 추출, 물로 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산 에틸;2/5)로 정제하고, 추가로 아세트산 에틸로부터 결정화시켜 (-)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 1.5425 g을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00076
<실시예 38>
실시예 37에서의 (-)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 D -타르타르산염 광학 분할에 의해 얻어진 모액을 알칼리 처리하고, 상기와 동일한 방법으로 L-타르타르산염으로 하여 메탄올 재결정을 3회 행함으로써 (+)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 L-타르타르산염 38.99 g을 얻었다. 또한, 상기와 동일한 방법으로 탈염, 탈벤질화 및 히드록시에틸화를 행하여 (+)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 얻었다.
Figure 112005017094583-pct00077
이하에, 각 실시예의 화합물의 구조식를 나타낸다. 이하의 번호는 상기 실시예의 번호에 대응한다.
Figure 112005017094583-pct00078
Figure 112005017094583-pct00079
Figure 112005017094583-pct00080
Figure 112005017094583-pct00081
<실험예 1> PARP 효소 활성 저해 작용
효소원으로서 재조합체의 인간 PARP(4667-02X, Trevigen)를 사용하였다. 폴리 ADP 리보실화 반응은, 효소 반응 완충액(10 mM Tris/HCl(pH 8.0), 1 mM MgCl2, 28 mM KC1, 28 mM NaCl)에 3H-NAD(1.85 kBq, NAD[아데닌-2,8-3H], 다이이찌 가가꾸) 및 활성화 DNA(0.02 mg/㎖, 4667-03X, Trevigen)를 첨가하고, 효소원을 첨가함으로써 개시하였다. 25 ℃에서 15 분간 배양한 후, 20 ％ 트리클로로아세트산에 의해 반응을 정지시키고, 생성된 산불용성 분획을 GF/B 필터에 흡착시켰다. 필터를 5 ％의 트리클로로아세트산으로 몇회 세정한 후, 액체 섬광 계수기로 필터 상의 방사선량을 측정하였다.
결과를 하기 표 1에 나타내었다. PARP 활성은 효소원 비첨가 샘플의 방사선량을 기준값으로 하여 차감함으로써 측정하고, 각 시험 화합물의 50 ％ 효소 저해치(IC50 값)는 화합물 비첨가 샘플의 방사선량을 100 ％로 하여 산출하였다.
시험화합물 PARP 저해활성 IC50 (nM) 시험화합물 PARP 저해활성 IC50 (nM)
실시예 1 39 실시예 28 35
실시예 2 17 실시예 34 34
실시예 4 46 실시예 36 29
실시예 5 50 실시예 37 20
실시예 9 44 실시예 38 29
대조약 (DPQ) 1000
DPQ=3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리디닐)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀린(일본 특허 공개 (평)2-124874호 공보의 실시예 32에 따라 합성할 수 있고, WO99/08680호 및 WO99/11649호 각 공보에 기재된 PARP 저해제).
상기 결과로부터 본 발명의 실시예에 나타낸 화합물은, 모두 DPQ와 비교하여 우수한 PARP 저해 활성을 갖는 것이 명확해졌다.
<실험예 2> 안정성의 측정
각 화합물을 생리 식염수에 용해하고, 1.0 mg/㎖, 10 mg/㎖의 농도의 용액을 제조하였다. 실온, 차광하 또는 비차광하에서 보존하고, 7 일째 및 11 일째의 잔존율을 HPLC로 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS3V(GL Science Inc.)
이동층: 메탄올: 0.01 mol/ℓ 아세트산 암모늄 수용액
검출 파장: 254 nm
유속: 1.0 ㎖/분
시험화합물 농도 차광하의 잔존율(％) 비차광하의 잔존율(％)
(mg/mL) 7일후 11일후 7일후 11일후
실시예 1 1.0 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
10 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
실시예 2 1.0 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
10 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
실시예 36 1.0 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
10 ≒100 ≒100 ≒100 ≒100
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 수용액 중에서 안정한 것이 밝혀졌다.
<실험예 3> 뇌경색에 수반되는 신경 증후의 개선 효과
미리 12 시간 이상 절식시킨 키노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)를 염산케타민(10 mg/kg) 주사액의 근육내 투여에 의해 마취시킨 후, 수술대에 고정하였다. 펜토바르비탈 마취하에 황산아트로핀(0.5 mg/신체)을 근육내 투여한 후, 치과용 드릴로 약 5 mm의 소구멍을 타원형으로 안와열(orbital fissure) 근처에 뚫고, 경막 및 거미막을 절개한 후, 내경 동맥 분지부 부근의 중대뇌 동맥(MCA) 본간을 노출시켰다. 내경 동맥 분지부 부근의 MCA 본간을 양극식 응고 장치를 이용하여 응고ㆍ폐색하여 뇌경색을 작성하였다. 그 후, 용매 또는 실험약을 3 mg/kg/hr로 6 시간 지속 투여하였다.
MCA 폐색 26 시간 후에 뇌경색에 수반되는 신경 증상을 관찰하였다.
신경 증상은 의식 수준, 손발의 마취 및 자세ㆍ행동에 대하여 이하와 같이 5 단계의 점수표로 평가하였다.
1. 의식 수준
스코어 5: 주위 소리나 인기척에 대하여 거의 반응하지 않는다.
스코어 4: 주위 소리나 인기척에 대하여 반응하지만, 곧 원래 상태로 되돌아간다.
스코어 3: 주위 소리나 인기척에 잠시 지속적으로 반응한다.
스코어 2: 주위 소리나 인기척에 대하여 끊임없이 반응한다.
스코어 1: 주위 소리나 인기척에 대하여 끊임없이 반응하고, 표정도 풍부하다.
스코어 0: 주위 소리나 인기척에 대하여 정상적으로 반응한다.
2. 손발의 마취
스코어 5: 마취한 손 및 발을 전혀 사용하지 못한다.
스코어 4: 마취한 손 또는 발을 사용하는 경우도 있지만, 힘이 있지는 않다.
스코어 3: 마취한 손 또는 발을 사용하지만, 먹이를 잡을 수는 없다.
스코어 2: 마취한 손 및 발을 빈번히 사용하지만, 먹이를 잡을 수는 없다.
스코어 1: 마취한 손 및 발을 비교적 자유롭게 사용하고, 먹이를 붙잡고 가져 갈 수 있다.
스코어 0: 마취한 손 및 발을 정상적으로 사용한다.
3. 자세 및 행동
스코어 5: 좌위 자세.
스코어 4: 좌위 동작으로부터 때때로 돌아다닌다.
스코어 3: 때때로 케이지에 오른다.
스코어 2: 잘 돌아다닌다.
스코어 1: 케이지에 잘 오른다.
스코어 0: 정상적으로 행동한다.
군명 열수 스코어
용매투여군 4 14.8 ±0.3
실험약 투여군 5 8.6 ±1.9 (P<0.05)
표 3의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 뇌경색에 수반되는 신경 증후를 개선하는 작용을 갖는 것이 밝혀졌다.
상기 화학식 I의 화합물, 그의 광학 이성체, 그들의 의약상 허용될 수 있는 염, 그들의 수화물 및 그들의 수분 부가물은 수용액 중에서 안정하며, 공지된 화합물과 비교하여 강력한 PARP 저해 작용을 갖고, 뇌경색 치료제, 특히 뇌경색 급성기 치료제로서 유용하다. 또한, (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드, (R)-N,N-디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드, (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린, (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드, (R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드, (R)-3-[2-(2-히 드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염은 신규한 화합물이며, 화학식 I의 화합물을 합성할 때의 중간체로서 유용하다.
또한, 본 출원은 일본 특허 출원 제2002-288833호, 일본 특허 출원 제2002-340175호, 및 일본 특허 출원 제2003-109160호를 우선권 주장하여 출원된 것이며, 이들 전체가 인용에 의해 원용된다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
    <화학식 I>
    Figure 712007000810310-pct00082
    식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로알킬 또는 수산기를 나타내고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
    R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
    <화학식 II>
    Figure 712007000810310-pct00083
    {식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'는 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타냄}
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내고,
    Y가 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬렌쇄를 나타내고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W가 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'가 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    Y가 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 2-히드록시프로필렌을 나타내고,
    R이 하기 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W가 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 메틸을 나타내는 경우, R2가 수소 원자, 메틸, 에틸, 수산기, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸을 나타내고, R2'가 수산기, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸을 나타내고,
    R3이 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 또는 2-히드록시프로필을 나타내는 경우, R2 및 R2'가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (3) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (4) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (6) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (7) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (8) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (9) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (10) 3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (11) 3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (14) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (15) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (16) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (17) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (18) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (19) 3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (20) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (21) 3-(1-메틸-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (22) 3-[1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (23) 5-메틸-3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (24) 3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (25) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (26) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (27) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (29) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (30) 5-메틸-3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (31) 5-메틸-3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (32) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (33) 3-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (35) (R)-3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (37) (-)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    (38) (+)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    Y가 존재하지 않고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 CH를 나타내고,
    W가 질소 원자를 나타내고,
    s가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    t가 2의 정수를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내는 경우, R2가 수소 원자, 메틸, 에틸, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    R3이 히드록시에틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (9) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (10) 3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (11) 3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (21) 3-(1-메틸-2-히드록시메틸피페리딘-4-일)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (22) 3-[1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (23) 5-메틸-3-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (24) 3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (29) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (30) 5-메틸-3-[1-(2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (31) 5-메틸-3-[1-(4-히드록시부틸)피페리딘-4-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (33) 3-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (37) (-)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    (38) (+)-3-[1-(2-히드록실에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    Y가 에틸렌 또는 프로필렌을 나타내고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 질소 원자를 나타내고,
    W가 CH를 나타내고,
    s가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R2가 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내되, 단 R2가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (3) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (4) 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (6) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (7) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (8) 3-[2-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (14) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (15) (S)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (16) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (17) (S)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (18) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (19) 3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (20) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (25) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (26) (R)-3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (27) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (32) 3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (35) (R)-3-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    Y가 존재하지 않거나, 에틸렌을 나타내고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, 화학식 I에서 Y가 존재하는 경우, X가 질소 원자를 나타내고,
    화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X가 CH를 나타내고,
    W가 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s가 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    t가 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내는 경우, R2가 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    R3이 히드록시에틸을 나타내는 경우, R2 및 R2'가 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (37) (-)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    (38) (+)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸을 나타내고,
    Y가 존재하지 않고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 CH를 나타내고,
    W가 질소 원자를 나타내고,
    s가 1 또는 2를 나타내고,
    t가 2의 정수를 나타내고,
    R2 및 R2'가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 히드록시에틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  12. (2) 3-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 광학 활성체, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  13. (28) 3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 광학 활성체, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  14. (37) (+)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  15. (38) (-)-3-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸을 나타내고,
    Y가 에틸렌을 나타내고,
    R이 화학식 II를 나타내며,
    화학식 II 중, X가 질소 원자를 나타내고,
    W가 CH를 나타내고,
    s가 1을 나타내고,
    t가 2 또는 3의 정수를 나타내고,
    R2가 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내되, 단 R2가 수소 원자를 나타내는 경우, R2'가 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  17. (1) (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  18. (5) 3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  19. (34) (S)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  20. (36) (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 하기 화학식 I'로 표시되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
    <화학식 I'>
    Figure 712007000810310-pct00084
    식 중, Ra1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    Y'는 에틸렌, 프로필렌 또는 2-히드록시프로필렌을 나타내고,
    Ra은 하기 화학식 II'를 나타낸다.
    <화학식 II'>
    Figure 712007000810310-pct00085
    {식 중, X'는 질소 원자를 나타내고,
    W'는 CH를 나타내고,
    s'는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t'는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    Ra2 및 Ra2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    Ra3은 수소 원자를 나타내되,
    단 Ra2가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, Ra2'는 수산기 또는 히드록시메틸을 나타냄}
  36. 제35항에 있어서,
    Ra1이 메틸을 나타내고,
    Y'가 에틸렌을 나타내고,
    Ra가 화학식 II'를 나타내며,
    화학식 II' 중, X'가 질소 원자를 나타내고,
    W'가 CH를 나타내고,
    s'가 1을 나타내고,
    t'가 2 또는 3의 정수를 나타내고,
    Ra2 및 Ra2'가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    Ra3이 수소 원자를 나타내되,
    단 Ra2가 수소 원자를 나타내는 경우, Ra2'는 수산기 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I'의 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  37. (12) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-2H-이소퀴놀린-1-온 및
    (13) 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 제1항, 제2항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 기재된 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 포함하는, 뇌경색의 예방 또는 치료제.
  43. 제42항에 있어서, 뇌경색 급성기에 이용되는 예방 또는 치료제.
  44. 제42항에 있어서, 뇌경색에 수반되는 신경 증후를 개선하는 예방 또는 치료제.
  45. 삭제
  46. (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드,
    (R)-N,N-디에틸-2-[4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드,
    (R)-3-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린,
    (R)-3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-N-메틸-N-메톡시프로판아미드,
    (R)-N,N-디에틸-2-[4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소부틸]-3-메틸벤즈아미드,
    (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린, 또는
    (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸이소쿠마린 염산염으로부터 선택되는 화합물.
  47. 하기 화학식 11'의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 11'>
    Figure 112006069033876-pct00086
    <화학식 14>
    Figure 112006069033876-pct00087
    <화학식 15>
    Figure 112006069033876-pct00088
    식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로알킬 또는 수산기를 나타내고,
    J2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립된 탄소수 1 내지 4의 환을 형성할 수도 있는 2개의 알킬을 갖는 디알킬아미노를 나타내고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
    J3은 N-알킬-N-알콕시아미노를 나타내고,
    R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
    <화학식 II>
    Figure 112006069033876-pct00089
    {식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'는 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타냄}
  48. 하기 화학식 15의 화합물을 산성 조건하에서 분자내 환화시켜 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 15>
    Figure 112006069033876-pct00090
    <화학식 16>
    Figure 112006069033876-pct00091
    식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로알킬 또는 수산기를 나타내고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
    J2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립된 탄소수 1 내지 4의 환을 형성할 수도 있는 2개의 알킬을 갖는 디알킬아미노를 나타내고,
    R은 하기 화학식 II를 나타낸다.
    <화학식 II>
    Figure 112006069033876-pct00092
    {식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'는 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타냄}
  49. 하기 화학식 16의 화합물과 암모니아원을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 16>
    Figure 112006069033876-pct00093
    {식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로알킬 또는 수산기를 나타내고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
    R은 하기 화학식 II를 나타냄
    <화학식 II>
    Figure 112006069033876-pct00094
    (식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'는 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타냄)}
    <화학식 I>
    Figure 112006069033876-pct00095
    {식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로알킬 또는 수산기를 나타내고,
    Y는 존재하지 않거나, 또는 탄소 원자가 수산기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌쇄를 나타내고,
    R은 하기 화학식 II를 나타냄
    <화학식 II>
    Figure 112006069033876-pct00096
    (식 중, X는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 화학식 I에서 Y가 존재하지 않는 경우, X는 CH를 나타내고,
    W는 CH 또는 질소 원자를 나타내되, 단 X가 CH를 나타내는 경우, W는 질소 원자를 나타내고,
    s는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    t는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    R3이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 나타내는 경우, R2는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬, 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고, R2'는 수산기 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내고,
    R3이 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타내는 경우, R2 및 R2'는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 나타냄)}
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 기재된 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제조하는 방법.
  51. 제47항 내지 제49항에 기재된 단계들을 포함하는, 제1항에 기재된 이소퀴놀린 화합물, 그의 광학 활성체, 그들의 의약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제조하는 방법.
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