PT1557414E - Compostos de isoquinolina e sua utilização medicinal - Google Patents

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PT1557414E
PT1557414E PT03748659T PT03748659T PT1557414E PT 1557414 E PT1557414 E PT 1557414E PT 03748659 T PT03748659 T PT 03748659T PT 03748659 T PT03748659 T PT 03748659T PT 1557414 E PT1557414 E PT 1557414E
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isoquinolin
methyl
ethyl
hydroxyl
formula
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Masakazu Fujio
Hiroyuki Satoh
Shinya Inoue
Toshifumi Matsumoto
Yasuhiro Egi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE ISOQUINOLINA E SUA UTILIZAÇÃO MEDICINAL"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo composto de isoquinolina e a um agente farmacêutico contendo o mesmo como um ingrediente activo. Técnica Anterior A poli(ADP-ribose)polimerase, a seguir por vezes abreviada como "PARP", é uma enzima intranuclear que utiliza o nucleótido de nicotinamida (NAD) como um substrato, dissocia a ligação entre a nicotinamida e a ribose, transfere o resíduo de ADP-ribose para uma proteína e origina a polimerização por adição de múltiplos resíduos de ADP-ribose. Esta enzima é atractiva como uma enzima relacionada com a apoptose, a qual se considera que é activada através do reconhecimento do corte de ADN danificado por um radical livre, tais como monóxido de azoto, oxigénio activo e semelhantes, que é produzido na lesão durante a isquemia, e têm um papel principal no auxílio à reparação de ADN.
Considera-se nos últimos anos que a activação de PARP diminui o NAD intracelular, uma grande quantidade de ATP é consumida para compensar a diminuição, em consequência do que a energia intracelular é reduzida e a célula é conduzida para a 1 morte. Numa experiência utilizando um ratinho PARP anulado, foi esclarecido que células neuronais cultivadas mostram resistência a distúrbios devido a aminoácidos excitatórios, tais como monóxido de azoto, NMDA (N-metil-D-aspartato) e semelhantes, e que mostra um efeito protector enorme ao inibir o enfarte cerebral provocado por isquemia cerebral em não menos de 80% (Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)).
No entanto, nenhum dos inibidores de PARP descritos até à data foi submetido a um ensaio clínico como um agente terapêutico para enfarte cerebral. Como inibidores de PARP descritos até à data são conhecidos, por exemplo, derivados de 3, 4-di-hidro-2H-isoquinolina substituída na posição 5 (documento JP-A-H2-124874), derivados de 1,llb-di-hidrobenzopirano[4.3.2-de]isoquinolin-3-ona (documento W099/11645), 3,4-di-hidro-5-[4-(1-piperidinil)-butoxi]-1(2H)-isoquinolina (cada dos documentos W099/08680 e W099/11649), derivados de pirimidina (documento WO00/42025), derivados de benzimidazole (cada dos documentos WOOO/64878 e WO00/68206), derivados de ftalazina (cada dos documentos WOOO/67734 e WOOO/44726), derivados de quinazolinona (cada dos documentos WO02/48117 e WO02/44157) e semelhantes, mas a sua actividade inibidora de PARP não é muito forte.
Além do mais, o documento JP-L-S46-12454 divulga derivados de isoquinolina possuindo uma acção analgésica e uma acção hipoglicémica, as Patentes US n° 1174272 e 1062357 respectivamente divulgam derivados de quinazolina possuindo uma acção hipotensora, as Patentes GB n° 1174272 e 1062357 e a Patente DE n° 2121031 respectivamente divulgam derivados de quinazolina possuindo uma acção hipotensora, a Patente US n° 4808595 divulga derivados de furopiridina possuindo uma acção de diminuição da pressão intra-ocular e o documento JP-A-S64-42472 2 divulga derivados de quinazolina possuindo uma acção de melhoramento de disfunção cerebral, mas nenhum destes faz referência à actividade inibidora de PARP.
[referência de patente 1] JP-A-H2-124874 [referência de patente 2] W099/11645 [referência de patente 3] W099/08680 [referência de patente 4] W099/11649 [referência de patente 5] WO00/42025 [referência de patente 6] WOOO/64878 [referência de patente 7] WO00/68206 [referência de patente 8] WOOO/67734 [referência de patente 9] WOOO/44726 [referência de patente 10] WO02/48117 [referência de patente 11] WO02/44157 [referência de patente 12] JP-L-S46-12454 [referência de patente 13] Patente US n° 1174272 [referência de patente 14] Patente US n° 1062357 [referência de patente 15] patente GB n° 1174272 [referência de patente 16] patente GB n° 1062357 [referência de patente 17] Patente DE n° 2121031 [referência de patente 18] Patente US n° 4808595 [referência de patente 19] JP-A-S64-42472 [referência de tipo nao patente 1] Eliasson MJL
Nature Med., 3, 1089-95 (1997)
Divulgação da Invenção
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um composto possuindo uma actividade inibidora de PARP e útil como um agente terapêutico para enfarte cerebral, particularmente um 3 agente terapêutico para enfarte cerebral agudo, e um composto útil como um intermediário. A presente requerente realizou estudos intensivos e constatou que um composto de isoquinolina representado pela fórmula (I) seguinte, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato e um seu produto de adição com água têm actividade inibidora de PARP potente, o que resultou na realização da presente invenção. Por conseguinte, a presente invenção proporciona o seguinte. (1) Um composto de isoquinolina representado pela fórmula (I) seguinte:
em que R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoilo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo, N,N-dialquilsulfamoilo ou alcoxialquiloxilo; 4 Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II) seguinte:
R2’
—X
R3 (II) em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoílo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoílo, ou R e R ' sao tomados em conjunto para formar uma cetona, 5 uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (2) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou alquilo; Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R é um átomo de hidrogénio, R é um atomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo, 6 uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (3) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente, ou é metileno, etileno, propileno ou 2-hidroxipropileno; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH;
W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto f s é um número inteiro de 1 a 3; t é um número inteiro de 1 a 4; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, metilo, etilo, um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo e R2' é um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo; quando R3 é metilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo; e quando R3 é 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo ou 2-hidroxipropilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, metilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo, 7 uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (4) 0 composto de isoquinolina supramencionado, o qual é seleccionado de (1) (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (2) 3-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (3) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (4) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona (5) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (6) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (7) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (8) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (9) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (10) 3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (11) 3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (14) (S)—3—[2—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (15) (S)—3—[2—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (16) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona (17) (S) —3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (18) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (19) 3-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (20) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (21) 3-(1-metil-2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (22) 3-[l-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (23) 5-metil-3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (24) 3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (25) 3 - [2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (26) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (28) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (29) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-2H-isoquinolin-l-ona (30) 5-metil-3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (31) 5-metil-3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (32) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (33) 3-[1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (35) (R)-3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona 9 (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (37) (—)—3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (38) ( + ) —3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um seu produto de adição com água. (5) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH; W é um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 ou 2; t é um número inteiro de 2; quando R3 é metilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e quando R3 é hidroxietilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (6) 0 composto de isoquinolina supramencionado, o qual é seleccionado de 10 (2) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin- 1-ona (9) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (10) 3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (11) 3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (21) 3-(1-meti1-2-hidroximetilpiperidin-4-i1)-2H-isoquinolin-l-ona (22) 3-[1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (23) 5-metil-3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H- isoquinolin-l-ona (24) 3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (28) 3-[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (29) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-2H-isoquinolin-l-ona (30) 5-metil-3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (31) 5-metil-3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (33) 3-[1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (37) (—)—3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (38) (+)—3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (7) O composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que 11 R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y é etileno, propileno ou 2-hidroxipropileno; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é um átomo de azoto; W é CH; s é um número inteiro de 1 a 3; t é um número inteiro de 1 a 4; R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo ou hidroximetilo; e R3 4 5 6 é um átomo de hidrogénio, com a condição de que quando R2 é um átomo de hidrogénio ou alquilo, R2' é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (8) 0 composto de isoquinolina supramencionado, o qual é seleccionado de 12 1 (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- 2 isoquinolin-l-ona 3 3 - [3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona 4 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona 5 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona 6 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona ( 7) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (8) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l- ona (12) 3-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (13) 3-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propil] -5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (14) (S)—3—[2—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona (15) (S)—3—[2—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (16) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (17) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-i1)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (18) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (19) 3-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (20) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-i1)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (25) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (26) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (32) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin- 1-ona (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (35) (R)-3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 13 uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (9) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente ou é etileno; R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), quando Y está presente na fórmula (I), X é um átomo de azoto; quando Y está ausente na fórmula (I), X é CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 ou 2; t é um número inteiro de 1 a 3; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 e R2' são, cada, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e quando R3 é hidroxietilo, R2 e R2' são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (10) O composto de isoquinolina supramencionado, o qual é seleccionado de 14 1 (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- 2 isoquinolin-l-ona (2) 3-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (5) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (28) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (37) (-)-3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (38) (+)-3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (11) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que, R1 é metilo; Y está ausente; e R é representado pela fórmula (II), em que X é CH; W é um átomo de azoto; s é 1 ou 2; t é um número inteiro de 2; R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e 15 R3 é hidroxietilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (12) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (2) 3-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (13) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (28) 3-[l-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (14) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (37) (+)-3-[l-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (15) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (38) (-)-3-[1-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (16) 0 composto de isoquinolina supramencionado da fórmula (I), em que R1 é metilo; 16 Y é etileno; R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é um átomo de azoto; W é CH; s é 1; t é um número inteiro de 2 ou 3; R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e R3 é um átomo de hidrogénio, com a condição de que quando R e um atomo de hidrogénio, então R2' deve ser um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. (17) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (1) (R)-3-[2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (18) 0 composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (5) 3 - [2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]]-5-meti1-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (19) (34) (S)-3-[2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. 17 (20) O composto de isoquinolina de (1) acima, o qual é (36) (R)-3-[2-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. (21) O composto de isoquinolina de fórmula (I) supramencionado, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de uma doença provocada por hiperactividade da poli(ADP-ribose)polimerase. (22) O composto de isoquinolina de (21) acima para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral. (23) O composto de isoquinolina de (22) acima para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral agudo. (24) O composto de isoquinolina de (23) acima para utilização em profilaxia e/ou tratamento, o qual melhora os sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral. (25) O composto de isoquinolina supramencionado de fórmula (I), uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral. (26) O composto de isoquinolina de (25) acima para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral agudo. 18 (27) 0 composto de isoquinolina de (25) ou (26) acima para utilização no melhoramento de sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral. (28) 0 composto de isoquinolina supramencionado de fórmula (I), uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na inibição de uma poli(ADP-ribose)polimerase. (29) Utilização do composto de isoquinolina supramencionado de fórmula (I), uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para a produção de um agente para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença provocada por hiperactividade da poli(ADP-ribose)polimerase. (30) A utilização de (29) acima, em que a doença é enfarte cerebral. (31) A utilização de (29) acima, em que a doença é enfarte cerebral agudo. (32) A composto seleccionado dos seguintes: (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida (R)-N,N-dietil-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida 19 (R)-N,N-dietil-2-[4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina e cloridrato de (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5- metilisocumarina. (33) Um método para produção de um composto da fórmula (I) seguinte:
em que r1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoilo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoilo ou alcoxialquiloxilo; Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e r é representado pela fórmula (II) seguinte: 20
em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto; com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoílo ou alquilsulf onilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoilo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, o qual compreende utilizar um composto da fórmula (16) seguinte: 21
em que cada símbolo é como definido acima. (34) 0 método de (33) acima, o qual compreende fazer reagir um composto da fórmula (11') seguinte:
dl') em que R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo ou alcoxialquiloxilo; J2 é dialquilamino; com um composto da fórmula (14) seguinte:
O 22 (14) em que Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II) seguinte:
em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), X é CH; W é CH ou um átomo de azoto; com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoilo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, 23 dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoílo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, J3 é N-alquil-N-alcoxiamino, para produzir um composto da fórmula (15) seguinte:
O
(15) em que cada símbolo é como definido acima. (35) 0 método de (33) ou (34) acima, o qual compreende utilizar um composto da fórmula (15) seguinte:
(15) em que é dialquilamino, R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo ou alcoxialquiloxilo; 24 Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II) seguinte:
(li) em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoilo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoilo, ou R e R ' sao tomados em conjunto para formar uma cetona, 25 para produzir um composto da fórmula (16) seguinte:
(16) em que cada símbolo é como definido acima.
Melhor Modo para Realizar a Invenção A presente invenção é explicada em pormenor a seguir. 0 composto da fórmula (I) pode estar na forma de um tautómero mostrado pela fórmula (III) seguinte. A presente invenção abrange ambos os tautómeros.
Os exemplos específicos de cada grupo na fórmula (I) supramencionada são como se segue.
Os exemplos específicos do substituinte para R1 são como se segue, substituinte esse que está em qualquer átomo de carbono do anel. 26 átomo de halogéneo: átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo, sendo dada preferência a átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo. alquilo: alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc-butilo, sendo dada preferência a metilo. alcoxilo: alcoxilo consistindo de alquilo (como definido acima) e átomo de oxigénio, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo e terc-butoxilo, sendo dada preferência a metoxilo. haloalquilo: alquilo (como definido acima) substituído com um ou mais átomos de halogéneo (como definido acima), tais como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo, sendo dada preferência a trifluorometilo. dialquilamino: dialquilamino em que as unidades de alquilo são iguais ou diferentes e cada alquilo independentemente (como definido acima) e as unidades de alquilo podem formar um anel. Por exemplo, podem ser mencionados dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, pirrolidin-l-ilo e piperidin-l-ilo, sendo dada preferência a dimetilamino. acilo: acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono no total, o qual consiste de alquilo (como definido acima) e carbonilo, tais como formilo, acetilo, propionilo, 2-metilpropionilo e butirilo. 27 alcoxicarbonilo: o éster consiste de alcoxilo (como definido acima) e carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. consistindo de carbono e carbonilo, N-etilcarbamoilo, N-alquilcarbamoilo: N-alquilcarbamoilo monoalquilamino possuindo 1 a 4 átomos de tais como N-metilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo e N-butilcarbamoilo. N,N-dialquilcarbamoílo: N,N-dialquilcarbamoílo consistindo de dialquilamino (como definido acima) e carbonilo, tais como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo e N,N-dibutilcarbamoilo. acilamino: acilamino consistindo de acilo (como definido acima) e amino, tais como formilamino, acetilamino, propionilamino e butirilamino. diacilamino: diacilamino consistindo de dois acilos (como definido acima) e amino, em que as unidades de acilo são independentes e podem ser iguais ou diferentes, tais como N,N-diacetilamino, N,N-dipropionilamino e N,N-dibutirilamino. alquiltio: alquiltio consistindo de alquilo (como definido acima) e átomo de enxofre, tais como metiltio, etiltio, propiltio e butiltio, sendo dada preferência a metiltio. alcoxicarbonilamino: alcoxicarbonilamino consistindo de alcoxicarbonilo (como definido acima) e amino, tais como metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino e butoxicarbonilamino. 28 N-alquilsulfamoílo: N-alquilsulfamoílo consistindo de monoalquilamino (como definido acima) e sulfona, tais como N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo e N-butilsulfamoílo. N,N-dialquilsulfamoílo: N,N-dialquilsulfamoílo consistindo de dialquilamino (como definido acima) e sulfona, tais como N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N,N-dipropilsulfamoílo e N,N-dibutilsulfamoílo. alcoxialquiloxilo: alcoxialquiloxilo consistindo de alcoxilo (como definido acima), alquilo (como definido acima) e oxiqénio, em que alcoxilo e alquilo são como definidos acima, tais como metoximetiloxilo e etoximetiloxilo, sendo dada preferência a metoximetiloxilo.
Como o sítio de substituição para R1 2 3 4 5 6 7 8 é preferido a substituição na posição 5 ou posição 7 do anel de isoquinolina, em particular é preferida a posição 5. Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um qrupo hidroxilo. Por exemplo, podem ser mencionados 29 1 -CH(OH)CH2- 2 -CH2CH(OH)CH2-, 3 -CH2CH2CH(OH)CH2-, 4 -CH2CH2CH2CH (OH) CH2-, 5 -CH2CH2CH2CH2CH (OH) CH2-, 6 -CH2CH2CH2CH2CH2CH (OH) CH2-, 7 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH (OH) CH2-, 8 -CH2CH(CH2OH)CH2- e (9) -CH2CH(CH2CH2OH)CH2-, sendo dada preferência a (2) . Como o alquileno de cadeia linear são preferidos o etileno e o propileno.
Os exemplos específicos do substituinte para R2 e R2' são como se segue, substituinte esse que está em qualquer átomo de carbono do anel. alquilo: como definido em alquilo para R1. (como dada hidroxialquilo: hidroxialquilo consistindo de alquilo definido em alquilo para R1) e grupo hidroxilo, sendo preferência a hidroximetilo. alcoxicarbonilo: alcoxicarbonilo consistindo de alcoxilo (como definido em alcoxilo para R1) e carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo, sendo dada preferência a etoxicarbonilo. dialquilaminoalquilo: dialquilaminoalquilo consistindo de dialquilamino (como definido em dialquilamino para R1) e alquilo (como definido em alquilo para R1) , sendo dada preferência a dimetilaminometilo. dialquilcarbamoílo: dialquilcarbamoílo consistindo de dialquilamino (como definido em dialquilamino para R1) e carbonilo, sendo dada preferência a dimetilcarbamoílo.
Os exemplos específicos do substituinte para R3 são como se segue. 30 alquilo: como definido em alquilo para R1, sendo dada preferência a metilo, etilo, propilo e isobutilo, de um modo particularmente preferido metilo. hidroxialquilo: como definido em hidroxialquilo para R2, tais como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo e 4-hidroxibutilo, sendo dada preferência a hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, 2-hidroxipropilo e 2,2-dimetil-3-hidroxipropilo, de um modo particularmente preferido hidroximetilo e hidroxietilo. monoalquilamino: como definido em monoalquilamino para R1, sendo dada preferência a metilamino. dialquilamino: como definido em dialquilamino para R1, sendo dada preferência a dimetilamino. alcoxicarbonilo: como definido em alcoxicarbonilo para R1, sendo dada preferência a etoxicarbonilo. alquilsulfonilo: alquilsulfonilo consistindo de alquilo (como definido em alquilo para R1) e sulfonilo, tais como metanossulfonilo, etanossulfonilo. acilo: como definido em acilo para R1. acilamino possuindo opcionalmente um substituinte: como definido em acilamino para R1, um grupo consistindo de acilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono e grupo amino, o qual é seleccionado de formilamino, acetilamino, propionilamino, 2-metilpropionilamino e butirilamino. Como o substituinte pode ser, de um modo preferido, mencionado o átomo de halogéneo (particularmente 31 átomo de flúor) . Por exemplo, pode ser mencionado o trifluoroacetilamino. benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte: como o substituinte, podem ser mencionados aqueles semelhante aos substituintes para R1. arilalquilo: arilalquilo consistindo de arilo e alquilo (como definido em acilamino para R1) , tais como benzilo e fenetilo, sendo dada preferência a benzilo. alquilsulfonilamino: alquilsulfonilamino consistindo de alquilsulfonilo (como definido acima) e amino, tais como metanossulfonilamino e etanossulfonilamino, sendo dada preferência a metanossulfonilamino.
Como o composto da fórmula (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser mencionados os seus sais de adição de ácido com ácidos inorqânicos ou ácidos orgânicos. 0 composto da fórmula (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável pode estar numa forma de um produto de adição com água, um seu hidrato ou solvato, e este produto de adição com água, hidrato e solvato também estão incluídos na presente invenção.
Quando o composto da fórmula (I) tem um átomo assimétrico, estão presentes pelo menos dois isómeros ópticos. Estes isómeros ópticos e as suas misturas (incluindo o racemato) estão incluídos na presente invenção. 32
Os compostos abrangidos na fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos seguintes. Nos esquemas reaccionais seguintes, cada símbolo é como definido acima, a menos que particularmente indicado. Método de Síntese 1
Um composto da fórmula (11) obtido por um método conhecido é feito reagir com um composto da fórmula (12) obtido por um método conhecido, na presença de uma base adequada geralmente utilizado em química orgânica de síntese, tais como n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, bistrimetilsililamida de lítio e semelhantes, num solvente adequado que não inibe o progresso da reacção, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, um solvente opcionalmente misto destes e semelhantes, a -78 °C até à temperatura de refluxo do solvente, de um modo preferido a -78 °C até à temperatura ambiente, durante 0,1 (6 min) até 48 h, de um modo preferido 1 h até 24 h para dar um composto da fórmula (13). 33 Método de Síntese 2 i NC—Y—R Rl 0 Gl j2 · (12) li"H ^^ch3 ^^Y-R (11*) (13)
Um composto da fórmula (13) pode ser obtido por síntese de acordo com o método descrito no Método de Síntese 1 utilizando um composto da fórmula (11') obtido por um método conhecido, em que J e amino, monoalquilamino (como definido em monoalquilo para R ) ou dialquilamino (como definido em dialquilamino para R ) e um composto da fórmula (12) obtido por um método conhecido.
da
Um composto da fórmula (11') é feito reagir com um composto fórmula (14), em que J3 é N-alquil-N-alcoxiamino ou 34 dialquilamino (como definido em dialquilamino para R3), sendo dada preferência a N-metil-N-metoxiamino na presença de uma base adequada geralmente utilizada em química orgânica de síntese, tais como n-butil-lítio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, bistrimetilsililamida de lítio e semelhantes, num solvente adequado mencionado acima que não inibe o progresso da reacção a -78 °C até à temperatura de refluxo do solvente durante 0,1 (6 min) até 48 h para dar um composto da fórmula (15) . O composto da fórmula (15) é feito reagir, em ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou um solvente misto opcional destes, à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente durante 0,1 (6 min) até 48 h para dar o composto da fórmula (16). 0 composto da fórmula (16) é feito reagir com uma fonte de amónia (e. g., sal de amónio geralmente utilizado em química orgânica de síntese tais como acetato de amónio, carbonato de amónio, cloreto de amónio, solução aquosa de amónia e semelhantes) num solvente adequado que não inibe o progresso da reacção (metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, dimetoxietano, 2-metoxietanol, ácido acético, solução aquosa de amoníaco, um solvente misto opcional destes e semelhantes) à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente durante 0,1 (6 min) até 48 h para dar um composto da fórmula (13). O composto da presente invenção assim obtido pode ser isolado ou purificado de acordo com um método convencional. O composto da presente invenção abrangido na fórmula (I) também pode ser sintetizado utilizando os intermediários mostrados a seguir. 35
Por exemplo, os (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l- il)propionitrilo, (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo, (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo, (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il ) -N-metil-N-metoxipropanamida, (R)-N,N-dietil- 2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida, (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina, (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil-N- metoxipropanamida, (R)-N,N-dietil-2-[4 —(2 — hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida, (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina e cloridrato de (R) -3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina são compostos novos, e são úteis como intermediários para sintetizar as (1) (R)-3-[2-(3-hidro xipirrolidin-l-il) etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, (34) (S)—3—[2—(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-meti1-2H- isoquinolin-l-ona e (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l- il )etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, da fórmula (I) da presente invenção.
Além disso, as (1) (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l- il )etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il )etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona da fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizadas fazendo reagir (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il) propionitrilo, (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo ou (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo com N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida ou N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida de acordo com o Método de Síntese 1. 36 0 composto da fórmula (I), um isómero óptico e um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato obtido pelos métodos supramencionados têm uma actividade inibidora de PARP potente, e são úteis como agentes para os agentes profilácticos e/ou terapêuticos que melhoram o enfarte cerebral, particularmente agentes para a profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral agudo. Além do mais, eles são úteis como agentes profilácticos e/ou terapêuticos gue melhoram os sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral, particularmente ao enfarte cerebral agudo. Além do mais, os sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral, particularmente ao enfarte cerebral agudo podem ser avaliados classificando-os de acordo com a Escala de Acidente Vascular Cerebral de NIH (Brott T, et al. } Measurement of acute cerebral infarction: a clinicai examination scale. Stroke vol. 20, p. 864-870 (1989)) definida pelo US National Institute of Health (NIH).
Quando o composto de isoquinolina, um seu isómero óptico, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a presente invenção é utilizado como um agente farmacêutico, o composto da presente invenção pode ser administrado por via oral ou por via parentérica na forma de uma composição ou preparação farmacêutica (comprimido, pílula, cápsula, granulado, pó, xarope, emulsão, elixir, suspensão, solução, injecção, infusão, supositório e semelhantes) obtida por mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável (excipiente, aglutinante, desintegrante, agente corrector, aroma, emulsionante, diluente, auxiliares de dissolução e semelhantes) . A composição farmacêutica pode ser formulada de acordo com um método convencional. Na presente descrição, a administração parentérica 37 inclui injecção subcutânea, injecção intravenosa, injecção intramuscular, injecção intraperitoneal, gotejamento e semelhantes. Uma preparação para injecção pode ser preparada de acordo com um método conhecido neste campo. 0 supositório para administração rectal pode ser produzido misturando o fármaco com um excipiente adequado e semelhantes. Como a forma de dosagem de uma preparação sólida para administração oral podem ser mencionadas aquelas mencionadas acima tais como pó, granulado, comprimido, pilula, cápsula e semelhantes. Como o líquido para administração oral podem ser mencionados a emulsão, xarope, elixir, suspensão, solução e semelhantes, aceitáveis como um agente farmacêutico. A dose é determinada tendo em consideração a idade, peso corporal, estado físico geral, género, regime alimentar, altura de administração, método de administração, taxa de eliminação, associação de fármacos, o estado patológico do doente submetido a tratamento e outros factores. 0 composto da presente invenção, um seu isómero óptico e um seu sal farmaceuticamente aceitável são de baixa toxicidade e podem ser utilizados em segurança. Embora a dose diária varie dependendo do estado e peso corporal do doente, tipo de composto, via de administração e semelhantes, por exemplo, aquele é convenientemente administrado por via parentérica (por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou rectal) a cerca de 0,01-50 mg/indivíduo/dia, de um modo preferido 0,01-20 mg/indivíduo/dia, e por via oral a cerca de 0,01-150 mg/indivíduo/dia, de um modo preferido 0,1-100 mg/indivíduo/dia. 38
Exemplos A presente invenção é explicada a seguir em mais pormenor por referência a Exemplos, os quais não são para serem interpretados como limitativos desde que não se afaste do espirito da invenção. A unidade de J é Hz.
Exemplo de Síntese de Material de Partida 1
(R)-2-hidroximetilpirrolidina (Tokyo Kasei Kogyo Co ., Ltd.) (50 g) foi dissolvida em cloreto de metileno (500 mL) e foi adicionado acrilonitrilo (36 mL) gota a gota à solução sob agitação à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, o solvente foi concentrado para dar (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propionitrilo (76 g) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,61-1,94 (5H, m) , 2,33(1H, q, J=8 Hz) 2,53 (2H, dd, J=6 Hz, 8 Hz), 2,61-2, 71 (2H, m) , 3,01-3,10 (1H, m) 3,16-3,24(1H, m), 3,37-3,46(1H, m), 3,64(1H, dd, J=3 Hz, 11 Hz) 39
Exemplo de Síntese de Material de Partida 2
Cloridrato (R) -(-)-3-pirrolidinol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 g) e carbonato de potássio (55,8 g) foram dissolvidos num solvente misto de acetonitrilo (500 mL) e água (100 mL) , e foi adicionado acrilonitrilo (29 mL) gota a gota à solução à temperatura ambiente. Subseguentemente, a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, o solvente foi concentrado e o resíduo obtido foi dissolvido em água. Foi adicionado carbonato de potássio até à saturação. A mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio e o extracto foi seco sobre carbonato de potássio. O solvente foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol=10:1) para dar (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo (53 g). RMN de (CDC13) δ: 1,68-1,81(1H, m) , 2,04-2,10(1H, m) , 2,13-
2,2 7(1H, m) , 2,34-2, 43(1H, m) , 2,51-2,63(3H, m) , 2, 72-2, 84 (3H m) , 2,91-2,99(1H, m), 4,30-4, 40 (1H, m)
Exemplo de Síntese de Material de Partida 3
Por reacçao do mesmo modo que no Exemplo de Síntese de Material de Partida 1 utilizando (S)-( + )-3-pirrolidinol (Omega 40
Corporation) (12,3 g) e acrilonitrilo (10,2 mL) , foi obtido (S)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propionitrilo (53 g) . RMN de (CDC13) δ: 1,68-1,81(1H, m) , 2,04-2,10(1H, m) , 2,13- 2,27(1H, m) , 2,34-2, 43(1H, m) , 2,51-2,63(3H, m) , 2, 72-2, 84 (3H, m) , 2,91-2,99(1H, m), 4,30-4, 40 (1H, m)
Exemplo de Síntese de Material de Partida 4 h3co
H
Foram adicionados cloridrato N,O-dimetil-hidroxilamina (198,6 g), bicarbonato de sódio (620, 9 g) , cloreto de metileno (1,5 L) e água (1,1 L) , e foi adicionado cloreto de acrilo (150 mL) gota a gota à mistura sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 4 h e a camada de cloreto de metileno foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi concentrado para dar N-metil-N-metoxiacrilamida (223, 79 g) . Este composto foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. RMN de ΤΗ (CDC13) i δ: 3,27(3H, s) , 3,71(3H , s) , 5, 76(1H, dd J=2 Hz, 11 Hz) , 6,43(1H, dd, J=2 Hz, 17 Hz) , 6, 74(1H, dd J=11 Hz, 17 Hz) 41
Exemplo de Síntese de Material de Partida 5 H3COv
Foram adicionados cloridrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol (51,8 g), carbonato de potássio (69,6 g), água (125 mL) e acetonitrilo (500 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura foi adicionada, gota a gota, a solução (60 mL) de N-metil-N-metoxiacrilamida (42 g) obtida no Exemplo de Síntese de Material de Partida 4 em acetonitrilo, e a reacção foi deixada prosseguir de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, o acetonitrilo foi concentrado sob pressão reduzida e foi adicionado carbonato de potássio à camada aquosa residual para alcançar sobressaturação. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida (76,7 g) . RMN de 1H (CDC13) δ: 1,65-1, 75 (1H, m) , 2,10-2,25(1H, m) , 2,36(1H, dd, J=8,79 Hz, 15,2 Hz), 2,60-2, 70 (4H, m), 2, 75-2,80 (2H, m), 2,80-2,90(3H, m), 3,18(3H, s), 3,48(1H, s 1), 3,70(3H, s), 4,33- 4,35( 1H, m) 42
Exemplo de Síntese de Material de Partida 6
Sob uma corrente de azoto, foram adicionados diisopropilamina (63,8 mL) e tetra-hidrofurano (90 mL) , e à mistura a -78 °C foi adicionada gota a gota uma solução (1,56 mol/L, 280 mL) de n-butil-lítio em hexano. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida até -78 °C e à mistura foi adicionada gota a gota uma solução (120 mL) de N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (42,5 g) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Em seguida foi adicionada gota a gota uma solução (120 mL) de (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida (38,6 g) obtida no Exemplo de Síntese de Material de Partida 5 em tetra-hidrofurano. A temperatura foi gradualmente aumentada até à temperatura ambiente e a reacção foi deixada prosseguir de um dia para o outro. Uma vez concluída a reacção, foi adicionada água (200 mL) e o tetra-hidrofurano foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura reaccional foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar (R) -N,N-dietil-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il )-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (79,4 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,04(3H, t, J=7,2 Hz) , 1,21(3H, t, J=7,2 Hz), 1,65-1,80(1H, m), 2,10-2,30(2H, m), 2,21(3H, s), 2,40-2,50 (1H, m) , 2,60-2,80 (5H, m) , 2, 80-2,95(1H, m), 3,00- 43 3,20(2Η, m), 3,30-3,40 (1H, m) , 3,40-3, 70 (1H, m) , 3, 70-4, 00(2H, m), 4, 29-4,32 (1H, m), 7,01-7,07(1H, m), 7,16-7,20(2H, m)
Exemplo de Síntese de Material de Partida 7
O
(R)-N,N-dietil-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (124 g) obtida no Exemplo de Síntese de Material de Partida 6 foi dissolvida em solução aquosa de ácido sulfúrico a 25% (v/v) (600 mL) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 12 h. Após conclusão da reacção, a mistura reaccional foi lavada com clorofórmio e a camada aquosa foi alcalinizada com carbonato de potássio. Foi adicionado clorofórmio e os materiais insolúveis foram removidos por filtração através de celite. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado, e os cristais precipitados foram lavados com éter dietílico-acetato de etilo e recolhidos através de filtração por sucção para dar (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina (55,6 g). RMN de XH (CDC13) δ: 1,65-1, 80 (1H, m) , 2,10-2,25(1H, m) , 2,30- 2,40(1H, m) , 2,46(3H, s), 2,56-2,61(1H, m) , 2, 74-2, 78 (1H, m) , 2, 85-2, 96 (3H, m) , 4,32-4,36 (1H, m) , 6,43(1H, s), 7,34(3H, t, J=7,5 Hz), 7,51(1H, d, J=7,5 Hz), 8,12(1H, d, J=7,5 Hz) 44
Exemplo de Síntese de Material de Partida 8 H3CO,
OH NH3C'
Foram adicionados D-prolinol (30 g) e tetra-hidrofurano (300 mL), e à mistura foi adicionada N-metil-N-metoxiacrilamida (28,7 g) sob agitação à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi concentrada par dar quantitativamente (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida como um óleo. RMN de 1R (CDC13) δ: 1,62-1, 89 (4H, m) , 2,22-2,30 (1H, m) , 2,48- 2,8 0(4H, m) , 3,16-3,48 (6H, m), 3,18(3H, s), 3,65-3,71(1H, m) , 3,70(3H, s)
Exemplo de Síntese de Material de Partida 9
Foram adicionados diisopropilamina (104 mL) e tetra-hidrofurano (500 mL), e à mistura foi adicionada gota a gota uma solução (457 mL, 1,56 mol/L) de n-butil-lítio em hexano sob agitação a -78 °C sob uma corrente de azoto. Após conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, e novamente arrefecida até -78 °C. À mistura reaccional foi 45 adicionada gota a gota uma solução de N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (67,0 g) em tetra-hidrofurano (150 mL) . Após conclusão da adição gota a gota, a mistura foi ainda agitada a -78 °C durante 1 h. Foi adicionada gota a gota uma solução de (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil-N- metoxipropanamida (64 g) obtida no Exemplo de Síntese de Material de Partida 8 em tetra-hidrofurano (150 mL). Após conclusão da adição gota a gota, a mistura foi ainda agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, à mistura reaccional foram adicionados gelo e água, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada, combinada com a camada aquosa mencionado acima e a camada combinada foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada para dar (R)-N,N-dietil-2-[4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida como um óleo. Este composto foi utilizado na reacção seguinte sem mais purificação. RMN de XH (CDC13) δ: 1,04(3H, t, J=7 Hz), 1,21(3H, t, J=7 Hz), 1,62-1, 94 (4H, m) , 2,12-2,22(1H, m) , 2,21(3H, s), 2,36-2, 44 (1H, m), 2,52-2,63 (2H, m) , 2,68-2, 82 (1H, m), 2,97-3,24 (5H, m) , 3,32- 3,40(2H, m) , 3,62-3, 90(4H, m) , 7, 03-7, 08 (1H, m) , 7,16-7,20(2H, m) 46
Exemplo de Síntese de Material de Partida 10
A quantidade total de (R)-N,N-dietil-2-[4 —(2 — hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida obtida no Exemplo de Síntese de Material de Partida 9 foi dissolvida em ácido clorídrico conc. (250 mL) e água (250 mL), e a solução foi aquecida sob refluxo durante 10 h. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com tolueno (200 mL) . À camada aquosa foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio (300 g) para basificar a camada e a camada foi extraída duas vezes com clorofórmio e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado e foi adicionada acetona ao resíduo obtido. A mistura foi ainda concentrada para dar (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina (67 g). RMN de (CDCls) δ: 1,66-1, 92 (4H, m) , 2, 32-2,42(1H, m), 2,46 (3H s) , 2, 65-2,70(4H, m ), 3,12-3,28(2H, m) , 3,3 8(1H, dd, J=4 Hz 11 Hz) , 3,64(1H, dd, J=4 Hz, 11 Hz), 6 ,43(1H, s), 7,34(1H, t C| II co Hz) , 7,51(1H, d, J=8 Hz), 8,12(1H, d, J=8 Hz)
Utilizando um método conhecido, a (R)—3—[2—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina foi convertida num cloridrato para dar cloridrato de (R)—3—[2—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina. RMN de ^ (DMSO-de) δ: 1, 70-2,18(4H, m) , 2,47(3H, s), 3,08-3,22 (3H, m), 3,60-3. 85 (5H, m), 5,51(1H, s 1), 6,82(1H, s), 7, 4 7 (1H, t, J=8 Hz), 7,69( 1H, d, J=7 Hz), 7,99(1H, d, J=8 Hz), 10,31(1H, s 1)
Exemplo 1
Diisopropilamina (122 mL) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (400 mL) e foi adicionada n-butil-lítio (1,56 mol/L) (534 mL) gota a gota à solução sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 min e em seguida arrefecida até -78 °C. À mistura reaccional foi adicionada gota a gota uma solução (150 mL) de N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (85,4 g) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada a -78 °C durante 0,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida até -78 °C e à mistura foi adicionada gota a gota uma solução (150 mL) de (R)-1-(2-cianoetil)-3-hidroxipirrolidina (53 g) em tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente. Uma vez concluída a reacção, foi adicionada água à mistura reaccional e a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico 1 N e a camada foi basifiçada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (23,6 g). 48 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,83-1,96(1H, m) , 2,21-2,32(1H, m) , 2,48(3Η, s), 2, 49-2,55 (1Η, m) , 2, 72-2, 79 (3Η, m) , 2,81-2,92(3Η, m) , 2,96- 3,05(1Η, m) , 4, 42-4, 49 (1Η, m), 6,33(1Η, s), 7,29(1Η, t, J=8 Hz), 7,43(1Η, d, J=7 Hz), 8,22(1H, d, J=8 Hz), 11,40(1H, s 1). MS (EI)272 (M+)
Utilizando um método conhecido, a (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona foi convertida num cloridrato para dar cloridrato de (R)—3—[2—(3— hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona. RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1, 83-2, 00 (1,5H, m) , 2,15-2,30(0,5H, m) , 2,4 8(3H, m), 2,96-3,10(2,5H, m) , 3,14-3,66(5,5H, m) , 4,37- 4,50(1H, m) , 5,55(1H, s 1), 6,52(0,5H, s), 6,54(0,5H, s) , 7,3 4 (1H, t, J=8 Hz), 7,53(1H, d, J=7 Hz), 8,02(1H, d, J=8 Hz), 10,70(0,5H, s 1), 11,27(0,5H, s 1), 11,43(0,5H, s 1), 11,46(0,5H, s 1). MS (EI) 272 (M+) . [oí]d=-3,52° (c=l,15, MeOH) A seguir é mostrado um método de síntese diferente de (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
Foi gradualmente adicionado carbonato de amónio (65,3 g) a ácido acético (165 mL). Depois de borbulhar, à mistura foi adicionada (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5- metilisocumarina (54,3 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada a solução (300 mL) aquosa de hidróxido de sódio (115 g) (com geração de calor e odor a amónia). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma vez concluída a reacção, a mistura 49 foi extraída com clorofórmio, o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido e a suspensão foi lavada. A recolha por filtração deu (R) -3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (45,1 g).
Exemplo 2 5-Metil-3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (1,0 g), bicarbonato de sódio (0,52 g) e 2-bromoetanol (0,67 g) foram dissolvidos em acetonitrilo (20 mL) e a solução foi aquecida sob refluxo. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi concentrada e foi adicionada água ao resíduo obtido. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (0,4 g) . RMN de XH (CDC13) δ: 1, 80-1,95 (2H, m) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,24- 2,33(2H, m) , 2,53(3H, s), 2,56-2,65(3H, m) , 3,05-3,15(2H, m) , 3,67 (2H, t, J=5 Hz), 6,44(1H, s), 7,34(1H, t, J=7 Hz), 7,48(1H, d, J=7 Hz), 8,24(1H, d, J=7 Hz), 10,72(1H, s 1). MS(EI)286(M+)
Exemplo 3
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2-metilbenzamida (3,45 g) e 4-(3-hidroxipirrolidin-l- 50 il)butironitrilo (1,5 g) , foi obtida 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (536,3 mg). RMN de (CDC13) δ: 1, 78-1, 95 (2H, m) , 2,03-2,20 (2H, m) , 2,31- 2,49(2H, m), 2,62-2, 90 (4H, m) , 3,09-3,30 (2H, m) , 4,35-4, 49 (1H, m) , 5,83(1H, s 1), 6,32(1H, s), 7,35-7, 45 (2H, m) , 7,56-7,62 (1H, m) , 8,3 4(1H, d, J=8 Hz), 14,41(1H, s 1) MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 4
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (2,00 g) e 4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)butironitrilo (0,8 g), foi obtida 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (157,5 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,88-2, 00 (2H, m) , 2,08-2, 19 (2H, m) , 2,36- 2,42(2H, m) , 2,50(3H, s) , 2,62-2, 98 (4H, m) , 3,16-3,30(2H, m) , 4,39-4, 48 (1H, m) , 5,86(1H, s 1), 6,43(1H, s), 7, 27-7, 32(1H, m) , 7,44(1H, 1, J=7 Hz), 8,22(1H, 1, J=8 Hz), 14,45(1H, s 1) MS (EI) 286 (M+)
Exemplo 5
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (4,10 g) e 3-(3-hidro-xipirrolidin-l-il)propionitrilo (1,5 g), foi obtida 3—[2—(3— 51 hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (157,5 mg) . RMN de (CDC13) δ: 1,88-1, 99 (1H, m) , 2,22-2,38(1H, m), 2,48-2. 57 (4H, m) , 2,71-2,95 (6H, m) , 3,01-3,10(1H, m), 3,51(1H, s 1) , 4,42-4,51(1H, m) , 6,34(1H, s), 7,27-7,31(1H, m) , 7,43(1H, 1, J=7 Hz), 8,22(1H, 1, J=8 Hz), 11,42(1H, s 1). MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 6
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (4,347 g) e 3-(3-hidro-xipirrolidin-l-il)propionitrilo (1,6 g), foi obtida 3—[2—(3— hidroxipirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (397,6 mg). RMN de XH (CDC13) δ: 1, 84-1, 97 (1H, m) , 2,21-2,37(1H, m) , 2,43- 2,55(1H, m) , 2, 70-2, 82 (3H, m) , 2, 82-2, 95 (3H, m) , 3,00-3,11(1H, m), 4, 44-4,50 (1H, m) , 6,25(1H, s), 7,38-7, 45 (1H, m) , 7,57- 7,62(1H, t, J=7 Hz), 8,34(1H, d, J=8 Hz), 11,41(1H, s 1) MS (EI) 258 (M+)
Exemplo 7
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (3,17 g) e 3-(2-hidro- ximetilpiperidin-l-il)propionitrilo (1,51 g) , foi obtida 52 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (268 mg). RMN de (300 MHz, CDC13 ) δ: 11,5 (s 1, 1H), 8,2 4(d, J=8,l, 1H), 7, 49(d, J=8,1, 1H) , 7,30(t, J=8,l, 1H), 6,3 9(s, 1H), 3,65- 3, 8 0(m, 2H), 3,30 (s 1, 1H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 3, 00-3,10 (m, 1H) , 2 ,85-3,00(m, 1H) , 2, 70- -2,85(m, 2H), 2,50(s, 3H), 2,35- 2,60(m, 2H), 1,30-1,75(m, 6H). MS (EI) 300 (M+)
Exemplo 8
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N, N-dieti1-2-metilbenzamida (3,42 g) e 3-(2-hidro ximetilpiperidin-l-il )propionitrilo (1,51 g) , foi obtida 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (392 mg). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ: ll,5(s 1, 1H) , 8,36(d, J=7,8, 1H), 7,60 (t, J=7,8, 1H), 7,39-7, 46 (m, 2H), 6,29(s, 1H), 3,65-3,85(m, 2H), 3,3 0 (s 1, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H) , 3,00-3,10(m, 1H) , 2,85-3, 0 0(m, 1H), 2, 70-2, 80 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 1H) , 1,30-1, 75 (m, 6H) . MS (EI) 286 (M+) 53
Exemplo 9
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (1,1 g) e 2- bromoetanol (1,0 g) como materiais de partida, foi obtida 3- [l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (0,39 g) . RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1, 71-1,91(2H, m) , 2,00-2,10(2H, m) , 2,22- 2,33(2H, m) , 2,50-2,65 (3H, m) , 3,04-3,13(2H, m) , 3,62-3,67 (2H, m), 6,3 4(1H, s), 7, 42-7,52 (2H, m), 7,61-7,67 (1H, m) , 8,34-8,38(1H, m), 10,69(1H, s 1). MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 10
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (500 mg) e 3-bromo-l-propanol (315 mg), foi obtida 3—[1—(3— hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (136 mg). RMN de ΤΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,79-1,91 (4H, m) , 2,12-2,17(2H, m) , 2,69-3,02 (5H, m), 3,44-3,52(5H, m), 6,37(1H, s), 7,42- 7,47(1H, m) , 7,66-7,71(2H, m) , 8,13(1H, d, J=7,8 Hz), 11,31(1H, s 1) . MS (EI) 286 (M+) 54
Exemplo 11
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 21, utilizando cloridrato de 3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (500 mg) e 4-bromo-l-butanol (434 mg), foi obtida 3-[1-(4-hidro-xibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (50 mg). RMN de TH (270 MHz, DMS0-d6) δ: 1, 44-1, 4 7 ( 4H, m) , 1,57-1,63 (2H, m) , 1, 88-1, 97 (4H, m) , 2,27-2,41(3H, m) , 2, 95-2, 99 (2H, m) , 3,40- 3,42(2H, m) , 4,55-4,65(1H, m) , 6,36(1H, s), 7,38-7, 43 (1H, m) , 7,57-7,65(2H, m), 8,12(1H, d, J=7,8 Hz), 11,20(1H, s 1). MS (EI) 300 (M+)
Exemplo 12
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2-metilbenzamida (1,91 g) e 3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)butironitrilo (1,54 g) , foi obtida 3-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (0, 089 g) . RMN de 1H (CDC13) δ: 1, 75-1, 84 (4H, m) , 2,32-2,84 (8H, m) , 4,00- 4,06(1H, m) , 6,26 (1H, s), 7, 39-7, 46 (2H, m), 7,61(1H, t, J=8 Hz), 8,36(1H, d, J=8 Hz), 9,85(1H, s 1). MS (EI) 272 (M+) 55
Exemplo 13
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (2,65 g) e 3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il)butironitrilo (2,31 g), foi obtida 3-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona (0,066 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, 75-1, 84 (4H, m) , 2,32-2, 90 (8H, m) , 2,39(3H, s), 4,06-4,11(1H, m) , 6,36(1H, s), 7,28(1H, t, J=8 Hz), 7,42(1H, d, J=8 Hz), 8,19(1H, d, J=8 Hz), 10,00(1H, s 1). MS (EI) 286 (M+)
Exemplo 14
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (4,60 g) e (S)—3—(2— hidroximetil)pirrolidin-l-il)propionitrilo (2,01 g), foi obtida (S)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-meti1-2H-isoquinolin-l-ona (351 mg). RMN de ΤΗ (300M Hz , CDC13) δ: 12,4(s 1, 1H) , 8,23(d, J=8,l, 1H), 7,45(d, J=8,1, 1H), 7,31(t, J=8,l, 1H) , 6,39(s, 1H) , 4,10(s 1, 1H), 3,76(d, J=14,1, 1H), 3,56(d, J=14,l, 1H), 3,35-3,50(m, 1H), 3,10-3,25(m, 1H), 2,85-2,95(m, 2H), 2,70-2,80(m, 1H), 2,60- 2,70(m, 1H), 2,50(s, 3H), 2,40-2,45(m, 1H), 1,80-2,00(m, 4H). MS(EI)286(M+) 56
Exemplo 15
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dieti1-2-metilbenzamida (4,96 g) e (S)—3—(2— hidroximetil)pirrolidin-l-il)propionitrilo (2,00 g) , foi obtida (S)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (515 mg). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) õ: 12,4 (s 1, 1H) , 8,35(d, J=7,8, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H) , 7,35-7,50 (m, 2H) , 6,28(s, 1H), 4,06(s 1, 1H), 3,76(d, J=14, 1, 1H) , 3,55(d, J=14,l, 1H) , 3,35-3,45 (m, 1H) , 3,10-3,25(m, 1H), 2,80-3,00(m, 2H), 2,65-2,80(m, 1H), 2,55- 2,65(m, 1H), 2,35-2,45(m, 1H), l,70-2,00(m, 4H). MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 16
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N—dimetil—2,3—dimetilbenzamida (4,84 g) e (S)-4-(2- hidroximetil)pirrolidin-l-il)butironitrilo (2,30 g) , foi obtida (S)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (363 mg). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ: 12,l(s 1, 1H) , 8,23(d, J=8,l, 1H), 7,46(d, J=8,1, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H) , 6,44(s, 1H) , 5,16(s 1, 1H), 3,80(d, J=14,1, 1H), 3,60(d, J=14,l, 1H), 3,20-3,30(m, 1H), 2, 8 0-3,0 0 (m, 2H) , 2,60-2, 80 (m, 2H) , 2,51(s, 3H) , 2, 40-2,45 (m, 1H), 2,20-2,35(m, 1H), 1,70-2,05(m, 6H). MS (EI) 300 (M+) 57
Exemplo 17
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dieti1-2-metilbenzamida (5,23 g) e (S)—4— (2 — hidroximetil)pirrolidin-l-il)butironitrilo (2,30 g), foi obtida (S)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propil]-2H-isoquinolin-1-ona (331 mg). RMN de (300 MHz, CDC13) δ: 12,2(s 1, 1H) , 8,34(d, J=8,l, 1H), 7, 59-7,64 (m, 1H), 7,39-7, 48 (m, 2H), 6,34(s, 1H), 5,05(s 1, 1H) , 3,8 0(d, J=14,1, 1H), 3,60(d, J=14,l, 1H) , 3,15-3,20(m, 1H) , 2, 70-2, 85 (m, 2H) , 2,60-2, 70 (m, 2H) , 2,40-2,55(m, 1H) , 2,20- 2,35(m, 1H), 1,70-2,10(m, 6H)
Exemplo 18
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (5,0136 g) e (R)-4-(2- hidroximetilpirrolidin-l-il)butironitrilo (2,2 g), foi obtida (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-1-ona (627,3 mg). Foi ali adicionada uma solução aquosa de HC1 1 N (2,4 mL) num solvente de acetona, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para dar cloridrato de (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (555,3 mg). RMN de ΤΗ (CD3OD) õ: 1,83-2,25 (7H, m) , 2,68-2, 73 (2H, m), 3,08- 3,22(2H, m) , 3,43-3, 70 (4H, m) , 3,85-3,90 (1H, m) , 6,54(1H, s) , 7,45-7,50(1H, m), 7,59(1H, d, J=8 Hz), 7,70(1H, t, J=8 Hz), 8,24(1H, d, J=8 Hz) . 58 MS (EI)286 (M+)
Exemplo 19
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (5,6017 g) e 3-(4-hidro-xipiperidin-l-il)propionitrilo (2,26 g), foi obtido 3—[2—(4— hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (327,5 mg). RMN de (CDC13) δ: 1,63-1, 76 (2H, m) , 1, 84-2, 02 (2H, m) , 2,22- 2,39 (2H, m), 2,62-2,99 (6H, m), 3,61-3,80(2H, m), 6,25(1H, s), 7,36-7, 46 (2H, m) , 7,57-7,62 (1H, m) , 8,30(1H, d, J=8 Hz), 11,37(1H, s 1). MS (EI)272 (M+)
Exemplo 20
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (5,6017 g) e (R)—3—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)propionitrilo (2,26 g) , foi obtida (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (408,4 mg). RMN de XH (CDCls) δ: 1, 75-2, 00 (3H, m) , 2,36-2, 48 (1H, m) , 2,59- 2,78(2H, m) , 2, 83-2, 96 (2H, m) , 3,11-3,23(1H, m) , 3,35-4, 45(1H, m) , 3,50-3,62 (1H, m) , 3,71-3,81 (1H, m) , 4,02(1H, s 1), 6,29(1H, s), 7,39-7,50 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 8,35(1H, d, J=8 Hz), 12, 41(1H, s 1) . 59 MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 21 A ácido 2-N-t-butoxicarbonil-4-oxopipecolínico (7,96 g) foi adicionado gota a gota cloroformato de etilo (3,45 mL) , na presença de trietilamina, em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo para dar um anidrido misto de ácido. 0 sal precipitado foi filtrado e o filtrado foi novamente arrefecido com gelo. Foi adicionado etanol (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada e foi adicionado acetato de etilo. A mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N, hidrogenocarbonato de sódio aguoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado para dar 2-N-t-butoxicarbonil-4-oxopipecolato de etilo (6,39 g). O 2-N-t-butoxicarbonil-4-oxopipecolato de etilo obtido (6,39 g) foi dissolvido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e etanol. Foi adicionado isocianeto de tosilmetilo (5,30 g) e a mistura foi arrefecida até -78 °C. Foi cuidadosamente adicionado t-butóxido de potássio (6,09 g) para não aumentar a temperatura da mistura reaccional, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada, foi adicionada solução aquosa de ácido cítrico a 10% e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em 60 coluna (n-hexano:acetato de etilo=4:l) para dar 2- N-t-butoxicarbonil-4-cianopipecolato de etilo (1,21 g) . 0 2-N-t-butoxicarbonil-4-cianopipecolato de etilo obtido (1,21 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano e a solução foi arrefecida em água. Foi adicionado boro-hidreto de litio (279 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo, o extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado para dar (N-t-butoxicarbonil-2-hidroximetil-4-ciano)piperidina (961 mg).
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando (N-t-butoxicarbonil-2-hidroximetil-4-ciano)piperidina (1,14 g) e N,N-dietil-2-metilbenzamida (1,84 g) , foi obtida 3- (l-t-butoxicarbonil-2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (616 mg). A 3-(l-t-butoxicarbonil-2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona obtida (616 mg) foi dissolvida em acetato de etilo e foi adicionada solução de cloreto de hidrogénio 4 N-acetato de etilo (2,0 mL) à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 h. A mistura reaccional foi concentrada, e os cristais precipitados foram lavados com éter dietílico e secos sob pressão reduzida para dar cloridrato de 3-(2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (433 mg). O cloridrato de 3-(2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H- isoquinolin-l-ona obtido (433 mg) foi dissolvido em acetonitrilo e água. À solução foram adicionados formalina a 35% (340 pL) e 61 triacetoxiboro-hidreto de sódio (697 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reaccional foi alcalinizada com solução aquosa de carbonato de potássio a 20% e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado. Os cristais precipitados foram lavados com éter dietílico e secos sob pressão reduzida para dar 3-(1-metil-2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H- isoquinolin-l-ona (146 mg). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ: ll,l(s 1, 1H) , 8, 12 (d, J=7,8, 1H) , 7,55-7, 70 (m, 2H) , 7,44(t, J=7,8, 1H) , 6,39(s, 1H) , 4,48(s 1, 1H), 3,55-3, 75(m, 2H) , 2,60-2, 80 (m, 3H) , 2, 40-2, 60 (m, 1H) , 2,42(s, 3H), 1, 70-2, 00 (m, 4H) . MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 22
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (510 mg) e 3-bromo-2,2-dimetil-l-propanol (474 mg), foi obtida 3-[1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (92 mg). RMN de (270 MHz, DMSO-d6) δ: 0,79(6H, s) , 1, 54-1,63 (2H, m) , 1,89-1,93(2H, m), 2,64-2,65(1H, m), 2,70-3,00(2H, m), 3,13- 3,2 0(2H, m) , 3, 78-3, 79 (2H, m) , 4,10-4,14(2H, m) , 4,14-4,60(1H, 62 m) , 6,38(1H, s), 7, 39-7, 44 (1H, m), 7, 57-7, 65 (2H, m), 8,12(1H, d, J=8, 1 Hz) , 11,25(1H, s 1) . MS (EI) 314 (M+)
Exemplo 23
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 5-metil-3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (1 g) e 3-bromo-l-propanol (751 mg), foi obtida 5-metil-3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (221 mg). ponto de fusão: 197-199 °C, RMN de 2H (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,54-1,69 (4H, m) , 1, 74-1,96 (4H, m) , 2,33-2,38 (2H, m) , 2, 47-2,50(3H, m) , 2,96-3, 00(2H, m) , 3,15- 3,18(1H, m) , 3,43-3,48 (2H, m) , 4, 48-4, 49 (1H, m) , 6,35(1H, s) , 7,26-7,31(1H, m) , 7,49(1H, d, J=7,0 Hz), 7,99(1H, d, J=7,8 Hz), 11,24(1H, s 1) . MS (EI) 300 (M+)
Exemplo 24
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (500 mg) e l-bromo-2-propanol (394 mg), foi obtida 3—[1—(2— hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (87 mg). 63 RMN de 1h (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,05(3H, d, J=5,9 Hz), 1,61-1,70(2H, m) , 1,85-1, 89 (2H, m) , 2,03-2,09(2H, m) , 2,20-2,26 (2H, m), 2,40-2,50(2H, m) , 2,94-2,98 (1H, m) , 3, 75-3, 76(1H, m) , 4,26-4,28(1H, m) , 6,36(1H, s) , 7,38-7, 43(1H, m) , 7, 57-7, 67 (2H, m) , 8,11(1H, d, J=7,8 Hz), 11,20(1H, s 1). MS (EI) 286 (M+)
Exemplo 25
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (5,6095 g) e 3-(4-hidro- xipiperidin-l-il)propionitrilo (2,44 g) , foi obtida 3—[2—(3 — hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (418,2 mg). RMN de (CDCls) δ: 1,71-1,91(3H, m) , 2,01-2,10(2H, m) , 2,30- 2,42(2H, m) , 2,49(3H, s), 2,71-2,79 (4H, m) , 2, 89-2, 98 (2H, m) , 3, 78-3,85 (1H, m), 6,33(1H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,44(1H, 1, J=7 Hz), 8,24(1H, 1, J=8 Hz), 11,38(1H, s 1) MS (EI) 286 (M+)
Exemplo 26
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (5,8040 g) e (R)-4-(2- hidroximetilpirrolidin-l-il)butironitrilo (2,75 g) , foi obtida (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (344,1 mg). ponto de fusão: 150,0-151,0 °C, RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ: 1, 73-2,08(6H, m) , 2,31-2, 40(2H, m), 2,49(3H, s), 2, 70-2, 80 (2H, m) , 2, 85-2, 95 (2H, m) , 3, 75-3, 87(1H, m) , 6,3 4(1H, s), 7, 27-7, 32 (1H, m), 7,44(1H, 1, J=7 Hz), 8,23(1H, 1, J=8 Hz), 11,43(1H, s 1)
Exemplo 27
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (5,2474 g) e 3 — (3 — hidroxipiperidin-l-il)propionitrilo (2,62 g) , foi obtida 3—[2 — (3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (888,2 mg). ponto de fusão: 192,0-193,0 °C, RMN de 2H (CDCI3) δ: 1, 42-1,53 (1H, m) , 1,63-1, 71 (1H, m) , 1,82- 1,91(2H, m) , 2,39-2,40(2H, m) , 2,61-2,76(5H, m) , 2,84-2,91(1H, m), 3,19-3,21(1H, m), 3,86-3,98(1H, m), 6,23(1H, s), 7,37- 7,45(2H, m), 8,33(1H, d, J=8 Hz), 11,25(1H, s 1)
Exemplo 28
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 5-metil-3-(pirrolidin-3-il)-2H-isoquinolin-l-ona (200 mg) e 2-bromoetanol (270 pL) , foi obtida 3— [1— (2 — hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (3 9 mg) . 65 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ: 10,8(s 1, 1H) , 8,19(d, J=8,0, 7,42(d, J=8,0, 1H), 7,28(t, J=8,0, 1H), 6,36(s, 1H), 3,85(m, 2H), 3,10-3,35(m, 2H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 2,65-2, 2H), 2,55-2,65(m, 1H), 2,48(s, 3H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2, 00(m, 1H) . MS (ESI) 273 (M+l)
Exemplo 29
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utild cloridrato de 3-(pirrolidin-3-il)-2H-isoquinolin-l-ona (20 e 2-bromoetanol (285 pL) , foi obtida 3-1 hidroxietil)pirrolidin-3-il]-2H-isoquinolin-l-ona (58 mg). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ: 10,8(s 1, 1H) , 8,32(d, J=8,l, 7, 57-7,62 (m, 1H), 7,37-7, 45 (m, 2H), 6,27(s, 1H), 3,70-3, 2H), 3,15-3,30(m, 2H), 3,05-3,15(m, 1H), 2,65-2,80(m, 2H), 2,65(m, 1H), 2,20-2,40(m, 2H), l,80-2,00(m, 1H). MS (ESI)259 (M+l)
Exemplo 30
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utild cloridrato de 5-metil-3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-(1 g) e l-bromo-2-propanol (994 mg), foi obtida 5-metil-3-| hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (147 mg). 1H) , 3, 70-85 (m, 1, 85- .zando 1 mg) [1—(2 — 1H) , 80 (m, 2,55- zando 1-ona 1 — (2 — 66 RMN de (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,05(3H, d, J=6,2 Hz), 1,68-1,77 (2H, m) , 1, 85-1, 89 (2H, m) , 2, 04-2, 09 (2H, m) , 2,15-2,30(2H, m) , 2,39-2,50 (4H, m) , 2, 95-2, 99 (2H, m), 3, 77-3, 78 (1H, m), 4,23- 4,25(1H, m) , 6,34(1H, s), 7, 26-7, 32 (1H, m) , 7,49(1H, d, J=7, 0 Hz), 7,99(1H, d, J=7, 8 Hz), 11,23(1H, s 1). MS (EI) 300 (M+)
Exemplo 31
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 5-metil-3-(piperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (1 g) e 4-bromo-l-butanol (433 mg), foi obtida 5-metil-3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (201 mg). RMN de ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44-1,47 (4H, m), 1,61-1,74 (2H, m) , 1, 74-1,97 (4H, m) , 2,26-2,39 (2H, m) , 2,43-2, 49 (4H, m) , 2,95- 2,99(2H, m) , 3,33-3, 42 (2H, m), 4,37-4, 54 (1H, m) , 6,34(1H, s) , 7, 26-7, 32 (1H, m) , 7,49(1H, d, J=7,0 Hz), 7,99(1H, d, J=8,l Hz), 11,24(1H, s 1) . MS (EI) 314 (M+)
Exemplo 32
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (5,1101 g) e 3-(3-hidro-xipiperidin-l-il)propionitrilo (2,2 g) , foi obtida 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (269,6 mg). 67
ponto de fusão: 184,0-185,0 °C RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ: 1,49-1,98 (4H, m), 2,36-2, 83 (12H, m) , 3,90-4,01(1H, m), 6,33(1H, s), 7, 27-7,32 (1H, m), 7,43(1H, 1, J=7 Hz), 8,22(1H, 1, J=8 Hz), 11,29(1H, s 1). MS (EI)286 (M+)
Exemplo 33
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando cloridrato de 5-metil-3-(pirrolidin-3-il)-2H-isoquinolin-l-ona (501 mg) e 3-bromo-l-propanol (991 pL) , foi obtida 3—[1—(3 — hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (216 mg) . RMN de 2Η (300 MHz, CDCI3) δ: ll,3(s 1, 1H) , 8,21(d, J=7,8, 1H), 7,45(d, J=7,8, 1H), 7,26-7,33(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,80-4,95(m, 2H), 3,15-3,25(m, 2H) , 3,07(d, J=9,6, 1H) , 2, 80-2, 90 (m, 1H) , 2,60-2, 75 (m, 1H) , 2,50-2,60 (m, 1H) , 2,50(s, 3H) , 2, 20-2, 40 (m, 2 H), 1, 75-1,95 (m, 3H) . MS (EI)286 (M+)
Exemplo 34
Exemplo 1, utilizando e (S)-1-(2-cianoetil)-obtida (S)—3 — [2—(3 —
Por reacção do mesmo modo que no N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (4,07 g) 3-hidroxipirrolidina (1,6 g) , foi 68 hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (0,228 g) . ponto de fusão: 176-178 °C, RMN de XH (CDC13) õ: 1,83-1,96 (1H, m) , 2,21-2,32(1H, m) , 2,48(3H, s), 2, 49-2,55 (1H, m), 2, 72-2, 79 (3H, m) , 2,81-2,92(3H, m) , 2,96- 3,05(1H, m) , 4, 42-4, 49 (1H, m), 6,33(1H, s), 7,29(1H, t, J=8 Hz), 7,43(1H, d, J=7 Hz), 8,22(1H, d, J=8 Hz), 11,40(1H, s 1). MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 35
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dimetil-2,3-dimetilbenzamida (1,41 g) e (R)-3-(3-hidro- xipiperidin-l-il)propionitrilo (1,44 g) , foi obtida (R)-3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (147 mg). ponto de fusão: 180,0-181,0 °C, RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, 49-1, 98 (4H, m) , 2,36-2, 83 (12H, m), 3,90-4,01( 1H, m) , 6,33 (1H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,43(1H, 1, J=7 Hz), 8,22(1H, 1, J=8 Hz), 11,29(1H, s 1) MS (EI) 286 (M+) 69
Exemplo 36
Por reacção do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (81,4 g) e (R)—3—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)propionitrilo (55,6 g) , foi obtida (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (12,5 g). RMN de 1R (CDC13) δ: 1, 76-1, 96(4H, m) , 2,39-2,44(1H, m) , 2,50(3H, s), 2,62-2, 76 (2H, m), 2, 85-2, 96 (2H, m) , 3,11-3,22(1H, m) , 3,38- 3,46 (1H, m) , 3,55(1H, dd, J=3 Hz, 11 Hz), 3,76(1H, dd, J=3 Hz, 12 Hz), 6,3 9 (1H, s), 7, 31 (1H, t, J=8 Hz), 7,55(1H, d, J=8 Hz), 8,26(1H, d, J=8 Hz), 12,43(1H, s 1). MS (EI) 286 (M+)
Utilizando um método conhecido, a (R)—3—[2 — (2 — hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona foi convertida num cloridrato para dar cloridrato de (R)—3—[2— (2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona di-hidrato. RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,6 9-2, 14 (4H, m) , 2,48(3H, s), 2,94- 3,44(4H, m), 3,52-3,84(5H, m), 5,48(1H, s 1), 6,55(1H, s), 7,34( 1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, d, J=7 Hz), 8,02(1H, d, J=8 Hz), 10,29 (1H, s 1) , 11, 47 (1H, s 1) . MS (EI)286 (M+) .
[a] D=+24,5 0 (c=l, 0 0 9, MeOH) . 70 A seguir é mostrado um método de síntese diferente de (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona.
Foram adicionados cloridrato de (R)—3—[2—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina (62 g) e ácido acético (186 mL) e à mistura sob agitação foi gradualmente adicionado carbonato de amónio (74,4 g) . Depois de borbulhar, a mistura reaccional foi aquecida e agitada a 130 °C durante 2 h com aquecimento. Uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada solução (200 mL) aquosa de hidróxido de sódio (140 g) . A mistura foi agitada a 80 °C, e uma vez concluída a reacção, a mistura reaccional foi concentrada. A fracção de metanol foi evaporada e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi extraída duas vezes com ácido clorídrico 3 N (300 mL e 100 mL) e foi adicionado carbonato de potássio à camada aquosa para basificar a camada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado e foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. A mistura foi ainda concentrada e o resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo com aquecimento. Foi adicionado éter dietílico à solução e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para dar (R)—3—[2—(2— hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (41,5 g). 71
Exemplo 37
Uma solução (400 mL) de diisopropilamina (26,9 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -5 °C e à solução foi adicionada gota a gota uma solução (154 mL) de n-butil-lítio 1,57 M em hexano. Depois de agitar a 0 °C durante 30 min, a mistura foi arrefecida até - 78 °C e foi adicionada gota a gota uma solução (50 mL) de N,N-dietil-2,3-dimetilbenzamida (45,1 g) em tetra-hidrofurano. Depois de agitar a -78 °C durante 1 h foi adicionada gota a gota uma solução (50 mL) de l-benzil-3-cianopirrolidina (37,18 g) em tetra-hidrofurano. Após conclusão da adição gota a gota, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi ainda agitada sob refluxo durante 1 h e a mistura reaccional foi concentrada até cerca de metade do volume. Foram adicionados água e cloreto de metileno e a camada orgânica foi partilhada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo) para dar (+/-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (66,38 g). À (+/-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona obtida (66,38 g) foi adicionado ácido D-tartárico (31,32 g) em metanol (1580 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo e arrefecida até à temperatura ambiente para dar D-tartarato de (+/-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona precipitado (44,56 g).
Este foi ainda recristalizado duas vezes de metanol para dar D-tartarato de (-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27,06 g). 72
Subsequentemente, os cristais recuperados das águas-mães da recristalização foram recristalizados três vezes de metanol para produzir (11,74 g) . 0 D-tartarato de (-)-3-(1-benzilpirrolidin- 3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (38,8 g) foi agitado em metanol (150 mL)-cloreto de metileno (300 mL), foram adicionadas gota a gota solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (200 mL) e água (100 mL) para alcalinizar a solução. A camada de cloreto de metileno foi partilhada e lavada com água, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar (-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27,5 g) .
[a] d22 -101,8 (C=0, 998, CHC13) À (-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona obtida (27,5 g) foram adicionados paládio a 10%-carvão aquoso a 50% (6 g) e etanol (400 mL) , e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 °C durante 6 h. Após filtração através de celite, o filtrado foi concentrado e foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para dar (-)-3-(pirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (16, 8697 g) . À (-)-3-(pirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona obtida (3,0 g) foram adicionados bromoetanol (8,21 g), hidrogenocarbonato de sódio (5,6 g) , metiletilcetona (84 mL) e água (8,4 mL) , e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada, extraída com cloreto de metileno, e o extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (metanol/acetato de etilo;2/5) e 73 cristalizado de acetato de etilo para dar (—)—3—[1—(2— hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (1,5425 g). ponto de fusão: 137,3-138,6 °C, [a] D22 -53, 1 (C=l, 005, CHC13) , RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ: 1, 85-2,01 (1H, m) , 2,27-2,42 (2H, m), 2,49(3H, s), 2,55-2,64(1H, m), 2,69-2,85(2H, m), 3,10- 3,16(1H, m) , 3,20-3,31 (2H, m) , 3, 74-3, 88 (2H, m) , 6,35(1H, s) , 7,23-7,33(1H, m), 7,43(1H, d, J=7 Hz), 8,20(1H, d, J=8 Hz), 10,66(1H, s 1) MS (EI) 272 (M+)
Exemplo 38
As águas-mães obtidas por resolução óptica do D-tartarato de (-)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona no Exemplo 37 foram submetidas a tratamento com alcali. A conversão no L-tartarato por um método semelhante ao supramencionado e a recristalização 3 vezes a partir de metanol deu L-tartarato de (+)-3-(l-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (38,99 g) . Subsequentemente, a dessalinização, desbenzilação e hidroxietilação do mesmo modo que o acima deu (+)-3-[l-(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-meti1-2H-isoquinolin-l-ona. ponto de fusão: 137,0-138,6 °C, 74 [α] D22 +52, 7 (C=l, 004, CHC13) , RMN de 2Η (300 ΜΗζ, CDC13) δ: 1, 85-2, 01 (1Η, m) , 2,27-2, 42 (2Η, m) , 2,49(3Η, s), 2,55-2,64 (1Η, m), 2,69-2, 85 (2Η, m) , 3,10 — 3,16(1Η, m) , 3,20-3,31(2Η, m) , 3, 74-3,88 (2Η, m) , 6,35(1Η, s), 7,23-7,33(1Η, m), 7,43(1Η, d, J=7 Hz), 8,20(1Η, d, J=8 Hz), 10,6 6(1H, s 1) MS (EI) 272 (M+) A fórmula estrutural do composto em cada Exemplo é mostrada a seguir. Os números seguintes correspondem aos números dos Exemplos supramencionados. 75 1
76 11 12
77 21 22
78 31 32
79
Exemplo Experimental acçao inibidora da actividade enzimática de PARP
Como uma fonte de enzima foi utilizada PARP humana recombinante (4667-02X, Trevigen). Uma reacção de poli ADP-ribosilação foi iniciada adicionando 3H-NAD (1,85 kBq, NAD [adenina-2, 8-3H], Daiichi Chemicals Co., Ltd.) e ADN activado (0,02 mg/mL, 4667-03X, Trevigen) e em seguida a fonte de enzima para um tampão de reacção enzimática (Tris 10 mM/HCl (pH 8,0), MgCl2 1 mM, KC1 2 8 mM, NaCl 2 8 mM) . Após incubação a 25 °C durante 15 min., a reacção foi parada adicionando ácido tricloroacético a 20% e a fracção insolúvel em ácido resultante foi adsorvida num filtro GF/L. O filtro foi lavado várias vezes com ácido tricloroacético a 5% e a radioactividade no filtro foi medida com um contador de cintilação liquida.
Os resultados são mostrados no Quadro 1. A actividade PARP foi determinada subtraindo a radioactividade de uma amostra sem adição de fonte de enzima como um valor branco e foi calculado um valor inibidor de 50% da enzima (valor de IC50) de cada composto de ensaio com a radioactividade de uma amostra sem adição de composto como 100%.
Quadro 1
Composto de ensaio Actividade inibidora de PARP IC50 (nM) Composto de ensaio Actividade inibidora de PARP IC50 (nM) Ex. 1 39 Ex. 28 35 Ex. 2 17 Ex. 34 34 Ex. 4 46 Ex. 36 29 80 (continuação)
Composto de ensaio Actividade inibidora de PARP IC50 (nM) Composto de ensaio Actividade inibidora de PARP IC50 (nM) Ex. 5 50 Ex. 37 20 Ex. 9 44 Ex. 3 8 29 Fármaco de controlo (DPQ) 1000 DPQ = 3,4-di-hidro-5-[4-(1-piperidinil)-butoxi]-1(2H)-isoquinolinona (pode ser sintetizado de acordo com o Exemplo 32 do documento JP-A-H2-124874, inibidor de PARP descrito em cada dos documentos WO99/08680 e W099/11649) A partir destes resultados, tornou-se claro que os compostos mostrados nos Exemplos da presente invenção têm actividade inibidora de PARP superior em comparação com a DPQ.
Exemplo Experimental 2 determinação da estabilidade
Cada composto foi dissolvido em soro fisiológico para dar soluções possuindo uma concentração de 1,0 mg/mL ou 10 mg/mL. Estes foram conservados à temperatura ambiente, sob protecção ou sem protecção, e foi medida a proporção residual no dia 7 e dia 11 por HPLC. Os resultados são mostrados no Quadro 2. coluna: Inertsil ODS3V (GL Science Inc.)
Fase móvel: metanol: solução aquosa acetato de amónio 0,01 mol/L comprimento de onda de detecção: 254 nm caudal: 1,0 mL/min 81
Composto de ensaio Concentração Proporção residual (%) sob protecção Proporção residual (%) sem protecção (mg/mL) 7 dias depois 11 dias depois 7 dias depois 11 dias depois Ex. 1 1,0 moo moo moo moo 10 = 100 = 100 moo moo Ex. 2 O i—1 = 100 = 100 = 100 = 100 10 = 100 = 100 = 100 moo Ex. 36 O 1—1 = 100 moo moo moo 10 = 100 = 100 = 100 moo A partir destes resultados tornou-se claro que os compostos da presente invenção são estáveis em soluções aquosas.
Exemplo Experimental 3 efeito de melhoramento dos sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral
Um macaco cinomolgo mantido antecipadamente em jejum durante 12 h ou mais foi anestesiado com administração intramuscular de cloridrato de cetamina (10 mg/kg) por injecção e fixo a uma mesa de operações. Foi administrado sulfato de atropina (0,5 mg/corpo) por via intramuscular sob anestesia com pentobarbital, e foi feito um pequeno orifício de cerca de 5 mm com uma broca dentária próximo do forame oval e fissura orbital, e em seguida foram incisos a dura-máter e aracnóide. Em seguida foi exposta a artéria cerebral média (MCA) próximo da bifurcação da artéria carótida interna. A MCA próxima da bifurcação da artéria carótida interna foi coagulada/ocluída com um coagulador bipolar para originar enfarte cerebral. Depois disso foi administrado um solvente ou um fármaco de Exemplo de um modo prolongado a 3 mg/kg/h durante 6 h. 82
Os sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral foram observados 26 horas após a oclusão da MCA.
Os sintomas neurológicos foram avaliados de acordo com os guadros de classificação de 5 pontos, como se mostra a seguir, em relação à consciência, paralisia e motricidade. 1. Nível de consciência
Classificação 5: guase nenhuma resposta a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído
Classificação 4: embora reajam a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído, os animais regressam rapidamente ao estado não reactivo
Classificação 3: embora reajam a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído, a resposta é de curta duração
Classificação 2: reagem continuamente a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído
Classificação 1: reagem continuamente a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído com expressões faciais apropriadas
Classificação 0: resposta normal a movimentos/actividades humanas circundantes e ruído 2 . Paralisia
Classificação 5: incapacitação total das extremidades no lado hemiplégico
Classificação 4: utilização ocasional das extremidades no lado hemiplégico sem pulso/força 83
Classificação 3: embora seja observada utilização das extremidades no lado hemiplégico, não é evidente o agarrar de alimentos
Classificação 2: movimento relativamente frequente das extremidades no lado hemiplégico, mas não é evidente o agarrar de alimentos
Classificação 1: utilização voluntária das extremidades no lado hemiplégico, e é evidente o agarrar de alimentos
Classificação 0: utilização normal das extremidades no lado hemiplégico 3) Motricidade
Classificação 5: mantêm a postura de sentado
Classificação 4: afasta-se ocasionalmente da posição sentada, deambulando em seguida contra as paredes
Classificação 3: sobe ocasionalmente pelas grades Classificação 2: circula frequentemente Classificação 1: sobe frequentemente pelas grades Classificação 0: comportamento normal
Quadro 3
Nome do grupo n Classificaçao Grupo de administração de solvente 4 14,8±0,3 Grupo de administração de fármaco de Exemplo 5 8,6±1,9 (P<0,05) 84 A partir destes resultados, tornou-se claro que os compostos da presente invenção têm uma acção de melhoramento dos sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral.
Aplicabilidade Industrial 0 composto da fórmula (I) supramencionada, um seu isómero óptico, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato e um seu produto de adição com água são estáveis em soluções aquosas, têm uma actividade inibidora de PARP potente em comparação com os compostos conhecidos e são úteis como um fármaco terapêutico para o enfarte cerebral, particularmente enfarte cerebral agudo. Além disso, os (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida, (R)-N,N- dietil-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida, (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5- metilisocumarina, (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil- N-metoxipropanamida, (R)-N,N-dietil-2- [4-(2- hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida, (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina e cloridrato de (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina são compostos novos e úteis como intermediários para a síntese do composto da fórmula (I).
Lisboa, 5 de Abril de 2012 85

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de isoquinolina representado pela fórmula (I) seguinte: em que R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N, N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo ou alcoxialquiloxilo; Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II) seguinte:
1 em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R1 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoilo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R1 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoilo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
2 1 R1 é um átomo de hidrogénio ou alquilo; 2 Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é representado pela fórmula (I), em que Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R1 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R1 é alquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R1 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
3 1 Composto de isoquinolina da reivindicação 1 ou 2, o qual é representado pela fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente, ou é metileno, etileno, propileno ou 2-hidroxipropileno; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 3 ; t é um número inteiro de 1 a 4; quando R é um átomo de hidrogénio, R e um atomo de hidrogénio, metilo, etilo, um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo e R2' é um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo; quando R3 é metilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo; e quando R3 é 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo ou 2-hidroxipropilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, metilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
4. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 3, o qual é seleccionado de (1) (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (2) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (3) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona 4 (4) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (5) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (6) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l- ona (7) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (8) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin- 1-ona (9) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (10) 3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l- ona (11) 3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (14) (S)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (15) (S)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (16) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (17) (S)—3 —[3—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (18) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (19) 3- [2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (20) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (21) 3-(1-meti1-2-hidroximetilpiperidin-4-i1)-2H-isoquinolin-l-ona 5 (22) 3-[l-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (23) 5-metil-3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (24) 3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (25) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (26) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (28) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (29) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-2H-isoquinolin-l-ona (30) 5-metil-3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (31) 5-metil-3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (32) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (33) 3-[1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (35) (R)-3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (37) (-)-3-[l-(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e 6 (38) (+)-3-[1-(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um seu produto de adição com água.
5. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 4, o qual é representado pela fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é CH; W é um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 ou 2; t é um número inteiro de 2; quando R3 é metilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e quando R3 é hidroxietilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
6. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 5, o qual é seleccionado de (2) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (9) 3-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (10) 3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l- ona 7 (11) 3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l- ona (21) 3-(1-metil-2-hidroximetilpiperidin-4-il)-2H-isoquinolin-l-ona (22) 3-[l-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (23) 5-metil-3-[1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (24) 3 - [ 1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (28) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (29) 3-[l-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-2H-isoquinolin-l-ona (30) 5-metil-3-[1-(2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (31) 5-metil-3-[1-(4-hidroxibutil)piperidin-4-il]-2H-isoquinolin-l-ona (33) 3-[1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (37) (—)—3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (38) (+)—3—[1—(2-hidroxiletil)pirrolidin-3-il]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 4, o qual é representado pela fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y é etileno ou propileno; e R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é um átomo de azoto; W é CH; s é um número inteiro de 1 a 3; t é um número inteiro de 1 a 4; R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e R3 é um átomo de hidrogénio, com a condição de que quando R e um atomo de hidrogénio ou alquilo, R2' é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
8. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 4 ou 7, o qual é seleccionado de (1) (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (3) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (4) 3-[3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona (5) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metÍ1-2H-isoquinolin-l-ona (6) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-1-ona (7) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona 9 (8) 3-[2-(2-hidroximetilpiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-1-ona (14) (S)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (15) (S)—3—[2—(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (16) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (17) (S)—3—[3—(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (18) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propil]-2H-isoquinolin-l-ona (19) 3-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l- ona (20) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (25) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (26) (R)-3-[3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (27) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2H-isoquinolin-l-ona (32) 3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (34) (S)—3 — [ 2 —(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (35) (R)-3-[2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 10 uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
9. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 8, o qual é representado pela fórmula (I), em que R1 é um átomo de hidrogénio ou metilo; Y está ausente ou é etileno; R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), quando Y está presente na fórmula (I), X é um átomo de azoto; quando Y está ausente na fórmula (I), X é CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 ou 2; t é um número inteiro de 1 a 3; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e quando R3 é hidroxietilo, R2 e R2' são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
10. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 9, o qual é seleccionado de (1) (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (2) 3-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona 11 (5) 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (28) 3-[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (34) (S)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona (36) (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona (37) (—)—3—[1—(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona e (38) (+)—3—[1—(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
(11') em que R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N, N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, 19 sulfamoílo, alquiltio, alcoxicarbonilamino, ou N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo alcoxialquiloxilo; J2 é dialquilamino; com um composto da fórmula (14) seguinte: O
Y-R (14) em que Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e r é representado pela fórmula (II) seguinte:
(li) em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I), X é CH; W é CH ou um átomo de azoto; com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um 20 hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoilo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoílo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, j3 é N-alquil-N-alcoxiamino, para produzir um composto da fórmula (15) seguinte:
11. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 6, 9 e 10, o qual é representado pela fórmula (I), em que, R1 é metilo; Y está ausente; e R é representado pela fórmula (II), em que X é CH; W é um átomo de azoto; s é 1 ou 2; t é um número inteiro de 2; R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e R3 é hidroxietilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato. 12
12. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (2) 3-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
13. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (28) 3-[1-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
14. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (37) (+)-3-[l-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
(15) em que cada símbolo é como definido acima. 35. Método da reivindicação 33 ou 34, o qual compreende utilizar um composto da fórmula (15) seguinte:
21 (15) em que J2 é dialquilamino, R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo hidroxilo, amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoilo, N-alquilsulfamorlo, N,N-dialquilsulfamoilo ou alcoxialquiloxilo; Y está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e R é representado pela fórmula (II) seguinte:
em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I) r então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um 22 hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, arilalquilo, sulfamoilo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoílo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, para produzir um composto da fórmula (16) seguinte:
15. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (38) (-)-3-[l-(2-Hidroxietil)pirrolidin-3-il]-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
16. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 4 e 7 a 10, o qual é representado pela fórmula (I), em que R1 é metilo; Y é etileno; R é representado pela fórmula (II), em que, na fórmula (II), X é um átomo de azoto; W é CH; 13 s é 1 ; t é um número inteiro de 2 ou 3; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou hidroximetilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroximetilo; e R3 é um átomo de hidrogénio, com a condição de que quando R2 é um átomo de hidrogénio, então R2' deve ser um grupo hidroxilo ou hidroximetilo, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato.
17. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (1) (R)-3-[2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metil-2H- isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
18. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (5) 3-[2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]]-5-meti1-2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
19. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (34) (S)-3-[2-(3-Hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metÍ1-2H- isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato. 14
20. Composto de isoquinolina da reivindicação 1, o qual é (36) (R)-3-[2-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metil- 2H-isoquinolin-l-ona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato e um seu solvato.
21. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 20, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de uma doença provocada por hiperactividade da poli(ADP-ribose)polimerase.
22. Composto de isoquinolina da reivindicação 21, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral.
23. Composto de isoquinolina da reivindicação 21 ou 22, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral agudo.
24. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 21 a 23, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização no melhoramento dos sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral. 15
25. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 20, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral.
26. Composto de isoquinolina da reivindicação 25, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na profilaxia e/ou tratamento de enfarte cerebral agudo.
27. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 25 26, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização no melhoramento de sintomas neurológicos associados ao enfarte cerebral.
28. Composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 20, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para utilização na inibição de uma poli(ADP-ribose)polimerase.
29. Utilização do composto de isoquinolina de qualquer das reivindicações 1 a 20, uma sua forma opticamente activa, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu produto de adição com água, um seu hidrato ou um seu solvato para a produção de um agente para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença provocada por hiperactividade da poli(ADP-ribose)polimerase. 16
30. Utilização da reivindicação 29, em que a doença é enfarte cerebral.
31. Utilização da reivindicação 29, em que a doença é enfarte cerebral agudo.
32. Composto seleccionado dos seguintes: (R)-3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida (R)-N,N-dietil-2-[4-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (R)-3-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina (R)-3-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-N-metil-N-metoxipropanamida (R)-N,N-dietil-2-[4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-i1)-2-oxobutil]-3-metilbenzamida (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etil]-5-metilisocumarina e cloridrato de (R)-3-[2-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)etil]-5-metilisocumarina.
33. Método para produzir um composto da fórmula (I) seguinte:
em que halogéneo, hidroxilo, carboxilo, R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de alquilo, alcoxilo, haloalquilo, um grupo amino, dialquilamino, nitro, ciano, acilo, 17 alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, acilamino, diacilamino, tiol, alquiltio, alcoxicarbonilamino, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo ou alcoxialquiloxilo; R carbamoílo, está ausente ou é uma cadeia alquileno possuindo 1 a 8 átomos de carbono em que um átomo de carbono opcional pode ter um grupo hidroxilo; e é representado pela fórmula (II) seguinte: —X w W-R3 (II) em que X é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando Y está ausente na fórmula (I) , então X deve ser CH; W é CH ou um átomo de azoto, com a condição de que quando X é CH, então W deve ser um átomo de azoto; s é um número inteiro de 1 a 5; t é um número inteiro de 1 a 5; quando R3 é um átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo, um grupo hidroxilo ou um hidroxialquilo e R2' é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; quando R3 é alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, acilo, acilamino possuindo opcionalmente um substituinte, benzoilamino possuindo opcionalmente um substituinte, 18 arilalquilo, sulfamoílo ou alquilsulfonilamino, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo hidroxilo ou hidroxialquilo; e quando R3 é hidroxialquilo, R2 e R2' são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminoalquilo ou dialquilcarbamoilo, ou R2 e R2' são tomados em conjunto para formar uma cetona, o qual compreende utilizar um composto da fórmula (16) seguinte:
(16) em que cada símbolo é como definido acima.
34. Método da reivindicação 33, o qual compreende fazer reagir um composto da fórmula (11') seguinte:
(16) em que cada símbolo é como definido acima. Lisboa, 5 de Abril de 2012 23
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100735781B1 (ko) * 2002-10-01 2007-07-06 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도
ES2376166T3 (es) * 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
US8309573B2 (en) 2007-08-10 2012-11-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of isoquinoline compound and crystal thereof
TWI499418B (zh) * 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
EP2729007A1 (de) 2011-07-04 2014-05-14 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
KR102104144B1 (ko) 2012-03-07 2020-04-23 디 인스티튜트 오브 캔서 리서치:로얄 캔서 하스피틀 3-아릴-5-치환-이소퀴놀린-1-온 화합물 및 그의 치료적 용도
DK3044221T3 (en) * 2013-09-11 2018-04-23 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital The 3-ARYL-5-SUBSTITUTED-ISOQUINOLIN-1-ON COMPOUNDS AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF
AR098776A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas
KR102293986B1 (ko) * 2019-10-30 2021-08-26 충남대학교산학협력단 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113636970B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 河北康泰药业有限公司 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1062357A (en) 1912-05-31 1913-05-20 Warschauer Schrauben Und Drahtfabriken Ag Nut-lock.
US1174272A (en) 1915-10-27 1916-03-07 Commw Steel Locomotive-bed.
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
JPS4612454Y1 (pt) * 1968-07-26 1971-04-30
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
JPS52156875A (en) 1976-06-23 1977-12-27 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of novel isoquinolone derivatives
JPS5484597A (en) 1977-12-15 1979-07-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compound and its preparation
JPS6442472U (pt) 1986-06-14 1989-03-14
US4808595A (en) 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
JP2002515488A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
EP1142881A4 (en) 1999-01-14 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE INHIBITORS CONSISTING OF PYRIMIDINE DERIVATIVES
EP1148053A4 (en) 1999-01-26 2002-03-06 Ono Pharmaceutical Co 2H-PHTHALAZIN-1-ON DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS THAT CONTAIN THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AU2001248748A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted piperazine compounds
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
WO2002090334A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
KR100735781B1 (ko) * 2002-10-01 2007-07-06 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도
ES2376166T3 (es) 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
JP4612454B2 (ja) 2005-03-31 2011-01-12 本田技研工業株式会社 ブレーキ制御装置

Also Published As

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