WO2004031171A1 - イソキノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

イソキノリン化合物及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2004031171A1
WO2004031171A1 PCT/JP2003/012608 JP0312608W WO2004031171A1 WO 2004031171 A1 WO2004031171 A1 WO 2004031171A1 JP 0312608 W JP0312608 W JP 0312608W WO 2004031171 A1 WO2004031171 A1 WO 2004031171A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
ethyl
alkyl
isoquinoline
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/012608
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Fujio
Hiroyuki Satoh
Shinya Inoue
Toshifumi Matsumoto
Yasuhiro Egi
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AT03748659T priority Critical patent/ATE552252T1/de
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to DK03748659.4T priority patent/DK1557414T3/da
Priority to AU2003268724A priority patent/AU2003268724B2/en
Priority to CA2500888A priority patent/CA2500888C/en
Priority to EP03748659A priority patent/EP1557414B1/en
Priority to ES03748659T priority patent/ES2380917T3/es
Priority to KR1020057005596A priority patent/KR100735781B1/ko
Priority to JP2005500092A priority patent/JP4520406B2/ja
Priority to CNB200380100827XA priority patent/CN100390164C/zh
Publication of WO2004031171A1 publication Critical patent/WO2004031171A1/ja
Priority to US10/836,377 priority patent/US7220759B2/en
Priority to US11/688,103 priority patent/US7459465B2/en
Priority to US12/263,963 priority patent/US7812178B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoquinoline compound and a medicine containing the same as an active ingredient.
  • A) is used as a substrate to cleave the bond at the position of monocotinic acid 7 and transfer the ADP-poise residue to the protein.
  • ADP-The enzyme that is a nuclear enzyme that adds a U-both residue has attracted attention as an apoptosis-related enzyme, and is produced at the diseased site during blood- nitric oxide activity. It has been considered that the main role is to activate DNA by taking care of breaks in DNA damaged by oxygen and to assist in DNA repair.In recent years, activation of PARP has been It is thought that a large amount of ATP is consumed to cause the decrease and compensate for the decrease, resulting in the death of intracellular energy and the death of the cell. In experiments using PARP knockout mice, cultured neuronal cells were damaged by excitatory amino acids such as nitric oxide and NDA (N-methyI-D-aspa-tate). In addition, it was clearly shown that the cells showed resistance to cerebral infarction caused by cerebral ischemia by more than 80% and showed a surprising protective effect (E 1 iass 0 n MJL .eta 1.,
  • Phthalazine derivative (W ⁇ 0 0/6 7
  • Japanese Patent Publication No. 461124/1984 discloses an isokino U-Pn conductor having an analgesic action and a hypoglycemic action.
  • I. Patent No. 2 121 0 3 1 each include quinazones having a hypotensive effect:
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-5955 discloses a fluoridine derivative having an intraocular pressure lowering effect
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-42472 discloses a quinazo-U-containing compound having an effect of improving cerebral dysfunction. Derivatives are each open; ⁇ 5, but none of them has any effect on PAR3 ⁇ 4 inhibition.
  • Patent Literature 1 Japanese Patent Publication No. 2-1124874
  • Patent Document 2 W ⁇ 9 9/1 1 6 4 5
  • Patent Document 3 W ⁇ 9 9/0 8 6 8 0
  • Patent Literature 4 W ⁇ 9 9/1 16 4 9
  • Patent Document 5 W ⁇ 0 0/4 2 0 2 5
  • Patent Document 6 W ⁇ 0 0/6 4 8 7 8
  • Patent Document 7 ⁇ ] W ⁇ 0 0/6 8 2 0 6
  • Patent document 8 W 0 0/6 7 7 3 4
  • Patent Document 9 W ⁇ 0 0/4 4 7 2 6
  • Patent Document 10 W 0 2/4 8 1 1 7
  • Patent Document 1 W W 0 2/4 4 1 5 7
  • Patent Document 1 2 Japanese Patent Publication No. Sho 46-112
  • Patent Document 1 3 U.S. Patent No. 1 1 7 4 2 7 2 Patent Document 1 4) U.S. Patent No. 1 0 6 2 3 5 7 Patent Document 1 5] British Patent No. 1 1 7 4 2 7 2 Gazette Patent Document 16] British Patent No. 10 62 3 57 7 Patent Document 17] Brit Patent No. 2 1 210 31 Patent Document 18] U.S. Pat. No. 5 Patent Document 1 9] Tokushu a Sho 6 4 ⁇ 4 2 4 7 2
  • Non-Patent Document 1 E 1 ia s s s on M J L. E t. A t ure M ed>, 3, 1 0 8 9 1-9 5 (1 9 9 7
  • An object of the present invention is to provide a compound having a PARP inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for cerebral infarction, particularly as a therapeutic agent for acute phase of cerebral infarction, and a compound useful as an intermediate.
  • the present inventors have found that an isoquinoline compound represented by the following general formula (I), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof And found that the water adduct thereof has a strong PARP inhibitory action, and completed the present invention. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkyloxy, a non-alkyl, a hydroxyl, a hydroxyl, an amino, and an alkylalkyl.
  • R is represented by the following general formula (II).
  • X represents C ⁇ or a nitrogen atom. However, if ⁇ does not exist, X is C ⁇
  • W indicates a nitrogen atom s represents an integer from 1 to 5.
  • t indicates an integer from 1 to 5.
  • R 3 is a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, alkylamino, after-oxygen ball, or alkyl. Sulfur, acyl, amino with substitution group, benzoyl ano with substitution group, u-yl ⁇ Le key Lumpur, vinegar Le off ⁇ Mo Lee relay or ⁇ Le key ls e Le Ho Le ⁇ Mi Roh to indicate to field case, R 2 ⁇ beauty R 2 'is One of the same or different, its Resolution Indicates a hydroxyl group or a hydroxyalkyl
  • R 3 indicates a hidden D-alkyl
  • R 2 are the same or different, and are respectively a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, a dialkyl, an alkoxyl, a zinc, etc.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl
  • Y is absent or represents an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms in which any carbon atom can have a hydroxyl group
  • R represents the above-mentioned isoquino-U-phosphorylated ⁇ -compound represented by the general formula ( ⁇ ), its optically active substance, their pharmaceutically acceptable addition to water, , Hydrates and their solvates
  • w represents CH or a nitrogen atom.
  • s represents an integer of 1 to 5.
  • t represents an integer of 1 to 5.
  • R 3 represents a hydrogen atom or alkyl
  • R 2 and R 2 are the same or different and each represents a hydroxyl group or dialkyl.
  • R 3 represents hydroxyalkyl
  • R 2 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl or a hydroxyalkyl. Lose. )
  • R 1 represents a hydrogen atom or methyl
  • Y represents absent, methylene, ethylene, propylene or 2—hydroxypropylene
  • R represents the above-mentioned isoquino-unated ⁇ compound represented by the general formula (II), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable product thereof, a water adduct thereof, a hydrate thereof or a hydrate thereof.
  • Their solvates
  • X represents CH or a nitrogen atom. However, when Y does not exist in the general formula (I), X represents CH.
  • W represents C H or a nitrogen atom.
  • W is a nitrogen atom.
  • s represents an integer of 1 to 3.
  • t represents an integer of 1 to 4.
  • R 3 represents a hydrogen atom or methyl
  • R 2 and R 2 are the same
  • R 3 is 2—Hydroxymethyl, 3 H Le, 4 - the heat de tn key sheet blanking Chi le or 2 - arsenide de port key sheet flop D peak Le a indicate to park opening ⁇ R 2 ⁇ beauty R 2 'are same or One of different, Re their These represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl, a hydridic dimethyl or a 2-hydric dimethyl, respectively. )
  • R 1 represents a hydrogen atom or methyl
  • R is the above-mentioned isoquinoline compound of the general formula (II)
  • optically active substances their pharmaceutically acceptable salts, their water adducts, hydrates, and their solvates.
  • s indicates an integer from 1 to 2.
  • t indicates an integer of 2
  • R 2 and R 2 ′ are the same or different and each represents a hydroxyl group or hydroxymethyl.
  • R 2 and R 2 ′ may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrid, respectively.
  • isotokinin compounds selected from the following: photoactive compounds, their pharmaceutically acceptable ims; their hydrated products, hydrates And their solvates o
  • R 1 is hydrogen atom, child or methyl.
  • Y is the tip or tip and the D tip or tip Show the lens
  • R is an isoquinoline compound not exceeding (II), its optically active substance, their pharmaceutically acceptable salts, their water adducts, water Solvates and their solvates.
  • s represents an integer from 1 to 3
  • t indicates an implicit number from 1 to 4.
  • R 2 and R 2 are one or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl or an aralkyl-D-methyl.
  • R 3 represents a hydrogen atom ⁇
  • R represents a hydrogen atom or alkyl.
  • the opening R represents a hydroxyl group or a hydridoxymethyl.
  • R 1 represents hydrogen or methyl.
  • Y indicates the presence or absence of ethylene
  • R is 79 or an isomeric product of mim which represents formula (II), its optically active form, its pharmaceutically acceptable hydrated product hydrate hydrate Substances and their solvates (In the general formula (II), and in the formula (I), ⁇ is present. + ⁇ ⁇ X represents a nitrogen atom. In the general formula (I), Y is not present. In this case, X indicates C ⁇ .
  • W represents C ⁇ or nitrogen atom
  • s indicates the number of 1 or 2
  • t indicates the number of one force and three
  • R 3 Shows hydrogen, 3 ⁇ 4 ", child
  • ⁇ and I are hydroxyl or dimethoxymethyl, respectively
  • R 3 represents hydroxyethyl
  • R 2 and R 2 ′ each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydroxymethyl, respectively.
  • R 1 represents methyl
  • R represents the above-mentioned isoquinoline compound represented by the general formula (II), its optically active substance, their pharmaceutically acceptable salt, and their water-added salts. Hydrates and their solvates.
  • W represents a nitrogen atom.
  • s 1 or 2.
  • t indicates an integer of 2.
  • R 2 and R 2 ′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydridic alkyl.
  • R 3 is shows the human mud key market shares Chi le. )
  • R 1 represents methyl
  • R represents the above-mentioned isoquinoline compound represented by the general formula (II), its optically active substance, their pharmaceutically acceptable salts, and their water adducts , Hydrates and their solvates.
  • t represents an integer of 2 or 3 0
  • R 2 and R 2 ′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a hydroxymethyl.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 2 ′ is a hydroxyl group or a head.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkyloxy, a quinoline, an alkyl, a hydroxyl group, an ano, or an alkyl amide. , Nitro, cyano, acyl, lipo-xyl alkoxy lipo-yl, carireno-moles, N-alkyl rub-a-moles , N, N GIRLILLE CALBAMOIL, ASHILAMINO, JISLILLAMINO, thiol, alkiruti, ARF Nilamino, Surfamoil,
  • N Indicates an alkyl file, N, N indicates a file code or an alkoxy file o
  • J 2 represents dialkylamino.
  • Y is absent, or an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms at which any oxygen atom can have a hydroxyl group.
  • R is represented by the following general formula (II).
  • w represents CH or a nitrogen atom
  • s is an integer from 1 to 5
  • t is an integer from 1 to 5
  • R is a hydrogen atom, an alkyl, an a / no, a mon / a / a / a / a / a / a / a / c, , Acyl, azylano which may have a substituent, benzoylanol which may have a substituent U-alkyl, sulpha
  • R and R are
  • R 2 and R 2 ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxycarbonyl, a dialkylaminoalkyl, or a dialkylamine. or indicating the Le, there have indicates the Ke tons R 2 and R 2 'is Te summer together. )
  • J 3 represents N—alkyl_N—alkoxycia mino.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl
  • J 2 indicates dial amino
  • Y is absent, or an alkylene chain of 1 to 8 carbon atoms, in which any carbon atom can have a hydroxyl group.
  • R is represented by the following general formula (II).
  • X represents CH or a nitrogen atom.
  • Y is not present in the general formula (I)
  • X represents CH.
  • w represents CH or a nitrogen atom.
  • W represents a nitrogen atom.
  • s represents an integer from 1 to 5 '.
  • t indicates an integer from 1 to 5.
  • R is a hydrogen atom, an alkyl, an amino, a monoalkyl, an alkylamino, an alkoxyl, an alkyl Hazard, acyl, azyl-no with substitution group, benzo-no, i-yl group with optional substitution group relay off ⁇ model Yi Le or ⁇ Le key ls e le ho one Le ⁇ ⁇ : Roh to indicate to field case, R 2 ⁇ beauty R 2 'is the One a different single-necked J one also, its Resolution Indicates a hydroxyl group or a hydroxyalkyl
  • R and R are the same or different, and are respectively a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, and a hydride group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a norogen atom, an alkyl, an alkoxy, a quinone, a mouth alkyl, a hydroxyl group, an amino, a dialkylamino, a nitro, a cyano, an acyl, a carboxyl, an alkoxyl alcohol.
  • Y is absent or represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in which an arbitrary carbon atom can have a hydroxyl group.
  • R represents the following general formula (II).
  • X represents CH or ⁇ represents a nitrogen atom. However, when Y is not present in the formula (I), X represents CH.
  • W represents CH or a nitrogen atom.
  • s indicates an integer of 1 power and 5.
  • 1 indicates an integer from 1 to 5.
  • R 3 ' is a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkyl
  • R 2 and R 2> are I-ports when they represent holano, and each represents a hydroxyl group or a hydroxy-D-alkyl, respectively. .
  • R 2 and R 2 ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxycarbonyl, a dialkylaminoalkyl, or a dialkylamine. or indicating the Le, there have indicates the Ke tons R 2 and R 2 'is Te summer together. )] Using the compound of the following general formula (1)
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxide, an alkoxide, an octylaryl, a hydroxyl group, a 7-amino, an aryl Kiramino, Nitro, Cyano, Axil, Power Box, Carbon Carbon, Power Bar, Mobil, N-Car ' ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' Lekoxyl Bonni L'Amino, Sur Famoru,
  • Y is absent or represents an alkylene chain of 1 to 8 carbon atoms in which any carbon atom can have a hydroxyl group.
  • R is represented by the following general formula (II).
  • W is C H or N atom
  • s indicates a number from 1 to 5
  • t is an integer from 1 to 5
  • R is a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkyl
  • Alkanol, alkaryl carbol, alkyrsulhol basil, and ash may be substituted.
  • R and R are the same or different and each represents a hydroxyl group or a hydroxyalkyl
  • R indicates a hidden D-kil kill
  • the isoquinoline compound according to the above comprising the step of: A method for producing a biologically active substance, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water adduct thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof.
  • the compound of the general formula (I) takes a form of a tautomer as shown in the following formula (III). In the present invention, both tautomers are also included.
  • R 1 Specific examples of the substituent for R 1 are as follows, which is substituted on any carbon atom of the ring.
  • Alkyl A straight-chain or branched-chain alkyl with 14 amino acids, for example, methyl ethyl propyl ⁇ pill butyl While the 3rd class butyl etc. are listed, methyl is preferred 0
  • the file part is a file part with the same or a different file part (same as above). May be formed, for example, dimethylamino, schijylano, N-methyl-N- ethylanopi mouth U ⁇ - ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • a shell consisting of a file (as defined above) and a file, for example, a file 3rd-class butoxy Power bottles are being raised
  • Nalkyral Power Lubamole • The number of grays is 14.
  • the N-alkaline force that is formed is the bamboo module.
  • the N-methyl device is a bamboo module. Nomole N-Butyl power and bamboo moir are listed.
  • a file that is composed of a file (as defined above) and a file.
  • a file is a file.
  • Jacyl lan A cas yl ano composed of two ashis (same as above) and ano, and the ashiru section is 1L in Germany. (Even if they are the same or different, for example,
  • Alkano, N, N-N-butyric alkano, etc. which are listed as alkanos • alkanoyl (same as above) and sulfur atoms She is a multi-year-old, for example, a methyl-year-old, an ethyl-year-old, a pupil-cho, a butyr-year-old, etc., and among them, the methyl-year-old is preferred.
  • sulphone file for example, N-methyl sul file.
  • N-Ethyl Sulfur Model N-Pool Leaf module
  • N-butyl thiryl file mode etc.
  • N N N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N
  • Alkyls Alkoxys (as defined above) Alkyls (as defined above) and alkoxys composed of oxygen Alkoxy and alkyll are the same as above, for example, Among them, there are various types of machines, among which the most preferred is mexican mexican.
  • substitution position of R 1 is preferably substituted at the 5th or 7th position on the isoquinoline ring, particularly preferably at the 5th position.
  • Y is absent, or represents an alkylene chain of 1 to 8 carbon atoms in which any carbon atom can have a hydroxyl group.
  • R 2-and R 2 ' are as follows, which are substituted on any carbon atom of the ring.
  • Alkyl amino Alkyl alkano (synonymous with alkyl amino in R1) and alkyl (R 1) (Synonymous with ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) ⁇ ⁇ ) and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • R 3 i An example of the replacement group is as follows. ⁇ Le key Lumpur • Oh Ru in your only that A Le key relay and the same righteousness to R 1 but main Chi le E Chi Le, profile pin Lumpur, I isobutyrate Le is good or to ⁇ good main switch Lumpur is especially Better than that.
  • Kipple mouth pills 2 2-dimethyl-3-hex D pill pills are preferred, hydroxy methyl and hp HP kissles are particularly preferred I like it.
  • Asylamino which may have a substitution group: Asilah in R 1, which is synonymous with H, but it is synonymous with Holmilamino. No Propioni Lino, 21-year-old D
  • a preferred substituent is ⁇ 8 D-gen atoms (particularly, a fluorine atom), for example, hu-ful. Lumino is listed.
  • a substituent may be the same as the substituent in R1.
  • U-u-ru-kiru A u-u-ru-kiru composed of ari-u and alkyl (synonymous with ashi-a-mino in R1) Yes, for example, benzene and phenyl are preferred, and benzene is preferred.
  • Alkyl Sulholil Amino Alkyl Sulholol Nono, consisting of Alkyl Sulholol (same as above) and Aminokal
  • the meth- ance relay phone for example, the mes- sional phone, and the mes- sence phone is preferred. Yes.
  • compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable properties are toha,-acid: or acid salt with rooster.
  • a compound of the general formula (11 ′) obtained by a known method (wherein J 1 is amino, monoalkylamino (synonymous with monoalkyl in R 3 ) or dialkylamino (R 3 ) and the compound of the general formula (12).
  • the compound represented by the general formula (13) can be obtained by synthesizing according to the method described in Synthesis Method 1. Synthesis method 3
  • a compound of the general formula (11 ′) and a compound of the general formula (14) (wherein, J 3 is N_alkyl-N-alkoxyamino or dialkylamino (synonymous with dialkylamino in R 3 )) N-methyl-N-methyl-1, xyamino is preferred) n-butyllithium, secondary butyllithium, tertiary butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium getylamide
  • a suitable base generally used in organic synthetic chemistry such as lithium bistrimethylsilyl amide and the like
  • a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction at -78 ° C
  • the compound of the general formula (15) can be obtained by reacting at a reflux temperature of 0.1 (6 minutes) to 48 hours.
  • the compound of the general formula (15) is dissolved in acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or a mixed solvent thereof at room temperature to a reflux temperature of the solvent from 0.1 (6 minutes). By reacting for 48 hours, the compound of formula (16) can be obtained.
  • the compound of the general formula (16) is converted into a suitable solvent (metanol, ethanol, n) which does not inhibit the progress of the reaction.
  • a source e.g., ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium chloride, aqueous ammonium salt generally used in organic synthetic chemistry such as an aqueous ammonium salt solution
  • a solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the general formula (13) can be obtained by reacting for 1 (6 minutes) 48 hours.
  • the compound of the present invention thus obtained is isolated and purified by a conventional method
  • the compounds of formula (I), optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, water adducts, hydrates and solvates thereof obtained by the above method have a strong PARP inhibitory action.
  • the brain It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for infarction, particularly as a prophylactic and / or therapeutic agent for acute phase of cerebral infarction.
  • it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for improving cerebral infarction, particularly neurological symptoms associated with the acute phase of cerebral infarction.
  • cerebral infarction, particularly neurological symptoms associated with the acute phase of cerebral infarction is described in NIHS troke Scale (Brott T et al.) Defined by the National Institutes of Health (NIH). ; Measurementofacutecere bralinfarction: aclinica 1 examination scale. Stroke, Vol. 20, pp. 864 — pp. 870, 1989) can be evaluated by scoring. .
  • the isoquinoline compounds of the present invention their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts, their water-adduct hydrates and their solutions
  • the solvate is used as a medicinal agent, or a carrier that allows the present invention to be used in the formulation (excipient, binder, lubricating agent, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, Diluent, dissolution aid, etc.) and the pharmaceutical composition or preparation obtained from A.
  • compositions that can be administered orally or non-orally in the form of suppositories, etc. can be formulated in a conventional manner: O
  • parenteral refers to subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, or intravenous drip.
  • the injection preparation to be included can be prepared by a method known in the relevant field.
  • Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing the drug with appropriate excipients and the like.
  • Solid dosage forms for administration of P3 examples include granules, granules, tablets, pills, capsules and the like.
  • Liquid preparations for oral administration include, for example, emaaldion, syrups, elixirs, suspensions, and solutions that are pharmaceutically acceptable. It is.
  • Dosing sites are based on year ft, body weight, general health, gender diet, time of administration, mode of administration, excretion rate Drug combination Depending on the severity of the patient's medical condition at the time, or other factors
  • the compound of the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable aa. which can be determined in consideration of the above, can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the patient's condition, body weight, Compound type Depends on the administration route, etc., for example, parenterally, about 0.01 in subcutaneous intravenous, intramuscular or rectal
  • ⁇ 50 mg / person / day preferably ⁇ 0.01 to 20 mg / person / day, and orally about 0.01 to 150 mg Z person / day, preferred ⁇ Example where it is desirable to administer 0.1 to 100 mg Z person / day
  • the reaction solution was dropped up to 150 mL of the frans solution, and the reaction solution was raised to ijm. After the end of the anti-J, after adding water to the reaction, the organic solution was separated, and the concentrated residue was dissolved in D-Holium, washed with saturated sodium chloride solution, and continued. And dried with magnesium sulfate. The organic layer was extracted with one specified acid, and then the liquid property was determined to be i-based. Extract the water M with ⁇ D-holm, dry with sulphate sulfate, compress the solvent, and remove the resulting residue to remove the residue.
  • Example 2 in which 25.1 g of 2H-isoquino-one was obtained.
  • Example 3 N, N 1-methyl 2 — methylbenzamide 3 45 g and 4- (3-hydroxyl nU gin 1-yl) butyl mouth- The same procedure as in Example 1 was carried out using 1.5 g of urea, and the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain 3-[3-(3-Hid ⁇ Kishipi ⁇ U n-1 1) [Pirile] 1 2 H
  • the crystals are washed with an ethyl acetate, dried under reduced pressure, and dried.
  • Example 2 2 3-diperidine-14 1) 12-1-isoquinolinine-1-ton-hydrochloride 51-0 mg and 3-promo 2, 2-dimere The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 1-prononor (4 7 4 mg), and the reaction was performed in the same manner as in Example 3 (3) [1 (3—hydroxy I I2—dimethyl). (Ropyrille) 92 mg of pyrrolidine-4H 2H-isoquinoline-111 was obtained.
  • the reaction was carried out in the same manner as in the case of using 27.5 g of the mouth resin.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

イ ソキ ノ リ ン化合物及びその医薬用途 技術分野
本発明は、 新規なイ ソキノ リ ン化合物及びそれを有効成分 とする医薬に関する も のである。 背景技術
ポ ( A D P 一 U ポ一ス） 合成酵 ( P o 1 y ( A D P ― r i b o s e ) P o 1 y m e r a s e ； 以下、 Γ P A R P J と 略する と ¾> ある ) は 、 ニコチン酸ァ ド ヌ ク レ才チ ド、 ( N
A D ) を基質と して 、 一コチン酸 7 へ ド と り ポ一ス の結合を 切断し 、 A D P ― ポ一ス残基を蛋白質に転移し 、 複数個の
A D P ― U ボ一ス残基を付加重 させる核内酵素である の酵素はァポ ト一シス関連酵素 と して注 目 を集めてお り 、 血時に疾 部位で産生されるー酸化窒素ゃ活性酸素等のフ U 一ラ ジ力ルで傷 を受けた D N Aの切れ目 を 心 する とで 活性化し 、 D N A修 を補佐する とが主な役割 と されてき 近年 、 P A R P の活性化が細胞内 N A D の減少を引き起 こ し、 の減少を補う ため A T P を多量に消費する結果 、 細胞 内エネルギーを枯渴させ、 細胞を死に至 らせる と考 られて いる。 P A R P ノ ッ ク ァゥ 卜マウス を用 いた実験で 、 培 ¾神 経細胞が一酸化窒素や N D A ( N― m e t h y 1 一 D - a s p a Γ t a t e ) 等の興奮性ァ ミ ノ 酸によ る障害に対して 抵抗性を示す と 、 また脳虚血によつ て引き起こ される脳梗 塞巣を 8 0 %以上抑制する驚異的な保護効果 'ど示す とが明 らカゝ となつ た ( E 1 i a s s 0 n M J L . e t a 1 .、
N a t u r e M e d .、 3 、 1 0 8 9 ― 9 5 ( 1 9 9 7 ) )。 しか し、 現在まで報告されている P A R P 阻害剤で脳梗塞 治療薬 と して臨床試験に提供さ れたものはない。 また、 現在 まで報告されている P A R P 阻害剤と して、 た とえば、 5 — 置換一 3 4 ージヒ ド ロ ー 2 H —イ ソキノ リ ン誘導体 （特開 平 2 _ 1 2 4 8 7 4号公報）、 1 1 1 b — ジヒ ド ロべンゾピ ラ ノ [ 4 . 3 . 2 — d e ] イ ソキノ リ ン一 3 —オン誘導体 （ W 〇 9 9 7 1 1 6 4 5 公報）、 3 4 ー ジヒ ド ロ _ 5 — [ 4 — ( 1 ー ピベ リ ジニル） 一 ブ トキシ] 一 1 ( 2 H ) —イ ソキノ リ ノ ン （W〇 9 9 / 0 8 6 8 0 及び W 0 9 9 / 1 1 6 4 9 各号公 報）、 ピ リ ミ ジン誘導体 ( W〇 0 0 / 4 2 0 2 5 公報）、 ベン ズィ ミ ダゾ一ル 乃導体 ( W Ο 0 0 / 6 4 8 7 8 及び W O 0 0
/ 6 8 2 0 6 各 公報 )、 フタ ラ ' ジン誘導体 ： ( W〇 0 0 / 6 7
7 3 4及び W 0 0 0 / 4 4 7 2 6 各号公報 )、キナゾリ ノ ン誘 導体 （ W O O 2 / 4 8 1 1 7 及び W 〇 0 2 / 4 4 1 5 7 各号 公報） などが知 られているが れら の P A R P 阻害活性は それほど強力なものではない ο
また特公昭 4 6 一 1 2 4 5 4 号公報には鎮痛作用および血 糖降下作用 を有するィ ソキノ U ン P乃導体が 、 来国特許第 1 1
7 4 2 7 2 及び同 1 0 6 2 3 5 7 各号公報には降圧作用 を有 するキナゾリ ン誘導体が、 英国特許第 1 1 7 4 2 7 2 、 同 1
0 6 2 3 5 7 及び ド、ィ ッ特許第 2 1 2 1 0 3 1 各号公報には 血圧降下作用 を有するキナゾ ンき :
P乃導体が 、 米国特許第 4 8
0 8- 5 9 5 号公報には眼圧低下作用 を有する フ ロ ピ リ ジン誘 導体が 、 特開昭 6 4 ― 4 2 4 7 2 号公報には脳機能障害改善 作用 を有するキナゾ U ン誘導体が れぞれ開；^ 5 れているが れら は何れ ¾ P A R Ρ 阻害作用 に着西 したものではない。
【特許文献 1 ] 特 平 2 — 1 2 4 8 7 4 号公報
【特許文献 2 ] W 〇 9 9 / 1 1 6 4 5 公報
【特許文献 3 ] W 〇 9 9 / 0 8 6 8 0 公報 特許文献 4 ] W〇 9 9 / 1 1 6 4 9 公報
特許文献 5 ] W〇 0 0 / 4 2 0 2 5 公報
特許文献 6 ] W〇 0 0 / 6 4 8 7 8 公報
特許文献 7 ■] W〇 0 0 / 6 8 2 0 6 公報
特許文献 8 】 W〇 0 0 / 6 7 7 3 4 公報
特許文献 9 ] W〇 0 0 / 4 4 7 2 6 公報
特許文献 1 0 】 W 〇 0 2 / 4 8 1 1 7 公報
特許文献 1 1 】 W 〇 0 2 / 4 4 1 5 7 公報
特許文献 1 2 ] 特公昭 4 6 一 1 2 4 5 4号公報
特許文献 1 3 ] 米国特許第 1 1 7 4 2 7 2 号公報 特許文献 1 4 】 米国特許第 1 0 6 2 3 5 7 号公報 特許文献 1 5 】 英国特許第 1 1 7 4 2 7 2 号公報 特許文献 1 6 】 英国特許第 1 0 6 2 3 5 7 号公報 特許文献 1 7 ] ィ ッ特許第 2 1 2 1 0 3 1 号公報 特許文献 1 8 ] 米国特許第 4 8 0 8 5 9 5 号公報 特許文献 1 9 ] 特 a昭 6 4 ― 4 2 4 7 2 号公報
非特許文献 1 】 E 1 i a s s o n M J L . e t . a t u r e M e d >、 3、 1 0 8 9 一 - 9 5 ( 1 9 9 7 発明の開示
本発明の課題は、 P A R P 阻害作用 を有し、 脳梗塞治療薬、 特に脳梗塞急性期治療薬 と して有用な化合物及び中間体と し て有用な化合物を提供する こ と にある。
本発明者 ら は鋭意検討を行つ た結果、 下記一般式 （ I ) に よ り 表さ れるイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性体、 その医 薬上許容 し う る塩、 その水和物およびその水付加物が強力な P A R P 阻害作用 を有する こ と を見出 し、本発明を完成した。 すなわち、 本発明の要旨は以下の通 り である。
( 1 ) 下記一般 式 （ I )
Figure imgf000006_0001
ί式 中 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ァ ル キ ル 、 ァ ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ ル 、 水酸基 、 ァ ミ ノ 、 ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ポ キ シ ル 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ 二 ル 、 力 ル ) モ イ リレ 、 Ν -ァ ル キ ル 力 ル バ モ イ ル 、 Ν 、 Ν —ジ ァ リレ キ ル カ ル バ モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ァ ル キ ル チ 才 、 ァ ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、
Ν 一ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 Ν 、 Ν —ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ リレ 又 は ァ リレ コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示す
Υ は 存在 し な い か 、 又 は 任 意 の 炭 素 原 子 が水 酸 基 を
一を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 般示 を 示 す
R は 下記一般 式 （ I I ) 示 す 。
Figure imgf000006_0002
X は C Η も し く は 窒 素 原子 を 示 す 。 但 し に お い て Υ が存 在 し な い 場 合 、 X は C Η
Η 又 は窒 素 原 子 を 示 す 。
が C Η を 示 す 場 合 、 W は 窒 素 原 子 を 示す s は 1 カゝ ら 5 の 整 数 を 示す 。
t は 1 カゝ ら 5 の 整 数 を 示 す 。
R 3 が水 素 原子 、 ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ .、 ア フレ コ キ シ カ ル ボ 一 ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル.、 ァ シ ル 、 置 換 基 を 有 し て ち よ い ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置 換基 を 有 し て も よ い ベ ン ゾィ ル ァ ノ 、 ァ U 一 ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ リレ 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ ル ァ ミ ノ を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ ァ ル キ ル を 示 す
R 3 が ヒ ド D キ シ ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 2
及 び R 2 は 同 ―又 は異 な つ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水酸基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ Π キ シ ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ル 、 ン ァ ル キ ル 7 - ノ ァ リレ キ ル 又 は ジ ァ リレ キ ル 力 ル バ モ ィ ル を 示 す か 、 あ る レ は R 2 と R 2 'がー 緒 に な つ て ケ ン を 示す )
に よ り 表 さ れ る イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 2 ) 式 ( I ) に お い て 、
R 1 は水 素 原子 又 は ア ル キ ル を 示 し 、
Y は 存 在 し な い か 、 又 は 任 意 の 炭 素 原子 が水酸 基 を 有 す る し と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 5 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示 し 、
R は 、 一 般式 ( Π ) を 示 す 前 記 の イ ソ キ ノ U ノ 化 α 物 、 そ の 光学活性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( 一 式 （ Π ) 中 、 X は C H も し く は 窒 素 原子 を 示 す 。 但 し 一 般式 ( I ) に お い て Y が存 在 し な い 場 P 、 X は C H を 示す。
wは C H 又 は窒素 原子 を 示す。
但 し X が C H を 示す場合、 Wは窒素 原子 を 示す
s は 1 か ら 5 の 整数 を 示す。
t は 1 か ら 5 の 整数 を 示す。
R 3 が水素 原子又 は ア ルキル を 示す場合 . 、 R 2 及び R 2 ； は 同 一又 は異な っ て 、 それぞれ水酸基又 は ヒ Π キ シ ァ ルキル を 示す 。
R 3 が ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 ： は 同一 又 は異な っ て 、 それぞれ水素 原子 、 水酸基 、 ァ ルキル又 は ヒ ド ロ キ シ ア ルキル を 不す。 )
( 3 ) 一 般式 （ I ) に お い て、
R 1 は水 素 原子又 は メ チル を 示 し 、
Y は存在 し な い か 、 メ チ レ ン、 ェ チ レ ン 、 プ ピ レ ン 又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ レ ン を 示 し 、
R は一般 式 （ I I ) を 示す前記 の ィ ソ キ ノ U ン化 α 物 そ の光学 活性体 、 そ れ ら の 医薬 上許容 さ れ る 、 それ ら の 水付加物 、 水和 物及 びそれ ら の 溶媒和 物
( 一般式 （ I I ) 中 、 X は C H も し く は窒素原子 を 示 す 。 但 し 一般式 （ I ) に お い て Y が存在 し な い 場 、 X は C H を 示す。
Wは C H 又 は窒素 原子 を 示す 。
伹 し X が C H を 示す場 合 、 W は窒素 原子 ¾: 示す
s は 1 か ら 3 の整数 を 示す。
t は 1 か ら 4 の 整数 を 示す。
R 3 が水素 原子、 メ チ ル を 示す場合 、 R 2 及び R 2 ，は同
―又 は異 な っ て 、 それぞれ水酸 基 、 ヒ ド 口 キ シ メ チル 又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル を 示す 。
R 3 が 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル 、 3 一 ヒ ド 口 キ シ プ ο ピ ル 、 4 ― ヒ ド tn キ シ ブ チ ル 又 は 2 -ヒ ド 口 キ シ プ D ピ ル を 示 す 場 口 ゝ R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸基 、 メ チ ル 、 ヒ ド 口 キ シ メ チ ル 又 は 2 ヒ ド D キ シ ェ チ ル を 示 す 。 )
( 4 )
ヽ、
( 1 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 一 ( 3 一 ヒ ド □ キ シ ピ D U ン ン ― 1 一 ィ ル） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル 一 2 Η ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン
( 2 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド Π キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ U ジ ン ― 4 一 ィ ル ] 一 5 一 メ チ ル ー 2 Η 一 ソ キ ノ U ノ ―
1 ― ォ ン
( 3 ) 3 ― [ 3 一 ( 3 ― ヒ ド Π キ シ ピ 口 リ ジ ン ― 1 ― ィ ル ) プ □ ピ ル ] 一 2 H 一 イ ソ キ ノ U ン 一 1 一 才 ン
( 4 ) 3 ― [ 3 ― ( 3 ― ヒ ド ΠΙ キ シ ピ 口 リ ジ ン ― 1 ― ィ ル ) プ □ ピ ル 〕 一 5 ― メ チル - 2 Η 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― 才 ン
( 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド □ キ シ ピ 口 リ ジ ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル〕 ― 5 一 メ チ ル ー 2 Η - ィ ソ キ ノ U ン ―
1 ― 才 ン
( 6 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド m キ シ ピ 口 リ ジ ン ― 1 ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H ―イ ソ キ ノ U ン 一 1 一 才 ン
-%ヽ、
( 7 ) 3 ― [ 2 - ( 2 一 ヒ ド P キ シ メ チ ル ビ ぺ U ン ノ
― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 — メ チ ル - 2 Η 一 ィ ソ キ ノ
、
U ノ 1 - - ォ ン
( 8 ) 3 ― [ 2 - ( 2 ― ヒ ド D キ シ メ チ リレ ビ ぺ U ジ ノ
― 1 ―ィ ル ） ェ チ ル ] - - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン - - 1 ― 、 才 ノ
( 9 ) 3 ― [ 1 ― ( 2 ― ヒ ド α キ シ ェ チ ル ） ピ ぺ U ン ン ― 4 ―ィ ル ] 一 2 H ―イ ソ キ ノ 'J ン 一 1 一 才 ン
( 1 0 ) 3 一 [ 1 - ― ( 3 一 ヒ ド 口 キ シ プ 口 ピ ル ) ピ ぺ ft r φ 一 Η ζ 一 [ Λ( r ( ― Τ ― η a 7\
□ Η - Ζ ) - Ζ ] 一 ε ― ( ) ( 0 ζ ) τ 一 Γι Φ A - Η ― C ( ( ΊΓ ― τ 一 八、 Γι / ψ 口 、1 ^ _ ） ― ζ ] ― ε ( 6 τ )
― Τ 一 ft ί φ y 一 Η Ζ ― C '1ί 口 ( ΊΓ ― Τ ― Γι α
Λ( -ί π Η - ζ ) 一 ε ] - ε ― ( ) ( 8 τ )
- - I ― Γι r Φ ― Η Ζ 一 [ 3 口 ( Λ( ― Τ 一 く、 η π
Λ( -ί i~ Π Η - ζ ) - ε ] - ε ― ( S ) ( ζ τ ) く ^ 一 I 一 く Γι ί ― Η
Ζ - Λ( - S ― [ : 口 ( ( ― T ― 、、 -" Γι α ( ^ く、 α Η Ά - ζ ) 一 ε ] _ s 一 ( S ) ( 9 τ )
- ΐ ―く
Π ί Λ 一 Η Ζ 一 [ ΐェ （ - ― I ― Γι π
Λ( □ Ά - z ) - z ) - ε ― ( S ) ( 9 τ )
一 ΐ ― ft ί Φ A y 一
Η Ζ ― 一 9 — [ ^ ェ ( ( ― ΐ ― Γι a Ά α Η - Z ) - Z ] - ε ― ( S ) ( τ )
― T ― パ 、 Γ〖 r Φ ,、 ― Η ζ 一 ir ΐ ^ - g - [ ( π ( 一 I 一 ,、 /： Γι □ 7\ ) ― ε — /:、 ψ 口 、>i ^ 一 Ζ ] ― ε ( ε τ )
^ ― τ 一 Γι r - n z - [ 7 π ( ( ― τ 一 ^、 η π 7\ ) ― ε — ψ 口 d ― Ζ ] ― 8 ( ζ I )
< ー - I ― ,、 Γι Φ A - Η 2 - - [ Λ( y ― 一 、、 *-
Γι ( Λ( ^ ψ 口 — ） I ― ε ( τ τ ) ぺ ^ — Φ A - Η 2 - - [ Λ( ― ― Γι
8
809ZT0/C00Zdf/X3d ΐ·πεο請 OA ( 2 1 ) 3 - ( 1 ー メ チ リレ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1一 才 ン
( 2 2 ) 3 — [ 1 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 、 2 ― ジ メ チ リレ プ ロ ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル ] _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 3 ) 5 — メ チ ル ー 3 — [ 1 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ―. 1 — オ ン
( 2 4 ) 3 — [ 1 _ ( 2 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ リレ ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 _ イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 オ ン
( 2 5 ) 3 一 [ 2 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チル ] 一 5 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 — オ ン
( 2 6 ) ( R ) - 3 - [ 3 ― ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） プ ロ ピ ル ] 一 5 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 _ オ ン
( 2 7 ) 3 - [ 2 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 8 ) 3 — [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ リレ ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] 一 5 ー メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1一 オ ン
( 2 9 ) 3 - [ 1 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1— オ ン
( 3 0 ) 5 — メ チ ル 一 3 — [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 オ ン
( 3 1 ) 5 — メ チ リレ ー 3 — [ 1 一 ( 4. — ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 _ ィ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 1 一 オ ン
3 2 ) 3 - [ 2 - （ 3 — ヒ ド ロ ピ ぺ U ン ン ― 1 イ リレ ） ェ チル ] — 5 — メ チ ル ー 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 1 — オ ン
( 3 3 ) 3 — [ 1 _ ( 3 ー ヒ ド Π プ □ ピ ル ) ピ D u ジ ン 一 3— イ リレ ] — 5 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 オ ン
( 3 4 ) ( S ) 3 ― [ 2 ( 3 一 ヒ D キ シ ピ D U ジ ン 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] メ チ ル 一 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン
( 3 5 ) .( R ) 一 3 ― [ 2 一 ( 一 ヒ Π キ シ ピ ぺ U ン 1 — ィ ル ) ェ チル ] 一 5 メ チ ル 一 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 1 才 ン
( 3 6 ) ( R ) ― 3 ― C 2 ■一 ( 2 - ヒ □ キ シ メ チル ピ Π U ン ― 1 一 ィ ル ) ェ 、チ ル 一 5 ― メ チ ル ― 2 H ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ―才 ン
( 3 7 ) ( ― ) 一 3 一 [ 1 ' 2 一 ヒ □ キ シ ル ェ チ ル ) ピ □ U ン ン ― 3 一 ィ ル： 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― ォ ン
( 3 8 ) ( + ) 一 3 ― [ 1 . 2 一 ヒ 'ド □キ シ ル ェ チ ル ) ピ Π U ン ン ― 3 一 ィ ル： 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ィ ノ U ン ― 1 ― 才 ン
ばれ る ほ IJ 記 の ィ ソ キ ノ 'J ン 化 合 物 そ の 光 学活 れ ら の 医 薬 上許 容 さ れ る そ れ ら の 水和 物 又 は そ ら の 水 付 加 和 物
( 5 ) 般 式 ( I ) ！；こ お い て
R 1 は 水 素 原子 又 は メ チ ル を 示 し 、
Y は 存 在 せず 、
R は 一 般 式 （ I I ) を 示す 前 記 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 そ の 光 学活性体 、 そ れ ら の 医薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 一 般 式 ( I I ) 中 、 X は C H を 示 す 。
w は 窒 素 原子 を 示す □
s は 1 か ら 2 の 整 数 を 示 。
t は 2 の 整 数 を 示 す
R が メ 'チル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な て 、 そ れぞれ水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チル を 示 。
R が ヒ ド 口 キ シ ェ チ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な っ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸基 又 は ヒ ド
D キ シ メ チ ル を 示 す c ) ·
( 6 )
( 2 ) 3 一 [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ぺ リ ジ ン ― 4 一 イ リレ ] _ 5 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一
1 ― ォ ン
( 9 ) 3 一 [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ リレ ） ピ ぺ リ ジ ン ― 4 一 ィ ル ] - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 1 0 ) 3 - [ 1 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ピ ぺ u ン ン 一 4 _ ィ ル ] 一 - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 - - オ ン
( 1 1 ) 3 - [ 1 - ( 4. ー ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン - 4 — ィ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 1 ) 3 - ( 1 - メ チ ル 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ
、
ぺ U ン ノ — 4 — ィ ル ) — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン - - 1一 才 ン
( 2 2 ) 3 - [ 1 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 、 2 ー ジ メ チ ル プ 口 ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 3 ) 5 — メ チ ル 一 3 - [ 1 一 （ 3 - ヒ ド ロ キ シ プ
□ ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル ] _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ン― 1 - - 才 ン
( 2 4 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド Π キ シ プ ロ ピ リレ ） ピ ぺ uン ン 一 - 4 ー ィ ル ] ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 8 ) 3 - [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド Π キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3ー ィ ル ] 一 5 メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン
― 1 - - ォ ン
( 2 9 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド □ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] 一 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン ー 1— オ ン
( 3 0 ) 5 — メ チ ル 一 3 _ [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 3 1 ) 5 — メ チ ル ー 3 — [ 1 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シ ブ チ リレ ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 3 3 ) 3 - [ 1 - ( 3 ー ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— イ リレ ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H - ィ ソ キ ノ リ ン ー 1一 オ ン
( 3 7 ) ( - ) ― 3 一 [ 1 一 ( 2 一 ヒ □ キ シ ル ェ チ ル ) ピ Π リ ジ ン ― 3 一 ィ ル ] - 5 - メ チル ― 2 H - ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― 才 ン
( 3 8 ) ( + ) ― 3 一 [ 1 一 ( 2 - ヒ P キ シ ル ェ チ ル ) ピ D リ ジ ン 3 ― ィ ル ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 才 ン
か ら 選 ばれ る 刖 記 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 そ の 光 学活 性 体 、 れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る im. そ れ ら の 水 付 加 物 、 水 和 物 及 び れ ら の 溶 媒和 物 o
( 7 ) 一 般 式 ( I ) に お い て 、
R 1 は 水 素 原 ·子 又 は メ チ ル を 示 し ·
Y は ェ チ レ ン プ 口 ピ レ ン 又 は 2 一 ヒ ド、 D キ シ プ 口 ピ レ ン を 示 し 、
R は一 ( I I ) を 不す 記 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 し れ ら の 水 付加 物 、 水和 物 及 び し れ ら の 溶 媒和 物 。
( 一 又 式 ( I I ) 中 、 X は窒 素 原 子 を 示す
W は C H を 示 す
s は 1 か ら 3 の 整 数 を 示す
t は 1 か ら 4 の 敕 数 を 示す
R 2 .及 び R 2 ,は 一 又 は異 な つ て 、 そ れぞれ水 素 原 子 、 水酸基 、 ア ル キ ル 又 は ヒ D キ シ メ チ ル を 示 す
R 3 は 水 素 原子 を 示 す □
但 し R が 水 素 原子 又 は ァ ル キ ル を 示 す ¾ 口 ゝ R ，は 水酸基 又 は ヒ ド D キ シ メ チ ル ¾r 示 す 。 ）
( 8 )
( 1 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 ― ( 3 - ヒ ド □ キ シ ピ D U ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 3 ― 5 一 メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン
( 3 ) 3 ― [ 3 ― ( 3 ― ヒ ド 口 キ シ ピ 口 U ン ン ― 1 一 ィ ル ) プ π ピ ル ] 一 2 H ― ソ キ ノ リ ン ― 1 - 才 ン
· 、、 、
( 4 ) 3 ― [ 3 一 ( 3 ― ヒ ド' 口 キ シ ピ 口 U ン ノ ― 1 ― ィ ル ) プ D ピ ル 一 5 ― メ チ ル 一 2 H - ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― 才 ン
( 5 ) 3 ― C 2 ― ( 3 ― ヒ 口 キ シ ピ 口 U ン ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル 〕 ― 5 一 メ チ ル - 2 H — ィ ソ キ ノ U ン ―
1 一 才 ン
( 6 ) 3 一 [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド' 口 キ シ ピ 口 U ン ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 ォ ン
( 7 ) 3 ― [ 2 - ( 2 · ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ピ ぺ U ジ ン 一 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] - 5 . メ チ ル 一 2 H - ソ キ ノ ft ί Φ 、 y ― Η 2 - c ir χ ( r - τ - / Γι α
Λ( . □ - z ) 一 s ] - ε - ( H ) ( 0 ζ )
一 I ― Γι Φ A - H 2 ― [ ェ ( Λ( ―
I 一 A 、、、. ^ 口 ー ） ― 2 ] - ε ( 6 τ )
< 一 T 一 Γι ί 一 Η Ζ ― [ 口 ( 4Γ y - τ - 八 、、、 Γι □
Λ( □ Η - z ) — ε ] - ε 一 ） ( 8 τ )
^ - - I ― ,、 {\ r ,、 ― Η Ζ ― [ Λ( Ά a ( Λ( - τ - 、 Γι a Ά OS
Λ( α - ζ ) - ε ] - ε 一 （ s ) ( L ι )
く ^ 一 I ― fl Φ ,、 ― Η
Ζ ― . ― 9 ― [ に ロ ( Λ( - I - 、 Γι π
Λ( π Η - ζ ) - ε ] - ε 一 （ s ) ( 9 τ )
く — I 一 く g i.
Γι r ,、 y ― Η ζ - [ Λ( -ί ェ （ 4ί ― 1 一 ,、 /： Γι π
ΊΓ く、 π Ά - Ζ ) ~ - Ζ ] - £ ― ( s ) ( S τ )
- - I ― ,、 fl r A y 一
Η ζ ― Λ( : ― - [ ( ェ （ ί y 一 I 一 、 Γι π
α - Ζ ) - - ζ ] - ε 一 ( S ) ( I )
― I ― Γι r 、 ― Η Ζ 一 Λ( ^ ^ - S 一 [ Λ( α ( ( ― Τ
― パ 、、 *-、 ft ) 一 ε — く、 ψ α ^ ^ 一 Ζ ] ― ε ( ε τ )
― T ― Γι ^ Φ A - H 2 - [ 口 ( 1Γ ― Τ
一 く 口 3 ) - ε - く、 Φ Π - 2 ] - ε ( Ζ Τ )
,、 ― \ - - Γι ^ Φ A - - H 2 - [ ^ ^ェ （ ― Τ ―
八、 3 ΐ ^ 4 Ψ 口 _ 2 ) 一 S ] - S ( 8 )
- - ΐ ― Γι
809ZT0/C00Zdf/X3d TZ,TTfO/ OOZ OAV ( 2 5 ) 3 ― [ 2 ( 3 一 ヒ ド D キ シ ピ ぺ U ン ン 一 1
―ィ ル ) ェ チル ] ― 5 - メ チ ル ―—— 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 ォ ン
( 2 6 ) ( R ) 一 3 一 [ 3 一 ( 2 ― ヒ H キ シ メ チ ル ピ O U ン ン 一 1 ―ィ ル） プ 口 ピ ル ] 一 5 ― メ チ ル ― 2
H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン
( 2 7 ) 3 一 [ 2 ― ヽ <·
( 3 ― ヒ ド □ キ シ ピ ぺ U ン ン ― 1
―ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 才 ン
( 3 2 ) 3 ― C 2 ― ( 3 ― ヒ ド P キ シ ピ ぺ U ン ·■■· ン ― 1
― ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 一 メ チル 一 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 ォ ン
( 3 4 ) ( S ) ― 3 - [ 2 一 ( 3 一 ヒ □キ シ ピ π U ン ン 一 1 ィ ル ) ェ チル 3 一 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ ）J ン ― 1 一 ォ ノ
( 3 5 ) ( R ) 一 3 - [ 2 一 ( 3 ― ヒ □ キ シ ピ ぺ U ヽ
ン ン 一 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― 才 ン
( 3 6 ) ( R ) ― 3 一 [ 2 一 ( 2 ― ヒ ド □キ シ メ チ ル ピ π U ジ ン ― 1 ― ィ ル ） ェ チル ] ― 5 ― メ チ ル 一 2 Η
― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン
か ら 選 ばれ る 刖 記 の イ ソ キ ノ U ン 化 a 物 の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物
( 9 ) 0又 式 ( I ) に お い て 、
R 1 は 水 素 j 子 又 は メ チ ル を 示 し .
Y は 存在 し な い か ェ チ レ ン を 示 し
R は 79又 式 ( I I ) を 示 す mi m の ィ ソ キ ノ U ン 化 α 物 そ の 光 学 活 性体 れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る れ ら の 水 付 加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 ( 一 般 式 （ I I ) 中 、 又 式 ( I ) に お い て Υ が存在 す る +县 ゝ X は 窒 素 原子 を 示す 。 一 般 式 （ I ) に お い て Y が存在 し な い 場 口 、 X は C Η を 示 す 。
W は C Η 又 は窒 ホ 原子 を 示 す
但 し X が C Η を 示す 場 □ 、 w は 窒 素 原子 を 示 す 。
s は 1 又 は 2 の 敕 数 を 示 す
t は 1 力、 ら 3 の 数 を 示す
R 3 ：が水 素 , ¾"、 子 を 示す 場 ·八
□ 、 I そ れぞ れ 水 酸基 又 は ヒ Η Π キ シ メ チル
R 3 が ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル を 示す場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 、 そ れぞ れ水 素 原子 、 水 酸基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す 。 )
( 1 0 )
( 1 ) ( R ) 3 - [ 2 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン ― 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル ー 2 Η 一 ィ ソ ノ U ン ― 1 ― ォ ン
( 2 ) 3 ― [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド Π キ ン' ェ チル ） ピ ぺ U ン ― 4 ― ィ ル ] 一 5 ― メ チ ル ー 2 Η 一 イ ソ キ ノ U ン
1 ― 才 ン
( 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド □ キ シ ピ 口 リ ジ ン ― 1 ィ ル ) ェ チ ル 〕 一 5 ― メ チル ー 2 Η 一 イ ソ キ ノ U ン
1 ― 才 ン
( 2 8 ) 3 ― [ 1 - ( 2 一 ヒ ド Π キ シ ェ チ ル ) ピ D ン ン 一 3 ィ ル ] 一 . 5 - メ チ ル - 2 Η - イ ソ キ ノ U 一 1― - オ ン
( 3 4 ) ( S ) 一 3 [ 2 一 ( 3 一 ヒ ド ロ キ シ ピ D シ ノ 一 1 ― ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル 一 2 Η ― ィ
、
キ ノ U ノ 1 一 才 ン
( 3 6 ) ( R ) 一 3 [ 2 一 ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ メ チ ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ゾレ ー 2 H
― ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 3 7 ) ( 一 ） 一 3 — [ 1 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ リレ ） ピ o U ジ ン 一 3— イ リレ ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 _ オ ン
( 3 8 ) ( + ) - 3 — [ 1 _ ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ π U シ ン 一 3— ィ ル ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ U ン 一 1— オ ン
か b ばれ る 前 記 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活 性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。，
( 1 1 ) 一 般 式 （ I ) に お い て 、
R 1 は メ チ ル を 示 し 、
Y は存在 せず、
R は 一 般 式 （ I I ) を 示す 前記 の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学 活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 式 中 、 X は C H を 示す 。
W は 窒 素 原子 を 示す 。
s は 1 又 は 2 を 示す 。
t は 2 の 整 数 を 示す 。
R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な っ て 、 そ れぞれ 水 素 原子 、 水 酸 基 又 は ヒ ド 口 キ シ ア ル キ ル を 示す 。
R 3 は ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル を 示 す。 ）
( 1 2 )
( 2 ) 3 - [ 1 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ベ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ] 一 5 — メ チ リレ 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一
1 一 才 ン 、 そ の 光 学 活 性体 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 し れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。 ( 1 3 )
( 2 8 ) 3 - [ 1 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ
-s
ン ン ー 3 _ ィ ル ] 一 5 一 - メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン
― 1— オ ン 、 そ の 光 学 活 性 体 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る
、 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( 1 4 )
( 3 7 ) ( + ) - 3 - [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ リレ ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] 一 5 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン _ 1一 オ ン 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 1 5 )
( 3 8 ) ( - ） 一 3 — [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ 口 リ ジ ン 一 3— ィ ル ] — 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1— オ ン 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 。
( 1 6 ) 一般 式 （ I ) に お い て 、
R 1 は メ チ ル を 示 し 、
Y は エ チ レ ン を 示 し 、
R は 一般 式 （ I I ) を 示 す 前記 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合物 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 一 般 式 （ I I ) 中 、 X は 窒 素 原子 を 示す 。
W は C H を 示す 。
s は 1 を 示す 。
t は 2 又 は 3 の 整 数 を Λ す 0
R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は異 な っ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す 。
R 3 は 水 素 原子 を 示 す ，
但 し R 2 が水 素 原子 を 示す 場 合 R 2 ' は 水 酸 基 又 は ヒ ド D キ シ メ チル を す
( 1 7 )
ヽ、
( 1 ) ( R ) ― 3 一 [ 2 -— ( 3 一 ヒ □ キ シ ピ D U ン ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る •an. そ れ ら の 水 付 加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( 1 8 )
( 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ □キ シ ピ P U ン ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] ] ― 5 一 メ チル ― 2 Η ― ィ ソ キ ノ U ン
1 ― 才 ン そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る •am. れ ら の 水 付 加 物 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( 1 9 )
( 3 4 ) ( S ) ― 3 一 [ 2 ― ( 3 一 ヒ P キ シ ピ □ U ジ ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ソ キ ノ ン 1 一 ォ ン そ の 医薬 上 許容 さ れ る ill! そ れ ら の 水 付 加 物 水 和 物 及 び 2- れ ら の 溶 媒 和 物 □
( 2 0 )
( 3 6 ) ( R ) ― 3 ― [ 2 ― ( 2 ― ヒ ド、 D キ シ メ チル ピ □ U シ ン ― 1 ィ ル ) ェ チル ] ― 5 一 メ チ ル ― 2 H
― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン そ の 医 薬 上 許容 さ れ る iin. そ れ ら の 水 付 加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物
( 2 1 ) 前記のイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性体、 それ ら の医薬上許容さ れる塩、 それら の水付加物、 水和物及びそ れ ら の溶媒和物を含有するポ リ （ ADP— リ ポース） 合成酵素の 機能亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療薬。
( 2 2 ) 脳梗塞に用 い られる前記の予防及び/又は治療薬。
( 2 3 )脳梗塞急性期に用 い られる前記の予防及び/又は治療 楽。
( 2 4 ) 脳梗塞に伴う 神経症候を改善する前記の予防及び/ 又は治療薬。
( 2 5 ) 前記のイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性体、 それ ら の医薬上許容される塩、 それ ら の水付加物、 水和物及びそ れら の溶媒和物を含有する脳梗塞の予防及び/又は治療薬。
( 2 6 )脳梗塞急性期に用 い られる前記の予防及び/又は治療 薬。
( 2 7 ) 脳梗塞に伴う 神経症候を改善する前記の予防及び I 又は治療薬。
( 2 8 ) 前記のイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性体、 それ ら の医薬上許容される塩、 それ ら の水付加物、 水和物及びそ れら.の溶媒和物を含有するポ リ （ AD P— リ ボース） 合成酵素阻 害剤。
( 2 9 ) 下記 か ら 選 ばれ る 化 合 物
( R ) - 3 一 ( 3 - - ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン - - 1 - - ィ ル）
― N ― メ チ ル ― N ― メ キ シ プ D パ ン ァ H
( R ) 一 N 、 N ― ヽヽ、
ン ェ チ ル ― 2 ― [ 4 ― ( 3 一 ヒ ド 口 キ シ ピ π U ン ン 一 1 ―ィ ル ) ― 2 ―才 キ ソ ブ チ ル ] 一
3 ― メ チ ル ベ ン ズ ァ
( R ) 一 3 ― [ 2 ― ( 3 一 ヒ □キ シ ピ D U ン ン 一 1
―ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ィ ソ ク マ U ン
、
( R ) 一 3 一 ( 2 ― ヒ □キ シ メ チ ル ピ D リ ン ン 一 1
― ィ ル ) 一 N ― メ チ ル ― N ― メ 1、 キ シ プ D パ ン ァ ¾ ド
( R ) - N 、 N ― ヽ
ン ェ チ ル ― 2 ― [ 4 ― ( 2. 一 ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ピ □ ヽ、、
U ン ノ ― 1 ―ィ ル ) ― 2 ― 才 キ ソ ブ チ ル 3 一 3 一 メ チ ル ベ ン ズ ァ
( R ) 一 3 一 [ 2 ― ( 2 一 ヒ ド、 P キ シ メ チ ル ピ D リ ジ
、
ノ ― 1 - ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ィ ソ ク マ U ン
( R ) 一 3 一 [ 2 ― ( 2 ― ヒ ド D キ シ メ チ ル ピ D リ ジ ン ― 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 一 メ チ ル ィ ソ ク マ U ノ j ½-お 酸塩
( 3
下記
Figure imgf000023_0001
( 式 中 、 R 1 は水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キ ル 、 ァ ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ ル 、 水 酸 基 、 ァ ノ 、 ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ポ キ シ ル ァ ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 カ リレ ノ モ イ ル、 N -ア ル キ ル 力 ル バ モ イ ル 、 N 、 N ジ ァ リレ キ ル カ ル バ モ イ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ リレ ア ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ルチ 才 、 ア フレ コ キ シ カ ル ポ ニル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、
N —ア ル キ リレ ス ル フ ァ モ イ ル 、 N 、 N ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示す o
J 2 はジアルキルア ミ ノ を示す。） の化合物 と 、 下記 - -般式
( 1 4 )
0
I I
T3 ^-Y-R ( 14 )
U
C 式 中 、 Y は 存 在 し な い か 、 又 は任 意 の 灰 素 原 子 が水 酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 か ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示す 。
R は 下 記 一 般 式 （ I I ) 示 す 。
Figure imgf000024_0001
( 式 中 、 X は C H も し ぐ は窒 素 原子 を 7 す 伹 し ―般 式 ( I ) に お い て Y が存 在 し な い 場 、 X は c H を 示 す
w は C H 又 は 窒 素 原子 を 示す
但 し X が C H を 示す 場 a 、 W は 窒 素 原子 を 示 す
s は 1 か ら 5 の 整 数 を す
t は 1 か ら 5 の 整 数 を 示 す
R が水 素 原 子 、 ァ ル キ ル 、 ァ - ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ ゝ ジ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ァ ル キ シ 力 ル ポ ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル 、 ァ シ ル 、 置 換 基 を 有 し て よ い ァ シ ル ァ ノ 、 置換基 を 有 し て ち よ い ベ ン ゾ ィ ル ァ ノ ァ U ―ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル ァ ノ を 示 す 場 、 R 及 び R は |ロ] ―又 は な つ て 、 そ れぞれ水 酸基 又 は ヒ ド、 D キ シ ァ ル キ ル を 示 す 。
R 3がヒ ド ロキシアルキルを示す場合、 R 2及び R 2 'は同一又 は異なって、 それぞれ水素原子、 水酸基、 アルキル、 ヒ ド ロ キシアルキル、 アルコ キシカルボニル、 ジアルキルアミ ノ ア ルキル又はジアルキル力ルバモイ ルを示すか、 ある いは R 2 と R 2 'が一緒になつ てケ ト ンを示す。）
J 3 は N — アルキル _ N — アルコ キシア ミ ノ を示す。〕 の化 合物を反応させ、 下記一般式 （ 1 5 )
Figure imgf000024_0002
( R 1 , J 2 、 Y及び Rは上記と 同義である） の化合物を製造 する方法。
( 3 1 )
下記一般式 （ 1 5 )
Figure imgf000025_0001
ί 式 中 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ァ ル キ ル 、
、
ァ ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ ル'、 水酸 基 、 ァ ノ 、 ン' ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 7 シ ル 、 . 力 ル ポ キ シ ル 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 力 リレ Ά モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル 力 ル バ モ イ リレ 、 N 、 N ジ ア ル キ ル カ ル バ モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ァ ル.キ ル チ ォ 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、
Ν ァ リレ キ リレ ス ル フ ァ モ イ リレ 、 Ν 、 Ν -ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ リレ 又 は ア ル コ キ シ ァ リレ キ リレ オ キ シ を 示 す o
J 2 は ジ ア ル キ ル ア ミ ノ を 示 す 。
Y は 存在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子 が水 酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 7 . 。
R は 下 記 一 般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000025_0002
( 式 中 、 X は C H も し く は 窒 素 原 子 を 示す 。 但 し 一般 式 （ I ) に お い て Y が存 在 し な い 場 合 、 X は C H を 示 w は C H 又 は窒 素 原子 を 示 す 。
但 し X が C H を 示 す 場 合 、 W は 窒 素 原子 を 示す □
s は 1 か ら 5 の 整 数'を 示 す 。
t は 1 か ら 5 の 整 数 を 示 す 。
R が水 素 原 子 、 ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 二 ル 、 ァ シ ル 、 置 換基 を 有 し て い ァ シ ル ァ - ノ 、 id 換基 を 有 し て も よ い ベ ン ゾ ル ァ - ノ 、 ァ ―ル ァ ル キ ル 、 ス リレ フ ァ モ イ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル ァ ■■: ノ を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 1口 J 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ ァ ル キ ル を 示 す
R が ヒ 口 キ シ ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 及 び R は 同 ―又 は 異 な つ.て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ ド D キ シ ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 力 ル ボ ル 、 ヽ、、
ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ ア ル キ ル 又 は ジ ァ ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル を 示 す か 、 あ る レ は R 2 と R 2 'がー 緒 に な て ケ
1、 ン を 示 す の ィ匕 合 物 を 用 い て 、 下記 一 般 式 ( 1
6 )
Figure imgf000026_0001
Y及び R は上記 と 同義である） の化合物を製造する
Figure imgf000027_0001
〔式中、 R 1 は水素原子、 ノ ロゲン原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ノ、口 アルキル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァ ノ 、 ァ シル、 カルボキシル、 アルコ キシ力ルポ ニル、 力ルバモイ ル、 N -アルキル力ルバモイ ル、 N 、 N -ジ アルキルカルパモイ ル、 ァシルァミ ノ 、 ジァシルァミ ノ 、 チ オール、 アルキルチオ、 アルコキシ力ルポニルァミ ノ 、 スル フ ァ モイ ル、 N -アルキルスルフ ァ モイ ル、 N 、 N -ジアルキ ルスルフ ァ モイ ル又はアルコキシアルキルォキシを示す。
Y は 存在 し な い か 、 又 は 任意 の 炭 素 原子 が水 酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 か ら 8 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示す 。
R は 下 記一般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000027_0002
( 式 中 、 X は C H も し < は 窒 素 原子 を 示す 。 但 し 式 ( I ) に お い て Y が存在 し な い 場 合 、 X は C H す
W は C H 又 は 窒 素 原子 を 示 す 。
伹 し X が C H を 示 す 場 □ 、 W は 窒 素 原子 を 示す 。
s は 1 力、 ら 5 の 整 数 を 示 す 。
1 は 1 力 ら 5 の 整 数 を 示す 。
R 3 'が水 素 原 子 、 ァ ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ア ル キ
ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ノ 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ル キ ル ス ル ホ 二 リレ 、 ァ シ ル 、 ia ¾1 & を 有 し て も よ い ァ
ヽ
シ ル ァ ノ 、 置換基 を 有 し て も よ い ベ ノ ゾ ィ ル ァ ^ ノ ァ リ 一 ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル
— ^
ホ 二 ル ァ ノ を 示す 場 合 、 R 2 及 び R 2 >は I口] 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水酸 基 又 は ヒ ド D キ シ ァ ル キ ル を 示 す 。
R 3がヒ ド ロキシアルキルを示す場合、 R 2及び R 2 'は同一又 は異なっ て、 それぞれ水素原子、 水酸基、 アルキル、 ヒ ド 口 キシアルキル、 アルコ キシカルボニル、 ジアルキルアミ ノ ア ルキル又はジアルキル力ルバモイ ルを示すか、 ある いは R 2 と R 2 'が一緒になつ てケ ト ンを示す。）〕 の化合物を用 いて 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000028_0001
C 式 中 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ァ ル キ ル 、 ヽ、、 ァ ル コ キ シ 、 八 ロ ア リレ キ ル 、 水 酸 基 、 7 ノ 、 ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ボ キ シ ル ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 力 ル バ モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル 力 ル ノ' モ イ ル 、 N 、 N ジ ア ル キ ル 力 ル ハ、 モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ リレ ア ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ァ ル キ ル チ ォ 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、
N —ァ リレ キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 、 N -ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 す o
Y は 存在 し な い か 、 又 は 任 意 の 炭 素 原 子 が水 酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 力、 ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示す 。
R は 下 記 一 般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000029_0001
( 式 中 、 X は C H も し く は 素 原 子 を 示 す 但 し 一 般 式 ( I ) に お い て Y が 存 在 し な い 場 合 、 X は C H を 示 す
W は C H 又 は窒 ホ 原子 ¾: 示す
伹 し X が C H を 示 す場 □ ゝ W は 窒 素 原 子 を 示す
s は 1 か ら 5 の 敕 数 を 示 す
t は 1 か ら 5 の 整 数 を 示 す
R が水 素 原子 、 ァ ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ
、
ノ 、 シ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル ゝ ァ シ ル 、 置 換 基 を 有 し て も よ い ァ シ ル ァ ミ ノ 、 置 換 を 有 し て も よ い ベ ン ゾィ ル ァ ノ 、 ァ U 一 ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル ァ ミ ノ を 示 す 場 ゝ R 及 び R は 同 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞ れ水酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ ァ ル キ ル を 示 す
R が ヒ ド D キ シ ァ ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 及 び R
、、
は 同 一 又 は 異 な て 、 そ れ一 れ水 素 原子 、 水 酸 基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ ド D キ ン ァ ル キ ル 、 ァ リレ コ キ シ 力 ル ポ 一 ル 、
へ
ン ァ ル キ ル ァ ノ ァ ノレ キ ル 又 は ジ ア ル キ ル 力 ル ハ、 モ ィ ル を 示す か 、 あ る い は R と R 2 ,が ー 緒 に な て ケ 卜 ン ¾ 示 " 。 )
の化合物を製造する方法。
( 3 3 )
前記の工程を含む前記に記載のイ ソキ ノ リ ン化合物、 学活性体、 それら の医薬上許容される塩、 それら の水付加物、 水和物及びそれら の溶媒和物を製造する方法。
( 3 4 )
前記の工程を含む前記のイ ソキノ リ ン化合物、 その光学活性 体、 それら の医薬上許容される塩、 それ ら の水付加物、 水和 物及びそれら の溶媒和物を製造する方法。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。
一般式 （ I ) の化合物は下記式 （ I I I ) のよ う に互変異性体 の形態を取 り う る。 本発明では両互変異性体も含有する。
(ェ1ェ
Figure imgf000030_0001
上記一般式 （ I ) における各基の具体例は次の通 り である。
R 1 における置換基の具体例は次の とお り であ り 、 環の任意 の炭素原子上に置換される。
ハ ゲ ン 原子 • フ ッ 素 原子 佑
•am 表ポ 原子 臭 素 原子 3 ク 素 原子 で あ り 中 で も フ ッ 素 原 子 素 原子 大 原子 が好 ま し い 0
ァ ル キ ル 灰 素 数 1 4 の 直 鎖 状 又 は 分 岐 鎖状 の ァ ル キ ル で り 例 え ば メ チ ル ェ チ ル プ ピ ル ィ ソ プ □ ピ ル ブチ ル ィ ソ ブ チ ル 第 3 級 ブ チ ル な ど が 挙 げ ら れ 中 で も メ チ ル が好 ま し い 0
ァ ル コ キ シ ァ ル キ ル ( 上 記 と 同 ) と 酸 素 原 子 と か ら 構 成 さ れ る ァ ル キ シ ル で め り 例 え ば メ 1 キ シ ェ 卜 キ シ プ □ ポ キ シ ィ ソ プ D ポ キ シ ブ 卜 キ シ 第 3 級 ブ 卜 キ シ な ど が挙 げ ら れ 中 で も メ キ シ が好 ま し い 。
八 □ ァ ル キ ル 1 又 は 2 以 上 の ハ Π ゲ ン 原子 ( 上記 と 同 我 ) で 置 換 さ れた ァ ル キ ル ( 上 記 と 同 義 ) で あ り 例 え ば フ ル 才 D メ チル ン フ ル ォ □ メ チル 卜 U フ ル ォ Π メ チ ル 2 一 フ ル ォ Π ェ チ ル 2 2 ― ン フ ル ォ
D ェ チ ル 2 2 2 ― h U フ ル 才 □ 'ェ チ ル な ど が挙 げ ら れ 中 で も h U フ ル 才 D メ チ ル が好 ま し い ン ァ ル キ ル ァ ノ ： ァ ル キ ル部 は 同 一又 は 異 な て そ れ ぞれ独 し た ァ ル キ ル ( 上 記 と 同 我 ) を 有 す る ジ ァ ル キ ル ァ ノ で あ り ァ ル キ ル部 は を 形成 し て も 良 い 例 え ば ジ メ チル ァ ノ 、 シ ェ チ ル ァ ノ N ― メ チ ル ― N ― ェ チ ル ァ ノ ピ 口 U ン ン ― 1 一 ィ ル ピ ぺ U ジ ン ― 1 一 ィ ル等 が挙 げ ら れ 中 で も ン メ チ ル ァ ノ が好 ま し い
ァ シ ル • ァ ル キ ル ( 上 記 と 1口 J 義 ） と 力 ル ポ ル か ら 構 成 さ れ る 将 灰 素 数 が 1 4 で あ る ァ シ ル で あ り 例 え ば ホ ル ル ァ セ チル プ π ピ 才 ―ル 2 一 メ チル プ □ ピ ォ 一ル ブチ リ ル な ど が挙 げ ら れ る
ァ ル コ キ シ 力 ル ボ 二 ル • ァ ル コ キ シ ( 上 記 と 同 義 ) と 力 ル ポ 一 ル か ら 構 成 さ れ る ェ ス テ ル で あ り 例 え ば メ キ シ 力 ル ボ ―ル 、 ェ 卜 キ シ 力 ル ボ 一 ル プ ポ キ シ 力 ル ボ 一 ル ィ ソ プ 口 ポ キ シ 力 ル 一ル ブ 卜 キ シ 力 ル ボ 一ル 第 3 級 ブ ト キ シ 力 ル ボ 一 ル な ど が挙 げ ら れ 中
N ァ ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル • 灰 ¾ 数 1 4 で あ. る モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ と 力 ル 二 ル カ ^ ！ 成 さ れ る N ― ァ ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル で あ Ό 例 え ば N メ チル 力 ル バ モ ィ ル N ― ェ チ ル カ ル バ モ イ ル N ― プ 口 ピ ル 力 ル ノ モ ィ ル N ― ブチ ル 力 ル バ モ ィ ル な ど が挙 げ ら れ る N 、 N ― ン ァ ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル • ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ
( 上 記 と 同 義 ) と 力 ル ポ 一 ル か ら 構 成 さ れ る Ν 、 Ν ― ジ ァ ル キ ル 力 ルバ モ ィ ル で あ り 、 例 え ば N 、 Ν ― 、ヽ、
ン メ チ ル 力 ル ハ、 モ ィ ル 、 N 、 N 一 ン ェ チル 力 ル バ モ ィ ル 、
N 、 N ― ン プ □ ピ ル 力 ル バ モ ィ ル 、 N 、 N ― ジ ブチ ル 力 ル バ モ ィ ル な ど が挙 げ ら れ る
ァ シ ル ァ ノ • ァ シ ル ( 上 記 と 同 義 ) と ァ ノ か ら 構 成 さ れ る ァ シ ル ァ ミ ノ で あ り 、 例 え ばホ ル ル ァ ノ ァ セ チ ル ァ ノ 、 プ □ ピ 才 一 ル ァ へ ノ 、 ブ チ V ル ァ ノ な ど が 挙 げ ら れ る
ジ ァ シ ル ァ ノ ： 2 つ の ァ シ ル ( 上 記 と 同 我 ) と ァ ノ か ら 構 成 さ れ る シ ァ シ ル ァ ノ で あ り 、 ァ シ ル部 は 独 1L し て お (つ 、 同 一 で も 異 な て い て も よ < 、 例 え ば
ヽ -> ヽゝ、
N 、 N 一 ン ァ セ チ ル ァ ノ 、 N 、 .N ン プ D ピ 才 ル
ヽ、、
ァ ノ 、 N 、 N ― ン ブチ U ル ァ ノ な ど が挙 げ ら れ る ァ ル キ ル チ 才 • ァ ル キ ル ( 上 と 同 我 ) と 硫黄 原子 と か ら 構 成 さ れ る ァ ル キ ル チ 才 で あ り 、 例 ば メ チ ル チ 才 、 ェ チ ル チ 才 、 プ ピ ル チ ォ 、 ブチ ル チ 才 な ど が挙 げ ら れ 、 中 で メ チルチ 才 が好 ま し
ァ ル コ キ シ 力 ル ポ 二 ル ァ ノ ァ ル Ώ キ シ 力 ル ポ ル
( 上 記 と 同 義 ) と ァ ノ か ら 構 成 さ れ る ァ ル コ キ シ 力 ル ボ 一 ル ァ 、 ノ で あ り 、 例 え ば メ 卜 キ シ 力 ル ボ 一 ル ァ
、
ノ 、 ェ I、 キ シ 力 ル ポ 一 ル ァ ノ 、 プ □ ポ キ シ 力 ル ボ
― へ
ル ァ ノ 、 ブ 卜 キ シ 力 ル ボ ル ァ ノ な ど が挙 げ ら れ る
N ― ァ ル キ ル ス ル フ ' 7 ' モ イ ル ： モ .ノ 7 .ル キ ル ァ ノ
( 上 記 と 同 義 ） と ス ル ホ ン か ら 構 成 さ れ る Ν ― ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ ィ ル で あ り 、 例 え ば N メ チ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 、 N ―ェ チ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 、 N ― プ 口 ピ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 、 N ― ブ チ ル ス リレ フ ァ モ イ ル な ど が挙 げ ら れ る
ヽ、、
N 、 N ン ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル ： ジ ァ ル キ ル ァ S ノ (上 と 同 義） と ス ル ホ ン か ら 構 成 さ れ る N 、 N 一 ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ ィ ル で あ り 、 例 え ば N 、 N 一 シ メ チ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 、 N 、 N — ジ ェ チ ル ス ル フ ァ モ
ヽヽ、
ィ ル 、 N 、 N 一 ン プ 口 ピ ル ス リレ フ ァ モ イ ル 、 N 、 N 一 ジ ブ チ ル ス ル フ ァ モ ィ ル な ど が 挙 げ ら れ る
ァ ル キ シ ァ ル キ ル 才 キ シ ： ア ル コ キ シ （ 上 記 と 同 義） ァ ル キ ル (上 記 と 同 義 ） 及 び酸 素 か ら 構 成 さ れ る ァ ル キ シ ァ ル キ ル ォ キ シ で あ り 、 'ア ル コ キ シ 及 び ァ ル キ ル は そ れぞれ 、 上 記 と 同 で あ り 、 例 え ば メ 卜 キ シ メ チ ル 才 キ シ 、 ェ 卜 キ シ メ チ ル 才 キ シ な ど が挙 げ ら れ 、 中 で メ キ シ メ チル ォ キ シ が好 ま し レ 。
R 1 の ·置 換位 置 と し て は ィ ソ キ ノ リ ン 環 上 の 5 位 ま た は 7 位 に 置換 さ れ て い る の が好 ま し く 、 特 に 5 位 が 好 ま し い o
Y は 存在 し な い か 、 又 は 任意 の 炭 素 原子 が水 酸 基 を 有 す る し と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示 す 例 え ば、
( 1 ) ― C H ( o H ) C H 2 ―
( 2 ) ― C H 2 C H ( 〇 H ) C H 2 - 、
( 3 ) ― C H 2 C H 2 C H ( 〇 H ) C H 2 - 、
( 4 ) C H 2 C H 2 C H 2 C H ( 〇 H ) C H 2 ― 、
( 5 ) ― C H 2 C H , C H 2 C H , C I-I ( 〇 H ) C H 。
( 6 ) - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H ( O H ) C H 2 - 、
( 7 ) 一 C H , C H り C H 2 C H 。 （： H 2 C H 2 C H ( 〇 H ) C H 2 ■ -
( 8 ) ― C H 2 C H ( C H 2 〇 H ) C H 2 -
( 9 ) ― C H 2 C H ( C H 2 C H 2 0 H ) C H 2 な ど が挙 げ ら れ 、 中 で も （ 2 ) が好 ま し い ま た 、 直 鎖 状 ァ ル キ レ ン 鎖 と し て は 、 エ チ レ ン 、 プ Π ピ レ ン が 好 ま し い
R 2 - び R 2 ' に お け る 置 換基 の 具体 例 は 次 の 通 り で あ り 環 の 任意 の 炭 素 原子 上 に 置換 さ れ る
ァ ル キ ル ： R 1 に お iけ る ア ル キ ル と 同 義 で あ る
ヒ Ό キ シ ァ ル キ ル ： ア ル キ ル （ R 1 に お け る ア ル キ ル と 同 義 ) と 水 酸 基 と カゝ ら 構成 さ れ る ヒ ド Π キ シ ァ ル キ ル で あ り 、 中 で も 、 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル が好 ま し い o ァ ル キ シ 力 ル ポ 二 ル ： ア ル コ キ シ ( R 1 に お け る ァ ル キ シ と 同 義 ） と カ リレ ポ ニ ル か ら 構 成 さ れ る ア ル コ キ シ 力 ル ポ 二 ル で あ り 、 例 え ば メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ェ 卜 キ シ 力 ル ボ ニ ル 、 プ ロ ポ キ シ カ ル ボ 二 ル 、 ィ ソ プ
D ポ キ シ 力 ル ボ ニ ル 、 ブ ト キ シ カ ル ポ ニ ル 第 3 級 ブ 卜 キ シ 力 ル ポ 二 ル な ど が挙 げ ら れ る が 、 中 で も エ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル が好 ま し レ 。
ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ ア ル キ ル ： ジ ア ル キ ル ァ ノ （ R 1 に お け る ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ と 同 義 ） と ア ル キ ル （ R 1 に お け る ァ ル キ リレ と 同 義 ） と カゝ ら 構 成 さ れ る ジ ァ リレキ ル ァ ノ ァ ル キ リレ で あ り 、 中 で も ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル が好 ま し い
ン ァ ル キ ル 力 ル バ モ イ リレ ： ジ ァ リレ キ ル ア ミ ノ ( R 1 に お け る ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ と 同 義 ） と 、 カ ル ボ 二 ル か ら 構 成 さ れ る シ ア ル キ ル 力 ル ノ モ イ ル で あ り 中 で も ン メ チ ル 力 ルバ モ イ ル が 好 ま し レ 。
R 3 i ：.こ お け る 置 換基 の 具 体 例 は 次 の 通 り 'で あ る 。 ァ ル キ ル • R 1 に お け る ア ル キ リレ と 同 義 で あ る が メ チ ル ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 ィ ソ ブチ ル が好 ま し < メ チ ル が特 に 好 ま し レ 。
ヒ Π キ シ ア ル キ ル ： R 2 に お け る ヒ ド □ キ シ ァ ル キ ル と 同 義 で あ る 力 S 、 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 、 ヒ キ シ ェ チ ル ヒ ロ キ シ プ ロ ピ ル 、 2 — ヒ ド 口 キ シ 一 2 ― メ チ ル プ P ピ ル 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ブチ ル な ど を 挙 げ る と が で き 中 で も ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 、 ヒ ド □ キ シ ェ チ ル ヒ π キ シ プ ロ ピ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル 2 ― ヒ
□キ シ プ 口 ピ ル 、 2 2 — ジ メ チ ル - 3 -ヒ D キ シ プ ピ ル が好 ま し く 、 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル及 び ヒ H P キ シ ェ チル が特 に 好 ま し い 。
モ ノ ァ ル キ ル ァ ミ ノ '： R 1 に お け る モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ と 同 で あ る が 、 中 で も メ チ ル ア ミ ノ が好 ま し い ジ ァ ル キ ル ァ ミ ノ ： R 1 に お け る ジ ァ ル キ ル ァ -、、 ノ と
|卩 j 我 で あ る が 、 中 で も ジ メ チ ル ァ ミ ノ が好 ま し い ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ： R 1 に お け る ァ ル キ シ 力 ル ボ ル と 同 義 で あ る 力 、 中 で も ェ ト キ シ 力 ル ポ ル が 好 ま し い
ァ ル キ ル ス ル ホ ニ ル ： ア ル キ ル ( R 1 に お け る ァ ル キ ル と 同 我 ) と ス ル ホ ニ ル と カゝ ら 構成 さ れ る ァ ル キ ル ス ル ホ ル で あ り 、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル 、 ェ 夕 ン ス ル ホ ル な ど が挙 げ ら れ る .
ァ シ ル • R 1 に お け る ァ シ リレ と 同 義 で あ る
置 換 基 を 有 し て も 良 い ァ シ ル ア ミ ノ ： R 1 に お け る ァ シ ル ァ — , ノ と 同 義 で あ る が 、 ホ ル ミ ル ァ ミ ノ ァ セ チ ル ァ ノ プ ロ ピ オ ニ ル ァ ミ ノ 、 2 一 メ チ ル プ D ピ 才
―ル ァ ノ 、 プ チ リ ル ア ミ ノ カゝ ら 選 ば れ る 灰 素 数 1
ナ' A .
4 の ァ シ ル と ァ ミ ノ 基 カゝ ら 構 成 さ れ る 基 を 学 げ る と が で さ る d た 、 置換基 と し て は 、 好 ま し < は八 D ゲ ン 原子 ( 特 に 、 フ ッ 素 原子） が挙 げ ら れ 例 え ば h u フ ル 才 □ ァ セ チ ル ア ミ ノ が挙 げ ら れ る 。
置換基 を 有 し て も よ い べ ン ゾィ ル ア ミ ノ ： 換 基 と し て は R 1 に .お け る 置 換基 と 同 様 の も の を 挙 げ る と が で き る ο
ァ U ―ル ァ ル キ ル ： ァ リ ―ル と ア ル キ ル （ R 1 に お け る ァ シ ル ァ ミ ノ と 同 義） か ら 構 成 さ れ る ァ U ル ァ ル キ ル で あ り 、 例 え ば ベ ン ン ル 、 フ エ ネ チ ル等が挙 げ ら れ 中 で ベ ン ジ ル が好 ま し い 。
ァ ル キ ル ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ ： ア ル キ ル ス ル ホ ル ( 上 記 と 同 ) と ァ ミ ノ カゝ ら 構 成 さ れ る ア ル キ ル ス ル ホ ル ァ - ノ で あ り 、 例 え ば メ タ ン ス リレ ホ ニ ル ァ ノ ェ 夕 ン ス ル ホ 二 ル ァ ミ ノ が挙 げ ら れ 、 中 で ち メ 夕 ン ス ル ホ ル ァ S ノ が 好 ま し い 。
jiiA
73又 式 ( I ) の 化 合 物 及 びそ の 医 薬 上 許容 し う る と し て は toハ、、- 機 酸 ： 又 は 有 1 酉 と の 酸 付 加 塩 が げ ら れ ス o
73义 式 ( I ) の 化 合 物 及 びそ の 医 薬 上 許容 し る は 水 付 加 物 、 水 和 物 及 び溶 媒和 物 と し て 存在す る と も め る の で 、 こ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 び溶 媒 和 物 も ま た 本 発 明 に 包含 さ れ る 。 ま た 、 一 般 式 ( I ) の 化 I 物 が 不 斉 原 子 を 有 す る 場 合 に は 少 な < と も 2 種 類 の 光 ナ 異性体 が 存 在す る 。 こ れ ら の 光 学 異性 体及 び そ の 混 物 ( ラ セ ミ 体 を 含 む ） は 本 発 明 に 包含 さ れ る 般式 （ I ) に含まれる本発明化合物は次の方法によっ て 合成する こ とができる。 後記反応式群において、 各記号の定 義は特に示さない限 り 、 上記と同義である。
合成法 1
Figure imgf000037_0001
(11) (13 ) 公 知 の 方 法 で 得 ら れ た 一 般 式 （ 1 1 ) の 化 α 物 と 公 知 の 方 法 を 用 い て 得 ら れ る 一 般 式 （ 1 2 ) の 化 α 物 を n 一 ブ チ ル リ チ ウ ム 、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ル ァ ド、 U チ ゥ ム ジ ェ チリレ ア ミ ド 、 リ チ ウ ム ビ ス U メ チ ル シ U ル ァ ド な ど の 有 機 合 成 化 学 上 一 般 的 に 用 い ら れ る 適 当 な 塩基 の 存在下 、 反 応 の 進 行 を 阻中 し な い 週 当 な 溶 媒 ( ジ ェ チル エ ー テ ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ェ テ ル テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 1 4 — ジ ォ キ サ, ン 又 は れ ら の 任意 の 混 合 溶 媒 な ど ） 中 、 一 7 8 °c か ら 溶 媒 の 流 1 、 好 ま し く は — 7 8 °C 〜 室温 で 0 · 1 ( 6 分 ) 4 8 時 間 、 好 ま し く は 1 時 間 〜 2 4 時 間 反 応 さ せ る と に よ つ て 一般 式 ( 1 3 ) の 化 合 物 を 得 る と が で る
合成法 2
Figure imgf000037_0002
(ΐΐ ' ) ( 13 )
公知の方法で得 られた、 一般式 （ 1 1 ' ) の化合物 （式中、 J 1 はァミ ノ 、' モ ノ アルキルァ ミ ノ ( R 3 におけるモノ アル キルと同義） またはジアルキルア ミ ノ ( R 3 にお ける ジァル キルァミ ノ と 同義） を示す） と一般式 （ 1 2 ) の化合物を合 成法 1 に記した方法に従い合成する こ と によ り 、 一般式 （ 1 3 ) の化合物を得る こ とができる。 合成法 3
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
(13)
一般式 （ 1 1 ' ) の化合物と一般式 （ 1 4 ) の化合物 （式中、 J 3 は N _ アルキル— N—アルコ キシァ ミ ノ またはジアルキ ルァ ミ ノ ( R 3 における ジアルキルア ミ ノ と同義） を示し、 N— メチルー N— メ 1、キシァミ ノ が好ま しい） を n _ブチル リ チウム、 第二級ブチル リ チウム、 第三級ブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソ プロ ピルアミ ド、 リ チウムジェチルアミ ド、 リ チウム ビス ト リ メチルシ リ ルア ミ ドな どの有機合成化学上 一般的に用 い られる適当な塩基の存在下、 反応の進行を阻害 しない適当な上記溶媒中、— 7 8 °Cか ら溶媒の還流温度で 0 . 1 ( 6 分） 〜 4 8 時間反応させる事によ っ て一般式 （ 1 5 ) の化合物を得る事ができ る。 一般式 ( 1 5 ) の化合物を酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メ タ ンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 または これ ら の任意の混合溶媒中、 室温〜溶媒の還流温度で 0 . 1 ( 6 分） 〜 4 8 時間反応させる事によ っ て一般式 （ 1 6 ) の ィ匕合物を得る事ができる。 一般式 （ 1 6 ) の化合物を反応の 進行を阻害しない適当な溶媒 （メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 n 一 プロパノ ル、 ィ ソ プロパノ ール、 n ー ブタ ノ ール、 ジメ トキシェ夕 ン 、 2 一 メ トキシエタ ノ ール、 酢酸、 ア ンモニア 水溶液、 またはこれら の任意の混合溶媒な ど） 中、 ア ンモニ ァ源 （例えば 、 酢酸ァ ンモニゥム、 炭酸ア ンモニゥム、 塩化 ア ンモニクム 、 ァ ンモ二ァ水溶液な どの有機合成化学上一般 的に用 い られる ア ンモニァ塩）と室温〜溶媒の還流温度で 0 .
1 ( 6 分 ) 4 8 時間反応させる事によっ て一般式 （ 1 3 ) の化合物を得る こ とができる。
こ のよ う に して得 られる本発明化合物は常法によ り 単離精 製する ；こ とができる
一 又 式 （ I ) に 含 ま れ る 本発 明 化 口 物 は 以 下 に 示す 中 間 体 を 用 い て 合 成す る と も で き る
例 え ば、 （ R ) 一 3 ― ( 2 一 ヒ D キ シ メ チル ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル ) プ D ピ 才 一 卜 U ル 、 ( R ) 一 3 -
、
( 3 ― ヒ ド ロ キ シ ピ □ U ン ン ― 1 ―ィ ル ) プ P ピ 才 二 卜 U ル 、 （ S ) - 3 一 ( 3 ― ヒ ド、 π キ シ ピ □ 、
U ン ン 一
1 - ル ） プ ロ ピ ォ 一 卜 U ル 、 ( R ) 3 ― ( 3 一 ヒ ド D キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ― N ― メ チル ― N - メ 卜 キ シ プ 口 ノ\° ン ァ ド 、 ( R ) 一 N 、 N —— ン ェ チル 一 2 - [ 4 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 2 — ォ キ ソ ブ チ ル ] 一 3 一 メ チ ル ベ ン ズ ア ミ ド 、
( R ) 一 3 — [ 2 - ( 3 — ヒ ド +ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ リレ イ ソ ク マ リ ン 、 ( R )
— 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） 一 N — メ チ ル ー N — メ ト キ シ プ ロ ノ° ン ア ミ ド 、
( R ) 一 N 、 N — ジ ェ チ リレ ー 2 — [ 4 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 2 — ォ キ ソ ブチ ル ] - 3 ー メ チ リレ ベ ン ズ ア ミ ド 、 ( R ) - 3 - [ 2 -
( 2 一 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 一 メ チ ル イ ソ ク マ リ ン 、 及 び 、 （ ) 一 3 一
[ 2 ― ( 2 ― ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] - 5 - メ チ ル イ ソ ク マ リ ン 塩 酸塩 は新規 な 化 ム 物 で あ り 、 本 発 明 の 一般 式 ( I ) の う ち 、 ( 1 )
( ) - 3 ― [ 2 一 ( 3 - ヒ ド α キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 ー メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン 一 1 ― ォ ン 、 ( 3 4 ) ( S ) - 3 - [ 2 - ( 3 ― ヒ ド 口 キ シ ピ □ U ン ノ ー 1 — ィ ル ) ェ チ リレ ] 一 5 — メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン — 1 一 ォ ン 、 及 び、 （ 3 6 ) ( R ) 3 ― 、 一 [ 2 ― ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ ロ リ ジ ノ ― 1 一 ィ ル ) ェ チル ] 一 5 — メ チル 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン 一 1 ―ォ ン を 合 成 す る 際 の 中 間 体 と し て 有 用 で あ る 。
また、 ( R ) - - 3 - ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1
—ィ ル） プロ ピオ二 ト リ ル、 （ R ) - 3 - ( 3 — ヒ ド ロキシピ
Π U ン ン ー 1 —ィ ル） プ口 ピオ二 卜 リ ル、 （ S ) ― 3 — （ 3 - ヒ ロキシピ口 リ ジン ― 1 —ィ ル） プロ ピオ二 卜 リ ルと N 、
N ―ジェチルー 2 、 3 ―ジメチルペンズア ミ ド又は、 N 、 N
― 、
ンメチル一 2 、 3 一 ンメチルベンズア ミ ド とを合成法 1 に 従つ て反応させる こ と によ り 、 本発明の一般式 ( I ) の う ち、
) ( R ) 一 3 — 、、、 ヽ
( 1 - [ 2 ( 3 — ヒ ド ロキシ ピロ U ン ノ 一 _ 一 ィ ル ) ェチル] 一 5 一 メチル一 2 H —イ ソキノ U ンー 1 —ォ ン 、 ( 3 4 ) ( S ) 一 3 [ 2 - ( 3 — ヒ ド ロキシ ピ 口 リ ジン
― 1 ーィ ル ) ェチル] ― 5 — メ チル— 2 H —ィ ソ キノ リ ン一
1 一ォン、 ( 3 6 ) ( R ) 一 3 - [ 2 - （ 2 - ヒ ロキシメチ ルピ 口 リ ジン一 1 一 ル ) ェチル] — 5 — メチル _ 2 H—ィ ソキノ リ ン一 1 一ォンを合成する こ とができる
上記方法にて得 られる一般式 （ I ) の化合物、 光学異性体 またはその医薬上許容し う る塩、 それら の水付加物、 水和物 及びそれら の溶媒和物は強力な P A R P 阻害作用 を有し、 脳 梗塞予防及び/又は治療薬、 特に脳梗塞急性期予防及び/又 は治療薬と して有用である。 さ ら に、 脳梗塞、 特に脳梗塞急 性期に伴う 神経症候を改善する予防及び Z又は治療薬と して 有用である。 また、 脳梗塞、 特に脳梗塞急性期に伴う神経症 候は、 米国国立衛生研究所 （ N I H ； N a t i o n a 1 I n s t i t u t e o f H e a l t h ) によ っ て定義され た N I H S t r o k e S c a l e ( B r o t t T e t a l . ; M e a s u r e m e n t o f a c u t e c e r e b r a l i n f a r c t i o n : a c l i n i c a 1 e x a m i n a t i o n s c a l e . S t r o k e 第 2 0卷、 8 6 4 — 8 7 0 頁、 1 9 8 9 年） を用 いてス コ ア 化する こ と によ り 評価する こ とができる。
本発 明 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光学 異 性体 ま た は そ の 医 薬 上許容 し う る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 を 医 薬 と し て 用 い る 場 口 、 本 発 明 化 物 を 製 剤 上 許容 し う る 担体 （賦形 剤 結 合剤 月月 壊剤 味剤 矯 臭 剤 、 乳 化 剤 、 希釈剤 溶 解補助 剤 な ど ) と A し て 得 ら れ る 医 薬 組成物 あ る い は 製剤
( 錠剤 ピ ル剤 力 プセ ル剤 、 顆粒剤 、 散 剤 シ π ッ プ剤 ェ マ ル ジ ン 剤 、 エ リ キ シ ル剤 、 懸 濁 剤 溶液 剤 注 射 剤 占 滴 剤 あ る い は 坐 剤 な ど ） の 形 で 経 口 的 ま た は非 経 口 的 に 投 与 す る こ と が で き る 医 薬 組 成 物 は 通 の 方 法 に ： し た が っ て 製 剤 化 す る と が で き る o 本 明 細 書 に お い て 、 非 経 口 と は 、 皮 下 注射 静脈 内 注 射 筋 肉 内 注 射 、 腹 腔 内 注 射 あ る い は 点 滴 法 な ど を 含 む の で あ る 注 射 用 調 剤 は 当 該分 野 で 知 ら れ た 方 法 で 調 製す る と が で き る 。 直 腸 投 与 用 の 坐 剤 は 、 の 薬 物 と 適 当 な 補 形 剤 な ど と 混 合 し て M 造 す る と が で さ る 。 経 P 3 与 用 の 固 形 投与 剤 型 と し て は 、 粉 剤 、 顆粒剤 、 錠剤 、 ピ ル 剤 、 カ プセ ル 剤 な ど の 上 記 し た も の が挙 げ ら れ る 。 経 口 投与 用 の 液剤 は 、 医 薬 と し て 許容 さ れ る ェ マ ル ジ ヨ ン 剤 、 シ ロ ッ プ剤 、 エ リ キ シ ル 剤 、 懸 濁 剤 、 溶 液剤 な ど が挙 げ ら れ る 。
投与里は年 ft 、 体重 般的健康状態、 性別 食事、 投与 時間、 投与方法 、 排泄速度 薬物の組合せ 患者のその時に 治療を行 ている病状の程度に応じ、 それ ら ある いはその他 の要因を考 して決め られる 本発明化合物、 その光学異性 体またはその医薬上許容し る aa.は、 低毒性で安全に使用す る こ とがで その 1 日 の投与里は、 患者の状 や体重、 化 合物の種類 投与経路などによ て異なるが、 た とえば非経 口的には皮下 静脈内 、 筋肉内または直腸内に 約 0 . 0 1
〜 5 0 m g /人 / 日 、 好ま し < は 0 . 0 1 〜 2 0 m g /人 / 日投与され また経口 的には約 0 . 0 1 〜 1 5 0 m g Z人 / 日 、 好ま し < は 0 . 1 〜 1 0 0 m g Z人 / 日投与される こ と が望ま しい 実施例
以下 実施例によ り 本発明をさ ら に詳細に説明するが、 本 匕
発明はその要曰 を超えない限 り 以下の実施例には限定され ない。 で示す J 値の単位は H z である。 原 料 合 成例 1
Figure imgf000042_0001
( R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン （ 東京化 成 社 ） 5 0 g を 塩ィ匕 メ チ レ ン 5 0 0 m L に 溶解 し 、 室 温 で 換 拌 し な 力 S ら ァ ク リ ロ 二 ト リ ル 3 6 m L を 滴 下 し 室 温 で 一 晩 攪拌 し た 。 反 応 終 了 後 、 溶 媒 を
、)*
m 縮 し て ( R ) 一 3 一 ( 2 ― ヒ F 口 キ シ メ チ ル ピ π U ジ ン 一 1 ― ィ ル） プ 口 ピ 才 卜 U ル 7 6 g を 得 た
H 一 N M R ( C D C 1 ) δ • 1 . 6 1 - ； 1 . 9 4 ( 5
H m ) 2 3 3 ( 1 H Q J = 8 H z ) 2 .
5 3 ( 2 H d d J = 6 Η z 8 H z ) 2 6 1 一 2 . 7 1 ( 2 H m ) 3 • 0 1 一 3 . 1 0 ( 1 H m ) 3 1 6 ― 3 . 2 4 ( 1 H m ) 3 3 7 一
3 4 6 ( 1 H m 3 6 4 ( 1 H d d J =
3 H z 1 1 H z )
原 料合 成 例 2
Figure imgf000043_0001
( R ) 一 ( ― ) ― 3 - ピ D U ジ ノ ー ル 塩 酸 m ( 東京化 成社 ) 5 0 g 及 び炭 酸 力 U ク ム 5 5 . 8 g を ァ セ 卜 二 卜 ル 5 0 0 m L及 び 水 1 0 0 m Lの 混 合 溶 媒 に 溶 解 し inn. で ァ ク U ロ ニ ト U ル 2 9 m Lを 滴 下 し た 。 そ の ま ま 室 曰 で 一 晚 攪 拌 し た 反 応 終 了 後 溶 媒 を 縮 し て 得 ら れ た 残渣 を 水 に 溶解 し 灰 酸 力 リ ウ ム を 飽 和 す る ま で加 え た ク ロ ロ ホ ル ム で 3 回 抽 出 後 灰 酸 力 リ ゥ ム で 乾 し 溶 媒 を 濃 縮 し た 得 ら れ た 残渣 を シ リ 力 ゲル 力 ラ ム ク D マ 卜 グ ラ フ ィ ― ( ク □ !□ ホ ル ム ： メ 夕 ノ ル 1 0 • 1 ) に て 精 し ( ) - 3 ― ( 3 一 ヒ ド' 口 キ シ ピ P U ジ ン 一 1 ィ ル ) プ ロ ピ 才 1 リ ル
5 3 g を 1ョ
守 た
H ' - N ： M R ( C D C 1 ) δ • 1 . 6 8 - ： 1 . 8 1 ( 1
H m ) 2 - 0 4 - 2 ' 1 0 ( 1 H m ) 2 . 1
3 ― 2 . 2 7 ( 1 H m ) 2 3 4 - 2 4 3 ( 1 H m ) 2 . 5 1 一 2 6 3 ( 3 H m ) 2 - 7
2 一 2 . 8 4 ( 3 H m ) 2 9 1 ― 2 . 9 9 ( 1 H m ) 4 . 3 0 一 4 . 4 0 ( 1 H m )
得
原料 合 成例 3 た
Figure imgf000044_0001
( S ) 一 ( + ) 3 - ピ Π U ン ノ 一 ル ( ォ メ ガ 社） 1
2 . 3 g 及
原 料 合 成例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 （ S ) — 3 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ 口 リ ジ ン 1 一 イ リレ ） プ ロ ピ オ 二 ト リ ル 5 3 g を
1 H — N M
H m ) 2 0 4 一 2 1 0 ( 1 H m ) 2 . 1
3 一 2 2 7 ( 1 H m ) 2 3 4 ― 2 . 4 3 ( 1
H m ) 2 - 5 1 一 2 . 6 3 ( 3 H m ) 2 . 7
2 一 2 8 4 ( 3 H m ) 2 9 1 ― 2 9 9 ( 1 H m ) 4 3 0 一 4 . 4 0 ( 1 H m )
原 料合 成例 4
Figure imgf000044_0002
N 〇 ― ン メ チ ル ヒ ド、 Ρ キ シ ル ァ ミ ン 酸 塩 1 9 8 .
6 g 重 曹 6 2 0 . 9 g 土お 化 メ チ レ ン 1 . 5 L よ び水 1 1 L を 加 え て 氷 冷 下 で ァ ク U ル酸 ク □ U ド
1 5 0 m L を 滴 下 し た 氷 冷 下 で 4 時 間 掼 拌 し 塩化 メ チ レ ン 層 を 分 取 し た 有 機 層 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 後 溶 媒 を 濃 縮 し て N ― メ チ ル ― N ― メ 卜 キ シ ァ ク U ル ァ を 2 2 3 7 9 g 得 た れ 以 上 の 生 成 は行 わ ず 、 ェ 程 に 用 い た 1 H ― N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 3 . 2 7 ( 3 H s )
3 - 7 1 ( 3 H s ) 5 . 7 6 ( 1 H d d
J = 2 H z 1 1 H z ) 6 . 4 3 ( 1 H d d
J 2 H z 1 7 H z ) 6 . 7 4 ( 1 H d d
J 1 1 H z 1 7 H z )
原 料合 成 例 5
Figure imgf000045_0001
( R ) 一 （ 一 ） 一 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー リレ塩酸塩 5 1 . 8 g 灰 酸 カ リ ウ ム 6 9 . 6 g 、 水 1 2 5 m L お び ァ セ 卜 一 卜 ' J リレ 5 0 0 m L を 力 Π え て 室 温 で 1 時 間 攪 拌 し 原 料 合 成例 4 で 得 ら れ た Ν — メ チ ル 一 N ― メ 卜 キ シ ァ ク リ ル ア ミ ド 4 2 g の ァ セ ト ニ 卜 U ル 溶 液 6 0 m L を 滴 下 し 、 室温 で終 夜 反 応 し た 。 反 応終 了 後 、 ァ セ h 一 ト リ ル を 減 圧 濃縮 し 、 残 っ た 水'層 に 灰 酸 力 U ゥ ム 添 加 し 、 過 飽 和 と し た 。 水 層 を ク ロ 口 ホ ル ム で 抽 出 し 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 脱 水 、 濃 縮 し て ( R ) ― 3 一
( 3 ― ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ) 一 N ― メ チ ル ― N ー メ ト キ シ プ ロ ノ \° ン ア ミ ド 7 6 . 4
7 g を 1 た 。
1 H ― N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 1 . 6 5 - - 1 . 7 5 ( 1
H m ) 2 . 1 0 - 2 . 2 5 ( 1 H m ) 2 .
3 6 ( 1 H d d J = 8 . 7 9 H z 1 5 . 2 H z )
2 . 6 0 - 2 . 7 0 ( 4 H m ) 2 . 7 5 2 .
8 0 ( 2 H m ) 2 . 8 0 - 2 . 9 0 ( 3 H m )
3 1 8 ( 3 H s ) 3 . 4 8 ( 1 H b r s )
3 7 0 ( 3 H s ) 4 . 3 3 4 . 3 5 ( 1
H m )
原 料 合 成 例 6
Figure imgf000046_0001
窒素 気 流 下 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン 6 3 . 8 m L と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 9 O m L を 力 Π え て - 7 8 °〇 で 1 一 ブチ ル U チゥ ム のへキ サ ン 溶 ？仪 ( 1 . 5 6 m 〇 1 / L
2 8 0 m L ) を 滴 下 し 、 0 °C で 3 0 分 攪拌 し た 反 応 液 を - 7 8 °C に し た 後 、 N 、 Ν ― ン ェ チ ル ― 2 、 3 一 ン メ チ ル ベ ン ズ ァ ド' 4 2 5 g の テ ト ラ ヒ D フ ラ ン 溶 液 1 2 0 m L を 滴 下 し 、 - 7 8 °C で 1 時 間 攪 拌 し た い て 原料 α 成例 5 で ら れ た ( R ) ― 3 一 ( 3 一 ■、、
ヒ D キ シ ピ Π U ン ン 一 1 ―ィ ル ) 一 N ― メ チ ル ―
N 一 メ 卜 キ シ プ Π )\ ン ァ F 3 8 6 g の テ 卜 ラ ヒ
D フ ラ ン 溶 液 1 2 0 m L を 滴 下 し た 後 、 徐 々 に 宇 に 戻 し て 終 夜 反 応 し た 反 ]¾ヽ 終 了 後 、 水 2 0 0 m L を 加 え テ 卜 ラ ヒ Π フ ラ ン を 減 圧 縮 し 、 反 ,心 液 を ク D ホ ル ム で 抽 出 し た ク □ □ ホ ル ム 層 を 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 脱 水 濃 縮 し て ( R ) N 、 一 ン. ェ チ ル
2 一 [ 4 ― ( 3 一 ヒ ド Π キ シ ピ D U ジ ン 一 . 1 - Ί ' ル )
― 2 一 ォ キ ソ ブチ ル ] ― 3 ― メ チル ベ ン ズ ァ H 7 9
4 g を 得 た □
H . N ： M R ( ' C ] D ' C ) δ 1 0 4 ( 3 H 、 t ゝ
J ： 7 . 2 H z ) 、 1 2 1 ( 3 H 、 t 、 J 7
2 H z ) 、 1 6 5 ― 1 8 0 ( 1 H 、 m ) 2
1 0 ― 2 3 0 ( 2 H ヽ m j 、 2 2 1 ( 3 H 、 s )
2 4 0 ― 2 . 5 0 ( 1 Η 、 m ) 、 2 6 0 ― 2
8 0 ( 5 H 、 m ) 、 2 . 8 0 - 2 9 5 ( 1 H 、 m )
3 0 0 ― 3 2 0 ( 2 Η 、 m ) 、 3 3 0 一 3 4 0 ( 1 H m ) 3 4 0 一 3 . 7 0 ( 1 H m )
3 7 0 一 4 . 0 0 ( 2 H m ) 4 . 2 9 一 4
3 2 ( 1 H m ) . 7 0 1 一 7 . 0 7 ( 1 H m )
7 1 6 一 7 . 2 0 ( 2 H m )
原 料 合 成 例 7
Figure imgf000047_0001
原 料 合 成 例 6 で 得 ら れ た
2 ― [ 4 - ( 3 - ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン - - 1 - ィ ル ）
― 2 一 ォ キ ソ プチ ル ] - 3 一 メ チル ベ ン ズ ァ 1 2
4 g を 2 5 % ( V / V ) 硫 酸 水 溶液 6 0 0 m L に 溶解 し 1 2 時 間 加 熱 m 流 し た 。 反 応 終 了 後 ク D P ホ ル ム で 反 J心 液 を 洗 浄 し 水 層 を 炭 酸 力 リ ゥ ム で ァ ル 力 リ 性 に し た 。 ク □ □ ホ ル ム を カ 1] え て 不 溶 物 を セ ラ ィ 卜 ろ 過 で 除 い た 後 、 水 層 を ク ロ ロ ホ リレ ム で 抽 出 し た 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 脱 水 、 濃縮 し て 析 出 し た 結 を ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル 一 ■ 酢 酸 ェ チ ル で 洗 浄 、 吸 引 ろ 取 し て
、
( R ) ― 3 - [ 2 ― ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ D U ン ン 一 1
― ル ) ェ チル ] 一 5 — メ チ リレ イ ソ ク マ U ン を 5 5 .
6 g 得 た
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 1 . 6 5 - - 1 . 8 0 ( 1
H m ) 2 . 1 0 - - 2 . 2 5 ( 1 H m ) 2
3 0 ― 2 4 0 ( 1 H m ) 2 . 4 6 ( 3 H s )
2 5 6 ― 2 · 6 1 ( 1 H m ) 2 . 7 4 ― 2
7 8 ( 1 H m ) 2 . 8 5 - - 2 . 9 6 ( 3 H m )
4 3 2 4 · 3 6 ( 1 H m ) 6 . 4 3 ( 1
H S ) 7 . 3 4 ( 3 H t J = 7 . 5 H z ) 7 . 5 1 ( 1 H 、 d 、 J =
2 ( 1 H 、 d 、 J = 7 . 5 H
原 料 合 成例 8
Figure imgf000048_0001
D — プ ロ リ ノ ー ル 3 0 g お よ び テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
3 0 ◦ m L を 加 え て 室 温 で 攪 拌 し な が ら N — メ チ ル 一 N — メ ト キ シ ア ク リ ル ア ミ ド 2 8 . 7 g を 加 え た 。 反 応 終 了 後 、 反 応液 を 濃縮 し て 油 状 物 と し て （ R ) —
3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ リレ ）
— N _ メ チ ル _ N — メ ト キ シ プ ロ ノ λ° ン ア ミ ド を 定 量 的 に 得 た 。
1 Η - Ν M R ( C D C 1 3 ) <5 1 . 6 2 一 - 1 . 8 9 ( 4
Η 、 m ) 、 2 . 2 2 - 2 . 3 0 ( 1 H 、 m ) 、 2
4 8 一 2 8 0 ( 4 H 、 m ) 、 3 . 1 6 一 3 . 4 8
( 6 H 、 m ) 、 3 . 1 8 ( 3 H 、 s ) 、 3 . 6 5 一 3 . 7 1 ( 1 H 、 m ) 、 3 7 0 ( 3 H 、 s ) 原 料 合 成例 9
Figure imgf000048_0002
ジイ ソ プロ ピルア ミ ン 1 0 4 m L およびテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 0 0 m L を加えて窒素気流下、 — 7 8 °Cで攪拌しながら n 一 ブチルリ チウムのへキサン溶液 （ 4 5 7 m L 、 1 . 5 6 m o 1 / L ) を滴下した。 滴下終了後、 0 °Cで 3 0 分間攛拌し、 再び— 7 8 °C まで冷却した。 反応液に N 、 N — ジェチルー 2 、 3 — ジメチルペンズア ミ ド 6 7 . 0 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 1 5 0 m L ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 一 7 8 °Cでさ ら に 1 時間攪拌し、 原料合成例 8 で得 られた （ R ) — 3 — ( 2 ー ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） 一 N —メチルー N — メ ト キシプロ ノ^ ンア ミ ド 6 4 g のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 1 5 0 m L ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 _ 7 8 °Cで さ ら に 1 時間攪拌 し、 室温まで徐々 に加温した。 反応終了後、 反応液に氷および水を加えて有機層を分液した。 有機層を濃 縮し、先ほどの水層 と合わせてク ロ 口ホルムで 2 回抽出 した。 有機層を濃縮して （ i? ) — N、 N —ジェチルー 2 — [ 4 一 （ 2 ー ヒ ド ロキシメ チル ピ ロ リ ジン一 1 一イ リレ） ― 2 一才キソ ブ チル] — 3 — メ チルベンズアミ ド を油状物 と して得た。 これ 以上の精製は行わずそのまま次の反応に用 いた。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 0 4 ( 3 H 、 t 、 J = 7
H z ) , 1 . 2 1 ( 3 H、 t 、 J = 7 H z ) 、 1 . 6 2 -
1 . 9 4 ( 4 H 、 m )、 2 . 1 2 - 2 . 2 2 、 1 H、 m )、 2
2 1 ( 3 H、 s )、 2 . 3 6 - 2 . 4 4 ( 1 H 、 m )、 2 .
5 2 - 2 . 6 3 ( 2 H、 m ) 、 2 . 6 8 - 2 . 8 2 ( 1 H、 m ) , 2 . 9 7 - 3 . 2 4 ( 5 H 、 m )、 3 . 3 2 - 3 .
4 0 ( 2 Η、 m )、 3 . 6 2 - 3 . 9 0 ( 4 H 、 m )、 7 .
0 3 - 7 . 0 8 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 1 6 - 7 • 2 0 ( 2 H、 m )
原 料合 成例 1 0
Figure imgf000049_0001
原 料 合 成例 9 で 得 ら れ た （ R ) 一 N 、 N ー ジ ェ チル 一 2 - [ 4 一 ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ビ D リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 2 一 才 キ ソ ブ チ ル ] 一 3 — メ チ ル ペ ン ズ 7 ミ ド 全 ff を 濃 塩 酸 2 5 0 m L お よ び 水 2 5 0 m L に 溶 解 し 、 1 0 時 間 加 熱還 流 し た 。 反 応 終 了 後反 応液 を 室温 ま で 冷却 し 、 ト ル エ ン 2 0 0 m L で 洗 浄 し た 。 水 層 に 炭 酸 カ リ ウ ム 3 0 0 g の 水 溶 液 を 力！] え て 液 性 を 塩 基 性 と し 、 ク ロ 口 ホ ル ム で 2 回 抽 出 し た 。 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾 燥後 、 溶 媒 を 濃縮 し て 得 ら れ た 残 渣 に ァ セ ト ン を 力 Q え て さ ら に 濃縮 し 、 （ ) ― 3 - [ 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ェ チ ル ] — 5 _ メ チ ル イ ソ ク マ リ ン を 6 7 g 得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 6 6 — 1 . 9 2 ( 4 Η 、 m ) 、 2 . 3 2 - 2 . 4 2 ( 1 H 、 m ) 、
2 . 4 6 ( 3 H 、 s ) 、 2 . 6 5 - 2 . 7 0 ( 4 H 、 m ) 、 3 . 1 2 — 3 . 2 8 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 3 8 ( 1 H 、 d d 、 J = 4 H z 、 l l H z ) 、 3 . 6 4 ( l H 、 d d 、 J = 4 H z 、 l l H z ) 、 6 . 4 3 ( l H 、 s ) 、 7 . 3 4 ( l H 、 t 、 J = 8 H z ) 、 7 . 5 1 ( l H 、 d 、 J = 8 H z ) 、 8 . 1 2 ( 1 H 、 d 、 J - 8 H z )
ま た 、 公知 の 方 法 を 用 い て （ i? ) 一 3 — [ 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 — メ チル イ ソ ク マ リ ン を 塩 酸 塩 化 し 、 ( R ) - 3 一 [ 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル イ ソ ク マ リ ン 塩酸 塩 を 得 た 。 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ： 1 . 7 0 - 2 . 1 8 ( 4 H 、 m ) 、 2 . 4 7 ( 3 H 、 s ) 、 3 . 0 8 - 3 . 2 2 ( 3 H 、 m ) 、 3 . 6 0 - 3 . 8 5 ( 5 H 、 m ) 、 5 . 5 1 ( 1 H 、 b r s ；) 、 6 . 8 2 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 4 7 ( 1 H 、 t 、 J = 8 H z ) 、
7 . 6 9 ( l H 、 d 、 J = 7 H z ) 、 7 . 9 9 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z ) 、 1 0 . 3 1 ( 1 H 、 b r s ) 実施例 1
ジ ィ ソ プ Π ピ ル ァ ミ ン 1 2 ： 2 m ： L を テ h ラ ヒ ド、 □ フ ラ ン 4 0 0 m L に 溶解 し 、 氷 冷 下 で n ― ブチ ル U チ ゥ ム ( 1 • 5 6 m o 1 / L ) 5 3 4 m L を 滴 下 し た 。 氷 冷 下 で 3 0 分 間 攪拌 し 、 続 い て ― 7 8 °C ま で 冷 却 し た 反 応液 に N 、 N — ジ ェ チル 一 2 、 3 ― シ メ チ ル ベ ン ズ ァ 8 5 4 g の テ ト ラ ヒ D フ ラ ン 溶液 1 5 0 m
L を 滴 下 し 、 _ 7 8 °C で 0 • 5 時 間 攪 拌 し た 反 応液 を ― 7 8 °C ま で 冷却 し 、 （ R ) ― 1 一 ( 2 ― シ ァ ノ ェ チル ) ― 3 ― ヒ ド ロ キ シ ピ D U シ ン 5 3 g の テ ラ ヒ
Π フ ラ ン 溶 液 1 5 0 m L を 滴 下 し た そ の ま ま 反 応 液 を ijm. ま で 上 昇 さ せ た 。 反 J心 終 了 後 、 反 応 彼 に 水 を 加 え て 有 機 曰 を 分 液後 、 濃 縮 し た 残 渣 を ク D □ ホ ル ム に 溶解 し 、 飽 和 食塩水 で 洗 诤 、 続 い て 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾 し た 。 有機 層 を 1 規 定 酸 で 抽 出 し 、 そ の 後液性 を i 基 性 と し た 。 水 M を ク □ D ホ ル ム で 抽 出 し て 硫酸 グ ネ シ ゥ ム で 乾燥後 、 溶 媒 を 縮 し て 得 ら れ た 残 渣 を シ U 力 ゲ ル カ ラ ム ク iコ マ 1、 グ ラ フ ィ 一 に て 精 製 し 、 ( R ) 一 3 - [ 2 ― ( 3 ― ヒ □ キ シ ピ □ U ン ン 一 1 ― ィ ル ） ェ チ ル ] ― 5 一 メ チ ル 一 2 Η ― ィ ソ キ ノ U ン 1 一 オ ン 2 3 . 6 g を 得 た □
1 ■ H . N M ： ( C D C 1 3 ) δ • 1 . . 8 3 - - 1 . 9 6 ( 1
H 、 m ) 、 2 . 2 1 - 2 . 3 2 ( 1 H 、 m ) 、 2 . 4
8 ( 3 H 、 s ) 、 2 . 4 9 ― 2 . 5 5 ( 1 H 、 m ) 、
2 7 2 ― 2 . 7 9 ( 3 H m ) 、 2 8 1 ― 2 . 9
2 ( 3 H 、 m ) 、 2 . 9 6 ― 3 0 5 ( 1 H 、 m ) 、
4 4 2 ― 4 . 4 9 ( 1 H 、 m ) 6 3 3 ( 1 H 、 s ) 、 7 2 9 ( 1 H 、 t 、 J 8 H z ) 、 7 4 3 ( 1 H d J = 7 H z ) 8 2 2 ( 1 H d J
= 8 H z ) 1 1 . 4 0 ( 1 H b Γ s ) M S ( E
I ) 2 7 2 ( M + )
ま た 公 知 の 方 法 を 用 い て ( R ) 一 3 ― [ 2 一 ( 3 一 ヒ Π キ シ ピ 口 リ ジ ン 一 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 一 メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ リ ン - 1 . ォ ン を inn 酸 塩 化 し ( R ) ― 3 - [ 2 - ( 3 ― ヒ ド 口 キ シ ピ □ U ジ ン 一 1 ―ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 一 メ チル ― 2 H ―ィ ソ キ ノ
U ン ― 1 一 才 ン 塩 酸 塩 を 得 た
1 H ― N M R ( D M S 0 - - d 3 ) δ 1 8 3 ― 2 . 0
0 ( 1 5 H m ) 2 . 1 5 ― 2 3 0 ( 0 5 H m ) 2 . 4 8 ( 3 H m ) 2 9 6 ― 3 • 1 0 ( 2
5 H m ) 3 . 1 4 - 3 . 6 6 ( 5 . 5 H m ) 4
3 7 ― 4 5 0 ( 1 H m ) 5 • 5 5 ( 1 H b r s ) 6 5 2 ( 0 . 5 H s ) 6 . 5 4 ( 0 . 5
H S ) 7 • 3 4 ( 1 H t J = 8 H z ) 7 .
5 3 ( 1 H d J = 7 H z ) 8 - 0 2 ( 1 H d
J = 8 H z ) 1 0 . 7 0 ( 0 5 H b r s ) 1
1 • 2 7 ( 0 5 H b r s ) 1 1 4 3 ( 0 . 5
H b r S ) 1 1 . 4 6 ( 0 5 H b r S ) . M
S ( E I ) 2 7 2 ( M + ) - [ a ] ― 3 5 2 °
( C = 1 • 1 5 M e 〇 H )
( R ) ― 3 ― [ 2 - ( 3 - ヒ Ώ キ シ ピ □ U ン ン 一 1 一ィ ル ) ェ チル ] 一 5 - メ チ ル ― 2 H ィ ソ キ ノ リ ン
― 1 ― ォ ン の 別 途 合 成 法 を 以 下 に 示 す
酢酸 1 6 5 m L に 炭 酸 ァ ン モ ク ム 6 5 3 g を 徐 々 に 加 え た 発 泡 終 了 後 、 ( R ) ― 3 ― [ 2 ― ( 3 一 ヒ
P キ シ ピ u U ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル ィ ソ ク マ U ン 5 4 . 3 g を 添 カロ し て 1 時 間 加 熱還 流 し た 反 J心 終 了 後 、 反 J心 仪 を 室 、曰 ま で 冷却 し 、 水 酸化 ナ 卜 U ク ム ( 1 1 5 g ) 水 溶 液 ( 3 0 0 m L ) に 加 え て ( 発 熱 、 ァ ン モ 一 ァ 臭 あ り ) 室温 で 3 0 分 攪拌 し た 。 反 応 終 了 後 、 ク Π Π ホ ル ム で 抽 出 し 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 脱 水 、 縮 し た 得 ら れ た 残渣 に 酢酸 ェ チ ル を 加 て 懸 洗 、 ろ 取 し 、 ( R ) ― 3 ― [ 2 - ( 3 ― ヒ ド α キ シ ピ □ -»ヽ、
U ン ン ― 1 ―ィ ル ) ェ チル ] 一 5 ― メ チ ル 一
2 H ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ォ ン 4 5 . 1 g を 得 た 実 施 例 2
、、
5 一 メ チ ル 一 3 ― ( ピ ぺ ン ン ― 4 ー ィ ル ) ― 2 Η 一 ィ ソ キ ノ ン ― 1 一 ォ ン 0 g 、 重 曹 0 5 2 g 、 及 び 2 ― ブ D モ ェ 夕 ノ ―ル 0 - 6 7 g を ァ セ 卜 一 b U ル 2 0 m L に 溶解 し 、 加 熱 m 流 し 7乙 。 反 J心 終 了 後 、 反 応 液 を 濃 縮 し て 得 ■ ら > れ : ： 残 渣 こ 水 を 加 え て ク □ 口 ホ ル ム で 抽 出 し 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し た 溶 媒 を 濃 縮 し て 得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル 力 ラ ム ク □ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に て 精 制 し 、 3 ― [ 1 一 ( 2 ― ヒ □ キ シ ヽヽ、
ェ チ ル ) ピ ぺ U ン ン ― 4 一 ィ ル ] - 5 - メ チ ル ― 2 H
―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン 0 • 4 g を 得 た
H . - N ： M ： ( C D C 1 ) δ • 1 , . 8 0 - - 1 . 9 5 ( 2
H 、 m ) 、 1 9 6 ― 2 1 0 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 2
4 ― 2 . 3 3 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 5 3 ( 3 H 、 s ) 、
2 5 6 2 . 6 5 ( 3 Η 、 m ) 、 3 . 0 5 ― 3 • 1
5 ( 2 H 、 m ) 、 3 6 7 ( 2 H 、 、 J = 5 H z ) 、
6 • 4 4 ( 1 H 、 s ) 、 7 3 4 ( 1 H 、 t 、 J = 7
H z ) 、 7 • 4 8 ( 1 H 、 d 、 J - 7 H z ) 、 8 . 2
4 ( 1 H 、 d J = 7 H ζ ) 、 1 0 . 7 2 ( 1 H 、 b
Γ S ) M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実 施 例 3 N 、 N 一 ン ェ チ ル ー 2 — メ チ ル ベ ン ズ ァ ミ ド 3 4 5 g と 4 一 ( 3 ー ヒ ド ロ キ シ ピ n U ジ ン 一 1 - ィ ル ) ブ チ 口 ― 卜 U ル 1 . 5 g を 用 い て 実施例 1 と 同 様 に IX. 応 を 行 い 、 3 ― [ 3 - ( 3 - ヒ ド □ キ シ ピ □ U ン ン 一 1 一 ィ ル ) プ Π ピ リレ ] 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 ― ォ ン
5 3 6 . 3 m g を 得 た 。
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 7 8 - - 1 . 9 5 ( 2
H 、 m ) 、 2 . 0 3 - 2 . 2 0 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 3
1 一 2 . 4 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 6 2 - 2 . 9 0 ( 4
H 、 m ) 、 3 . 0 9 - 3 . 3 0 ( 2 H 、 m ) 、 4 . 3
5 一 4 . 4 9 ( 1 H 、 m ) 、 5 ' . 8 3 ( 1 H 、 b r s )
6 . 3 2 ( 1 H 、 s ) 、 7 3 5 - 7 . 4 5 ( 2 H 、 m ) 、 7 . 5 6 - 7 . 6 2 ( 1 . H 、 m ) 、 8 . 3 4 ( 1
H 、 d 、 J = 8 H z ) 、 1 4 . 4 1 ( 1 H 、 b r S )
M S ( E I ) 2 7 2 ( M + )
実 施例 4
N 、 N 一 ジ メ チ ル ー 2 、 3 一 ジ メ チ ル べ ン ズ ァ ご、 F 2
0 0 g と 4 ― ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン ― 1 一 ィ ル ） ブチ 口 一 卜 リ ル 0 . 8 g を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 — [ 3 — ( 3 一 ヒ ド □ キ シ ピ □ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ) プ ロ ピ ル 〕 5 一 メ チ ル - 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1 — オ ン 1 5 7 5 m g を 得 た 。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) 0 ： 1 . 8 8 - - 2 . 0 0 ( 2
H 、 m ) 、 2 . 0 8 - 2 . 1 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 3
6 一 2 . 4 2 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 5 0 ( 3 H 、 s ) 、
2 . 6 2 一 2 . 9 8 ( 4 H 、 m ) 、 3 . 1 6 3 . 3
0 ( 2 H 、 m ) 、 4 . 3 9 4 . 4 8 ( 1 H 、 m ) 、
5 . 8 6 ( 1 H 、 b r s ) 、 6 . 4 3 ( 1 H 、 s ) 、
7 . 2 7 一 7 . 3 2 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 4 4 ( 1 H 、 毒
b 、 J 7 H z ) 、 8 . 2 2 ( 1 H 、 b 、 J = 8 H z )
1 4 4 5 ( 1 H 、 b r s )
S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実 施例 5
N 、 N 一 ン メ チル ー 2 、 3 - ジ メ チ ル ペ ン ズ ァ 4
1 0 g と 3 ― ( 3 - - ヒ ド □ キ シ ピ ロ リ ジ ン ― 1 ― ィ ル ) プ □ ピ 才 ニ 卜 リ ル 1 . 5 g を 用 い て 実 施例 1 と 1口 J 様 に 反 応 を 行 い 、 3 一 [ 2 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ □ u へヽ、
ン ン ― 1 ― ィ ル） ェ チ ル 〕 一 5 — メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 オ ン 1 5 7 . 5 m g を 得 た 。
1 H N ： M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 8 8 - 1 . 9 9 ( 1
H m ) 、 2 . 2 2 一 2 . 3 8 ( 1 H 、 m ) 、 2 4
8 ― 2 5 7 ( 4 Η 、 m ) 、 2 . 7 1 - 2 . 9 5 ( 6
H 、 m ) 、 3 . 0 1 一 3 . 1 0 ( 1 H 、 m ) 、 3 5
1 ( 1 H 、 b r s ) · 、 4 . 4 2 — 4 . 5 1 ( 1 H 、 m )
6 . 3 4 ( 1 H 、 s ) 、 7 2 7 - 7 3 1 ( 1 H 、 m ) 、 7 4 3 ( 1 H 、 b 、 J = 7 H z ) 、 8 2 2
( 1 H 、 b 、 J = 8 H z ) 、 1 1 . 4 2 ( 1 H 、 b r s )
M S ( E I ) 2 7 2 ( M + )
実 施例 6
ヽ
N 、 N ― 、
ン Xチ ル ― 2 、 3 一 ン メ チ ル ベ ン ズ ァ 4
3 4 7 g と 3 ― ( 3 ― ヒ ド、 P キ シ ピ 口 U ジ ン ― 1 一 ィ ル ） プ D ピ 才 1、 U ル 1 • 6 g を 用 い て 実 施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 ― [ 2 ― ( 3 一 ヒ ド D キ シ ピ □ U ジ ン ― 1 ―ィ ル ) ェ チ ル ] 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1
- ォ ン 3 9 7 • 6 m g を 得 た o
1 H N M R ( C D C 1 3 ) δ ； 1 . , 8 - - 1 . 9 7 ( 1
H 、 m ) 、 2 2 1 一 2 3 7 ( 1 H 、 m ) 、 2 4 3 ― 2 5 5 ( 1 H m ) 2 7 0 一 2 8 2 ( 3
H m ) 2 8 2 ― 2 . 9 5 ( 3 H m ) 3 . 0
0 ― 3 - 1 1 ( 1 H m ) 4 4 4 ― 4 . 5 0 ( 1
H m ) 6 . 2 5 ( 1 H s ) 7 3 8 ― 7 . 4
5 ( 1 H m ) 7 5 7 一 7 6 2 ( 1 H t J
= 7 H z ) 8 3 4 ( 1 H d J 8 H Z ) 1
1 . 4 1 ( 1 H b r s )
M S ( E I ) 2 5 8 ( M + )
実 施 例 7
N N ― ジ メ チ ル ― 2 3 一 ジ メ チ ル ベ ン ズ ァ ミ ド 3
1 7 g と 3 一 ( 2 一 ヒ 口 キ シ メ チ ル ピ ぺ U ジ ン 一 1
― ィ ル ) プ 口 ピ ォ U ル 1 5 1 g を 用 い て 実 施例
1 と 同 様 に 反 J心 を 行 い 3 一 [ 2 · ( 2 ― ヒ ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ リ ン ン ― 1 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 一 メ チ ル
― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1一 オ ン 2 6 8 m g を 得 た 。
1 H N M R ( 3 0 0 M H z C D C 1 3 ) δ ：
1 1 . 5 ( b Γ s 1 H ) 8 2 4 ( d J = 8
1 1 H ) 7 . 4 9 ( d J = 8 1 1 H ) 7
3 0 ( t J = 8 , 1 1 H ) 6 3 9 ( s 1 H )
3 . 6 5 一 3 8 0 ( m 2 H ) 3 • 3 0 ( b r s
1 H ) 3 . 1 0 ― 3 3 0 ( m 1 H ) 3 . . 0 0 一 3 . 1 0 ( m 1 H ) 2 • 8 5 ― 3 . 0 0 ( m
1 H ) 2 . 7 0 ― 2 . 8 5 ( m 2 H ) 2 . 5 0
( s 3 H ) 2 3 5 - 2 • 6 0 ( m 2 H ) 1
3 0 ― 1 . 7 5 m - 6 ： H ) . M S ( E I ) 3 0 0 ( M
+ )
施例 8
N N ― ジ ェ チ ル 一 2 ― メ チ ル ベ ノ ス ァ H 3 . 4 2 g と 3 ― ( 2 一 ヒ Π キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン ン ― 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ オ 二 卜 リ ル 1 . 5 1 g を 用 い て 実施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 — [ 2 — （ 2 — ヒ ド ロ 午 シ メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 1 — イ リレ ） ェ チ ル ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 3 9 2 m g を 得 た 。
1 H N M ( 3 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
1 1 • 5 ( b r s 、 1 H ) 、 8 • 3 6 ( d 、 J = 7
8 、 1 H ) 、 7 6 0 ( t 、 J = 7 8 、 1 H ) 、 7
3 9 ― 7 4 6 ( m 、 2 H ) 、 6 2 9 ( s 、 1 H )
3 . 6 5 ― 3 8 5 ( m 、 2 H ) 、 3 • 3 0 ( b r s
1 H ) 3 • 1 0 一 3 3 0 ( m 、 1 H ) 、 3 0 0
― 3 - 1 0 ( m 、 1 H ) 2 8 5 ― 3 . 0 0 ( m 、
1 H ) 、 2 7 0 ― 2 . 8 0 ( m 、 2 H ) 、 2 . 4 5
― 2 6 0 ( m 、 1 H ) 、 2 • 3 0 ― 2 . 4 5 ( m 、
1 H ) 、 1 3 0 ― 1 7 5 ( m 、 6 H ) - M S ( E
I ) 2 8 6 ( M + )
施例 9
、
3 ― ( ピ ぺ U ン ン ― 4 ―ィ ル ) ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン
― 1 ―ォ ン + •a&m.酸 -am 1 1 g と 2 ― ブ Π モ ェ 夕 ノ ―ル 1
0 g を 原 料 と し て 実 施例 2 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 一
[ 1 ― ( 2 ― ヒ a キ シ ェ チ ル ) ピ ぺ U ジ ン ― 4 一 ィ ル ] ― 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン 0 . 3 9 g を 得 十，
T乙 0
1 H 一 N M R ( C D C ] 1 3 ) δ ； 1 . 7 ： 1 - - 1 . 9 1 ( 2
H 、 m ) 、 2 0 0 ― 2 1 0 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 2
2 2 • 3 3 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 5 0 ― 2 . 6 5 ( 3
H 、 m ) 、 3 • 0 4 ― 3 . 1 3 ( 2 H m ) 、 3 . 6
2 ― 3 • 6 7 ( 2 H 、 m ) 、 6 ' 3 4 ( 1 H 、 s ) 、
7 4 2 7 • 5 2 ( 2 H 、 m ) 、 7 - 6 1 ― 7 . 6
7 ( 1 H 、 m ) 、 8 3 4 ― 8 3 8 ( 1 H 、 m ) 、 s ' IL! H z ) z · ε 0 8 ( m H z 6 6 z 9 6 ' z 、 （ H ε ) ' - L z z IL1 H ) I 6 8 8 ( 、 H z ε 9 L 9 ILl H L T ー
0 P - O S ^ a Z H ^ 0 Z Z ) H N - H t 93
： § ui o
^ u z - [ Λ( - ft 7 ( 、 Ψ Π 、 ) T ε ^ ¾
i
Figure imgf000058_0001
— ί
- T _ i 口 : ー ？ m o 0 g ^ ■c - \ - OS
Figure imgf000058_0002
Τ I Pi} Wi 第
( +
9 8 2 S s q Η ) ε · τ τ ζ Η 8 * L = Ρ Η ι ε 8 ( Η Ζ S
L ' Ζ - 9 9 ' Ζ ( ^ Η L ' I - Ζ
9
Η ζ ε · 9 χπ Η S ) 2 3 · 8
^ · ε 、 ( in 、 H S ) 2 ο · ε - 6 9 · ζ τ Η
Ζ ) ζ ζ ζ τ ζ ( m Η ） τ 6 6 L
I ： Q Ρ Ο S a ζ Η 0 L Ζ ) Η Η Ν - Η 0 Γι Φ A - Η 2 - [ 1Γ
7 2 口 ^ 口 ^ — ε ε ^ ^
¾ 2)對 fel：? Ζ
9r 口 m o 0 9 9
Η Ζ ( y - - (\ ^ 7\ ε
0 τ 牽
+
Ζ L Ζ S J Q ^ Η Τ ) 6 9 * 0 τ
99 ZT0/C00Zdf/X3d 5 一 4 . 6 5 ( 1 H 、 m ) 、 6 . 3 6 ( 1 H 、 s ) 、
7 . 3 8 ― 7 . 3 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 5 7 ― 7 . 6 5
( 2 H 、 m ) 、 8 . 1 2 ( 1 H 、 d 、 J = 7 . 8 H z )
1 1 . 2 0 ( 1 H 、 b r S ) . M S ( E I ) 3 0 0 ( M
+ )
施例 1 2
、ヽ、
N 、 N ― ン ェ チル 一 2 — メ チ ル ベ ン ズ ア ミ F 1 9 1 g と 3 一 ヒ ド 口 キ シ ー 4 一 ( ピ ロ リ ジ ン — . 1 - ィ ' ル ） ブ チ P 二 卜 U ル 1 . 5 4 g を 用 い て 実施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 一 [ 2 - ヒ ド ロ キ シ ー 3 - ( ピ □ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） プ D ピ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン 一 1
― 才 ン 0 0 8 9 g を 得 た
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 7 5 - 1 8 4 ( 4
H 、 m ) 、 2 . 3 2 - 2 . 8 4 ( 8 H 、 m ) 、 4 . 0
0 一 4 . 0 6 ( 1 H 、 m ) 、 6 . 2 6 ( 1 H 、 s ) 、
7 3 9 一 7 . 4 6 ( 2 H 、 m ) 、 7 . 6 1 ( 1 H 、 t 、 J = 8 H z ) , 8 . 3 6 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z )
9 8 5 ( 1 H 、 b r s ) . M S ( E I ) 2 7 2 ( M
+ )
実 施 例 1 3
N 、 N ― ヽ、
ン メ チ ル ー 2 、 3 ― ン メ チ ル ベ ン ズ ァ 、 2
6 5 g と 3 ― ヒ ド ロ キ シ ― 4 ― ( ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ブチ D 一 卜 U ル 2 3 1 g を 用 い て 実 施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 ― [ 2 ― ヒ ド、 口 キ シ 一 3 ― ( ピ □ リ ジ ン 1 ィ ル ） プ Π ピ ル ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ノ 一 1 — ォ ン 0 0 6 6 g を 得 た
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) δ • 1 · 7 5 - 1 . 8 4 ( 4
H 、 m ) 2 . 3 2 - 2 ' 9 0 ( 8 H 、 m ) 、 2 . 3
9 ( 3 H 、 s ) 、 4 . 0 6 ― 4 1 1 ( 1 H 、 m ) 、 6 . 3 6 ( 1 H 、 s ) 、 7 2 8 ( 1 H 、 t 、 J 8
H z ) 、 7 4 2 ( 1 H 、 d 、 J 二 8 H z ) 、 8 1
9 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z ) 、 1 0 . 0 0 ( 1 H 、 b r s ) M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実 施 例 1 4
。
N 、 N ― ジ メ チル 一 2 、 3 ― ン メ チ ル ベ ン ズ ァ 4
6 0 g と ( S ) 一 3 一 ( 2 一 ヒ ドヽ Π キ シ メ チ ル ） ピ □ リ ジ ン ― 1 一 ィ ル ） フ π ピ 才一 卜 U ル 2 - 0 1 S を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 ■ い 、 ( S ) - 3 - [ 2 一 ( 2 一 ヒ ド、 Π キ シ メ チ ル ピ □ U ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル レ 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 1 ― 才 ン
3 5 1 m g を
1 H 一 N M ( ： 3 0 0 M H z 、 C ： D C 1 3 ) δ
1 2 . 4 ( b Γ s 、 1 H ) 、 8 2 3 ( d 、 J = 8 .
1 、 1 H ) 、 7 . 4 5 ( d 、 J 8 . 1 、 1 H ) 、 7
3 1 ( t 、 J 8 . 1 、 , 1 H ) 、 6 . 3 9 ( s 、 1 Η )
4 . 1 0 ( b r s 、 1 H ) 、 3 7 6 ( d 、 J = 1 4
1 、 1 H ) 、 3 . 5 6 ( d 、 J = 1 4 . 1 、 1 H ) 、
3 . 3 5 一 3 . 5 0 ( m 、 1 H ) 、 3 . 1 0 ― 3 . 2
5 ( m 、 1 H ) 、 2 8 5 ― 2 - 9 5 ( m 、 2 H ) 、
2 . 7 0 ― 2 8 0 ( m 、 1 H ) 、 2 . 6 0 ― 2 7
0 ( m 、 1 H ) 、 2 5 0 ( s 、 3 H ) 、 2 4 0 ―
2 . 4 5 ( m 、 1 H ) 、 1 8 0 一 2 0 0 ( m 、
4 H ) • M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実 施 例 1 5
N 、 N ― 、、、
ン ェ チル一 2 ― メ チ ル ベ ン ズ ァ H 4 9 6
、、、 g と （ s ) ― 3 一 ( 2 ― ヒ ド、 D キ シ メ チ ル ） ピ □ U ン ン 一 1 ―ィ ル ) プ 口 ピ 才一 卜 U ル 2 . 0 0 g を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( S ) ' 一 3 - - [ 2 ― ( 2 6
一 ヒ 3 Π キ シ メ チ ル ピ □ ヽ
U ン ン 一 1 - - ィ ル ） ェ チ ル ] 一 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 - - ォ ン 5 1 5 m g を 得 た 。
1 g
H Ν Μ R ( 3 0 0 M H Z 、 C D C 1 3 ) δ
1 2 4 ( b r s 、 1 H ) 、 8 3 5 ( d 、 J = 7 .
8 、 1 Η ) 、 7 .た 5 9 一 7 • 6 4 ( m 、 1 H ) 、 7 .
3 5 ― 7 5 0 ( m 、 2 H ) 、 6 . 2 8 ( s 、 1 Η )
4 0 6 ( b r s 、 1 H ) 、 3 7 6 ( d 、 J = 1 4
1 、 1 Η ) 、 3 . 5 5 ( d 、 J 1 4 • 1.、 1 Η ) 、
3 3 5 ― 3 . 4 5 ( m 、 1 H ) 、 3 1 0 - 3 . 2
5 ( m 、 1 H ) 、 2 • 8 0 ― 3 0 0 ( rn 、 2 Η ) 、
2 6 5 ― 2 . 8 0 ( m 、 1 H ) 、 2 5 5 - 2 . 6
5 ( m 、 1 H ) 、 2 • 3 5 ― 2 4 5 ( m 、 1 Η ) 、
1 • 7 0 ― 2 . 0 0 ( m 、 4 H ) . M S ( E I ) 2 7
2 ( M + )
施 例 1 6
N 、 N ― ジ メ チ ル ― 2 、 3 ― 、ヽ、
ン メ チ ル べ ン ズ ァ ミ ド 4
8 4 g と ( S ) 一 4 ― ( 2 ヒ F 口 キ シ メ チ ル ) ピ 口
U シ ン ― 1 ―ィ ル ) ブ チ Π 一 卜 U ル 2 3 0 g を 用 い て 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( S ) 一 3 — - [ 3 —
( 2 ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ロ リ ジ ン ィ ル □ ピ ル 5 — メ チ ル ー 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン ン
H - N M R ( 3 0 0 M H z 、 C D C 1 3 )
2 b r H 8 2 3 ( d 、 J =
H 7 . 4 6 d = 8 H 7
2 8 7 3 4 ( m H 6 . 4 4 H
5 6 b H ) 、 3 . 8 0 ( d 4
H 3 . 6 0 ( d 4 . 1 、 H
3 . 2 0 - 3 . 3 0 ( m 、 1 H 2 . 8 0 3 0 0 ( m 、 2 H ) 、 2 . 6 0 2 • 8 0 ( m 、 2 H ) 、
2 • 5 1 ( s 、 3 H ) 、 2 4 0 ― 2 . 4 5 ( m 、 1
H ) 、 2 2 0 一 2 . 3 5 ( m 、 1 Ή ) 、 1 . 7 0 一
2 0 5 ( m 、 6 H ) • M S ( E I ) 3 0 0 ( M + ) 実 施例 1 7
、❖
N 、 N ン ェ チ ル 一 2 メ チル ベ ン ズ ァ H 5 . 2 3 g と ( S ) ― 4 一 ( 2 ― ヒ π キ シ メ チ ル ) ピ D U ジ ン 1 ― ィ ル ) ブ チ 口 一 U ル 2 3 0 g を 用 い て 実 施 例 1 と 1口] 様 に 反 応 を 行 い 、 ( S ) - 3 一 - [ 3 ― ( 2
― ヒ F キ ' メ チ ル ピ ロ 1 ジ ン - 1 ― ィ ル ) プ 口 ピ ル ] - 2 H ' ィ ソ キ ノ U ン ― 1 - - ォ ン 3 3 1 m を 得 た
1 Η ― N M R ( 3 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
1 2 2 ( b r s 、 1 H ) 、 8 • 3 4 ( d 、 J = 8 .
1 、 1 H ) 、 7 5 9 一 7 6 4 ( m 、 1 H ) 、 7 .
3 9 ― 7 4 8 ( m 、 2 H ) 、 6 . 3 4 ( s 、 1 Η )
5 0 5 ( b r S 、 1 H ) 、 3 8 0 ( d 、 J = 1 4
1 、 1 H ) 、 3 6 0 ( d 、 J = 1 4 1 、 1 H ) 、
3 • 1 5 ― 3 2 0 ( m 、 1 H ) 、 2 7 0 ― 2 . 8
5 ( m 、 2. H ) 、 2 . 6 0 ― 2 . 7 0 ( m 、 2 H ) 、
2 4 0 ― 2 • 5 5 ( m 、 1 H ) 、 2 2 0 ― 2 . 3
5 ( m 、 1 H ) 、 1 . 7 0 ― 2 1 0 ( m 、 6 H ) 施例 1 8
、、、
N 、 N ― ン ェ チ ル 一 2 、 3 ン メ チ ル ベ ン ズ ァ — * 5
0 1 3 6 g と ( R ) 一 4 ― ( 2 ― ヒ ド □キ シ メ チ ル ピ
、、、
π U ン ン ― 1 ― ィ ル ） ブ チ D U ル 2 2 g を 用 い て 実 施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( R ) 3 ― [ 3 一
― 、ゝ、 、
( 2 ヒ Π キ シ メ チ ル ピ □ U ン ノ 一 1 ― ィ ル ) プ 口 ピ ル ] 一 9 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― 才 ン 6 2 7 3 m g を 得 た 。 こ れ を ア セ ト ン 溶 媒 中 1 N H C 1 水 溶液 を 2 . 4 m 1 力卩 ぇ 、 析 出 結 晶 を ろ 取 し （ R ) - 3 - [ 3 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ゾレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） プ 口 ピ ル ] — 2 H得 — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 塩酸 塩 5 5 5 . 3 m g を た
1 H - N M R C D 〇 D ) δ ： 8 3 2 2 5 7
H 、 m ) 、 2 6 8 - 2 . 7 3 2 H 3 0
8 ― 3 . 2 2 ( 2 Η m 3 . 4 3 - 3 . 7 0 ( 4
H 、 m ) 、 3 8 5 3 9 0 Η 、 m ) 、 6 . 5
4 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 4 5 - 7 . 5 0 ( 1 Η 、 ιτ
7 5 9 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z 7 . 7 0 ( 1 H t 、 J ： . 8 H z 8 2 4 H d = 8 H z
M S ( E I ). 2 8 6 +
実 施例 1 9
N 、 N ― ン ェ チ ル ー 2 3 — ジ メ チ リレ ベ ン ズ ア ミ ド 5
6 0 1 7 g と 3 - ( 4 ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン
ル ) プ □ ピ ォ ニ ト リ ル 2 . 2 6 g を 用 い て 実 と 同 様 に 反 応
Figure imgf000063_0001
3 2 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ぺ U ン ン 1 一ィ ル ェ チ ル ] 一
一 1 ― 才 ン 3 2 7 5
1 H ― N M R ( c ： D C 1 3 ) δ ； 1 . 6 3 - - 1 . 7 6 ( 2
H 、 m ) 、 1 . 8 4 - 2 0 2 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 2
2 一 2 3 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 6 2 - 2 . 9 9 ( 6
H 、 m ) 、 3 . 6 1 一 3 8 0 ( 2 H 、 m ) 6 . 2
5 ( 1 H 、 s ) 7 . 3 6 7 . 4 6 ( 2 H 、 m ) 、
7 . 5 7 ― 7 . 6 2 ( 1 H 、 m ) 、 8 . 3 0 ( 1 H 、 d 、 J —― 8 H z ) 、 1 1 3 7 ( 1 H 、 b r s ) - M
S ( E I ) 2 7 2 ( M + )
実 施 例 2 0 N 、 N ― ジ ェ チ ル― 2 、 3 —— ン メ チ ル べ ン ズ ァ F 4
9 7 5 g と ( R ) ― 3 一 ( 2 ― ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ピ Π
U ジ ン ― 1 ―ィ ル ) プ ロ ピ 才 一 卜 リ ル 2 0 g を 用 い て 実 施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( R ) ― 3 ― [ 2 一
( 2 一 ヒ ド Π キ シ メ チ ル ピ U シ ン 一 1 ―ィ ル） ェ チ ル ] 一 2 H ―ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 ― ォ ン 4 0 8 4 m g を 得 た o
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . . 7 5 - - 2 . 0 0 ( 3
H 、 m ) 、 2 • 3 6 ― 2 . 4 8 ( 1 H 、 m ) 、 2 . 5
9 ― 2 • 7 8 ( 2 H 、 m ) 、 2 8 3 ― 2 - 9 6 ( 2
H 、 m ) 、 3 - 1 1 ― 3 . 2 3 ( 1 H 、 m ) 、 3 . 3
5 ― 4 . 4 5 ( 1 H 、 m ) 、 3 • 5 0 ― 3 . 6 2 ( 1
H 、 m ) 、 3 7 1 ― 3 . 8 1 ( 1 H 、 m ) 、 4 . 0
2 ( 1 H 、 b r s ) 、 6 . 2 9 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 3
9 ― 7 - 5 0 ( 2 H 、 m ) 、 7 5 8 7 6 4 ( 1
H 、 m ) 、 8 3 5 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z ) 1 2
4 1 ( 1 H 、 b r s ) . M S ( E I ) 2 7 2 ( M + ) 施例 2 1
2 ― N ― t ― ブ ト キ シ カ ル ボ ：二 ル ー 4 ― 才 キ ソ ピ ぺ コ U ン 酸 7 • 9 6 g を テ 卜 ラ ヒ F u フ ラ ン 中 1、 U ェ チ ル ァ ミ ン 存在 下 、 ェ チ ル ク D D ホ ル メ 一 1、 3 4 5 m
1 を 氷 冷 下 で 滴 下 し て 、曰 A
酸 ハ\、- 水 物 と し た 0 析 出 し た を ろ 過 後 、 ろ 液 を 再 度 氷 冷 し て ェ 夕 ノ 一 ル 1 5 m 1 を 加 え て 室 曰
lim. で 攪拌 し た 。 反 応 液 縮 後 、 酢 酸 ェ チ ル を 加 え て 0 5 親 定塩酸 、 飽 和 重 曹 水 、 飽 和 食塩水 で 洗 浄 、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム 乾
Figure imgf000064_0001
ろ 媒 を 濃 縮 し て ェ チ ル 2 — N — t ー ブ ト キ シ カ i 二 ル ー 4 ー ォ キ ソ ピ ペ コ レ ー ト 6 . 3 9 g を 得 た 。
得 ら れ た ェ チ ル 2 — N — t — ブ ト キ シ カ ル ル 一 4 ― 才 キ ソ ピ ぺ コ レ 6 . 3 9 g を 1 、 3 一 シ メ チ ル 一 2 ― ィ ミ ダ ゾ リ ジ ノ ン と エ タ ノ 一 ル に 溶 解 し 卜 シ ル メ チ ル ィ ソ シ ァ 5 . 3 0 g を カロ え て 一 7
8 °C と し た t 一 ブ 卜 キ シ 力 リ ウ ム 6 . 0 9 g を 反 応
W 温 度 が 上 が ら な い よ う に 注意 深 く 加 え た後 、 室 tun. し 攪拌 し た 反 J心 彼 を 濃縮後 、 1 0 % ク ェ ン 酸水 溶 を カロ え て ク □ Π ホ ル ム 抽 出 し た 。 ク ロ ロ ホ ル ム 層 を 飽禾ロ 食塩水 洗 浄 、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 乾 燥 、 乾 燥剤 ろ 別 、 溶 媒 を 縮 、 力 ラ ム ク □ マ グ ラ フ ィ - ( n一 へ キ サ ン ： 酢 m X チ ル = 4 ： 1 ) で精 製 し て ェ チ ル 2 一 N
- t ― ブ 卜 キ シ 力 ル ポ 二 ： ル - - 4 _ シ ァ ノ ピ ぺ コ レ 一 卜 1 • 2 1 g を 得 た
ら れ た 工 チ ル 2 - - N - - t — ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル 一 4 ― シ ァ ノ ピ ぺ コ レ 一 h 1 . 2 1 g を テ ラ ヒ ド
Π フ ラ ン に 溶 解 し 水 冷 し た 水 素 化 ホ ウ 素 U チ ゥ ム 2
7 9 m え た 後 、曰
g を 加 、 で 2 1 時 間 攪拌 し た 反 応 液 に 水 を 加 え 酢酸 ェ チ ル で 抽 出 後 、 飽 和 食 + •ぉm水 洗 浄 、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 乾 燥 、 乾 燥剤 ろ 別 、 溶 媒 を 濃縮 し て ( N 一 t 一 ブ 卜 千 シ 力 ル ボ ニ ル ー 2 一 ヒ □キ シ メ チ ル 一 4 ― シ ァ ノ ) ピ ぺ U ジ ン 9 6 1 m g を 得 た 。
次 に ( N ― t 一 ブ 卜 キ シ 力 ル ポ 二 ル ー 2 ― ヒ 口 キ シ メ チ ル 一 4 一 シ ァ ノ ） ピ ぺ リ ジ ン 1 . 1 4 g と N 、 ヽ、
N 一 ン ェ チ ル 一 2 ― メ チ ル ベ ン ズ ア ミ ド 1 8 4 g を 气;
用 い て 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 ― ( 1 ― t 一 ブ 卜 キ シ 力 ル ポ 二 ル ' 一 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ リ ジ ン ― 4 ― ィ ル ） ― 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン - - 1 ― 才 ン 6
1 6 m g を 得 た 。
得 ら れ た 3 - ( 1 一 t ブ ト キ シ カ リレ ポ 一 ル ― 2 一
、
ヒ ド Π キ シ メ チ ル ピ ぺ リ ン ン 一 4 一 ィ ル ） ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 -一 才 ：ン 6 1 6 m g を 酢 酸 ェ チ ル に 溶 解 し 4 規 疋 ΐππ.化 水 素 酢 酸 ェ チ ル溶 液 2 . O m l を 加 え て 室 曰
¾m で 6 5 時 間 攪拌 し た 。 反 応液 を 濃縮後 、 析 出 し た ±±
晶 を ン ェ チ ル ェ 一 テ ル で 洗 浄 、 減 圧乾 燥 し て 3 一
( 2 ヒ 口 キ シ メ チリレ ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル ) 一 2
H ― ノ ソ キ ノ 'J ン 一 1— オ ン 塩 酸 塩 4 3 3 m g を 得 た 但
ィ寸 ら れ た 3 一 ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン ン 一
4 一 ィ ル ) 一 2 H ― イ ソ キ ノ リ ン 一 1一 オ ン 塩 酸 塩 4
3 3 m g を ァ セ 卜 一 ト リ ル 、 水 、 に 溶解 し た 後 、 3 5 % ホ ル マ U ン 3 4 0 1 と 水 素 ィヒ ト リ ァ セ ト キ シ ホ ゥ 素 化 ナ h ゥ ム 6 9 7 m g を 力 Π え て 室 温 で 2 0 分 攪 拌 し た 反 応 液 を 2 0 % 炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液で ァ ル 力
U 性 に し た 後 、 ク Π 口 ホ ル ム で 抽 出 し た 。 ク ホ ル ム 層 を 飽 和 重 曹 水 、 飽和 食塩水 で 洗 浄 、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 早乙 木 、 早乙 燥剤 ろ 別 、 溶 媒 を 濃 縮 し た 析 出 し た 臼
曰曰 を ン ェ チル ェ 一 テ ル で 洗 浄 、 減 圧乾燥 し て 3 一
( 1 一 メ チ ル 一 2 ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン ン 一
4 ― ィ ル ) 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ー 1一 オ ン 1 4 6 m g を 得 た
H . N j Μ ： R ( 3 0 0 M H z 、 D M S O - - d 6 ) δ 1 1 . 1 ( b r s 、 1 H ) 、 8 . 1 2 ( d 、 J
= 7 8 、 1 H ) 、 7 . 5 5 - 7 . 7 0 ( m 、 2 H )
7 4 4 ( t 、 J 7 . 8 、 1 H ) 、 6 . 3 9 ( s 、
1 Η ) 、 4 . 4 8 ( b r s 、 1 H ) 、 3 . 5 5 ― 3 .
7 5 ( m 、 2 H ) 、 2 . 6 0 - 2 . 8 0 ( m 、 3 H )
2 4 0 2 . 6 0 ( m 、 1 H ) 、 2 . 4 2 ( s 、 3
H ) 、 1 7 0 ― 2 . 0 0 ( m 、 4 H ) . M S ( E I )
2 7 2 ( Μ + )
施 例 2 2 3 - ニ° ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 卜 ン 塩 酸塩 5 1 O m g と 3 — プ ロ モ ー 2 、 2 — ジ メ レ ー 1 一 プ ロ ノ ノ ー ル 4 7 4 m g を 用 い て 実 施 例 二 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 — [ 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ I ゝ 2 — ジ メ チル プ ロ ピ リレ ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 9 2 m g を 得 た 。
1 H - N M R ( 2 7 0 M H z 、 D M S O - d 6 ) δ ： 0
7 9 ( 6 H 、 s ) 、 1 . 5 4 - 1 6 3 ( 2 H 、 m )
1 . 8 9 ― 1 9 3 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 6 4 - 2 . 6
5 ( 1 H 、 m ) 、 2 . 7 0 - 3 . 0 0 ( 2 H 、 m ) 、
3 . 1 3 ― 3 2 0 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 7 8 - 3 . 7 9
( 2 H 、 m ) 、 4 . 1 0 - 4 . 1 4 ( 2 H 、 m ) 、 4
1 4 - 4 • 6 0 ( 1 H 、 m ) 、 6 . 3 8 ( 1 H 、 s )
7 . 3 9 - 7 . 4 4 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 5 7 - 7 . 6 5
( 2 H 、 m ) ゝ 8 . 1 2 ( 1 H 、 d J = 8 . 1 H z )
1 1 . 2 5 ( 1 H 、 b r S ) . M S ( E I ) 3 1 4 ( M + )
実 施例 2 3
5 一 メ チ ル 一 3 - （ ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H ― ソ キ ノ U ン ー 1 一 オ ン 塩 酸 塩 1 g と 3 — ブ ロ モ ―
1 一 プ D パ ノ ー ル 7 5 1 m g を 用 い て 実 施 例 2 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 5 ー メ チ ル ー 3 — [ 1 一 （ 3 — ヒ キ シ プ ピ ル ) ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H — ィ ソ キ ノ )J ン — 1 — ォ ン 2 2 1 m g を 得 た 。
融 占 1 9 7 - 1 9 9 。C 、 1 H - N M R ( 2 7 0 M H z 、
D M S 〇 ― d 6 ) δ 1 . 5 4 1 . 6 9 ( 4 H 、 m )
1 7 4 ― 1 . 9 6 ( 4 H 、 m ) 、 2 . 3 3 - 2 . 3
8 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 4 7 - 2 . 5 0 ( 3 H 、 m ) 2 . 9 6 - 3 . 0 0 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 1 5 - 3 . 1 8 ( l H 、 m ) 、 3 . 4 3 - 3 . 4 8 ( 2 H 、 m ) 、 4 , 4 8 - 4 . 4 9 ( 1 H 、 m ) 、 6 . 3 5 ( 1 H 、 s ) 7 . 2 6 - 7 . 3 1 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 4 9 ( 1 H 、 d
J = 7.· 0 H z ) 、 7 . 9 9 ( 1 H 、 d 、 J = 7 . 8 H z ) 、 1 1 . 2 4 ( 1 H 、 b r S ) . M S ( E I )
3 0 0 ( M + )
実 施 例 2 4
3 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 一 オ ン 塩 酸 塩 5 0 O m g と 1 ー ブ ロ モ — 2 - プ ロ ノ ノ ー ル 3 9 4 m g を 用 い て 実 施 例 2 と 同 様 反 応 を 行 レ 、 3 — [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 — イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 才 ン 8 7 ni g を # た 。
1 H - N M R ( 2 7 0 M H z 、 D M S O d fi ) a 1
0 5 ( 3 H 、 d 、 J = 5 . 9 H z ) 、 1 6 1 ― 1 7 0 ( 2 H 、 m ) 、 1 . 8 5 一 1 8 9 ( 2 Η. 、 m
2 . 0 3 - 2 . 0 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 2 0 ― 2 6 ( 2 H 、 m ) .、 2 4 0 一 2 . 5 0 ( 2 Η 、 m ) 2 . 9 4 - 2 . 9 8 ( 1 H 、 m ) 、 3 7 5 一 3 ' 6 ( 1 H 、 m ) 、 4 2 6 4 . 2 8 ( 1 Η 、 m ) 6 . 3 6 ( 1 H 、 s ) 7 . 3 8 ― 7 , . 4 3 ( 1 Η 、 m 7 . 5 7 - 7 . 6 7 ( 2 H 、 m ) 、 8 . 1 1 ( 1 H d 、 J = 7 . 8 H z ) , 1 1 2 0 ( 1 H 、 b r S ) M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実施 例 2 5
N 、 N — ジ メ チ ル ー 2 、 3 — ジ メ チ ル ベ ン ズ ア ミ 5 6 0 9 5 g と 3 — ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ オ 二 卜 リ ル 2 . 4 4 g を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に /又応 を 行 い 、 3 一 [ 2 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ヽヽ、
ぺ U ン ン ― 1 ―ィ ル ） ェ チ ル 一 5 — メ チ ル ー 2 Η — ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― 才 ン 4 1 S . 2 m g を 得 た
1 H ― N M R ( C D C 1 3 ) δ 7 9 3
H 、 m ) 、 2 0 1 ― 2 . 1 ( 2 H 2 3
0 ― 2 4 2 ( 2 H ゝ m ) 、 4 9 ( 3 H s
2 7 1 ― 2 . 7 9 ( 4 H 、 2 · 8 9 2 9
8 ( 2 H 、 m ) ゝ 3 . 7 8 ―
Figure imgf000069_0001
8 5 H
6 • 3 3 ( 1 H 、 s ) 、 7
m ) 、 7 4 4 ( 1 H 、 b 、 7 H z 8 . 2 4
6
( 1 H 、 b 、 J = 8 H z ) 、 . 3 8 H 、 b r s ) 7
M s ( E I ) 2 8 6 ( M + )
3
実 施 例 2 6
o
N 、 N _ ジ メ チ ル ー 2 、 3 — ジ メ チ リレ ベ ン ズ ア ミ ド 5
8 0 4 0 g と （ R 4 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ 1 ル ピ
H
口 リ ジ ン ィ ル ブチ 口 卜 リ ル 2 7 5 g を て 実 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( R 3 3
( 2 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン ル プ 口 ピ ル 5 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 才 ン 3 4 4 m g を 得 た
点 1 5 0 0 - 1 5 0 。C H N R ( 3 0
0 Μ Η ζ 、 C D C δ : 1 . 7 3 2 0 8 ( 6 Η 、 m ) 、 2 . 3 2 4 0 ( 2 H m 、 2 . 4
9 3 Η 2 . 7 0 2 8 0 ( 2 Η m 2 8 5 2 9 5 ( 2 Η ηι 3 7 5 3 8 7 1 Η 6 . 3 4 ( 1 Η s 7 2 7 7 3 2 Η 、 m ) 、 7 . 4 4 1 Η b = 7
Η ζ 8 2 3 Η b = 8 Η ζ .8
4 3 7 ( ( 1 H 、 b r S )
N 1
実 施例 t o 2 7
一 M
N 、 N ― ン才 Rェ チ ル 2 、 3 ― ジ メ チ 'ル ベ ン ズ ァ — » 5 ン
2 4 7 4 g と 3 ― ( 3 - ヒ D キ シ ピ ぺ U ジ ン ― 1 ―
3 (
ィ ル） プ Π ピ 才 一 3 9卜 V ル 2 6 2 g を 用 い て 実 施例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い o m 、 3 一 [ 2 ― ( 3 一 ヒ ド、 □キ シ ピ ぺ 1 ― o g
リ ジ ン ― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 、
2 H 一 ィ ソ キ ノ U ノ Mを
― 1 ― ォ ン 8 8 8 2 m g H得を 得 た o
融 ハ占、、 1丄 9 2 0 ― 1 9 3 . 0 1
。C 、 H 一 N M R ( C D
C 1 3 ) δ - 1 4 2 一 1 5 3 ( 1 H 、 m ) 、 1 .
6 3 一 1 7 1 ( 1 H - ' m ) 、 1 8 2 一 . 1 . 9 1 ( 2
H 、 m ) 、 2 3 9 一 2 . 4 0 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 6
1 一 2 7 6 ( 5 H 、 m ) 、 2 • 8 4 - 2 . 9 1 ( 1
H 、 m ) 、 3 1 9 ― 3 . 2 1 ( 1 H 、 m ) 、 3 8
6 一 3 . 9 8 ( 1 H 、 m ) 、 6 2 3 ( 1 H 、 s ) 、
7 . 3 7 ― 7 4 5 ( 2 H 、 m ) 、 8 . 3 3 ( 1 H 、 d 、 J ― 8 Η z ) 、 1 1 . 2 5 ( 1 H 、 b r S ) 実 施例 2 8
5 一 メ チ ル 一 3 ― ( ピ π U ジ ン 3 - ィ ル ) 一 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 塩酸 tl 2 0 0 m g と 2 — プ ロ モ エ タ ノ ー ル 2 7 0 l を 用 て 実 施 例 2 と 同 様 に 反 J心 を 行 3 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ 口 リ ジ ン ィ ル ] — 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ
U ン た
H z 、 C D C 0
0 8 b l- H 8 9 d = 8
0 H 7 . 4 2 ( d 、 J = 8 . 0 、 1 H ) 、 7
J = 8 . 0 、 1 H ) 、 6 . 3 6 1 H )
3 . 8 5 ( m 、 2 H ) 、 3 . 1 0 3 . 3 5 ( m、 2 Η ) 、 3 . 0 5 一 3 2 0 ( m、 1 H ) 、
2 . 6 5 2 . 8 5 ( m 、 2 H ) 、 2 • 5 5 ― 2 . 6 ノ
5 ( m、 1 Η ) 、 2 . 4 8 ( s 、 3 H ) 、 2 2 5 一
ノ
2 . 4 0 ( m 、 2 H ) 、 1 . 8 5 一 2 • 0 0 ( m 、 1
H ) . M S ( E S 1 ) 2 7 3 ( M + 1 )
レ
実 施例 2 9 9
3 一 ( ピ Π リ ジ ン 一 3 9— ィ ル ） 一 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン
4
一 1 - - ォ ：ン 塩酸 2 0 1 m g と 2 一 ブ Π モ ェ タ ノ 一 ル
1
2 8 5 11 1 を 用 い て 実施例 2 gと 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 一 [ 1 一 ( 2 一 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン -一 3一 ィ ル ] - - 2 H - - ィ ソ キ ノ リ ン - - 1 ―才 ン 5 8 m g を 得 た 。
レ
1 H 一 N Μ R ( 3 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ て
1 0 . 8 ( b r s 、 1 H ) 、 8 • 3 2 ( d 、 J 8 .
1 、 1 H ) 、 7 . 5 7 - 7 6 2 m 、 1 H ) 、 7 .
3 7 一 7 4 5 ( m 、 2 H ) 、 6 . 2 7 ( s 、 1 Η )
3 . 7 0 ― 3 . 8 0 ( m 、 2 H ) 、 3 . 1 5 ― 3 . 3
0 ( m、 2 H ) 、 3 . 0 5 ― 3 . 1 5 ( m 、 1 H ) 、
2 . 6 5 ― 2 . 8 0 ( m 、 2 H ) 、 2 5 5 ― 2 . 6
5 ( m、 1 H ) 、 2 . 2 0 ― 2 • 4 0 ( m、 2 H ) 、
1 . 8 0 ― 2 . 0 0 ( m、 1 H ) . M S ( E S I ) 2
5 9 ( M + 1 )
実 施例 3 0
5 — メ チ ル 一 3 ピ ペ リ ジ ン 4 一 イ リレ） — 2 Η イ ソ キ ノ リ ン - ォ ン g と 1 一 ブ ロ モ
2 と こ 反 応 を 行 5 — メ チ ル 3 2 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 4 イ リレ ] — 2 Η ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン 1 4 7 m g を た
H — N M R ( 2 7 0 M H z , D M S 〇 — d 6 ) δ 0 5 ( 3 H 、 d 、 J = 6 . 2 H z ) 、 1 . 6 8 ― 1 •
7 7 ( 2 H 、 m ) 、 1 . 8 5 — 1 . 8 9 ( 2 H 、 m )
2 0 4 - 2 . 0 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 1 5 ― 2 . 3
0 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 3 9 - 2 . 5 0 ( 4 H 、 m ) 、
2 • 9 5 - 2 . 9 9 ( 2 H 、 m ) 、 3 . ' 7 7 ― - 3 . 7 8
( 1 H 、 m ) 、 4 . 2 3 - 4 . 2 5 ( 1 H 、 m ) 、 6 .
3 4 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 2 6 - 7 . 3 2 ( 1 H 、 m ) 、
7 . 4 9 ( 1 H 、 d 、 J = 7 . 0 H z ) 、 7 . 9 9 ( 1
H 、 d 、 J = 7 . 8 H z ) 、 1 1 . 2 3 ( 1 H 、 b r
S ) . M S ( E I ) 3 0 0 ( M + )
施 例 3 1
5 ― メ チ ル ー 3 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ル） 一 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 塩 酸 塩 1 と 4 一 ブ □ モ ―
1 ― ブ タ ノ ー ル 4 3 3 m g を 用 い て 実 施 例 2 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 5 — メ チ ル ー 3 — [ 1 一 ( ― ヒ ド' D キ シ プ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ー 1 一 オ ン 2 0 l m g を 得 た 。
1 H - - N M R ( 2 7 0 M H z 、 D M S O -一 d 6 ) δ • 1
4 4 一 1 . 4 7 ( 4 H 、 m ) 、 1 . 6 1 - - 1 . 7 4 ( 2
H 、 m ) 、 1 . 7 4 - 1 . 9 7 ( 4 H 、 m ) 、 2 2
6 ― 2 . 3 9 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 4 3 - 2 . 4 9 ( 4
H 、 m ) 、 2 . 9 5 - 2 . 9 9 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 3
3 ― 3 . 4 2 ( 2 H 、 m ) 、 4 . 3 7 — 4 . 5 4 ( 1 . H 、 m ) 、 6 . 3 4 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 2 6 - - 7 . 3 2 ( 1
H 、 m ) 、 7 . 4 9 ( 1 H 、 d 、 J = 7 . 0 H ζ ) 、
7 . 9 9 ( 1 H 、 d 、 J = 8 . 1 Η ζ ) 、 1 1 . 2 4 ( 1
H 、 b r S ) . M S ( E I ) 3 1 4 ( M + )
実 施例' 3 2
N 、 N — ジ メ チ ル ー 2 、 3 — ジ メ チ ル べ ン ズ ァ ド 5 ヽ
1 1 0 1 と 3 一 ( 3 一 ヒ ド 口 キ ン ピ ぺ U ン ノ 一 1 一 ィ ル ) プ 口 ピ 才 一 卜 リ ル 2 . 2 g を 用 い て 実 施 例 1 と ピリ
同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 - [ 2 一 ( 3 一 ヒ Π キ シ ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 メ チル 一 2 H 一 ィ
、
ソ キ ノ U ノ 1 ― 才 ン 2 6 9 . 6 g を 得 た
βάι 占 1 8 i . 0 ― 1 8 5 . 0 1
。C 、 H - N M R ( 3 0
0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 9 一 1 . 9 8 ( 4
H 、 m ) 、 2 • 3 6 一 2 . 8 3 ( 1 2 H 、 m ) 、 3
9 0 ― 4 . 0 1 ( 1 H 、 m ) 、 6 - 3 3 ( 1 H 、 s )
7 . 2 7 一 7 3 2 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 4 3 ( 1 H 、 b 、 J = 7 H z ) 、 , 8 . 2 ： 2 ( 1 H 、 b 、 J ： 8 H z )
1 1 • 2 9 ( 1 H 、 b r s )
M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実 施例 3 3
5 一 メ チ ル 一 3 ― ( ピ 口 リ ジ ン - - 3一 ィ ル ) 一 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 - - オ ン 塩酸 塩 5 0 1 m g と 3 ― ブ P モ 一 1 ― プ 口 パ ノ - ル 9 9 1 11 1 を 用 い て 実 施 例 2 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 3 一 [ 1 一 ( 3 一 ヒ D キ シ プ 口 ピ ル 口 リ ジ ン ィ ル ] 一 5 ー メ チ ル ー
ソ キ ノ ン オ ン 2 6 m g を 得 た
H N R 3 0 0 H z C D C 1 δ
3 b r H 8 2 d 7
8 H 7 . 4 5 d = 7 . 8 、 1 H ) 、 7
2 6 7 3 3 H 6 3 7 H
4 8 0 - 4 . 9 5 ( m 、 2 H 3 5 3 2 5 ( m 、 2 H 3 . 0 7 ( d = 9 6 H 2 8 0 - 2 . 9 0 ( m 、 1 H ) 、 2 . 6 0 - 2 7 5 m 、 1 H ) 、 2 . 5 0 - 2 . 6 0 ( m 、 1 H 2 5 0 ( s 、 3 H ) 、 2 . 2 0 - 2 . 4 0 ( m 2 H ) 、 1 • 7 5 ― 1 • 9 5 ( ： m ， 3 H ) . M ； S ( E I )
2 8 6 ( M + )
実 施 例 3 4
~>、、
N 、 N ― ジ ェ チル ― 2 、 3 ン メ チ ル ベ ン ズ ァ F 4
0 7 g と ( S ) ― 1 ― ( 2 シ ァ ノ ェ チル ) ― 3 一 ヒ
□キ ン ピ Π U ン ン 1 6 g を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( S ) ― 3 ― [ 2 一 ( 3 ― ヒ F P キ シ ピ Π U ン ン 一 1 ― ィ ル ) ェ チ ル 3 一 5 ― メ チ ル ― 2 H
― 、
ィ ソ キ ノ V ノ 一 1 一 才 ン 0 • 2 2 8 g を
融 ノ占、ヽ 1 7 6 一 1 7 8 。c 1
、 H ' N M -— R ( C D c 1 3 ) δ ：
1 • 8 3 ― 1 . 9 6 ( 1 H 、 m ) 、 2 2 1 ― 2 . 3
2 ( 1 H 、 m ) 、 2 4 8 ( 3 H 、 s ) 、 2 4 9 ―
2 . 5 5 ( 1 H 、 m ) 2 7 2 一 2 7 9 ( 3 Η 、 m ) 、 2 • 8 1 ― 2 • 9 2 ( 3 H 、 m ) 、 2 . 9 6 一
3 - 0 5 ( 1 H 、 m ) 、 4 4 2 一 4 4 9 ( 1 Η 、 m ) 、 6 3 3 ( 1 H 、 s ) 、 7 . 2 9 ( 1 H 、 t 、
J 8 H z ) 、 7 4 3 ( 1 H 、 d 、 J = 7 H z ) 、
8 - 2 2 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z ) 、 1 1 . 4 0 ( 1
H 、 b Γ S ) M S ( E I ) 2 7 2 ( M + )
実 施例 3 5
N 、 N ― ン メ チ ル ― 2 、 3 ― 、、ヽ
ン メ チ ル ベ ン ズ ァ ド 1
4 1 g と ( R ) 一 3 ― ( 3 ― ヒ 口 キ シ ピ ぺ U ン ン 一
1 一 ィ ル ) プ D ピ ォ 卜 U ル 1 • 4 4 g を 用 い て 実 施 例 1 と 同 様 に 反 応 を 行 い 、 ( R ) - 3 ― [ 2 ― ( 3 一 ヒ D キ シ ピ ぺ U ジ ン 一 1 ―ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 - メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン - - 1 - - ォ ン 1 4 7 m g を 得 た
融 占 1 8 0 0 ― 1 8 1 • 0 。C 、 1 H ― N M R ( C D
C 1 3 ) δ • 1 , 4 9 1 . 9 8 ( 4 H 、 m ) 、 2 . 3 6 - 2 . 8 3 ( 1 2 H 、 m ) -、 3 9 0 - 4 . 0 1
( 1 H 、 m ) 、 6 - 3 3 ( 1 H . , s ) 、 7 . 2 7 - 7
3 2 ( 1 H 、 m ) 、 7 . 4 3 ( 1 H 、 b 、 J = 7 H z )
8 . 2 2 ( 1 H 、 b 、 J = 8 H z ) 、 1 1 . 2 9 ( 1
H 、 b r s )
M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
実施例 3 6
N 、 N— ジェチルー 2 、 3 — ジメチルベンズア ミ ド 8 1 . 4 g と （ R ) - 3 - （ 2 ー ヒ ド ロキシメチルピ口 リ ジン一 1 一 ィ ル） プロ ピオニ ト U リレ 5 5 . 6 g を用 いて実施例 1 と同様 に反応を行い、 （ R ) - 3 - [ 2 - ( 2 - ヒ 口キシメチルピ
D リ ジン一 1 _ィ ル） ェチル] 一 5 一 メチル - 2 H -イ ソキ ノ リ ン一 1 —オン 1 2 . 5 g を得た
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 1 . 7 6 ― 1 . 9 6 ( 4 H、 m )、 2 . 3 9 — 2 . 4 4 ( l H、 m )、 2 . 5 0 ( 3 H、 s )、 2 . 6 2 - 2 . 7 6 ( 2 H、 m )、 2 . 8 5 - 2 . 9 6 ( 2 H、 m)、 3 . 1 1 — 3 . 2 2 ( l H、 m )、 3 . 3 8 — 3 . 4 6 ( l H、 m )、 3 . 5 5 ( 1 H、 d d、 J =
3 H z 、 1 1 Η ζ )、 3 . 7 6 ( 1 H、 d d 、 J = 3 H z 、
1 2 H z )、 6 . 3 9 ( l H、 s )、 7 . 3 1 ( l H、 t 、
J = 8 H z )、 7 . 5 5 ( l H、 d 、 J = 8 H z )、 8 .
2 6 ( 1 H 、 d 、 J = 8 H z )、 1 2 . 4 3 ( l H、 b r s )
M S ( E I ) 2 8 6 ( M + )
また 、 公知の方法を用 いて （ R ) — 3 — [ 2 - ( 2 — ヒ ド 口キシメ チルピロ リ ジン一 1 _ィ ル） ェチル] 一 5 — メチル 一 2 H ―ィ ソ キノ リ ン一 1 一 才ンを塩酸塩化 し、 ( R ) 3 —
[ 2 ― ( 2 ー ヒ ド ロキシメ チルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） ェチ ル] ― 5 ―メチルー 2 H—ィ ソキ ノ リ ン— 1 一オン塩酸塩 2 水和 ^曰
物を :た。 1 H - - N M R ( D M S 〇 一 d 6 ) δ ： 1 . 6 9 一 2 . 1 4 ( 4
H 、 m )、 2 . 4 8 ( 3 H、 s ), 2 . 9 4 - - 3 . 4 4 ( 4 H、 m ) 、 3 . 5 2 - 3 . 8 4 ( 5 H、 m) 、 5 . 8 ( 1 H、 b r s ) 、 6 . 5 5 ( 1 H、 s ) 、 7 . 3 4 ( 1 H . 、 t 、 J = 8
H Z ) 、 7 . 5 3 ( 1 H、 d 、 J = 7 H z ) 、 8 . 0 2 ( 1 H、 d 、 J = ！ 3 H z ) 、 1 0 . 2 9 ( 1 H、 b r s )■ 、 1 1 . 4 7
( 1 H、 b i' s ) . M S ( E I ) 2 8 6 ( M + ) . [ α ] D = +
2 4 . 5 。 ( c = 1 . 0 0 9 、 M e O H ).
( R ) 一 3 — [ 2 — （ 2 — ヒ ド □ キ シ メ チ ル ピ 口 リ
、、、
ン ン 一 1 一 ィ ル） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ U ン 一 1 一 オ ン の 別 途合成 法 を 以 下 に 示 す 。
( R ) 一 3 — [ 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル ィ ソ ク マ リ ン i •fa右in 酸 塩 6 2 g お よ び 酢 酸 1 8 6 m L を 加 え て 攪 拌 し
,>■ 山
な が 灰 酸 ア ン モ ニ ゥ ム 7 4 . 4 g を 徐 々 に カロ え た 。 発 泡 終 了 後 、 反 応液 を 加 熱 し 、 1 3 0 °C で 2 時 間加熱 攪 拌 し た 。 反 応 終 了 後 、 反 応液 を 室 温 ま で 冷 却 し 、 水 酸 化 ナ 卜 リ ウ ム （ 1 4 0 g ) 水溶 液 （ 2 0 0 m L ) を 加 え て 8 0 °C で 攪 拌 し た 。 反 応 終 了 後 、 反 応液 を 濃縮 し て メ 夕 ノ ー ル 分 を 留 去 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 2 回 抽 出 し た 。 有機 層 を 3 規 定塩 酸 3 0 0 m L お ck び 1 0 0 m
L で 2 回 抽 出 し 、 水 層 に 炭 酸 カ リ ウ ム を 加 え て 液性 を 塩基 性 と し た 。 水 層 を ク ロ ロ ホ リレ ム で 2 回
酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 濃 縮 し た
Figure imgf000076_0001
歹曳 に 酢酸 ェ チ ル を 加 え て さ ら に 濃縮 し 、 少量 の 酢酸 ェ チ ル に 加 熱 溶 解 し † ： 後 に ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル を 加 て 析 出 し た 結 晶 を 濾 取 し 、 ( R ) - 3 一 [ 2 一 ( 2 ― ヒ ド D キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル ） ェ チ ル ] 一
5 ― メ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 ォ ン 4 1 5 S を 得 た 。
実 施例 3 7
ジ ィ ソ プ 口 ピ ル ァ ミ ン 2 6 . 9 g の テ h ラ ヒ フ ラ ン 溶液 4 0 0 m L を 一 5 °C ま で冷 却 し 、 1 5 7 M n 一 ブ チ ル リ チ ' ゥ ム へ キ サ ン 溶 液 を 1 5 4 m 1 滴 下 し た 0 °C で 3 0 分 間 攪 拌後 - 7 8 °C ま で 冷却 し N 、 ヽ ·
N 一 ン ェ チ ル 一 2 .、 3 — ジ メ チル ベ ン ズ ァ 4 5 .
1 g の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶 液 5 0 ： m L を 滴 下 し 一
7 8 V 1 時 間 攪 拌後 、 1 一 べ ン ジ ル ー 3 ― シ ァ ノ ピ 口
U ン ン 3 7 . 1 8 g の テ ト ラ ヒ ド □ フ ラ ン 溶液 5 0 m
L を 滴 下 し た 滴 下終 了 後反 応彼 を 室 、 ί)曰
皿 ま で 上 昇 さ せ 曰
tim. で 一 夜 攪拌 し 、 更 に ： IS ΪΜ 下 1 時 間 攪 拌 し た 反 応 液 を 約 半 分濃縮 後 、 水及 び塩化 メ チ レ ン を 加 え て有機 ίョ' を 分 液、 水 で 洗 浄 、 続 い て 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 後 濃 縮 し た 。 得 ら れ た 残渣 を カ ラ ム ク D マ 卜 グ ラ フ ィ
― ( 酢 酸 ェ チ ル ) 'に て 精 製 し 、 ( 士） ― 3 ― ( 1 一 ベ
、、ヽ
ン ン ル ピ 口 U ジ ン — 3 — ィ ル ) - 5 - メ チ ル ― 2 H 一 ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン 6 6 . 3 8 g を 得 た
ヽ、、 得 ら れ た （ 士 ) 一 3 - （ 1 一 べ ン ジ ル ピ P U ン ン 一
3 ィ ル） 一 5 ー メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ U ン ― 1 一 才 ン 6 6 . 3 8 g に メ タ ノ 一 ル 1 5 8 0 m 1 中 D 一 酒 石 酸 3 1 . 3 2 g を 力 Π え 加 熱還 流 後室 ism. に 冷却 し 、 析 出 し た ( 士） ― 3 - ( 1 _ ベ ン ジ レ ピ D U ン ン 一 3 一 ヽ
ィ ル ) 一 5 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ U ノ ― 1 ―才 ン
D ―酒石酸 •aui 4 4 . 5 6 g
れ を 更 に メ 夕 ノ ー ル で 2 回 再 結 晶 を 行 い ( ― ) 一
3 ― ( 1 — ベ ン ジ リレ ピ 口 リ ジ ン ー 3 — ィ ル ) ― 5 一 メ チ ル ― 2 H - ィ ソ キ ノ リ ン - - 1 一 才 ン D 酒 石 酸 i ■aおm 2 7 . 0 6 g に 再 結 曰
曰日 母 液 力 : ら 回 収 し た も の を メ タ ノ 一 ル 再
*± 晶 を 3 回行 い 1 1 . 7 4 g を 得 た 。 （ - - ) - 3 ― ( 1
―ベ ン ジ ル ピ □ リ ジ ン 一 3 一 ィ ル ） 一 5 一 メ チ ル - 2
H 一 ソ キ ノ ン 一 1 一 才 ン D — 酒石酸塩 3 8 . 8 g を メ 夕 ノ 一 ル ' 1 5 O m l - - 塩 化 メ チ レ ン 3 0 0 m
1 中 攪 拌 さ せ 、 1 N 水 酸化 ナ 卜 リ ウ ム 水 溶液 2 0 0 m
1 、 水 1 0 0 m 1 を 滴 下 し ァ ル 力 リ 性 と し 、 •am化 メ チ レ ン 層 を 分液 し 、 水 で洗浄 ま い て 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥後 濃縮 し 、 ( 一 ) 一 3 一 ( 1 — ベ ン ジ ル ピ □ リ ジ ン ― 3 一 ィ ル ） 一 5 一 メ チ ル 一 2 H — ィ ソ キ ノ U ン 一
1 一 才 ン 2 7 . 5 g を 得 た [ α ] D 2 2 一 1 0 1 . 8
( C = 0 . 9 9 8 、 C H C 1 3 )
旦
Ί寸 ら れ た ( ― ) 一 3 一 ( 1 ―ベ ン ジ ル ピ 口 U ジ ン 一
3 ィ ル ） ― 5 ― メ チ ル ― 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン ― 1 一 ォ ン 2 7 5 g に 5 0 % 含 水 1 0 % Λ ラ ジ ゥ ム 灰 彖
6 g 、 ェ 夕 ノ 一 ル 4 0 0 m 1 を 力 B え 水 素 雰 囲 気 下 5
0 。c で 6 時 間 攪拌 し た 。 セ ラ ィ ト 濾 過 後濃 縮 し ί曰 ら れ た 残 渣 に 酉 'ί ； 酸 ェ チ ル を 加 え' 析 山 し た 結 曰 を 濾 取 し
( ― ) 一 3 一 ( ピ 口 リ ジ ン ― 3 一 ィ ル ） 一 5 ― メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― 才 ン 1 6 . 8 6 9 7 g を 得 た
得 ら れ た ( 一 ) 一 3 一 ( ピ □ リ ジ ン 一 3 一 ィ ル ) 一
5 ― メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ー 1 一 ォ ン 3 . 0 g に ブ 口 モ ェ 夕 ノ 一 ル 8 2 1 g 、 炭 酸 水 素 ナ 卜 リ ゥ ム 5 6 g 、 メ チ ル ェ チル ケ 卜 ン 8 4 m 1 及 び水 8 .
4 m 1 sa ：,お
を カロ え 2 、
時 間 下 攪 拌 し た 。 反 応液 を 濃 縮 し ヽ
塩 化 メ チ レ ノ で 抽 出 、 水 で 洗 浄 続 い て 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 後 濃 縮 し 稍 ら れ た 残 渣 を カ ラ ム ク α マ 卜 グ ラ フ ィ ― ( メ 夕 ノ ― ル /酢酸 ェ チ ル ； 2 / 5 ) に て 精 製 し 、 更 に 酢酸 ェ チ ル よ り 結 晶 化 さ せ （ - 3 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ル ェ チ ル） ピ ロ リ ジ ン 3 - ィ ル — 5 — メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 ： 才 ン
5 4 2 5 g を 得 た 。
融 点 1 3 7 . 3 - 1 3 8 . 6 °C 、 [ ] Ώ 5 3 (C= l . 0 0 5 、 CHC 13) 、 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z C D C 1 ) (5 : 1 . 8 5 - 2 . 0 1 ( 1 H π
2 . 2 7 - 2 . 4 2 ( 2 H 、 m ) 、 2 . 4 9 ( 3 H s ) 、 2 . 5 5 - 2 . 6 4 ( 1 H 、 m ) 、 2 . 6 9 2 . 8 5 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 1 0 - 3 . 1 6 ( 1 H m ) 、 3 . 2 0 - 3 . 3 1 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 7 4
3 . 8 8 ( 2 H 、 m ) 、 6 . 3 5 ( 1 I ί 、 s ) 、 7 2 3 - 7 . 3 3 ( l H 、 m ) 、 7 . 4 3 ( 1 Η 、 d
一一
J = 7 H z ) 、 8 . 2 0 ( 1 H 、 d 、 . ί = 8 H z ) 1 0 . 6 6 ( 1 H 、 b r s )
M S ( E I ) 2 7 2 ( M + )
実施 例 3 8
実 施 例 3 7 に お け る （ 一 ） — 3 — （ 1 - - ベ ン ジ リレ ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） 一 5 — メ チ ル ー 2 ί ί — イ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 オ ン D — 酒 石 酸 塩 光 学 分 害 ij に よ っ て 得 ら れ た 母液 を ア ル カ リ 処 理 し 、 上 記 と 同 ΐ ¾ の 方 法 で L 一 酒 石 酸 塩 と し メ タ ノ ー ル 再 結 晶 を 3 回 行 う こ と に よ り （ + ) — 3 — （ 1 一 ベ ン ジ リレ ピ ロ リ ジ ン 3 ル 一 5 — メ チ ル ー 2 Η — イ ソ キ ノ リ ン 一 - オ ン L 一 酒 石 酸 塩 3 8 . 9 9 g を 得 た 。 更 に 」ヒ と 同 様 の 方 法 で 脱塩 、 脱 ベ ン ジ ル 化 及 び ヒ ド 口 キ 、： / ェ チ ル化 を 行 い （ + ) — 3 — [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ ミ / ル ェ チ ル ） ピ 口 リ ジ ン 一 3 — イ リレ ] 一 5 — メ チ リレ 一 I H ソ キ ノ リ ン オ ン を 得 た 融 点 1 3 7 0 一 1 3 8 6 °c 2 2
、 [ 1 ^ ] D + 5 2 . 7
( C = 1 • 0 0 . 4 、 C H C 1 3 ) 1
、 H 一 N M R ( 3 0 0 M H z
C D C 1 3 ) δ - 1 8 5 ― 2 0 1 ( 1 H 、 m ) 、
2 . 2 7 ― 2 4 2 ( 2 H 、 m ) 、 2 4 9 ( 3 H 、 s ) 、 2 • 5 5 一 2 6 4 ( 1 H 、 m ) 、 2 6 9 一
2 . 8 5 ( 2 H 、 m ) 、 3 1 0 ― 3 . 1 6 ( 1 H 、 m ) 、 3 2 0 一 3 3 1 ( 2 H 、 m ) 、 3 . 7 4 一
3 . 8 8 ( 2 H 、 m ) 、 6 3 5 ( 1 H 、 s ) 、 7 .
2 3 一 7 3 3 ( 1 H 、 m ) 、 7 4 3 ( 1 H 、 d 、
J = 7 H Z ) 、 8 • 2 0 ( 1 H 、 d 、 J 8 H z ) 、
1 0 6 6 ( 1 H 、 b r s )
M S ( E I ) 2 7 2 ( M + ) 以下に、 各実施例化合物の構造式を示す。 以下の番号は上記 実施例番号に対応する。
Figure imgf000081_0001
6,
809ZT0/C00Zdf/X3d
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0004
Figure imgf000082_0005
08
809ZT0/C00Zdf/X3d IJICO請 OAV
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000083_0005
ILlUO/tO l OAV
89Il /eOOIdT/I3d 31 32
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
実 験 例 P A R P 酵 素 活性 阻 害作 用
酵 素 源 と し て 組換 え 体 の ヒ ト P A R P ( 4 6 6 7 - 0
2 X 、 T r e V i g e n ) を 使 用 し た ホ リ A D P u ポ シ ル化 反 応 は 、 酵 素 反 応 緩 衝液 （ 1 0 m M T r i s / H C 1 ( H 8 . 0 ) 、 1 m M M g C 1 2 2 8 m M K C 1 、 2 8 m M N a C 1 ) に 3 H ― N A
D ( 1 8 5 k B q 、 A D [ ア デ ニ ン一 2 、 8 ― 3
H ] 、 第一 化 学 ） 及 び a c t i V a t e d D N A ( 0
0 2 m g / m L 、 4 6 6 7 - 0 3 X 、 T r e V i g e n ) を 加 え 、 酵 素 源 を 添加す る こ と で 開 始 さ せ た 。 2
5 。C で 1 5 分 間 ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン し た 後 、 2 0 % 卜
U ク □ Π 酢酸 に よ り 反 応 を 停止 さ せ 、 生 じ た 酸 不 溶性 分 画 を G F / B フ ィ ル タ ー に 吸 着 さ せ た 。 フ ィ ル 夕 一 を 5 卜 り ク ロ 口 酢酸 で数 回 洗 浄 し た 後 、 液体 シ ン チ レ シ ン · 力 ゥ ン 夕 一 で フ ィ リレ タ ー 上 の 放 射 ；泉 量 を 測 疋 し た
ロ 果 を 表 1 に 示 す 。 P A R P 活 性 は 、 酵 素 源非 添加 サ ン プ ル の 放 射 線 量 を ブ ラ ン ク 値 と し て 差 し 引 < こ と で 測 & し 、 各試 験 化 合 物 の 5 0 % 酵素 阻害値 ( I C
5 0 値 ）は化 合 物 非 添加 サ ン プル の 放射線 量 を 1 0 0 % と し て 算 出 し た o
表 1
Figure imgf000085_0001
D P Q = 3 、 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — [ 4 — ( 1 ー ピ ペ リ ジ ニ ル ） 一 ブ 卜 キ シ ] 一 1 ( 2 H ) 一 イ ソ キ ノ リ ノ ン ( 特 開 平 2 ― 1 2 4 8 7 4 号 公 報 実 施 例 3 2 に 従 い a 成 で き る 、 W 〇 9 9 / 0 8 6 8 0 及 び W 〇 9 9 / 1
1 6 4 9 各 号公報 に 記 載 の P A R P 阻 害剤 ）
こ の 結 果 よ り 、 本 発 明 の 実 施 例 で 示 さ れ た 化 Π 物 は い ず れ も D P Q と 比 較 し て 優 れ た P A R P 阻 活 性 を 有 す る と が 明 ら か に な つ /こ 。 実 験例 2 安 定 性 の 測 定
各化 合 物 を 生 理 水 に 溶解 し 、 1 . 0 m g / m L 、
1 0 m g / m L の 濃 の 溶液 を 調 製 し た . 室 、 遮光 下 又 は非 遮光 下 で 保 存 し 、 7 日 目 及 び 1 1 日 巨 の 残 存 率 を H P L C に て 測 し た . 結 果 を 表 2 に 示 す 力 ラ ム ： I n e r t S i 1 〇 D S 3 V ( G L S c i e n c e I n c )
移 動 層 ： メ 夕 ノ 一 ル • 0 . 0 1 m o 1 Z L 酢酸 ァ ン モ ゥ ム 水 溶 液
検 出 波長 • 2 5 4 n m
流谏 ： 1 0 m L / m i n
Figure imgf000086_0001
こ の結果よ り 、 本発明化合物は水溶液中で安定である こ とが 明 らかになっ た。 実験例 3 脳梗塞に伴う神経症候の改善効果
予め 1 2 時間以上絶食 した力 二ク イ ザルを塩酸ケ 夕 ン
( 1 0 m g / k g ) 注射液の筋肉内投与によ り 麻酔した後 手術台に固定した。 ペ ン トバルビタール麻酔下に硫酸ァ □ ピン ( 0 5 m g / b o d y ) を筋肉内投与 した後 歯科用
U ルにて約 5 m mの小孔を卵円孔 と眼窩裂の近 く に作製し、 硬膜及びク モ膜を切開後、 内頸動脈分岐部付近の中大脳動脈
( M C A ) 本幹を露出 した。 内類動脈分岐部付近の M C A本 幹を ィ ポーラ凝固装置を用 いて凝固 · 閉塞し、 脳梗塞を作 成した その後、 溶媒又は実薬を、 3 m g / k g Z h r で' 6 時間持続投与 した。
M C A閉塞 2 6 時間後に脳梗塞に伴つ 神経症状を観察した 神経症状は意識レベル 手足の麻痺及び
Figure imgf000087_0001
つい て以下のよ う に 5 段階占数表で評価 した
1 . 意識レベル
ス コ ア 5 ： 周 り の音や人の気配に対し殆ど反応しない。
ス コ ア 4 ： 周 り の音や人の気配に対 し反応するが、 すぐ元の 状態に戻る。
ス コ ア 3 ： 周 り の音や人の気配に反応し 暫 く は持続する ス コ ア 2 ： 周 り の音や人の気配に対し絶えず,又応する。
ス コ ア 1 ： 周 り の音や人の気配に対し絶えず反応し、 表 豊かである。
ス コ ア 0 ： 周 り の音や人の気配に対し正常に反）心する。
2 . 手足の麻痺
ス コ ア 5 ： 麻痺側の手及び足を全 < 使わない。
ス コ ア 4 ： 麻瘅側の手または足を使 と も あるが、 力 は備 わっ ていない。 ス コ ア 3 麻痺側の手または足を使う が、 餌を掴むこ とはで きない。
ス コ ア 2 麻痺側の手及び足を頻繁に使う が、 餌を掴むこ と はできない。
ス コ ア 1 麻痺側の手及び足を比較的 自 由 に使い、 餌を掴み 口 に持っ て行 く こ とがでさる
ス コ ア ◦ 麻痺側の手及び足を正常に使う 。
3 . 姿勢及び行動
ス コ ア 5 座位の姿勢
ス コ ア 4 座位力、 ら時 歩き回る。
ス コ ア 3 時々 ケーンに登る
ス コ ア 2 よ く 歩き回る
ヽ
ス コ ア 1 よ く ケーンに登る
ス コ ア 0 正常に行動する
表 3
群名 例数 ス コ ア
溶媒投与群 4 1 4 . 8 ± 0 . 3
実薬投与群 5 8 . 6 ± 1 . 9 ( P < 0 . 0 5 ) こ の結果よ り 、 本発明化合物は、 脳梗塞に伴う 神経症候を 改善する作用 を有する こ とが明 らかになっ た。 産業上の利用可能性
上記一般式 （ I ) の化合物、 その光学異性体、 それら の医 薬上許容し う る塩、それら の水和物及びそれら の水付加物は、 水溶液中で安定であ り 、 公知化合物に比べて強力な P A R P 阻害作用 を有し、 脳梗塞治療薬、 特に脳梗塞急性期治療薬 と して有用である。 また、 （ R ) — 3 — ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジ ン一 1 —ィ ル） 一 N — メチルー N — メ トキシプロノ ンア ミ ド 、 （ R ) — N 、 N — ジェチル— 2 — [ 4 — （ 3 — ヒ ド ロキシ ピロ リ ジン一 1 一ィ ル） _ 2 —才キソブチル] _ 3 —メチル ベンズアミ ド、 （ R ) — 3 — [ 2 - ( 3 — ヒ ド ロキシピロ リ ジ ンー 1 —ィ ル） ェチル] 一 5 — メチルイ ソ ク マ リ ン、 ( R ) - 3 — （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピ ロ リ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— メチリレー N — メ トキシプロノ \°ンア ミ ド、 （ i? ) _ N、 N — ジェ チルー 2 — [ 4 一 （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 — ィ ル） 一 2 一才キソ ブチル] 一 3 一 メ チルベンズア ミ ド、 （ i? ) — 3 — [ 2 — （ 2 — ヒ ド ロキシメチルピロ リ ジン一 1 一ィ ル） ェチル] 一 5 — メチルイ ソ クマ リ ン、 ( R ) - 3 - [ 2 — ( 2 — ヒ ド ロキシメチルピ ロ リ ジン一 1 一イ リレ） ェチル] — 5 — メ チルイ ソ ク マ リ ン塩酸塩は新規な化合物であ り 、 一般式 ( I ) の化合物を合成する際の中間体と して有用である。
なお、 本出願は、 日 本特許出願 特願 2 0 0 2 — 2 8 8 8
3 3 号、 日本特許出願 特願 2 0 0 2 — 3 4 0 1 7 5 号、 及 び日 本特許出願 特願 2 0 0 3 - 1 0 9 1 6 0 号を優先権主 張して出願されたものであ り 、 それら の全体が引用 によ り援 用 される。

Claims

百【 式 〔 式 中 、 R 1 は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 ァ ル キ ル 、 ァ ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ リレ 、 水 酸 基 、 ァ ノ 、 ジ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ポ キ シル ァ ル キ シ カ ル ボ 二 リレ 、 力 ル バ モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル 、 N 、 N -ジ ア ル キ ル カ ル バ モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ノ 、 ジ ァ シ リレ ア ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ァ ル キ ルチ ォ 、 ァ ル コ キ シ カ ル ポ ニ リレ ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、N ア ル キ リレ ス リレ フ ァ モ イ ル 、 N 、 N -ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 す Y は 存在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子 が水 酸 を 有 す る と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示す R は 下 記 一般 式 （ I I ) 示す 。 ( 式 中 、 X は C H も し く は 窒素 原子 を 示 す 。 但 し 一 般 式 ( I ) に お い て Y が 存在 し な い 場 O 、 X は C H を 示 す w は C H 又 は 窒 素 原子 ¾: 示 す o 伹 し X が C H を 示 す 場 □ ゝ W は 窒 素 原子 を 示す s は 1 か ら 5 の を 示 す t は 1 か ら 5 の 整 数 を 示 す R 3 が水 素 」原子 、 ァ ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ン ァ ル キ ル : ノ 、 ァ ル コ キ シ 力 ル ポ 一 ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル 、 ァ シ ル 、 置換基 を 有 し て も よ い ァ シ ル ァ ノ 、 置 換基 を 有 し て ち い ベ ン ゾ ィ ル ァ ノ ァ U 一 ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ 一 ル ァ へ ノ を 示 す 場 □ ゝ R 2 及び R 2 >は 同 一 又 は 異 な つ て 、 それぞ れ 水酸基 又 は ヒ ド □ キ シ ァ ル キ ル を 示 す R 3 が ヒ Π キ シ ァ ル キ ル を 示 す 場 合 2 、 及 び R 2 ： は 同 一 又 は異 な つ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ F D キ シ ァ ル キ ル 、 ァ ル キ シ 力 ル ボ ル ン ァ ル キ ル 7 ノ ア ル キ ル 又 は ジ ：了 .ル キ ル 力 ル ハ、 モ ィ ル を 示 す か 、 め る い は R 2 と R 2 'が 一 緒 に な て ケ 卜 ン を 示 す ) に 表 さ れ る ィ ソ キ ノ り ン 化 合 物 、 そ の 光 卞 活性体 そ れ ら の 医 楽 上 許 容 さ れ る 土お 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 2 . 一 般 式 （ I ) に お い て 、 R 1 は水 素 原子 又 は ア ル キ ル を 示 し 、 Y は 存 在 し な い か 、 又 は 任 意 の 炭 素 原子 が水酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 力 ら 5 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示 し 、 R は、 又式 ( Π ) を 不す請求項 1 載 の ィ ソ キ ノ V ン化合物 、 そ の 光 ■学活性体 、 それ ら の 医薬 上許容 さ れ る そ れ ら の 水付加物 水和物及 びそ れ ら の溶媒和 物 ( ル 又式 ( Π ) 中 X は C Η も し く は窒素 原子 を 示す 但 し nx式 （ I ) に お い て Υ が存在 し な い 場 α X はC H を 示す。 Wは C H 又 は窒素 原子 を 示す。 伹 し X が C H を 示す場 σ Wは窒素 原子 を 示す s は 1 か ら 5 の m数 を 示す t は 1 か ら 5 の 整数 を 示す R 3 が水素 原 ·子：又 は ア ルキ .ル を 示す場合 . ' R 及び R は 同 又 は異な て それぞれ水酸基又 は ヒ ド、 D キ シ ァ ルキル を 示す R 3 が ヒ ド Π キ シ ァ ル キ ル を 示す 場 口 、 R 及 び R ： は 同 又 は異な Ό て そ れぞれ水素 原子 水酸基 ァ ルキ レ又 は ヒ Π キ シ ァ ルキル を 示す。 ) 3 ― 式 （ I ) に お い て R は水素原子又 は メ チル を 示 し Υ は存在 し な い か メ チ レ ン ェチ レ ン 、 プ Π ピ レ ン 又 は 2 ― ヒ ド □ キ シ プ 口 ピ レ ン を 示 し R は 般式 （ I I ) ¾ 示す Π冃 求項 1 又 は 2 に 記載 の ィ ソ キ ノ ン化 α 物 そ の 光ナ活性体 そ れ ら の 医薬 上 許容 さ れ る 塩 そ れ ら の 水付加物 水和 物及 びそ れ ら の 溶媒和 物 。 ( 又式 ( I I ) 中 X は C H し < は窒 素原子 を す 但 し 般式 ( I ) に お い て Y が存在 し な い 場 αX は C H -ar 示す 'は C H 又 は 窒 素 原子 を 示す 。 但 し X が C H を 示 す 場 合 、 W は 窒素 原 子 を 示す S は 1 カゝ ら 3 の 整 数 を 示す 。 t は 1 カゝ ら 4 の 整 数 を 示す 。 R 3 が水 素 原子 、 メ チ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及び R 2 ，は 同 一又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 酸 基 、 ヒ ド o キ シ メ チ ル 又 は 2 — ヒ ド 口 キ シ ェ チル を 示す 。 R 3 が 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 、 3 — ヒ ド D キ シ プ □ ピ ル 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル 又 は 2 -ヒ ド D キ シ プ D ピ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な て 、 そ れぞれ 水 素 原子 、 水 酸 基 、 メ チ ル 、 ヒ ド Π キ シ メ チ ル 又 は 2 — ヒ ド 口 キ シ ェ チ ル を 示 す 。 ) 4
( 1 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 一 ( 3 一 ヒ π キ シ ピ π ジ ン ― 1 ―ィ ル ) ェ チル ] ― 5 ― メ チ ル 一 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 才 ン
( 2 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 一 ヒ ド、 Π キ シ ェ チル ) ピ ぺ U ジ ン ― 4 ―ィ ル ] - 5 ― メ チ ル ― 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン ―
1 ― 才 ン
( 3 ) 3 ― [ 3 一 ( 3 一 ヒ □ キ シ ピ Π U ン ン 一 1 一
ヽ
ィ ル ) プ Π ピ ル ] 一 2 H ―ィ ソ キ ノ U ノ ― 1 ― 才 ン
( 4 ) 3 ― [ 3 一 ( 3 ― -»
ヒ D キ シ ピ D U ン ン 1 ― ィ ル ) プ P ピ ル 〕 ― 5 ― メ チ ル 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン
1 ― 才 ン
( 5 ) 3 ― [ 2 一 ( 3 ― 、
ヒ D キ シ ピ □ 、、
U ン ン 1 ― ィ ル ) ェ チ ル 〕 一 5 ― メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ―
1 ― 、
才 ノ
( 6 ) 3 ― [ 2 一 ( 3 一 -.、、 ヽ
ヒ ド D キ シ ピ Π U ン ノ 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 2 H _ イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — ォ ン
( 7 ) 3 ― [ 2 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ U ジ ン
― 1 ― ィ ル ） ェ チ ル ' ] _ 5 — メ チ ル ― 2 H - ィ ソ キ ノ u ン ― 1 - - ォ ン
、 ヽ
( 8 ) 3 ― [ 2 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン ノ
― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] _ 2 H — イ ソ キ .ノ リ ン ー 1 ―ォ ン
( 9 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル） ピ ぺ リ ジ ン ― 4 一 ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 一 才 ン
( 1 0 ) 3 一 [ 1 . ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ
U ン ン ― 4 ―ィ ル ] - - 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 - - オ ン
( 1 1 ) 3 [ 1 ■ ( 4 _ ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル ） ピ ぺ リ
、、、
ン ン 一 4 ル ] - _ 2 H — イ ソ キ ノ リ ：ン ー 1 — オ ン
、ヽ、
( 1 2 ) 3 一 [ 2 ― ヒ ド ロ キ シ ー 3 ― ( ピ ロ リ ン ン 一
1 ―ィ ル ) プ 口 ピ ル ] _ 2 H - イ ソ キ ノ リ ン ー 1 一 才 ン
( 1 3 3 ― 、ヽ、
) [ 2 ― ヒ ド ロ キ シ ー 3 一 ( ピ ロ り ン ン 一
1 ―ィ ル ) プ 口 ピ ル ] 一 5 — メ チ ル ― 2 H - ィ ソ キ ノ
U ン 一 1 一 ォ ン
( 1 4 ) ( S ) 一 3 一 [ 2 - （ 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ P U シ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H
―ィ ソ キ ノ U ン 一 1 - - オ ン
( 1 5 ) ( S ) 一 3 一 [ 2 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ U U ジ ン ― 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] — 2 H - イ ソ キ ノ り ヽ
ノ ― 1 - - ォ ン
( 1 6 ) ( S ) 一 3 一 [ 3 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル
、、、
ピ D U ン ン ― 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ リレ ] ― 5 — メ チ ル 一 2
H ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 オ ン
( 1 7 ) ( S ) 一 3 一 [ 3 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ D U ジ ン ― 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ ル ] ― 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 8 ) ( R ) 3 - [ 3 ― ( 2 ― ヒ ド □ キ シ メ チ ル ピ U U ジ ン ― 1 ―ィ ル） プ ピ ル ] ― 2 Η ―ィ ソ キ ノ
U ン 1 ―ォ ン
、
( 1 9 ) 3 [ 2 ― ( 4 ― ヒ ド Π キ シ ピ ぺ U ン ン 一 1
―ィ ル ) ェ チル ] 一 2 Η 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 ォ ン
( 2 0 ) ( R ) 一 3 一 [ 2· 一 ( 2 ヒ ド 口 キ シ メ チ ル ヽヽ、
ピ D U ン ン ― 1 ―ィ ル） ェ チ ル ] 2 Η 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン
( 2 1 ) 3 ― ( 1 ― メ チ ル 一 2 一 に 口 キ シ メ チ ル ピ ぺ υ シ ン 一 4 ―ィ ル ) 一 2 Η ： ー イ ソ キ ノ リ ン - - 1 一 才 ン
( 2 2 ) 3 [ 1 - ( 3 . ヒ ド □ キ シ - 2 、 2 ― ジ メ チ ル プ D ピ ル ) ピ ぺ リ ジ ン 一 4 - - ィ ル ] 一 2 Η 一 ソ キ ノ リ ン ― 1 一 ォ ン
( 2 3 ) 5 一 メ チ ル ― 3 [ 1 一 ( 3 一 ヒ Π キ シ プ u ピ ル ) ピ ぺ U シ ン 一 4 ィ ル ] ― 2 Η 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン
( 2 4 ) 3 一 [ 1 - ( 2 - ヒ ド □ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ
U ン ン ― 4 ―ィ ル ] - - 2 Η - - イ ソ キ ノ リ ン - - 1 - - 3 ン
( 2 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 一 ヒ ド □ キ ン ピ ぺ U ジ ン 一 1
―ィ ル ) ェ チ ル ] 5 一 メ チ ル 一 2 Η 一 ィ ソ キ ノ U ン
― 1 一 才 ン
( 2 6 ) ( R ) ― 3 - [ 3 ― ( 2 一 ヒ ド Ρ キ シ メ チ ル ピ Π U ン ン ― 1 ―ィ ル ） プ D ピ ル ] ― 5 一 メ チ ル 一 2
H ―ィ ソ キ ノ U ン 1 一 才 ン
、、
( 2 7 ) 3 ― [ 2 ( 3 ― ヒ ド ϋ キ シ ピ ぺ リ ン ン 一 1
― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 Η ―ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― ォ ン
( 2 8 ) 3 [ 1 - ( 2 - ヒ ド □ キ シ ェ チ ル ) ピ ジ ン ― 3■一 ィ ル ] 一 5 - メ チ ル · 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン
― 1 - - ォ ン
( 2 9 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 ヒ ド Π キ シ ェ チ ル ） ピ o U
、
ジ ン 一 3 - - イ リレ ] 一 2 H ― ィ ソ キ ノ ノ 一 1 - — オ ン
( 3 0 ) 5 一 メ チ ル 一 3 . [ 1 ― ( 2 一 ヒ ド Π キ シ プ ピ ル ) ピ ペ リ ジ ン ― 4 ィ ル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ 'J ン ― 1 ― ォ ン
( 3 1 ) 5 一 メ チ ル ― 3 [ 1 ― ( 4 ― ヒ ド π キ シ ブ チ ル ) ピ ぺ リ ジ ン 一 4 ― ィ ル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン
― 1 ― 才 ン
( 3 2 ) 3 - [ 2 - ( 3 一 ヒ ド D キ シ ピ ぺ リ ジ ン 一 1
―ィ ル ) ェ チ ル ] — 5 ― メ チル ― 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ―ォ ン
( 3 3 ) 3 一 [ 1 — ( 3 ヒ ド D キ シ プ Π ピ ル ) ピ 口
、
U ン ン ― 3 一 ィ ル ] 一 5 - - メ チ ル ― 2 H ―.ィ ソ キ ノ U ン ― 1 - - オ ン
( 3 4 ) ( S ) - 3 ― [ 2 一 ( 3 ― ヒ ド' Π キ シ ピ □ U ジ ン ― 1 ― ィ ル） ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル 一 2 H 一 ソ キ ノ U ン ― 1 一 オ ン
( 3 5 ) ( R ) - 3 ― [ 2 一 ( 3 ヒ ド、 □ キ シ ピ ぺ リ
、
ン ン 一 1 ―ィ ル） ェ チル ] 一 5 ― メ チル ― 2 H ―ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 オ ン
( 3 6 ) ( R ) - 3 一 C 2 一 ( 2 ヒ ド a キ シ メ チ ル ピ □ ヽ、ヽ
U ン ン 一 1 ー ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ― 2 H
― ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 才 ン
( 3 7 ) ( 一 ） 一 3 ― [ 1 一 ( 2 ヒ ド、 P 十 シ ル ェ チ ル ) ピ U U ジ ン 一 3 ―ィ ル ] 一 5 ― メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 才 ン
( 3 8 ) ( + ) - 3 ― [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド、 P キ シ ル ェ チ ル ) ピ 口 U ジ ン 一 3 — イ リレ ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ リ ン _ 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 請 求 項 1 カゝ ら 3 の い ず れ か に 載 の ィ ソ キ ノ リ ン 化合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水和 物 又 はそ れ ら の 水 付加 和 物
5 . nx 式 ( I ) に お い て 、
R 1 は水 素 ，原子又 は メ チル を 示 し 、
Y は存在 せず、
R 一 |χ 式 ( I I ) を 示 す 請求 項 1 か ら 4 の い ずれ か に 記載 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活 性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 。
( 一 般 式 ( I I ) 中 、 X は C Η を 示 す 。
W は 窒 素 原子 を 示す 。
s は 1 か ら 2 の 整 数 を 示 す 。
t は 2 の 敕 数 を 示す 。
R 3 が メ 'チ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 ,は 同 一 又 は 異 な て 、 そ れぞれ水酸 基 又 は ヒ ド 口 キ シ メ チ ル を 示す
R 3 力 S ヒ ド、 口 キ シ ェ チ ル を 示 す 口 ' 、 R 2 及 び 2 は 同 一 又 は 異 な つ て 、 . そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 又 は ヒ キ シ メ チ ル を 示す 。 ）
6
( 2 ) 3 ― [ 1 一 （ 2 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ) ピ ぺ リ ン ノ - - ィ ル ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H 一 イ ソ キ ノ U ン ―
1 — オ ン
( 9 ) 3 ― [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ) ピ ぺ U ン ン ー 4 — イ リレ ] — 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 0 ) 3 — [ 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 _ イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 1 ) 3 — [ 1 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 1 ) 3 — （ 1 — メ チ リレ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ リレ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1— ォ ン
( 2 2 ) 3.— [ 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 、 2 — ジ メ チ ル プ ロ ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 2 3 ) 5 — メ チ ル ー 3 — [ 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ] 一 2 H — イ ソ 'キ ノ リ ン ー 1 — 才 ン
( 2 4 ) 3 — [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ リレ ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 — オ ン
( 2 8 ) 3 - [ 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 〉 ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] — 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1一 オ ン
( 2 9 ) 3 - [ 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1一 オ ン
( 3 0 ) 5 — メ チ リレ ー 3 — [ 1 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 イ リレ ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1 — オ ン
( 3 1 ) 5 — メ チ ル ー 3 — [ 1 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン — 1 一 オ ン
( 3 3 ) 3 - [ 1 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— ィ ル ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1一 オ ン
( 3 7 ) + ( - ) 一 3 - [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ル ェ チ ル ) ピ D リ ジ ン ー 3 — ィ ル ] 一 5 — メ チ ル ー 2 H 一 -i ソ キ ノ U ン 一 1 一 オ ン
( 3 8 ) ( + ) 一 3 - [ 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ル ェ チ ル ) ピ Π リ ジ ン ー 3 — ィ ル ] 一 5 — メ チル ー 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 オ ン
か ら 選 ば れ る 請 求 項 ] L 力 ら 5 の い ず れ に 記 載 の ィ ソ キ ノ ン 化 合 物 、 そ の 光学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 。
7 • 一 4¾
73又 式 （ I ) に お い て 、
R 1 は 水 素 原子又 は メ チ リレ を 示 し 、
Y は ェ チ レ ン 、 プ ロ ピ レ ン 又 は 2 — ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ レ ン を 示 し 、
R は 一お又 式 （ I I ) を 示す 請求 項 1 か ら 4 の い ず れ か に 記 載 の ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( nx 式 ( I I ) 中 、 X は 窒 素 原子 を 示す 。
W は C Η を 示す 。
s は 1 か ら 3 の 整 数 を 示す 。
t は 1 か ら 4 の 整 数 を 示す 。
R 2 及 び R 2 , 1は 同 一 又 は 異 な っ て 、 そ れぞれ 水 素 原子 、 水 酸 基 、 ア ル キ ル 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示す
R 3 は水 素 原子 を 示 す
但 し R 2 .が 水 素 原 子 又 は ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 2 'は 水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す 。 ） ( 1 ) ( R ) 一 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ キ シ ピ □ U ン ― 1 ― ィ ル ） ェ チル ] ― 5 ― メ チル ― 2 H 一 ィ ソ ノ U ン 1 一 ォ ン
( 3 ) 3 ― [ 3 ― ( 3 ― -.、、
ヒ ドヽ Π キ シ ピ U U ン ン ― 1
、
ィ ル ) プ □ ピ ル ] ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ ノ 一 1 ― ォ ン
( 4 ) 3 ― [ 3 ― ( 3 ― ヒ □ キ シ ピ Π U ン ン 一 1 ィ ル ) プ ピ ル ― 5 ― メ チル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U
― 1 ― ォ ン
( 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ Π キ シ ピ Π ジ ン ― 1 ィ ル ) ェ チ ル〕 一 5 一 メ チル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン
1 ― 才 ン
( 6 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ Π キ シ ピ Π U ン ン ― 1 ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H ィ ソ キ ノ ン ― 1 ― 才 ン
( 7 ) 3 ― [ 2 - ( 2 ヒ D キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン 一 1 ― ィ ル ) ェ チ ル ] 5 一 メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ
U ン ― 1 - - ォ ン
( 8 ) 3 ― [ 2 - ( 2 ヒ D キ シ メ チ ル ピ ぺ U ン
― 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] - - 2 H - - イ ソ キ ノ リ ン - - 1 ― ォ
( 1 2 ) 3 一 [ 2 一 ヒ H Π キ シ ― 3 一 ( ピ U ジ ン
1 ― ィ ル ) プ 口 ピ ル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ノ
( 1 3 ) 3 — [ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 _ ( ピ ロ リ ジ ン 一 一 ィ ル ） プ ロ ピ リレ ] _ 5 — メ チ ル ー 2 H — イ ソ キ ノ
U ン ー 1 — オ ン
( 1 4 ) ( S ) - 3 - [ 2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル ] 一 5 — メ チ ル _ 2 H 一 イ ソ キ ノ リ ン 一 1— オ ン ( 1 5 ) ( S ) _ 3 [ 2 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ェ チ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン ー 1— オ ン
( 1 6 ) ( S ) 一 3 - [ 3 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ ル ] 一 5 — メ チ ル 一 2
H イ ソ キ ノ リ ン ー 1— オ ン
( 1 7 ) ( S ) 一 3 - [ 3 - （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ リレ ） プ ロ ピ ル ] 一 2 H — イ ソ キ ノ リ ン 一 1 一 オ ン
( 1 8 ) ( R ) 一 3 ― [ 3 一 ( 2 ― ヒ Π キ シ メ チ ル ピ π U ジ ン ― 1 一 ィ ル ) プ ピ ル ] ― 2 H ―ィ ソ キ ノ
U ン 一 1 ― ォ ン
( 1 9 ) 3 ― [ 2 ― ( 4 ― ヒ Π キ シ ピ ぺ U ジ ン 一 1
― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ノ ― 1 ― ォ ン
( 2 0 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 ― ( 2 ― ヒ ド' □ キ シ メ チ ル ピ □ U ン ン ― 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― ォ ン
( 2 5 ) 3 ― [ 2 一 ( 3 ― ヒ Π キ シ ピ ぺ U ン ン 一 1
― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン
― 1 ― 才 ン
( 2 6 ) ( R ) 一 3 ― [ 3 ― ( 2 ― ヒ ド、 P キ シ メ チ ル ピ Π U ン ン ― 1 一 ィ ル ) プ P ピ ル ] ― 5 ― メ チル 一 2
H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― 才 ン
( 2 7 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド、 口 キ シ ピ ぺ U ン ン 一 1
―ィ ル ) ェ チ ル ] ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 才 ン
( 3 2 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ D キ シ ピ ぺ U ン ン 一 1
― ィ ル ) X チ ル ] ― 5 ― メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン
1 一 ォ ン
( 3 4 ) ( S ) 一 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド、 □ キ ン ピ π U ジ ン 一 1 一 ィ ル） ェ チル ] 一 5 — メ チ ル 一 2 H 一 ィ ソ キ ノ 】J ン — 1 _ オ ン
( 3 5 ) ( R ) 一 3 - [ 2 - ( 3 - ヒ Π キ シ ピ ぺ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チル ] 一 5 — メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ
ヽ
キ ノ 'J ノ — 1 — オ ン
( 3 6 ) ( R ) 一 3 — [ 2 一 （ 2 - ヒ Π キ シ メ チ ル ピ o V ジ ン ー 1 ー ィ フレ） ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル 一 2 Η
― ィ ソ キ ノ リ ン ー 1 — ォ ン
か ら 選 ば れ る 請 求 項 1 力 ^ ら 4 又 は 7 < い ず れ か に 記 載 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 加 物 、 水和 物 及 び そ れ ら の 溶 媒 和 物 。
9 . 一 般 式 （ I ) に お い て 、
R 1 は水 素 原子 又 は メ チ ル を 示 し 、
Y は 存 在 し な い か 、 ェ チ レ ン zど 示 し 、
R は 一 お又 式 （ I I ) を 示 す 請求 項 1 か ら 8 の い ず れ か に 15己 載 の イ ソ キ ノ リ ン 化 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 び そ れ ら の 溶 媒和 物 。
一
( 73又 式 ( I I ) 中 、 — 73又 式 （ I ) に お い て Y が存在 す る 場 Π 、 X は 窒 素 原子 を す 。 一 お X 式 ( I ) に お い て Y が 存 在 し な い 場 合 、 X は C H を 示 す
W は C H 又 は 窒 素 原子 を 示 す 。
伹 し X が C H を 示 す 場 合 、 W は 窒 素 原 子 を 示 す s は 1 又 は 2 の 整 数 を 示 す
t は 1 か ら 3 の 整 数 を 示 す
R 3 が 水 素 原子 を 示 す 場 - 2
n ■ 、 R 2 及 び R 'は 、 そ れ ぞれ 水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す R 3 が ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル を 示す場 合 、 R 2 及 び R 2 'は、 そ れぞれ水素 原子 、 水酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す 。 ）
1 0
( 1 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 一 ( 3 ― ヒ ド Π キ シ ピ D U ン ン 一 1 一 ィ ル） ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル ― 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン ― 1 一 ォ ン
( 2 ) 3 一 [ 1 一 ( 2 ― ヒ ド Π キ シ ェ チ ル ) ピ ぺ U ン ン ― 4 ― ィ ル ] 一 5 一 メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ―
1 一 才 ン
( 5 ) 3 一 [ 2 一 ( 3 ― ヒ ド P キ シ ピ Π U ジ ン ― 1 ― ィ ル ) ェ チ ル〕 一 5 ― メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン ―
1 ― 才 ン
( 2 8 ) 3 - [ 1 - ( 2 - ヒ □ キ シ ェ チ ル ） ピ D U シ ン ― 3 - ィ ル ] 一 5 - メ チ ル · 2 H ― ィ ソ キ ノ U ン 一 1 一 オ ン
( 3 4 ) ( S ) 一 3 - [ 2 一 ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン ― 1 一 ィ ル） ェ チ ル ] 一 5 - メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン 1 一 ォ ン
( 3 6 ) ( R ) 一 3 一 [ 2 ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ Π U ン ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 — メ チ リレ ー 2 H
― ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 - ォ ン
( 3 7 ) ( 一 ) 一 3 一 [ 1 一 ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ □ U ン ン ― 3 一 ィ ル ] 一 5 - - メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン ― 1 - - ォ ン
( 3 8 ) ( + ) 一 3 一 [ 1 一 ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ P ン ン 一 3 一 ィ ル ] 一 5 - - メ チ リレ ー 2 H — イ ソ キ ノ U ン ― 1 - - 才 ン か ら 選 ば れ る 請 求 項 1 カゝ ら 9 の ず れ か に 記 載 ソ キ ノ リ ン 化合 物 、 そ の 光 学活 性体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 。
1 1 . 一般 式 ( I ) に お い て 、
R 1 は メ チル を 示 し 、
Y は存在せず 、
R は 一 般 式 （ I I ) を 示す請 求項 1 か ら 6 若 し ぐ は 9 又 は 1 0 の い ずれ か に 記 載 の ィ ソ キ ノ U ン 化 物 、 そ の 光 学活 性 体 、 そ れ ら の 医 薬 上 許容 さ れ る 、 そ れ ら の 水 付加 物 、 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物
( 式 中 、 X は C H を 示す 。
W は窒 素 原子 を 示す 。
s は 1 又 は 2 を 示す 。
t は 2 の 整数 を 示す 。
R 2 及 び R 2 ,は 同 一 又 は 異 な つ て そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル を 示 す
R 3 は ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル を 示す ，
1 2 .
( 2 ) 3 - [ 1 — ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ) ピ ペ リ ジ ン — 4 ー ィ ル ] — 5 — メ チ ル 一 2 H ― ィ ソ キ ノ リ ン 一
1 一 才 ン 、 そ の 光 学 活 性 体 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 そ れ ら の 水付加 物 、 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 。
1 3 .
( 2 8 ) 3 - [ 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3— イ リレ ] — 5 — メ チ ル ー 2 H — ィ ソ キ ノ リ ン 一 1 -— ；
般
•hia そ
式
式
1 4
( 3 7 ( + ) — _ - I 3 — [ 1 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ D U ン 一 3— ィ ル ] — 5 — メ チ ル 一 2 H — イ ソ キ ノ U ン 1一 オ ン 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 2- れ ら の 水 付 物 、 水和 物 及 びそレ れ ら の 溶 媒 和 物 。
て
1 5
( 3 8 ( ― ) - 3 - [ 1 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ピ P Ό ン 一 3— ィ ル ] 一 5 — メ チ ル 一 2 H - イ ソ キ ノ U ン 1— オ ン 、 そ の 医 薬 上 許 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 物 、 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 。
1 6
R 1 は
Y は ェ
R は ― を ？ す 求 項 1 ら 4 又 は 7 か ら
1 0 の 記 載 の ィ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 、 そ の 光 学 活 性 医 薬 上 P I 容 さ れ る 塩 、 そ れ ら の 水 付 加 物 そ れ ら の 溶 媒 和 物 。
( 一 般 中 X は 素 原子 を 示 す 。
W は C
s は 1
t は 2 は 3 の 整 数 を 示す 。
R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な っ て そ れぞれ水 素 原子 、 水 酸 基 又 は ヒ ド ロ キ シ メ チ ル を 示 す
R 3 は 水 素 原子 を 示 す 。 但 し R 2 が水 素 原子 を 示す 場
口 キ シ メ チ ル を 示 す。）
1 7 .
( 1 ) ( R ) 一 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ Π キ シ ピ π U ン ン ― 1 一 ィ ル ) ェ チル ] ― 5 ― メ チ ル 一 2 H ― ィ ソ. キ ノ U ン 一 1 ― ォ ン そ の 医薬 上 許容 さ れ る れ ら の 水 付加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 媒 和 物 0
溶
1 8
( 5 ) 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ Π キ シ ピ Π U ン ン 1 ― ィ ル ) ェ チル ] ] 5 ― メ チ ル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン
― 1 ― ォ ン そ の 医 薬 上許容 さ れ る そ れ ら の 水付 加 物 水和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒 和 物 ο
1 9
( 3 4 ) ( S ) 一 3 ― [ 2 ― ( 3 ― ヒ ド、 キ シ ピ V ジ ン ― 1 ―ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ル ― 2 H ィ ソ キ ノ U ン ― 1 ― 才 ン そ の 医薬 上 許 容 さ れ る -in. そ れ ら の 水 付加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 0
2 0 .
( 3 6 ) ( R ) ― 3 ― [ 2 一 ( 2 ― ヒ ド、 □キ シ メ チル ピ □ U ン ン 一 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 ― メ チル ― 2 H 一 ィ ソ キ ノ U ン 一 1 ― ォ ン そ の 医 薬 上 許容 さ れ る ½α そ れ ら の 水 付 加 物 水 和 物 及 びそ れ ら の 溶 媒和 物 0
2 1 . 請求項 1 カゝ ら 2 0 で表されるイ ソ キノ リ ン化合物、 の光学活性体、 それら の医薬上許容される塩、 それら の水付 加物、 水和物及びそれら の溶媒和物を含有するポ リ （ AD P— リ ポース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及び/又は 治療薬。 2 2 .脳梗塞に用 い られる請求項 2 1 に記載の予防及び/又は 治療薬。
2 3 . 脳梗塞急性期に用 い られる請求項 2 1 又は 2 2 に記載 の予防及び/又は治療薬。
2 4 . 脳梗塞に伴つ神経症候を改善する請求項 2 1 カゝ ら 2 3 のいずれかに記 の予防及び/又は治療薬。
、
2 5 . 請求項 1 か ら 2 0 で表されるイ ソキノ ノ化合物 、 そ の光学活性体、 それら の医薬上許容される塩 、 それらの水付 加物、 水和物及びそれ ら の溶媒和物を含有する m梗塞の予防 及び/又は治療
2 6 . 脳梗塞急性期に用 い られる請求項 2 5 に記載の予防及 び/又は治療薬。
2 7 . 脳梗塞に伴 神経症候を改善する請求項 2 5 又は 2 6 のいずれかに記載の予防及び/又は治療薬。
2 8 . 請求項 1 か ら 2 7 で表さ れるイ ソ キノ U ン化合物 、 そ の光学活性体、 —し れら の医薬上許容される塩 、 それら の水付 加物、 水和物及びそれら の溶媒和物を含有するポ リ （ AD P— リ ポース） 合成酵素阻害剤。 下記 か ら 選 ばれ る 化 合 物 。
— 3 _ ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ
一 N 一 メ チ ル 一 ― メ 卜 キ シ プ D パ ン ァ ミ
ヽ、
( R ) 一 N 、 N 一 ン ェ チル ― 2 ― [ 4 一 ( 3 ― ヒ ド □
ヽ
キ シ ピ D U ジ ノ 一 1 ―ィ ル ） ― 2 ォ キ ソ ブチ ル ] 一
3 ― メ チ ル ベ ン ズ ァ F
( R ) ― 3 ― [ 2 ― ( 3 、
一 ヒ D キ シ ピ 口 U ン ノ 一 1
― ィ ル ) ェ チ ル ] ― 5 一 メ チル ィ ソ ク マ リ ン
( R ) ― 3 ― ( 2 ― ヒ ド D キ シ メ チ ル ピ 口 ジ ノ 一 1
― ィ ル ) 一 N 一 メ チル - N 一 メ 卜 キ シ プ 口 パ ン ァ ミ ド
( R ― N 、 N 一 ン ェ チ ル ― 2 一 [ 4 一 ( 2 ― ヒ ド □ キ シ メ チ ル ピ □ U ン ン 一 1 ― ル ) ― 2 一 ォ キ ソ ブチ ル ] 一 3 一 メ チ ル ベ ン ズ ァ
( R ) ― 3 ― [ 2 ― ( 2 一 ヒ ド P キ シ メ チ ル ピ D リ ジ ン 一 1 ― ル ) ェ チル ] 一 5 一 メ チ ルィ ソ ク マ U ン
( R ) ― 3 ― [ 2 ― ( 2 一 ヒ キ シ メ チ ル ピ D リ ジ ン ― 1 一 ィ ル ) ェ チ ル ] 一 5 ― メ チ ルィ ソ ク マ U ン 塩 酸 塩 3 0 .
下記一般式
Figure imgf000108_0001
( 式 中 、 R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ァ リレ キ リレ 、 ア ル コ キ シ 、 ハ ロ ア リレ キ ル 、 水 酸 基 、 ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 カ ル ボ キ シ ル ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 カ ル ノ モ イ ル 、 N —ァ リレ キ ル ,ノ 、
カ リレ ノ モ イ リレ 、 N N —ジ ァ リレ キ ル カ ル ノ モ イ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ア ル キ ル チ ォ 、 ア フレ コ キ シ カ ル ボ ニ ゾレ ア ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ イ ル 、 N —ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N N —ジ ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ を 示 す 。
J 2 はジアルキルア ミ ノ を示す。） の化合物と、 下記一般式 ( 1 4 )
Figure imgf000109_0001
〔 式 中 、 Y は存在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子 が水 酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 か ら 8 の ア ル キ レ ン 鎖 を 示す。
R は下 記 一般式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000109_0002
( 式 中 、 X は C Η も し く は 素 原子 を 不 す 。 但 し 一 式 （ I ) に お い て Y が存 在 し な い 場 X は C H を す 。
W は C H 又 は窒 素 原子 を す
但 し X が C Η を 示す 場 合 W は 窒 素 原子 を 示す
s は 1 力、 ら 5 の m 数 を 示 す
t は 1 力 ^ ら 5 の ' 数 を 示 す
R 3 ： 原 子 ア ル キ ル ァ 5 ノ モ ノ ァ ル キ ル 5 ノ 、 ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ァ ル 3 キ シ 力 ル ボ一ル 、 ァ ル キ ルス ル ホ一ル 、 ァ シ ル 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ シ ル ァ 、 ノ 、 置換 基 を 有 し て も よ い ベ ン ゾィ ル ァ ^ ノ ァ リ 一ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ 二 ル ァ ノ を 示 >
す 場 Π ゝ R 2
及 び R 2 は 一又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水酸 基 又 は ヒ D キ シ ァ ル キ ル を 示 す 。
R 3がヒ ド ロキシアルキルを示す場合、 R 2及び R 2 'は同一又 は異なっ て、 それぞれ水素原子、 水酸基、 アルキル、 ヒ ド ロ キシアルキル、 アルコ キシカルボニル、 ジアルキルアミ ノ ア ルキル又はジアルキル力ルバモイ ルを示すか、 あ る いは R 2 と R 2 'が一緒になつ てケ ト ンを示す。）
J 3 は N—アルキル— N—アルコキシァミ ノ を示す。〕 の化 合物を反応させ、 下記一般式 （ 1 5 )
Figure imgf000110_0001
( R 1 , J 2、 Y及び Rは上記と同義である） の化合物を製造 する方法。
3 1
Figure imgf000110_0002
子 ロ ゲ ン 原 子 、 ア ル キ ル ア ル コ キ シ 、 ノ、 口 ア ル キ ル 、 水 酸 基 、 ァ ミ ノ 、 ジ ア ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ボ キ シ ル 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 力 ル バ モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル 力 ル パ モ イ リレ 、 N 、 N ジ ァ リレ キ ル カ ル バ モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル 、 ァ ル キ ル チ ォ 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、
N -ア ルキ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N 、 N ジ ァ ル キ ル ス ル フ 7 モ イ ル 又 は ア ル コ キ シ ア ル キ ル ォ キ シ "Sr 示す
J 2 は ジ ァ リレ キ ル ア ミ ノ を 示す 。
Y は存 在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子 が水酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 か ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示 す 。
R は 下 記 一般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000111_0001
( 式 中 、 X は C H ち し く は窒素 原子 を す 但
+曰
式 ( I ) に お い て Y が 存 在 し な い 、 X は C
す
W は C H 又 は 窒 素 原子 を 示す
但 し X が C H を 示 す場 Π ゝ W は 窒 素 原子 を 示す
s は 1 か ら 5 の 敕 数 を 示 す
t は 1 か ら 5 の 敕 数 を 示 す
R 3 水 素 原 子 、 ァ ル キ ル 、 ァ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ノ 、 ジ ァ ル キ ル ァ 5 ノ 、 ァ ル キ シ 力 ル ポ 一 ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 二 ル 、 7 シ ル 、 置 換基 を 有 し て よ い ァ
へ シ ル ァ ミ ノ 、 Ι 換 基 を 有 し て ち よ い ベ ン ゾィ ル ァ ノ 、 ァ リ ー ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル 一一一
ホ 二 ル ァ ミ ノ を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 又 は 異 な つ て 、 式そ れ 'ぞ れ水 酸 基又 は ヒ ド ロ キ シ ァ ル キ ル ¾: 示 す 。
1
R 3 が ヒ ド ロ キ 6シ ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 2 及 び R 2 ' は 同 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ 水 素 原子 、 水酸 基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル 、 ア ル コ キ シ 力 ル ポ 二 ル 、 ジ ァ ル キ ル ア ミ ノ ア ル キ ル 又 は ジ ア ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル を 示 す 力 、 あ る い は R 2 と R 2 'が ー 緒 に な て ケ 卜 ン を 示す 。 ） の 化 合物 を 用 い て 、 下記 一 般 式 ( 1
Figure imgf000112_0001
( R 1 、 Y及び R は上記と 同義であ る） の化合物を製造する 方法。
Figure imgf000112_0002
〔式中、 R 1 は水素原子、 ノ、ロゲン原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ノ、口 アルキル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァ ノ 、 ァシル、 カルボキシル、 アルコ キシカルボ ニル、 力ルバモイ ル、 N -アルキルカルバモイ ル、 N 、 N -ジ アルキル力ルバモイ ル、 ァシルァ ミ ノ 、 ジァシルァミ ノ 、 チ オール、 アルキルチオ、 アルコ キシカルボニルァ ミ ノ 、 スル フ ァ モイ ル、 N -アルキルスルフ ァ モイ ル、 N、 N -ジアルキ ルスルフ ァ モイ ル又はアルコキシアルキルォキシを示す。 Y は存在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子が水酸基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ リレ キ レ ン 鎖 を 示す 。
R は下 記 一般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000113_0001
( 式 中 、 X は C H も し く は窒 素 原子 を 7 す 伹 し 一般 式 ( I ) に お い て Υ が存 在 し な い 場 α 、 X は C Η を 示 す
は C H 又 は窒 茶 原子 を 示す
但 し X が C H を 示 す場 合 、 W は 窒 素 原 子 を 示す
s は 1 か ら 5 の 数 を 示 す
t は 1 か ら 5 の 整 数 を 示 す
R が 水 ：素 原 子 、 ア ル キ ル 、 ァ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ ヽヽ、
ノ 、 ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ァ ル コ キ シ 力 ル ポ 一ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ 一ル 、 ァ シ ル 、 置 換基 を 有 し て も よ い ァ シ ル ァ ノ 、 置 基 を 有 し て も い ベ 、
ノ ゾィ ル ァ ノ ァ U 一 ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ ' ~~ ル ァ ノ を 示 す 場 合 、 R 2
及 び R 2 'は 同 ―又 は 異 な て 、 そ れぞ れ水酸基 又 は ヒ ド、 □ キ シ ァ ル キ ル を 示 す 。
R 3力 ヒ ド ロキシアルキルを示す場合、 R 2及び R 2 'は同一又 は異なって、 それぞれ水素原子、 水酸基、 アルキル、 ヒ ド ロ キシアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジアルキルアミ ノ ア ルキル又はジアルキルカルバモイ ルを示すか、 あ る いは R 2 と R 2 'が一緒になつ てケ ト ンを示す。）〕 の化合物を用 いて 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000114_0001
C 式 中 R 1 は 水 素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 ァ ル キ ル 、 ァ ル コ キ シ 、 ノ、 ロ ア リレ キ ル 、 水 酸 基 、 ァ ノ ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル 、 力 ル ボ キ シ ル 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ 二 リレ 、 カ ル バ モ イ ル 、 N -ァ ル キ ル 力 ル ハ、 モ イ ル 、 N N -ジ ア ル キ ル 力 ルバ モ ィ ル 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 、 ジ ァ シ ル ァ ミ ノ 、 チ オ ー ル ァ ル キ ル チ ォ ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 、 ス ル フ ァ モ ィ ル 、
N 一ア ル キ ル ス ル フ ァ モ イ ル 、 N N -ジ ァ ル キ ル ス ル フ ァ モ ィ ル 又 は ア ル コ キ シ ァ リレ キ ル ォ キ シ を 示す
Y は 存在 し な い か 、 又 は任意 の 炭 素 原子 が水酸 基 を 有 す る こ と の で き る 炭 素 数 1 カゝ ら 8 の ァ ル キ レ ン 鎖 を 示 す
R は 下 記 一般 式 （ I I ) 示す 。
Figure imgf000114_0002
( 式 中 X は C H し < は窒 素 原 子 を 示す 。 但 し 一 般 式 （ I ) に お い て Y が 存 在 し な い 場 合 、 X は C H を 示 す 。
W は C H 又 は窒素 原子 を 示す 。
伹 し X が C H を 示 す 場 W は 窒 素 原 子 を 示す 。
s は 1 か ら 5 の 救 数 を 示 す 。 t は 1 か ら 5 の 整 数 ^ 示す
R 3 が水 素 原子 、 ア ル キ ル 、 ァ ミ ノ 、 モ ノ ァ ル キ ル ァ
-.ゝ、
ノ 、 ン ァ ル キ ル ァ ミ ノ 、 ァ ル コ キ シ カ ル ボ 一 ル 、 ァ ル キ ル ス ル ホ ル 、 ァ シ ル 、 置 換基 を 有 し て よ い ァ シ ル ァ へ ノ 、 置換 基 を 有 し て も よ い ベ ン ゾ ィ ル ァ へ ノ ァ U ―ル ァ ル キ ル 、 ス ル フ ァ モ イ レ 又 は ァ ル キ ル ス ル ホ ル ァ ノ を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 'は 同 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 酸基 又 は ヒ ド ロ キ シ ァ ルキ ル を 示 す
R 3 が ヒ ド キ シ ア ル キ ル を 示 す 場 合 、 R 2 及 び R 2 は 同 一 又 は 異 な つ て 、 そ れぞれ水 素 原子 、 水酸 基 、 ァ ル キ ル 、 ヒ D キ シ ァ リレ キ ル 、 ァ リレ コ キ シ 力 ル ボ 一ル ジ ア ル キ ル ア ミ ノ ア ル キ ル 又 は ジ ア ル キ ル 力 ル バ モ ィ ル を 示す か 、 あ る レ は R 2 と R 2 'が 一 緒 に な っ て ケ ト ン を 示 す 。 ） 〕
の化合物を製造する方法。
3 3 ·
ョ
5冃求項 3 0 、 3 1 又は 3 2 のいずれかに記載の工程を含む請 求項 1 に 己 のィ ソキ ノ リ ン化合物、 その光学活性体、 それ ら の医薬上許容さ れる塩、 それら の水付加物 、 水和物及びそ れら の溶媒和物を製造する方法。
3 4 .
ミ 求項 3 0 、 3 1 及び 3 2 に記載の工程を含む請求項 1 に記 のイ ソキノ U ン化合物、 その光学活性体、 それ ら の医薬上 許容される塩 、 それ ら の水付加物、 水和物及びそれら の溶媒 和物を製造する方法。
PCT/JP2003/012608 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途 WO2004031171A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES03748659T ES2380917T3 (es) 2002-10-01 2003-10-01 Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal
DK03748659.4T DK1557414T3 (da) 2002-10-01 2003-10-01 IsoquinoIin-forbindelser og medicinsk anvendelse deraf
AU2003268724A AU2003268724B2 (en) 2002-10-01 2003-10-01 Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
CA2500888A CA2500888C (en) 2002-10-01 2003-10-01 Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
EP03748659A EP1557414B1 (en) 2002-10-01 2003-10-01 Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
AT03748659T ATE552252T1 (de) 2002-10-01 2003-10-01 Isochinolinverbindungen und deren medizinische verwendung
KR1020057005596A KR100735781B1 (ko) 2002-10-01 2003-10-01 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도
JP2005500092A JP4520406B2 (ja) 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途
CNB200380100827XA CN100390164C (zh) 2002-10-01 2003-10-01 异喹啉化合物及其医药用途
US10/836,377 US7220759B2 (en) 2002-10-01 2004-04-30 Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof
US11/688,103 US7459465B2 (en) 2002-10-01 2007-03-19 Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof
US12/263,963 US7812178B2 (en) 2002-10-01 2008-11-03 Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002288833 2002-10-01
JP2002-288833 2002-10-01
JP2002-340175 2002-11-22
JP2002340175 2002-11-22
JP2003-109160 2003-04-14
JP2003109160 2003-04-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/836,377 Continuation-In-Part US7220759B2 (en) 2002-10-01 2004-04-30 Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004031171A1 true WO2004031171A1 (ja) 2004-04-15

Family

ID=32074144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/012608 WO2004031171A1 (ja) 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7220759B2 (ja)
EP (1) EP1557414B1 (ja)
JP (1) JP4520406B2 (ja)
KR (1) KR100735781B1 (ja)
CN (1) CN100390164C (ja)
AT (1) ATE552252T1 (ja)
CA (1) CA2500888C (ja)
DK (1) DK1557414T3 (ja)
ES (1) ES2380917T3 (ja)
PT (1) PT1557414E (ja)
TW (1) TW200424188A (ja)
WO (1) WO2004031171A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022642A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なイソキノリン化合物の塩及びその結晶
WO2013004652A1 (de) 2011-07-04 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CN104302358A (zh) * 2012-03-07 2015-01-21 癌症研究协会:皇家癌症医院 3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的治疗用途
JP2017501146A (ja) * 2013-12-18 2017-01-12 チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体
US9611223B2 (en) 2013-09-11 2017-04-04 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
JP2023506368A (ja) * 2019-10-30 2023-02-16 ディグムバイオ．インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
RU2815480C1 (ru) * 2019-10-30 2024-03-18 Даимбайо. Инк. Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4520406B2 (ja) * 2002-10-01 2010-08-04 田辺三菱製薬株式会社 イソキノリン化合物及びその医薬用途
ES2376166T3 (es) * 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
TWI499418B (zh) * 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN113636970B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 河北康泰药业有限公司 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1062357A (en) 1912-05-31 1913-05-20 Warschauer Schrauben Und Drahtfabriken Ag Nut-lock.
US1174272A (en) 1915-10-27 1916-03-07 Commw Steel Locomotive-bed.
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
US4808595A (en) 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
JPH02124874A (ja) 1988-08-19 1990-05-14 Warner Lambert Co 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011645A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(adp-ribose) polymerase ('parp') inhibitors, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
WO1999011649A2 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Parp inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999011624A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011628A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhi biting parp activity
WO1999059973A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
WO2000042025A1 (fr) 1999-01-14 2000-07-20 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Inhibiteurs de poly(adp-ribose) polymerase consistant en des derives de pyrimidine
WO2000044726A1 (fr) 1999-01-26 2000-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 2h-phthalazine-1-one et medicaments renfermant ces derives comme principe actif
WO2000064878A1 (de) 1999-04-22 2000-11-02 Basf Aktiengesellschaft Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren
WO2000068206A1 (de) 1999-05-07 2000-11-16 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung
WO2000067734A2 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von phthalazine-derivaten
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
WO2002048117A1 (en) 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
JP4612454B2 (ja) 2005-03-31 2011-01-12 本田技研工業株式会社 ブレーキ制御装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4612454Y1 (ja) * 1968-07-26 1971-04-30
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
JPS52156875A (en) 1976-06-23 1977-12-27 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of novel isoquinolone derivatives
JPS5484597A (en) 1977-12-15 1979-07-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compound and its preparation
JPS6442472U (ja) 1986-06-14 1989-03-14
WO2001079184A1 (fr) 2000-04-18 2001-10-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Composes de piperazine substitues
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
JP4520406B2 (ja) * 2002-10-01 2010-08-04 田辺三菱製薬株式会社 イソキノリン化合物及びその医薬用途
ES2376166T3 (es) 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1062357A (en) 1912-05-31 1913-05-20 Warschauer Schrauben Und Drahtfabriken Ag Nut-lock.
US1174272A (en) 1915-10-27 1916-03-07 Commw Steel Locomotive-bed.
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1174272A (en) 1965-03-23 1969-12-17 Pfizer & Co C Quinazoline Compounds
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
US4808595A (en) 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
JPH02124874A (ja) 1988-08-19 1990-05-14 Warner Lambert Co 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011649A2 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Parp inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999011645A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(adp-ribose) polymerase ('parp') inhibitors, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
WO1999011624A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011628A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhi biting parp activity
WO1999059973A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
WO2000042025A1 (fr) 1999-01-14 2000-07-20 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Inhibiteurs de poly(adp-ribose) polymerase consistant en des derives de pyrimidine
WO2000044726A1 (fr) 1999-01-26 2000-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 2h-phthalazine-1-one et medicaments renfermant ces derives comme principe actif
WO2000064878A1 (de) 1999-04-22 2000-11-02 Basf Aktiengesellschaft Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren
WO2000068206A1 (de) 1999-05-07 2000-11-16 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung
WO2000067734A2 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von phthalazine-derivaten
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
WO2002048117A1 (en) 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
JP4612454B2 (ja) 2005-03-31 2011-01-12 本田技研工業株式会社 ブレーキ制御装置

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELIASSON MJL. ET AL., NATURE MED., vol. 3, 1997, pages 1089 - 95
OHTA,S ET AL.: "Synthesis of 3-substituted isocoumarins and related natural products.", CHEM.PHARM.BULL., vol. 41, no. 6, 1993, pages 1188 - 1190, XP002974901 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5282037B2 (ja) * 2007-08-10 2013-09-04 田辺三菱製薬株式会社 新規なイソキノリン化合物の塩及びその結晶
US8309573B2 (en) 2007-08-10 2012-11-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of isoquinoline compound and crystal thereof
WO2009022642A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なイソキノリン化合物の塩及びその結晶
US9173395B2 (en) 2011-07-04 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of substituted isoquinolinones, isoquinolindiones, isoquinolintriones and dihydroisoquinolinones or in each case salts thereof as active agents against abiotic stress in plants
WO2013004652A1 (de) 2011-07-04 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CN104302358A (zh) * 2012-03-07 2015-01-21 癌症研究协会:皇家癌症医院 3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的治疗用途
JP2015512885A (ja) * 2012-03-07 2015-04-30 インスティチュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサーホスピタル ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
CN104302358B (zh) * 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
US9611223B2 (en) 2013-09-11 2017-04-04 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
JP2017501146A (ja) * 2013-12-18 2017-01-12 チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体
JP2023506368A (ja) * 2019-10-30 2023-02-16 ディグムバイオ．インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
RU2815480C1 (ru) * 2019-10-30 2024-03-18 Даимбайо. Инк. Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента
JP7512380B2 (ja) 2019-10-30 2024-07-08 ディグムバイオ．インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2380917T3 (es) 2012-05-21
US7459465B2 (en) 2008-12-02
KR100735781B1 (ko) 2007-07-06
CA2500888A1 (en) 2004-04-15
AU2003268724A1 (en) 2004-04-23
KR20050070024A (ko) 2005-07-05
CA2500888C (en) 2010-07-13
JPWO2004031171A1 (ja) 2006-02-02
US20040248931A1 (en) 2004-12-09
JP4520406B2 (ja) 2010-08-04
PT1557414E (pt) 2012-04-17
CN100390164C (zh) 2008-05-28
EP1557414A1 (en) 2005-07-27
US7812178B2 (en) 2010-10-12
TWI338687B (ja) 2011-03-11
US7220759B2 (en) 2007-05-22
ATE552252T1 (de) 2012-04-15
CN1703410A (zh) 2005-11-30
US20090076276A1 (en) 2009-03-19
EP1557414B1 (en) 2012-04-04
US20070161620A1 (en) 2007-07-12
DK1557414T3 (da) 2012-05-29
TW200424188A (en) 2004-11-16
EP1557414A4 (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7812178B2 (en) Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof
JP3494409B2 (ja) 抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体
CN110198944A (zh) 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物
WO2002094790A1 (fr) Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
CN107849017A (zh) 作为magl抑制剂的1,1,1‑三氟‑3‑羟基丙‑2‑基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1‑三氟‑4‑羟基丁‑2‑基氨基甲酸酯衍生物
JPH0285277A (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
GB2292143A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
JP2002504484A (ja) 新規化合物
GB2292145A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
TW200902518A (en) Substituted heterocyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
WO2003062234A1 (fr) Composes de quinoxaline
TW200817406A (en) Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
JP2012505173A (ja) ピロリジンｎ−ベンジル誘導体
ES2214891T3 (es) Benzoilpiridazinas.
AU673754B2 (en) Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
WO2008156208A1 (ja) ５－フェニル－３－ピリダジノン誘導体
WO2012146067A1 (zh) 1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物及其制备与应用
WO2008029924A1 (fr) Dérivé d&#39;aminoalkylcarboxamide cyclique
RU2297411C2 (ru) Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение
JPH04217945A (ja) 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
GB2306164A (en) Furopyridine derivatives
CA2195759C (en) Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo[2,3-b]pyridine
JP2010529068A (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのプロリンアミド−テトラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10836377

Country of ref document: US

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005500092

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2500888

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020057005596

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038A0827X

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003748659

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003268724

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 790/CHENP/2005

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005113250

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057005596

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003748659

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003268724

Country of ref document: AU