JPH0285277A

JPH0285277A - １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン

Info

Publication number: JPH0285277A
Application number: JP1148200A
Authority: JP
Inventors: David W Smith; ディヴィッド　ウィリアム　スミス; Frank D Yocca; フランク　ディー　ヨッカ; Joseph P Yevich; ジョセフ　ポール　イェーヴィック; Ronald J Mattson; ロナルド　ジョン　マットソン
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1990-03-26
Anticipated expiration: 2013-08-13
Also published as: CY1846A; HK83295A; FI95698C; NO174296C; KR0128210B1; KR910000708A; FI892787A0; JP2786480B2; ES2067500T3; US4954502A; NO174296B; PT90805A; IE891861L; DK283589A; DK283589D0; ATE116982T1; NO892381L; DE68920482D1; EP0345808B1; FI892787A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は一般に薬物および生物作用性を有する複素環式
炭素化合物、並びにそれらの製造および使用に関する。

詳しくは、本発明は１つの置換基がインドール−３−イ
ル−アルキルであり、他が置換ピリジン−２−イル部分
である１、４−二置換ピペラジン誘導体に関する。これ
らの化合物はそれらを抑うつ病の治療に有用にする特有
のセロトニン作用性プロフィルを有する。

アーチ＋　（Ａｒｃｈｅｒ）は１９６５年６月８日に発
行された米国特許第３．１８８．３１３号中に大系列の
ＣＮＳ抑制薬、インドリルアルキルピペラジンを開示し
た。ピペラジン環の４位の窒素原子上の可能な置換基選
択に対して挙げられた多数の部分の１つはピリジル（不
置換）であった。１９４年２月９日に発行された米国特
許第３．５６２．２７８号中にアーチャ（Ａｒｃｈｅｒ
）は精神運動抑制活性を有する一連の１−（インドール
−３−イルエチル）−４−置換ピペラジンを特許請求し
た。挙げられた可能な４−置換基の１つは、再び不置換
のピリジルであった。

関連がより少いものはアーチャ（Ａｒｃｈｅｒ）に対す
る１９６９年１０月に発行された米国特許第３．４７２
，８５５号であり、それはインドリルに代る置換として
ベンゾ〔ｇ〕インドリルまでの系列の拡張を開示してい
る。

同様に、ファンショウ（Ｆａｎｓｈａｗｅ）ほかに対す
る１９８１年１１月に発行された米国特許第４、３０２
．５８９号は関連が少なく、それはインドリンがインド
ール部分を置換した一連の関連化合物を開示している。

これらの化合物は抗精神病性を有するとして開示された
。

前記参照文献のいずれも、本発明の１−インドリルアル
キル−４−（置換ピリジニル）ピペラジン誘導体および
それらの抑うつ薬有用性を開示または示唆しない。

発明の概要および詳細な説明最も広い観点において、本発明は式■の化合物により特
徴づけられる有用な抗うつ特性を有するピペラジニル誘
導体に関する。

に ■ 式Ｉ中、Ｒ’およびＲ２は水素または低級アルキルから
独立に選ばれる。「低級」という記述語は１〜４個の炭
素原子を含む有機基を示すために使用される。記号Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、カルボキサミド、ハロゲン、トリフルオロメ
チルおよびチオー低級アルキルの中から独立に選ばれる
部分を示すが、Ｒ８とＲ９とは同時に水素であることが
できない。

記号Ａは５〜７個の炭素原子を含むシクロアルカエルま
たはシクロアルケニル環を示す。これらの橋かけ環は１
．　２−；１．　３−：または１．４二置換橋かけシク
ロアルカンまたはシクロアルケンであることができる。

シクロアルケニル環中、二重結合は３−インドリル環の
結合点に隣接する。

記号Ａはまた構造フラグメント：會（ＣＨ２）、、−ＣＨ−であることができる。インドー
ルによびピペラジン環を結合するこのフラグメント中の
ｎは１〜３の整数であり、Ｒ５は水素または低級アルキ
ルであることができる。Ｒ５が結合している炭素原子は
ピペラジン環に隣接する。

最後に、Ｒ６およびＲ７は水素またはメチルがら独立に
選ばれ、またはＲ６およびＲ７とはメチレン架橋として
一緒にされることができる。化合物の、Ａが構造的に環
状または線状であり；ピペラジン環が架橋されるかまた
は架橋されｆよいサブクラスが意図される。化合物の好
ましいクラスはインドリルおよびピペラジニル環が２個
または３個の炭素結合鎖により連結され、Ｒ９が水素以
外であって、２−ピリジニル環の６位に結合されたもの
である。

さらに、式■の化合物はまたそれらのすべての薬学的に
許容される酸付加塩および（または）溶媒和物を包含す
る。本発明はまた立体異性体並びに光学異性体、例えば
鏡像体の混合物並びに個々の鏡像体およびジアステレオ
マー、を含むと考えられ、それらはこの系列の一定化合
物の構造非対称によって生ずる。個々の異性体の分離は
当業者によりよく知られる種々の方法の適用により達成
される。

こ＼に用いたハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を示し；「低級アルキル」という語は１〜４個の炭素
原子の直鎖および枝分れ釦両方の炭素基を示すことを理
解すべきである。これらの基の例示は、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプ
ロピルおよび２−メチルプロピルであることができる炭
素鎖で○ ある。カルボキサミドは−ＣＮＨ２基を意味する。

本発明の薬学的に許容される酸付加塩は対イオンが塩の
毒性または薬学的活性に有意に寄与しないものであり、
それらは式■の塩基の薬理学的等漬物である。それらは
一般に医学的使用に好ましい。若干の例において、それ
らは、それらを薬学的配合物のために一層望ましくする
物理的性質例えば溶解度、吸湿性のないこと、錠剤形成
に関する圧縮性および物質を薬学目的に使用できる他の
成分との適合性、を有する。塩は通常式■の塩基と選ば
れた酸との混合により、好ましくは普通に使用される不
活性溶媒例えば水、エーテル、ベンゼン、メタノール、
エタノール、酢酸エチルおよびアセトニ）　＋Ｊルを過
剰に用いた溶液中の接触により普通に製造される。それ
らはまた、式Ｉの物質の１つの塩のアニオンが所望種の
分離を可能にする条件のもとて他のアニオンにより置換
される条件下の複分解またはイオン交換樹脂による処理
により、例えば溶液からの沈殿または溶液中への抽出、
あるいはイオン交換樹脂からの溶離またはその上の保持
により製造することができる。式Ｉの物質の塩形成の目
的に対する薬学的に許容される酸には硫酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸クエン酸、酢酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、粘液酸、イセチオン
酸、パルミチン酸、ヘプタン酸などが含まれる。

弐Ｉの化合物は図式１中に示される方法により製造する
ことができる。

（続き）方法＃３Ｂ。

Ｉ？３Ｒ’ ＼Ｘ■ ｃ ■ Ｔｉ　（０−１Ｐｒ）　ａＥ　ｔＯＨ／シアノボロヒドリド図式Ｉ中に示される３つの方法に対し；Ｒ１−Ｒ９およ
びｎは前記のとおりである。図式１中に表わされる他の
記号はｆ、ｇ、Ｍ、ＸおよびＹである。記号ｆおよびｇ
は０〜５の整数であって、ｆ＋ｇは３．４または５に等
しくなければならない。Ｍはメタロイド種例えばマグネ
シウム、リチオアルミニウムなどを示し、それらはＲ５
と一緒にすると水素化物型還元剤例えば水素化アルミニ
ウリチウム、ジボラン錯体など；あるいは有機金属アル
キル化剤例えばグリニヤール試薬など、である。試薬Ｙ
−Ｘ　（式中Ｘは脱離基フラグメント例えばトシル、メ
シル、ハロゲン化物、硫酸、リン酸などであり、Ｙはプ
ロトンまたは対イオンである）は有機脱離基試薬を示し
、例えばＸＹはＨ８ｒまたは塩化トシルなどであること
ができる。

Ｒ５−ＭおよびＹ−Ｘ並びに他の試薬頭字語により示さ
れる試薬は有機合成当業者によく知られ、それらの構造
および用法は容易に理解されよう。

図式１中の方法＃１は次の段階を含む：１）　インドー
ルカルボン酸■を、Ｒ”　　（水素または低級アルキル
）の選択により水素化物還元剤またはアルキル化剤であ
るＲ５−Ｍで処理する段階。これはインドリルアルカノ
ール■の発生を生じ、それはＲ５が低級アルキルである
ときに第二級アルコール、Ｒ５が水素であるときに第一
級アルコールである。

２）適当なＹ−Ｘ試薬例えばＨＢｒまたは塩化トシルの
使用によりアルコール■を有機脱離基に転化して中間体
Ｖを与える段階。

３）求核性ピリジニルピペラジン■により脱離基アニオ
ンを置換し、式Ｉａの所望生成物を与える段階。

図式１中の方法＃２は２段階反応列を含む＝１）標準縮
合剤例えば酸塩化物、酸無水物、ジシクロへキシルカル
ボジイミドなどを用いるインドリルカルボン酸■とピリ
ジニルピペラジン■との縮合。

２）　アミド■をＲ５−Ｍで処理して還元アルキル化又
は還元して所望の式Ｉａの化合物を得る処理。

図式１中の方法＃３は次の配列の段階を含む：Ｉ）　ピ
リジニルピペラジン■をシクロアルカンジオンモノエチ
レンケタールＸで還元的にアルキル化してケタール中間
体■を与える段階。

２）　ケタール■を脱保護してシクロアルカノン中間体
■を生成させる段階。

３）　シクロアルカノン■とインドール■とを縮合し、
望むならばシクロアルカニル生成物１ｃに接触的に還元
できるシクロアルケニル生成物Ｉｂを生成させる段階。

インドール■、シクロアルカンジオンモノエチレンケタ
ールＸおよび酸または塩基触媒（例えばピロリジン）を
アルコール中で還流して縮合生成物ｘ■を与える段階。

２）　中間体ＸＩＩを飽和シクロアルカンケタールに接
触的に還元し、それをシクロアルカノン中間体ＸＩに脱
ケタールする段階。

３）　シクロアルカノンＸＩを、示した条件を用いてピ
リジニルピペラジン■と縮合させて生成物Ｉｃを生成さ
せる段階。

３方法の前記段階に解する試薬、溶媒および反応条件は
、すべての段階が標準有機反応を含むので有機合成当業
者に知られ、その詳細は化学文献中で容易に人手できる
。これらの方法は、本発明により包含されるがしかし特
定的に開示されていない他の化合物を製造するために変
更して適用できる。若干具なる方法で同一化合物を製造
するための方法の変更もまた当業者に明らかであろう。

この例として、ｎが１である中間体化合物■が、種々の
置換３−インドールグリオキシル酸エステルをＬｉＡｊ
２Ｈ−で処理することにより便宜に製造される。

より詳細に説明するために、代表的な合成実施例が「特
定態様の説明」のセクション中に提供される。同様に、
出発中間体化合物例えばＩｌおよび■の製造は化学文献
中に容易に利用できるけれども、それらはまた特許明細
書のそのセクション中の特定実施例を用いて記載される
。

本発明に含まれる化合物は内因性セロトニンの再取込み
を抑制する。セロトニン取込みの選択的抑制剤は精神的
抑うつの治療に有効であり、慢性疼痛の治療に有用であ
ることが報告された〔フラー　（Ｒ，Ｗ、　Ｆｕｌｌｅ
ｒ）、「セロトニン作動作用の薬理学的修飾：精神医学
および他の障害の研究および治療用薬剤」、ジャーナル
・オブ・クリニカル・シカイアトリー（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４７：　４　　（Ｓｕｐｐｌ
、）　、１９８６年４月、４〜８頁参照〕。

本発明の化合物はまた次の障害：過度強迫障害、栄養補
給障害、不安障害および恐慌障害、に有用であると想像
される。

さらに本発明の選択化合物はノルエピネフリン再取込み
を強く抑制し、内因性ノルエピネフリン再取込みの遮断
はまた種々の抗抑うつ剤がそれらの治療効果を及ぼすと
思われる機構である〔「抗抑うつ剤：神経化学、行動お
よび臨床的展望（Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ　：
　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｂｅｈａｖｉｏｒａ
ｌ。

ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ
　）　４　、エンナほか（Ｓ、　Ｊ、　Ｅｎｎａ、　Ｊ
、　Ｂ、　Ｍａｌｉｃｋ　ａｎｄ　Ｅ、Ｒｉｃｈａｒｄ
ｓｏｎＨｆＭ、（１９８１）、レイベン・プレス（Ｒａ
ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅ１ｌｉＹＯｒｋ）、１〜１２頁参照〕。

セロトニンおよびノルエピネフリンの両方に対する内因
性モノアミン作用性物質（ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ
）再取込み抑制値の測定をスコルニツク（Ｐ、　５ｋｏｌｎｉｃｋ）ほか、ブリティッシュ・シ
ャーナＪＬ／　・才ブ・ファルマコロジ−（Ｂｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９８５）、８６．
６３７〜６４４頁、により記載された試験法を単にわず
かに修正して用いて行なった。試験管内ＩＣ，、、（ｎ
Ｍ）試験値はトリチウム化セロトニンのシナプトソーム
再取込みの抑制を基にして式■の代表的化合物に対して
測定した。５００ｎＭ未満の試験データＩＣｓ。値はセ
ロトニン再取込みの抑制物質としての活性を反映すると
考えられる。１１００ｎ未満のＩＣ５，値を有する化合
物が好ましい化合物を構成する。

本発明の他の観点は、抑うつ病または慢性疼痛に悩む哺
乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有
効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付
加塩を全身的に投与することを含む方法を提供する。

式Ｉの化合物の投与および用法は基準化合物、フルオキ
セチン（ｆ　１ｕｏｘｅｔ　１ｎｅ）と同様に行なわれ
ると考えられる：シャッパーグ（Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ
）ほか、ジャーナル・オブ・クリニカル・サイコファル
マコロジ−（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）、７／６　５ｕｐｐ１．（１９８７
）、ｐｐ４４５〜４９５およびその引用文献参照。投薬
および用法はそれぞれの場合に堅実な専門家の判断を用
い、患者の年令、体重および状態、投与経路並びに病気
の性質および重さを考慮して注意深く調節すべきであり
、一般に日量は非経口的に投与するときに約０．０５〜
約１０　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは０．１〜２　ｍｇ／
ｋｇ、経口的に投与するときに約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。若干の場合
に、十分な治療効果を低用量で得ることができ、他の場
合には大用量が必要であろう。全身的投与は経口、直腸
および非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）を
示す。一般に、本発明の化合物を経口的に投与するとき
に非経口的に与えられた類似量と同様の効果を生ずるの
により多量の活性物質が必要である。良好な臨床実験に
よれば、この化合物を、有害または不適当な副作用を生
ずることなく有効抗抑うつ効果を生ずる濃度水準で投与
することが好ましい。

本発明の化合物は個々の治療物質として、または他の治
療物質との混合物として抗抑うつ目的に投与することが
できる。治療には、それらは一般に、抗抑うつ量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的
に許容される担体を含む薬学的組成物として与えられる
。活性成分約１〜５００　ｍｇ毎単位用量を与える薬学
的組成物が好ましく、通常、錠剤、口中錠、カプセル剤
、散剤、水性または油性懸濁剤、シロップ剤、工ＩＪキ
シル剤および水剤として製造される。

使用される薬学的組成物の性質は、もちろん所望投与経
路による。例えば経口組成物は錠剤またはカプセル剤の
形態であることができ、普通の賦形剤例えば結合剤（例
えばデンプン）および湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナト
リウム）を含むことができる。式■の化合物の普通の薬
学的ビヒクルによる溶液または懸濁液は非経口組成物に
、例えば静脈内注入に対する水溶液または筋肉内注入に
対する油性懸濁液を用いることができる。

特定態様の説明本発明を構成する化合物、それらの製法およびそれらの
生物学的作用は以下の実施例の考察から一層完全に明ら
かになろう。それらは単に例示目的のために与えられ、
本発明を領域または範囲で制限すると考えるべきではな
い。前記合成法の例示に用いられる以下の実施例中、温
度はセルシラス度で示され、融点は未補正である。核磁
気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ）スペクトル特性は参照基準として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐ
ｐｍ）として示した化学シフト（δ）を示す。ＨＮＭＲ
スペクトルデータ中の種々のシフトに対して報告された
相対面積は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当す
る。多重度に関するシフトの性質はブロード−重線（ｂ
ｓ）　、−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）または二重線（ｄ
）として報告される。

用いた略号はＤＭＳＯ−ｄ６　（シュウテロジメチルス
ルホキシド）、ＣＤＣｌ１３　（シュウテロクロロホル
ム）であり、他は常用のものである。赤外（ＩＲ）スペ
クトルの説明は官能基を同定できる吸収波数（ｃｍ−’
）値のみを示した。臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤と
して用いるＩＲ測測定用いた。

元素分析は重量％として報告され、表３中に与えられる
。

以下の実施例は式Ｉの化合物、並びにそれぞれの方法中
の合成中間体の製造が詳細に記載される。

物質および方法の両方の改変が開示した他の化合物の製
造を可能にすることは当業者に明らかであろう。前記説
明および以下の実施例から当業者は本発明を最大限に利
用できると思われる。

Ａ、中間体化合物の調製図式ｌの３方法に使用される合成中間体化合物の製造の
若干の代表的操作が以下に示される。多くの出発物質お
よび一定の中間体く例えば式■および■の化合物）は市
販され、またはそれらの合成に対する操作は有機合成化
学当業者によりそれらの完全な利用が可能な化学文献中
で容易に人手できる。

弐■の化合物実施例１ｌ−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジ２−ブ
ロモ−３−ビリジノール（４，０ｇ）と粉砕したＫＯＨ
（７７，８ｇ）とのＤＭＳＯ（５００ｍｌ中、５５〜６
０℃でＮ２雰囲気下にかくはんした混合物にＣＨ３Ｉ　
　（７２，４ｇ）のＤＭＳＯ（１００＋ｎｊ２）中の溶
液を滴加した。添加が終った後、反応混合物を５５〜６
０℃で２時間維持した。次いで混合物を氷水（８００ｇ
）中に注加し、沈殿を濾過した。沈殿をＢｈＯ（３Ｘ　
５００　ｍｌ）で摩砕し、抽出物を合せて順次Ｉ　Ｎ−
Ｎａ０　Ｈ（５００ｍｌ）、水（５００ｍｆ）　、ＩＮ
−ＨＣｌ（３ｘ２５０ｍＡ？）、および飽和ＮａＣ１２
溶液（５００ｍｊ２　）で処理した。有機相を無水Ｍｇ
５Ｏ＜で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると２−ブロ
モ−３−メトキシピリジン（５２，３ｇ；６８％）が得
られた。

無水ピペラジン（４５，６ｇ）および２−ブロモ−３−
メトキシ−ピリジン（１０，０ｇ）を希釈しないでオー
トクレーブ中で１００℃で２０時間加熱した。冷却する
と、混合物を５％ＮａＨＣ０３（２０ｍｊ２）で処理し
、ＣＨ２ｃｊ２−　　（３ｘ　５０　ｍＡ　）で抽出し
た。抽出物を無水に、ＣＯ３を用いて乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮するとシリカゲルク０７トグラフイ　（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ−ＯＨ：９３ニア：０．７
）後に１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジ
ン（ＩＩＩ　：８．４３ｇ　；　８２％）が得られた。

実施例２ ■−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５，０
ｇ）、無水ピペラジン（７，２２ｇ）および無水に２Ｃ
Ｏ３微粉（７，７３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｊ２
）中の混合物をＮ２雰囲気下にかくはんして２０時間加
熱還流した。過剰のアセトニトリルを減圧下に除去し、
濃縮物に水（１５＋ｎｊりを加えた。水相をＣＨ２ＣＩ
！　２（３Ｘ　５０　ｍｊ！　）で抽出した。ＣＨ２Ｃ
Ａ２抽出物を合せて飽和ＮａＣＩＩ温溶液洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下にｍＮした。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｊ！２／ＭｅＯＨ
／ＮＨ，ＯＨ：　９４　：　６：　０．６　）にかける
と１−　（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
ピペラジン（ＩＩＩ　：　５．５０　ｇ　；８５％）が
得られた。

実施例３ｌ−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジ■−（
６−クロロ−２−ピリジニル）　ピペラジン（６，０ｇ
）とＮａＯＭｅ　（１６，４２ｇ）とのＤＭＦ（２５＋
ｎｊり中の混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２０時間
加熱した。次いで過剰のＤＭＦを減圧下に除去した。残
留物に水（５ｍｌ！’）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｎ２
で抽出した。有機層を合せてＮａＣ１２溶液で洗浄し、
無水Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。

濃縮物をシリカゲルク０７トグラフイ　　（ＣＨｚＣ１
□／ＭｅＯＨ；　９８　：２）にかけると４−（６−メ
トキシ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキサ
ルデヒド（５，１３ｇ；８１％）が得られた。

製造された上記のホルムアミド中間体（３，５５ｇ）の
６　Ｎ−ＨＣｊ！　（３０ｍＡ）中の混合物を２時間加
熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ｌ０ＮＮａＯ
Ｈで塩基性になし、ＣＨ２Ｃｌ１２（３Ｘ　５０ｍｊ？
）で抽出した。有機層を合せて飽和ＮａＣｊｌ！溶液で
洗浄し、無水Ｋ　２　ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮すると１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン（２，７２ｇ；８３％）が得られた。

実施例４ｌ−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン２．６
−ジクロロピリジン（４，０ｇ）、無水ピペラジン（６
，９７ｇ）および無水に２ＣＯ，微粉（７，４５ｇ）の
アセトニトリル（５０ｍｌ中の混合物をＮ２雰囲気下に
かくはんして２０時間加熱還流した。過剰のアセトニト
リルを減圧下に除去し、濃縮物に水（１５ｍＩりを加え
た。水相をＣＨｚＣＬ（３Ｘ　５０＋ｒ＋ｊりで抽出し
た。ＣＨ２ｆＪ！２抽出物を合せて飽和ＮａＣｊ’溶液
で洗浄し、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２
ｃＩｌ　２／〜１ｅＯＨ／ＮＨ＝ＯＨ：　９４　：　６
　：　０．６）にかけると１−（６−クロロ−２−ピリ
ジニル）ピペラジン（４，８０ｇ；９０％）が得られた
。

実施例５ヘプタン〔ジャーナル・才ブ・オルカ゛ニック・ケミストリー（
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、　（１９６６）、ｌ±
、１０５９〜１０６２参照〕１）Ｎ−）シルヒドロキシ−し−プロリンヒドロキシ−
Ｌ−プロリン（８０ｇ）の２ＮＮａＯＨ（８００ｍｊ２
）中の溶液に、ｅｔ２ｏ　（７００ｍｌ中の塩化トシル
（１３６，１ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１％時
間かくはんし、２３℃でさらに３ｚ時間かくはんを続け
た。水層を分離し、濃ＨＣｌ１でｐＨ１に酸性になし、
−１０℃で１２時間放置した。沈殿を濾過し、冷水で洗
浄し、減圧で３００＋ｎｊ２の容積に濃縮した。得られ
た沈殿を前の沈殿に合せた。合せた固体を酢酸エチルか
ら再結晶した。真空で５０℃で２４時間乾燥するとトラ
ンス−４−ヒドロキシ−１−（４−）ルエンスルホニル
）−Ｌ−プロリン（１０７，３８ｇ、　６２％）が得ら
れた。

２）トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−）ルエンス
ルホニル）−Ｌ−プロリンのカリウム塩トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−）ルエンスルホ
ニル）−Ｌ−プロリン（１０７，３８ｇ）のアセトン（
４５０ｍｊり中の溶液に、ＢｕＯＨ中の２−エチルヘキ
ソン酸カリーウム（１，９１Ｎ；１８９．５ｍ１）を加
えた。２３℃で２０時間放置した後、不溶性物質を濾過
し、生じた溶液を３２０ｍＡに濃縮した。１ＥｈＯ（１
０００ｍｊりを濃縮物に加え、溶媒を減圧下に除去する
と固体（１２２，９０ｇ）が得られた。吸湿性生成物を
、さらに精製することなく次の段階に用いた。

３）Ｎ−トシルヒドロキシ−し−プロリンメチルエステ
ルトランス−４−ヒドロキシ−１−（４−）ルエンスルホ
ニル）−Ｌ−プロリンカリウム（１２２，９０ｇ）のＮ
、　　Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍｊ２中の溶液
に窒素雰囲気下にヨウ化メチル（２４，５ｍ１）を加え
た。光保護混合物を１６時間かくはんした。混合物を冷
水に注加し、ＣＨ２ＣＡ２（３Ｘ４００ｍｊりで抽出し
た。有機抽出物を合せて２％ＮａＨＣＯ＊（４００＋＋
＋ｊり　、Ｈ２Ｃ（４Ｘ１．５ｎ）で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ
　ＯＪ上で乾燥し、濾過し、減圧下にａ縮すると粘性油
状物質が残留した。粗油状物質を石油エーテル内で摩砕
するとＮ−）シルヒドロキシ−し−プロリンメチルエス
テルが淡黄色固体（６３，２０ｇ、５６．２％）として
得られ、それを、さらに精製することなく次の段階に用
いた。

４）　　（２Ｓ、４Ｓ）　−１−（４−）ルエンスルホ
ニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリ
ジンＮ　−）シルヒドロキシ−し−プロリンメチルエステル
（６２，２０ｇ）　ＬｉＡｊ７　Ｈ，のＴＨＦ（６００
ｍｆｌ）中の溶液にＱｔで１時間および２３℃で１８時
間放置した。反応混合物を一２０℃に冷却し、６Ｎ−Ｈ
Ｃｊｌ！で中性になし、減圧下に濃縮した。残留物を水
（５５０ｍｌ）で処理し、ＢｔＯＡｃ（４Ｘ３００ｍＡ
りで抽出した。有機抽出物を合せてＨ２Ｃで洗浄し、！
Ｊｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する
とＮ−トシルヒドロキシ−しプロリノールが白色固体（
５０，５６ｇ、　８８．８％）として得られ、それをさ
らに精製することなく次の段階に用いた。

５）　　（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−トルエンスルホニ
ル）−２−（４−）ルエンスルホニルオキシメチル’）
−４−（４−）ルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５５ｇ）のピリジン（
３３０ｍｊ２）中の溶液に０℃でＮ−）シルヒドロキシ
−Ｌ−プロリノール（１０４，４０ｇ）を加えた。反応
混合物を６℃で７２時間保持し、次いで冷２Ｎ−ＨＣＩ
　（２，５４りに注加した。水層をＣＨ２ＣＡ２（３Ｘ
　１０００　ｍｌ）で抽出した。

有機抽出物を合せてＭｇ５Ｏｓ上で乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮すると油状物質が得られた。油状物質をＥｔ
○Ｈで摩砕し、生じた固体を濾過により捕集した。粗生
成物をεｔＯＨ（３，５ｆｆ）がら再結晶するとトリト
シルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール（９９，８７ｇ、４
４．２％、融点１３０〜１３２℃、〔α、：ｌ　　＝−
５７，１、ｃ　＝　１２、アセトン）が得られた。

６）　　（Ｉｓ、４３）−２−（４−）ルエンスルホニ
ル）−５−フェニルメチル−２，５−ジアザビシクロ〕
へブタントルエン（３５０ｍｌ）中のトリトシルヒドロキシ−Ｌ
−プロリノール（９８，８７ｇ）をベンジルアミン（５
４，８３ｇ）を加えた。生じた混合物を１８時間加熱還
流し、２３℃に冷却させた。

反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。

残留物をエタノールで摩砕し、生じた固体を濾過により
捕集すると、（ｉｓ、　　４３）　−２−（４トルエン
スルホニル）−５−フェニル）ｒチル−２゜５−ジアザ
ビシクロ［２，２，１〕ヘプタン（５４，１８ｇ、９３
．２％）が得られ、それをさらに精製することなく次の
段階に用いた。

７）　　（Ｉｓ、４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２，５−ジア
ザビシクロ［２，２，１］へプタンニ臭化水素酸塩臭化水素酸（３０重量％）を含む酢酸（８３０ｍＩ！、
）中の（ｉｓ、４Ｓ）−２−（４−トルエンスルホニル
）−５−フェニルメチル−２，５−ジアザビシフＤ　Ｃ
２，２，１）　ヘプ９ン（５４，０ｇ）の混合物を７０
℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却させ、減圧下
に約３００　ｍｌの最終容積に濃縮した。生じた沈殿を
濾過し、アセトンで洗浄すると（１３，４Ｓ）−Ｎ−ベ
ンジル−２，５−ジアザビシクロＣ２，２，１］　へブ
タン（５０，３０ｇ、９１．３％、融点２７２〜２７５
℃］が得られた。

出発物質を調節して前記合成図式を用いることにより他
の異性体（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル２．５−ジアザ
ビシクロ［２，２，１］へブタンを得ることができる〔
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、
　Ｏｒｇ、（：ｈｅｍ、）、（１９８１）、４６．２９
５４〜２９６０参照〕。

８．２−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（Ｉｓ、
４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロＣ２，２，１〕ヘプタ
ン１）２−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−５フェニ
ルメチル−（Ｉｓ、　　４Ｓ）　−２，５ジアザビシク
ロＣ２，２，１］へブタン２−ブロモ−３−メトキシピ
リジン（９，９ｇ）と（Ｉｓ、４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−
２，５−ジアザビシクロ［２，２，１〕へブタン（１０
，９ｇ）との混合物をパール（Ｐａｒｒ）ボンベ中で１
００℃で６７時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷却
し、ＣＮ２Ｃｊ！２中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ，、最
後にＨ，Ｏで抽出した。有機層をに２Ｃ○３上で乾燥し
、濾過し、減圧下に濃縮した。粗油状物質をシリカゲル
クロマトグラフィー　（ＣＮ２［ｊ！　２　／ＭｅＯＨ
。

９６：４）により精製すると所望の生成物（７，９３ｇ
１５１％）が得られた。

ＥｔＯＨ（２５０ｍｊ７）中の２−（３−メトキシ−２
−ピリジニル）−５−フェニルメチル−（Ｉｓ、４Ｓ）
−２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１〕へブタン（７
，８８ｇ）をエタノール性ＨＣＩでｐＨ１に酸性にした
。反応混合物に５％パラジウム炭素（２，０５ｇ）を加
え、５０ｐｓｉで６０℃で６時間水素化した。この時間
後、加熱を止め、反応混合物を室温に冷却させ、水素化
を１６時間続けた。反応混合物をセライトに通して濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を５ＮＮａＯＨの
添加によりアルカリ性にした。溶液をＣＨ２Ｃ１ｚ（４
Ｘ　２５０ｍｊりで抽出し、ＣＨ２Ｃｎ２抽出物を合せ
てに、ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると
２−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（ＩＳ、４Ｓ
）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕へブタン（
４，６７ｇ、８５．２％）が得られた。

式■の化合物実施例６１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１オキソ
ブチル］−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
ラジン１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（Ｉ
ＩＩ；１．２８ｇ）、３−インドール酪酸（１，０８ｇ
）およびトリエチルアミン（１，０２ｇ）のＣＮ２Ｃｊ
！２（５０ｍｊｉり中の混合物にヨウ化１メチル−２−
クロロピリジニウム（１，６２ｇ）を加えた。反応混合
物をかくはん下、Ｎ２雰囲気下に４時間加熱還流した。

室温に冷却した後、溶液を水性５％ＨＣｊ２．次いで水
性５％ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相を無水に２Ｃｏ
、で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルクロ７トグラフイ（（ＣＮ２Ｃｊｌ！　２　／Ｍ
ｅＯＨ；　９８：２）にかけるとアミド生成物（ｒＶ：
１．ｏＯｇ。

５０％）が得られた。

式Ｖの化合物実施例７３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドールＥｔ２
０　（３０＋ｙｂｊり中の三臭化リン（１７，４ｇ）を
、３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（ＶＩ；
７．５ｇ）を含むＢｔ２０溶液（１００ｍｊｌりに０℃
でかくはん下、Ｎ２雰囲気下に滴加した。

添加が終った後、反応混合物を２３℃に温たまらせ、１
６時間かくはんを続けた。この時間の終りに、反応混合
物を０℃に冷却し、氷（約２５ｍ１）を滴加し、さらに
２時間かくはんした。有機相を水相から分離し、水層を
Ｂｔ２０で抽出した。有機相を合せて飽和ＮａＣＩｔ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮すると３−（３ブロモプロピル）インドール（Ｖ：１
．５１ｇ：１５％）が得られた。

実施例８５−フルオロ−３−（２−ブロモエチル）インド５−フ
ルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドール（１
０，３ｇ、０．０５６モル）およびＣＢｒ、（２４，８
ｇ、　０．０７３モル）の乾燥アセトニトリル１００＋
ｎｊ！中の溶液に０℃でＡｒ下に、トリフェニルホスフ
ィン（１９，６ｇ、　０．０７３モル）の乾燥アセトニ
）　ＩＪル２００ｍｊ２中の溶液に加えた。混合物を０
℃で１時間、次いで室温で２時間かくはんした。生じた
混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
○２／酢酸エチル−へ牛サン＝１４）にかけると生成物
（８，５０ｇ、６１％）が褐色固体として得られた；ＩＲ（＝−ト）３４４０ｃｍ’；Ｈｎｍｒ　（８０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊｌ！　３）δ：　
　７．７５（ｂｒ　ｓ、　１Ｈ）、　　７．１５−６．
５７（ｍ、　４）１）。

３、５３−３．５２（ｍ、　２Ｈ）、　　３．１７−２
．９４（ｍ、　２Ｈ）。

式■の化合物実施例９３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドールＬｉＡｊ！　Ｈｌ（４，０２ｇ）のＴＨＦ　（２００ｍ
ｉ２）中の０℃におけるＮ２雰囲気下にかくはんした懸
濁液にインドール−３−プロパン酸（２０，０ｇ）を含
むＴＨＦ溶液（１００＋ｎｊ７）を滴加した。添加が終
った後、反応混合物を１６時間加熱還流し、その時間後
、混合物を０℃に冷却させ、水（４ｍｊｉり、次いで１
５％ＮａＯＨ（４ｍｉり　、最後にさらに水（１２＋ｒ
＋ｊりを加えた。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ濾液濾液
％ＮａＯＨ（４ｍＡ）　、最後にさらに水（１２ｎｌ）
で抽出した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ濾液濾液％Ｎ
ａＨＣＯ３、次いで飽和ＮａＣ１溶液で抽出した。有機
相を無水に２Ｃｏ、で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮す
ると３−　（３−ヒドロキシプロピル）インドール（Ｖ
Ｉニア、５ｇ。

４１％）が得られた。

実施例１０３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールＬｉＡｊ２　Ｈ−（３，２４ｇ）のＴＨＦ　（２００ｍ
ｆｆ１）中の０℃でＮ２雰囲気下のかくはん懸濁液にイ
ンドール−３−酢酸（ｌｏ、Ｏｇ）を含むＴＨＦ溶液（
５０ｎｌ）を滴加した。添加が終った後、反応混合物を
３時間加熱還流し、その時間後混合物を０℃に冷却し、
水（３，３ｍＡ　）、次いで１５％Ｎａ０Ｈ（３，３ｍ
１）、最後にさらに水（９，９ｍ１）を加えた。反応混
合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ２０で洗浄した。有機
相を合わせ、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮すると３−（２−ヒドロキシエチル）インドール
（Ｖｌニア、４ｇ、８０％）が得られた。

実施例１１５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ルＬｉＡｊ！　Ｈ＜　（８，６０ｇ、０．２３モル）の乾
燥ＴＨＦ４００ｍｌ中の懸濁液に５−フルオロ−３−イ
ンドールグリオキシル酸エチルエステル（１３５０ｇ、
０．０５７モル）を室温で滴加した。このエステル中間
体の製造は以下に示される。混合物をＡｒ下に１時間加
熱還流し、次いで０℃で冷却し、フイーザー〔フイーザ
ーほか（Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ）、「有
機合成用試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ第１巻、５８４頁〕の方
法によりクエンチした。生じたスラリーを濾過し、濾過
ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を乾燥（Ｎａｚ　Ｓ　
Ｏ−）　Ｌ、蒸発させると生成物（１０，ＯＯｇ、１０
０％）が黄色油状物質として得られた。それをさらに精
製することなくそのま＼使用した：ＩＲに−ト）　　３４２０ｃｎ＋−’ ’）Ｉｎｍｒ　（８０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊｉ！　３）δ
：　　７．７３（ｂｒ　ｓ、　１８）、　　７．１−６
．４（ｎ、　４Ｈ）、　３．５７（ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ
、　２ｔｌ）、　　２．６６（ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　
２Ｈ）、　　１．２０（ｂｒ　ｓ、　１Ｈ）。

５−フルオロ−３−インドールグリオキシル酸エチルエ
ステル５−フルオロインドール（７，３５ｇ、　０．０５４モ
ル）の無水エーテル７５ｍ１中の溶液に塩化オキサリル
（５，６０ｎｌ、０．０６４モル）を０℃でＡｒ下に滴
加した。

黄色懸濁液を０℃で１′／Ａ時間かくはんし、次いで固
体を濾過により捕集し、真空で乾燥すると５フルオロー
インドールグリ才キシリルク口リド（１２，０ｇ、１０
０％）が黄色固体として得られた：ＩＲに−ト）　１７
６５．　１６２７ｃｍ−’この固体を無水エタノール１
６０ｍｊ２中に吸収させ、次いでトリエチルアミン（８
，１ｍｌ、０、０５８モル）を０℃で八「下に滴加した
。混合物を４ｚ時間還流し、次いで室温に冷却した。生
じた沈殿を濾過し、次いで真空で乾燥すると生成物（１
０，８ｇ、８７％）が黄色固体として得られ、それをさ
らにｆｉＩ製することなく用いた。

式■の化合物実施例１２４−　Ｃ４−（６−クロロ−２−（ピリジニル）ｌ−ピ
ペラジニル］−シクロヘキサン−１−オン４−〔４−（
６−クロロ−２−（ピリジニル）１−ピペラジニル〕−
シクロヘキサン−１−オンエチレンケタール（■、実施
例１１ニア、５６ｇ、２２ミリモル）の１０％水性ＭＣ
Ｉ　（２００＋ｒｌ）中の溶液を１６時間還流した。溶
液を冷却し、次いで３０％水性ＮａＯＨ溶液で中和した
。次いで混合物を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｊりで抽出し
、抽出物をＮａ２Ｃ０３上で乾燥した。混合物を濾過し
、濾液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、酢
酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフにかける
と所望のケトン生成物（■）が油状物質（５，７０ｇ、
９２％）として得られた。

式■の化合物実施例１３４−　［４−（６−クロロ−２−（ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕−シクロヘキサン−１−オンエチレンケ
タール１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−ピペラジン（８
，００ｇ、４０ミリモル）、１．４−シクロヘキサンジ
オン　モノエチレンケタール（６，２５ｇ１４０ミリモ
ル）およびチタン（ｒＶ）イソプロポキシド（１５ｍｉ
’、１４．２１ｇ、５０ミリモル）の溶液を８０℃に３
０分間加熱した。混合物を冷却し、無水エタノール（４
０ｍｊ７）で希釈した。

水素化ホウ素ナトリウム（０，４ｇ錠ＩＯ錠、０．１モ
ル）を加え、混合物を４時間かくはんした。水（ＬＯｍ
ｊ２）を溶液にかくはん下に加え、固体ニ酸化チタンを
濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｊ
ｌ！２（７５ｍｊ２）に溶解した。溶液を再び濾過し、
濾液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、酢酸
エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフにかけると
所望のケタール生成物（ＩＸ）が油状物質（７，５６ｇ
、５６％）として得られた。

Ｂ０式Ｉの生成物の製造方法ｌによる（Ｉａ生成物）実施例１４４−〔６−クロロ−２−ピリジニル］−１−［２（１Ｈ
−インドール−３−イル）−エチル］ピペラジン塩酸塩３−（２−ブロモエチル）インドール（２，０５ｇ）、
１−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（３，
６１ｇ）　、Ｋ２ＣＯ３微粉（２，５２ｇ）および硫酸
水素テトラブチルアンモニウム（０，１６ｇ）のアセト
ニ）　ＩＪル（２５＋ｎｊ２）中の混合物をＮ２雰囲気
下に２＋Ａ時間加熱還流した。過剰のアセトニトリルを
減圧下に除去し、水（１５ｍｌ）を濃縮液に加えた。水
相をＣＨ２Ｃｊ！２　（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。Ｃ
Ｈ２〔１２抽出物を合せて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
無水に２Ｃ０３で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィ　　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン類；ＴＯ：３０）にかけると遊離塩基（３，１０ｇ；
９９％）が得られ、それをエタノール性ＨＣＡで処理す
ると所望のＩａ生成物（２，６３ｇ＋７７％）が得られ
た。

元素分析：計算値（ＣＩ９Ｈ２１Ｎ　４Ｃβ・ＨＣＡ）
：Ｃ，６０，４９，Ｈ，５，８８；　Ｈ，１４，８５測
定値：　Ｃ，６０，２７，Ｈ，５，８８；　Ｈ，１４，
６６ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ）’　　３．２４（８Ｈ，ｍ
）；３．７２（２Ｈ，ｍ）：４．４０（２Ｈ，ｍ）；　
　６．８１（１，ｄ、　７．４　Ｈｚ）；　　７．０２
（３Ｎ。

ｍ）：　　７．２５（１Ｈ，ｄ、　１．０　Ｈｚ）：　
　７．３９（１Ｈ，ｍ）：　７．６４（２Ｈ，ｍ）；　
　１０．８５（１８，ｂｓ）；　　１０．９８（１Ｈ，
ｂｓ）。

ＩＲ（にＢｒ）：　７５０．７７０．９６０．１１４０
．１２７０．　１４２０゜１４６０、１５５０．　１６
００．２４４０および３２４０　ｃｍ−’実施例１５１−　［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕
　　４−［６−）１ノフルオ口メチル−２−ピ１」シニ
ル〕　ピペラジン塩酸塩３−（１−ブロモエチル）インド′−ル（１，１２ｇ）
、１−（６−トリフルオロメチル−ジニル）ピペラジン
（２．３　１　ｇ）　、Ｋ２ＣＯ３　？散粉（１．３８
ｇ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０
８ｇ）のアセトニド１ノル（５０ｍｊ２）中の混合物を
Ｎ２雰囲気下：こ２＋Ａ時間カロ熱還流した。過剰のア
セトニ）　ＩＪ　）しを減圧下（こ除去し、水（１０＋
ｙ＋ｊりを濃縮物：こ加えた。水岑目をＣＨ．ＣＡ２（
３ｘ５　０ｍＡ）で抽出した。ＣＨ２〔１２抽出物を合
せて飽和ＮａＣ　ｊｌ！溶液で洗浄し、無ｙｋＫ２Ｃ０
３で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＨｚＣｊ２２／ＭｅＯＨ；９８：
２）にかけると遊離塩基（１．５６ｇ；８３％）が得ら
れ、それをエタノール１生ＨＣ１で処理すると所望のＩ
ａ生成物の塩酸塩（１１７ｇ；６８％）が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ２．Ｈ．、Ｎ．Ｆ３−ＨＣｆ）：
Ｃ，　５８．　４７；　　Ｈ．　５．　４０；　　Ｈ，
　１３．　６４測定値：　Ｃ．　５８．　３７；　Ｈ，
　５．　３８；　Ｈ，　１３．　５６ＮＭＲ　　（ＤＭ
ＳＯＪｓ）：　　３．２５（８Ｎ，　　ｍ）；　　３．
７２（２Ｈ，　　ｄ。

１３、４　Ｈｚ）；　　４．４８（２Ｈ，　　ｄ，　　
１３．４　Ｈｚ）；　　７．１０（５Ｈ，　　ｍ）；７
、３４（１Ｈ，　　ｄ，　　７．０　Ｈｚ）；　　７．
６Ｈ１Ｈ，ｄ，　　７．０　Ｈｚ）；７、８３（１Ｈ，
　　ｍ）；　　１０．６０（１Ｈ，　　ｂｓ）；　　１
０．９５（１Ｈ，　　ｂｓ）。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　７４０．　　８００，　　９６
０．　　１１２０，　　１１３０，　　１３４０。

１４９０、　　１６１０，　２６００．　２９２５およ
び３２５０　ｃｍ実施例１６１−　［２−　（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−４−［６−メトキシ−２−ピリジニルコピペラジン
水和物３−（２−ブロモエチル）インドール（１．６６ｇ）、
１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（２
．８　６　ｇ）　、Ｋ２ＣＯ，微粉（２．０４ｇ）およ
び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ）の
アセトニトリル（５０＋ｎｊ２＞中の混合物をＮ２雰囲
気下に２時間加熱還流した。過剰のアセトニトリルを減
圧下に除去し、水（１０ｍＡ）を濃縮物に加えた。水相
をＣＨ２ＣＡ　２（３　ｘ５０ｎ＋Ｉｌ）で抽出した。

ＣＨ２Ｃｆ１２抽出物を合せて飽和ＮａＣ　１溶液で洗
浄し、無水に２ＣＯ３で乾燥し、減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフ　イ（Ｃ　Ｈ　２Ｃβ
２　／ＭｅＯＨ　；　９　６　：　４　）にかけると所
望のＩａ生成物の遊離塩基（２．２０ｇ；８９％）が得
られた。

元素分析：計算値（［１：２０Ｈ２−Ｎ−０’０．　５
Ｃ２）＋６０”０．　５８２０）　’ｃ，　６８．　４
６；、　Ｈ．　７．　６６；　Ｈ，　１５．　２１；Ｈ
，０，　２．　４５測定値：　Ｃ，　６８．　２４；　Ｈ．　７，　５９；
　Ｈ，　１５，　３５；Ｈ．０．　２．　３０。

ＮＭＲ　（ＣＤＣβ＝）　：　　２．　７０　（６Ｈ，
　ｍ）　；　　３．　０８　（２Ｈ，　ｍ）　：３、６
１（４ｆｔ，　ｍ）；　　３．９０（３Ｈ．　ｓ）；　
　６．１１（Ｉｆｔ，　ｄ．　９．５Ｈｚ）；　　６．
２０（１Ｈ，　ｄ，　９．０　Ｈｚ）；　　７．１２（
３Ｈ，　ｍ）；７、４０（２Ｈ，　ｍ）；　　７．６８
（１Ｈ，　ｍ）；　　８．００（１Ｈ，　ｂｓ）。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　７４５．　７９０，　９８５，　
　１２５０．　１４５０．　　１４６０。

１５９０、　２８４０．　３１８０および３５５０　ｃ
ｍ−’実施例１７１−　Ｃ２−　（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］　−４−　［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニ
ル〕ピペラジン塩酸塩３−（２−ブロモエチル）インドール（１．７９ｇ）、
１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン（１．８　５ｇ）、Ｋ２ＣＯ．微粉（２．２１ｇ
）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１
４ｇ）のアセトニトリル（５０＋ｔ＋ｊり中の混合物を
Ｎ２雰囲気下に３時間加熱還流した。過剰のアセトニト
リルを減圧下に除去し、水（１０＋ｎ＋ｊ２）を濃縮物
に加えた。水相をＣＨ２［［　２（３　Ｘ　５　０ｍｌ
）で抽出した。ＣＨ２ＣＡ２抽出物を合せて飽和〜ａＣ
β溶液で洗浄し、無水に２Ｃ０３で乾燥し、減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ
．Ｃβ２／ＭｅＯＨ；　９　７　：　３）にかけると遊
離塩基（１．６６ｇ；５６％）が得られ、それをエタノ
ール性ＨＣβで処理すると所望のＩａ生成物の塩酸塩（
１．４５ｇ；８０％）が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ２゜Ｈ２ｌＮ　−Ｆ　３・ＨＣＩ
り：〔、５８，４７；　Ｈ，５，４０；　ｌ（，１３，
６４測定値：　Ｃ，５８，６０；　Ｈ，５，４３；　Ｈ
，１３，６６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．３０
（ＩＯＨ，ｍ）；　　３．７２（２Ｈ，ｍ）；７．０８
（２ｆｔ、　ｍ）；　　７．２２（１）１．　ｄ、　４
．９　）１ｚ）；　　７．３５（２）１゜ｍ）；　　７
．６６（１Ｈ，ｍ）；　　８．１２（１Ｎ、　ｍ）；　
８．６０（１Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　７５０．１０４０．　１１３０．
　１３２０．１４５０゜１５８０、　１５９５．２４６
０．２５８０および３２３０　ｃｍ−’実施例１８１−　［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
　−４−［３−メトキシ−２−ピリジニル〕ピペラジン３−（２−ブロモエチル）インドール（２，００ｇ）、
１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（１
，７２ｇ＞　、Ｋ２ＣＯ３微粉（２，４６ｇ）および硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（ｏ、ｌ５ｇ）のアセ
トニトリル（５０ｍｊ２）中の混合物をＮ２雰囲気下に
５時間加熱還流した。過剰のアセトニトリルを減圧下に
除去し、水（１０ｍｊ２）を濃縮物に加えた。水相をＣ
Ｈ２Ｃｊ！２（３Ｘ５０＋ｎｌ１）で抽出した。ＣＨ２
Ｃｊ’２抽出物を合せて飽和ＮａＣＲ溶液で洗浄し、無
水Ｋ　２ＣＯ３で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルク０７トグラ７　（ＣＨ２Ｃｊ７２／ＭｅＯ
Ｈ；　９６　：　４）にかけると所望のＩａ生成物の遊
離塩基（１，３２ｇ；４４％）が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ２０Ｈ２，Ｎ４０）　　：Ｃ，４
，４１；Ｈ，７，２０；　Ｈ，１６，６６測定値：　Ｃ
，４，３４；　Ｈ，７，２３；　Ｈ，１６，５５゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）’　　２．８０（６Ｈ，ｍ）：　　３
．０４（２８，ｍ）：３．５５（４Ｈ，ｍ）；　　３．
９０（３Ｈ，ｓ）；　６゜８６（１Ｎ、　ｄｄ、　４．
８゜７．６　Ｈｚ）；　　７．１４（４Ｈ，ｍ）；　　
７．３６（１）１．　ｍ）；　　７．６６（１Ｈ，ｍ）
；　　７．９２（１Ｈ，ｄｄ、　１．４．４．８　Ｈｚ
）；　　８．１４（１）１．　ｂｓ）。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）：　　７４０．１２１０．１２４０．
１４４０．１４５０゜１４７０、　１５９０．２８４０
．２９４０．３２００および３４５０　ｃｍ実施例１９ ■−（６−クロロ−２−ピリジニル’）　−４−［３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルコピ３〜（３
−ブロモエチル）インドール（Ｖ；１．５１ｇ）　、１
−（６−り四ロー２−ピリジニル）ピペラジン（ＩＩＩ
　：　２．５０　ｇ）　、Ｋ２ＣＯ：ｌ微粉（１，７５
ｇ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウムを含むア
セトニ）　ＩＪル溶液（２５ｍｎ）をかくはんしてＮ２
雰囲気下に１時間加熱還流した。

過剰のアセトニ）　ＩＪルを減圧下に除去し、残留混合
物をＣＨ２Ｃｆ！、で抽出した。固体残留物を水（１０
ｍｊ？）に溶解し、ＣＨ２Ｃｊ２２で抽出した。

有機抽出物を合せて無水に２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮すると粘性物質が得られた。

シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ
Ａ。；４：１）にかけると遊離塩基（１，６７ｇ；７４
％）が得られ、それをエタノール性ＨＣｊ！！で処理す
ると所望のｒａ生成物の塩酸塩（１６ｇ；８７％）が得
られた。

元素分析：計算値（Ｃ２，８２３１Ｎ、・ＨＣｌ）：Ｃ
，６１，３９；　Ｈ，６，１９；　Ｈ，１４，３２測定
値：Ｃ，６１，４９；　Ｈ，６，２４；　Ｈ，１４，３
５゜ＮＭＲ（ＤＭＳ［Ｉ−ｄ６）＋　　２．１４（２日
、　ｍ）；　　２．８０（２１１，ｔ。

６．９　Ｈｚ）；　　３．１８（４Ｈ，ｍ）；　　３．
５５（４Ｈ，ｍ）；　　４．３６（２）１．　　ｄ、　
　１３．６　Ｈｚ）；　　６．８２（１Ｈ，ｄ、　　８
．１　Ｈｚ）；　６．９１（１Ｈ，ｄ、　　８．１　ｔ
ｌｚ）；　　７．０５（３Ｈ，ｍ）；　　７．４０（１
Ｈ，ｄ。

９．２　Ｈｚ）；　　７．６２（２ｆｔ、　　ｍ）；　
　１１．００（１Ｈ，ｂｓ）；　　１１．５５（１Ｈ，
ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　７４０．　７８５．　９５０．　１
１３０．　１２６０．　１４４０゜１５９０、２６００
．２９２０および３１５０　ｃｍ実施例２０１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
　−４−［３−メトキシ−２−ピリジニル］ピペラジン
ニ塩酸塩水和物３−（３−ブロモプロピル）インドール（１，５５ｇ＞
、１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（
２，５１ｇ）　、Ｋ２ＣＯ，微粉（１，７９ｇ）および
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０，ｌ１ｇ）のア
セトニトリル（１００ｍｆ）中の混合物をＮ２雰囲気下
に３時間加熱還流した。

過剰のアセトニトリルを減圧下に除去し、水（１５ｍ、
＆）を濃縮物に加えた。水相をＣＨ２Ｃｆｌ　２（３Ｘ
６０ｍ１で抽出した。ＣＨ２ＣＡ２抽出物を合せて飽和
ＮａＣ！溶液で洗浄し、無水Ｋ　２Ｃ０３で乾燥し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルク０７トグラフイ
（ＣＨ２Ｃｊ２２　／ＭｅＯＨ：　９５　：５）にかけ
ると遊離塩基が得られ、それをエタノール性ＨＣｊｌ！
で処理すると所望のＩａ生成物の二塩酸塩（１，３０ｇ
；４５％）が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ，，８２６Ｎ、０・２８Ｃβ・０
．９５）１２０）　：Ｃ，５７，２７；　Ｈ，６，８５
；　Ｈ，１２，７２；）１，０．３．８９測定値：　Ｃ，５７，６７；　Ｈ，６，８２；　Ｈ，１
２，６７；Ｎ２０．４．１８゜ＮＭＲ（Ｄ！ＪＳＯｄｓ）’　　２．１６（２）１．　
ｍ）；２．７８（２ｆｌ、　ｔ。

６．７　Ｈｚ）：　　３．２０（６Ｈ，ｍ）：　３．５
７（２）１．　ｄ、　１２．５　）１ｚ）；３．８５（
３Ｈ，Ｓ）；　　４．０Ｂ（２Ｈ，ｄ、　１２．５　Ｈ
ｚ）；　４．８０（３Ｈ。

ｂｓ）；　　７．０２（４Ｈ，ｍ）；７．３９（２１（
、ｍ）；　７．５６（１Ｈ，ｄ。

７．８　Ｈｚ）；　　７．８Ｈ１）１．　ｄｄ、　５．
８．０．８　Ｈｚ）；　　１０．８５（２Ｈ，ｂｓ）。

ＩＲ（にＢｒ）：　７６０．７７０．１０１０．１２５
５．１４３０．１４７０゜１５５５、１６１０．２４５
０．２９１０および３２１０　ｃｍ−’方法２によるＨ
ａ生成物）実施例２１１　Ｃ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］　
−４−（３−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン
ニ塩酸塩ボラン−メチルスルフィド錯体（３，３ｍｌ；２．０Ｍ
−ＴＨＦ溶液）を、１−　［４−（インドール−３−イ
ル）−１−オキツブチル］−４−（３メトキシ−２−ピ
リジニル）ピペラジン（■：１、Ｏｇ）を含むＴＨＦ　
（９＋ｎｊり溶液に０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添
加が終った後、反応混合物を３時間加熱還流した。０℃
に冷却するとＭｅＯＨ（５ｍｌｌ＞を加え、反応混合物
を２２℃で２０時間放置した。反応混合物を０℃に冷却
し、ｐＨ＜２に達するまでＨＣＡガスを導入し、その後
溶液を１時間穏やかに還流した。反応混合物を冷却し、
ＭｅＯＨ（１０ｍｌりを加え、減圧下に濃縮した。残留
物を４Ｎ酢酸中で５時間加熱還流した。

冷却後反応混合物をｌ０Ｎ−ＮａＯＨで塩基性になしく
ｐＨ＞１０）、Ｂｉ１２で抽出した。Ｅｔ２０抽出物を
合せて無水に２ＣＯ，で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮
した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ；　９７　：　３）にかけると遊離塩基が得られ
、それをエタノール性ＨＣｊ２で処理すると所望のＩａ
生成物の二塩酸塩（８３ｍｇ；８％）が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ２２Ｈ２ａＮ　４０　’２ＨＣｊ
２　＞’Ｃ，６０，４２，Ｈ，６，９２；　Ｈ，１２，
８１測定値：　Ｃ，６０，１５；　Ｈ，６，７８；　Ｈ
，１２，６７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　１．７
３（４Ｈ，ｍ）；２．７４（２ｔｌ、　ｔ。

６．６　Ｈｚ）；　　３，１８（４Ｈ，ｍ）：　　３．
３３（２Ｈ，ｍ）；　　３．５３（２Ｈ，ｄ、　　１２
．０　Ｈｚ）：　　４．００（ｖ、　ｍ、　ｂｓ：　Ｃ
）１２．８”Ｎ２０）：　　３．８５（３Ｈ，Ｓ）；　
　７．０４（３Ｈ，ｍ）；　　７．１６（１Ｈ。

ｄ、　２．２　Ｈｚ）；　　７，３４（１Ｈ，ｄ、　７
．６　Ｈｚ）；　　７．４２（１Ｈ。

ｄｄ、　８．０．１．２　Ｈｚ＞：　７．５２（Ｉ）１
．　ｄ、　７．２　Ｈｚ＞：　　７．８３（１Ｈ，ｄｄ
、　５．２．　１．２　Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　７４０．８０５．　１０００．　１
２７０．　１４６０．　１５５０゜１５６０、　１６０
０．２５７０．２９３０および３２５０　ｃｍ実施例２
２４−〔６−クロロ−２−ピリジニル〕−１−〔２（１８
−インドール−３−イル）プロピルコピペラジン１−（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン（１，４
１８ｇ、　７．２ミリモル）、トリエチルアミン塩酸塩
（９９４ｍｇ、　７．２ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ
３（１，５１２ｇ、２４ミリモル）の鞄屋テトラヒドロ
フラン１２ｍβ中の混合物に、３（２−オキソプロピル
）インドール（４１６ｍｇ。

２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン５　ｍｌ２中の
溶液を加えた。反応混合物を室温でＡｒ下に１７時間激
しくかくはんし、次いでそれを飽和水性Ｎａ　ＨＣ０３
に沈船し、酢酸エチル（Ｎ３）で抽出した。有機相をＨ
，Ｏ（Ｎ２）および０．ＩＮＨ（ｊ！　（２５ｍｌ）で
洗浄し、次いでそれを乾燥（Ｎａ２Ｓ　Ｏ＝ＬＬ、蒸発
させるとガム状物質が得られた。このガム状物質をクロ
マトグラフィー（Ｓ１０゜／ＣＨ２Ｃｊ２２−アセトニ
トリル−１：１）にかけると生成物（４４ｍｇ、８４％
）が白色発泡体として得られた。

ＮＩＪＲ（ＣＤＣＡ　３） δ：　　７．９８（ｂｒ　ｓ、　　１Ｈ）、　　７．６
４−７．５９（ｍ、　　１８）。

７．４３−７，３４３（ｍ、　２Ｈ）、　　７．２４−
７．０８（ｍ、　２Ｈ）、　　７．０６（ｄ、　Ｊ＝２
．３　）１ｚ、　　１Ｈ）、　　６．５９（ｄ、　Ｊ＝
７．３　Ｈｚ、　１８）。

６．５０（ｄ、　Ｊ＝８．４　Ｈｚ、　１Ｈ）、　　３
．６２−３．５７（ｍ、　４Ｈ）。

３、１８−３．０９（ｍ、　　１Ｈ）、　　３．０６−
２．９３（ｍ、　１１（）、　　２．７９２．７４（ｍ
、　４Ｈ）、　　２．６５（ｄｄ、　Ｊ＝１３．５．９
．１１１ｚ、　　１．０３（ｄ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ、
　３Ｈ）。

生成物のエーテル溶液を水性ＨＣＩ！で処理することに
より塩酸塩が製造された。生じた白色フラフ状固体をエ
タノール−エーテルがら結晶化すると塩酸塩（６６０ｍ
ｇ、　８５％）が白色、微結晶固体として得られた：融
点２４２〜２４４℃（分解）。

プロセス３による（ＩｂおよびＩｃ生成物）実施例２３３−　［４−［４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ｌ
−ピペラジニル〕−１−シクロヘキセン−１イル〕−５
−−メトキシ−１Ｈ−インドール５−メトキシインドー
ル（０，２６ｇ、１．８ミリモル）　、４−　［４−（
６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニルコシ
クロヘキサン−１−オン（■：　０．５０　ｇ、１．７
ミリモル）およびピロリジン（０，５ｍｊ’）のエタノ
ール（１０＋＋＋１り中の溶液を１８時間還流した。溶
液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチ
ルを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけると
式Ｉｂの所望生成物（０，５９ｇ、８２％、融点２１０
〜２１３℃）が得られた。

元素分析二計算値（Ｃ２ｆｆＨｚｑｃｌ　Ｎ　４０　）
　：Ｃ，６８，１６；　Ｈ，６，４４；　Ｈ，１３，２
５測定値：　Ｃ，６８，００；　Ｈ，６，５７；　Ｈ，
１２，９７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　１．５２
（１Ｈ，ｍ）；　　２．０４（１Ｈ，ｍ）：２．２２（
１１（、ｍ）；２．４０（２１（、ｍ）；　　２．６４
（６Ｈ，ｍ）；３．４８（４Ｎ、　ｍ）；　　３．７５
（３Ｈ，ｓ）；　　８．０７（１Ｈ，ｍ）；６．６３（
１Ｈ，ｄ、　７．４　Ｈｚ）：　６．７５（２ｔｌ、　
ｍ）；　７．２６（３Ｈ，ｍ）；７．５３（１Ｈ，ｄｄ
、　７，９．８．１　Ｈｚ）；　　１０．９１（１Ｈ，
ｂｓ）。

［Ｒ（ＫＢｒ）：　７８０．８００．９８０．１１４０
．１２６０．１４５０゜１４Ｂ０．　１５５０．　１６
００．２８４０および２９２０　ｃｍ−’実施例２４３−　［４−［４−（ｆｉｔ換−２−ピリジニル）−１
ピペラジニル］−１−シクロへ牛サンー１−イル〕−１
Ｈ−インドール４−　（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロへキス−
３−エノン、エチレンケタール、Ｘ■インドール（Ｌ、
１７ｇ、１０ミリモル）、１゜４−シクロヘキサンジオ
ン　モノエチレンケタール（１，９５ｇ、　　１２．５
ミリモル）およびピロリジン（１，７７ｇ、２５ミリモ
ル、２．１＋ｎ１）をエタノール（５０＋ｎＡ）中で３
日間還流した。溶液を減圧で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（３０ｍｊ７）で洗浄し、固体生成物を捕集し、乾
燥した（収量：　２．０５　ｇ、８０％）。生成物をメ
タノール（２０ｍｌ）から再結晶すると化合物Ｘ■が白
色粉末（１，７５ｇ）として得られた。

４−　（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノ
ン、ＸＩ化合物ＸＩＩ（１，７５ｇ、６．９ミリモル）を、１０
％Ｐｄ／Ｃ（０，１５ｇ）を用いて６０ｐｓｉで１８時
間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した
。残留物をアセトン（１５０ｍｊ？）中で水（１０ｍｊ
７）およびｐ−）ルエンスルホン酸（０，１０ｇ）とと
もに１８時間還流した。炭酸ナトリウム（５，０ｇ）を
加え、混合物を３０分間還流した。混合物を冷却し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上で
、酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィー
にかけるとｘｉの所望の生成物（１，２９ｇ、８８％）
が得られた。

３−　［４−［４−（置換−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル）−１−シクロヘキシルツー１Ｈ−インドー
ル、Ｉｃ化合物ＩＩ（ＩＯミＩＪモル）、所望置換−ピリジニル
ピペラジン（ＩＩＩ　；　ｉ　ｏミリモル）、およびチ
タ７　（ｒＶ）イソプロポキシド（３，７２ｍｌｌ、　
１２．５ミＩＪモル）の混合物はケトンバンドを保持す
るであろう（弱い加熱を必要とするかもしれない）。次
いで粘性溶液をエタノール（１０〜２０ｍｊｉりで希釈
し、水素化シアノホウ素ナトリウム（０，４２ｇ。

６、７　ミ！Ｊモル）が加えられる。２０時間かくはん
した後、水（２ｍｌ）を加え、生じた無機沈殿を濾過し
、エタノールで洗浄される。次いで濾液を減圧で濃縮し
、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製することができる。あるいは、前駆物質分子上の他
の置換基が水素化法に対して安定である場合に式Ｉｂの
シクロへキセニル生成物を水素化して式Ｉｃの生成物を
得ることができる。

上記操作に類似の方法で製造したこれらおよび他の式Ｉ
の化合物に対する化合物製造データが表１中に示される
。適当な出発物質の選択および中間体、並びに前駆物質
の調節は十分当業者の技術内にあろう。

↑・１州表２ｆｉ：二！１．１８．６１２．５５．６０．２２．８３．７発明の追加の詳細な説明式Ｉの若干の追加化合物を製造し、試験し、有用なＣＮ
Ｓ性質、殊に抗抑うつ性を有することが認められた。追
加化合物は前記合成法を用いることにより、所望生成物
化合物の製造のために当業者にとって明らかであろう変
更を用いて製造した。

若干の追加実施例がこ＼に一層の手引きのために示され
る。

追加中間体化合物式■の化合物実施例５８ ■−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチルピペ
ラジン２−メチルピペラジン（２１３１ｇ）　、２．６−ジク
ロロピリジン（１０，０ｇ）およびに、Ｃｏ３微粉（２
７，９９ｇ）のＣＨ３ＣＮ　（２００ｍ＋ｊり中の混合
物を窒素雰囲気下に２４時間加熱還流した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。濃縮物をＣＨ２〔
ｊ２２に溶解し、５％Ｎａ　ＨＣＯ３および水で抽出し
た。有機相をに２Ｃ０３で乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２
Ｃｌ　２　／　ＭｅＯＨ／ＮＨ＝ＯＨ；　９６　：　４
　：　０．４）にかけると生成物（１３，３４ｇ、９３
％）が得られた。

実施例５９１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−メチルピ
ペラジン２−メチルピペラジン（６，６６ｇ）と２−ブロモ−３
−メトキシピペリジン（２，５ｇ）の混合物をオートク
レーブ中で１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を
ＣＨ２（Ｊ２に溶解し、５％Ｎａ　ＨＣ０３および水で
抽出した。有機相をＫ　２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー　（ＣＨ２Ｃｌ２２　／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ；　９
２　：　８　：　０．８）にかけると生成物（２，２８
ｇ、８３％）が得られた。

実施例６０１−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）ピ
ペラジンａ）　　２−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジノール臭
素（１２，３５ｇ）の１０％ＮａＯＨ（７０ｍＩ２）中
の溶液を、５−クロロ−３−ビリジノール（１０，ＯＯ
ｇ）の１０％ＮａＯＨ（７０ｍＩり中の溶液にかくはん
下に滴加した。添加が終った後、反応混合物を２２℃で
２０時間かくはんした。反応混合物を０℃に冷却し、濃
ＨＣＩ　（水性）でｐＨ５，３に酸性にした。沈殿を濾
過し、直空で６０時間乾乾燥ると化合物ａ）（１５，６
６ｇ、９７％）が得られた。

ｂ）２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン２−ブロモ−５−クロロ−３−ピリミジノール（１５，
６６ｇ）および粉末ＫＯＨ（１６，７９ｇ）のＤＭＳＯ
（１００ｍｊり中のかくはん混合物に５５〜６０℃でＣ
Ｈ３Ｉ（１３，２７ｇ）　のＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中の
溶液を窒素雰囲気下に滴加した。

添加が終った後、反応混合物を５５〜６０ｔで１時間維
持した。反応混合物をＥｔ２０（３ｘ１５０ｍｌ）で抽
出し、Ｅｔ２０抽出物を合せて順次１ＮＮａＯＨ（１５
０ｍｊり　、水（１５０＋ｎｊり、１　Ｎ−ＨＣｊｉ！
　（１５０ｍＩ２）　、水（１５０ｍＪ２）および飽和
ＮａＣ１溶液（１５０ｍｊｉりで処理した。

有機相をＭｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮すると固体物質が生じた。固体をヘキサンから再結晶
すると化合物ｂ）（３，５２ｇ、２１％）が得られた。

ｃ）１−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル
）ピペラジン無水ピペラジン（１３，４ｇ）および２−ブロモ５−ク
ロロ−３−メトキシピリジン（３，５０ｇ）をオートク
レーブ中で１００℃で２０時間加熱した。混合物を水（
１０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｆ２（３ｘｌＯＯｍｆ）
で抽出した。有機抽出物を合せて飽和ＮａＣＩｔ溶液で
洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
７□／ＭｅＯＨ／９０：１０）にかけると生成物（１，
１７ｇ、３３％）が得られた。

式Ｖの化合物実施例６１３−　（２−ブロモエチル）−１−メチルインドールａ）　　ｌ−メチルインドール−３−酢酸メチル油中の
３５％ＫＨ（２１，０ｇ、０．１８モル）の分散体をＡ
「雰囲気下に乾燥ペンタンで洗浄して油を含まなくしだ
。生じた固体の乾謀ジメチルホルムアミド１００ｍ１中
の懸濁液にインドール−３酢酸（１０，５ｇ、　０．０
６０モル）のジメチルホルムアミド６０ｍ＋ｊ！中の溶
液を八「下に一２０℃で滴加した。混合物を同温度で２
時間かくはんし、次いでＣＨ，Ｉ　　（１２，０ｍｌ、
０，１９モル）を滴加した。かくはんを−２０〜１０℃
で２′Ａ時間続け、次いで混合物を５℃で１６時間貯蔵
した。次いでエーテルを加え、混合物を洗浄（Ｈ２０、
ブライン）し、乾燥（Ｎａ２Ｓ○、）シ、蒸発させると
燈色油状物質が得られた。この油状物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２／　１０〜２０％酢酸エチ
ル−ヘキサンＸ２）にかけると生成物（５，２５ｇ、４
３％）が油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ（ニー　）　）　　１７４５ｃｍ−’；’Ｈｎｍ
ｒ　　（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！３）δ　７．７５−７
．５５（ｍ、　１８）、　　７．４０−７．０７（ｍ、
　４Ｈ）。

３．８３（ｓ、　２）１）、　　３．８０（ｓ、　３Ｈ
）、　　３．７５（ｓ、　３Ｈ）。

ｂ）’３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルイン
ドールＬｉＡｊｌ！　Ｈ４（２，０ｇ、　０．０５２モル）の
乾燥テトラヒドロフラン５０ｍβ中の懸濁液に１−メチ
ルインドール−３＝酢酸メチル（５，２５ｇＳｏ、０２
６モル）の乾燥テトラヒドロフラン？Ｏｎ＋ｊ！中の溶
液を一１０℃でＡｒ下に滴加した。混合物を１時間還流
し、次いでそれを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２ｍ１．１５％
水性ＮａＯＨ２ｍＩ！、最後に８２０６ｍ１を順次加え
ることによりクエンチした。生じたスラリーを濾過し、
濾過ケークを追加のテトラヒドロフランで洗浄した。濾
液を蒸発させると生成物（４，０ｇ、８９％）が油状物
質として得られ、それをさらに精製することなく用いた
。

ｃ）３−（２−ブロモエチル）−メチルインドール ■−メチルー３−　（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル（４，ＯＱ　ｇ、０．０２３モル）のアセトニトリル
５０ｍｊ’中の溶液に一２０℃でＡｒ下にＣａｒ。

（１０，１６ｇ、　０．０３１モル）のアセトニトリル
２５ｍβ中の溶液、次いでトリフェニルホスフィン（８
，００ｇ、　０．０３１モル）のアセトニトリル２５ｍ
β中の溶液を加えた。混合物をか（はんし、２時間にわ
たり０℃に温ためた。生じた混合物を蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ□／へキサン、次いで酢
酸エチル−ヘキサン＝１４）にかけると生成物（４，Ｏ
Ｏｇ、７４％）が褐色油状物質として得られた：ＩＲ（
ニ））　　２９４０．　１６１７．　１５５２　ｃｍ−
’；　　’Ｈｎｍｒ　　（２００ＭＨｚ。

ＣＤ（１’Ｉ！３）　　δ　７．５８（ｄ、　Ｊ＝７．
６　Ｈｚ、　１Ｈ）、　　７．３３−７．０９　（ｍ、
　３）１）、　　６．９５（ｓ、　１Ｈ）、　　３．’
７７（ｓ、　３Ｈ）。

３．６２　　（ｔ、　Ｊ＝７．９　Ｈｚ、　２Ｈ）、　
　３．３２（ｔ、　Ｊ＝７．７　Ｈｚ。

２Ｈ）。

実施例６２３−〔１−メチル−３−（ｐ−）ルエンスルホニルオキ
シ）プロピルコインドールＬｉＡＡ　Ｈ，（１，５０ｇ、３９ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ中の懸濁液に一１０℃でＡｒ下に３−　（３−イン
ドリル）−３−メチルプロピオン酸エチル（７，ＯＯｇ
、３０ミリモル）のＴＨＦ５０ｍｊ２中の溶液を加えた
。混合物を室温で３時間かくはんし、次いでそれを０℃
で、８２０　２　ｍｌでクエンチした。生じたスラリー
を濾過し、濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。次いで濾液
を乾燥（Ｎａ２Ｓ　Ｏ−）　Ｌ、蒸発させると中間体■
生成物、３−（１−メチル−３−ヒドロキシプロピル）
インドール（５，０５ｇ、８８％）が油状物質として得
られた：　Ｉ　Ｒ（ニー））　　３４２０．３３００　
ｃｍ−’３−　（１−メチル−３−ヒドロキシプロピル
）インドール（５，００ｇ、０．０２６モル）のＣＨ２
Ｃβｚ１００ｍｆ中の水冷溶液にトリエチルアミン（４
，１ｍｌ、０．０３モル）、ｐ−トルエ’）スルホニル
クロリド（５，５０ｇ、０．０２９モル）および４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０，６ｇ
＞を加えた。混合物を室温でＡｒ下に１８時間かくはん
し、次いでそれを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ
ー（Ｓ＋０２／酢酸エチル−ヘキサン＝１：９、次いで
酢酸エチル）にかけると生成物（７，７５ｇ、８６％）
が淡褐色ガム状物質として得られた。

ＩＲ（＝−ト）　　３４２０．　１３５７．　１１７５
　ｃｍｌ、オイカワ（Ｏｉｋａｗａ）ほか、テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎしｅｔｔ、　
）、１７５９（１９７８）。

追加の式■の化合物実施例３６　代替製造３、−　Ｃ２−Ｃ４−（６−クロロ−２−ピリジル）■
−（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン（１，４１
８ｇ、　７．２ミリモル）、トリエチルアミン塩酸塩（
９９４ｍｇ、７，２ミリモル）およびＮａＣＮ　ＣＨ３
（１，５１２ｇ、２４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン１２ｍｊ２中の混合物に３−（２−オキソプロピル
）インドール（４１６ｍｇ。

２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン５　ｍｌｌ中の
溶液を加えた。反応混合物をＡｒ下に室温で１７時間激
しくかくはんし、次いでそれを飽和水性Ｎａ　ＨＣ０３
中へ沈船し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。有機相を
Ｈ２Ｏ（Ｘ２）およびＯ，１ＮＨＣｊ２　（２５，ｍｊ
ｌりで洗浄し、次いでそれを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、
蒸発させるとガム状物質が得られた。このガム状物質を
クロマトグラフィー（Ｓ１０□／ＣＨ２Ｃｊｌ！２−ア
セトニトリル−１＝１）にかけると生成物（４４ｍｇ、
　８４％）が白色発泡体として得られた： ’Ｈｎｍｒ　（２００ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ’　３）６７．
９８（ｂｒ　ｓ、　ＩＮ＞。

７、６４−７．５９　（ｍ、　　１Ｈ）　、　　７．４
３−７．３４３　（ｍ、　　２旧、　　７．２４−７．
０８（ｍ、　２Ｈ）、　　７．０６（ｄ、　Ｊ＝２．３
Ｈｚ、　１Ｈ）、　　６．５９（ｄ、　Ｊ＝７．３　Ｈ
ｚ、　　１Ｈ）、　　６．５０（ｄ、　Ｊ＝８．４　Ｈ
ｚ、　１Ｈ）。

３．６２−３．５７（ｍ、　４Ｈ）、　　３．１８−３
．０９（＋ｎ、　　１Ｈ）、　　３．０６２．９３（ｍ
、　　１８）、　　２．７９−２．７４　（ｍ、　４ｆ
ｔ）　、　　２．６５　（ｄｄ、　Ｊ＝１３．５．９．
１　Ｈｚ、　　１Ｈ）、　　１．０３（ｄ、　Ｊ＝６．
５　Ｈｚ、　３Ｈ）。

塩酸塩は生成物のエーテル溶液を無水ＨＣβで処理する
ことにより製造された。生じた白色フラフ状固体をエタ
ノール−エーテルから結晶化すると塩酸塩（６６０ｍｇ
、　８５％）が白色微結晶固体として得られた：融点２
４２〜２４４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３０．
３１９０．１５９０ｃｍ−’前記反応図式および操作の
適当な変更により製造された追加の式■の化合物が表Ｉ
Ａ中に示される。

廚ユ丈１表ＩＡ（続き）追加の武１の化合物蹟双率融占（℃）斂ｆ辻μｓ見しｔＯＨ表Ａ若干の追加の式Ｉの化合物の生物学的活性セロトニン取
込みの抑制　　（試験管内）実施例Ｎ。

５” Ｉ　Ｃｓ　ｏ　（ｎ！、１）く１く１３５．９実施例Ｎα ＩＣ，。（ｎ！；Ｉ）３６．７４．９１８．７

Claims

【特許請求の範囲】（１）式 I の化合物およびその薬学的に許容される酸
付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は低級（Ｃ＿１＿〜＿４を意味する
）アルキルまたは水素から独立に選ばれ；Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾８およびＲ＾９は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルバミド、ハロゲン、トリフ
ルオロメチルおよびチオ−低級アルキルから独立に選ば
れるが、しかしＲ＾８とＲ＾９とは同時にともに水素で
あることができない、ＡはＣ＿５＿〜＿７シクロアルカ
ニルまたはシクロアルケニル環であるか、あるいはＡは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ＾５はＲ＾１と同
様である）であり；Ｒ＾６およびＲ＾７は水素、メチルから独立に選ばれる
かまたはＲ＾６およびＲ＾７はメチレン架橋として一緒
にされることができる。（２）ＡがＣ＿５＿〜＿７シクロアルカニルまたはシク
ロアルケニル環である、請求項（１）記載の化合物。（３）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、
請求項（１）記載の化合物。（４）Ｒ＾６およびＲ＾７が水素またはメチルから選ば
れる、請求項（１）記載の化合物。（５）Ｒ＾６およびＲ＾７がメチレン架橋として一緒に
される、請求項（１）記載の化合物。（６）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−４−（３−メトキシ
−２−ピリジニル）ピペラジン。（７）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−４−（３−トリフル
オロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（８）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−４−（３−メトキシ
−２−ピリジニル）−２−メチルピペラジン。（９）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル〕−５−（３−メトキシ
−２−ピリジニル）−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（１０）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（６−クロロ
−２−ピリジニル）ピペラジン。（１１）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（６−メトキ
シ−２−ピリジニル）ピペラジン。（１２）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−５−（３−メトキ
シ−２−ピリジニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジア
ザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（１３）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（３−メト
キシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（１４）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（６−クロ
ロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（１５）請求項（１）記載の化合物；１−〔４−（１Ｈ
−インドール−３−イル）ブチル〕−４−（３−メトキ
シ−２−ピリジニル）ピペラジン。（１５）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（６−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（１７）請求項（１）記載の化合物；２−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−５−（６−クロロ
−２−ピリジニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（１８）請求項（１）記載の化合物；２−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−５−（６−クロロ
−２−ピリジニル）−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザ
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（１９）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（６−トリ
フルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（２０）請求項（１）記載の化合物；１−〔４−（１Ｈ
−インドール−３−イル）ブチル〕−４−（６−クロロ
−２−ピリジニル）ピペラジン。（２１）請求項（１）記載の化合物；１−〔４−（１Ｈ
−インドール−３−イル）ブチル〕−４−（６−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（２２）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（４−トリ
フルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（２３）請求項（１）記載の化合物；２−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−５−（３−メト
キシ−２−ピリジニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジ
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（２４）請求項（１）記載の化合物；２−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕−５−（３−メト
キシ−２−ピリジニル）−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジ
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。（２５）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（６−クロロ
−２−ピリジニル）−２−メチルピペラジン。（２６）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（４−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジン。（２７）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−〔５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３イル）エチル〕−４−
（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（２８）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（２９）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（３０）請求項（１）記載の化合物：１−〔２−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（３１）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（３−クロロ
−２−ピリジニル）ピペラジン。（３２）請求項（１）記載の化合物：１−〔２−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
ジン。（３３）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
ジン。（３４）請求項（１）記載の化合物；３−〔４−〔４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロヘキセン−１−イル〕−５−メトキシイン
ドール。（３５）請求項（１）記載の化合物；３−〔４−〔４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール
。（３６）請求項（１）記載の化合物；３−〔４−〔４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール
−５−カルボキサミド。（３７）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−〔Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−
（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（３８）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５，
６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン
。（３９）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５，
６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン
。（４０）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４
−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４１）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４
−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４２）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−
４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４３）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−
４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４４）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（５−クロロ
−２−ピリジニル）ピペラジン。（４５）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４６）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−
（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４７）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（４８）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４−
（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラジ
ン。（４９）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕−４−（３−メトキ
シ−２−ピリジニル）−２−メチル−ピペラジン。（５０）請求項（１）記載の化合物；４−（６−クロロ
−２−ピリジニル）−１−〔２−（６−メトキシ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル〕ピペラジン。（５１）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（６−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−４
−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（５２）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−３−メチルプロピル〕−４
−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン。（５３）請求項（１）記載の化合物；１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−３−メチルプロピル〕−４
−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン。（５４）請求項（１）記載の化合物；１−〔２−（５，
６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
〕−４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）
ピペラジン。（５５）請求項（１）記載の化合物；３−〔４−〔４−
（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロヘキセン−１−イル〕−５−フルオロ−１
Ｈ−インドール。（５６）請求項（１）記載の化合物；４−（５−クロロ
−３−メトキシ−２−ピリジニル）−１−〔３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）プロピル〕ピペラジン塩酸塩
。（５７）請求項（１）記載の化合物；４−（６−クロロ
−２−ピリジニル）−１−〔３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピル〕−２−メチル−ピペラジン。（５８）哺乳動物における抑うつの望ましくない状態を
改善する方法であって、前記哺乳動物に有効抗抑うつ量
の請求項（１）記載の化合物を投与することを含む方法
。（５９）薬学的担体および請求項（１）記載の化合物か
ら選ばれる活性化合物約１〜５００ｍｇを含む、哺乳動
物宿主に対する全身的投与に適する投与単位形態の薬学
的組成物。