PT90805B - Processo para a preparacao de 1-indolilalquil-4-(piridinil substituido)-piperazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

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BRISTOL-MYERS COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE l-INDOLILALQUIL-4-(PIRIDINIL SUBSTITUÍDO) - PIPERAZINAS E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

Antecedentes da Invenção

A presente invenção diz respeito, geralmente a compostos heterocíclicos de carbono que possuem proprie dades farmacêuticas e que afectam o sistema biológico, e a sua preparação e utilização. Em particular, a presente inven ção diz respeito a derivados de piperazina 1,h-di-substituídos, nos quais, um substituinte é o indol-3-il-alquilo e o outro é um grupo piridin-2-ilo substituído. Estes compostos possuem um perfil serotonérfico único que os torna úteis no tratamento da depressão.

Archer descreveu uma vasta série de indolilalquilpiperazinas depressivas do SNC na patente de invenção norte-americana No. 3 188 313 concedida em 8 de Junho de 1965« Entre o grande número de número de grupos referidos como substituintes possíveis no átomo de azoto h do núcleo pi. perazínico, foi escolhido o grupo piridilo (substituído). Na patente de invenção norte-americana No. 3 2^8, concedida em 9 de Fevereiro de 1971, Archer reivindicou uma série de l-(indol-3-il-etil)-4-(substituído)-piperazinas que possuem actividade depressiva psicomotora. Entre os possíveis, referi dos, substituintes no átomo de carbono 4, foi o grupo piridilo o escolhido, outra vez insubstituído.

De menor relevância é a patente de Invenção norte-americana No. 3 472 855 concedida em Outubro de 19^9 a Archer, que refere o alargamento da série a grupos benz/”g7in dolilo como substituinte para o indolito.

Semelhantemente, de menor relevância é a patente de invenção norte—americana No. 4 302 5^9 concedida em Novembro de 1981 a Fanshawe et al., que refere uma série de compostos afins, nos quais o grupo indolina substitui o grupo indolil. Estes compostos foram descritos como tendo proprieda des anti-psicóticas.

Nenhuma das referências mencionadas antes re fere ou sugere os derivados da l-indolilalquil-4-(piridinil substituído)-piperazina, da presente invenção e a sua utilida^ de anti-depressiva.

Resumo e Descrição Pormenorizada da Invenção

No seu aspecto mais lato, a presente invenção diz respeito a derivados piperazinílicos que possuem pro priedades anti-depressivas úteis e que se caracterizam por meio de um composto de formula geral R

R„

I

Na fórmula geral I, os símbolos R^ e R^, representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo a_l quilo inferior. 0 termo descritivo inferior utiliza-se aqui para significar um radical orgânico com 1 a 4 átomos de carbono.

os símbolos R^, R^, Rg e R^ referem os grupos que são escolhi^ dos, independentemente, entre átomos de hidrogénio e de halogéneo e grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxamida trifluorometilo e tio-alquilo inferior, com a condição de que ambos os símbolos Rg e R^ não podem representar átomos de h_i drogénio, ao mesmo tempo.

símbolo A representa um anel cicloalcanílico ou um anel cicloalcenílico, que compreende 5 θ- 7 átomos de carbono. Estes anéis que formam pontes podem ser cicloalca nos ou cicloalcenos 1,2-; 1,3-; ou 1,4-, -di-substituídos, formando pontes.no anel cicloalcenílico, a ligação dupla e adjacente ao ponto de ligação do anel indolil—3. 0 símbolo A ^R5 pode representar, também, o fragmento estrutural: -(CH^^-CH-, Neste fragmento, liganfo os núcleos indólico e piperazínico, o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 3 e o símbolo R_ pode representar quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo alquilo inferior. 0 átomo de carbono ao qual R^ esía ligado é adjacente ao núcleo piperazínico.

Finalmente, os símbolos Rg e R^, representam _β / independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um gru po metilo, ou os símbolos R^ e R^, considerados conjuntamente, formam uma ponte metilénica. Sub-classes dos compostos considerados poderão ser: o grupo A tem estrutura cíclica ou linear; o anel piperazínico possui, ou não, ponte. Classes preferidas de compostos são aquelas nas quais, os anéis indolílicos e piperazinílicos estão ligados por meio de uma cadeia de ligação de 2 ou 3 átomos de carbono e nos quais R^ não representa átomos de hidrogénio e está ligado à posição 6 do anel 2-piridinílico.

Adicionalmente, os compostos de fórmula geral (i) também inclui todos os seus sais ácidos de adição, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou os seus pro dutos de solvataçâo. A presente invenção inclui, também, os estereoisómeros assim como os isómeros ópticos, por exemplo, misturas de enantiómeros, assim como enantiómeros e diastere ómeros, individuais, que aparecem como uma consequência da as simetria estruturál em certos compostos das séries referidas. A separação dos isómeros individuais é efectuada por meio da aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria.

Deve entender-se que, aqui utilizado, o ter mo halogéneo significa flúor, cloro, bromo e iodo; com a designação alquilo inferior referimo-nos aos radicais de carbono de cadeias lineares e ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono, inclusivé.

Ilustrativas destes radicais são as cadeias

-’-L de carbono que podem ser grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 1-metilpropilo e 2-metilpropilo. Carboxa ~ mida significa um radical: -dNH₂·

Os sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, da presente invenção são aqueles nos quais o ião de sinal contrário não contribui significativamente, para a toxicidade ou actividade farmacológica do sal e, como tal, são os equivalentes farmacológicos das bases de fórmula geral (i). Geralmente, são preferidos para utilização clínica. Em alguns casos, possuem propriedades físicas que os tornam mais desejáveis para a formulação farmacêutica, tal como solubilidade, carência de higroscopia, compressibilidade referente à formação de comprimidos e compatibilidade com outros ingredientes com os quais a substância se pode usar para fins farmacêuticos. Os sais são preparados por rotina, median te mistura de uma base de fórmula geral (i) com o ácido escolhido, de preferência por meio de contacto em solução, utilizando um excesso de dissolventes inertes, usados habitualmente, tais como água, éter, benzeno, metanol, etanol, acetato de etilo e acetonitrilo. Também se podem preparar por meio de metátese ou tratamento com uma resina de permuta iónica sob condições nas quais um aniâo de um sal do composto de fór mula geral (i) é substituído por outro anião de forma a permi tir a separação das espécies desejadas, tal como precipitação em solução ou extraeção por um dissolvente, ou eluição ou retenção numa resina de permuta iónica. Os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com as finalidades de for- 6 s de fórmula geral (i) incluem o , clorídrico, brómídrico, iodídrico, , cinâmico, mandélico, azótico, múci heptanoico e outros.

mação de sais dos composto ácido sulfúrico, fosfórico cítrico, acético, benzóico co, isotiónico, palmítico,

Os compostos de fórmula geral (i) podem pre^ parar-se por meio dos processos indicados no Esquema 1

Ζ f

i

Esquema 1

(VI)

Proces»|2 (II) cnn *4 Vj. IV da)

Esquema 1 (continuação)

Processo 13

/ y*

Esquema 1 ( continuação)

Proceso#3 B.

VIU ♦ X

1) 10Ζ Pd/C; ; álcool

2) ϋ-TsOH acetona/HjO

Ic ui

1) Ti<0-iPr)₄

2) EtOH/cianoborohidreto

XI

- 10 ('

Para os três processos descritos no Esquema 1, os símbolos a e n têm os significados, definidos antes. Símbolos adicionais que aparecem no Esquema 1 são os seguintes: símbolos f, g, Μ, X e Y. Os símbolos f e g repre sentam números inteiros de zero a 5 com a condição de que f + + g deve ser igual a 3, 4 ou 5· θ símbolo M representa uma e_s pécie metótica, tal como magnésio, lítio, alumínio e similares, que consideradas conjuntamente com R„, representam quer agentes redutores, tipo hidreto, tal como hidreto de lítio e alumínio, complexos de diborano, etc., quer agentes de alquilação organometálicos tais como reagentes de Grignard, etc. 0 reagente Υ—X representa um reagente orgânico com um grupo eliminável, no qual o símbolo X representa a parte grupo eliminável, tal como tosilo, mesilo, halogeneto, sulfato, fosfato, etc.; e o símbolo Y representa, quer um protão, quer um ião de sinal contrário: por exemplo, XY pode representar HBr ou cloreto de tosilo e similares. Estes reagentes, simbolizados por Rg-M e Y-X, assim como outros reagentes acrónimos, são familiares aos especialistas em síntese orgânica e a sua estrutura e utilização deverão ser facilmente compreendidas.

processo 1 do Esquema 1 compreende as fases seguintes:

l) tratamento de um ácido indolo-carboxílico de fórmula geral (ll) com Rg-M que representa quer um agente redutor, tipo hidreto, quer um agente de alquilação, dependendo da escolha do símbolo R^ (átomo de hidrogénio ou grupo alquilo inferior). Isto resulta na formação de indolilacano1 de

- 11 fórmula geral (Vi) que é um álcool secundário quando o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior e um' álcoool primário quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio.

2) Conversão do álcool (vi) a um grupo orgânico eliminável (também referido como um nucleófugo na terminologia das reacções de síntese orgânica) por meio da utilização de um reagente apropriado Y-X, tal como HBr ou cloreto de tosilo, para se obter o composto intermédio de fórmula geral (v).

3) Deslocamento do anião do grupo eliminável, por meio da piridinilpiperazina (iii) nucleofílica para se obter o composto desejado de fórmula geral (la).

processo 4^ 2 no Esquema 1 compreende uma sequência reaccional de duas fases:

1) Condensação do ácido indolilcarboxílico (ll) com a piridinilpiperazina (iii), utilizando-se agentes convencionais de condensação, tal como cloretos de ácidos, anidridos de ácidos, diciclo-hexilcarbodiimida e similares, para se obter a amida intermédia (iv) .

2) Tratamento da amida (iV) com R^-M para alquilar em condições redutoras ou reduzir ao composto desejado de fórmula geral (la).

processo =f|= 3 no Esquema 1 compreende a seguinte sequência de fases:

A.

.1)Alquilação redutora da piridinilpiperazina (lll), com um cetal (x) mono—etilénico de cicloalcanodiona para se obter (

!

o cetal intermédio (iX).

2) Desprotecção do cetal (iX) para produzir a cicloalcanona intermédia (VIIl).

3) Condensação da cicloalcanona (VIIl) com o indol (vil) para se obter o composto cicloalcenílico (lb) que pode eventualmente, ser reduzido cataliticamente, ao composto cicloalcanílico (ic).

B.

1) Submeter-se o refluxo no seio de álcool o indol (Vil), o cetal (X) mono-etilénico da cicloalcanodiona, e um es tabilisador ácido ou básico (por exemplo pirrolidina) para se obter o produto de condensação (XIl).

2) Reduz-se cataliticamente o composto intermédio (XIl), ao cetal cicloalcano saturado que, depois, se descetaliza para se obter a cicloalcanona intermédia (Xi).

3) Condensa-se a cicloalcanona (Xi) com a piridinilpipera— zina (iii) utilizando—se condições como as indicadas para se obter o composto (ic).

Reagentes, dissolventes e condições reaccionais para as fases, descritas antes, dos três processos deverão ser conhecidos pelos entendidos em síntese orgânica, assim como todas as fases que compreendem reacções orgânicas convencionais, cujos pormenores se encontram facilmente disponíveis na literatura química. Estes processos podem adaptar-se com a finalidade de preparar outros compostos abrangidos pela preseri te invenção mas não descritos, especificamente. As variantes dos métodos para preparar os mesmos compostos de modo um tan

V_-Ζ / ’ ferentes serão evidentes, também, para os entendidos na matéria. Como exemplo disto, os compostos intermédios (vi) nos quais o símbolo n representa o número inteiro 1, prepararam-se convenientemente por meio de tratamento de vários ésteres do ácido 3-indolglioxílico substituído, com LiAlH^.

Para proporcionar maior pormenor descritivo, fornecem-se adiante, exemplos de síntese representativos na secção Descrição de Aspectos Específicos. De modo semelhante, as preparações de compostos intermédios iniciais, tais como (ll) e (lli), embora facilmente disponíveis na literatura química, estão descritas também na citada secção da memória descritiva, por meio de exemplos específicos.

Os compostos compreendidos na presente inven ção inibem a reabsorção (re-uptak) da serotonina endógena.

Os inibidores selectivos da absorção (uptaks) da serotonina são eficazes no tratamento da depressão mental e têm sido refe ridos como eficazes no tratamento da dor crónica (ver: R.W.

Fuller, Pharmacologic Modification of Serotonergic Function:

Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other Disorders, J. Clin. Psychiatry 47:4 (Suppl.) Abril de 1986, pp.

4-8) .

Os compostos da presente invenção são considerados úteis, também, nas seguintes perturbações: perturbação compulsiva-obssessiva, perturbações alimentares, ansiedade e pânico.

Além disso, os compostos selectivos da presente invenção inibem potentemente a reabsorção (re-uptake) norepinefrina e o bloqueio da reabsorção da norebinefrina endógena é também um mecanismo através do qual se acredita que vários agentes anti-depressivos exerçam o seu efeito terapêutico (ver: Antidepressants: Neurochemical, Behavioral and Climical Perspectives_t editado por S. J. Enna, J. B. Malick e E. Richardson, Nova Iorque, Raven Press, 1981, pp. 1-12).

A determinação dos valores de inibição da reabsorção monoaminérgica endógena da serotonina e da norepi— nefrina foi efectuada utilizando-se métodos experimentais descritos por P. Skolnick et al., Br, J, Pharmacology 86, 19θ5, pp. 637, com apenas pequenas modificações. In vitro, os valores experimentais de ΌΙ^θ (nM) foram determinados para os compostos representativos de fórmula geral (i), baseados na sua inibição da reabsorção sinaptossomática da serotonina mar cada com tricio. Os valores experimentais de ΟΙ^θ inferiores a 500 nM são considerados como reflectindo activifade como inibi dores da reabsorção da serotonina. Os compostos com valores de CI₅₀ inferiores a 100 nM são os compostos preferidos.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para tratamento de mamíferos com depressão ou dor crónica que compreende a administração sistémica aos citados mamíferos de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, de um compostos de fórmula geral (i) ou de um seu sal ácido de adição, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .

A administração e regime de dosagem dos compostos de fórmula geral (i) consideram-se idênticos aos compos tos de referência fluoxetina, ver: Schatzberg et al., J. Clin.

Psychopharmacology 7/6 Suppl. 1987, pp. 445-495, e suas referências. Ainda que a dosagem e o regime de dosagem devam ser cuidadosamente ajustados a cada caso, utilizando-se julgamento profisional correcto e, considerando a idade, o peso e o estado de saude do doente, a via de administração e a natureza e a gravidade da doença, geraimente a dose diária deverá ser de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/Kg, de preferência de 0,1 a 2 mg/kg, qua do administrados por via parentérica e de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 5 a 20 mg/kg, quando administrados oralmente. Em alguns casos, pode obter-se um efeito terapêutico suficiente com doses mais baixas, enquanto em outros, serão necessárias doses mais eleva das. A administração sistémica inclui a via oral, rectal e pja rentérica (isto é, intramuscular, intravenosa e subcutânea). Geraimente, verificar-se-á que quando um composto da presente invenção se administra por via oral, se necessita de uma quantidade maior do agente activo para produzir o mesmo efeito que uma quantidade semelhante administrada por via parentérica. De acordo com a boa prática clínica, é preferível administrar os presentes compostos em níveis de concentração que produzam efeitos anti-depressitos eficazes, sem provocar quaisquer efei tos secundários nocivos ou desagradáveis.

Os compostos da presente invenção podem admi nistrar-se com finalidades anti-depressivas, quer como agentes terapêuticos individuais, quer como misturas com outros agentes terapêuticos. Sob o ponto de vista terapêutico, geraimente administram-se sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade anti-depressiva de um composto de fórmula

- ló - / geral (ΐ) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far macêutico. Preferem-se as composições farmacêuticas que forne cem cerca de 1 a 500 mg de ingrediente activo por unidade de dosagem e preparam-se, convencionalmente, sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, suspensões oleosas e aquo sas, xaropes, elixires e soluções aquosas.

A natureza da composição farmacêutica a uti. lizar dependerá, naturalmente, da via de administração deseja^ da. Por exemplo, as composições orais podem apresentar-se sob a forma de comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo amido) e agentes molhantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio) . As soluções ou suspensões de um composto de fórmula geral (i) com veículos farmacêuticos convencionais utilizam-se nas composições parentéricas, tais como uma solução aquosa para injecções intravenosas ou uma suspensão oleosa para injecções intramusculares.

Descrição de Aspectos Específicos

Os compostos que constituem a presente invenção, os seus processos de preparação e as suas acções biológicas aparecerão mais pormenorizadamente nos exemplos seguintes que se apresentam com o propósito de ilustração, apenas, e não como limitações ao âmbito da presente invenção. Nos exemplos seguintes, utilizados para ilustrar os processos de síntese anteriores, as temperaturas são expressas em graus Celsius e os pontos de fusão não estão corrigidos. As características espectrais das ressonâncias magnéticas nucleares

(RMN) referem-se a desvios (£) químicos expressas em partes por milhão (ppm) versus tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência. A área relativa registada para os vários desvios químicos nos dados espectrais da RMN H corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um tipo funcional particular na mo lécula. A natureza dos desvios no que respeita à mul tiplicida^ de está referida como singuleto largo (bs) singuleto (s), ^mul tipleto (m) ou dupleto (d). Abreviaturas utilizadas são: DMSO-dg (deuterodimetilsulfóxido), CDCl^ (deuteroclorofórmio) e são, além disso, convencionais. As descrições espectrais de infra-vermelhos (i.V.) incluem, apenas, números de ondas cm de absorção que possuem valor de identificação do grupo funcional. As determinações I.V. foram efectuadas utilizando-se brometo de potássio (KBr) como diluente. As análises elementares estão referidas como percentagens em peso e estão indicadas no Quadro 3·

Os exemplos seguintes descrevem com pormenor, a preparação de compostos de fórmula geral (i), assim como de compostos intermédios sintéticos, em cada processo. Será evidente para os entendidos na matéria que modificações de produtos e de métodos, deverão permitir a preparação de outros compostos aqui descritos. A partir da descrição anterior e dos exemplos seguintes, admite-se que os entendidos na matéria serão capazes de utilizar a presente invenção na sua mais completa extensão.

A. Preparação de Compostos Intermédios

Alguns processos representativos para a pre—

- 18 -/ ί

ί s paração de compostos intermédios sintéticos, utilizados nos três processos do Esquema 1, são referidos adiante. A maioria dos compostos iniciais e de determinados compostos intermédios (por exemplo, compostos de fórmula geral (ll) è (Vil)) estão disponíveis no comércio e os processos das suas sínteses encontram-se, facilmente na literatura química permitindo a sua total utilização pelos especialistas de síntese em química orgânica.

Compostos de Fórmula Geral (iii)

Exemplo 1

1-(3—metoxi-2-piridinil)—piperazina

A uma mistura agitada de 71,0 g de 2-bromo-3-piridinol e 77,8 g de KOH pulverizado em 500 ml de DMSO, â temperatura de 55°“60°C e sob atmosfera de adicionaram-se gota a gota, 72,4 g de uma solução de CH^I em 100 ml de DMSO. Após a adição estar completa, manteve-se a mistura reaccional â temperatura de 55°-60°C durante ¹/2 hora. Depois, verteu-se a mistura em 800 g de água gelada e filtrou-se o precipitado. Triturou-se o precipitado com Et₂0 53 x 500 ml) e trataram-se os extractos reunidos, por sua vez, com 500 ml de NaOH IN,

500 ml de água (3 X 250 ml) de HC1 IN e 500 ml de uma solução saturada de NaCl. Secou-se a fase orgânica com Mg SO^ anidro, filtrou-se e concentrou-se, sobpressão reduzida, para se obte^ rem 52,3 g (68 $>) de 2-bromo-3-metoxipiridina. Aqueceram-se 45,6 g de piperazina anidra e 10,0 g de 2-bromo-3-metoxipiridina, em estado puro, numa autoclave à temperatura de 100°C durante 20 horas. Após arrefecimento, tratou-se a mistura com 20 ml de NaCO^ a 5 & θ extraiu-se com CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Se-

carara-se os extractos utilizando-se í^CO^ anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 8,43 g (82 %) de l-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina (iii), após cromatografia sobre gel de sílica (Cí^Cl^MeOH/NH^OH; 93:7:

:0,7).

Exemplo 2 l-(3-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, com agitação, uma mistura de 5,0 g de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina, 7,22 g de piperazina anidra a 7,73 g de K^CO^ anidro micropulverizado em 50 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto durante 20 horas. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo sob pressão reduzida, e adicionaram-se 15 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH^Cl^ (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos de CI^Cl^ reunidos, com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com MgSO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica do resíduo (CH^Cl^/MeOH/NH^OH; 94:6:0,6) originou 5,50 g (85 %) de 1-(3-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina (iii).

Exemplo 3

1-(6-me toxi-2-piridinil)-pi perazina

Aqueceu-se à temperatura de 100°C, sob atmos fera de azoto, durante 20 horas, uma mistura de 6,0 g de 1-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina e 16,42 g de NaOMe em 25 ml de DMF. Depois, eliminou-se o excesso de DMF sob pressão redu zida. Adicionaram-se 5 ml de água ao resíduo e extraiu-se a mistura com CH^Cl^. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas

com uma solução saturada de NaCl. secaram-se com MgSO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica do concentrado (CH^Cl^/MaOH 98:2) originou 5,13 g (θΐ %) de 4-(6 -me toxi-2-piridinil)-1-piperazinocarboxaldeído.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 3,55 g de formamida intermédia, pre parada antes, em 30 ml de HCl 6n. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C, alcalinizam-se com NaOH 10N e ex traiu-se com CH2CI2 (3 ^x 5θ ml). Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de NaClç secaram-se com K^CO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão redu zida para se obterem 2,72 g (83 %) de 1-(6-metoxi-2-piridinil)piperazina.

Exemplo 4

1-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, com agita, ção, uma mistura de 4,0 g de 2,6-dicloropiridina, 6,97 g de p_i perazina anidra e 7,45 g de K^CO^ anidro, micropulverizado, em 50 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto, durante 20 horas. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo, sob pressão reduzida, e adicionaram-se 15 ml de água ao concentrado. Extraiu— se a fase aquosa com CH^Cl^ (3 ^χ 5θ ml) . Lavaram—se os extra_c tos CH2CI2 reunidos com uma solução saturada de NaCl, secaram—se com MgSO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH^Cl^/MeOH/NH^OH; 94:6:

:0,6) do resíduo originou 4,80 g (90%) de 1-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina.

Exemplo 5

2-(3-metoxi-2-piridinil)-(lS-4s)-2,5-diazabiciclo/~2,2,ijheptano

A. Preparação de (1S-4S)-N-benzil-2,5-diazabicilo/^-2,2,l7heptano (ver: J. Org. Chem. 31, 1966, pp. 1059-1062)

l) N-tosil-hidroxi-L-prolina

A uma solução de 80 g de hidroxi-L-prolina em 800 ml de NaOH 2N adicionaram-se 136,1 g de cloreto de tosilo em 700 ml de Εΐ£θ. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 50 minutos e continuou-se durante mais

3,5 horas à temperatura de 23°C. Separou-se a camada aquosa, acidificou-se com HCI concentrado até ρΗ 1 e conservou-se à temperatura de -10°C durante 12 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água fria e concentrou-se in vacuo até um volume de 300 ml. Reuniu-se o precipitado obtido com o precipitado anterior. Recristalizaram-se os sóíidos reunidos com acetato de etilo. Secando in vacuo à temperatura de 50°C durante 24 horas obteve-se 107,38 g (62 $) de trans-4-hidroxi-1-(4-tolueno-sulfonil)-L-prolina.

2) Sal de potássio de trans-4-hidroxi-l—(4—tolueno-sulfonil)-L-prolina

A uma solução de 107,38 g de trans-4-hidroxi-l-(4-tolueno-sulfonil)-4-prolina em 450 ml de acetona adicionaram-se 189,5 ml be 2-etil-hexanoato de potássio 1,91 N em BuOH. Após manutenção à temperatura de 23°C durante 20 minutos, fil22

-( trou-se o material insolúvel e concentrou-se a solução resultante até 320 ml. Adicionaram-se 1000 ml de Et₂0 ao concentra do e eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzida obten do-se 122,90 g de um sólido. Utilizou-se o produto higroscópico na fase seguinte sem purificação ulterior.

3) Éster metílico de N-tosil-hidroxi-L-prolina

A uma solução de 122,90 g de trnas-4-hidroxi-1-(4-toluenossulfonil)-L-prolina de potássio em 250 ml de N,N-dimetilacetamida adicionaram-se 24,5 nil de iodeto de metilo, sob atmosfera de azoto. A mistura protegida da luz foi agitada durante l6 horas. Verteu-se a mistura em água gelada e extraiu-se com CH^Cl^ (3 ^x 400 ml). Lavaram-se os extractos or gânicos reunidos com 400 ml de NaHCO^ a 2# e H₂0 (4 x 1,5 litro), secaram-se sobre MgSO^, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um óleo viscoso. Triturou—se o óleo impuro com éter de petróleo para se obter 63,20 g (56,2 #) de éster metílico de N-tosil-hidroxi-4-prolina, sob a forma de um sólido amarelo pálido, que se utilizaram na fase seguinte sem purificação ulterior.

4) (2S, 4r)-1-(4-tolueno-sulfonilo)-2-hidroximetil-4-hidroxi-pirrolidina

A uma solução de 62,20 g (0,21 moles) de éster metílico de N-tosil-hidroxi-L-prolina em $00 ml de THF, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 15,θ g (0,73 mole) de LiBHy em pesuenas porções. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura de 0°C durante 1 hora e conservou-se à temperatura de 23°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à

temperatura de -20°C, neutralizou-se com HCI 6N e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 550 ml de água e extraiu-se com EtOAc (4 x 300 ml). Lavaram-se com água os extractos orgânicos reunidos, secaram-se sobre MgSO^, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obte^ rem 50,56 g (88,8 %) de N-tosil-hidroxi-L -prolinol, sob a for ma de um sólido branco, que se utilizaram na fase seguinte sem purificação ulterior.

5) (2S,4R)-1-(4-tolueno-sulfonil)-2-(4-toluenosulfoniloximetil)-4-(4-toluenosulfoniloxi)-pirrolidina

A uma solução de 155 g de cloreto de £-tolueno-sulfonilo em 330 ml de piridina, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 1θ4,4θ g de N-tosil-hidroxi-L-prolinol. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura de 6°C durante 72 horas e, depois, verteu-se em 2,5 litros de HCI 2N frio. Extraiu-se a camada aquosa com CH^Cl^ (3 x 1000 ml). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgSO^, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. Triturou—se o oleo com etanol e recolheu-se o sólido que se formou, por meio de filtração. Recristalizou-se o composto impuro com 3,5 litros de EtOH para se obterem 99,87 g (44,2 de tritosil-hidroxi-L-prolinol; ponto de fusão: 130°-l32°C, /o<7 = 57,1; c =1,2;

“D acetona.

6) (lS,4S)-2-(4-tolueno-sulfonil)-5-fenilme til-2,5-diazabiciclo/ 2,2,l/heptano

A uma suspensão de 98,87 g de tritosil-hidro-

xi-L-prolinol em 300 ml de tolueno adicionaram-se 54,83 g de benzilamina. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de * * refluxo, durante 18 horas e deixou-se arrefecer ate a tempera tura de 23°C. Filtrou-se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo obtido, com etanol e recolheu-se o sólido formado, por meio de filtração para se obterem 54,18 g (93,2 %) de (IS,4S)-2-(4-tolueno-sulfonil)-5-fenilmetil-2,5-diazabiciclo-heptano que se utilizaram na fase seguinte com purificação ulterior.

7) Bromidrato de (IS,4S)-N-benzil-2,5-diazabiciclo/ 2,2,l/heptano

Aqueceu-se à temperatura de 7θ°θ, durante 18 horas, uma mistura de 54,0 g de (IS,4S)-2-(4-tolueno-sulfobil)-5-fenilme til-2,5-diazabiciclo/ 2,2,l/heptano em 830 ml de ácjL do acético contendo ácido bromídrico (30 $ em peso). Arrefeceu —se a mistura reaccional e concentrou—se, sob pressão reduzida, até um volume final de cerca de 300 ml. Filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com acetona para se obterem 50,30 g (91,3 #) de (IS,4s)-N-benzil-2,5-diazabiciclo/ 2,2,l/heptano; ponto de fusão 272°-275°C.

Por meio do ajustamento dos compostos iniciais e utilizando-se o esquema de síntese anterior, pode obter—se o outro isómero, (IR,4R)—N—benzil—2,5—diazabiciclo/ 2,2,l/— heptano (ver: J. Org. Chem., 46, 1981, pp. 2954-2960).

B. 2—(3-metoxi—2—piridinil)-5-fenilmetil-(lS,4s)-2,5~diazabiciclo/ 2,2,l/heptano

1) 2 - ( 3-met oxi-2-piridinil) - 5-fenilmetil-(lS,4s)-2,5-diaza.

biciclo/ 2,2,l7hep tano

Aqueceu-se â temperatura de 100°C em uma bomba Parr, durante 67 horas, uma mistura de 9,9 g de 2-bromo-3-met£ xi-piridina e 10,9 g de (lS,4s)-N-benzil-2,5-diazabiciclo/~2,2,l/heptano. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura de 23°C, dissolveu-se em CH^C^, extraiu-se com NaHCO^ a 5 % e, finalmente, com H^O. Secou-se a camada orgânica sobre K^CO^, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo impuro por meio de cromatografia sobre gel de sílica (CH₂Cl2:MeOH; 9^:4) para se obterem 7,93 g (51 $) do composto desejado.

2) Acidificaram-se a um pH 1 com HCl etanólico, 7,88 g de 2-(3-metoxi-2-piridinil)-5-feniImetil-(lS,4s)-2,5-diazabiciclo/^-2,2,l/heptano em 250 ml de EtOH. Tratou-se a mistura reaccional com 2,05 g de paládio sobre carvão a 5^ θ hidrogenou-se à pressão de 3,5 Kg/cnF (50 psi), à temperatura de 60°C durante 6 horas. Após este tempo interrompeu-se o aquecimento e arrefeceu-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente e continuou-se a hidrogenação durante l6 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e alcalinizou-se o resíduo por meio da adição de NaOH 5N. Extraiu-se a solução com CH^C^ (4 x 25O ml) ee secaram-se os extractos CH^C^ reunidos sobre Κ₂00^, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 4,67 g (85,2 de 2-(3-metoxi-2-piridinil)-(l5,4s)-2,5-diazabiciclo/~2,2,l7heptano.

Compostos de Formula Geral (iV)

Exemplo 6

1-/ 4-(lH-indolil-3)-l-oxobutil/-4-(3-metoxi-2-piridi-nil)-piperazina

A uma mistura de 1,28 g de 1-(3-me toxi-2-piri^ dinil)-piperazina (lll), 1,08 g de ácido 3-indolbutírico e 1,02 g de trietilamina em 50 ml de Cí-^Cl^, adicionaram-se 1,62 g de iodeto de l-metil-2-cloro-piridínio. Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo, com agitação e sob atmosfera de azoto durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, extraiu-se a solução com HCl a 5% aquoso e, depois, com NaHCO^ a 5% aquoso. Secou-se a fase orgânica com K^CO^ anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida.

A cromatografia sobre gel de sílica (CH^Cl^/MeOH; 98;2) do con centrado originou 1,00 g (50 %) do composto amida (iv).

Compostos de Fórmula Geral (v)

Exemplo 7

3—(3-b^ro^moP^r°pil)-IH-indol

Adicionaram-se, gota a gota, 17,4 g de tribrometo de fósforo em 30 ml de Et₂0 ^a Τθθ ml ^uma solução de Et₂0 contendo 7,5 g de 3-(3-hidroxipropil)-indol (Vi), à temperatura de 0°C, com agitação e sob atmosfera de azoto. Após a adição estar completa, deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura de 23°C e agitou-se, continuamente, durante 16 horas. No fim deste tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C e adicionaram-se por porções cerca de

ml de gelo e agitou-se durante mais 2 horas. Separou-se a fase orgânica da fase aquosa e extraiu-se a camada aquosa com Et^O. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com MgSO^, filtraram-se e concen traram-se sob pressão reduzida para se obterem 1,51 g (15 de 3-(3-bromopropil)-indol (v).

Exemplo 8

5-fluor0-3-(2-bromoe til)-indol

A uma solução de 10,3 g de (0,056 mole) de 5-fluoro-3-(2-hidroxietil)-indol e 24,8 g (0,073 mole ) de CBr^ em 100 ml de acetonitrilo anidro, à temperatura de 0°C, sob atmosfera de argon, adicionaram-se 19,6 g (0,073 mole) de uma solução de trifenilfosfina em 200 ml de acetonitrilo anidro. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora e, depois, à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura resultante e cromatografou-se o resíduo (Si02/acetato de etilo-hexano=l:4) para se obterem θ.50 g (6l $) do composto, sog a forma de um sólido castanho;

I.V. (puro) 344o cm ;

RMN ’ή (80 MHz, CDCl^) <S : 7,75 (br s, 1H), 7,15-6,57 (m, 4h),

3,53-3,32 (m, 2H), 3,17-2,94 (m, 2H).

Compostos de Fórmula Geral (Vi)

Exemplo 9

3-(3-hidroxipropil)-1H-indol

A uma suspensão de 4,02 g (θ,1θ6 mmole) de

Ί

ι.

LiAlH^ em 150 ml de THF anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota, 100 ml de uma solução de ácido indol-3-pro panoico em tetra-hidrofurano. Após a adição estar completa, aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo duran te 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional arrefecida com 4 ml de H^O e 4 ml de NaOH a 15 $ θ, depois, com 12 ml de H^O. Depois deixou-se a mistura reaccional à temperatura de 23°C e agitou-se a esta temperatura durante 18 horas. Filtrou-se o pre cipitado através de uma almofada de celite e lavou-se o bolo filtrado com THF. Secaram-se as lavagens reunidas, sobre MgSO^ filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter o composto em título. Utilizou-se o composto na fase se guinte sem purificação ulterior.

Exemplo 10

3-(2-hid roxietil)-1H-indol

A uma suspensão agitada de 3,2*+ g de LiAlH^ em 200 ml de THF, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de azo to, adicionaram-se gota a gota, 50 ml de uma solução de THF contendo 10,0 g de ácido indol-3-acético. Após a adição comple ta, aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 3 horas, após o que se arrefeceu a mistura à temperatura de 0°C e adicionaram-se 3,3 ml de água, seguido de 3,3 ml de NaOH a 15 $ e, finalmente,, mais 9,9 ml de água. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou—se o bolo filtrado com Et20. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se com MgSO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se ob terem 7,4 g (80 %) de 3-(2-hidroxietil)-indol (vi).

Exemplo 11

-5-fluoro-3-(2-hidroxie til)-indol

A uma suspensão de 8,6θ g (0,23 mole) de LiAlH^ em 400 ml de THF anidro adicionaram-se 13,50 g (0,057 mole) do éster etílico do ácido 5-fluoro-3—indolglioxílico, por porções a temperatura ambiente. A preparação deste ester intermédio está referida adiante. Aqueceu—se a mistura reaccio nal a temperatura de refluxo, sob atmosfera de árgon durante 1 hora e, depois arrefeceu-se à temperatura de 0°C e diluiu-se quenched de acordo com o método de Fieser (Fieser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, pg 584). Filtrou-se a pasta resultante e lavou-se o bolo filtrado com THF. Secou-se o filtrado (Na₂S0^) e evaporou-se para se obter o composto (l0,00 g; 100 #), sob a forma de um óleo amarelo. Utiliza-se como tal, sem purificação ulterior;

I.V. (puros) 3420 cm RMN ¹H (80 MHz, CDCl^) £ : 7,73 (br s, IH), 7,1-6,4 (m, 4h), 3,57 (t, J= =8Hz, 2H), 2,66 (t, J=8Hz, 2H), 1,20 (br s, IH).

Ester etílico do ácido 5-fluoro-3-iudolglioxílico

A uma solução de 7,35 S (0,054 mole) de 5-fluoroindol em 75 ml de éter anidro adicionaram-se 5,60 ml (O,O64 mole) de cloreto de oxalilo, gota a gota, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de argon. Agitou-se a suspensão amarela à temperatura de 0°C durante 90 minutos e, depois, recolheu-se o sólido por meio de filtração e secou-se in vacuo para se ob30 f

ι terem 12,0 g (lOO %) de cloreto de 5-f'lvoro-3-indolglioxil, sob a forma de um sólido amarelo; I.V. (puro) 1765, 1Ó27 cm L

Retomou-se este sólido com lóO ml de etanol absoluto e, depois, tratou-se com 8,1 ml (θ,Ο5θ mole) de trietilamina, gota a gota, a temperatura de 0°C e sob atmosfera de argon. Aqueceu-se a mistura reaccionai à temperatura de refluxo durante 4,5 horas e, depois, arrefeceu-se a temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado resultante e, depois, secou-se in vacuo para se obterem 10,8 g (87 do composto, sob a forma de um sólido amarelo que se utilizou sem purificação ulterior .

Compostos de Fórmula Geral (VIIl)

Exemplo 12

4-/ 4-(6-cloro-2-piridinil)-l-piperazinil7-ciclo-hexanona-l

Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante l6 horas, uma solução de 7,5^ g (22 mmoles) de cetal etilénico de á-/ 4-(6-cloro-2-piridinil)-l-piperazinil7-ciclohexanona-1 (IX, Exemplo ll) em 200 ml de HCl aquoso a 10 $>. Arrefeceu-se a solução e, depois, neutralizou-se com uma solução aquosa de NaOH a 30 #· Depois, extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 75 ml) e secaram-se os extractos sobre ^£00^. Fi_l trou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Cromato grafou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se acetato de etilo como elunete para se obterem 5,70 g (92 #) do composto cetónico desejado (VIIl), sob a forma de um óleo.

³¹ -C

Compostos de Formula Geral (ix)

Exemplo 13

Cetal etilénico de 4-/ 4-(6-cloro-2-piridini 1)-1 -piperazinil7-ciclohexanona-1

Aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 30 minutos, uma solução de 8,00 g ( 40 mmoles) de 1-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, 6,25 g (4θ mmoles) de cetal mono-etilénico de 1,4-ciclohexanodiona e 15 ml de isopropóxido de titânio (IV) (l4,21 g; 50 mmoles). Arrefeceu-se a mistura e diluiu -se com 40 ml de etanol absoluto. Adicionaram-se 10 comprimidos de 0,4 g (0,l mole) de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 4 horas. Adicionaram-se 10 ml de água à solução, com agitação, e filtrou—se o dióxido de titanio sólido. Concentrou-se o filtrado sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 75 ml de CH^Cl^. Filtrou-se a solução novamente, e concentrou-se o filtrado sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se acetato de etilo como eluente para se obterem 7,56 g (56 do composto cetónico desejado (IX), sob a forma de um óleo.

B. Preparação de compostos de Fórmula Geral (i) Pelo Processo 1 (Compostos Ia)

Exemplo l4

Clor idrato de 4-/~6-cloro-2-piridinil7-l-/ 2-(ΙΗ-indo1-3-il)-etil7-piperazina

Aqueceu—se sob refluxo, em atmosfera de azoto, durante 2,5 horas, uma mistura de 2,05 g de 3-(2-bromoetil)-indol, 3,61 g de l-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, 2,52 g de K₂C0micropulverizados e 0,l6 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio em 25 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o excejs so de acetonitrilo, sob pressão reduzida, e adicionaram-se 15 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (3 x 50 ml). Lavaram-se os extracots CH^Cl^ reunidos com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K^CO^ anidro, e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica/EtOAc/Hexanos; 70:30) do resíduo originou a base livre (3,10 g; 99 $>) que se tratou com HC1 etanólico para fornecer o composto desejado (la) (2,63 g; 77 $).

Anál. Calculada para C ^^N^Cl, HC1:

	C, 60,^9;	H,	'5,88; H, 14,85
Encontrado:	c, 60,27;	H,	5,88; N, 14,66
RMN (DMSO-dg):	3,24 (8H,	m) ,	3,72 (2H, m); 4,40
(2H,	m); 6,8l	(1,	d, 7,4 Hz); 7,02
(3H,	m); 7,25	(1H	, d, 1,0 Hz); 7,39 (1H,
m) ;	7,64 (2H,	m) ;	10,85 (lH, bs);
10,98	, (lH, bs) .
IV (KBr): 750,	770, 96O	*	1140, I27O, 1420,
1460,	1550, l600	, 2440 e 3240 cm-1

Exemplo 15 l-/~2-(lH-indol-3-ϋ)- etil7-4-/ 6-trifluoronietil-2-piridinil/piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, sob atmos, fera de azoto durante 2,5 horas, uma mistura de 1,12 g de 3-(l-

bromoetil)-indol, 2,31 g de 1-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, 1,38 g de K^CO^ micropulverizados e 0,08 g de hidrofeno-sulfato de tetraburilamónio em 50 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo, sob pressão reduzida e adicionaram-se 10 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa' com CH^C^ (3 ^x 50 ml). Lavaram-se os extractos de CH^C^ reunidos, com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K^CO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH^Cl^/MeOH; 98:2) do resíduo originou 1,56 g (83 da base livre que se tratou com HCI etanólico para se obter o sal cloridrato do composto desejado (Ia) (1,17 g; 68%).

Anál. Calculada para ^20^21^4^3* HCI:

C,	58,47;	H,	5,40; N, 13,64
Encontrado : C,	58,37;	H,	5,38; N, 13,56.
RMN (DMSO-dg): 3	,25 (8H,	m)	; 3,72 (2H, d, 13,4 Hz);
4,48	(2H, d,	13,	4 Hz); 7,10 (5H, m);
7,34	(1H, d,	7,0	Hz); 7,61 (lH, d, 7,0
Hz);	7,83 (1H,	m); 10,60 (lH, bs);

10,95 (lH, bs).

I.V. (KBr): 740, 800, 960, 1120, 1130, 1340, 1490, l6l0, 26OO, 2925 e 325O cm^-1

Exemplo 16

Hidrato de 1-/ 2-(lH-indol-3-il)-etil7~^-/ 6-metoxi-2-piridinil7piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, sob atmos.

fera de azoto, durante 2 horas, uma mistura de 1,66 g de 3-(2-bromoetil)-indol, 2,86 g de 1-(6-metoxi-2-piridinil)-piperazina, 2,04 g de K₂C0^ micropulverizados e 0,13 g de hidrog£ no sulfato de tetrabutilamónio em 50 ml de acetonitrilo. Elimi. nou-se o excesso de acetonitrilo, sob pressão reduzida e adicionaram-se 10 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH^Cl^ (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos de CH₂C1₂ reunidos, com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K₂CO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH₂Cl₂/MeOH; 96:4) do resíduo originou 2,20 g (89%) de base livre do composto desejado (la).

Anál. Calculada para: 0₂θΗ₂^Ν^0.0,5 0^^0.0,5 H^O:

C, 68,46; H, 7,66; N, 15,21; H.,0, 2,45

Encontrado: C, 68,24; H, 7,59; N, 15,35; H₂0, 2,30.

RMN (CDCl^): 2,70 (6H, m); 3,08 (2H, m); 3,6l (4h,

m); 3,90 (3H, s); 6,11 (lH, d, 9,5 Hz);

6,20 (1H, d, 9,0 Hz); 7,12 (3H, m);

7,40 (2H, m); 7,68 (lH, m); 8,00 (lH, bs).

I.V. (KBr): 745, 790, 985, 1250, l46o, 1590,

2840, 318O e 3550 cm^-1.

Exemplo 17

Cloridrato de l-/~2-(lH-indol-3-ϋ)-etil7-4-/ 3-trifluorometil-2-piridinil7-piperazina

Aqueceu-se a temperatura de refluxo sob atmos fera de azoto, durante 3 horas, uma mistura de 1,79 g de 3-(2-bromoetil)-indol, 1,85 g de 1-(3-trifluorometil-2-piridinil)-

-piperazina, 2,21 g de K^CO^ micropulverizados e 0,l4 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio em 50 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo sob pressão reduzida e adicionaram-se 10 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH^Cl^ (3 x 50 ml). Lavaram-se os extracos de CHgC^ reunidos, com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K^CO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromato· grafia sobre gel de sílica (Cb^Cl^MeOH; 97:3) do resíduo ori^ ginou 1,66 g, (56 %) da base livre que se tratou com HCl etanólico para se obterem 1,45 1,45 g (80%) do sal cloridrato do com posto desejado (la).

Anál. Calculada para , HCl:

C, 58,47; H, 5,40; N, 13,64 Encontrado: C, 58,60; H, 5,43; N, 13,66

RMN (DMSO-dg): 3,30 (lOH, m); 3,72 (2H, m); 7,08

(2H, m);	7,22	(1H, d, 4,9 Hz); 7,35 (2H,
m); 7,66	(1H,	m) ; 8,12 (lH, m); 8,60
(lH, m) .
: 750,	1040,	1130, 1320, 1450, 1580,
1595,	2460,	258O e 3230 cm-1.

Exemplo 18

1-/ 2-(lH-indol-3-il)-etil7-4-/ 3-metoxi-2-piridinil7-piperazina

Aqueceu-se sob refluxo, em atmosfera de azoto, durante 5 horas, uma mistura de 2,00 g de 3-(2-bromoetil)-indol, 1,72 g de 1-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina,

2,46 g

- 36 J de K^CO^ micropulverizados e 0,15 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio em 5θ ml de acetonitrilo. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo sob pressão reduzida e adicionaram-se 10 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos de CH^C^ reunidos com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K^CO^ anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH^Cl^/MeOH; 96:4) do resíduo originou 1,32 g (44 $>) da base livre do composto desejado (la).

Anál. Calculada para C H_2i|N^0:

C, 71,41; H, 7,20; N, l6,66 Encontrado: C, 71,34; H, 7,23; N, 16,55·

RMN (CDCl^): 2,80 (6H, m); 3,04 (2H, m); 3,55

(4H, m);	3,90 (3H,	s) ;	6,86	(1H,	dd,
4,8, 7,6 Hz); 7,14	(4H,	m) ;	7,36	(1H,
m); 7,66	(1H, m);	7,92	(1H,	dd, 1
4,8 Hz);	8,14 (lH,	bs) .
cuia): 74o	, 1210, 1240,	1440,	1450,	1470
1590,	2840, 2940,	3200	e 3450	-1 cm

Exemplo 19

Cloridrato de 1-(6-cloro-2-piridinil)-4-/ 3-(lH-indol-3-il)-propil7-piperazina

Aqueceu-se sob refluxo com agitação e em atmo_s fera de azoto durante 1 hora, uma solução de 25 ml de acetonitrilo que continha 1,51 g de 3-(3-bromopropil)-indo1 (ν),

2,50 g de 1-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina (iii), 1,75 g •³⁷ L f

de K^CO^ micropulverizados e hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio. Eliminou—se o excesso de acetonitrilo, sob pressão reduzida, e extraiu-se a mistura restante com CH^Cl^. Dissolveu-se o resíduo sólido em 10 ml de água e extraiu-se com CHgClg. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos, com K^CO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um produto viscoso. A cromatografia sobre gel de sílica (EtOAc/Ct^C^; 4:l) originou 1,67 g (74 $) da base livre que se tratou com HCI etanólico para se obter o sal cloridrato do composto desejado (la) (l,6 g; 87 fi)

Anál. Calculada para Ο^θΗ^ΟΙΝ^,HCI:

	c,	61,39;	H, 6,19;	N, 14,	32
Encontra,	do ί	61,49,	H, 6,24;	N, 14,	35.
RMN (DMSO-dg)	í 2,	14 (2H,	m); 2,80	(2H, t,	6,9	Hz);
3,18	(4H,	rn); 3	,55 (4H, m)	; ^,36	(2H	, d,
13,6	Hz);	6,82	(1H, d, 8,1	Hz);	6,91	(1H,

d, 8,1 Hz); 7,05 (3H, m); 7,40 (lH, d,

9,2 Hz); 7,62 (2H, m); 11,00 (1H, bs);

11,55 (lH, bs).

IV (KBr): 740, 7θ5, 950, 1130, 12Ó0, 1440, 1590,

2600, 2920 e 3150 cm^-1.

Exemplo 20

Dicloridrato hidratado de 1-/ 3-(lH-indol-3-il)-propil7 -4-/ 3-metoxi-2-piridinll7-piper'azina

Aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 3 horas, uma mistura de 1,55 g be 3-(3-bromopropil)- 38 J

-indol, 2,51 S de 1-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, 1,79 S de K^CO^ micropulverizados e 0,11 g de hidrogeno-sulfato de t_e trabutilamónio em 100 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o excesso de acetonitrilo, sob pressão reduzida, e adicionaram-se 15 ml de água ao concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com CH₂C1₂ (3 x $0 ml). Lavaram-se os extractos de CH₂C1₂ reunid os com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com I^CO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. A cro matografia sobre gel de sílica (CH₂Cl₂/MeOH; 95 ϊ5) do resíduo, originou a base livre que se tratou com HC1 etanólico para se obter 1,30 g (4-5 #) do sal dicloridrato do composto desejado (la) ·

Anál. Calculada para C₂^H₂gN^0,2 HCl.0,95 H₂0:

C, 57,27; H, 6,85; N, 12,72; H₂o, 3,89 Encontrado: C, 57,67; H, 6,82; N, 12,67; H₂0, 4,l8.

d6):	2,16 (2H, m) ;	2,78	(2H, t, 6,7	Hz);
3,20	(6H, m) ; 3,57	(2H, d	, 12,5 Hz);
3,85	(3H, S); 4,08	(2H, d	, 12,5 Hz);	4,80
(3H,	bs); 7,02 (4H,	m);	7,39 (2H, m)	; 7,56
(IH,	d, 7,8 Hz); 7,8	'1 (IH,	dd, 5,8, 0,	8 Hz) ;
10,85	i (2K, bs).

I.V. (KBr): 760, 770, 1010, 1255, 1430, 1470, 1555, l6l0, 2450, 29IO e 3210 cm¹

Por meio do Processo 2 (Composto Ia)

Exemplo 21

Dicloridrato de 1—/ 4—(IH—indol—3—il)—butil/—4—(3—metoxi—2— -piridinil) piperazina

Adicionaram-se gota a gota, 3,3 ml de uma so- 39

-L lução 2,0 M em tetra-hidrofurano do complexo borano sulfureto de metilo a 9 ml de uma solução de THF que continha 1,0 g de 1-/ (indol-3-ϋ)-l-oxobutil7^-(3^_metoxi—2—piridinil)—piperazina (IV), à t emperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Após a adição estar completa, aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura de 0°C, adicionaram-se 5 ml de MeOH e conservou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura de 22°C. Arrefececeu-se a mistura à temperatura de 0°C e introduziu-se ácido clorídrico gasoso até se obter um pHZ.2, após o que se aqueceu a solução suavemente sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionaram-se 10 ml de MeOH e concentrou-se sob pressão reduzida. Aqueceu-se o resíduo sob refluxo em ácido acético 4N durante 5 horas. Após arrefecimento, alcalinizou-se a mistura reaccional com NaOH 10N (pH^ 10) e extraiu -se com Et20. Secaram-se os extractos de Et20 reunidos com ^CO^ anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (EtOAc/MeOH; 97:3) originou a base livre que se tratou com HCl etanólico para se obter o dicloridrato do composto desejado (la) (83 mg; 8%)

Anál. Calculada para ^22^28^4^ *²

	C, 60,42;	N	, 6,92;	N, 12,81
Encontrado	: C, 60,15;	H	, 6,78;	N, 12,67.
(DMS0-dg):	1,73 (4h,	m)	; 2,74	(2H, t, 6,6 Hz
3,18	(4H, m) ; 3,	33	(2H, m) ;	3,53 (2H, d,
12,0	Hz); 4,00 (	v,	m, bs :	CH2, H+, H20);
3,85	(3H, s); 7,	04	(3H, m);	7,16 (1H, d,

2,2 Hz); 7,34 (1H, d, 7,6 Hz); 7,42 (lH, dd, 8,0', 1,2 Hz);

7,52 (1H, d, 7,2 Hz), 7,83 (1H, dd, 5,2, 1,2 Hz).

I.V. (KBr): 740, 805, 1000, 1270, l46O, 1560, l600,

2570, 2930 e 3250 cm^-1

Exemplo 22

4-/ 6-cloro-2-piridinil7-l-/^-2-(lH-indol-3-il) -pro pil7-piperazina

A uma mistura de l,4l8 g (7,2 mmoles) de 1-(6-cloro-2-piridil)-piperazina, 994 mg (7,2 mmoles) de cloridrato de trietilamina e 1,512 g (24 mmoles) de NaCNBH^ em 12 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se uma solução de 4l6 g (2,4 mmoles) de 3-(2-oxopropil)-indol em 5 ml de tetra-hidro^ furano. Agitou-se, vigorosamente, a mistura reaccional, à temperatura ambiente, sob atmosfera de argon durante 17 horas e, depois, verteu-se em NaOH^ aquoso, saturado, e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavou—se a fase orgânica com água (x 2) e 25 ml de HCl 0,IN e, depois, secou-se (Na2S0^) e evaporou-se para se obter uma goma. A cromatografia (SÍO2/CH2CI2—acetonitri lo = l:l) desta goma originou 714 mg (84 do composto, sob a forma de uma espuma branca.

RMN (CDCl^) of : 7,98 (br s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,43-7.343 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 2H) , 7,06 (d, J=2,3 Hz, 1H) ,

6,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,62 -3,57 (m, 4H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 4h), 2,65 (dd, J=13,5, 9,1 Hz), 1,03 (d, J=6,5 Hz), 3H).

- 4l

Preparou-se o cloridrato por meio de tratamento de uma solução etérea do composto HCI anidro. Cristali zou-se o sólido penugento branco resultante em etanol-éter, para se obterem 66θ mg (85 %) do sal cloridrato, sob a forma de um sólido branco microcristalino: ponto de fusão: 242°-244°C (dec.).

Pelo Processo 3 (Composto lb e Ic)

Exemplo 23

3-/”4-/^-4-(6-cloro-2-pirldinil)-l-piperazinil7-l-ciclo-hexen-l-il7~5-metoxi-lH-indol

Aqueceu-se sob refluxo, durante 18 horas, uma solução de 0,26 g (l,8 mmoles) de 5-^metoxindol, 0,50 g (l,7 mmoles) de 4-/~4-(6-cloro-2-piridinil)-l-piperazinil7-xixlohexan—1—ona (VIIl) e 0,5 ral de pirrolidina em 10 ml de etanol. Concentrou-se a solução sob vazio e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se acetato de etilo como eluente para se obter 0,59 g (θ2 %) do composto desejado de fórmula geral (lb); ponto de fusão: 210°-2l3°C.

Anál. Calculada para C^H^CIN^O:

C, 68,16; H, 6,44; N, 13,35 Encontrado: C, 68,00; H, 6,57; N, 12,97

1,52	(1H,	m); 2,04	(lH,	m) ,	2,	22
2,64	(6H,	ra) ; 338	(4h,	ro) ;	3,	75
6,63	(1H,	d, 7,4 Hz)	; 6,	,75	(2H,	ra) ;

RMN (DMSO-dg):

(1H,	ra) ;	2,40	(2H,	m) ;
(3H,	s);	8,07	(1H,	m) ;
7,26	(3H,	m) ;	7,53	(1H,

dd, 7,9, 8,1 Hz); 10,91 (lH, bs). 800, 980, n4o, 1260, 1450, 1480, , l600, 2840 e 2920 cm”¹.

I.V. (KBr): 780, 1550

Ii2

Exemplo 24

3-/~4-/~4-(substituído-2-piridinil)-l-piperazinil7-l-ciclohexan-l-il7-lH-indol

Cetal etilécnico de 4-(lH-indol-3-il)-ciclohexan-3-ona (XIl) aqueceram-se sob refluxo em 50 ml de etanol durante 3 dias, 1,17 g (l0 mmoles) de indol, 1,95 g (12,5 mmoles) de cetal monoetilénico de 1,4-ciclo-hexanodiona e 1,77 g (25 mmoles; 2,1 ml) de pirrolidina. Concentrou-se a soluçSo sob vazio. Lavou-seo resíduo com 30 ml de acetato de etilo e recolheu-se o composto sólido e secou-se (rendimento: 2,05 g; 80 #) . Recristalizou-se o composto em 20 ml de meta-, nol para se obter o composto de fórmula geral (XIl), sob a forma de um pó branco (l,75 g).

4-(lH-indol-3-il)-ciclo-hexanona (Xi)

Hidrogenaram-se 1,75 g (6,9 mmoles) do composto de fórmula geral (XIl), durante 18 horas, à pressão de

4,2 kg/cm (60 psi) utilizando-se paládio sobre carvão a 10# (0,15 g)· Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vazio. Aqueceu-se o resíduo sob refluxo, durante 18 horas, em I50 ml de acetona com 10 ml de água e 0,10 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Adicionaram-se 5,θ g He carbonato de sódio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minu tos. Arrefeceu—se a mistura e filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se acetato de etilo como eluente para se obterem 1,29 g (88 #) do composto desejado (Xi).

- U3 NJ

3-/ 4-(4-(substi tuido-2-piridil)-1-piperazinil)-l-ciclo-hexil7-lH-indol (ic) — - - —-------Agita-se uma mistura de 10 mmoles do composto (ll) , 10 mmoles da desejada piperazina piridinil-subjs tituída e 3,72 ml (l2,5 mmoles) de isopropóxido de titânio (IV) até o espectro de infra-vermelho da mistura não mostrar banda de cetona remanescente (pode ser necessário um ligeiro aquecimento). Depois, a solução viscosa é diluída com 10 a 20 ml de etanol e adiciona-se 0,42 g (6,7 mmoles) de cianoloro-hidreto de sódio. Após agitação durante 20 horas, adiciona-se 2 ml de água e filtra-se o precipitado inorgânico resultante e lava-se com etanol. Depois, concentra-se o filtrado sob vazio e purifica—se o composto impuro por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Como alternativa, os compostos ciclo-hexenílicos de fórmula geral (ib) podem ser hidrogenados para se obterem compostos de fórmula geral (ic) nos casos em que outros substituintes na molécula precursora são estáveis para o processo de hidrogenação.

Os dados de preparação destes compostos e de outros compostos de fórmula geral (i), preparados de modo semelhante aos processos anteriores, estão Bferidos no Quadro 1. A selecção de compostos iniciais apropriados e de compostos intermédios, assim como dos ajustamentos dos processos, são conhecidos dos entendidos na matéria.

-44-/

Quadro Γ

Composto de FormualGeral (i)

Ex. No.

Es trutura # Rendimento P.F. (°C)

Sol.crist,

77	25(P-252O	EtOH
68	206^208°	EtOH
89	60tt85 °	EtOH
80	242-243°	EtOH
44	138-14°	EtOH
87	221-222°	EtOH
45	216-219°	EtOH
23	22Í-230°	EtOH

•«i

- 45 Quadro 1 (eontinuaçâo)

Composto de Fónnula Geral (i) . No. Estrutura # Rendi. Sólido mento P.F.(°C) ' crist.

ur,·*»

Hidrato

O •ci <»» ,«r,

a

210-213° EtOAc

15^-194° EtOH

55-60° EtOH

234-236° iPrOH/EtOH/ THF

239-241° IPrOH/EtOH

239-242° iPrOH/EtOH

212-214° Hex/CH₂C1₂

9^-101° EtOH

83-86° Hex/CH₂C1₂ ι

/

Quadro 1 (continuação)

Composto de Formula Geral (i)

Estrutura % rendi Sólido mento P.F.(°C) Crist.

O

90-93° EtOH iof-125° MeOH

155-186° EtOH

24?-244° Et-O/CH,CN/

EtOH

150-225° EtOH

182-185° MeOH/EtOAc

140-142° EtOAc

195-196° MeOH/EtjO

205-208° MeOH/EtOAc

- 47 - /

Ex.

Quadro 1 (continuação)

Composto de Fórmula Geral (i)

No. Estrutura % Rend dl mento

P.F.(°C)

213-216°

115-116°

14CÊ-142P

226-230°

22^-230°

12^-127°

137-139°

160-163°

18^-18^

Sólido Crist.

EtOH

Acetato de etilo/hexano

Acetato de etilo/hexano

MeOH

10% MeOH/ EtOAc

Acetato de etilo

Acetato de etilo

Acetato de etilo

EtOH e

z .48 ’’

Quadro 1 (continuação)

Composto de Fórmula Geral (i) . No.

	# Rend_i		Sólido
Estrutura	mento	P.F.(°C)	Crist.
Cl	83	200°-203°	EtOH
	81	210-212°	EtOH
	72	127°	CH-Cl^/Et-O/ hefcaiio
«	38	253°-255°	EtOH
	72	115-116°	Acetato de etilo
-oy-C-f» -	41	o o 205-207	Acetato de etilo
“τΟεΓ^Λ	40	O o 238-242	MeOH/EtjO

Quadro 2

Actividades Biológicas dos Compostos de Fórmula Geral (i)

Inibição da Absorção da Serotonina (in vitro)

Ex. No.	C050 (nM)	Ex. No.	CI50 (nM)
14	74	36	75
15	73	37	386
l6	88	38	11
17	37	39	0,2
18	13	4o	177
19	98	4l	2,8
20	1,1	42	520
21	58	43	73
23	99	44	560
25	8,6	45	100
26	106	46	27
27	12,5	47	24
28	77	48	127
29	106	50	3,7
30	192	51	86
31	27	5^	30
32	359	55	126
33	105
34	5,6
35	152

Descrição Pormenorizada Adicional da Invenção

Alguns outros compostos de fórmula geral (i) foram preparados e testados e verificou-se que possuem propriedades úteis no S.N.C., particularmente propriedades anti-depressivas. Prepararam-se os compostos adicionais mediante os processos de síntese descritos antes, fazendo-se alterações que são evidentes para os químicos, com a finalidade de produzir os compostos desejados. Apresentam-se mais alguns exemplos para melhor orientação.

Compostos Adicionais Intermédios

Compostos de Fórmula Geral (iii)

Exemplo 58 l-(6-clóro-2-piridinil)-2-metilpiperazina

Aqueceu-se ã temperatura de refluxo, sob atmos, fera de azoto, durante 24 horas, uma mistura de 21,31 g d® 2-metilpiperazina, 10,0 g de 2,6-dicloropiridina e 27,99 g d® K₂C0^ micropulverizado em 200 ml de CH^CN. Filtrou-se a mistura reaccionai e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o concentrado em CH^C^ e extraiu-se com NaHCO^ a 5# ® água. Secou-se a fase orgânica com l^CO^, fil? trou-se © concentrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica ( Cí^Clg/MeOH/NH^OH; 96:4:0,4) do pesíduo originou 13,34 g (93 %) do composto.

Exemplo 59

1-(3-metoxi-2-piridinil)-2-metilpiperazina

Aqueceu-se numa autoclave, à temperatura de

100°C, durante 24 horas, uma mistura de 6,66 g de 2-metilpiperazina e 2,5 g de 2-bromo-3-metoxipiridina. Dissolveu-se a mistura reaccional em CHgClg e extraiu-se com NaHCO^ à 5 % e água. Secou-se a fase orgânica com K^CO^, filtrou-se e con centrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH₂Cl₂/Me0H/NH^0H; 92:8:0,8) do resíduo originou 2,28 g (83 %) do composto.

Exemplo 6θ

1-(5-cloro-3-metoxi-2-ρiridinil)-piperazina

a) 2-bromo-5-cloro-3-piridinól

Adicionou-se, gota a gota, com agitação, uma solução de 12,35 g d® bromo em 7θ ml de NaOH a 10 % a uma solução de 10,00 g de 5-doro-3-piridinol em 70 ml de NaOH a 10 %. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura à temperatura de 22°C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e acidificou-se até pH 5,3 com HCl aquoso concentrado. Filtrou-se o precipitado e secou-se sob vazio, durante 60 horas, para se obterem 15,66 g (97 %) do produto a).

b) 2-bromo-5-cloro-3-metoxipiridina

A uma mistura agitada de 15,66 g de 2-bromo-5-cloro-3-piridinol e l6,79 g de KOH pulverizados em 100 ml de DMSO, a temperatura de 55°-6O°C, adicionou-se gota a gota, uma solução de 13,27 g de CH^I em 35 ml de DMSO, sob atmosfe^ ra de azoto. Após a adição estar completa, manteve-se a mistura reaccional à temperatura de 55°—6o°C, durante 1 hora.

Extraiu-se a mistura com Et₂0 (3 4 150 ml) e trataram-se os extractos de Et₂0 reunidos, por sua vez, com 150 ml de NaOH IN, I50 ml de água, 150 ml de HCl IN, 150 ml de uma solução saturada de NaCl. Secou-se a fase orgânica com MgSO^, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um produto sólido. A recristalização do sólido com hexano originou 3,52 g (21 %) do composto b).

c) l-(5-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-piperazina

Aqueceram-se numa autoclave, à temperatura de 100°C, durante 20 horas, 13,4l g de piperazina anidra e 3,50 g de 2-bromo-5-cloro-3-metoxipiridina. Dissolveu-se a mistura em 10 ml de água e extraiu-se com CH₂C1₂ (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, com uma solução saturada de NaCl, secaram-se com K^CO^, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (CH₂Cl₂/Me0H; 90:10) do resíduo originou 1,17 g (33 $) do produto.

Compostos de Fórmula Geral (v)

Exemplo 6l

3-(2-bromoetil)-1-mqtilindol

a) l-metilindol-3-acetato de metilo

Lavou-se até ficar isenta de óleo uma dispersão de KH a 35 % em óleo (21,0 g: l8mole) com pentano anidro, sob atmosfera de árgon. A uma suspensão do sólido resultante em 100 ml de dimetilformamida anidra adicionou-se uma solução de ácido indol-3-acético (10,5 g; 0,060 mole) em 6θ ml de dime. tilformamida, gota a gota, à temperatura de -20°C, sob atmos- 53 - Ζ •-Ζ fera de árgon. Agitou-se a mistura à mesma temperatura, duran te 2 horas, e depois adicionou-se, gota a gota, 12,0 ml (o,19 mole) de CH^I. Continuou a agitar-se desde a temperatura de -20°C até à temperatura de 10°C durante 2,5 horas e, então, armazenou-se a mistura à temperatura de 5°θ durante l6 horas. Depois, adicionou-se éter e lavou-se a mistura (H^O, solução concentrada de cloreto de sódio) secou-se (NagSO^) e evaporou-se para se obter um óleo alaranjado. A cromatografia rápida (SiOg/acetato de etilo a 10-20 ^/hexano x x 2) deste óleo originou 5,25 g (43 %) do produto sob a forma de um óleo: I.V. (puro) 1745 cm”¹, RMN ¹H (80 MHz, CDCl^) cf 7,75-7,55 (ra, IH); 7,40-7,07 (ra, 5H); 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

b) 3-(2-hidroxietil)-1-metilindol

A uma suspensão de 2,0 g (0,052 mole) de LiAlH^ em 5θ ral de tetra-hidrofurano anidro acidionaram-se, gota a gota 5,25 g (0,026 mole) de l-metilindol-3-acetato de metilo em 7θ ral de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura de —10°C, sob atmosfera de árgon. Aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante 1 hora, e depois arrefeceu-se à temperatura de 0°C e diluiu-se (quenched) mediante adição sequencial de 2 ml de H₂0, 2 ml de NaOH aquoso a 15 $ e, finalmente, ml de H₂0. Filtrou—se a pasta resultante e lavou—se o bolo filtrado com mais tetra-hidrofurano. A evaporação do filtrado originou 4,0 g (89 %) de produto, sob a forma de um óleo que se utilizou sem purificação ulterior.

c) 3-(2-bromoetil)-1-metilindol

A uma solução de 4,00 g (0,023 mole) de 1/ / -metil-3-(2-hidroxietil)-indol em 50 ml de acetonitrilo, à temperatura de -20°C e sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma soluçSo de 8,00 g (0,031 mole) de trifenilfosfina em 125 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer até a temperatura de 0°C durante 2 horas. Evaporou-se a mistura resultante e cromatografou-se o residuo (SiOg/hexano e depois acetato de etilo-hexano=l:4) para se obterem 4,00 g (74 do composto, sob a forma de um óleo castanho: I.V. (puro) 2940, 1617, 1552 cm^-1; RMN ¹H (200 MHz, CDCl^) cf7,58 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,33-7,09 (m, 3H) , 6,95 (s, 1H),

3,77 (s, 3H), 3,62 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,32 (t, J=7,, Hz,

2H) .

Exemplo 62

3-/~l-me til-3— (j>-to lueno-sulfoni loxi ) -propil/-indol

A uma suspensão de 1,50 (39 mmoles) de LiAlH^ em 100 ml de THF anidro, à temperatura de -10°C e sob atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de 7,00 g (30 mmoles) de 3—(3—indolil)—3—metilpropionato de etilo em 50 ml de THF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, arrefeceu-se à temperatura de 0°C com 2 ml de H^O. Filtrou—se a pasta resultante e lavou-se o bolo filtrado com THF. Depois, secou-se o filtrado (NagSO^) e evaporou-se para se obter o composto intermédio (Vi), 3-(1-metil-3-hidro^ xi-propil)-indol, (5,05 g; 88 %) , sob a forma de um óleo:

I.V. (puro) 3420, 3300 cm L

A solução arrefecida com gelo de 5,00 g (0,026 mole) de 3-(1-metil-3-hidroxi-propil)-indol em 100 ml de CHgClg adicionaram-se 4,1 ml de (0,03 mole) de trietil55 amina 5,5θ g (0,029 mole) de cloreto de p-tolueno-sulfonilo e 0,6 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Agitou-se a mistura a temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon, durante 18 horas e, depois, evaporou-se e cromatografou-se o resíduo (SiO^/acetato de etilo-hexano=l:9 e, depois, acetato de etilo) para se obterem 7,75 g (86 fi) do composto sob a forma de uma goma castanha brilhante: I.V. (puro) 3420, 1357, 1175 cm¹.

1. Oikawa, eit al. , Tetrahedron Lett., 1759 (1978)

Compostos Adicionais de Fórmula Geral (i)

Exemplo 36 - Preparação Alternativa

3-/”2-/“4-(6-cloro-2-piridil)-l-piperazinil7-propil7-indol

A uma mistura de 1,417 g (7,2 mmoles) de 1-(6-cloro-2-piridil)-piperazina, 994 mg (7,2 mmoles) de cloridrato de trietilamina e 1,512 g (24 mmoles) de NaCNCH^ em 12 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma solução de 4l6 mg (2,4 mmoles) de 3-(2-oxopropil)-indol em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional, vigorosamente, á temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon, durante 17 horas e, depois, verteu-se em NaHCOg aquoso, satura do, e extraiu-se cora acetato de etilo (x 3)· Lavou-se a fase orgânica com água (x 2) e 25 ml de HCI 0,1 N e, depois, secou -se (NaSO^) e evaporou-se para se obter uma goma. A cromatografia (Si0₂/CH₂Cl₂-acetonitrilo = l:l) desta goma originou 714 mg (84 fi) do composto, sob a forma de uma espuma branca:

- 56 /

RMN ¹H (200 MHz, CDC1 ) / 7,98 (br s, 1H), 7,64-7,59 (m,

ΙΗ), 7,^3-7,3^3 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 2H), 7,06 (d, J= =2,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,4 Hz,

1H), 3,62-3,57 (m, 4η) , 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 4h), 2,65 (dd, j=13,5, 9,1 Hz, 1H), 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3H). Preparou-se o sal cloridrato mediante tratamento de uma solução etérea do composto HCI anidro. Cristalizou-se o sólido branco penugento, resultante, em etanol-éter para se obterem 660 mg (85 %) do cal cloridrato, sob a forma de um sólido branco, micro-cristalino; ponto de fusão: 242°-244°C (dec.); I.V. (KBr) 3*+3Ο, 3190, 1590 cm^-1.

Os compostos adicionais de fórmula geral (i) que foram preparados por meio de modificações apropriadas dos esquemas e processos reaccionais verificados antes, estão indicados no Quadro IA.

Quadro ΙΑ

Compostos Adicionais de

Fórmula

Geral (i)

Ex. No.

Estrutura % Rendi^ Sólido mento P.F.(°C) Crist.

158°62° Me₂CO-Et₂O

174°-85° EtOH-ET₂O

103-105° EtOAc

218° MeOH-Et₂O

f hidrato

168-170° EtOAc

Cl

-ζ /

Quadro IA (continuação)

Compostos Adicionais de Fórmula Geral (i)

Ex. No.

Estrutura $ Rendi^ Sólido mento P.F.(°C) Crist.

H

Cl

Actividades

Ex. No.

Quadro 2A

Biológicas de Alguns dos Compostos Adicionais de Fórmula Geral (i)

Inibiç3o da AdsorçSo da Serotonina (in vitro)

CI_5Q (nM) Ex. No. CI^ (nM)

1	67	142
166	68	36,7
437	69	479
1 .	70	141
134	71	4,9
35,9	72	18,7

Claims (57)

1. REIVINDICAÇÕES tf { 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ;

   , R^, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamida, trifluoro-⁶Λ metilo ou tio-alquilo inferior, com a condição de Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um ãtomo de hidrogénio;

   A representa um núcleo cicloalcanilo ou cicloalcenilo Cg_.y ou um grupo de fórmula geral -(CH₂)_n~CH- na qual ^5 n representa um numero inteiro de 1 a 3 e Rg tem o significado definido antes para o símbolo R^; e Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou Rg e R-, representam, considerados conjuntamente, uma ponte metilénica;

   e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de A representa um grupo de (1) (i) de se tratar geral compostos de fórmula geral I na qual fórmula geral -(CH_) -CH^J 2 n um ãcido indol-carboxílico de fórmula têm o siqnificado definido antes, geral na qual

   R, , R_, R-,, R. e n 1 2 3 4 com um composto de fórmula

   Rg M na qual

   -62M representa um metalõide tal como magnésio, litio- alumínio ou outro similar; e

   R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, escolhido de entre agentes redutores do tipo hidreto ou agentes de alquilação organometãlicos para se obter um composto de fórmula na qual

   R^, R^, R₃, R^, Rj- e n têm o significado definido antes, (ii) de se converter o ãlcool de fórmula geral VI resultante em um grupo orgânico de eliminação mediante a utilização de um reagente apropriado de fórmula geral

   Y - X na qual

   X representa o fragmento eliminãvel como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo, mesilo, sulfato ou fosfato, e

   Y representa um protão ou um ião oposto, para se obter um composto de fórmula geral na qual

   Rjj í<2 , Rj, R^, R_g e n têm o significado definido antes, e (iii) de se deslocar, no composto de fórmula geral V resultante, o grupo eliminável, por acção de um composto de fórmula geral

   III na qual para se

   R_g,R^,Rg e Rg tem obter o composto o significado definido antes, pretendido de fórmula geral ou (2) (i) de se condensar um composto de fórmula geral II, citado antes, utilizando agentes de condensação apropriados para se obter (

   ί uma amida intermédia de fórmula geral na qual

   R^,R₂, R₃, R₄, Rgz R_?z Rgz Rg e ⁿ têm o significado definido antes, e (ii) de se reduzir ou alquilar, via redutora, a amida de fórmula geral IV resultante com um composto de fórmula geral Rg M, citado antes, para se obter o composto pretendido de fórmula geral Ia;

   ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo cicloalcenilo (1) (i) de se alquilar, via redutora, o composto de fórmula geral

   III, citado antes, com um cicloalcanodiona-monoetileno-cetal de fórmula geral na qual

   -65f e g representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 5, com a condição de f + g ser igual a 3, 4 ou 5, para se obter o cetal intermédio de fórmula geral na qual

   Rg, Rj, Rg, Rg, f e g têm o significado definido antes, (ii) de se desproteger o cetal de fórmula geral IX, citado antes, para se obter uma cicloalcanona intermédia de fórmula geral

   Rg, R^, Rg, Rg, f e g têm o significado definido antes, e (iii) de se condensar a cicloalcanona de fórmula geral VIII resultante com um indol de fórmula geral

   VII na qual

   R_1? R_?, Rg e R₄ têm o significado definido antes, para se obter un composto de fórmula geral

   R.

   ‘6 lb *8

   R ‘4 ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo cicloalcanilo (1) de se reduzir, eventualmente, via catalítica um composto de fórmula geral lb preparado antes, para se obter um composto de fórmula geral Ic;

   ou (2) (i) de se aquecer a refluxo no seio de um álcool, um indol de fórmula geral VII, citado antes, um cicloalcanodiona-monoetileno-cetal de fórmula geral X, citado antes, e um ácido ou uma base, como catalisador, para se obter um produto de condensação de fórmula geral '4 '1

   XII

   -6 7ί

   V na qual

   R^, R₂, Rg e R4 têm o significado definido antes, (ii) de se reduzir cataliticamente o composto intermédio de fórmula geral XII resultante para se obter um cicloalcano-cetal saturado do qual se elimina o grupo cetal para se obter uma cicloalcanona intermédia de fórmula geral na qual

   R^, R₂, R^ e têm o significado definido antes, e (iii) de se condensar a cicloalcanona de fórmula geral. XI resultante com uma piridinil piperazina de fórmula geral III, citada antes, para se obter um composto de fórmula geral Ic.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo cicloalcanilo ou cicloalcenilo C^_^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subst_i tuídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo ds fórmula geral -(CH₂)_n-CH-, na qual Rg e n têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos, iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e R? represen- . tam, considerados conjuntamente, uma ponte metilénica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~2-(lH-indol-3-il)-etil J7-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-^T 2-(lH-indol-3-il)-etil_/-4-(3-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -698. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 2-(lH-indol-3-il)-etil J7-4-(3-metoxi-2-piridinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l-/~2-(lH-indol-3-il)-etil_?-5-(3-metoxi-2-piridinil)- (1R,4R) -2,5-diazabiciclo/ 2.2.1 /-heptano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subst_i tuídos.
9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/^-2-(lH-indol-3-il)-etiltf-4-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/2-(lH—indol-3-il) -etilJ7-4- (6-metoxi-2-piridinil) -piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1—2-(lH-indol-3-il)-etil_7-5-(3-metoxi-2-piridinil)- (IS,4S)-2,5-diazabicicloy2.2.1_7~heptano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~3-(lH-indol-3-il)-propil_7~4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dal-/” 3- (lH-indol-3-il)-propil _7-4- (6-cloro-2-piridinil) -piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini_ ciais correspondentemente substituídos.
14. 15. - Processo de acordo coma reivindicação 1, para a preparação da l-£ 4-(lH-indol-3-il)-butil_7^-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-£2-(lH-indol-3-il)-etil_7~4- (6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 17. - processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2-/~2-(lH-indol-3-il)-etil_7~5-(6-cloro-2-piridinil)-(IS,4S)-2,5-diazabiciclo/2.2.1 J7-heptano, caracterizado pelo

    -71facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2-/~2-(lfí-indol-3-il)-etil _/-5-(6-cloro-2-piridinil)- (IR,4R)-2,5-diazabiciclo/'2.2.l_7-heptano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/”3- (lH-indol-3-il) -propil_/-4-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~ 4- (lH-indol-3-il) -butil J/-4- (6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~ 4-(lH-indol-3-il)-butil _J7-4- (6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/”3-(lH-indol-3-il)-propil_7~4-(4-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2-/^-3-(lH-indol-3-il)-propil_?-5-(3-metoxi-2-piridinil)-(15,45)-2,5-diazabiciclo/^-2.2.1_7~heptano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2-/^- 3-(lH-indol-3-il)-propil_?-5-(3-metoxi-2-piridinil)-(lR,4R)-2,5-diazabiciclo/'”2.2.1 _/-heptano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/^-2-(lH-indol-3-il)-etil_7-4-(6-cloro-2-piridinil) -2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
25. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 2-(lH-indol-3-il)-etil_/-4-(4-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    -7327.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil_7~4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-£ 2- (5-f luoro-lH-indol-3-il)-etil_/-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina,caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. 29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~ 2- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -etil_7~4- (6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. 30.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/^-2-(5-f luoro-lH-indol-3-il)-etil J-4- (6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. 31.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/'2-(lH-indol-3-il)-etil_7~4-(3-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. 32.-74s

    32.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/”2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-etil_7-4-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil_7~4-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
32. 34. - Processode acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-/ 4-fc4-(6-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil_7~ -l-ciclohexen-l-il_7-5-metoxiindol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
33. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-/” 4-/“4(6-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil_7-l-ciclohexen-l-ilJ7-1H-indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34. 36. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-/ 4-/”4-(6-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil_7^-

    -1- ciclohexen-l-il_7~lH-indol-5-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
35. 37. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l-/“ 2-(N-metil-lH-indol-3-il)-etil JZ-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36. 38. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l-/2-(5,6-dimetoxi-lK-indol-3-il)-etil_7~4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37. 39. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/” 2-(5,6-dimetoxi-lH-indol-3-.il)-etil_7~4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
38. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 3-(N-metil-lH-indol-3-il)-pronil_7-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
39. 41.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~3-(N-metil-lH-indol-3-il)-propil _7~4-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
40. 42.-76-

    42.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/” 3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-propil?^-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
41. 43.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/” 3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-propil_/-4-(3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
42. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/2-(lK-indol-3-il)-etilJ-4-(5-cloro-2-piridinil) -piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
43. 45.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 2- ( N-metil—1H-indo1-3-il)-etil_7~4-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. 46.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/'2- (5-cloro-lH-indol-3-il) -etil__7-4- (3-metoxi-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45. 47.-77-

    47.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/2-(5-cloro-lH-indol-3-il)-etil__/-4-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46. 48. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/7 2-(5-cloro-lH-indol-3-il)-etil_/-4-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se uti-. lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. 49. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/7 2-(lH-indol-3-il)-etil_7^-4-(3-metoxi-2-piridinil)-2-metil-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
48. 50. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(6-cloro-2-piridinil)-1-/7 2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etil_7-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49. 51.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/72,6-metoxi-lII-indol-3-il) -etil_7^-4- (3-metoxi-2-piridiniD-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
50. 52.-78/

    52,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~3-(lH-indol-3-il)-3-metilpropilJ7-4-(6-cloro-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
51. 53. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-^f 3- (lH-indol-3-il) -3-metil-propil_7~4- (3-metoxi-2 -piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. 54. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-/~2-(5,6-âimetoxi-lH-indol-3-il)-etil_/-4-(6-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
53. 55. - Processo de acordo- com a reivindicação 1, para a preparação do 3-/*4-/'4-(6-cloro-2-piridinil)-l-piperazinilJ7^-l -ciclohexen-l-il_7~5-fluoro-lH-indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
54. 56. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloridrato da 4-(5-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-l3-(lH-indol-3-il)-propil_7-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
55. 57.-79-

    57. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(6-cloro-2-piridinil)-1-03-(lH-indol-3-)-propil -2-metil-piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
56. 58. - Método para o tratamento da depressão nos mamíferos, caracterizado pelo facto de·se utilizar uma quantidade efectiva, compreendida entre cerca de 1 e 500 mg, de um composto activo de fórmula geral I, como agente anti-depressivo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
57. 59. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas em uma forma galénica unitária, apropriada para administração sistémica nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre cerca de 1 a 500 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta acção anti-depressiva, com um veículo aceitável em farmácia,