PT98114B

PT98114B - Processo para a prparacao de 1-indolilalquil-4-(alcoxipirimidinil)piperazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT98114B
Application number: PT98114A
Authority: PT
Inventors: Ronald J Mattson; David W Smith; Frank D Yocca; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1998-12-31
Also published as: FI913117A0; DE69108461D1; EP0464604A3; DK0464604T3; EP0464604A2; JPH0819123B2; IE912279A1; AU7403791A; CA2045359C; GR3015585T3; PT98114A; IE67288B1; EP0464604B1; DE69108461T2; HK109695A; AU643765B2; KR920000749A; TW198030B; ATE120462T1; JPH04230377A

Description

BRISTOL-MYSRS SQííIBB' COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 1-IND0LILALÇUIL-4-(ALGOXIPIRIMIDINIL)PIPERAZINAS E DS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QBE AS CONTÊM

Antecedentes da Invençap

Na generalidade, a presente invenção diz respeito a compostos de carbono heterocíclicos com propriedades de agentes terapêuticos e capazes de influenciar a vida, à sua pre paração e à utilização dos mesmos. Em particular a presente invenção diz respeito· a derivados de piperazina 1,4-dissubsti tuídos em que um substituinte é um grupo indol-3-il-a.lquilo e o outro é um radical pirimidin-4-ilo substituído. Estes compostos possuem um perfil serotonérgico único que os torna úteis no tratamento da depressão.

Na patente de inevção norte-americana 3 188 313 Archer descreveu uma extensa série de indolilalquil-piperazinas com acção depressora do sistema nervoso central (SNC). Entre um grande número de possíveis substituintes no átomo de azoto 4 do núcleo piperazínico refere-se a pirimidina (insubstituída).

Na patente de invenção norte-americana N^e 3 5^2 2 78 Archer des, creveu e reivindicou uma série de l-indoliletil-4-substituído-piperazinas. Entre os possíveis 4-substituintes referidos, en contra-se o grupo 2-pirimidinilo, mais uma. vez insubstituído.

A acção farmacológica descrita para estes compostos é a depres-

«5 ·* são geral psicomotora e do sistema nervoso central (SNC) - em pposiçãò.^r:directa aos efeitos antidepressores dos novos compo,s tos de acordo com a presente invenção.

Sumário e Descrição Pormenorizada da Presente Invenção . iiii,is—w'-a»»nw«•Μ'mwiiwi—ιύη*—i.nnrniwwiw

No seu aspecto mais amplo a presente invenção diz res peito a derivados piperazinílicos com propriedades antidepre,s_ soras úteis descritos como compostos de fórmula geral,

(I)

Na qual:

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, como, por exemplo, um grupo benzilo. A designação '‘inferior” é aqui utilizada para indicar um radical orgânico com 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo arilo” significa um grupo fenilo comportando eventualmente co mo substituinte um grupo representado pelo símbolo E, e

Re- representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. R^ e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)2 « -tio, carboxamida ou trifluorometilo. R^ representa um grupo alcoxi inferior e n representa o minero inteiro 2 ou 3. São preferidos os compostos em que R^ representa um átomo de flúor na posição 5 ® R^ representa um grupo 5-metoxi.

Adicionalmente, os compostos de fórmula. geral I incluem também todos os sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus produtos de solvataçãoç Considera-se que a presente invenção inclui também estereoisómeros , bem como isómeros ópticos como, os enantiómeros e os diastereómeros individuais, que aparecem como consequência da assimetria estrutural em certos compostos da presente Série.

A separação dos isómeros individuais é efectuada por diversos métodos que os entendidos na matéria bem conhecem.

Deve ter-se em atenção que quando utilizado na presente invenção 0 termo halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo; a expressão alquilo inferior diz respeito a radicais de carbono, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a átomos de carbono, inclusive. São exemplos destes radicais as cadeias carbonadas, como, por exemplo, grupos meti lo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 1-metilpropilo, ou

2-métilpropilo. Carboxamida significa um radical 0

Sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são, de acordo com a presente invenção, aqueles em que 0 ião contrário nao contribui significativamente para a toxicidade ou acção farmacológica do sal ©> como tais são aqui valentes farmacológicos das bases de fórmula geral I. Sstes

*3 „ sais são, na generalidade, preferidos para utilização clínica. Sm certas circunstâncias, exibem propriedades físicas que os tornam desejáveis para á preparação de composições farmacêuticas, como, por exemplo, solubilidade, ausência de higroscopi cidade, compressibilidade apropriada para a preparação de comprimidos e compressibilidade com outros ingredientes com os quais a substância se pode utilizar para fins farmacêuticos. Habitualmente estes sais preparam-se misturando uma base de fórmula geral I com o ácido escolhido, de preferência mediante contacto em solução utilizando um excesso de dissolventes iner tes convencionais, tais como água, éter etílico,, benzeno, metanol, etanol, acetato de etilo e acetonitrilo. Podem preparar-se também por metátese ou tratamento com uma resina permutadora de iões em condições tais que o anião de um sal da subs tância de fórmula geral I seja substituído por um outro anião em condições que permitam a separação da espécie pretendida, por exemplo por precipitação de uma solução ou por extracção com um eluição ou retenção em uma resina permutadora de iões. Os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para a formação de sais derivados de compostos de for mula geral I incluem os ácidos sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, cítrico, acético, benzoico, cinâmico, mandélico, fosfórico, azótico, múcico, isetiénieo, palmítico, beptanõico e outros.

Os compostos de fórmula, geral I podem preparar-se utilizando os processos descritos no Esquema 1.

Hsq5

Processo 1

Esquema 1

IV

III

Nos dois processos do Esquema 1, Rp* R^- Rjtj R^ e R^ e n têm os significados referidos antes, o reagente Y - X representa um reagente orgânico de grupo removível em que X representa o fragmento grupo removível como, por exemplo, um grupo tosilo, mesilo, halogeneto, sulfato, fosfato, etc, e Y representa ou um protão ou um ião oposto: por exemplo, Y - X pode ser ácido dromídrico ou cloreto de tosilo ou outro compos to similar. Redução com um hidreto” diz respeito a uma ami-

'.· nação ygdutora de um composto de fórmula geral IX pelo compos to de fórmula geral III, especíalmente a redução do complexo inicial do composto de fórmula geral II e do composto de fórmula geral III para se obter um composto de fórmula geral I.

Os reagentes preferidos utilizados no processo n.s l são o e o LAH ou um equivalente. Os reagentes do Esquema 1 e os seus acrónimos são familiares aos especialistas de síntese orgãniea, pelo :l^qqej a sua estrutura e utilização serão facilmente entendidas.

processo 1 no Esquema 1 consiste em fazer reagir um ácido indol-carboxílico ou um éter de fórmula geral II com uma pirimidinilpiperazina intermódia de fórmula geral III, se guida de um tratamento com diborano, hidreto de alumínio e lí tio ou um equivalente para se obter um composto de fórmula ge ral I.

processo 2 consiste em reduzir o indol intermédio de fórmula geral 11^ com obtenção do álcool correspondente de fór mula geral XV, o qual se converte em um composto intermédio ac tivado de fórmula geral V no qual o radical alcoólico é agora um grupo orgânico removível. A reacção do composto intermédio de fórmula geral V com uma pirimidinilpiperazina de fórmula ral II dá, seguidamente, um composto de formula geral 1.

Os entendidos em síntese orgânica conhecem bem os reagentes, os dissolventes e as condições reaccionais dos proces sos . descritos antes para os dois processos porque todos os pas, sos incluem reacções orgânicas convencionais, cujos pormenergg se podem encontrar facilmente na literatura da especialidade. Estes processos podem ser adaptados de modo a obter compostos

«Λ abrangidos pela presente invenção mas não especificamente nela descritos. As modificações dos processos para obter os mesmos compostos de um modo algo diferente são evidentes · - para os entendidos na matéria.

Para maior pormenorização apresentam-seeseguidamente na ‘'Descrição de Aspectos Específicos exemplos de síntese re presentativos. De um modo similar, nessa secção, descrevem-se também preparações de compostos iniciais e intermédios , por meio de exemplos específicos, embora a sua obtenção esteja des. crita na literatura especializada.

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a reabsorção da serotonina endégena. Os inibidores selectivos da reabsorção da serotonina são eficazes no tratamento da depressão mental e têm sido referidos como úteis no tratamento da dor crónica (consultar: R. W. Fuller, Farmacologic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other Disorders, J. Clin Psychiatry k? (b·) (Supl.) (Afrril de 1936), 1+-8). Pensa-se que os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis nas perturbações seguintes; perturbação compulsiva - obsessiva, perturbações da alimentação, ansiedade e pânico.

Adicionalmente, compostos seleccionados de acordo com a presente invenção inibem poderosamente a reabsorção da norepinefrina, admitindo também que o bloqueio da reabsorção da norepinefrina endógena é o mecanismo através do qual diversos agentes anti-depressivos exercem o seu efeito terapêutico (con sultar; Antide pres sants: Neurochemical,,Behavioral. and Clinicla Perspectives, (editado por S. J. Enna, J. B. Malick e

- E. Bichardson), Nova Iorque, Raven Press, 1981, pp. 1-12).

Os valores da inibição da reabsorção monoaminérgica , endógena quer para a serotonina quer para· a norepinefrina determinaram-se utilizando métodos de ensaio descritos por

P. Skolnick et al., Br,...I.......Pharmacology,,86 (1985) 637-644;

apenas com ligeiras modificações. Os valores do ensaio da CI^q (nM) in vitro determinaram-se relativamente os compostos representativos de fórmula geral Icom base na sua capacidade de inibição da reabsorção sinaptosonal da serotonina tri ciada. Considerou-se que os valores de CI^q incluídos nos da dos do ensaio e inferiores a 500 nM reflectem actividade correspondente a um inibidor da reabsorção da serotonina. Preferem-se os compostos com valores de ϋΐ^θ inferiores a 100 nM.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método para tratar um mamífero com depressão ou dor crónica, que consiste em administrar sisternicamente a esse mamífero uma quantidade eficaz sob 0 ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.

Considera-se que a administração e a posologia dos com postos de fórmula geral I devem ser iguais às utilizadas para 0 composto de referência fluoxetina, consultar: Schatzberg et al., J»......Clin.......Psychopharmacolog.y (7/6 Supl.) (I987) 445-495 e as referências aí citadas. Embora a dose e a posologia devam ser cuidadosamente ajustadas em cada caso, mediante decisão profissional e tomando em consideração a idade, 0 peso e a situação do doente, a via de administração e a natureza e gravidade da doença, a dose diária está, geralmente,, compreendida lf • entre cerca de 0,05 e cerca de 10 mgAg, de preferência entre 0,1 e 2 mgAg, quando administrada por via parenteral e entre cerca de 1 e cerca de 50 mgAg? de preferência cerca de 5 a 20 mgAg, quando administrada por via oral. Bm determinadas circunstancias pode obter-se um efeito terapêutico suficiente com doses mais baixas enquanto noutras serão necessárias doses mais elevadas. A administração sistémica diz respeito à admi nistração oral, rectal e parenteral (isto e, intramuscular, intravenosa e subcutânea). Na generalidade, observar-se-á que quando um composto de acordo com a presente invenção e adminis trado por via oral, e necessária uma quantidade maior de agente activo para se obter um efeito similar ao obtido com a admi nistração parenteral de uma quantidade similar. De acordo com a boa prática clínica á preferível administrar os compostos de acordo com a presente invenção em uma concentração que produza um efeito antidepressivo sem causar quaisquer efeitos secundários prejudiciais.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se como antidepressivos quer individualmente quer em associação com outros agentes terapêuticos. Sob o ponto de vista terapêutico, estes compostos são administrados, na genera lidade, sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade antidepressiva de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável em farmácia. Preferem-se composições farmacêuticas capazes de proporcionar aproximadamente 1 a 500 mg do ingrediente activo por dose unitária, preparadas convencional mente sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pás,sus ία . pensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquo sas.

A natureza da composição farmacêutica utilizada depen derá, evidentemente, da via de administração pretendida. Por exemplo, as composições orais podem apresentar-se sob a forma de comprimidos ou capsulas e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de agregação (por exemplo, amido) e agentes humidificantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). As soluções ou suspensões que contêm compostos de fórmu la geral I e veículos farmacêuticos convencionais utilizam-se para, administração parenteral e são, por exemplo, soluções aquosas para administração intravenosa ou suspensões oleosas para administração intramuscular.

Descrição de Aspectos Específicos

Os compostos que são objecto da presente invenção, os processos para a sua preparação e a sua acção biológica serão considerados em pormenor nos exemplos seguintes que se apresen tam apenas para ilustrar a presente Invenção e não para limitar a sua esfera ou âmbito. Nos exemplos seguintes, utilizados para ilustrar os processos de síntese anteriores, as temperaturas são expressas em graus Celsius e os pontos de fusão estão corrigidos. As características do espectro de ressonân cia magnética nuclear (RMN) dizem respeito a desvios químicos (8 ) expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetra metilsilano (TMS), utilizado como padrão de referência. A área relativa observada para os diversos desvios químicos no espectro de (RMN) H corresponde ao número de átomos de hidro

génio de um dado tipo funcional na molécula. A natureza dos desvios quanto à multiplicidade ê referida como singuleto lar go (bs), singuleto (s), multipleto (m) ou dupleto (d). As abreviaturas convencionais utilizadas são: DMSO-dg (deuterodimetilsulfóxido) e CDClg (deuteroclorofórmio). As descrições do espectro no infravermelho (I.V.) incluem apenas os nú meros de onda de absorção (cm com o valor de identificação do grupo funcional. As determinações no I.V. realizaram-se utilizando brometo de potássio (KBr) como dissolvente. As aná lises elementares estão referidas como percentagem em peso.

Nos exemplos seguintes descreve-se pormenorizadamente a preparaçao de compostos de fórmula geral I, bem como dos com postos intermédios de síntese utilizados em cada processo.

Para os entendidos na matéria é evidente que modificações quer de compostos quer de métodos permitirão a preparação dos outros compostos descritos na presente invenção. Pensa-se que a descrição anterior e os exemplos seguintes permitirão aos entendidos na matéria utilizar totalmente a presente invenção.

A. Preparação de Compostos Inetrmédios

Seguidamente apresentam-se algumas técnicas exemplifi cativas da preparação de compostos intermédios de síntese uti. lizados nos três processos do Esquema 1. A maior parte dos compostos iniciais e determinados compostos intermédios (por exemplo, compostos de fórmula geral II e de fórmula geral V) podem ou adquirir-se no mercado ou preparar-se por técnicas de síntese disponíveis na literatura da especialidade, que permitem a sua total utilização pelos entendidos na matéria.

Compostos de fórmula geral XI

Exemplo 1 •wnniwwwimnitwnwMinn/ra tw

Método geral; ácido S-fluoroindol-3-propiónico

Utilizou-se uma modificação de uma técnica descrita por Johnson para a preparação do acido indol-3-propiónico.

Assim, ã temperatura de 90°0 © sob atmosfera de ârgon aqueceu-se em um banho de óleo durante 5 dias uma solução de 1,35 g (0,010 mole) de S-fluoroindol em 10 ml de ácido acético contendo 1,5 ml (0,022 mole) de ácido acrílico e 1,9 ml (0,02 ffiole) de anidrido acético. Eliminaram-se depois as frac çÓes voláteis sob vazio e retomou-se o resíduo resultante com uma solução de hidróxido de sódio 3N. Separou-se o mate-rial insolúvel por filtração e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico concentrado, depois do que se extraiu com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se, obtendo-se 1,19 g (rendimento de 57 M) de um sólido que se utilizou sem mais purificação, I.V. (puro), 3^20, 1710 cm¹; RMN ^ΧΗ (200 MHz, CDClj'6 7,9^ (br s, ÍH), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, ÍH), 6,93 (dt, J=9,0 2,6 Hz, ÍH), 3,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2H).

Introduzindo uma modificarão apropriada no método geral, podem obter-se facilmente outros compostos de fórmula geΗ. E. Johnson e D. G. Crosby, J.,, Org. Chem., 25 ¢1969) 5^9,

ral II.

Exemplo 2

Acido 5-cloroindol-3-propiónico

Cromatografou-se o produto bruto sobre dióxido de silí cio utilizando como eluente 5-20 % de acetato de etilo/cloreto de metileno obtendo-se o composto do título (rendimento de 4-1 fe} sob a forma de um sólido de cor bege.

P. F. 100 - 102°C. I. V. (puro) 3^35, 1695 cm¹;

RMN (200 MHz, CDC^) é 8,00 (br s, 1H), 7,56 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Hè, 1H), 7,15 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J-2,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,4 Hz, 2H).

Exemplo 3

Acido 6-fluoroindol-3-propiónico

Cromatografou-se o produto bruto utilizando dióxido de silício e como eluente 20 % de hexano/acetato de etilo. Obteve-se o composto do título (rendimento 23 sob a forma de um sólido de cor bege. P. F. 9θ - 102°C. I. V. (puro) 3^00, 1687 c/’ cm'¹; ton-rH (200 MHz, CDC1₃) á 7,97 (br s, 1H), 7,50 (dd,

J=S,7, 5Λ Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), (6,89 (dt, d=9,5, 2,2 Hz,

1H), 3,09 (t, 1=7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7A Hz, 2H).

Exem-

Exemplo 4

Ãcido l-etilindol-3-propiónico

Utilizando a técnica geral preparou-se o composto do título a partir de 1-etilindol. Obteve-se um sólido castanho. Rendimento de 76%. P. F. 50°C. I.V. (puro) 1710 cm'*';

RMN ^ΤΗ (200 MHz, CDC1₃) b 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.07 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Exemplo 5

Ãcido 1-benzilindol-3-propiónico

Utilizando a técnica geral preparou-se o produto do título a partir da 1-benzilindol. Cromatogrou-se o produto bruto sobre dióxido de silício utilizando como eluente 10-30% de acetato de etilo/hexano. Obteve-se um sólido. Rendimento de 52%. P. F. 110 - 112°C- I. V. (puro) 1695 cm^-1;

RMN ¹H (200 MHz, GDGl^) ^3,13 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,78 (t,

J=7,5 Hz, 2H).

Compostos de fórmula geral VI

Exemplo 6

Método geral: 5-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-indol

A uma temperatura compreendida entre 5 e 10° C, sob atmosfera de árgon, adiciounou-se uma solução de 1,179 g (5,7

L-f.

* mmoles) de ácido 5-fiuoroindol-3-propiónico em 5 ml de tetrahidrofurano anidro. Decorridos 10 minutos retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-εθ a mistura à. temperatura ambiente du rante 30 minutos depois do que se aqueceu sob refluxo durante 30 minutos. Deixou-se a mistura gomoss. resultante arrefecer atá à temperatura ambiente e interrompeu-se depois a reacção mo diante adição sequencial de 0,5 ml de água., 0,5 ml de uma solução a 15 M de hidróxido de sódio e finalmente 1,5 ml de água. Diluiu-se depois a mistura com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um óleo verde amarelado. Uma cromatografia rápida, sobre dióxido de silício utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo (2:1) deu 91Ó mg (rendimento de 83 $) do produto sob a forma de um óleo, I. V. (puro) 3^20, 1583 cm¹5

RMN ¹H (200 MHz, GDGl^) è 7,94- (br s, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7)03 (d, J=2,4- Hz, 1H), 6,92 (dt, 0=9,1, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (t, J=6,4- Hz, 2H), 2,80 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,33 (br s, 1H).

Exemplo 7

5-Cloro-3-(3~hidroxipropil)-indol

Utilizando a tácnica geral preparou-se o composto do título. Obteve-se um óleo castanho claro que se utilizou sem mais purificação. Rendimento de 96 %, I. V. (puro) 34-30, 3300, 14-62 cm¹.

Exem-

Exemplo 8 tí

6-Fluoro-3-(3“hidroxipropil)-indol

Preparou-se o composto do título de acordo com a técnica geral, excepto que a reacção decorreu à temperatura ambiente durante 5 horas. Obteve-se o composto do título sob a forma de uma goma de cor castanho claro. Rendimento de 90 fo. I. V. (puro) 3^20, 1630 cm”¹.

Exemplo 9

1-Etil-3-(3-hidroxipropil)-indol rrri -,· -m ‘iraTraf——r---ΐΊ' ΚΐϊιΊ ι ιι ι ll· ΙΤίΙΙ?ΊΊ^,ι1-Τ·-ίι¹»-Ί«Μ····-ιΤιΙΐη···“ΜΊΊ^,ίιΙ ·^,ΐ^,η'·||Τη-ΤΊΤΤ·—ίΤίΎιΤΓΛΊΤ—ΐΤΓ-ΊΙ-'-ΐΤ'ίΙ·»'

Esta, reacção realizou-se à temperatura ambiente duran te 18 horas, de acordo com a técnica geral. Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo castanho claro. Rendi mento de 90 I. V. (puro) 3360 cm¹.

Exemplo 10 l-Benzil-3-(3-hidroxipropil)-indol

Realizou-se a reacção de acordo com a técnica descrita no exemplo anterior, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sélido. P. F. 75°O. Rendimento de 100 f.

1. V. (puro) 3340 cm¹.

Exem¹²

Exemplo 11

2-Met11-3-(3-hidroxipropil)-indol·

Realizou-se esta, reacção de acordo com a técnica geral, excepto que se interrompeu a reacção apés agitação durante 1 hora ã temperatura ambiente. Obteve-se uma goma qqeo se cromatografou sobre dióxido de silício utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo (2 : 1). Obteve-se o composto do título sob a forma de um xarope. Rendimento de 59 %, I. V. (puro) 35^0, 3^00 cm¹.

Exemplo 12

3- (2-Hidroxie t il) -1H- indol

A uma suspensão agitada de 3,2½ g de tetrahidreto de alumínio e lítio em 200 ml de tetrahidrofurano adicionou-se, gota a gota, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto, ml de uma solução de tetrahidrofurano contendo 10,0 g de ácido indol-3-aeético. Concluída a adição, aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, depois do que se arrefeceu a mistura até à temperatura de 0°C e se adicionaram 3,3 ml de água e depois, 3>3 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 15 φ, finalmente, mais 9>9 ml de água. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se 0 bolo da filtração com éter etílico. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida obtendo-se 7Λ g (rendimento de 80 X)

, do 3-(2-hidroxietil)-indol (composto de férmula geral VI).

*

Exemplo 13

5-Pluoro-3-(2-hidroxietil)-indol

A uma suspensão de 8,60 g (0,23 mole) de tetrahidreto de alumínio e lítio em 400 ml de tetrahidrofurano anidro, adi cionaram-se, pouco a pouco, à temperatura ambiente, 13,50 g (0,057 mole) de éster etílico do ácido 5-fluoro-3-indol-glioxílico. A preparação deste éster intermédio apresenta-se, seguidamente. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo sob atmosfera de árgon durante 1 hora e arrefeceu-se, depois, até à temperatura de 0 C interrompendo-se a reacção de acordo com 0 método de· Pieser (Pieser e Pieser, Beagents for Organic Synthesis. Vol. 1, pg 584). Filtrou-se a pasta resultante e lavou-se o bolo da filtração com tetrahidrofurano. Secou-se 0 filtrado sobre sulfato de sédio e evaporou-se obtendo-se 10,00 g (rendimento de 100 de um éleo amarelo, que se utili zou sem mais purificação.

I. V. (puro) 3420 cm¹. RMN ^XH (80 KHz, CDCl^) £ í 7,73 (br s, ΙΗ), 7,1-6,4 (m, 4H), 3,57 (t, J=8 Hz, 2H), 2,66 (t,

J=8 Hz, 2H), 1,20 (br s, 1H).

Ester etílico do ácido 5-fluoro-3-indol-glioxílico

A uma solução de 7,35 g (0,0^4 mole) de 5-ílhoroindol em 75 ml de éter etílico anidro, adicionaram-se, gota a gota, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, 5,60 ml (0,064

mole) de cloreto de oxalilo.

Agitou-se a suspensão amarela durante 90 minutos à temperatura de 0°C e separou-se, depois, o sólido resultante por filtração e secou-se sob vazio obtendo-se 1.2,0 g (rendimento de 100%) de cloreto de 5-fluoro-3-indol-glioxílilo sob

- -1 a forma de um solido amarelo. I. V. (puro) 1765, 1627 cm

Compostos de fórmula geral V

Exemplo 14

Método geral : 5-fluoro-3-(3-p-toluenossulfoniloxipropil·)indol

A uma solução de 917 mg (4,75 mmoles) de 5-fluoro-3-hidroxipropil)-indol em 20 ml de cloreto de metileno, adicio naram-se, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, 728 jnl (5,23 mmoles) de trietilamina e, depois, uma solução de 994 mg (5,23 mmoles) de cloreto de £-toluenossulfonilo em 5 ml de cloreto de metileno e depois 59 mg (0,48 mmole) de 4-dimetilaminopiridina, o que corresponde a uma quantidade catalítica. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C e depois durante 90 minutos à temperatura ambiente.A evaporação da mistura seguida de cromatografia do resíduo sobre dióxido de síli_ cio utilizando como eluente cloreto de metileno deu uma goma que se retomou com éter. Diluiu-se, depois, a solução com hexano até se separar um óleo. A adição de uma pequena quantidade de cloreto de metileno provocou a dissolução do óleo e a cristalização do produL, · to.

A armazenagem à temperatura de -20°C e depois uma fil tração e uma secagem do resíduo sob vazio deram 1,378 S (rendimento de 8h· f) do produto sob a forma de agulhas brancas floculentas. PF. 99°θ* Ι· V. (cloreto de metileno) 3^70,

1360, 1178 cm¹? RMN ^ΤΗ (200 MHz, CDC1₃) & 7,90 (br s, 1H), 7,61 (d, 1=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, 1=8,4 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,08 (dd, 1=9,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,88 (dd, 1=9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,06 (t, 1=6,2 Hz, 2H), 2,74 (t, 1=7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,99 (dq, 1=7,2, 6,2 Hz, 2H).

Exemplo 15

5-Gloro«3~(3-P-toluenossulfonilQxipropil)-indol

Gromatografou-se 0 produto bruto sobre dióxido de sili cio utilizando como eluente acetato de ébilo/hoxano (1 : 1), Obteve-se 0 composto do título sob a forma de um sólido. Rendimento de 80 f. P. F. 80 - 83°C. I. V. (puro) 1442, I350, 1175 cm¹.

Exemplo 16

6-Fluoro~3-(3-p-toluenossulfoniloxipropil)-indol

Cromatografou-se 0 produto bruto sobre dióxido de silí •cio utilizando como eluente 10-30 f de acetato de etilo /hexano. Obteve-se 0 composto do título sob a forma de um óleo. Rendi mento de 84 f_t I. V. (puro) 3410, 1353, 1178 cm¹.

Exemplo 17

2l/ l-Ketil-3-(3-p-toluenossulfoniloxipropil)-indol

Triturou-se o produto bruto com éter etílico e filtrou-se 0 sobrenadante e evaporou-se obtendo-se 0 composto do títu lo sob a forma de um óleo. Rendimento de 83 %. I. V. (puro) 1360, 1175 cm'¹.

Exemplo 18

1-Et il-3-ρ-tolueno s s ulfoniloxip ropil)-indol

Croma,tografou-se o produto bruto sobre dióxido de si• lício utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1 : 1).

Obteve-se 0 composto do título sob a forma de um óleo, Rendimento de 77 I. V. (puro) 1355, 1175 cm'¹.

Exemplo 19

- (3-Bromop ropil)-1H-indol

Com agitação e sob atmosfera de azoto, à temperatura de 0°C, 17,^ g dê tribrometo de fósforo em 30 ml de éter etílico, a uma solução de 100 ml de éter etílico contendo 7,5 g de 3-(3-hidroxipropil)-indol (composto de fórmula geral VI). Concluída a adição, aquecetesb a mistura reaeoional até à temperatura de 2^°C e continuou-se a agitação durante 16 horas.

Decorrido este período, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 C e adicionou-se, por porções, aproximada-

. mente 25 ml de gelo e agitou-se durante mais 2 horas. Separou-se a fase orgânica da fase aquosa e extraiu-se a fase aquos.a com eter etílico. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com um® solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sul fato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida obtendo-se 1,51 g (rendimento de 15 $) de 3-(3-bromopropil)-indol (composto de fórmula geral V).

Sxemplo 20

5-Fluoro-3-(2-bromoetil)-indol

A uma solução de 10,3 g (0,056 mole) de 5^-fl^uoro-3-(2-hidroxietil)-indol e de 24-,8 g (0,073 mole) de tetrabrometo de carbono em 100 ml de acetonitrilo anidro, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de 19»6g (0,073 mole) de trifenilfosfina em 200 ml de acetonitrilo anidro. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C e, depois, durante g horas ? temperatura ambiente. EvaporoU^se a mistura resultante e cromatografou-se o resíduo sobre dióxido de silício, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1 :4-). Obtiveram-se 8,50 g (rendimento 6l %) do produto sob *1 a forma de um sólido castanho, I. V. (puro) 34-4-0 cm .

RMN (80 MHz, CDC1,) έ : 7,75 (br s, 1H), 7,15-6,57 (m, TO, 3,53-3^2 (>, 2H), 3,17-2,9¼ (in, 2H).

• · ·

4.

ia

. Compostos de fórmula geral II

Exemplo 21 l-(5-Metoxi-4-pirimidinil)-piperazina - Método 1

Sob atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota, uma solução de 100 ml de acetonitrilo contendo 6,45 g (0,0*+ mole) de 4-cloro-5-metoxipirimidina a uma solução de 38,40 g (0>45 mole) de piperazina em 225 ml de acetonitrilo. Concluída a adição, aqueceu-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura de 6o°C. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metile^ no e extraiu-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5 % θ com água. Secou-se a fa.se orgânica sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia sobre gel de sí lica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (92 : .8 : 0,8). Obtiveram-se /,63 g (rendi mento de 88,1 /) do composto de fórmula geral II. 0 tratamento de 1,0 g da base com uma solução etanólica de ácido clorídrico e a cristalização numa mistura de álcool etílico/álcool isopropílico deram 0,50 g (rendimento de 39,1 $) do cloridrato do composto de fórmula geral II. ?. F. 207 - 211°C.

l'-(5-Metoxi-4-pirimidinil)-piperazina - Método 2

A, 4,ó-di-hidroxi-5-metoxipirimidina

Utilizou-se uma técnica modificada de Bretschneider, Richter e KlStzer, Monatsh. Chem. 96 (6)(1965), l66l-l676_%

Com arrefecimento num banho de gelo adicionou-se 1,0 litro de metanol absoluto a 175 g (3,24 moles) de metoxido de sodio cq locado em um balão de fundo redondo com a capacidade de 3 li tros. Quando a temperatura da mistura reaccional baixou para um valor inferior a 20°C, adicionaram-se 102,14 g (1,00 mole) de metoximalonato de dimetilo e adi cionaram-se:; 104,11 g (1,00 mole) de acetato de formamidina sélido. Agitou-se a mistura no banho de gelo durante 3θ minutos e submeteu-se, depois, a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura em um banho de água fria e adicionaram-se, depois, cerca de 350 ml de ácido clorídrico concentrado até a mistura reaccional apresentar um pH fortemente ácido, o que se determinou utilizando um papel de ensaio de pH. SeParou-se 0 precipitado por filtrqção, suspendeu-se em aproximadamente 400 ml de água, fria e filtrou-se novamente. Secou-se 0 pé branco resultante sob vazio obtendo-se 125,34 g (rendimento de 33,7 4), que se utilizou sem purificação adicional.

B. 4,6-Bicloro-5-metoxipirimidina

Utilizou-se uma técnica modificada de Bretschneider, Richter e Klétzer, Monatsh. Chem.. 9,6 (6) (1965), 1661-1676. Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma. mistura de 125,84 g (0,887 mole) de 4,6-di-hidroxi-5-metoxipirimidina, 700 ml de cloreto fosforilo e 50 ml de Ν,Ν-dietilanilina até à obtenção de uma solução castanha. Arrefeceu-se a solução resultante e elíminou-se depois 0 excesso de cloreto de fosforilo sob vazio .

Adicionaram-se cerca, de ml óe hexano ao resíduo resultan te e submeteu-se a refluxo a mistura com agitação, Decantou-se a camada quente de hexano para um recipiente e tratou-se o resíduo mais duas vezes com hexano quente. Concentraram-se os extractos de hexano (volume total de cerca de 1 litro) sob vazio, obtendo-se 116,5 g (rendimento de 73,3>ó) do produto bruto sob a forma de um sólido branco. Recristalizou-se este produto em éter de petróleo obtendo-se 92,0 g +16,51 g na segunda colheita (rendimento total de 93Λ %) de agulhas incq lores.

C. 6~Cloro-5-metoxi-4-(l-piperazinil)-pirimidina

MMMUaafMMtUM >Wir)'rrr ΙΪΙΙΊΜί'ΙΙΙΓΊ'ίίΤΊΙΜ'ΤίΤτ'ΙΤΠ-ιΐΒ'· II Ιι· mi''fH1H'illl^,'-'l>í-|>l(*''ir^l>iWiÍrt'^u“‘-^,i'rii^, ^l‘-rh .....-.....|

Dissolveram-se 30 g de piperazina em 150 ml de água e adicionaram-se depois 10,00 g (55,8 mmoles) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina sólida. Agitou-se a mistura energicamente durante 2 horas à temperatura ambiente, o que permitiu a dissolução do 4,6-dicloro~5-metoxipirimidina. Bxtraiu-se 0 produto da mistura, reaccional aquosa com cloreto de metileno. Obtiveram-se 12,67 g (rendimento de 99,2 £). Cromatografou-se sobre gel de sílica uma amostra de 5 g do produto bruto uhíllzaado como eluente 20-40 % de metanol/acetsto de etilo. Dissolveu-se depois o produto em acetonitrilo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado obtendo-se 0 sal sob a forma de um pó branco que se secou sob vazio obtendo-se 4,0 g de uma amostra analítica. R. F. 169 - 173°C (com formação de bolhas).

Aná-

Análise elementar para	C^H-^OCl . 1,9HC1 . 0,2 H₂0:
Calculado :	c 37,6?	H 5,24	N 19,53	^H2° 1,26
Encontrado:	37,63	4,99	19,46	1,47

D. l-(5-Metoxi-4-pirimidiníl)-piperazina

Em um recipiente de Parr dissolveram-se 20 g de piperazina em 100 ml de água e adicionaram-se depois, 5,θθ g (27,9 mmoles) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina. Agitou-se a mistura energicamente durante 2 horas à temperatura ambiente, período durante 0 qual se dissolveu a 4,6-diclorG-5~metopipimidina. Retirou-se a barra de agitação, adicionou-se à solução turva 1,0 g de paládio a 10 % sobre carvão como catalisador e hidrogenou-se depois a mistura durante 3 horas ã pressão de 4,22 kg/cm2 (60 psi), à temperatura ambiente. Separou-se o catalisador por filtração e extraiu-se o filtrado três vezes com cloreto dec,; metileno. Secaram-se os extractos de cloreto de metileno sobre sulfato de sodio e concentra ram-se sob vazio, obtendo-se 3,34 δ (rendimento de 61,7 f_a) de um óleo límpido que solidificou, em repouso » Destilou-se este produto bruto (Kllgelrohr) obtendo-se 3,34 g., dissolveu-se em acetonitrilo e adicionou-se' ácido clorídrico concentrado obser vando-se a precipitação do produto sob a forma, de um pó branco que secou sob vazio. Obtiveram-se 4,32 g (rendimento de 94,0>& relativamente ao produto bruto). P. F. 219 - 221,5°C.

ExemSZ£

Exemplo 22 ^(5-Metoxi-b-pirimidinil)-2-metilpiperazina - Método 1

Numa Bomba de Parr aqueceu-se à temperatura de 100°G durante 90 minutos uma mistura de 27,7*+ g (0,28 mole) de 2-metilpiperazina e 3,0 g (0,06 mole) de ^-cloro-^-metoxipirimidina. Dissolveu-se a mistura reaccional em cloreto de metileno e extraiu-se com wàusoíu^ão de hidrogenocarbonato de sédio a 5 % eom água. Secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o concentrado a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol/ /hidróxido de amónio (93 : 7 : 0,7) obtendo-se 9>02 g (rendimento de 78,2 X) do composto de fórmula geral II. 0 tratamen to de l,0g da base com uma solução etanólica de ácido clorídrico e a cristalizarão na mistura álcool isopropílico/metanol deu 0,^-5 g (rendimento de 3²,1 % do cloridrato do composto de fórmula geral II. P. P. 191 - 193°C.

!+-(5-Metoxi-^í+-pirimidinil)-2~metilpiperazína - Método 2

Utilizando uma técnica similar à descrita no Método 2 do Exemplo 21, fez-se reagir uma solução de 20 g de 2-metil-> piperazina em 100 ml de égua com 5,00 § (27,9 mmoles) de ^,6-dicloro-5-metoxigdrimidina sólida. Após hidrogenação e sepa ração do catalisador por filtração, extraiu-se o produto do filtrado com cloreto de metileno. Coneentraram-se os extractos sob vazio e destilou-se 0 resíduo (KUgelrohr) obtendo-se

5,4-6 g (-rendimento de 99,8 %} de um óleo límpido. Dissolveu-se o óleooem acetonitrilo e adicionou-se ácido clorídrico con centrado obtendo-se um sal que se recristalizou em álcool isopropílico e secou sob vazio obtendo-se 4-,02 g do produto sob a forma de um pó branco. P. F, 185 - 188°C.

B. Preparação de Compostos de Fórmula Geral I

Exemplo 23

3-Z3-Z 4— (5-Ketoxi-4—pirimidinil)-S-metil-l-piperazinil 7-p.ropll y-5-fluoro indo 1

A uma solução de 1,16 g (3,34- mmoles) de 5-fluoro-3-(3-p-toluenossulfoniloxipropil)-indol em 50 ml de acetonitrilo, adicionou-se 0,83 g (4-,0 mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, 0,56 g (4-,0 mmoles) de iodeto de potássio e

3,4-8 ml (26,0 mmoles) de diisopropiletilamina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 horas, sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se uma espuma.

Uma cromatografia rápida deste material sobre dióxido de silício utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (95 i 5) deu 0,65 g (rendimento de 4-6 /) do produto sob a forma de uma esnima inml RUW ( OC\C\ MRF-z ΓΟΓί! }i. HW fe ΙΐΠ

1=1,7 Hz, 1H), 6,94- (dt, 1=9,1, 2,3 Hz, 1H), 4-,30-4-,16 (m, 2H)

ês.

< (m, 3H), 1,96-1,82 (m, gH), 1,0? (d., J=ó,2 Hz, 3H). Retomou-se a espuma com etanol e com ume solução etanólica de ácido clo^· rídrico em excesso para se obter um precipitado branco. Sepa rou-se o solido por filtração e lavou-se com eter obtendo-se 0,6 g de um sólido branco. Mediante recrlsíáli^ãção em uma mis. tura de etanol/áter obteve-se 0,58 g de cloridrato sob a forma de cristais brancos flocolentos. f. F. 204°C (com decomposição); I. V. (KBr) 3410, 1633, 1550 cm-¹;

RMN ¹H (200 MHz, d^-DMSO) 6 : 11,62 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H) 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 6,90 (dt, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,92-4,78 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,04 (m, 9H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,36 (d, J=5,7 Hz, 3H)»

Análise elementar para C

C_23lH_2êFN5^Or'1^85 HO! Η N

Calculado :

Encontrado:

§3,93 6,23 15,53; §3,91 6,M 15,53.

Exemplo 24

3-Z3“/*4-(5-Metoxi-4-pirimidinil)-l-piperazinil ,7-propil

-fluoroindol.

A uma solução de l,l6 g (3,34 mmoles) de 5“fl^u°ro-3~ -(3-jo-toluenossulfoniloxipropil)-indol em 50 ml de acetonitrilo adicionaram-se 0,78 g (4,0 mmoles) de .l-(5-metoxi-4-pirimi dinil)-piperazina, 0,58 g (4,0 mmoles) de iodeto de potássio e 3,48 ml (20,0 mmoles) de diisopropiletilamina e aqueceu-se a

mistura sob refluxo durante 20 horas sob atmosfera de árgon, Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo, lavou-s,e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se uma goma. Submeteu-se este produto a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (95 í 5)· Obteve-se uma goma que se triturou com clore to de metileno/éter. A evaporação do sobrenadante deu uma es, puma que solidificou após a adição de éter. Becristalizou-se o sólido resultante em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,70 g (rendimento de 57 A) do produto sob a forma de cristais eesbranquiçados. Ρ. P. 119 - 122°C; I. V. (KBr) 3190, 1580 cm¹; RMN ¹H (200 MHz, CDCl^) è ί 8,33 (s, 1K), 8,04· (br 2, ÍH), 7,89 (s, ÍH), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,04- (d, J=2,2 Hz, ÍH),

6,93 (dt, J-9,1, 2,4- Hz, ÍH), 3,85 (s, 3H), 3,80 (t, J=5 Hz, 4-H), 2,76 (t, J=7,$ Hz, 2H), 2,55 (t, 1=5 Hz, 4-H), 2,50-2,4-3 (m, 2H),

2,00-1,85 (m, 2H).

Análise elementar para:

C H ^C20^H24-^FKT5°· ^{0,5 H}2° N

Calculado i

Encontrado;

63,4-7 6,66 18,51; 63,89 6,66 18,55

Exemplo 25

3-/ 3~£ 4--(5~Metoxi-4-pirimidinil)-2-metil-l-piperazinil JP-propil_7-6-fluoroindol

A uma solução de 0,87 g (2,5 mmoles) de ó-fluoro-3-

-(3-£-toluenossulfoniloxipropil)-indol em 50 ml de acetonitri lo adicionaram-se 0,68 g (5,2 mmoles) de 1-(5-metoxi-4-pirimi dinil)-2-metilpiperazina, 0,45 g (2,7 mmoles) de iodeto de po tãssio e 3,5 ml (20 mmoles) de diisopropiletilamina e diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, obtendo-se uma goma. Uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (95 : 5 - 50 : 50) deu 0,65 g (rendimento de 68 %) do produto sob a forma de uma goma.

RMN ¹H (200 MHz, CDCip O : 8,32 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,87 (s, 1H). 749 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2 Hz, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,84 (s,3H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,06 (dd, J=12,8, 9,0 Hz, 1H), 2,96-2,34 (m,7H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H).

Retomou-se a goma com uma solução etanólica de ácido clorídrico em excesso e evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com éter obtendo-se um sólido de cor beige. Precipitou-se este produto·em etanol com éter obtendo-se 0,17 g de cloridrato sob a forma de um sólido, P. F. 150°C (com decomposição); I. V. (KBr) 3418, 1620, 1548 cm

RMN ¹H (200 MHz, dg -DMSO) : 11,4 (br s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,53 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (dd, J=10,2, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 4,86-4,74 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,05 (m, 7H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,35 (d, J=5,3 HZ, 2H), 1,17 (d, J=6,0 Hz, 1H). .

Análise elementar para; C^iH^zFNLO . 2 HC1.2HoO:

p 4

Calculado ;

Encontrado;

C Η N

51,22 6,55 1^,22

51,it6 . 6,1.2 13,93

Exemplo 26

3-/ 3-/^-(5-Ketoxi-^perimidinil)-2-metil-l-piperazinil £<

-propil y-l-metilindol

A uma. solução de 0,76 g (2,2 mmoles) de l-metil-3-(3“ -p-toluenossulfoniloxipropil)-indol em 50 ml de acetonitrilo adicionaram-se 0,5½ g (2,6 mmoles) de l-(5-metoxiA-pirimidinil)-2-metilpiperazina, 0,37 g (2,2- mmoles) de iodeto de potássio e 3>5 ml (20 mmoles) de diisopropiletilamina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 horas, sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se uma espuma. Orna cromatografia rápida sobre dióxido de silício utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (98 í 2) deste produto deu 0^8 g (rendimento de ½8 $) do produto sob a forma de um óleo.

RMN hi (200 MHz, CDCl^ / ; 8,32 (s,lH), 7,θθ (s, 1H), 7,5θ (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,31-7,05 (m, 3H), ^30-^1½ (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,7½ (s, 3H), 3,^2-2,39 (m, 9H), 1,99-1,8½ (m, 2H), 1,10 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,96-2,3½ (m, 7H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3H).

- Retomou-se este produto com éter e tratou-se a solução com uma solução etanólica em excesso de ácido clorídrico. Separou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se obtendo-se um sólido que se cristalizou em uma mistura de meta nol/áter para se obter 0,4-0 g de cloridrato sob a forma de um sólido esbranquiçado. H. F. 210°C (com decomposição );

I. V. (KBr) I63O, 154-7 cm¹^ RKN ^ΣΗ (200 KHz, d^-DKSO) & :

II, ©3 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,17-6,98 (m, 3H), 4-,78-1+,67 (m, 2H), 3,89 (a, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,6-3,0 (m, 8h), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,2-2,0 (m, 1H), 1,35 (d, <M,7 Hz, 2H), 1,18 (d, J=5,7 Hz, 1H).

Análise elementar para:	^C22^H29^N5° * ^2HC1í
	C	H	N
Calculado :	58,4-0	6,91	15,4-8;
Encontradoj	58,37	6,85	15,3.

Utilizando modificações das técnicas descritas antes podem obter-se outros compostos de fórmula geral I.

Quadro 1

Composto de Férmula Geral I

Ex. N2	^R1	^R2				^e6 wiww—t·—·?»»	Rendimento	P.F. (°C)
n	.................<.í)....................
2/	H	H	H	H	H	5-EtO	3	99	>230” a)
28	H	H	H	H	H	5-MeO	3	58	o . 0 221-224
29	H	H	H	5-C1	H	5-KeO	3	46	200-203*
30	H	H	6-F	5-F	Me	5-MeO	3	) j ) \|.	« o 127-129
31	u n	H	H	5-F	H	5-MeO	2	85	158-1ÓO*
32	H	H	H	5-G1	Me	5-MeO	3	45	169*
33	H	H	H	H	Et	5-MeO	3	72	210*
31+	H	H	6-f	5-F	H	5-MeO	2	74	102-104*
35	H	H	H	5-F	Me	5-MeO	2	34	192-194*
36	Me	H	H	H	Me	5-MeO	3	48	210
37	H	H	H	H	H	6-MeQ	3	52	131-133
38	H	H	H	H	Me	5-EtO	3	53	>230*
39	H	H	H	H	Me	6-ΜθΟ	3	3θ	l60* .a)
23	H	H	H	5-F	Me	5-MeO	3	46	204
24	H	H	H	5-F	H	5-MeO	3	57	119-122
25	H	H	6-F	H	Me	5-MeO	3	68	I50' ^a)
26 Me a) cloridrato	H	H	H	Me	5-MeO	3	49	210^a)

Acção biológica dos compostos de fórmula geral I

Inibição da reabsorção dá serotonina (in vitro) à ’ lilWMHlratti·W ιΊΜ JUilItW *

NS	CI^q (nM)
23	0,03
24-	0,3
25	3,7
27	6,35
28	M
29	2,9
30	1,4-6
31	0,92
32	2,1
33
3*+	3,1
35	3,1
36	*+,7
37	5,85
38	13 Λ
39	9,3

Rei

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R,

R x_Nz^R_: ^J i • Rn na qual

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um gru(I) po alquilo inferior C^_₄;

R.2 ^e ^5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um gru po alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil (inferior) tio, carboxamida ou trifluorometilo;

R_s representa um grupo alcoxi inferior; e n representa o numero inteiro 2 ou 3, ou dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se associar um composto de fórmula geral (II) na qual

R^ a R₄ e n têm os significados definidos antes, com um composto intermédio de fórmula geral

R.

A +H-N N V_/

Al (IH) na qual

R^ e Rg têm os significados definidos antes, e de se tratar depois com diborano, hidreto de alumínio e lítio ou um equivalente; ou (b) de se reduzir um composto de fórmula geral II definida em (a) até à obtenção do ãlccol correspondente de fórmula geral (IV) na qual a R₄ e n têm os significados'definidos antes, de se converter o álcool resultante em um composto intermédio activado de fórmula geral (V) na qual

R^ a R^ e n têm os significados definidos antes; e X representa um grupo eliminãvel, e de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral V com um composto de fórmula geral II definida antes.

β
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara.çao de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 5-fluoro, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo 5-metoxi, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de. l-[3-(lH-indol-3—il) propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. — Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação, de 1-[2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) etil]-4-(5-metoxi— -4-pirimidinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de. 1-[2-(5-f luoro-lH-indol-3-il) etil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1- [3- (5-f luoro-lH-indol-3-il) -propil] -4- (5-meto xi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo 'facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3-(5-fluoro-lH-indol-3-il) propil]-4-(5-meto_xi_4_pirimidinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-1-[3-(1-metil-lH-indol-3-il)propil]-2-metilpiperazina.
10. - Processo de. acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-[3-(6-£luoro-lH-indol-3-il)propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3-(5-cloro-lH-indol-3-il) propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se·utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi- tuídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3- (lH-indol-3-il)propil]-4-(6-metoxi-4-pirimi dinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. -' Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1- [3-(lH-indol-3-il)propil] -4- (6-metoxi-4-pirimi dinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente, substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il) propil] -4— (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3-(5,6-difluoro-lH-indol-3-il)propil]-4—(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3-(5-,6-difluoro-lH-indol-3-il)propil]-4-(5-me w

toxi-4-pirimidinil) piperizina, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-etil-l-[3-(lH-indol-3-il) propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4- (5-etoxi-4-pirimidinil) -1- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-(5-etoxi-4-pirimidinil)-1-[3-(lH-indol-3-il) propil]-2-metilpiperazina, caracterizado pelo facto de-se utilizarem compostos iniciais.correspondentemente substituídos.
20.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento da depressão em mamíferos, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosa gem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre, aproximadamente, 1 e 500 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo aceitável em farmácia.
21.- Método para o tratamento da depressão em mamíros, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre aproximadamente 1 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.