JPS6277382A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物、それらの製造方法、それらを
含有する薬学的組成物およびそれらの医学的用途に関す
る。特に本発明は一次求心性神経の末端に位飲するタイ
プの５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＢＴ　）レセプ
ターに作用でる仕合物に関する。

一つの面によると、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わさ
れるテトラヒドロ力ルバソロン：（式中、Ｒ１は水素原
子或いはｃｌ−１０アルキル基、０３−７　シクロアル
キル基ｓ　　Ｃ３−７シクロアルキルー〔（’ｌ−４）
−アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−１０アル
キニル基、フェニル基マタはフェニ”　−（”１−３）
アルキル基を表わす。

Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で表げＬる基の一つは水素原子或
（・はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
、０２−６７　、ｎ−ケニル基マたはフェニル−ＣＣ＋
−ｓ）　フルキル基であり、他の二つの基の各々は同秒
或いは異種であって水素原子或いはＣｌ−６アルキル基
を表わす。

Ｘはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、Ｃニー４アルコ
キシ基、フェニル−ＣＣ＊−５）−アルコキシ基マタは
Ｃｌ−６アルキル基或いはＨＲＩｉＨａまたはＣ０ＮＦ
ｊ’Ｒ’基を表わし、Ｒ５およびＲ６は同種或いは異種
であって各々水素原子或〜・はｃｌ−４アルキル基また
はＣＢ−４フルケ二ル基を表わすか或いはそれらが結合
する窒素原子と共に飽和５〜７員環を形成する）および
その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物を提供する
。

Ｂ１がＣ３−６アルケニル基或いはＣ３−１０フルキニ
ル基を表わすか、或いはＲＩ５またはＲ６が０３−４フ
ルケニル基を表わす場合には二重或いは三重結合は窒素
原子とは隣接して（・ないことがあり得ることが理解さ
れるであろう。

一般式（１）に言及すると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６およびＸにより表わされるアルキル基は直鎖
酸−・は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、プロブ−２−イル、ブチル、ブドー２−イル、
２−メチルプロプ−２−イル、ペンチル、ペント−３−
イル載（・はヘキシルナトチある。

アルケニル基は例えばプロペニル基である。

アルキニル基は例えば２−プロピニル或（・は２−オク
チニル基である。

フェニル−０１−３アルキル基（そのものとして、或い
はフェニル−〔（ｉｔ−ｓ）アルコキシ基の一部トシて
）は、例えばベンジル、フェネチル或いは３−７エニル
ブロビル基である。

シクロアルキル基（そのものとして或（・はシクロアル
キル−アルキル基の部分として）は例えばシクロペンチ
ル、シクロヘキシル或（・はシクロヘプチル基である。

Ｒが０３−７シクロアルキルー（（Ｉ−４）アルキル基
を表わす場合には、そのアルキル部分は例えばメチル、
エチル、プロピル、フロブー２−イル載いはブチル基で
ある。

Ｘが０１−４アルコキシ基を表わす場合には、それは例
えばメトキシ基である。

Ｘがハロゲン原子を表わす場合にはそれは例えばフッ素
、塩素、或（・は臭素原子である。

置換基ｘは、テトラヒドロカルバゾロンの５−１６−１
７−或いは８−位にあってよい。

テトラヒドロカルバゾロｙの３−位における炭素原子は
不斉であり、Ｒ−または臼−立体配置忙お（・て存在す
る。更に、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４の置換基の性質に応じ
て不斉中心が分子の至る所で生じ得る。本発明は一般式
（Ｉ）の化合物の個々の異性体形態およびそれらのラセ
ミ混合体を含む全ての混合物の両者を包含するものであ
る。

一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩
としては、有機または無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩
、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、りエン酸塩、フマール
酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は
、例えば水和物である。

一般式（Ｉ）により表わされる好ましく・化合物群は、
Ｒ１が水素原子或いはＣｌ−１０アルキル基、０３−７
シクロアルキル基、０ｓ−ｓアルケニル基、フェニル基
またはフェニル−（Ｃ１−！ｌ）アルキル基を表わし、
Ｘがハロゲン原子、或いはヒドロキシ基、０１−４アル
コキシ基または０１−６アルキル基、或いはＮＲ’ｌ（
’基またはＣ！０ＮＲ５Ｈ’基を表わし、およびＲ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基が前記の定義違りのもの
である。

一般式（Ｉ）で表わされるもう一つの好ましく・化合物
群は、Ｘがハロゲン原子、例えば臭素酸いはフッ素原子
、Ｃｌ−６アルキル基例えばメチル基、或（・はヒドロ
キシ基を表わすものである。置換基ｘは、テトラヒドロ
カルバゾロン環の６−位にあるのが好ましい。

更に好ましい化合物群は、Ｒ１が水素原子或いは０１−
６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基或いはＣ３−
６フルケニル基を表わすものである。

一般式（１）により表わされるもう一つの好ましく・化
合物群は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により表わされる基の
一つが０１−３アルキル基、　ａＳ−ａシクロアルキル
基或いは０ト６フルケニル基を表わし、および他の二つ
の基の各々が同ａＩ或（・は異種であって水素原子或−
・は０１−３アルキル基を表わすものである。

Ｒ２が水素原子を表わす場合には、Ｒ３および／または
Ｒ４は好ましくはＣ１−３アルキル基を表わす。

Ｒ２がＣ１−５アルキル基を表わす場合には、Ｒ３およ
びＲ４は両方井水素原子を表わすのが好ましい。

本発明による特に好ましく・化合物としては次のものが
挙げられる： ６−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−ａ−〔（２−メチル−１月−イミダゾルー１−イ
ル）メチル〕−４Ｒ−カルバゾルー４−オン、 ６−ブロモ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−〔（２−メチル−１亙−イミダゾルー１−イル
）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４Ｈ−カルバゾルー４
−オン、 １．２，３．９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−
〔（２−メチル−１旦−イミダゾルー１−イル）メチル
］−４Ｈ−カルバゾルー４−オン、１．２，３．９−テ
トラヒドロ−６−ヒドロキシ−９−メチル−３−〔（２
−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチル〕−４
月−カルバゾルー４−オン、 １．２．３．９−テトラヒドロ−６−メチル−３−〔（
２−メチル−１，！！−イミダゾルー１−イル）メチル
〕−４且−カルバゾルー４−オン、およびロ−（ジメチ
ルアミｒ）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−〔（２−メチル−１旦−イミダゾルー１−イル
）メチル〕−４月−カルバゾルー４−オン、 およびそれらの生理学的に許容可能な坊および溶媒和物
。

本発明は、本発明による化合物のその他の生理学的許容
可能な等何物即ちｉｎ　ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の胞化
合物に転換されろ生理学的に許容可能な化合物にも及び
ことが繍められるであろう。

本発明の化合物はラットの単離された迷走神経標本の５
　ＨＴ−誘発応答の強力且つ選択的拮抗薬であり、従っ
て、−次求心性神経に位置する１神経単位”５−ＨＴレ
セプタータイプの強力且つ選択的拮抗薬として作用する
。このタイプのレセプターはまた中枢神経系統にも存在
するものとも思われて（・る。５−ＨＴは中枢神経系統
の神経経路内に広く存在し、これらの５−ＨＴ含有経路
の妨害はムード、精神運動活動、食欲および記伊などの
挙動症候群を変更させることが知られている。

−次求心性神経の末端上に位置するタイプの５ＨＴレネ
プターにおける５ＨＴの効果を拮抗する化合物は、精神
病的障害（例、精神分裂病および鮮病）、不安、苦痛、
胃のうっ血、消化不良、消化性潰瘍、逆流食道炎および
膨満などに伴って生ずる胃腸の機能不全の徴候、片頭痛
、および悪心および吐気などの状態の治＃に有用である
ものと思われる。

これらの状態の治療のための現存する薬品治療と異り、
本発明の化合物はそれらの一次求心性神経末端に位置す
るタイプの５−ＨＴレセプターに対する高い選択性のた
めに望ましくない副作用をもたらさないものと思われる
。即ち、例えば神経弛緩薬は連発性ジスケネジアなどの
錐体外路効果を示し、ベンゾチアゼピン類は依存症を引
起こす。

もう一つの面に従えば、本発明は精神分裂病或いは跪病
などの楕神病的障害或いは不安、苦痛、冑のうつ崩、消
化不良、逆流食道炎、消化性潰瘍或いは膨満なとの胃腸
の機能不全の徴候、片頭痛、悪心或−・は吐気に悩むヒ
ト或（・は動物の患者の治療方法にお（・て有効量の一
般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塙
或いは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供
する。

従って、本発明はまた、ヒト或いは獣医学に使用するよ
うに適した。また任童の便第１ｊな経路により投与する
ように配合された一般式（１）の３−イミダゾリルメチ
ルテトラヒドロカルバゾロン銹導体およびそれらの生理
学的に許容可能な塩および溶媒和物例えば水和物から選
ばれた少なくとも一つの化合物を含んでなる薬学的組成
物を提供する。

その様な組成物は一種以上の薬学的に許容可能な担体或
（・は賦形剤を用いて常法により配合される。

即ち、本発明の化合物は経口、口内、非経口、局所或い
は直腸投与用に或（・は吸入或（・は吹付け（口或いは
鼻を介して）による投与に適した形態で配合される。

経口投与のためには、薬学的組成物は通常の手段により
薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例、ブリゼ
ラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン
或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕、充填剤
（例、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース或い
はリン酸水素カルレウム）、滑剤（例、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク或いはシリカ）、崩壊剤（例、ジャ
ガイモデンプン或いはナトリウムデンプングリコレート
）、戒（・は浮−剤（例、硫酸ラウリルナトリウム）な
どを用〜・て調製される例゛えは錠剤或いはカプセルの
形態を取得る。錠剤は公知の方法により被轡されてもよ
い。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップ或いは
Ｐ濁液の形態を取ることができ、或（・はまたそれらは
使用前に水その他の適当な稀釈液で＄成されるように乾
燥製品として提供されてもよ（・。その様な液体製剤は
薬学的に許容可能な添加剤例えばｌ！！！濁剤（例、ソ
ルビトールシロップ、セルロース畦導体或いは水素添加
食用油脂）、乳化剤（例、レシチン、アカシア〕。

非水性稀釈液（例、アーモンド油、油エステル類、エチ
ルアルコール或（・は分別植物油）および保恒剤（例、
メチル或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート或
いはソルビン酸）などを用いて通常の手段により調製さ
れる。これらの製剤はまたＭ衝嬉、風味剤、着色剤およ
び甘味剤を適宜含有してもよ〜・。

経口投与用の製剤は活性化合物の制御された放出を与え
るように適当に配合されてよい。

口内投与のためにはこれらの組成物は常法に従って配合
された錠剤或いはロゼンジの形態をとってよい。

本発明の化合物は注射による経口投与用に配合されてよ
い。注射用配合物は添加保恒剤と共に単位投与形ｖｆｌ
ｌえはアンプル或いは多投与容器の形態で提供され得る
。これらの組成物は油性或いは水性稀釈液中のＰ濁液、
溶液或いはエマルジ日ンなどの形態をとり、Ｐ濁剤、安
定剤および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。

或いはまた活性成分は使用前に適当な稀釈液、無菌の発
熱性物質のない水で榛成するように粉末形態であっても
よい。

本発明の化合物はまた例えばココアバターその他のグリ
セリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或−・
は停留脱腸などの直腸組成物として配合されてもよ（・
。

前記配合物に加えて、本発明の化合物は貯蔵製剤として
も配合され得る。その様な特効性配合物は、梗込み（例
えば皮下或いは筋肉内）により、或いは筋肉内注射によ
り投与される。即ち、例えば本発明の化合物は適当な１
合体或（・は疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマ
ルジ冒ンとして）或いはイオン交換樹脂と共に配合する
ことができ、或いは溶解度の僅かな訪導体例えば溶解度
の僅かな塩として配合され得る。

吸入による投与のためには本発明による化合物は、適当
な噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸
化炭素酸−・はその他の適当なガスなどを用いて加圧バ
ック或いは噴ｐ器からエアロゾルスプレーの形で投与す
るのが便オＩ」である。加圧エアロゾルの場合には投与
単位はある計量されたｉを投与するためのパルプを設け
ることにより決足することができる。吸入器或いは吹付
器に使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよび
カートリッジは本発明の化合物？よびラクトース或いは
デンプンなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスが配合
される。

ヒト（約７０　ｋｇの体重）に投与するための本発明の
化合物の析案される投与ｆは例えば毎日１〜４回投与さ
れる単位投与量り０．０５〜２０　ＩＤｇ、好ましくは
０．１〜１０ｍｇ、の活性成分である。この投与量は投
与経路および患者の体重に応じて異る。

患者の年令および体１並びに治療される状ｙ／目の１さ
に応じて投与量に日常的な変化を行う必要かあることが
認められるであろう。

経口投与のためには単位投与量は、０．５〜１０ｍｇの
活性成分を含有するのが好ましく・。非経口投与のため
の単位投与ｔは、０．１〜１０　ｍｇの活性成分を含有
するのが好ましい。

エアロゾル配合物は、加圧エアロゾルから投与される各
計量投与置部ち１パフ１が０．２　ｍｇ〜２ｍｇ　の本
発明の化合物を含有するようにおよび吹付器或いは吸入
器内のカプセルおよびカートリッジを介して投与される
各投与量が０．２〜２０　ｍｇの本発明の化合物を含有
するように準備されるのか好ましい。吸入による毎日の
全投与量は０．４〜８０ｍｇの範囲内である。投与は１
日数回、例えば２〜８回であり、毎回例えばｌ、２或い
は３投与量を与えてよい。

本発明の化合物は必要に応じて一種以上の他の治療剤例
えば細胞増殖抑制剤（例、シスプラスチ／或いはシクロ
ホスファミド〕などと組合わせて投与することができる
。

本発明のもう一つの面に従えば一般式（Ｉ）およびその
生理学的に許容可能な壌或いは溶媒和物取（・は生理学
的に許容可能な等価物を以下に素描する一般的方法によ
り調製される。

第一の一般的方法ＣＡ）に従えば、一般式（Ｉ）の化合
物或いはその生理学的に許容可能な塩酸（・は溶媒和物
取（・は生理学的に許容可能な等価物は下記一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物： （式中、Ｒ騎よびＸは前記と同義およびＹは反応性置換
基を表わす〕 で表わされる化合物或いはその保詩銹導体と下記一般式
（ｍ）で表わされるイミダゾール（式中、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４は前記と同義である）或いはその塩と反応させ
ることにより調製される。

方法（Ａ）において出発物質として使用される一般式（
ｎ）の化合物の具体例としてはＹ力１アルケニル基−０
Ｈ２或（・は一般式ＣＨ２ｚ〔ｚＧｉ離脱原子或（・は
基例えば塩素または臭素などの〕１０ゲン原子、アセト
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ或いはメタンｘ　ルホニルオキシ
などのアシルオキシ基、−ＮＲ’Ｒ８Ｒ’Ｆｉ、−基（
但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立忙低級アルキル
基例えばメチル基、アリール基例えばフェニル基、或い
はアラルキル基例えばベンジル基を表わし、および兄−
はハロゲンイオン例えば塩素イオン、臭素１オン或（・
はヨウ素イオンを表わす）、或いは−ＮＲ７Ｒ８基、但
しＲ７およびＲ８は前記と同義であり例えば−”（ＣＨ
３）２である〕　を表わす化合物が挙げられる。

Ｙが一０Ｒ２基を表わす場合にはこの方法は適当な溶媒
中において行うのが便利であり、その具体例としては水
、エステル類、例えば酢酸エチル、ケトン類例えばアセ
トン戒いはメチルインブチルケトン、アミド類例えばジ
メチルホルムアミド、。

アルコール類例光ばエタノール、およびニーｆｘ類例え
ばジオキサン或（・はテトラヒドロフラン、或（・はそ
れらの混合物などが挙げられる。この方法は例えば２０
〜１００℃の温度において行われる。

Ｙが２がハロゲン原子或いはアルコキシ基を表わす０Ｈ
２２基を表わす場合には、この方法はアミド例えばジメ
チルホルムアミド、アルコール例えばエタノール或（・
は工業的メチルイヒスピリット、或（・はハロアルカン
例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中にお（・で、
且つ−１０〜＋１５０”Ｃの温度例えば＋２０〜＋ｉｏ
ｏ”ｃの温度において行うのが便利である。

Ｙが２が−ｈ’ｕ８ｈ甲である０Ｈ２２基を表わす場合
には、一般式（ＩＩ）の化合物の反応は水、アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ケトン例えばアセトン、敢（
・はエーテル例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で且
つ２０〜１５０　”Ｃにお（・て行うのが便利である。

Ｙが２が−ＮＲ７Ｒ８基である一〇Ｈ２Ｚ基を表わす場
合には、一般式（ｎ）の化合物の反応は水、アルコール
例えばメタノール、或いはアミド例えばジメチルホルム
アミド、或いはそれらの混合物などの適当な溶媒中にお
（・て且っ２０〜１５０℃の温度で行うのが便オロであ
る。

一般式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であって、本発明
の更に特徴を形成するものである。

Ｙが−ＣＨ３基を表わす場合の一般式（ＩＩ）の出発物
質は、Ｙが−（Ｉｎ２ＮＲ７Ｒ”Ｒ’に一基を表わす場
合の一般式（ＩＩ）の化合物から適当な溶媒中の塩基と
の反応により調製される。使用される塩基の具体例とし
ては、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリウム、ア
ルカリ金属炭酸塩或いは炊酸水素塩例えば炭酸水素ナト
リウム、および三級アミン類例えばジイソプロピルエチ
ルアミンなどが挙げられる。

対応三級アミンからメチルヨーダイト或（・はジメチル
サルフェートなどのアルキル化剤との反応により、好ま
しければ適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド中にお
（・で、四級堵が形成される。

この三級アミン（即ちＹが一０Ｈ２ＮＲ’Ｒ８基を表わ
すもの〕は下記一般式ＱＶ）のテトラヒドロカルバゾロ
ン： （式中、Ｒ１およびＸは前記と同義） をホルムアルデヒドおよび対応する二紅≦アミンと、所
望であるならばアルコール例えばエタノール或いは有機
酸例えば酢酸ｔ（どの適宙な触媒中におし・て反応させ
ることにより調製される。

一般式（ＩＶ）の化合物は、適当な出発物質を用いて以
下に説明される（Ｅ）、ＣＤ）或いはＣＬ）の方法に従
って調製される。

Ｙが２がハロゲン原子或いはアシロキシ基を表わす−Ｃ
Ｈ２２基を表わす一般式（ｎ）の出発物質は、下記一般
式（Ｖ）で表わされる対応するヒドロキシメチル詰導体
： ！ （式中、Ｒ１およびＸは前記と同義である）から調製す
ることができ、この討導体自体は一般式（ＩＶ）のテト
ラヒドロカルバゾロンをホルムアルデヒドと好ましくは
アルコール例えばエタノールなどの適当な溶媒中にお（
・て好ましくは塩基の存在下に反応させることにより得
られる。

即ち、２がハロゲン原子である化合物は、一般式（Ｖ）
の化合物を三ノ・ロゲン化リン例えば三塩化リンのよう
なハロゲン化剤と反応させることにより得られる。

２がアシロキシ基である化合物は、一般式（Ｖ）の化合
物を無水物などの適当なアシル化剤或（・はスルホニル
クロライドなどのスルホニルノ＼ロケン化物と任意に塩
基例えばトリエチルアミン或いはピリジンの存在下にお
いて反応させることにより調製される。

Ｙが２がハロゲン原子である　−〇Ｈ２２基を表わす一
般式（ＩＩ）の化合物は、また、Ｙが−ＣＨ２基を表わ
す一般式（ＩＩ）の化合物と適当なノ・ロゲン化水素例
えば塩化水素と反応させることによっても調製され、こ
れは適当な溶媒例えばジエチルエーテルなどのエーテル
中で行うのが便利である。

もう一つの一般的方法ＣＢ）に従えば、一般式（Ｉ）の
化合物は下記一般式（ＶＤで表わされる化合物：（式中
、Ａは水素原子或いはヒドロキシル基を表わし、またＲ
、Ｒ％Ｒ，ＲおよびＸは前記と同義である） 或いはその頃或いは保誇誘導体を酸化することによって
調製される。

この酢化方法は常法を用（・で行うことができ、［ｆｆ
ｉおよび反応条件はそれらが分子の他の部分の酸化を引
起こさな（・ように選ばれるべきである。

即ち、この酸化方法は穏やかな酸化剤を用いて行うのが
好ましい。

ムが水素原子を表わす一般式（ＶＩ）の化合物を酸化す
る場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけるキ
ノン類例えば２，３−ジクロロ−５゜６−ジシア〕−４
Ｈ−カルバゾル−】、４−ベンゾキノン或いは２゜３．
５．６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、二酸化
セレン、硝酸アンモニウムセリウムなどのセリウム（Ｉ
Ｖ）酸化試薬或（・はクロム（ＶＩ）酸化剤例えばアセ
トン中のクロム酸溶液（例えばＪｏｎｅｓ試薬）或（・
はビリジ／中玉酸化クロムなどが挙げられろ。

Ａがヒドロキシル基を表わす一般式（ロ）の化合物を酸
化する場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけ
るキノン類例えば２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン或いは２，３，５．６−テトラ
クロロ−１，４−ベンゾキノン、塩基例えばアルミニウ
ムｔ−ブトキシドの存在下におけるケトン弊例えばアセ
トン、メチルエチルケトン或（・はシクロヘキサノン、
クロム（ＶＩ）酸イヒ剤例えばアセトン中のクロム酸溶
液（例えばＪｏｎｅθ試薬）或（・はピリジン中三酸化
クロム、Ｎ−ハロスクシニミド例工ばＮ−クロロスクシ
ニミド或（・はＮ−プロモスクシニミド、Ｎ　、　Ｎ’
−ジシクロへキシルカルポジづミド或いはアシルノ１０
ゲ／化物例えばオキサリルクロライドまたはトシルクロ
ライドなどの活性化剤の存在下におけるジアルキルスル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、ピリジン−三醇
化イオウ錯体、或いは亜クロム酸銅、酢化亜鉛、銅酸（
・は銀などの脱水素触媒などが挙げられる。

適当な溶媒はケトン類例えばアセトン或いはブタノン、
エーテル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサン
、アミド類例えばジメチルホルムアミド、炭化水素類例
えばベンゼン或（・はトルエン、ハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタン、および水或いはそれらの混合物か
ら選ばれる。

この方法は一７０〜＋５０℃の温度で行うのが便利であ
る。好ましく・反応渦度は特に酔化斉１１の選択に応じ
て異ることが了解されるであろう。

一般式（ＶＬ）の化合物は、下記一般式＜ｍの化合物： （式中、Ｒ１、ＸおよびＡは前記と同義であり、？よび
Ｚｌはハロゲン原子、アシロキシ基或（・は先に２につ
いて規定された一１’Ｒ７Ｒ８Ｒ’Ｒ−基などの離脱原
子或（・は基である） を一般式（川〕で表わされるイミダゾールと本明細書に
お（・て読切される方法（Ａ）に従って反応させること
により調製される。

一般式（ｔｌ）の化合物は新規化合物であり、本発明の
更に特徴を形成するものである。

一般式０’ｌｌ）の化合物は、例えば水素化リチウムア
ルミニウム或（・はホウ水素化ナトリウムを用いて一般
式（ＩＩＪの化合物を還元することにより調製される。

Ａが水素原子を表わす一般式（ＶＩｌ）の化合物は、ま
た、Ａがヒドロキシル基を表わす一般式（ＶＩｌ）の化
合物とハロゲ／化トシル（例、塩化トシル）と反応させ
、次いで得られたトシル化物を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元することによっても調製される。

もう一つの一般的方法（０）に従えば、本発明の一般式
（Ｈの化合物取いはその基或（・は保詩誘導体は、通常
の技術を用いて一般式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換
される。その様な通常の技術としては、Ｒ１が水−＞１
σ子を表わすか或−・はＸがヒドロキシル基或（・はＮ
Ｒ５Ｒ６基（式中Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は水
素原子を表わす）な表わす一般式（Ｉ）の化合物におい
て行うことができるアルキル化、例えばアルケニル置換
基をアルキル置換基に或いはベンジルオキシ置換基をヒ
ドロキシル基に転換するのに使用される水素添加、およ
びＸがアルコキシ或（・はベンジルオキシル基を表わす
化合物を対応するヒドロキシ−餘換仕合物に転換するた
めの酸触媒切Ｖ［などが挙げられる。

「アルキル什」と（・う用語は、シクロアルキル或（・
はアルケニル基などの他の基の導入を包含する。即ち、
例えばＲ１が水１を表わす一般式（１）の化合物−ａ、
　Ｒ１がＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキ
ル基、０ｓ−ｔシクロアルキル−（０１−４）アルキル
基、Ｃｓ−５ｏアルキニル基、Ｃ３−６アルケ二ル基或
（・はフェニル−〔（’！−３）アルキル基を表わす対
応する化合物に転換することができる。

上記アルキル化反応は、一般式ｇａｚａ　（ここにＲａ
＆’！：、　Ｃｚ−１ｏ　フル＊ＡＪＬ　０３−７　シ
クロ７にキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−（Ｏｆ−
４）アルキル基％Ｃ３−１０アルキニル基ｓ　　０３−
６アルケニル基或いはフェニル−（Ｃ１−ｓ）−アルキ
ル基な表わし、およびいはハロゲン或（・は２について
先に規定したアシロキシ基或（・は一般式（Ｒａ）２Ｂ
Ｏ４で表わされるサルフェートなどの離脱基を表わす） により表わされる化合物から選択される。

このアルキル化反応は、アミド例えばジメチルホルムア
ミド、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ケトン例え
ばアセトン、或（・は芳香族炭化水素例えばトルエンな
どの不活性有機溶媒中にお（・て、好ましくは塩基の存
在下にお（・て、行うのが便利である。適肖な塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水
素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、或（・は
ナトリウム或（・はカリウムメトキシド、ニドキシド或
−・はｔ−ブトキシドなどのアルカリ金妨アルコキシド
類などが誉げられる。この反応は、−２０〜Ｚｏｏ℃、
好ましくは０〜５０℃、の範囲の温度で行うのが便利で
ある。

一般的方法（０）に従う水素添加は、通常の操作を用い
て例えば貴金属触部例えはパラジウム、酸化パラジウム
、ラネーニッケル、白金、酸化白金或いはロジウムなど
の存在下にお（・て水素を用（・ることにより行われる
。この触媒は例えば木炭などに担持されてもよく或いは
トリス（トリフェニルホスフィｙ）ロジウムクロライド
などの均質な触媒を用（・でもよい。水素添加は一般的
にアルコール例えばエタ／−ル、アミド例えばジメチル
ホルムアミド、エーテル例えばジオキサン、エステル例
えば酢酸エチルなどの溶媒中にお〜・て−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度にお〜・て行わ
れる。

一般的方法（０）によろ酸触媒切断は、三臭化ホウデ或
（・は三塩化アルミニウムなどのルづス酸を用いて行わ
れる。反応は、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンなどの溶媒中にお（・て行われる。反応温度は一７０
〜＋１００℃の温度が便利である。

もう一つの一般的方法（Ｄ）に従えば、一般式（Ｉ）の
化合物は下記一般式（■）の化合物：（式中、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同義である） で表わされる化合物或いはその基或（・は保護該導体を
環化することにより調製される。

一般式（Ｉ）の化合物は対応するエノールヒドラゾン互
変異性体としても存在することが理解されるであろう。

この環化反応は、酸触奴の存在下におし・て水性或いは
非水性媒体中において行われる。水性媒体が用いられる
場合には、これは水成（・は水性アルコール（例、メタ
ノール、エタノール或いはインプロパ〕−４Ｈ−カルバ
ゾル−ル）または水性エーテル（例、ジオキサン或いは
テトラヒドロフランクなどの水性有機沿媒並びにその様
な溶媒の渭金物であり、酸触好は例えば貞塩酸或（・は
濃伝酸などの無機酪である。

（場合により、ｆ９触媒は反応的媒としても作用する）
。１以上のアルコール類廣いはエーテル類（例、前記の
もの）、カルボン酊（例、酢酸）或いはエステル類（例
、酢酸エチル）よりなる無水反応媒体中においては酸触
媒は通常三フフ化ホウ素、壌化亜釦、或（・は環化マグ
ネシウムなどのルイス酸である。この璋イヒ反応は、２
０〜２００”Ｃ１好ましくは５０〜１２５℃、の温度に
おり・で行うのが便利である。

或いはまた、この方法は、Ｌ種以上の有機溶媒好ましく
はクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
クロロジフルオロメタン、或シ・はそれらの混合物など
のハロゲン化炭什水素よりなる反応媒体中においてポリ
ホスフェートエステルの存在下において行われる。ポリ
ホスフェートエステルは「有機合成のための試薬（１（
θａｇθｎｔｓ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉｃ　Ｅ！ｙｎｔｈ
ｅｅｉｓ）　Ｊ　（Ｆｉｅｅｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅ
ｒ。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉユｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９６７　
）に説明されて−・る方法に従って五醒化リン、ジエチ
ルエーテルおよびクロロホルムから調製されるエステル
の混合物である。

この方法の特別の実施態様に従えば、一般式（Ｉｌの化
合物は、下記一般式（ＩＫ）　： （式中、Ｒ１およびＸは前記と同義である）で表わされ
る化合物或いはその塙と下記一般式（℃：（式中、Ｒ２
、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である）で表わされる化
合物或いはその保ト誘導体と上記の適轟な条件な用（・
で反応させろことにより直接調製される。

一般式（Ｖｆｌりの化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物
或いはその塩を一般式（Ｘ）の化合物或いはその保饅誘
導体と水性アルコール（例、メタノール）などの適描な
溶媒中において例えば２（１〜１００℃の温度において
反応させる一般式（Ｉ）の化合物の創造方法の際に中間
体として単離される。

一般式（Ｘ）の保Ｐ誘導体は、例えばカルボニル基の一
方或いは両方を例えばエノールエーテルとして保護され
て有する。３−位のカルボニル基が保護されている一般
式（Ｘ）の化合物が用いられる場合には、一般式（ｒＸ
）の化合物との反応が生ずるためには保−基を除去する
必要がある。脱係トは以下に説明する通常の方法により
行うことができる。所望により脱保腔は反応現場（ｉｎ
　５ｉｔｕ）にお（・て行われてもよ（・。

一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の１ミダゾ
ールと下記一般式（至）の化合物： （式中、２はハロゲン原子、アシロキシ基或（・は先に
２について規定された一Ｎ　Ｒ’Ｒ８Ｒ’Ｅ−基などの
容易に置襖可能な原子或（・は基である）或いはその保
護誘導体と本明細書にお（・て説明した方法Ａに従って
反応させることによりＶ＠製されろ。

一般式（至））の化合物は、一般式α）の化合物から一
般式（Ｉｒ）の化合物の調製につ（・て本明細書にお（
・て説明された方法と類似の方法により調製される。例
えば２がＮ（ＯＨ３）３２−を表わ１一般式（ＸＤの化
合物は、カルボニル基の一つが保護されている（例えば
メチルエノールエーテルとして）シクロヘキサン−１，
３−ジオン誘導体を用（・るマンニッヒ反応を行った後
、メチル化を行うことにより調製される。この様に保護
ジオンはホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応
させることができ、より使方１ｊにはエルレートをｈｓ
ｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩ＣＣ”２−　”（ＣＨｓ）　２１
−　：ｌと反応させた後、ヨウ化メチルなどのメチル化
剤と反応させるのがよい。

もう一つの一般的方法（Ｒ）に従えば、一般式（１）の
化合物は、次の一般式（至）の化合物：（式中、Ｗは水
素原子或いはハロゲン原子を表わし、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４およびＸは前記と同義である） 或いはその基或（・は保朴誘導体を環化させることによ
りｖ！４表される。

Ｗがハロゲン原子を表わす場合にを工、それは例えば塩
素原子或いは好ましくは臭素或いはヨウ素原子である。

このＩｙ、応はパラジウム試薬の存在下に行われ、或（
・はＷがハロゲン原子を表わす場合には鉗（Ｉ）地の存
在下式（・は光化学的に行われる。

このパラジウム試薬は、例えば有機６グから誘導される
パラジウム塩例えは酢酸塩、或いは無機酸から誘導され
るパラジウム塩例えば増化物取いは臭化物、トリアリー
ルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム錯体例
えばトリフェニルホスフィン或いはトリ（２−メチルフ
ェニル）ホスフン“ インバラ京つム錯体、或（・は木炭担持パラジウムなど
の機紐パラジウム金属などである。トリアリールホスフ
ィンパラジウム錯体は、パラジウム塩例えば酢酸パラジ
ウムを適洛なトリアリールホスフィンと反応させること
によりその場にお（・て（ｉｎ　５ｉｔｕ　）生成する
ことができる。

上記方法においてパラジウム試薬が用いられる場合には
、反応はＰ＃−の存在下式（・は不存在下忙おいて行わ
れる。適当な溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニ
トリル、アルコール類例えばメタノール或（・はエタノ
ール、アミド類ｖ１えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン或（・はヘキサメチルホスホルアミド、
および水などが挙げられる。反応は、２５〜２００℃、
好ましくは５０〜１６０℃、のｍＷにおいて行われるの
が使方１」である。

Ｗがハロゲン原子を表わす一般式（Ｘｌｌ）の化合物が
用いられる場合には、パラジウム試薬は塩基の存在下に
お（・て用（・るりが好ましい。その際には、触媒ｔの
みの試薬が必吸とされるに鍋ぎな（・。適当な塩基とし
ては、三級アミン類例えばトリエチルアミン或（・はト
リーｎ−ブチルアミン、およびアルカリ金属炭酸塩、重
炭酸塩汐いは酢酸塩例えばナトリウム或いはカリウムの
炭酸塩、重炭酸塩或いは酢酸塩などが挙げられる。

Ｗがヨウ素原子以外のハロゲン原子例えば堺素或いはＪ
！素原子を表わす一般式（１））の化合物が用（・られ
る場合には、その場（ｉｎｓｌｔｕ）において生成され
てもよ（・パラジウム試薬は好ましくはトリアリールホ
スフィンパラジウム錯体である。

Ｗが水１原子を表わす一般式（ＸＩ）の化合物が使用さ
れる場合には、パラジウム試薬は好ましくはパラジウム
塩である。酸素の存在下において酸化剤例えば釧（ＩＩ
）或いは銀基（例えば酢酸第二調成いは酢酸銀）の存在
下にお（・て行うのが便第ｌ」である。その際には僅か
に触ａｔのパラジウム試薬が必要とされるに過ぎない。

■がハロゲン原子を表わす一般式（Ｘｌｌ）の化合物は
、一般方法（Ｂ、）に従って銅（Ｉ）　ｆｆ１例えばヨ
ウ化第−銅の存在下にお（・て坦什される。この反応は
強塩基例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素
化物或いはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシドなどの存在下にお（・で行われる。適当な溶
媒としてはアミド類例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドン或いはヘキサメチルホスホルアミド、
ニトリル類例えばアセトニトリルおよびアルコール類例
えばエタノールなどが桔げられる。この反応は、５０〜
２００’Ｃ１好ましくは１００〜１７０℃、の湯度にお
−・て行うのが便オリである。

Ｗがハロゲン原子を表わす場合には、方法（Ｒ）はまた
例えば水銀ランプ好ましくは高圧水銀ランプで便利に照
射することにより光化学的に行うこともできる。この反
応に適した溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニト
リル、頃素化炭化水素例えば四環化炭素および環状エー
テル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサ７など
が皐げられる。この反応は、三紡アミン例えばトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下において行うのが便利であ
る。

一般式（Ｘｌ＋）の化合物は、先に定義した一般弐■の
化合物取いはその地ヲ下記一般式（Ｘｌｌｌ）の化合物
： （式中、Ｗ、ＸおよびＲ１は前記と同義である）と反応
させることにより調剰されろ。

この反応は水などの本件ｇ４妙中で行うのが便利である
。

或（・はまた、Ｒ１が水素以外のものを表わす一般式［
有］）の化合物は、Ｒ１が水素を表わす一般式（■〕の
化合物を式♂Ｚａ　＜いおよびＺａ＆”！下記と同義）
の化合物と上記方法（りと同様の方法でアルキル化させ
ることによりｆＡ製される。

上記転換のいくつかにお（・て望ましくない副反応を避
けるために化合物中の任意の感受性基を保欣することが
必要であるか或いは望ましく・場合があることを注意す
べきである。一般式（Ｉ）の化合物の製造において用い
られる保護基は、好ましくは反応系列の適当な段階、便
利には最終段階において容易に分裂される基である。例
えば、上記反応系列の任意のものにお（・てケト基を保
護する必要がある。カルボニル保護基は「有機化学にお
ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　　ＣＪ
、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅｌｉ％、（ｐｌａｎｕｍＰｒ
ｅｓｓ　１９７３　）　）或いは「有機合成における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ（Ｉｈｅｄｏ
ｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｓ著（Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｉｌｅｙ
　ａｎｃｉ　Ｅｌｏｎｓ１９８１）　］に記載されて（
・ろような通常のカルボニル保護基であってよ−・。即
ち、例えば適当なアルキルオルトホルメート或（・はジ
オールで形成されたジアルキルまたは環状ケタールなど
のケタール、チオケタール、重亜硫酸塩付加鉛体或（・
はエノールエーテルであってよい。

一般式（Ｉ）の化合物は、この様に一般式（Ｉ）の化合
物の保護形態から任意の保護基を除去することよりなる
もう一つの一般的方法（Ｆ）に従って調製されろ。脱保
簡は「有機化学における保護８（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｌｓ
ｔｒｙ）　Ｊ　［、Ｉ、Ｆ、Ｗ、　　ＭｃＯｍｉｅ　１
３　　（Ｐユｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓ、　　１９７３）
　　］　　に日己載されるような通常の技術を用（・で
行われる。即ち、アルキレフケタール基のようなケター
ルを堪酸なとのｗ、酸で処理することにより除去するこ
とができろ。チオケタール基は、適当な溶媒例えばエタ
ノール中にお（・て水釦壌例えば塩化水銀で処理するこ
とにより切断される。エノールエーテルは、水性酸例え
ば稀硫酸或（・は稀堵酌の存在下において加水分解され
る。

一般式（Ｉ）の化合物は、それらの生理学的に許容可能
な塩に常法に従って転換され得る。即ち、例えば一般式
（Ｄの遊歴を塩基を適当な弔で好ましくは適当な宿媒（
例、水性エタノール）中にお（・て当量で処理される。

一般弐〇）の化合物の生理学的に許容可能な等何物は、
常法に従って′ｙＡ製されろ。即ち、例えば一般式（Ｉ
）の遊歴（、￥ｉ基を適当な酸で好ましくは適当な溶媒
中において当ｌで処理される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、通常の手段
例えば光学的に活性な分割酸を用いてエナンチオマーの
混合物（例、ラセミ混合物）の分割により得られる。例
えば、ＰＬ、Ｌ、エリール（五ユ１ｅ〕）著（ｉｃＧｒ
ａｗ　Ｈｌｌｌ　１９６２）　「炭素化合物の立体化学
（Ｂｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏ
ｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」およびＳ、　）！、ウィレ
ン（ｗｌｌｅｎ）著「分割剤衣（Ｉａｂユｅａ　ｏｆ　
Ｒｅ５ｏユｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）　Ｊを参照。

ラセミ化合物と塩を形ｈｖ、するために使用される光学
的に活性な分割酸の活性な具体例としては、有機カルボ
ｙ酸およびスルホン酸例えば酒石酸、ジ−ｐ−トルオイ
ル酒石酸、乳酸およびＳル）ｔスルホン酸などの（Ｒ）
および（８）形態が挙げられる。

得られる異性体環の濱合物は、例えば分別結晶化により
ジアステレオ−異性体に分割され、および必要に応じて
、必要な光学的に活性な異性体を遊離塩基に転換するこ
とができる。

本発明の化合物の上記製造方法は、調製順序における最
後の主要工程として使用することができろ。同一の一般
的方法は必要化合物の段階的形成における中間段階にお
（・て所望の基の導入のために用いることができ、これ
らの一般的方法はその様な多段法において異った方法で
組合すことができることが判る。多段法における反応の
順序は勿論使用されろ反応条件が最終生成物にお（・て
望まれる分子内の基に影響をおよぼさないように選ばれ
るべきである。

以下の標品および具体例は本発明な例示するものである
。全ての温度は℃で表わされて（・る。

クロマトグラフィは、特に断りのない限り、シリカゲＡ
／　（Ｍｅｒｃｋ、　Ｋｉｅｓｅユｇｅｌ　６０１１Ａ
ｒｔ、　７７３４または７７４７）な用（・た常法によ
り戒（・はシリカ（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）　上のフラッ
シュクロマトグラフィ（Ｗ、Ｃ。

１３ｔｉユニ、Ｍ、ＫａｈｎおよびＡ、　Ｍｉｔｒａ、
　　Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ。

１９７８．４３．２９３３）およびシリカ（Ｍａｃｈθ
ｒ１７−Ｎａｇθユ、１−′０ユｙｇｒａｍ　）上の薄
層クロマトグラフィ（ｔ、１．ｃ、）のいづれかにより
行った。以下の略号はクロマトグラフィおよびｔ、ユ、
Ｃ３に用いた溶＃液を規定するものである： Ａ）酢酸エチル−ヘキサン　　　　　　　１：１Ｂ）酢
酸エチル−ヘキサン　　　　　　　４：ＩＯ３ジクロロ
メタ／−エタノール −Ｏ，ＳＳアンモニア　９１：　８　：　ＩＤ）ジクロ
ロメタン−エタノール −０，８８アンモニア　８９：１０：ＩＥ〕ジクロロメ
タン−エタノール −Ｏ，ＳＳアンモニア１００：８：Ｉ Ｆ）ジクロロメタン−メタノール　　　　　　　１９：
ＩＧ）ジクロロメタン−エタノール −０，８８アンモニア　１５０：８：ＩＨ）　ジクロロ
メタン−エタノール −０，８８アンモニア　７５：８：１ １）ジクロロメタン−エタン−ル ー　０．８８アンモニア　９７０：３（１：３Ｊ）ジク
ロロメタン−エタノール −０，８８アンモニア　９４５　：　ｓｏ　：　５Ｋ）
ジクロロメタン−エタノール −０，８８アンモニア　１００：１０：ＩＬ）酢酸エチ
ルーメタノール 一トリエチルアミン　８０：２０：１ 中間体は、検出のために紫外光およびヨード白金ａ（１
，ｐ、ａ）の溶液などのスプレー試薬を用〜・てｔ６ユ
、Ｃ６により純度をチェックした。

プロトン（１Ｈ）の核磁気共鳴（ｎ、ｍ、ｒ、）スペク
トルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＭ或（・はＷＭ　２５０機器
を用いて２５０ＪＪｉｚにおｔ・て得られた。

’Ｈｎ、ｒｎ、ｒ、データにお（・てプロトンの位置は
次式を参照して番号な付した： 例１ オン塩酸塩 （１）　３−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（４−フルオロフェニル〕ヒドラゾン４−フルオロフ
ェニルヒドラジン［酸ｊｌ（５０ｇ〕の水（５００ｍｌ
　）中懸濁液を水（５０コニ）中水酸化ナトリウム（ｔ
２．３ｇ）で処理し、得られた溶液を水（３００ｍｌ　
）中シクロヘキサンー１．３−ジオン（９７％、３５．
６　ｇ　）の溶液罠撹拌しながら窒素下に２時間に亘っ
て添加した。更に３０分後、沈澱をＰ別し、水（５０ｍ
ｌ　）で洗浄し、１時間風乾し、および五酸化リン上で
７５″において真空乾燥して、標題化合物を粉末（ｅ５
．３　ｇ）として得た。ＷＩｊｊ点１７５−１７６°。

酢酸エチル（３５コニ）中塩化亜鉛（粉末化、新らたに
溶融、３０．４　ｇ　）を溶解するまで撹拌しながら１
００°で還流させ、次いで酢酸エチルの一部（５ｍｌ）
を留去した。段階（１）の生成物（６，２ｇ　３　を添
加し、１００〜１１０°における還流を５時間継続した
。塩化亜鉛（粉末化、新たに溶融、２９．０　ｇ）を添
加し、加熱を１６時間継続した。この混合物を水（２５
０ｍｌ　）中に注ぎ、撹拌混合物を５０〜６０°におい
て３０分間加熱した。この混合物を酸６ｉ′エチルで抽
出しく　４　Ｘ　１５０ｍ１　）、および合一し、乾燥
（Ｎａ２Ｓｏ４）　ｌ、た押出液をシリカゲルのフラッ
シュカラムにプラグとして適用したシリカゲル（Ｍｅｒ
ｃｋ７７３４．１３ｇ）上で蒸発させた。溶出（Ａ次（
′でＢ）により固体（３，１６ｇ）が得られ、これをエ
タノールから結晶化させて、標題化合物（１，９２ｇ）
を得た。融点２５５−２６０°。

段階（１１）の生成物（７，２８ｇ）、炭酸カリウム（
９，９ｏｇ’）、アセトン（７［ｏｌ）、およびジメチ
ルサルフェー）　（５，１！１１１）をｖ淵において窒
素下に一晩激しく撹拌した。混合物をその容量の半分ま
で濃縮し、次いで水（ｓ５ｏ　ｍｌ　）と共に３υ分間
撹拌した。混合物をｆ別し、水（５０コニ）で洗浄し、
１時間風乾し、および五酸化リン上で真空乾燥して、標
題化合物を針状結晶（７，５９ｇ）として得た。融点１
５７．５−１５８．５°。

ルオロー１．２，３．９−テトラヒドロ−９−エタノー
ル（１５０ｍｌ）中の段階（１ｉｉ）の生成物（６，７
２ｇ）の溶液を撹拌しながら窒素下に加熱還流し、パラ
ホルムアルデヒド（９，２８ｇ）とジメチルアミン塩酸
基（２５，０ｇ）の混合物を１０等分して４日間に亘っ
て添加した。冷却した反応液を蒸発させ％２Ｍ塩酸水溶
液（１５０ｍｌ　）を添加し、混合物を酢酸エチル（２
Ｘ１５０ｍユ）で抽出した。有機抽出液を廃棄し、水相
を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加してｍｌｏに調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出しく　３　Ｘ　１５０ｍ
１　）、および合一し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）　した抽
出液を蒸発させて粉末（ｓ、ｏｓｇ）を得た。融点１３
７−１３９°。熱エタノール（１０コニ）中のこの物質
の一部（０，７８ｇ　）をエタノール性塩化水素で処理
し、その後熱酢酸エチル（７０コニ）で処理し、および
冷却してエーテル（１５０ｍｘ　）で処理した。沈澱を
集め、標題化合物を結晶（０，６８ｇ〕として得た。融
点２１５−２１７°。

−９−メチル−３−〔（２−メチル−ＩＨ−ＤｊａＦ　
（２５ｍ１　）中の遊離塩基としての段階（ＩＶ）の生
成物（１，５０ｇ）を撹拌しながら窒素下に室温におい
てヨードメタン（０，３７ｍｌ）で処理した。１０分後
に２−メチルイミダシル（２，２４ｇ　）を添加し、溶
液を１００°で４時間加熱した。反応液を冷却し、蒸発
させて残渣を飽和重炭酸水溶液（５０コニ）および酢酸
エチル（１００ｍｌ　）で処理した。得られた混合物を
ｆ過し、固形分を五酸化リン上で真空乾燥させた。ｆ′
液を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した（　２　
Ｘ　１００ｍ１　）。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　　有機層
を蒸発させ、残渣を上記固形分と合一し、エタノールか
らプラグとしてフラッシュカラムに適用されたシリカゲ
ル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．１．０　ｇ）上に吸着させ
た。溶離（０）により固体を得、これをエタノールから
結晶化させ、次（・で熱エタノール（３０コニ）中に溶
解し、エタノール性塩化水素で処理し、および冷却して
乾燥エーテル（２００ｍｌ　）で処理した。沈澱（６３
８ｍｇ）を集め、二回エタノールー酢酸エチルから結晶
化させて、標題化合物を結晶（１９５ｍｇ　）として得
た。融点２２９．５−２３０．５°（黒化）。

Ｎｍｒ、δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　１．９−２．２
　（ＣＨ２−２）、２．６４　（ＣＨ３−２’　）、２
．９−３．３　（ＣＨ２−１およびＨ−３）、３．７８
　（ＣＨ３−９）、４．２７および４．６５　（Ｃ１２
−６’　）、７．１５　（芳香族Ｈ−７）、７．５・お
よび７．６２　（Ｈ−４’およびｓ＋　）、および７．
６−７．７（芳香族Ｈ−５および８）。

例２ 水（６０ｍｌ）中４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩
（２，２４ｇ　）と】、３−シクロヘキサンジオン（１
，２３ｇ　）の溶液を室温で】時間攪拌して沈澱を得た
。この固体の標題化合物をｒ別し、乾燥した（　１．６
３　ｇ　）。

Ｔ、１．ｃ、（Ｄ）、Ｒｆ　Ｏ，３５ 冷却して、二次収穫物を得た（　０．３９５　ｇ　）。

（Ｉｉ）６−ブロモ−１．２，３，９−ｆトラヒドロ一
段階（１）の生成物（１，５ｇ　）を氷酸ｉり（７５ｍ
ｌ）中で乾燥塩化亜鉛（＋６ｇ）と共に２４時間加熱還
流した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ　）中に注ぎ
、得られた固形分？Ｕ別し、乾燥した（　０．９５　ｇ
）。

フラッシュクロマトグラフィ（Ｈによる精製で、標題化
合物を固体（１２５ｒｎｇ）として得た。

Ｔ、ｌｃ、　（Ｆ）、ＲｆＯ，６５ 段階（１１）の生成物（４０ｇ　）をアセトン（４５０
ｒｎｌ）中の炭ジカリウム（４９，５ｇ）のＦＥｉ液に
添加し、次（・でｖ淵で３０分間撹拌した。ジメチルホ
ルムェ−）（２７ｍユ）を添加し、撹拌を４時間継続し
た。

得られた混合物を水（２１）に添加し、３０分間撹拌し
た。沈澱′８′沢別し、４０℃で２４時間真空乾燥させ
℃固体（４ｏｇ）を得た。試料（１ｇ）をカラムクロマ
トグラフィ（Ｅ）で精製して、標題化合物を固体（０，
５ｇ）として得た。融点２３１−２３２°。

０■）６−ブロモ−３−〔（ジメチルアミノ）メチバラ
ホルムアルデヒド（１，５ｇ　）およびジメチルアミン
塩酸塩（３，７５ｇ　）を段階（ｉｉｉ）の生成物（１
０ｇ）の酢９（７０ｍユ）溶液に添加し、次−・で８時
間加熱還流した。周囲温度に冷却して反応液を水（４０
０ｍｌ　）中に注いだ。分離した油をエーテル（５００
１１１）ですり潰し固体（９ｇ）を得、これを酢酸エチ
ル（２Ｘ３０ｍ１　）および飽和炭酸ナトリウム水溶液
（１００ｍ１　）の間に分配した。有機相を蒸発させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｇ）により精製し
て純粋な遊離塩基を固体（０，４０ｇ　）として得た。

試料（０，４ｇ　）をエタノール（１０ｍｌ）中に浴解
し、濾過し、エーテル性Ｈｅユ（５ｍｌ　）を添加した
。乾燥エーテル（２ｏｍｌ）を添加して、標題化合物を
固体（０，３８ｇ　）として結晶化させた。

融点２１９−２２０°。

ミグゾル−１−イル〕メチル〕−４旦−カルジメチルホ
ルムアミド（６０ｍｌ）中の２−メチルイミダシル（２
，６ｇ）と段階（１■）の生成物（４，７ｇ）の溶液を
１４時間１００°に加熱した。得られた溶液を水（６０
０ｍｌ　）に注ぎ、沈澱を１別して真空乾燥させた。フ
ラッシュクロマトグラフィ（Ｉｉ）による精）Ｖにより
純粋遊離塩基と固体（ｔ、ｚｇ）として得た。これを熱
エタノール（４０！ｏｌ）中に溶解し、濾過し、熱エタ
ノール（ｘｏｍｌ）中の蓚酸（０，２８ｇ　）の溶液に
添加した。放置すると標題化合物が固体（１，２ｇ）と
して結晶化した。融点２２８−２２９°。

）＋ｍｒδ（ＤＭＳＯ−（１６）　：１．８−２．２（
ＯＨ２−２）、２．５２　（０Ｈ３−２１）、２．９−
３．３（ＯＨ２−１およびＨ−３）、３．７６　（○Ｈ
３−９）、４．２３および４．５８　（ＣＨ２−６’）
、７．２０および７．４７　（Ｈ〜４１および５＋〕、
および７．４２．７．５８および８．１２　（芳香族Ｈ
−７，８および５）。

例３ （１）１，２，３．９−テトラヒドロ−６−メトキシ１
，３−シクロヘキサンジオン＜８ｇ）をエタノール（３
５０ｍｌ　）および水（７０ｍユ〕中の４−メトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸り、　（１０ｔ；、　）の溶液に
添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで
１４時間選流させた。周囲温度に冷却して反応液を水（
３ユ）中に注ぎ固体を得、これを真空乾燥させて、標題
化合物（６，０ｇ　）を得た。ｖ点２７９−２７９．５
°。

°無水炭酸カリウム（２，２４ｇ）をアセトン（３０ｍ
ｌ〕中の段階（１）の生成物（３ｇ）の溶液に屋淵で添
加し、３０分間撹拌した。ジメチルサルフェート（１，
ｓｍｘ）を添加し、混合物を４時間加熱還流させた。得
られた溶液を水（１５０ｍユ〕中に注ぎ、得られた沈澱
なｒ別して、標題化合物を固体（２，５ｇ）として得た
。融点１５０−１５１°。

３．９−テトラヒドロ−６−メトキシ−９−見 パラホルムアルデヒド（０，８４ｇ）およびジメチルア
ミン塩酸炉（２，２８ｇ　）を含むエタノール（５０ｍ
ｌ〕中の段階（１１）の生成物（０，９ｇ　）の溶液を
２日間還流させた。得られた溶液を水（２５０１１１１
）およびジクロロメタン（３Ｘ　１００　ｍｌ）間に分
配し、水性抽出液を炭酸ナトリウム水浴ｐ７ｔ　（３ｆ
＋　ｍｌ　）を用いて塩基性にし、ジクロロメタンで抽
出した（３Ｘ　Ｚｏｏ　ｍｌ　）。合一した有機抽出液
を乾燥しくＮａ２ＳＯ２）、真空濃縮して純粋な遊離塩
基を固体（０，３７ｇ）として得た。この塙基（０，３
７ｇ）を熱エタノール（ｌＯｍｌ）中に溶解し、エーテ
ル性塩化水素（６ｍｌ）を添加した。冷却して、標題化
合物を固体（０，４ｇ　）として結晶化させた。融点１
５２−１５３°。

２−メチルイミダゾルー（１，２ｇ　）を三等分してジ
メチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の段階（ｉｉｉ　）
の生成物（０，４ｇ）の還Ｒ，沼液に３日間に亘って添
加した。得られた溶液を真空蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィ（Ｅ）により精製して、遊離塩基（０，３
ｇ　）を得た。これを熱エタノール（２０ｍユ）中に溶
解し、エタノール１０ｍｌ中のマレイン酸（ｏ、１ｓ　
ｇ　）の溶液に添加した。冷却して、標題化合物を固体
（０，２１ｇ）として結晶させた。融点１６７．５−１
６８°。

Ｎｍｒδ（ＤＭｓｏ−ａ、）　：１．９−２．ｚ（ＣＨ
２−２）、２．６２　（ＯＨ３−”　）、２．９−３．
’２　（ＯＨ２−１およびＨ−３）、３．７３　（ＯＨ
，−ｇ　）、３．８　（Ｏ秒ｓｏ　−６）、４．２５お
よび４．６３　（０Ｈ２−５１）、７．４８および７．
６２（）ｌ　−４１および５１）、および６．８９．７
．４７および７．５２　（芳香族１ｉ−７，８？よび５
）。

例４ 亜硝酸ナトリウム（１６，１ｇ）の水溶液を低温（食塩
−氷浴）の撹拌された濃壌酸（１２ｏ　ｍｌ　）中の４
−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（ｓｏｇ）の懸濁液な
約０．７５時間に亘って面下した。添加中の温度ｖ−６
°ミー１２°に保ち撹拌を同一温度で１時間継続した。

混合物をｆ′過（Ｈｙｆ：Ｌｏ）Ｌ、、ｅ液ケ約−１８
°に冷却した。ジアゾニウム堵の？ｊ４ｍを、次（・で
低温（−１２°）の撹拌されたき塩酸（４００ｒｎｌ　
）中の塩化スズ（１１）二水和物（１５７，９ｇ）の溶
液に約０．５時間に亘って添加した。添加に際し、温度
は徐々に０°に上昇し、引続き反応液を両温に到達させ
ながら撹拌を２時間継続した。Ｐ涜５）液の１過により
固体を得た。この物質を無水エーテル（７５０ｍｌ）で
洗浄し、室涙において約【６時間乾燥させて、標題化合
物を粉末（３４，４ｇ　）として得た。融点１６５−１
７０゜ 一゛、ユ、ｃ、　　（Ｒ）、　Ｒｆ　Ｏ，５゜エタノー
ル（１９６ｍｌ）および水（３９ｍｌ）中の１゜３−シ
クロヘキサンジオン（３，１ｇ　）および段階（］）の
生成物（５，６ｇ）を室淵において３時間撹拌し、次（
・で１４時間加熱還流させた。得られた溶液を冷却させ
、水（５００ｍｌ　）中に注ぎ、沈澱を１過し、酢酸イ
ソプロピルおよびエーテルで洗浄させて固体を得た。メ
タノールから再結晶させて、目的物を固体（２，５ｇ）
として得た。融点２３５−２３７°。

酸塩 ジメチルアミン［ａｍ　（１０，１ｇ　）とバラホルム
アルデヒド（４ｇ）を二等分して２日間に亘って還流さ
せたエタノール（１ｏｏ　ｍｌ）中の段階（Ｉ＋）の生
成物（２ｇ）の溶液に添加した。得られた溶液を蒸発乾
固させて、固体（２ｇ）を得た。フラッシェクロマトグ
ラフィ（Ｅ）により精製して、固体（１，４ｇ　）とし
て遊離塩基を得、これをエタノール中に溶解させた。エ
ーテル性塩化水雲（６ｍｌ　）を添加して、標題化合物
を固体（１，４ｇ　）とじて得た。融点２０２−２０３
°。

ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ　）中の段階（ｉｉ
ｌ）の生成物（２ｇ）の溶液を１００’にお（・て２日
間２−メチルイミダシル（６，２４ｇ　）と共に加熱し
た。

得られた溶液？蒸発乾固し、フラッジ−クロマトグラフ
ィ（Ｈ）によりｎ表して、遊離塩基を固体（１，５ｇ　
）として得た。この塩基（０，２０ｇ　）を熱エタノー
ル（１０ｍユ〕に溶解し、エタノ−ｘ　（５ｍｌ　）中
の蓚酸（０，０４７ｇ）を添加した。冷却して、標題化
合物を固体（０，２ｇ　）として結晶化させた。

融点１６８−１６９°。

元素分析値 笑測値：　（！　：　６４．８、Ｈ：　５．０．　　Ｎ
　：　８．７゜理論値（０２４Ｈ２３に’３０２°Ｃ２
Ｈ２０４°０・５Ｈ２０）：０　：　６４．５、Ｈ：　
５．４、Ｎ：：８．７％。

Ｈｍｒδ（ＤＭＳＯ−Ｃ１６）　：　１．８−２．１　
（ＯＨ２−２）、２．５７　（０Ｈ３−２’　）、２．
９−３．１　（ａｎ２−１およびＨ−３）、４．２２お
よび４．６２　（Ｃ！Ｈ２−６１）、５．１３および７
．３−７．５　（ＰｈＣＨ２０−）、７．４７および７
．５１（１１−４’オよび５１）、および６．９２．７
．４０および７．５７　（芳香族Ｈ−７，８および５）
。

例５ 酸塩 遊Ｖ−堪基としての例４　（ＩＶ）の生成物（０，５ｇ
　）をエタノール（５０ｍユ）中において１０４木炭担
持パラジウム（水との５０％ペースト０．５　ｇ）上で
７０ｐｓ！（約４．９　ｋｇ／　ａｍ２）において５時
間水素添加させた。触媒をｔ別し、ｌＦ液を蒸発乾固し
て純粋遊離塩基を固体（３５０１１１ｇ　）として得た
。メタノール（２０ｍｌ）中のこの遊離塩基（３５０ｍ
ｇ　）にエタノール（５ｍｌ　）中のｇｅｔｉ　（０，
１１ｇ）を添加し、冷却して、標題化合物を結晶化させ
た（　２５０　ｍｇ　）。融点１６２．５−１６４°（
発泡〕。

元素分析値 賽測値：　Ｏ：　５７．５、Ｈ：　５．０．　　Ｎ　：
　１１．００゜理論値（Ｃ’ｌ？”１７Ｎ３０□・Ｃ２
Ｈ２０４・０，５Ｈ２０）　：０　：　５７．９、Ｈ：
　５．１、Ｎ　：　１０．７％。

Ｎｒｎｒδ（ＤｊｉｉＳＯ−ｄａ　）：　１．８−２．
１　（ＣＨ２−２）、２．５４　（ＯＨｓ　−２’　）
、２．９−３．１　（０Ｈ２−１およびＨ−３）、４．
２１および４．５９　（ＯＨ２−６１）、６．６７．７
．２２および７．３８　（芳香族Ｈ−７，５および８）
、および７．２８および？、４６（Ｈ−４’およびｓ＋
　）。

例６ 水素化ナトリウム（０，０４５ｇ　）をテトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）中の遊離塩基（０，５ｇ　）としての
例４　（ＩＶ）の生成物の溶液に添加し、Ｖ渦で３０分
間撹拌した。ヨードメタン（ｏ、ｏｓ　ｍｘ　）を添加
し、撹拌を１４時間継続した。水（１ｍｌ　）を得られ
た溶液に添加し、これを次いで蒸発乾固し、フラッシュ
クロマトグラフィ（Ｉｆｉ）により精製して、固体（０
，３ｇ〕として純粋遊離塩基を得た。遊離塩基（０，０
４１ｇ）を熱エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、エタノ
ール（２ｍｌ　）中の蓚酸（０，０１ｇ　）を添加した
。冷却して、標題化合物を固体（０，０５ｇ）として結
晶化させた。融点１９８−１９９°。

元素分析値 実測値：　Ｏ：　６５．６、Ｈ：　５．７、Ｎ　：　８
．５゜理論値（Ｃ！２５Ｈ２５Ｎ３０２°Ｃ２１１Ｌ２
０４°０・２Ｈ２０）　：ｃ　：　６５．８、Ｈ：　５
．６、Ｎ　：　８．５％。

Ｎｍｒ　、ｔ（ＤＭｓｏ−ａ、　）　：　１．８−２．
２（０Ｈ２−２）、２．５６．　（ＣＨ３−２’　）、
２．９−３．２　（０Ｈ２−１およびＨ−３）、３．７
２　（ＯＨ３−９）、４．２２および４．５９（ａｎ２
−６＋）、５．１５および？−３−７，５（ｐｈｃｕ２
ｏ−）、６．９８．７．４０だよび７．６２　（芳香族
ｊｉ−７，８および５）、および７．３３および７．４
８　（Ｈ−４’および５１）。

例７ ゾルー１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾル−例６の
遊離塩基としての化合物（０，３ｇ、　）を５係木炭担
持酸化パラジウム（５（１％の水とのペーストの０．３
　ｇ）上で７０ｐＳｉ（約４．９　ｋｇ　／　ｃｍ２）
において１４時間水ツ添加させた。触媒をＰ別し、メタ
ノールで洗浄し、Ｖ液を真空蒸発乾固させて、固体（０
，２５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（凡）
による精製により純粋な遊離塩基を固体（０，１９ｇ　
）として得、これを熱エタノール（３０ｍユ）中に溶解
させた。エタノール（５＋ｎｌ　）中の蓚酸（０，０５
１［）を添加し、冷却させて、標題化合物を結ｒ８化さ
せた（　０−２４　ｇ）　！融点１！１１．５−１９２
°。

元素分析値 実測値：　Ｏ：　５７．５、Ｈ：　ｓ、ｓ、Ｎ　：　１
ｏ、ｓ。

理論値（０１８Ｃ１９Ｎ！＋０２°Ｃ２Ｈ２０４°Ｈ２
０）　：０　：　５７．６、Ｈ：　５．６、Ｎ　：　１
０．１％。

Ｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−（１，）　：　１．８−２．２　
（０Ｈ２−２）、２．６７（ＯＨ２−２’）、２．８−
３．２　（Ｃ）１２−１およびＨ−３）、３．６８　（
ＣＨ３−９）、４．２２および４．６０　（０Ｈ２−６
１〕、６．７３．７．３４および７．４４　（芳香族Ｈ
−７、８およびち〕、および７．３４および７．５２　
（Ｈ−４’およびｓ＋）。

例８ レイン酸塩 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ／中１．５５　Ｍ　、３２
．３ｍ１）を窒素下において一７０°で乾燥テトラヒド
ロフラン（６０ｍ１）中の乾燥ジイソプロピルアミン（
７，０＝ｎｌ）の撹拌された溶液に添加し、撹拌を１０
分間継続した。乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ’）中の３−メ
トキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（ｓ、ｏ　ｇ　
）の溶液に１０分間に亘って添加し、撹拌を−７０〜−
６０゜で４０分間継続した。この混合物を二重末端針に
より乾燥ＴＨＦ　（４（１ｍｌ　）　ＫよりＨ，：Ｎｙ
−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト（凡θｃｈ
ｅｎｍｏｓθｒｔＦ、）（１３，９ｇ）の撹拌された懸
濁液を含有する第二のフラスコ−６０°で移し、混合物
を４時間に亘って撹拌して０°まで温め、室温で一晩放
置した。この混合物を８％重炭酸ナトリウム水浴液（１
００ｍｌ）中に注ぎ、更に２Ｎ水醇化ナトリウム（１０
０Ｉ０１）で塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、
エーテルで抽出した（　４　Ｘ　２００　ｍｌ　）。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、蒸発
させて、油状物（７，ｔｉ５　ｇ　）を得た。短路クロ
マトグラフィＣＡ）により精製して、遊離塩基を油状物
（３，９４ｇ）として得た。油状物の一部（１８７ｍｇ
）をメタノール（Ｉ　Ｉｎｌ　）に溶解し、メタノール
（１ｍユ）中のマレイン酸（１２４ｍｇ　）を添加し、
溶液を乾燥エーテル（７Ｑｍｘ）で稀釈して沈澱を得、
これをト過し、エーテルで洗浄し、乾燥（室協にお（・
て真空乾燥）させて、標題化合物を固体（２８３ｍｇ　
）として得た。

融点１３２−１３４°。

ヨードメタｙ　（１，２７ｍｌ　）を乾ｉ１Ｊ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（８０ｍユ）中の塩基（３，７ｇ）
としての段階（１〕の生成物の撹拌された溶液に窒デ下
に室温で添加し、撹拌を室温で２５分間継続した。

２−メチルイミダシル（８，４ｇ）を添加し、混合物を
８０°で４時間加熱した。混合物を塩水（２５Ｄユユ）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（　３　Ｘ　２５０　ｍ
ｌ）。有機層を塩水（３Ｘ　２５０　ｍｌ　）で洗浄し
、合一した水層を更罠酢酸エチルで抽出した（　３　Ｘ
　４００ｒｎ１）。合一した有機層を乾燥しく　Ｍｇ５
Ｏ４）、蒸発させて半固体（１０，５ｇ）を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィ（Ａ）によりｆｆＮｕで油状物
としての生成物を得、これはゆっくり結晶化した（　３
．６０　ｇ）。

試料Ｃ１６５ｍｇ）をメタノ−／ｂ（０，５１Ｄユ）中
に溶解し、マレイン酸（９１ｍｇ）を添加した。乾燥エ
ーテル（ｚ５ｍｌ）を添加して沈澱な得、これをＰ別し
、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥（室温における真空乾燥
）して、標題化合物を固体（１ｃ＋ｚｍｇ）として得た
。融点１３４．５−１３５．５°。

遊離塩基としての段ＩＷ（Ｉｔ）の生成物（１，０ｇ）
を水（３ｏｍｌ）中に溶解し、２Ｎ塩酸（５ｍｌ　）　
ヲｍ加し、混合物を室温にお（・て９素下に１８時間撹
拌した。４−メチルフェニルヒドラジン（３，６ｇ）を
添加し、混合物を室温にて窒素下に６８時間撹拌した。

得られた溶液を８チ重炭酸ナト１７ウム水溶液（３０加
１）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しく３×ｓｏｍｌ）、
合一した乾燥（Ｍｇ５ｏ４）有機抽出液を蒸発させて油
状物を得た。これを短路クロマトグラフィ（１）により
精製して固体（３ｏｏｍｇ）を得へ、これをメタノール
（１０ｍユ）から結晶化させて。

遊動塩基を固体（７５Ｄユ）として得た。母液を蒸発さ
せ残渣を短絡クロマトグラフィ（ＪおよびＪ）、よう精
製、より、Ｃ１工次収穫物。□３５；Ｌ）７得た。これ
を第−次収林・物の一部（４０ｍｇ）と合一し、熱エタ
ノール（４０ｍユン中に溶解し、熱エタノール（５ｒｎ
ｌ　）中のマレインｐ（ｓｏｍｇ）を添加した。この溶
液を蒸発させ、残存固体をエタノール（５ｍユ）から結
晶化させて、標題化合物を結晶（ｘ３０ｍｇ）として得
た。融点１６２−４°。

）１ｍｒ　ｌ　（ＤＭＢＯ−６６）　：　　１．９−２
．２　（０Ｈ２−２）、２．４０　（０Ｈ３−６）、２
．６２　（ＯＨ３−２’　）、３．０−３．２（ＣＨ２
−１およびＨ−３）、４．２７および４．６３　（ＯＨ
２−６１〕、７．Ｏ３，７，３１および７．７８　（芳
香族Ｈ−７，８および５）および７．５１および７．６
２　（Ｈ−４’および５１）。

例９ （１）　（３−メトキシフェニル）ヒドラジン・填酸塩 濃塩酸（ｓ５　ｍｌ　）中の３−メトキシアニリ／（１
０ｇ）のＶ洟１液を約０８にお（・で撹拌し、水（２５
飢）中の亜硝酸ナトリウム（５，７５ｇ　）の溶液を混
合物の温度を約００に保ちながら３０分間に亘ってゆっ
くり添加した。１時間後、濃塩酸（ｓｏｍユ）中の塩化
スズ（ＩＩ）二水和物（５９ｇ）の溶液を１．５時間に
亘って温度な０℃未満に保ちながら冷却された懸濁液に
添加した。この懸濁液を更に３０分間撹拌し、ｒ別し、
乾燥エーテルで洗浄して、標題化合物を固体（１４ｇ　
）として得た。融点１７１°。

−イル）メチル］−１，３−シクロヘキサンドラシン〕 遊動塩基【２００　ｍｇ）としての例８（ｉｌ）の生成
物の水（６ｍｌ）ｇよび２Ｎ廖酔（１ｍｌ　）中の溶液
を室温で３時間撹拌した。段階（１）の生成物（４７０
１ｎｇ）を添加し、撹拌を１４時間結続した。得られた
溶液な酢酸エチル（４ｘ４ｏｍｘ）および重炭酸ナトリ
ウム（３０Ｄユ）間に分配した。合一した有ＰＲを塩水
（７０Ｄユ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発さ
せて、油状物（３００ｍｇ）を得た。フラッシュクロマ
トグラフィ（Ｈ）により精製して、標ｖＣ化合物をゴム
状物（１８０＋ｎｇ　）として得た。

Ｔ、ｌｃ、　（Ｈ）、Ｒｆｏ、５゜ −オン 段階（１１〕の生成物（０，１８ｇ）を塩化亜鉛（■〕
（１，８ｇ　）と共に氷酢酸（５ｍｌ）中にお（・て５
時間加熱還流させた。得られた浴液を炭酸ナトリウム（
５０ｍユ）および酢酸エチル（４Ｘ４０ｍｌ）間に分配
させた。合一した有機層を乾燥させ（ｈＡｇＳ０４）お
よび蒸発させて油状物を得、これをフラッジ−クロマト
グラフィ（Ｒ）により精製して、標題化合物を固体（０
，０ｓ　ｇ　）として得た。

Ｔ、１．ｃ、　（Ｈ）、Ｒｆｏ、３゜ Ｎｍｒδ（ＤＭＳＯ）−（１６：　　１．７−２．１　
（Ｉｎ、　Ｈ−２）、２．３３　（ｓ、−００Ｈ３）、
２．８−３．０　（ｍ、　Ｈ−１およびｆ（−３）、４
．０７および４．５７　（ｄｄおよびｄｄ、Ｈ−６’）
、６．７５および７．０８　（ｓおよび８．１３−４１
およびＨ−ｓ＋　）、６−８２　（ａａ　ｓ　Ｈ−６）
、６．９２　（ａ。

Ｈ−８〕および７．８６〔（１，Ｈ−５）。

例１〇 三臭化ホウ素（１，４５ｍｌ、　０１１１２０１□中Ｉ
Ｍ）を乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の例９の生成
物（ｚｓｏ　ｍｇ　）の低温（０°〕撹拌溶液に窒素下
に滴加した。三臭化ホウ素Ｃ０，７２５ｍ１）？２Ｘ２
４時間間隔で添加し、撹拌を更に２４時間継紗上た。メ
タノール（１０ｍユンを添加し、俗′ＩＰケ蒸発乾固さ
せた。残＆　（２７０ｍｇ　）をフラッシュクロマトグ
ラフィ（Ｋ）により精製して、標題化合物を粉末（８５
ｍｇ）として得た。融点２２０°。

Ｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−（１６）　：　１．７−２．１（
０Ｈ２−２）、２．３３　（０Ｈ３−２’　）、２．８
−３．０　（０Ｈ２−１およびＨ−３）、４．０７およ
び４．４７　（０Ｈ２−６１）、６．７６および７．０
８　（Ｈ−４’および５′）および６．６８．６．７８
および７．７６　（芳香族Ｒ−６，８および５）。

例１１ −４−オン ガラスインサート内の例２　（ｍ）の生成物（２，７８
ｇ）＠粉末（１３０ｒｎｇ）、増化第−銅（［２１！Ｉ
ｇ）オよび水性ジメチルアミン（４０％”／Ｗ、　４０
　ｍｌ　）をＲｏ　ｔｈ　オートクレーブ中において１
９６°で８．５時間加熱した。この混合物を２０°に冷
却し、エタノール（１５０ｍｌ）で稀釈し、ｒ過した。

ｆ液を真空濃縮し、固体（３ｇ）を残し、これを酢酸エ
チルで浴出するフラッシュクロマトグラフィにより精製
した。得られた固体を酢酸エチル（３ｍｌ）と共にすり
潰して、標式化合物（０，４，７ｇ）を固体として得た
。融点１４５−１４７°。

オン リチウムジイソプロピルアミドの溶液を乾燥テトラヒド
ロフラン（＋５ｍ１）中のジイソプロピルアミン（０，
２８ｍＬ　）　　の溶液に窒素下でｎ−ブチルリチウム
（公称ヘキサン中１．５　Ｍ、　　ｉ、３６　ｍｌ　）
を添加することにより調製した。この溶液を乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ｓｍ１）中の段階（１）の生成物（０
，４５ｇ）の撹拌懸濁液に窒素下において一７０°で菖
加した。−７０’において１．７５時間後にこの溶液を
二重末端針により乾燥テトラヒドロフラン（ＩＱｍｌ）
中のＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト
（Ｒｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩、０．６６　ｇ　）に−７
０゜において窒素下に簡加した。この混合物を徐々に室
温まで温め（約２時間〕、次〜・で室淵において１８時
間撹拌した。反応液を真空蒸発させ、油状残渣を飽和炭
酸カリウム（６０ＺＩｌｌユ）および酢酸エチル対エタ
ノール（２０：　１．２Ｘ７５！ｌ１ｌ）間に分配した
。合一した有機層を乾燥させ（”ａ２ｓＯ４）、真空蒸
発させて固体を残しく約０．６５　ｇ）、これをフラッ
シュクロマトグラフィ（Ｌ）によりｙ＃Ｉ製して、標題
化合物を固体（０，１７ｇ）として得た。

Ｔ、ユ、ｃ、　　（Ｅ）、　Ｒｆ　０．１６゜朱 乾燥ジメチルホルムアミド（６ｒｎｌ）中の段階（１１
）の生成物（１００ｍｇ）および２−メチルイミダシル
（３Ｏｍｇ　）の溶液を窒素下に１００〜１２０°で６
時間加熱した。混合物を真空蒸発させ残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ（Ｌ）で精製し、２０ｍ１の両分を集
めた。画分９−１２′？合わせ蒸発させてゴム状物（０
，０４ｇ　）を残した。これを画分１３−２３（２−メ
チルイミダゾールを含有）の蒸発から得られた残渣と合
一し、水（２０！＋）ユ）およびエタノール（５ｍ１）
で稀釈し、スチーム浴上で２．５時間加熱し、真空蒸発
させてゴム状物を残した。画分２７−３６を合一し蒸発
させて、固体として目的化合物（０，０３ｇ　）の遊ｌ
堵基を得、これをゴム状物と合一してフラッシュクロマ
トグラフィ（Ｌ）により精製して固体（０，０４ｇ　）
　’＆得た。これ？無水エタノール（２ｍｌ）とジエチ
ルエーテル（５！ｎユ）の混合物と共にすり潰して固体
（０，０４ｇ）を得、これを熱エタノール（３ｍｌ）に
溶解し、エタノール（７ｍユ）中のマレイン酸（１４１
ｎｇ）の熱溶液で処理した。得られた溶液を冷却しく２
０°）、乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ　）で稀釈し
、目的化合物（０，０３５ｇ）を固体として沈澱させた
。融点１４８−５０°。

Ｎｍｒ　　δ　（ＣＤＣユ３　）：　　　１．８−２．
４（０１２−２＞、　　２．８１ＣＣＨｓ−２’）、２
．９−３．１　（ＯＨ２−１およびａ−３）、３．０５
　（−Ｎ（ＯＨ３）２）、３．６８　〔（Ｈ３−９）　
；　４．４６および４．５８　（Ｃ！Ｅｉ２−６′）、
７．２３および７．２８　（Ｈ−４１および５１）、７
．０２．７．２５および７．６７（芳香族Ｈ−７，８お
よび５）。

例１２ ボニトリル １．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒド０−２
（１４）−ピリミドン（９０ｍユ）中の例２　（ｌｉｉ
）の生成物（８，４ｇ　）およびシアン化＃　（ＩＩ）
　（８，５ｇ〕の混合物を９素下に１時間２２０〜２３
０°で撹拌した。得られた溶液を氷（約２５０　ｇ）お
よび水（２０ｍｌ　）中の塩化第二鉄（２０ｇ）の溶液
の混合物に注いだ。この混合物を室温まで温め、２０°
で１．５時間撹拌し、Ｐ遇して、固体（約１５ｇ）を得
・、これを真空乾燥し、連続的にクロロホルム（５００
ｍｌ　）で４時間抽出し、その後クロロホルム（５００
ｍｌ　）で１６時間抽出した。第一の抽出液を蒸発させ
て、標題化合物（２，３ｇ　）を固体として得た。融点
１９０−１９２°。

ポキサミド ＃硫酸（３０ｍｌ）中の段階（１）の生成物シアノニト
リル（２，７ｇ　）の溶液を８０°で１時間加熱した。

この混合物を氷（約５００　ｇ　）上に注ぎ、固体を沈
澱させ、これをｒ遇し、水洗しく３ｘｓｏｍｘ）、真空
乾燥して、固体（ｓ、ｚ　ｇ　）を得た。これを沸脚無
水エタノール（１，５１）で抽出し、抽出液を約キ ｍｌまで蒸発させ、クロロホルム：メタノール（１：１
．約２Ｑｍｌ）の混合物で稀釈し、ｒ過して、標題化合
物（ｏ、ｓ３　ｇ）を固体として得た。融点２９５−２
９８°。

ミド 酢酸（ｘ４ｍｄ）中の段階（１１）の生成物（１，８ｇ
　）、パラホルムアルデヒド（０，３ｇ）およびジメチ
ルアミン塩酸ｍ　（０−７５ｇ　）の混合物を８０〜１
００°にお（・て窒素下に２時間加熱した。反応液を冷
却しく２０°）、真空蒸発させフラッシュクロマトグラ
フィ（Ｌ）により精製して、発泡体を得た。試料（０，
２ｇ〕を０．８８アンモニア（１０ｍｌ）中で３日間撹
拌して、標題化合物（１００ｍｇ）を固体として沈澱さ
せた。融点１７１−１７３°（発泡〕。

乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍｌ　）中の段階（ｔＨ
）の生成物（０，３３ｇ）および２−メチルイミダゾー
ル（ｏ、１ｇ　）の溶液を１００°で窒素下に１８時間
加熱した。反応液を次（・で２　Ｍ　ｐ、酸（３０ｍｌ
）中に溶解し、酢酸エチルで洗浄した（　３　ｘ３ｏｒ
ｎｌ　）。酸性水層を炭酸カリウムで塩基性化しく１：
１Ｈ９）、酢酸エチル：エタノ−＃　（１０：　３．３
ｘｓｏｍｌ）の混合物で抽出した。有機抽出液を合一し
、基本で洗浄しくｓｘｓｏｍユ）、乾燥しく　Ｎａ２８
０４　）　、蒸発させてゴム状物（０，３ｇ　）とし、
これをカラムクロマトグラフィ（Ｌ）により精製して、
ゴム状物１を得た。イングロバノール（＋０ｍ１）と共
にすり消して固体（０，１１ｇ）を苔机これを熱無水エ
タノール（１５ｍｌ）中に溶解し、エタノール（５ｍｌ
　）中のマレづン酸（３８ｍｇ）の熱溶液で処理した。

得られた耐液を冷却しく２０°）、真空濃縮して、標題
化合物（０，０６９ｇ）を固体として沈澱させた。融点
１８５−１９５°　（発泡）。

元素分析値 冥測値：　Ｃ！　：　５８．２、Ｈ：　５．４、Ｎ　：
　１１．６゜理論値（Ｃ］９Ｈ２ＯＮ４０２°Ｃ４Ｈ４
°ｏ、５−ｓＨ２０）：ｃ　：　５９．０、Ｈ：　５．
５、Ｎ　：　１１．９％以下の具体例は、本発明による
薬学的配合物を例示するものである。

経口投与用錠剤 錠剤は、湿潤顆粒の直接圧縮などの通常の方法により調
製される。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの適当なフィルム形成材料でフィルム級
外することができる。或（・はまた錠剤を糖衣錠にして
もよい。

錠　剤　　　　　　　　　　　　ｕｐ、／錠剤活性成分
　　　　　　　　　　　　　　８．０ラクトースＮＦ４
　　　　　　　　　　８９．５クロスカルメロースナト
リウムＮＦ　　　　　　２．０ステアリン酔マグネシウ
ム　ＢＰ　　　　　　Ｑ、５圧１Ａ　ＩＪ　ｔ　　　　
　　　　　　　　　　１ｏ　ｏ　、　。

”直接圧縮に適した叫級のもの 活性成分を６０メツシユ篩を通過させ、ラクトース、ク
ロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムとブレンドする。得られたミックスを５．５ｍｍ
直径のパンチを用いて錠剤に圧縮成形する。

他の強度の錠剤を活性成分対ラクトースの比或いは圧縮
重量を変更し、および適西なパンチを用（・ることによ
り調製することができる。

ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２．０塩化ナト
リウム　ＢＰ　　　　　　　　必要に応じて注射用水　
ＢＰ　　　　　　　　　　　１．Ｑｍ：Ｌまで壇化ナト
リウムを添加して溶液の張力を調整し、酸或いはアルカ
リを用いてｐＨを最適安定性のそれに調整するかおよび
／または活性成分の溶解が容易にされる。載いはまた適
当な緩衝境が使用されてもよい。

この溶液を調製し、清澄化させ、適当な大きさＯガラス
の融着により封入されるアイプルに充填される。この注
射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレー
ブ内にお（・て加熱することにより殺菌される。或（・
はまた溶液を１過により殺菌して無菌条件下に無菌アン
プル中に充填される。溶液は窒素その他の適当なガスの
不活性雰囲気下にお（・て包装される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキル
   基、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０
   アルキニル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ＿１＿
   −＿３）アルキル基を表わす。 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４で表わされる基の一つは水
   素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル基また
   はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル基であり、他
   の二つの基の各々は同種或いは異種であって水素原子或
   いはＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 Ｘはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ基、フェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）−アルコ
   キシ基またはＣ＿１＿−＿６アルキル基或いはＮＲ＾５
   Ｒ＾６またはＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６基を表わし、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６は同種或いは異種であって各々水素原子或い
   はＣ＿１＿−＿４アルキル基またはＣ＿３＿−＿４アル
   ケニル基を表わすか或いはそれらが結合する窒素原子と
   共に飽和５〜７員環を形成する） およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物。 ２、Ｒ＾１が水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ６アルケニル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ＿１
   ＿−＿３）アルキル基を表わし、 Ｘがハロゲン原子、或いはヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ基またはＣ＿１＿−＿６アルキル基、或い
   はＮＲ＾５Ｒ＾６基或いはＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６基を表わ
   す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘがハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基また
   はヒドロキシ基を表わす、特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 ４、置換基Ｘがテトラヒドロカルバゾロン基の６−位に
   ある、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に
   記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基
   、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基またはＣ＿３＿−＿
   ６アルケニル基を表わす、特許請求の範囲第１項〜第４
   項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の一つがＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル基または
   Ｃ＿３＿−＿６アルケニル基を表わし、他の二つの基の
   各々が同種または異種であって水素原子或いはＣ＿１＿
   −＿３アルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾２が水素原子を表わし、Ｒ＾３および／または
   Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、或いはＲ
   ＾２がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４が共に水素原子を表わす、特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれかに１項に記載の化合物。 ８、６−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９
   −メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル
   −１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
   ン、 ６−ブロモ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−
   イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−９−
   メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−
   １−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン
   、 １，２，３，９−テトラヒドロ−６−メチル−３−〔（
   ２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、６−（ジメチル
   アミノ）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
   −３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イ
   ル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン およびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物
   。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の
   製造方法において、 （Ａ）下記一般式（II）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＸは特許請求の範囲第１項の定義
   と同義であり、およびＹは反応性置換基を表わす） 或いはその保護誘導体と下記一般式（III）で表わされ
   るイミダゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項
   の定義と同義） 或いはその塩と反応させて引続き存在する任意の保護基
   を除去し、或いは （Ｂ）下記一般式（VI）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａは水素原子或いはヒドロキシ基を表わし、お
   よびＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは特許請
   求の範囲第１項の定義と同義である） 或いはその塩或いは保護誘導体を酸化させて引続き存在
   する任意の保護基を除去するか、或いは （Ｃ）特許請求の範囲第１項に規定される一般式（ I
   ）の化合物或いはその塩或いは保護誘導体を常法を用い
   て一般式（ I ）の化合物に転換し、引続き存在する任
   意の保護基を除去するか、或いは （Ｄ）下記一般式（VIII）で表わされる化合物▲数式、
   化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは特
   許請求の範囲第１項記載と同義である） 或いはその塩或いは保護誘導体を環化させ引続いて存在
   する任意の保護基を除去するか、或いは （Ｅ）下記一般式（ＸII）で表わされる化合物：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｗは水素原子或いはハロゲン原子を表わし、お
   よびＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは特許請
   求の範囲第１項の定義と同義である） 或いはその塩或いは保護誘導体を環化させ引続き存在す
   る任意の保護基を除去するか、或いは（Ｆ）一般式（
   I ）で表わされる化合物の保護された形態から保護基を
   除去することを含んでなり、および一般式（ I ）の化
   合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合には
   その混合物を任意に分割して目的エナンチオマーを得、 および／または一般式（ I ）の化合物が遊離塩基の形
   態にある場合には、任意にその遊離塩基を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。 １０、Ｙがアルケニル基＝ＣＨ＿２或いは一般式ＣＨ＿
   ２Ｚ基（Ｚは離脱原子或いは基を表わす）を表わす、特
   許請求の範囲第９項（Ａ）記載の方法。 １１、一般式（ I ）の化合物或いはその塩或いは保護
   誘導体がアルキル化、水素添加或いは酸触媒切断により
   一般式（ I ）のもう一つの化合物に転換させる、特許
   請求の範囲第９項（Ｃ）記載の方法。 １２、特許請求の範囲第１項に規定される一般式（ I
   ）の少なくとも一つの化合物或いはその生理学的に許容
   可能な塩或いは溶媒和物と少なくとも一つの生理学的に
   許容可能な担体或いは賦形剤とを含んでなる薬学的組成
   物。 １３、下記一般式（II）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキル
   基、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０
   アルキニル基、フェニル基或いはフェニル−（Ｃ＿１＿
   −＿３）アルキル基を表わす。 Ｘはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ基、フェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）−アルコ
   キシ基またはＣ＿１＿−＿６アルキル基或いはＮＲ＾５
   Ｒ＾６またはＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６基を表わし、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６は同種または異種であって各々水素原子或い
   はＣ＿１＿−＿４アルキル基またはＣ＿３＿−＿４アル
   ケニル基を表わすか、或いはそれらが結合する窒素原子
   と共に飽和５〜７員環を形成するものである。 Ｙは反応性置換基を表わす）。 １４、Ｙがアルケニル基＝ＣＨ＿２或いは一般式ＣＨ＿
   ２Ｚの基〔Ｚはハロゲン原子、アシロキシ基、−Ｎ＾＋
   Ｒ＾７Ｒ＾８Ｒ＾９Ｅ＾−基（但し、Ｒ＾７、Ｒ＾８お
   よびＲ＾９は各々独立に低級アルキル基、アリール基ま
   たはアラルキル基を表わし、Ｅ＾−はアニオンを表わす
   ）或いは−ＮＲ＾７Ｒ＾８基（但し、Ｒ＾７およびＲ＾
   ８は前記と同義）を表わす〕を表わす、特許請求の範囲
   第１３項記載の化合物。 １５、下記一般式（VI）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキル
   基、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０
   アルキニル基、フェニル基、またはフェニル−（Ｃ＿１
   ＿−＿３）アルキル基を表わす。 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４で表わされる基の一つは水
   素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル基また
   はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル基であり、他
   の二つの基の各々は同種または異種であって水素原子或
   いはＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 Ｘはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ基、フェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）−アルコ
   キシ基またはＣ＿１＿−＿６アルキル基或いはＮＲ＾５
   Ｒ＾６基またはＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６基を表わし、Ｒ＾５
   およびＲ＾６は同種または異種であって各々水素原子或
   いはＣ＿１＿−＿４アルキル基またはＣ＿３＿−＿４ア
   ルケニル基を表わすか或いはそれらが結合する窒素原子
   と共に飽和５〜７員環を形成する。Ａは水素原子或いは
   ヒドロキシル基を表わす）。