JPS6277382A - 複素環式化合物 - Google Patents
複素環式化合物Info
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- JPS6277382A JPS6277382A JP61174685A JP17468586A JPS6277382A JP S6277382 A JPS6277382 A JP S6277382A JP 61174685 A JP61174685 A JP 61174685A JP 17468586 A JP17468586 A JP 17468586A JP S6277382 A JPS6277382 A JP S6277382A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は複素環式化合物、それらの製造方法、それらを
含有する薬学的組成物およびそれらの医学的用途に関す
る。特に本発明は一次求心性神経の末端に位飲するタイ
プの5−ヒドロキシトリプタミン(5−BT )レセプ
ターに作用でる仕合物に関する。
含有する薬学的組成物およびそれらの医学的用途に関す
る。特に本発明は一次求心性神経の末端に位飲するタイ
プの5−ヒドロキシトリプタミン(5−BT )レセプ
ターに作用でる仕合物に関する。
一つの面によると、本発明は下記一般式(I)で表わさ
れるテトラヒドロ力ルバソロン:(式中、R1は水素原
子或いはcl−10アルキル基、03−7 シクロアル
キル基s C3−7シクロアルキルー〔(’l−4)
−アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−10アル
キニル基、フェニル基マタはフェニ” −(”1−3)
アルキル基を表わす。
れるテトラヒドロ力ルバソロン:(式中、R1は水素原
子或いはcl−10アルキル基、03−7 シクロアル
キル基s C3−7シクロアルキルー〔(’l−4)
−アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−10アル
キニル基、フェニル基マタはフェニ” −(”1−3)
アルキル基を表わす。
R2、R3およびR4で表げLる基の一つは水素原子或
(・はC1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基
、02−67 、n−ケニル基マたはフェニル−CC+
−s) フルキル基であり、他の二つの基の各々は同秒
或いは異種であって水素原子或いはCl−6アルキル基
を表わす。
(・はC1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基
、02−67 、n−ケニル基マたはフェニル−CC+
−s) フルキル基であり、他の二つの基の各々は同秒
或いは異種であって水素原子或いはCl−6アルキル基
を表わす。
Xはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、Cニー4アルコ
キシ基、フェニル−CC*−5)−アルコキシ基マタは
Cl−6アルキル基或いはHRIiHaまたはC0NF
j’R’基を表わし、R5およびR6は同種或いは異種
であって各々水素原子或〜・はcl−4アルキル基また
はCB−4フルケ二ル基を表わすか或いはそれらが結合
する窒素原子と共に飽和5〜7員環を形成する)および
その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物を提供する
。
キシ基、フェニル−CC*−5)−アルコキシ基マタは
Cl−6アルキル基或いはHRIiHaまたはC0NF
j’R’基を表わし、R5およびR6は同種或いは異種
であって各々水素原子或〜・はcl−4アルキル基また
はCB−4フルケ二ル基を表わすか或いはそれらが結合
する窒素原子と共に飽和5〜7員環を形成する)および
その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物を提供する
。
B1がC3−6アルケニル基或いはC3−10フルキニ
ル基を表わすか、或いはRI5またはR6が03−4フ
ルケニル基を表わす場合には二重或いは三重結合は窒素
原子とは隣接して(・ないことがあり得ることが理解さ
れるであろう。
ル基を表わすか、或いはRI5またはR6が03−4フ
ルケニル基を表わす場合には二重或いは三重結合は窒素
原子とは隣接して(・ないことがあり得ることが理解さ
れるであろう。
一般式(1)に言及すると、R1、R2、R3、R4、
R5、R6およびXにより表わされるアルキル基は直鎖
酸−・は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、プロブ−2−イル、ブチル、ブドー2−イル、
2−メチルプロプ−2−イル、ペンチル、ペント−3−
イル載(・はヘキシルナトチある。
R5、R6およびXにより表わされるアルキル基は直鎖
酸−・は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、プロブ−2−イル、ブチル、ブドー2−イル、
2−メチルプロプ−2−イル、ペンチル、ペント−3−
イル載(・はヘキシルナトチある。
アルケニル基は例えばプロペニル基である。
アルキニル基は例えば2−プロピニル或(・は2−オク
チニル基である。
チニル基である。
フェニル−01−3アルキル基(そのものとして、或い
はフェニル−〔(it−s)アルコキシ基の一部トシて
)は、例えばベンジル、フェネチル或いは3−7エニル
ブロビル基である。
はフェニル−〔(it−s)アルコキシ基の一部トシて
)は、例えばベンジル、フェネチル或いは3−7エニル
ブロビル基である。
シクロアルキル基(そのものとして或(・はシクロアル
キル−アルキル基の部分として)は例えばシクロペンチ
ル、シクロヘキシル或(・はシクロヘプチル基である。
キル−アルキル基の部分として)は例えばシクロペンチ
ル、シクロヘキシル或(・はシクロヘプチル基である。
Rが03−7シクロアルキルー((I−4)アルキル基
を表わす場合には、そのアルキル部分は例えばメチル、
エチル、プロピル、フロブー2−イル載いはブチル基で
ある。
を表わす場合には、そのアルキル部分は例えばメチル、
エチル、プロピル、フロブー2−イル載いはブチル基で
ある。
Xが01−4アルコキシ基を表わす場合には、それは例
えばメトキシ基である。
えばメトキシ基である。
Xがハロゲン原子を表わす場合にはそれは例えばフッ素
、塩素、或(・は臭素原子である。
、塩素、或(・は臭素原子である。
置換基xは、テトラヒドロカルバゾロンの5−16−1
7−或いは8−位にあってよい。
7−或いは8−位にあってよい。
テトラヒドロカルバゾロyの3−位における炭素原子は
不斉であり、R−または臼−立体配置忙お(・て存在す
る。更に、R,R,RおよびR4の置換基の性質に応じ
て不斉中心が分子の至る所で生じ得る。本発明は一般式
(I)の化合物の個々の異性体形態およびそれらのラセ
ミ混合体を含む全ての混合物の両者を包含するものであ
る。
不斉であり、R−または臼−立体配置忙お(・て存在す
る。更に、R,R,RおよびR4の置換基の性質に応じ
て不斉中心が分子の至る所で生じ得る。本発明は一般式
(I)の化合物の個々の異性体形態およびそれらのラセ
ミ混合体を含む全ての混合物の両者を包含するものであ
る。
一般式(I)の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩
としては、有機または無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩
、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、りエン酸塩、フマール
酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は
、例えば水和物である。
としては、有機または無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩
、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、りエン酸塩、フマール
酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は
、例えば水和物である。
一般式(I)により表わされる好ましく・化合物群は、
R1が水素原子或いはCl−10アルキル基、03−7
シクロアルキル基、0s−sアルケニル基、フェニル基
またはフェニル−(C1−!l)アルキル基を表わし、
Xがハロゲン原子、或いはヒドロキシ基、01−4アル
コキシ基または01−6アルキル基、或いはNR’l(
’基またはC!0NR5H’基を表わし、およびR2、
R3、R4、R5およびR6基が前記の定義違りのもの
である。
R1が水素原子或いはCl−10アルキル基、03−7
シクロアルキル基、0s−sアルケニル基、フェニル基
またはフェニル−(C1−!l)アルキル基を表わし、
Xがハロゲン原子、或いはヒドロキシ基、01−4アル
コキシ基または01−6アルキル基、或いはNR’l(
’基またはC!0NR5H’基を表わし、およびR2、
R3、R4、R5およびR6基が前記の定義違りのもの
である。
一般式(I)で表わされるもう一つの好ましく・化合物
群は、Xがハロゲン原子、例えば臭素酸いはフッ素原子
、Cl−6アルキル基例えばメチル基、或(・はヒドロ
キシ基を表わすものである。置換基xは、テトラヒドロ
カルバゾロン環の6−位にあるのが好ましい。
群は、Xがハロゲン原子、例えば臭素酸いはフッ素原子
、Cl−6アルキル基例えばメチル基、或(・はヒドロ
キシ基を表わすものである。置換基xは、テトラヒドロ
カルバゾロン環の6−位にあるのが好ましい。
更に好ましい化合物群は、R1が水素原子或いは01−
6アルキル基、C3−7シクロアルキル基或いはC3−
6フルケニル基を表わすものである。
6アルキル基、C3−7シクロアルキル基或いはC3−
6フルケニル基を表わすものである。
一般式(1)により表わされるもう一つの好ましく・化
合物群は、R2、R3およびR4により表わされる基の
一つが01−3アルキル基、 aS−aシクロアルキル
基或いは0ト6フルケニル基を表わし、および他の二つ
の基の各々が同aI或(・は異種であって水素原子或−
・は01−3アルキル基を表わすものである。
合物群は、R2、R3およびR4により表わされる基の
一つが01−3アルキル基、 aS−aシクロアルキル
基或いは0ト6フルケニル基を表わし、および他の二つ
の基の各々が同aI或(・は異種であって水素原子或−
・は01−3アルキル基を表わすものである。
R2が水素原子を表わす場合には、R3および/または
R4は好ましくはC1−3アルキル基を表わす。
R4は好ましくはC1−3アルキル基を表わす。
R2がC1−5アルキル基を表わす場合には、R3およ
びR4は両方井水素原子を表わすのが好ましい。
びR4は両方井水素原子を表わすのが好ましい。
本発明による特に好ましく・化合物としては次のものが
挙げられる: 6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メ
チル−a−〔(2−メチル−1月−イミダゾルー1−イ
ル)メチル〕−4R−カルバゾルー4−オン、 6−ブロモ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチ
ル−3−〔(2−メチル−1亙−イミダゾルー1−イル
)メチル〕−4H−カルバゾル−4H−カルバゾルー4
−オン、 1.2,3.9−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−3−
〔(2−メチル−1旦−イミダゾルー1−イル)メチル
]−4H−カルバゾルー4−オン、1.2,3.9−テ
トラヒドロ−6−ヒドロキシ−9−メチル−3−〔(2
−メチル−IH−イミダゾルー1−イル)メチル〕−4
月−カルバゾルー4−オン、 1.2.3.9−テトラヒドロ−6−メチル−3−〔(
2−メチル−1,!!−イミダゾルー1−イル)メチル
〕−4且−カルバゾルー4−オン、およびロ−(ジメチ
ルアミr)−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチ
ル−3−〔(2−メチル−1旦−イミダゾルー1−イル
)メチル〕−4月−カルバゾルー4−オン、 およびそれらの生理学的に許容可能な坊および溶媒和物
。
挙げられる: 6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メ
チル−a−〔(2−メチル−1月−イミダゾルー1−イ
ル)メチル〕−4R−カルバゾルー4−オン、 6−ブロモ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチ
ル−3−〔(2−メチル−1亙−イミダゾルー1−イル
)メチル〕−4H−カルバゾル−4H−カルバゾルー4
−オン、 1.2,3.9−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−3−
〔(2−メチル−1旦−イミダゾルー1−イル)メチル
]−4H−カルバゾルー4−オン、1.2,3.9−テ
トラヒドロ−6−ヒドロキシ−9−メチル−3−〔(2
−メチル−IH−イミダゾルー1−イル)メチル〕−4
月−カルバゾルー4−オン、 1.2.3.9−テトラヒドロ−6−メチル−3−〔(
2−メチル−1,!!−イミダゾルー1−イル)メチル
〕−4且−カルバゾルー4−オン、およびロ−(ジメチ
ルアミr)−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチ
ル−3−〔(2−メチル−1旦−イミダゾルー1−イル
)メチル〕−4月−カルバゾルー4−オン、 およびそれらの生理学的に許容可能な坊および溶媒和物
。
本発明は、本発明による化合物のその他の生理学的許容
可能な等何物即ちin vivoで一般式(I)の胞化
合物に転換されろ生理学的に許容可能な化合物にも及び
ことが繍められるであろう。
可能な等何物即ちin vivoで一般式(I)の胞化
合物に転換されろ生理学的に許容可能な化合物にも及び
ことが繍められるであろう。
本発明の化合物はラットの単離された迷走神経標本の5
HT−誘発応答の強力且つ選択的拮抗薬であり、従っ
て、−次求心性神経に位置する1神経単位”5−HTレ
セプタータイプの強力且つ選択的拮抗薬として作用する
。このタイプのレセプターはまた中枢神経系統にも存在
するものとも思われて(・る。5−HTは中枢神経系統
の神経経路内に広く存在し、これらの5−HT含有経路
の妨害はムード、精神運動活動、食欲および記伊などの
挙動症候群を変更させることが知られている。
HT−誘発応答の強力且つ選択的拮抗薬であり、従っ
て、−次求心性神経に位置する1神経単位”5−HTレ
セプタータイプの強力且つ選択的拮抗薬として作用する
。このタイプのレセプターはまた中枢神経系統にも存在
するものとも思われて(・る。5−HTは中枢神経系統
の神経経路内に広く存在し、これらの5−HT含有経路
の妨害はムード、精神運動活動、食欲および記伊などの
挙動症候群を変更させることが知られている。
−次求心性神経の末端上に位置するタイプの5HTレネ
プターにおける5HTの効果を拮抗する化合物は、精神
病的障害(例、精神分裂病および鮮病)、不安、苦痛、
胃のうっ血、消化不良、消化性潰瘍、逆流食道炎および
膨満などに伴って生ずる胃腸の機能不全の徴候、片頭痛
、および悪心および吐気などの状態の治#に有用である
ものと思われる。
プターにおける5HTの効果を拮抗する化合物は、精神
病的障害(例、精神分裂病および鮮病)、不安、苦痛、
胃のうっ血、消化不良、消化性潰瘍、逆流食道炎および
膨満などに伴って生ずる胃腸の機能不全の徴候、片頭痛
、および悪心および吐気などの状態の治#に有用である
ものと思われる。
これらの状態の治療のための現存する薬品治療と異り、
本発明の化合物はそれらの一次求心性神経末端に位置す
るタイプの5−HTレセプターに対する高い選択性のた
めに望ましくない副作用をもたらさないものと思われる
。即ち、例えば神経弛緩薬は連発性ジスケネジアなどの
錐体外路効果を示し、ベンゾチアゼピン類は依存症を引
起こす。
本発明の化合物はそれらの一次求心性神経末端に位置す
るタイプの5−HTレセプターに対する高い選択性のた
めに望ましくない副作用をもたらさないものと思われる
。即ち、例えば神経弛緩薬は連発性ジスケネジアなどの
錐体外路効果を示し、ベンゾチアゼピン類は依存症を引
起こす。
もう一つの面に従えば、本発明は精神分裂病或いは跪病
などの楕神病的障害或いは不安、苦痛、冑のうつ崩、消
化不良、逆流食道炎、消化性潰瘍或いは膨満なとの胃腸
の機能不全の徴候、片頭痛、悪心或−・は吐気に悩むヒ
ト或(・は動物の患者の治療方法にお(・て有効量の一
般式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能な塙
或いは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供
する。
などの楕神病的障害或いは不安、苦痛、冑のうつ崩、消
化不良、逆流食道炎、消化性潰瘍或いは膨満なとの胃腸
の機能不全の徴候、片頭痛、悪心或−・は吐気に悩むヒ
ト或(・は動物の患者の治療方法にお(・て有効量の一
般式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能な塙
或いは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供
する。
従って、本発明はまた、ヒト或いは獣医学に使用するよ
うに適した。また任童の便第1jな経路により投与する
ように配合された一般式(1)の3−イミダゾリルメチ
ルテトラヒドロカルバゾロン銹導体およびそれらの生理
学的に許容可能な塩および溶媒和物例えば水和物から選
ばれた少なくとも一つの化合物を含んでなる薬学的組成
物を提供する。
うに適した。また任童の便第1jな経路により投与する
ように配合された一般式(1)の3−イミダゾリルメチ
ルテトラヒドロカルバゾロン銹導体およびそれらの生理
学的に許容可能な塩および溶媒和物例えば水和物から選
ばれた少なくとも一つの化合物を含んでなる薬学的組成
物を提供する。
その様な組成物は一種以上の薬学的に許容可能な担体或
(・は賦形剤を用いて常法により配合される。
(・は賦形剤を用いて常法により配合される。
即ち、本発明の化合物は経口、口内、非経口、局所或い
は直腸投与用に或(・は吸入或(・は吹付け(口或いは
鼻を介して)による投与に適した形態で配合される。
は直腸投与用に或(・は吸入或(・は吹付け(口或いは
鼻を介して)による投与に適した形態で配合される。
経口投与のためには、薬学的組成物は通常の手段により
薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤(例、ブリゼ
ラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン
或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕、充填剤
(例、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース或い
はリン酸水素カルレウム)、滑剤(例、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク或いはシリカ)、崩壊剤(例、ジャ
ガイモデンプン或いはナトリウムデンプングリコレート
)、戒(・は浮−剤(例、硫酸ラウリルナトリウム)な
どを用〜・て調製される例゛えは錠剤或いはカプセルの
形態を取得る。錠剤は公知の方法により被轡されてもよ
い。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップ或いは
P濁液の形態を取ることができ、或(・はまたそれらは
使用前に水その他の適当な稀釈液で$成されるように乾
燥製品として提供されてもよ(・。その様な液体製剤は
薬学的に許容可能な添加剤例えばl!!!濁剤(例、ソ
ルビトールシロップ、セルロース畦導体或いは水素添加
食用油脂)、乳化剤(例、レシチン、アカシア〕。
薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤(例、ブリゼ
ラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン
或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕、充填剤
(例、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース或い
はリン酸水素カルレウム)、滑剤(例、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク或いはシリカ)、崩壊剤(例、ジャ
ガイモデンプン或いはナトリウムデンプングリコレート
)、戒(・は浮−剤(例、硫酸ラウリルナトリウム)な
どを用〜・て調製される例゛えは錠剤或いはカプセルの
形態を取得る。錠剤は公知の方法により被轡されてもよ
い。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップ或いは
P濁液の形態を取ることができ、或(・はまたそれらは
使用前に水その他の適当な稀釈液で$成されるように乾
燥製品として提供されてもよ(・。その様な液体製剤は
薬学的に許容可能な添加剤例えばl!!!濁剤(例、ソ
ルビトールシロップ、セルロース畦導体或いは水素添加
食用油脂)、乳化剤(例、レシチン、アカシア〕。
非水性稀釈液(例、アーモンド油、油エステル類、エチ
ルアルコール或(・は分別植物油)および保恒剤(例、
メチル或いはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート或
いはソルビン酸)などを用いて通常の手段により調製さ
れる。これらの製剤はまたM衝嬉、風味剤、着色剤およ
び甘味剤を適宜含有してもよ〜・。
ルアルコール或(・は分別植物油)および保恒剤(例、
メチル或いはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート或
いはソルビン酸)などを用いて通常の手段により調製さ
れる。これらの製剤はまたM衝嬉、風味剤、着色剤およ
び甘味剤を適宜含有してもよ〜・。
経口投与用の製剤は活性化合物の制御された放出を与え
るように適当に配合されてよい。
るように適当に配合されてよい。
口内投与のためにはこれらの組成物は常法に従って配合
された錠剤或いはロゼンジの形態をとってよい。
された錠剤或いはロゼンジの形態をとってよい。
本発明の化合物は注射による経口投与用に配合されてよ
い。注射用配合物は添加保恒剤と共に単位投与形vfl
lえはアンプル或いは多投与容器の形態で提供され得る
。これらの組成物は油性或いは水性稀釈液中のP濁液、
溶液或いはエマルジ日ンなどの形態をとり、P濁剤、安
定剤および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。
い。注射用配合物は添加保恒剤と共に単位投与形vfl
lえはアンプル或いは多投与容器の形態で提供され得る
。これらの組成物は油性或いは水性稀釈液中のP濁液、
溶液或いはエマルジ日ンなどの形態をとり、P濁剤、安
定剤および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。
或いはまた活性成分は使用前に適当な稀釈液、無菌の発
熱性物質のない水で榛成するように粉末形態であっても
よい。
熱性物質のない水で榛成するように粉末形態であっても
よい。
本発明の化合物はまた例えばココアバターその他のグリ
セリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或−・
は停留脱腸などの直腸組成物として配合されてもよ(・
。
セリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或−・
は停留脱腸などの直腸組成物として配合されてもよ(・
。
前記配合物に加えて、本発明の化合物は貯蔵製剤として
も配合され得る。その様な特効性配合物は、梗込み(例
えば皮下或いは筋肉内)により、或いは筋肉内注射によ
り投与される。即ち、例えば本発明の化合物は適当な1
合体或(・は疎水性材料(例えば許容可能な油中のエマ
ルジ冒ンとして)或いはイオン交換樹脂と共に配合する
ことができ、或いは溶解度の僅かな訪導体例えば溶解度
の僅かな塩として配合され得る。
も配合され得る。その様な特効性配合物は、梗込み(例
えば皮下或いは筋肉内)により、或いは筋肉内注射によ
り投与される。即ち、例えば本発明の化合物は適当な1
合体或(・は疎水性材料(例えば許容可能な油中のエマ
ルジ冒ンとして)或いはイオン交換樹脂と共に配合する
ことができ、或いは溶解度の僅かな訪導体例えば溶解度
の僅かな塩として配合され得る。
吸入による投与のためには本発明による化合物は、適当
な噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸
化炭素酸−・はその他の適当なガスなどを用いて加圧バ
ック或いは噴p器からエアロゾルスプレーの形で投与す
るのが便オI」である。加圧エアロゾルの場合には投与
単位はある計量されたiを投与するためのパルプを設け
ることにより決足することができる。吸入器或いは吹付
器に使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよび
カートリッジは本発明の化合物?よびラクトース或いは
デンプンなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスが配合
される。
な噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸
化炭素酸−・はその他の適当なガスなどを用いて加圧バ
ック或いは噴p器からエアロゾルスプレーの形で投与す
るのが便オI」である。加圧エアロゾルの場合には投与
単位はある計量されたiを投与するためのパルプを設け
ることにより決足することができる。吸入器或いは吹付
器に使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよび
カートリッジは本発明の化合物?よびラクトース或いは
デンプンなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスが配合
される。
ヒト(約70 kgの体重)に投与するための本発明の
化合物の析案される投与fは例えば毎日1〜4回投与さ
れる単位投与量り0.05〜20 IDg、好ましくは
0.1〜10mg、の活性成分である。この投与量は投
与経路および患者の体重に応じて異る。
化合物の析案される投与fは例えば毎日1〜4回投与さ
れる単位投与量り0.05〜20 IDg、好ましくは
0.1〜10mg、の活性成分である。この投与量は投
与経路および患者の体重に応じて異る。
患者の年令および体1並びに治療される状y/目の1さ
に応じて投与量に日常的な変化を行う必要かあることが
認められるであろう。
に応じて投与量に日常的な変化を行う必要かあることが
認められるであろう。
経口投与のためには単位投与量は、0.5〜10mgの
活性成分を含有するのが好ましく・。非経口投与のため
の単位投与tは、0.1〜10 mgの活性成分を含有
するのが好ましい。
活性成分を含有するのが好ましく・。非経口投与のため
の単位投与tは、0.1〜10 mgの活性成分を含有
するのが好ましい。
エアロゾル配合物は、加圧エアロゾルから投与される各
計量投与置部ち1パフ1が0.2 mg〜2mg の本
発明の化合物を含有するようにおよび吹付器或いは吸入
器内のカプセルおよびカートリッジを介して投与される
各投与量が0.2〜20 mgの本発明の化合物を含有
するように準備されるのか好ましい。吸入による毎日の
全投与量は0.4〜80mgの範囲内である。投与は1
日数回、例えば2〜8回であり、毎回例えばl、2或い
は3投与量を与えてよい。
計量投与置部ち1パフ1が0.2 mg〜2mg の本
発明の化合物を含有するようにおよび吹付器或いは吸入
器内のカプセルおよびカートリッジを介して投与される
各投与量が0.2〜20 mgの本発明の化合物を含有
するように準備されるのか好ましい。吸入による毎日の
全投与量は0.4〜80mgの範囲内である。投与は1
日数回、例えば2〜8回であり、毎回例えばl、2或い
は3投与量を与えてよい。
本発明の化合物は必要に応じて一種以上の他の治療剤例
えば細胞増殖抑制剤(例、シスプラスチ/或いはシクロ
ホスファミド〕などと組合わせて投与することができる
。
えば細胞増殖抑制剤(例、シスプラスチ/或いはシクロ
ホスファミド〕などと組合わせて投与することができる
。
本発明のもう一つの面に従えば一般式(I)およびその
生理学的に許容可能な壌或いは溶媒和物取(・は生理学
的に許容可能な等価物を以下に素描する一般的方法によ
り調製される。
生理学的に許容可能な壌或いは溶媒和物取(・は生理学
的に許容可能な等価物を以下に素描する一般的方法によ
り調製される。
第一の一般的方法CA)に従えば、一般式(I)の化合
物或いはその生理学的に許容可能な塩酸(・は溶媒和物
取(・は生理学的に許容可能な等価物は下記一般式(I
I)の化合物: (式中、R騎よびXは前記と同義およびYは反応性置換
基を表わす〕 で表わされる化合物或いはその保詩銹導体と下記一般式
(m)で表わされるイミダゾール(式中、R2、R3お
よびR4は前記と同義である)或いはその塩と反応させ
ることにより調製される。
物或いはその生理学的に許容可能な塩酸(・は溶媒和物
取(・は生理学的に許容可能な等価物は下記一般式(I
I)の化合物: (式中、R騎よびXは前記と同義およびYは反応性置換
基を表わす〕 で表わされる化合物或いはその保詩銹導体と下記一般式
(m)で表わされるイミダゾール(式中、R2、R3お
よびR4は前記と同義である)或いはその塩と反応させ
ることにより調製される。
方法(A)において出発物質として使用される一般式(
n)の化合物の具体例としてはY力1アルケニル基−0
H2或(・は一般式CH2z〔zGi離脱原子或(・は
基例えば塩素または臭素などの〕10ゲン原子、アセト
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p−トル
エンスルホニルオキシ或いはメタンx ルホニルオキシ
などのアシルオキシ基、−NR’R8R’Fi、−基(
但し、R7、R8およびR9は各々独立忙低級アルキル
基例えばメチル基、アリール基例えばフェニル基、或い
はアラルキル基例えばベンジル基を表わし、および兄−
はハロゲンイオン例えば塩素イオン、臭素1オン或(・
はヨウ素イオンを表わす)、或いは−NR7R8基、但
しR7およびR8は前記と同義であり例えば−”(CH
3)2である〕 を表わす化合物が挙げられる。
n)の化合物の具体例としてはY力1アルケニル基−0
H2或(・は一般式CH2z〔zGi離脱原子或(・は
基例えば塩素または臭素などの〕10ゲン原子、アセト
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p−トル
エンスルホニルオキシ或いはメタンx ルホニルオキシ
などのアシルオキシ基、−NR’R8R’Fi、−基(
但し、R7、R8およびR9は各々独立忙低級アルキル
基例えばメチル基、アリール基例えばフェニル基、或い
はアラルキル基例えばベンジル基を表わし、および兄−
はハロゲンイオン例えば塩素イオン、臭素1オン或(・
はヨウ素イオンを表わす)、或いは−NR7R8基、但
しR7およびR8は前記と同義であり例えば−”(CH
3)2である〕 を表わす化合物が挙げられる。
Yが一0R2基を表わす場合にはこの方法は適当な溶媒
中において行うのが便利であり、その具体例としては水
、エステル類、例えば酢酸エチル、ケトン類例えばアセ
トン戒いはメチルインブチルケトン、アミド類例えばジ
メチルホルムアミド、。
中において行うのが便利であり、その具体例としては水
、エステル類、例えば酢酸エチル、ケトン類例えばアセ
トン戒いはメチルインブチルケトン、アミド類例えばジ
メチルホルムアミド、。
アルコール類例光ばエタノール、およびニーfx類例え
ばジオキサン或(・はテトラヒドロフラン、或(・はそ
れらの混合物などが挙げられる。この方法は例えば20
〜100℃の温度において行われる。
ばジオキサン或(・はテトラヒドロフラン、或(・はそ
れらの混合物などが挙げられる。この方法は例えば20
〜100℃の温度において行われる。
Yが2がハロゲン原子或いはアルコキシ基を表わす0H
22基を表わす場合には、この方法はアミド例えばジメ
チルホルムアミド、アルコール例えばエタノール或(・
は工業的メチルイヒスピリット、或(・はハロアルカン
例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中にお(・で、
且つ−10〜+150”Cの温度例えば+20〜+io
o”cの温度において行うのが便利である。
22基を表わす場合には、この方法はアミド例えばジメ
チルホルムアミド、アルコール例えばエタノール或(・
は工業的メチルイヒスピリット、或(・はハロアルカン
例えばジクロロメタンなどの適当な溶媒中にお(・で、
且つ−10〜+150”Cの温度例えば+20〜+io
o”cの温度において行うのが便利である。
Yが2が−h’u8h甲である0H22基を表わす場合
には、一般式(II)の化合物の反応は水、アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ケトン例えばアセトン、敢(
・はエーテル例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で且
つ20〜150 ”Cにお(・て行うのが便利である。
には、一般式(II)の化合物の反応は水、アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ケトン例えばアセトン、敢(
・はエーテル例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で且
つ20〜150 ”Cにお(・て行うのが便利である。
Yが2が−NR7R8基である一〇H2Z基を表わす場
合には、一般式(n)の化合物の反応は水、アルコール
例えばメタノール、或いはアミド例えばジメチルホルム
アミド、或いはそれらの混合物などの適当な溶媒中にお
(・て且っ20〜150℃の温度で行うのが便オロであ
る。
合には、一般式(n)の化合物の反応は水、アルコール
例えばメタノール、或いはアミド例えばジメチルホルム
アミド、或いはそれらの混合物などの適当な溶媒中にお
(・て且っ20〜150℃の温度で行うのが便オロであ
る。
一般式(II)の化合物は新規化合物であって、本発明
の更に特徴を形成するものである。
の更に特徴を形成するものである。
Yが−CH3基を表わす場合の一般式(II)の出発物
質は、Yが−(In2NR7R”R’に一基を表わす場
合の一般式(II)の化合物から適当な溶媒中の塩基と
の反応により調製される。使用される塩基の具体例とし
ては、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリウム、ア
ルカリ金属炭酸塩或いは炊酸水素塩例えば炭酸水素ナト
リウム、および三級アミン類例えばジイソプロピルエチ
ルアミンなどが挙げられる。
質は、Yが−(In2NR7R”R’に一基を表わす場
合の一般式(II)の化合物から適当な溶媒中の塩基と
の反応により調製される。使用される塩基の具体例とし
ては、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリウム、ア
ルカリ金属炭酸塩或いは炊酸水素塩例えば炭酸水素ナト
リウム、および三級アミン類例えばジイソプロピルエチ
ルアミンなどが挙げられる。
対応三級アミンからメチルヨーダイト或(・はジメチル
サルフェートなどのアルキル化剤との反応により、好ま
しければ適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド中にお
(・で、四級堵が形成される。
サルフェートなどのアルキル化剤との反応により、好ま
しければ適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド中にお
(・で、四級堵が形成される。
この三級アミン(即ちYが一0H2NR’R8基を表わ
すもの〕は下記一般式QV)のテトラヒドロカルバゾロ
ン: (式中、R1およびXは前記と同義) をホルムアルデヒドおよび対応する二紅≦アミンと、所
望であるならばアルコール例えばエタノール或いは有機
酸例えば酢酸t(どの適宙な触媒中におし・て反応させ
ることにより調製される。
すもの〕は下記一般式QV)のテトラヒドロカルバゾロ
ン: (式中、R1およびXは前記と同義) をホルムアルデヒドおよび対応する二紅≦アミンと、所
望であるならばアルコール例えばエタノール或いは有機
酸例えば酢酸t(どの適宙な触媒中におし・て反応させ
ることにより調製される。
一般式(IV)の化合物は、適当な出発物質を用いて以
下に説明される(E)、CD)或いはCL)の方法に従
って調製される。
下に説明される(E)、CD)或いはCL)の方法に従
って調製される。
Yが2がハロゲン原子或いはアシロキシ基を表わす−C
H22基を表わす一般式(n)の出発物質は、下記一般
式(V)で表わされる対応するヒドロキシメチル詰導体
: ! (式中、R1およびXは前記と同義である)から調製す
ることができ、この討導体自体は一般式(IV)のテト
ラヒドロカルバゾロンをホルムアルデヒドと好ましくは
アルコール例えばエタノールなどの適当な溶媒中にお(
・て好ましくは塩基の存在下に反応させることにより得
られる。
H22基を表わす一般式(n)の出発物質は、下記一般
式(V)で表わされる対応するヒドロキシメチル詰導体
: ! (式中、R1およびXは前記と同義である)から調製す
ることができ、この討導体自体は一般式(IV)のテト
ラヒドロカルバゾロンをホルムアルデヒドと好ましくは
アルコール例えばエタノールなどの適当な溶媒中にお(
・て好ましくは塩基の存在下に反応させることにより得
られる。
即ち、2がハロゲン原子である化合物は、一般式(V)
の化合物を三ノ・ロゲン化リン例えば三塩化リンのよう
なハロゲン化剤と反応させることにより得られる。
の化合物を三ノ・ロゲン化リン例えば三塩化リンのよう
なハロゲン化剤と反応させることにより得られる。
2がアシロキシ基である化合物は、一般式(V)の化合
物を無水物などの適当なアシル化剤或(・はスルホニル
クロライドなどのスルホニルノ\ロケン化物と任意に塩
基例えばトリエチルアミン或いはピリジンの存在下にお
いて反応させることにより調製される。
物を無水物などの適当なアシル化剤或(・はスルホニル
クロライドなどのスルホニルノ\ロケン化物と任意に塩
基例えばトリエチルアミン或いはピリジンの存在下にお
いて反応させることにより調製される。
Yが2がハロゲン原子である −〇H22基を表わす一
般式(II)の化合物は、また、Yが−CH2基を表わ
す一般式(II)の化合物と適当なノ・ロゲン化水素例
えば塩化水素と反応させることによっても調製され、こ
れは適当な溶媒例えばジエチルエーテルなどのエーテル
中で行うのが便利である。
般式(II)の化合物は、また、Yが−CH2基を表わ
す一般式(II)の化合物と適当なノ・ロゲン化水素例
えば塩化水素と反応させることによっても調製され、こ
れは適当な溶媒例えばジエチルエーテルなどのエーテル
中で行うのが便利である。
もう一つの一般的方法CB)に従えば、一般式(I)の
化合物は下記一般式(VDで表わされる化合物:(式中
、Aは水素原子或いはヒドロキシル基を表わし、またR
、R%R,RおよびXは前記と同義である) 或いはその頃或いは保誇誘導体を酸化することによって
調製される。
化合物は下記一般式(VDで表わされる化合物:(式中
、Aは水素原子或いはヒドロキシル基を表わし、またR
、R%R,RおよびXは前記と同義である) 或いはその頃或いは保誇誘導体を酸化することによって
調製される。
この酢化方法は常法を用(・で行うことができ、[ff
iおよび反応条件はそれらが分子の他の部分の酸化を引
起こさな(・ように選ばれるべきである。
iおよび反応条件はそれらが分子の他の部分の酸化を引
起こさな(・ように選ばれるべきである。
即ち、この酸化方法は穏やかな酸化剤を用いて行うのが
好ましい。
好ましい。
ムが水素原子を表わす一般式(VI)の化合物を酸化す
る場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけるキ
ノン類例えば2,3−ジクロロ−5゜6−ジシア〕−4
H−カルバゾル−】、4−ベンゾキノン或いは2゜3.
5.6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン、二酸化
セレン、硝酸アンモニウムセリウムなどのセリウム(I
V)酸化試薬或(・はクロム(VI)酸化剤例えばアセ
トン中のクロム酸溶液(例えばJones試薬)或(・
はビリジ/中玉酸化クロムなどが挙げられろ。
る場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけるキ
ノン類例えば2,3−ジクロロ−5゜6−ジシア〕−4
H−カルバゾル−】、4−ベンゾキノン或いは2゜3.
5.6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン、二酸化
セレン、硝酸アンモニウムセリウムなどのセリウム(I
V)酸化試薬或(・はクロム(VI)酸化剤例えばアセ
トン中のクロム酸溶液(例えばJones試薬)或(・
はビリジ/中玉酸化クロムなどが挙げられろ。
Aがヒドロキシル基を表わす一般式(ロ)の化合物を酸
化する場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけ
るキノン類例えば2.3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−1,4−ベンゾキノン或いは2,3,5.6−テトラ
クロロ−1,4−ベンゾキノン、塩基例えばアルミニウ
ムt−ブトキシドの存在下におけるケトン弊例えばアセ
トン、メチルエチルケトン或(・はシクロヘキサノン、
クロム(VI)酸イヒ剤例えばアセトン中のクロム酸溶
液(例えばJoneθ試薬)或(・はピリジン中三酸化
クロム、N−ハロスクシニミド例工ばN−クロロスクシ
ニミド或(・はN−プロモスクシニミド、N 、 N’
−ジシクロへキシルカルポジづミド或いはアシルノ10
ゲ/化物例えばオキサリルクロライドまたはトシルクロ
ライドなどの活性化剤の存在下におけるジアルキルスル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、ピリジン−三醇
化イオウ錯体、或いは亜クロム酸銅、酢化亜鉛、銅酸(
・は銀などの脱水素触媒などが挙げられる。
化する場合には、適当な酸化剤としては水存在下におけ
るキノン類例えば2.3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−1,4−ベンゾキノン或いは2,3,5.6−テトラ
クロロ−1,4−ベンゾキノン、塩基例えばアルミニウ
ムt−ブトキシドの存在下におけるケトン弊例えばアセ
トン、メチルエチルケトン或(・はシクロヘキサノン、
クロム(VI)酸イヒ剤例えばアセトン中のクロム酸溶
液(例えばJoneθ試薬)或(・はピリジン中三酸化
クロム、N−ハロスクシニミド例工ばN−クロロスクシ
ニミド或(・はN−プロモスクシニミド、N 、 N’
−ジシクロへキシルカルポジづミド或いはアシルノ10
ゲ/化物例えばオキサリルクロライドまたはトシルクロ
ライドなどの活性化剤の存在下におけるジアルキルスル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、ピリジン−三醇
化イオウ錯体、或いは亜クロム酸銅、酢化亜鉛、銅酸(
・は銀などの脱水素触媒などが挙げられる。
適当な溶媒はケトン類例えばアセトン或いはブタノン、
エーテル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサン
、アミド類例えばジメチルホルムアミド、炭化水素類例
えばベンゼン或(・はトルエン、ハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタン、および水或いはそれらの混合物か
ら選ばれる。
エーテル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサン
、アミド類例えばジメチルホルムアミド、炭化水素類例
えばベンゼン或(・はトルエン、ハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタン、および水或いはそれらの混合物か
ら選ばれる。
この方法は一70〜+50℃の温度で行うのが便利であ
る。好ましく・反応渦度は特に酔化斉11の選択に応じ
て異ることが了解されるであろう。
る。好ましく・反応渦度は特に酔化斉11の選択に応じ
て異ることが了解されるであろう。
一般式(VL)の化合物は、下記一般式<mの化合物:
(式中、R1、XおよびAは前記と同義であり、?よび
Zlはハロゲン原子、アシロキシ基或(・は先に2につ
いて規定された一1’R7R8R’R−基などの離脱原
子或(・は基である) を一般式(川〕で表わされるイミダゾールと本明細書に
お(・て読切される方法(A)に従って反応させること
により調製される。
Zlはハロゲン原子、アシロキシ基或(・は先に2につ
いて規定された一1’R7R8R’R−基などの離脱原
子或(・は基である) を一般式(川〕で表わされるイミダゾールと本明細書に
お(・て読切される方法(A)に従って反応させること
により調製される。
一般式(tl)の化合物は新規化合物であり、本発明の
更に特徴を形成するものである。
更に特徴を形成するものである。
一般式0’ll)の化合物は、例えば水素化リチウムア
ルミニウム或(・はホウ水素化ナトリウムを用いて一般
式(IIJの化合物を還元することにより調製される。
ルミニウム或(・はホウ水素化ナトリウムを用いて一般
式(IIJの化合物を還元することにより調製される。
Aが水素原子を表わす一般式(VIl)の化合物は、ま
た、Aがヒドロキシル基を表わす一般式(VIl)の化
合物とハロゲ/化トシル(例、塩化トシル)と反応させ
、次いで得られたトシル化物を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元することによっても調製される。
た、Aがヒドロキシル基を表わす一般式(VIl)の化
合物とハロゲ/化トシル(例、塩化トシル)と反応させ
、次いで得られたトシル化物を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元することによっても調製される。
もう一つの一般的方法(0)に従えば、本発明の一般式
(Hの化合物取いはその基或(・は保詩誘導体は、通常
の技術を用いて一般式(I)のもう一つの化合物に転換
される。その様な通常の技術としては、R1が水−>1
σ子を表わすか或−・はXがヒドロキシル基或(・はN
R5R6基(式中R5またはR6の少なくとも一方は水
素原子を表わす)な表わす一般式(I)の化合物におい
て行うことができるアルキル化、例えばアルケニル置換
基をアルキル置換基に或いはベンジルオキシ置換基をヒ
ドロキシル基に転換するのに使用される水素添加、およ
びXがアルコキシ或(・はベンジルオキシル基を表わす
化合物を対応するヒドロキシ−餘換仕合物に転換するた
めの酸触媒切V[などが挙げられる。
(Hの化合物取いはその基或(・は保詩誘導体は、通常
の技術を用いて一般式(I)のもう一つの化合物に転換
される。その様な通常の技術としては、R1が水−>1
σ子を表わすか或−・はXがヒドロキシル基或(・はN
R5R6基(式中R5またはR6の少なくとも一方は水
素原子を表わす)な表わす一般式(I)の化合物におい
て行うことができるアルキル化、例えばアルケニル置換
基をアルキル置換基に或いはベンジルオキシ置換基をヒ
ドロキシル基に転換するのに使用される水素添加、およ
びXがアルコキシ或(・はベンジルオキシル基を表わす
化合物を対応するヒドロキシ−餘換仕合物に転換するた
めの酸触媒切V[などが挙げられる。
「アルキル什」と(・う用語は、シクロアルキル或(・
はアルケニル基などの他の基の導入を包含する。即ち、
例えばR1が水1を表わす一般式(1)の化合物−a、
R1がC1−10アルキル基、C3−7シクロアルキ
ル基、0s−tシクロアルキル−(01−4)アルキル
基、Cs−5oアルキニル基、C3−6アルケ二ル基或
(・はフェニル−〔(’!−3)アルキル基を表わす対
応する化合物に転換することができる。
はアルケニル基などの他の基の導入を包含する。即ち、
例えばR1が水1を表わす一般式(1)の化合物−a、
R1がC1−10アルキル基、C3−7シクロアルキ
ル基、0s−tシクロアルキル−(01−4)アルキル
基、Cs−5oアルキニル基、C3−6アルケ二ル基或
(・はフェニル−〔(’!−3)アルキル基を表わす対
応する化合物に転換することができる。
上記アルキル化反応は、一般式gaza (ここにRa
&’!:、 Cz−1o フル*AJL 03−7 シ
クロ7にキル基、C3−7−シクロアルキル−(Of−
4)アルキル基%C3−10アルキニル基s 03−
6アルケニル基或いはフェニル−(C1−s)−アルキ
ル基な表わし、およびいはハロゲン或(・は2について
先に規定したアシロキシ基或(・は一般式(Ra)2B
O4で表わされるサルフェートなどの離脱基を表わす) により表わされる化合物から選択される。
&’!:、 Cz−1o フル*AJL 03−7 シ
クロ7にキル基、C3−7−シクロアルキル−(Of−
4)アルキル基%C3−10アルキニル基s 03−
6アルケニル基或いはフェニル−(C1−s)−アルキ
ル基な表わし、およびいはハロゲン或(・は2について
先に規定したアシロキシ基或(・は一般式(Ra)2B
O4で表わされるサルフェートなどの離脱基を表わす) により表わされる化合物から選択される。
このアルキル化反応は、アミド例えばジメチルホルムア
ミド、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ケトン例え
ばアセトン、或(・は芳香族炭化水素例えばトルエンな
どの不活性有機溶媒中にお(・て、好ましくは塩基の存
在下にお(・て、行うのが便利である。適肖な塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水
素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、或(・は
ナトリウム或(・はカリウムメトキシド、ニドキシド或
−・はt−ブトキシドなどのアルカリ金妨アルコキシド
類などが誉げられる。この反応は、−20〜Zoo℃、
好ましくは0〜50℃、の範囲の温度で行うのが便利で
ある。
ミド、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ケトン例え
ばアセトン、或(・は芳香族炭化水素例えばトルエンな
どの不活性有機溶媒中にお(・て、好ましくは塩基の存
在下にお(・て、行うのが便利である。適肖な塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水
素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類
、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、或(・は
ナトリウム或(・はカリウムメトキシド、ニドキシド或
−・はt−ブトキシドなどのアルカリ金妨アルコキシド
類などが誉げられる。この反応は、−20〜Zoo℃、
好ましくは0〜50℃、の範囲の温度で行うのが便利で
ある。
一般的方法(0)に従う水素添加は、通常の操作を用い
て例えば貴金属触部例えはパラジウム、酸化パラジウム
、ラネーニッケル、白金、酸化白金或いはロジウムなど
の存在下にお(・て水素を用(・ることにより行われる
。この触媒は例えば木炭などに担持されてもよく或いは
トリス(トリフェニルホスフィy)ロジウムクロライド
などの均質な触媒を用(・でもよい。水素添加は一般的
にアルコール例えばエタ/−ル、アミド例えばジメチル
ホルムアミド、エーテル例えばジオキサン、エステル例
えば酢酸エチルなどの溶媒中にお〜・て−20〜100
℃、好ましくは0〜50℃の範囲の温度にお〜・て行わ
れる。
て例えば貴金属触部例えはパラジウム、酸化パラジウム
、ラネーニッケル、白金、酸化白金或いはロジウムなど
の存在下にお(・て水素を用(・ることにより行われる
。この触媒は例えば木炭などに担持されてもよく或いは
トリス(トリフェニルホスフィy)ロジウムクロライド
などの均質な触媒を用(・でもよい。水素添加は一般的
にアルコール例えばエタ/−ル、アミド例えばジメチル
ホルムアミド、エーテル例えばジオキサン、エステル例
えば酢酸エチルなどの溶媒中にお〜・て−20〜100
℃、好ましくは0〜50℃の範囲の温度にお〜・て行わ
れる。
一般的方法(0)によろ酸触媒切断は、三臭化ホウデ或
(・は三塩化アルミニウムなどのルづス酸を用いて行わ
れる。反応は、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンなどの溶媒中にお(・て行われる。反応温度は一70
〜+100℃の温度が便利である。
(・は三塩化アルミニウムなどのルづス酸を用いて行わ
れる。反応は、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンなどの溶媒中にお(・て行われる。反応温度は一70
〜+100℃の温度が便利である。
もう一つの一般的方法(D)に従えば、一般式(I)の
化合物は下記一般式(■)の化合物:(式中、R1、R
2、R3、R4およびXは前記と同義である) で表わされる化合物或いはその基或(・は保護該導体を
環化することにより調製される。
化合物は下記一般式(■)の化合物:(式中、R1、R
2、R3、R4およびXは前記と同義である) で表わされる化合物或いはその基或(・は保護該導体を
環化することにより調製される。
一般式(I)の化合物は対応するエノールヒドラゾン互
変異性体としても存在することが理解されるであろう。
変異性体としても存在することが理解されるであろう。
この環化反応は、酸触奴の存在下におし・て水性或いは
非水性媒体中において行われる。水性媒体が用いられる
場合には、これは水成(・は水性アルコール(例、メタ
ノール、エタノール或いはインプロパ〕−4H−カルバ
ゾル−ル)または水性エーテル(例、ジオキサン或いは
テトラヒドロフランクなどの水性有機沿媒並びにその様
な溶媒の渭金物であり、酸触好は例えば貞塩酸或(・は
濃伝酸などの無機酪である。
非水性媒体中において行われる。水性媒体が用いられる
場合には、これは水成(・は水性アルコール(例、メタ
ノール、エタノール或いはインプロパ〕−4H−カルバ
ゾル−ル)または水性エーテル(例、ジオキサン或いは
テトラヒドロフランクなどの水性有機沿媒並びにその様
な溶媒の渭金物であり、酸触好は例えば貞塩酸或(・は
濃伝酸などの無機酪である。
(場合により、f9触媒は反応的媒としても作用する)
。1以上のアルコール類廣いはエーテル類(例、前記の
もの)、カルボン酊(例、酢酸)或いはエステル類(例
、酢酸エチル)よりなる無水反応媒体中においては酸触
媒は通常三フフ化ホウ素、壌化亜釦、或(・は環化マグ
ネシウムなどのルイス酸である。この璋イヒ反応は、2
0〜200”C1好ましくは50〜125℃、の温度に
おり・で行うのが便利である。
。1以上のアルコール類廣いはエーテル類(例、前記の
もの)、カルボン酊(例、酢酸)或いはエステル類(例
、酢酸エチル)よりなる無水反応媒体中においては酸触
媒は通常三フフ化ホウ素、壌化亜釦、或(・は環化マグ
ネシウムなどのルイス酸である。この璋イヒ反応は、2
0〜200”C1好ましくは50〜125℃、の温度に
おり・で行うのが便利である。
或いはまた、この方法は、L種以上の有機溶媒好ましく
はクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
クロロジフルオロメタン、或シ・はそれらの混合物など
のハロゲン化炭什水素よりなる反応媒体中においてポリ
ホスフェートエステルの存在下において行われる。ポリ
ホスフェートエステルは「有機合成のための試薬(1(
θagθnts forOrganic E!ynth
eeis) J (Fieeer and Fiese
r。
はクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
クロロジフルオロメタン、或シ・はそれらの混合物など
のハロゲン化炭什水素よりなる反応媒体中においてポリ
ホスフェートエステルの存在下において行われる。ポリ
ホスフェートエステルは「有機合成のための試薬(1(
θagθnts forOrganic E!ynth
eeis) J (Fieeer and Fiese
r。
John Wiユey and 5ons 1967
)に説明されて−・る方法に従って五醒化リン、ジエチ
ルエーテルおよびクロロホルムから調製されるエステル
の混合物である。
)に説明されて−・る方法に従って五醒化リン、ジエチ
ルエーテルおよびクロロホルムから調製されるエステル
の混合物である。
この方法の特別の実施態様に従えば、一般式(Ilの化
合物は、下記一般式(IK) : (式中、R1およびXは前記と同義である)で表わされ
る化合物或いはその塙と下記一般式(℃:(式中、R2
、R3およびR4は前記と同義である)で表わされる化
合物或いはその保ト誘導体と上記の適轟な条件な用(・
で反応させろことにより直接調製される。
合物は、下記一般式(IK) : (式中、R1およびXは前記と同義である)で表わされ
る化合物或いはその塙と下記一般式(℃:(式中、R2
、R3およびR4は前記と同義である)で表わされる化
合物或いはその保ト誘導体と上記の適轟な条件な用(・
で反応させろことにより直接調製される。
一般式(Vflりの化合物は、一般式(IX)の化合物
或いはその塩を一般式(X)の化合物或いはその保饅誘
導体と水性アルコール(例、メタノール)などの適描な
溶媒中において例えば2(1〜100℃の温度において
反応させる一般式(I)の化合物の創造方法の際に中間
体として単離される。
或いはその塩を一般式(X)の化合物或いはその保饅誘
導体と水性アルコール(例、メタノール)などの適描な
溶媒中において例えば2(1〜100℃の温度において
反応させる一般式(I)の化合物の創造方法の際に中間
体として単離される。
一般式(X)の保P誘導体は、例えばカルボニル基の一
方或いは両方を例えばエノールエーテルとして保護され
て有する。3−位のカルボニル基が保護されている一般
式(X)の化合物が用いられる場合には、一般式(rX
)の化合物との反応が生ずるためには保−基を除去する
必要がある。脱係トは以下に説明する通常の方法により
行うことができる。所望により脱保腔は反応現場(in
5itu)にお(・て行われてもよ(・。
方或いは両方を例えばエノールエーテルとして保護され
て有する。3−位のカルボニル基が保護されている一般
式(X)の化合物が用いられる場合には、一般式(rX
)の化合物との反応が生ずるためには保−基を除去する
必要がある。脱係トは以下に説明する通常の方法により
行うことができる。所望により脱保腔は反応現場(in
5itu)にお(・て行われてもよ(・。
一般式(X)の化合物は、一般式(III)の1ミダゾ
ールと下記一般式(至)の化合物: (式中、2はハロゲン原子、アシロキシ基或(・は先に
2について規定された一N R’R8R’E−基などの
容易に置襖可能な原子或(・は基である)或いはその保
護誘導体と本明細書にお(・て説明した方法Aに従って
反応させることによりV@製されろ。
ールと下記一般式(至)の化合物: (式中、2はハロゲン原子、アシロキシ基或(・は先に
2について規定された一N R’R8R’E−基などの
容易に置襖可能な原子或(・は基である)或いはその保
護誘導体と本明細書にお(・て説明した方法Aに従って
反応させることによりV@製されろ。
一般式(至))の化合物は、一般式α)の化合物から一
般式(Ir)の化合物の調製につ(・て本明細書にお(
・て説明された方法と類似の方法により調製される。例
えば2がN(OH3)32−を表わ1一般式(XDの化
合物は、カルボニル基の一つが保護されている(例えば
メチルエノールエーテルとして)シクロヘキサン−1,
3−ジオン誘導体を用(・るマンニッヒ反応を行った後
、メチル化を行うことにより調製される。この様に保護
ジオンはホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応
させることができ、より使方1jにはエルレートをhs
chenmoser塩CC”2− ”(CHs) 21
− :lと反応させた後、ヨウ化メチルなどのメチル化
剤と反応させるのがよい。
般式(Ir)の化合物の調製につ(・て本明細書にお(
・て説明された方法と類似の方法により調製される。例
えば2がN(OH3)32−を表わ1一般式(XDの化
合物は、カルボニル基の一つが保護されている(例えば
メチルエノールエーテルとして)シクロヘキサン−1,
3−ジオン誘導体を用(・るマンニッヒ反応を行った後
、メチル化を行うことにより調製される。この様に保護
ジオンはホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応
させることができ、より使方1jにはエルレートをhs
chenmoser塩CC”2− ”(CHs) 21
− :lと反応させた後、ヨウ化メチルなどのメチル化
剤と反応させるのがよい。
もう一つの一般的方法(R)に従えば、一般式(1)の
化合物は、次の一般式(至)の化合物:(式中、Wは水
素原子或いはハロゲン原子を表わし、R′、R2、R3
、R4およびXは前記と同義である) 或いはその基或(・は保朴誘導体を環化させることによ
りv!4表される。
化合物は、次の一般式(至)の化合物:(式中、Wは水
素原子或いはハロゲン原子を表わし、R′、R2、R3
、R4およびXは前記と同義である) 或いはその基或(・は保朴誘導体を環化させることによ
りv!4表される。
Wがハロゲン原子を表わす場合にを工、それは例えば塩
素原子或いは好ましくは臭素或いはヨウ素原子である。
素原子或いは好ましくは臭素或いはヨウ素原子である。
このIy、応はパラジウム試薬の存在下に行われ、或(
・はWがハロゲン原子を表わす場合には鉗(I)地の存
在下式(・は光化学的に行われる。
・はWがハロゲン原子を表わす場合には鉗(I)地の存
在下式(・は光化学的に行われる。
このパラジウム試薬は、例えば有機6グから誘導される
パラジウム塩例えは酢酸塩、或いは無機酸から誘導され
るパラジウム塩例えば増化物取いは臭化物、トリアリー
ルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム錯体例
えばトリフェニルホスフィン或いはトリ(2−メチルフ
ェニル)ホスフン“ インバラ京つム錯体、或(・は木炭担持パラジウムなど
の機紐パラジウム金属などである。トリアリールホスフ
ィンパラジウム錯体は、パラジウム塩例えば酢酸パラジ
ウムを適洛なトリアリールホスフィンと反応させること
によりその場にお(・て(in 5itu )生成する
ことができる。
パラジウム塩例えは酢酸塩、或いは無機酸から誘導され
るパラジウム塩例えば増化物取いは臭化物、トリアリー
ルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム錯体例
えばトリフェニルホスフィン或いはトリ(2−メチルフ
ェニル)ホスフン“ インバラ京つム錯体、或(・は木炭担持パラジウムなど
の機紐パラジウム金属などである。トリアリールホスフ
ィンパラジウム錯体は、パラジウム塩例えば酢酸パラジ
ウムを適洛なトリアリールホスフィンと反応させること
によりその場にお(・て(in 5itu )生成する
ことができる。
上記方法においてパラジウム試薬が用いられる場合には
、反応はP#−の存在下式(・は不存在下忙おいて行わ
れる。適当な溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニ
トリル、アルコール類例えばメタノール或(・はエタノ
ール、アミド類v1えばジメチルホルムアミド、N−メ
チルピロリドン或(・はヘキサメチルホスホルアミド、
および水などが挙げられる。反応は、25〜200℃、
好ましくは50〜160℃、のmWにおいて行われるの
が使方1」である。
、反応はP#−の存在下式(・は不存在下忙おいて行わ
れる。適当な溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニ
トリル、アルコール類例えばメタノール或(・はエタノ
ール、アミド類v1えばジメチルホルムアミド、N−メ
チルピロリドン或(・はヘキサメチルホスホルアミド、
および水などが挙げられる。反応は、25〜200℃、
好ましくは50〜160℃、のmWにおいて行われるの
が使方1」である。
Wがハロゲン原子を表わす一般式(Xll)の化合物が
用いられる場合には、パラジウム試薬は塩基の存在下に
お(・て用(・るりが好ましい。その際には、触媒tの
みの試薬が必吸とされるに鍋ぎな(・。適当な塩基とし
ては、三級アミン類例えばトリエチルアミン或(・はト
リーn−ブチルアミン、およびアルカリ金属炭酸塩、重
炭酸塩汐いは酢酸塩例えばナトリウム或いはカリウムの
炭酸塩、重炭酸塩或いは酢酸塩などが挙げられる。
用いられる場合には、パラジウム試薬は塩基の存在下に
お(・て用(・るりが好ましい。その際には、触媒tの
みの試薬が必吸とされるに鍋ぎな(・。適当な塩基とし
ては、三級アミン類例えばトリエチルアミン或(・はト
リーn−ブチルアミン、およびアルカリ金属炭酸塩、重
炭酸塩汐いは酢酸塩例えばナトリウム或いはカリウムの
炭酸塩、重炭酸塩或いは酢酸塩などが挙げられる。
Wがヨウ素原子以外のハロゲン原子例えば堺素或いはJ
!素原子を表わす一般式(1))の化合物が用(・られ
る場合には、その場(insltu)において生成され
てもよ(・パラジウム試薬は好ましくはトリアリールホ
スフィンパラジウム錯体である。
!素原子を表わす一般式(1))の化合物が用(・られ
る場合には、その場(insltu)において生成され
てもよ(・パラジウム試薬は好ましくはトリアリールホ
スフィンパラジウム錯体である。
Wが水1原子を表わす一般式(XI)の化合物が使用さ
れる場合には、パラジウム試薬は好ましくはパラジウム
塩である。酸素の存在下において酸化剤例えば釧(II
)或いは銀基(例えば酢酸第二調成いは酢酸銀)の存在
下にお(・て行うのが便第l」である。その際には僅か
に触atのパラジウム試薬が必要とされるに過ぎない。
れる場合には、パラジウム試薬は好ましくはパラジウム
塩である。酸素の存在下において酸化剤例えば釧(II
)或いは銀基(例えば酢酸第二調成いは酢酸銀)の存在
下にお(・て行うのが便第l」である。その際には僅か
に触atのパラジウム試薬が必要とされるに過ぎない。
■がハロゲン原子を表わす一般式(Xll)の化合物は
、一般方法(B、)に従って銅(I) ff1例えばヨ
ウ化第−銅の存在下にお(・て坦什される。この反応は
強塩基例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素
化物或いはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシドなどの存在下にお(・で行われる。適当な溶
媒としてはアミド類例えばジメチルホルムアミド、N−
メチルピロリドン或いはヘキサメチルホスホルアミド、
ニトリル類例えばアセトニトリルおよびアルコール類例
えばエタノールなどが桔げられる。この反応は、50〜
200’C1好ましくは100〜170℃、の湯度にお
−・て行うのが便オリである。
、一般方法(B、)に従って銅(I) ff1例えばヨ
ウ化第−銅の存在下にお(・て坦什される。この反応は
強塩基例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素
化物或いはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシドなどの存在下にお(・で行われる。適当な溶
媒としてはアミド類例えばジメチルホルムアミド、N−
メチルピロリドン或いはヘキサメチルホスホルアミド、
ニトリル類例えばアセトニトリルおよびアルコール類例
えばエタノールなどが桔げられる。この反応は、50〜
200’C1好ましくは100〜170℃、の湯度にお
−・て行うのが便オリである。
Wがハロゲン原子を表わす場合には、方法(R)はまた
例えば水銀ランプ好ましくは高圧水銀ランプで便利に照
射することにより光化学的に行うこともできる。この反
応に適した溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニト
リル、頃素化炭化水素例えば四環化炭素および環状エー
テル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサ7など
が皐げられる。この反応は、三紡アミン例えばトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下において行うのが便利であ
る。
例えば水銀ランプ好ましくは高圧水銀ランプで便利に照
射することにより光化学的に行うこともできる。この反
応に適した溶媒としては、ニトリル類例えばアセトニト
リル、頃素化炭化水素例えば四環化炭素および環状エー
テル類例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサ7など
が皐げられる。この反応は、三紡アミン例えばトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下において行うのが便利であ
る。
一般式(Xl+)の化合物は、先に定義した一般弐■の
化合物取いはその地ヲ下記一般式(Xlll)の化合物
: (式中、W、XおよびR1は前記と同義である)と反応
させることにより調剰されろ。
化合物取いはその地ヲ下記一般式(Xlll)の化合物
: (式中、W、XおよびR1は前記と同義である)と反応
させることにより調剰されろ。
この反応は水などの本件g4妙中で行うのが便利である
。
。
或(・はまた、R1が水素以外のものを表わす一般式[
有])の化合物は、R1が水素を表わす一般式(■〕の
化合物を式♂Za <いおよびZa&”!下記と同義)
の化合物と上記方法(りと同様の方法でアルキル化させ
ることによりfA製される。
有])の化合物は、R1が水素を表わす一般式(■〕の
化合物を式♂Za <いおよびZa&”!下記と同義)
の化合物と上記方法(りと同様の方法でアルキル化させ
ることによりfA製される。
上記転換のいくつかにお(・て望ましくない副反応を避
けるために化合物中の任意の感受性基を保欣することが
必要であるか或いは望ましく・場合があることを注意す
べきである。一般式(I)の化合物の製造において用い
られる保護基は、好ましくは反応系列の適当な段階、便
利には最終段階において容易に分裂される基である。例
えば、上記反応系列の任意のものにお(・てケト基を保
護する必要がある。カルボニル保護基は「有機化学にお
ける保護基(Protective Groups i
n OrganicChemistry) J CJ
、F、W、 McOmieli%、(planumPr
ess 1973 ) )或いは「有機合成における保
護基(Protective Groups in O
rganic 5ynthesis) J(Ihedo
ra W、Greens著(John Vililey
anci Elons1981) ]に記載されて(
・ろような通常のカルボニル保護基であってよ−・。即
ち、例えば適当なアルキルオルトホルメート或(・はジ
オールで形成されたジアルキルまたは環状ケタールなど
のケタール、チオケタール、重亜硫酸塩付加鉛体或(・
はエノールエーテルであってよい。
けるために化合物中の任意の感受性基を保欣することが
必要であるか或いは望ましく・場合があることを注意す
べきである。一般式(I)の化合物の製造において用い
られる保護基は、好ましくは反応系列の適当な段階、便
利には最終段階において容易に分裂される基である。例
えば、上記反応系列の任意のものにお(・てケト基を保
護する必要がある。カルボニル保護基は「有機化学にお
ける保護基(Protective Groups i
n OrganicChemistry) J CJ
、F、W、 McOmieli%、(planumPr
ess 1973 ) )或いは「有機合成における保
護基(Protective Groups in O
rganic 5ynthesis) J(Ihedo
ra W、Greens著(John Vililey
anci Elons1981) ]に記載されて(
・ろような通常のカルボニル保護基であってよ−・。即
ち、例えば適当なアルキルオルトホルメート或(・はジ
オールで形成されたジアルキルまたは環状ケタールなど
のケタール、チオケタール、重亜硫酸塩付加鉛体或(・
はエノールエーテルであってよい。
一般式(I)の化合物は、この様に一般式(I)の化合
物の保護形態から任意の保護基を除去することよりなる
もう一つの一般的方法(F)に従って調製されろ。脱保
簡は「有機化学における保護8(Protective
Groups in Organic Chemls
try) J [、I、F、W、 McOmie 1
3 (Pユenum Press、 1973)
] に日己載されるような通常の技術を用(・で
行われる。即ち、アルキレフケタール基のようなケター
ルを堪酸なとのw、酸で処理することにより除去するこ
とができろ。チオケタール基は、適当な溶媒例えばエタ
ノール中にお(・て水釦壌例えば塩化水銀で処理するこ
とにより切断される。エノールエーテルは、水性酸例え
ば稀硫酸或(・は稀堵酌の存在下において加水分解され
る。
物の保護形態から任意の保護基を除去することよりなる
もう一つの一般的方法(F)に従って調製されろ。脱保
簡は「有機化学における保護8(Protective
Groups in Organic Chemls
try) J [、I、F、W、 McOmie 1
3 (Pユenum Press、 1973)
] に日己載されるような通常の技術を用(・で
行われる。即ち、アルキレフケタール基のようなケター
ルを堪酸なとのw、酸で処理することにより除去するこ
とができろ。チオケタール基は、適当な溶媒例えばエタ
ノール中にお(・て水釦壌例えば塩化水銀で処理するこ
とにより切断される。エノールエーテルは、水性酸例え
ば稀硫酸或(・は稀堵酌の存在下において加水分解され
る。
一般式(I)の化合物は、それらの生理学的に許容可能
な塩に常法に従って転換され得る。即ち、例えば一般式
(Dの遊歴を塩基を適当な弔で好ましくは適当な宿媒(
例、水性エタノール)中にお(・て当量で処理される。
な塩に常法に従って転換され得る。即ち、例えば一般式
(Dの遊歴を塩基を適当な弔で好ましくは適当な宿媒(
例、水性エタノール)中にお(・て当量で処理される。
一般弐〇)の化合物の生理学的に許容可能な等何物は、
常法に従って′yA製されろ。即ち、例えば一般式(I
)の遊歴(、¥i基を適当な酸で好ましくは適当な溶媒
中において当lで処理される。
常法に従って′yA製されろ。即ち、例えば一般式(I
)の遊歴(、¥i基を適当な酸で好ましくは適当な溶媒
中において当lで処理される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、通常の手段
例えば光学的に活性な分割酸を用いてエナンチオマーの
混合物(例、ラセミ混合物)の分割により得られる。例
えば、PL、L、エリール(五ユ1e〕)著(icGr
aw Hlll 1962) 「炭素化合物の立体化学
(Btereochemistry of Carbo
n Compounds)」およびS、 )!、ウィレ
ン(wllen)著「分割剤衣(Iabユea of
Re5oユving Agents) Jを参照。
例えば光学的に活性な分割酸を用いてエナンチオマーの
混合物(例、ラセミ混合物)の分割により得られる。例
えば、PL、L、エリール(五ユ1e〕)著(icGr
aw Hlll 1962) 「炭素化合物の立体化学
(Btereochemistry of Carbo
n Compounds)」およびS、 )!、ウィレ
ン(wllen)著「分割剤衣(Iabユea of
Re5oユving Agents) Jを参照。
ラセミ化合物と塩を形hv、するために使用される光学
的に活性な分割酸の活性な具体例としては、有機カルボ
y酸およびスルホン酸例えば酒石酸、ジ−p−トルオイ
ル酒石酸、乳酸およびSル)tスルホン酸などの(R)
および(8)形態が挙げられる。
的に活性な分割酸の活性な具体例としては、有機カルボ
y酸およびスルホン酸例えば酒石酸、ジ−p−トルオイ
ル酒石酸、乳酸およびSル)tスルホン酸などの(R)
および(8)形態が挙げられる。
得られる異性体環の濱合物は、例えば分別結晶化により
ジアステレオ−異性体に分割され、および必要に応じて
、必要な光学的に活性な異性体を遊離塩基に転換するこ
とができる。
ジアステレオ−異性体に分割され、および必要に応じて
、必要な光学的に活性な異性体を遊離塩基に転換するこ
とができる。
本発明の化合物の上記製造方法は、調製順序における最
後の主要工程として使用することができろ。同一の一般
的方法は必要化合物の段階的形成における中間段階にお
(・て所望の基の導入のために用いることができ、これ
らの一般的方法はその様な多段法において異った方法で
組合すことができることが判る。多段法における反応の
順序は勿論使用されろ反応条件が最終生成物にお(・て
望まれる分子内の基に影響をおよぼさないように選ばれ
るべきである。
後の主要工程として使用することができろ。同一の一般
的方法は必要化合物の段階的形成における中間段階にお
(・て所望の基の導入のために用いることができ、これ
らの一般的方法はその様な多段法において異った方法で
組合すことができることが判る。多段法における反応の
順序は勿論使用されろ反応条件が最終生成物にお(・て
望まれる分子内の基に影響をおよぼさないように選ばれ
るべきである。
以下の標品および具体例は本発明な例示するものである
。全ての温度は℃で表わされて(・る。
。全ての温度は℃で表わされて(・る。
クロマトグラフィは、特に断りのない限り、シリカゲA
/ (Merck、 Kieseユgel 6011A
rt、 7734または7747)な用(・た常法によ
り戒(・はシリカ(Merckg385) 上のフラッ
シュクロマトグラフィ(W、C。
/ (Merck、 Kieseユgel 6011A
rt、 7734または7747)な用(・た常法によ
り戒(・はシリカ(Merckg385) 上のフラッ
シュクロマトグラフィ(W、C。
13tiユニ、M、KahnおよびA、 Mitra、
J、 Org、Ohem。
J、 Org、Ohem。
1978.43.2933)およびシリカ(Machθ
r17−Nagθユ、1−′0ユygram )上の薄
層クロマトグラフィ(t、1.c、)のいづれかにより
行った。以下の略号はクロマトグラフィおよびt、ユ、
C3に用いた溶#液を規定するものである: A)酢酸エチル−ヘキサン 1:1B)酢
酸エチル−ヘキサン 4:IO3ジクロロ
メタ/−エタノール −O,SSアンモニア 91: 8 : ID)ジクロ
ロメタン−エタノール −0,88アンモニア 89:10:IE〕ジクロロメ
タン−エタノール −O,SSアンモニア100:8:I F)ジクロロメタン−メタノール 19:
IG)ジクロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 150:8:IH) ジクロロ
メタン−エタノール −0,88アンモニア 75:8:1 1)ジクロロメタン−エタン−ル ー 0.88アンモニア 970:3(1:3J)ジク
ロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 945 : so : 5K)
ジクロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 100:10:IL)酢酸エチ
ルーメタノール 一トリエチルアミン 80:20:1 中間体は、検出のために紫外光およびヨード白金a(1
,p、a)の溶液などのスプレー試薬を用〜・てt6ユ
、C6により純度をチェックした。
r17−Nagθユ、1−′0ユygram )上の薄
層クロマトグラフィ(t、1.c、)のいづれかにより
行った。以下の略号はクロマトグラフィおよびt、ユ、
C3に用いた溶#液を規定するものである: A)酢酸エチル−ヘキサン 1:1B)酢
酸エチル−ヘキサン 4:IO3ジクロロ
メタ/−エタノール −O,SSアンモニア 91: 8 : ID)ジクロ
ロメタン−エタノール −0,88アンモニア 89:10:IE〕ジクロロメ
タン−エタノール −O,SSアンモニア100:8:I F)ジクロロメタン−メタノール 19:
IG)ジクロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 150:8:IH) ジクロロ
メタン−エタノール −0,88アンモニア 75:8:1 1)ジクロロメタン−エタン−ル ー 0.88アンモニア 970:3(1:3J)ジク
ロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 945 : so : 5K)
ジクロロメタン−エタノール −0,88アンモニア 100:10:IL)酢酸エチ
ルーメタノール 一トリエチルアミン 80:20:1 中間体は、検出のために紫外光およびヨード白金a(1
,p、a)の溶液などのスプレー試薬を用〜・てt6ユ
、C6により純度をチェックした。
プロトン(1H)の核磁気共鳴(n、m、r、)スペク
トルは、Bruker AM或(・はWM 250機器
を用いて250JJizにおt・て得られた。
トルは、Bruker AM或(・はWM 250機器
を用いて250JJizにおt・て得られた。
’Hn、rn、r、データにお(・てプロトンの位置は
次式を参照して番号な付した: 例1 オン塩酸塩 (1) 3−ヒドロキシ−2−シクロヘキセン−1−オ
ン(4−フルオロフェニル〕ヒドラゾン4−フルオロフ
ェニルヒドラジン[酸jl(50g〕の水(500ml
)中懸濁液を水(50コニ)中水酸化ナトリウム(t
2.3g)で処理し、得られた溶液を水(300ml
)中シクロヘキサンー1.3−ジオン(97%、35.
6 g )の溶液罠撹拌しながら窒素下に2時間に亘っ
て添加した。更に30分後、沈澱をP別し、水(50m
l )で洗浄し、1時間風乾し、および五酸化リン上で
75″において真空乾燥して、標題化合物を粉末(e5
.3 g)として得た。WIjj点175−176°。
次式を参照して番号な付した: 例1 オン塩酸塩 (1) 3−ヒドロキシ−2−シクロヘキセン−1−オ
ン(4−フルオロフェニル〕ヒドラゾン4−フルオロフ
ェニルヒドラジン[酸jl(50g〕の水(500ml
)中懸濁液を水(50コニ)中水酸化ナトリウム(t
2.3g)で処理し、得られた溶液を水(300ml
)中シクロヘキサンー1.3−ジオン(97%、35.
6 g )の溶液罠撹拌しながら窒素下に2時間に亘っ
て添加した。更に30分後、沈澱をP別し、水(50m
l )で洗浄し、1時間風乾し、および五酸化リン上で
75″において真空乾燥して、標題化合物を粉末(e5
.3 g)として得た。WIjj点175−176°。
酢酸エチル(35コニ)中塩化亜鉛(粉末化、新らたに
溶融、30.4 g )を溶解するまで撹拌しながら1
00°で還流させ、次いで酢酸エチルの一部(5ml)
を留去した。段階(1)の生成物(6,2g 3 を添
加し、100〜110°における還流を5時間継続した
。塩化亜鉛(粉末化、新たに溶融、29.0 g)を添
加し、加熱を16時間継続した。この混合物を水(25
0ml )中に注ぎ、撹拌混合物を50〜60°におい
て30分間加熱した。この混合物を酸6i′エチルで抽
出しく 4 X 150m1 )、および合一し、乾燥
(Na2So4) l、た押出液をシリカゲルのフラッ
シュカラムにプラグとして適用したシリカゲル(Mer
ck7734.13g)上で蒸発させた。溶出(A次(
′でB)により固体(3,16g)が得られ、これをエ
タノールから結晶化させて、標題化合物(1,92g)
を得た。融点255−260°。
溶融、30.4 g )を溶解するまで撹拌しながら1
00°で還流させ、次いで酢酸エチルの一部(5ml)
を留去した。段階(1)の生成物(6,2g 3 を添
加し、100〜110°における還流を5時間継続した
。塩化亜鉛(粉末化、新たに溶融、29.0 g)を添
加し、加熱を16時間継続した。この混合物を水(25
0ml )中に注ぎ、撹拌混合物を50〜60°におい
て30分間加熱した。この混合物を酸6i′エチルで抽
出しく 4 X 150m1 )、および合一し、乾燥
(Na2So4) l、た押出液をシリカゲルのフラッ
シュカラムにプラグとして適用したシリカゲル(Mer
ck7734.13g)上で蒸発させた。溶出(A次(
′でB)により固体(3,16g)が得られ、これをエ
タノールから結晶化させて、標題化合物(1,92g)
を得た。融点255−260°。
段階(11)の生成物(7,28g)、炭酸カリウム(
9,9og’)、アセトン(7[ol)、およびジメチ
ルサルフェー) (5,1!111)をv淵において窒
素下に一晩激しく撹拌した。混合物をその容量の半分ま
で濃縮し、次いで水(s5o ml )と共に3υ分間
撹拌した。混合物をf別し、水(50コニ)で洗浄し、
1時間風乾し、および五酸化リン上で真空乾燥して、標
題化合物を針状結晶(7,59g)として得た。融点1
57.5−158.5°。
9,9og’)、アセトン(7[ol)、およびジメチ
ルサルフェー) (5,1!111)をv淵において窒
素下に一晩激しく撹拌した。混合物をその容量の半分ま
で濃縮し、次いで水(s5o ml )と共に3υ分間
撹拌した。混合物をf別し、水(50コニ)で洗浄し、
1時間風乾し、および五酸化リン上で真空乾燥して、標
題化合物を針状結晶(7,59g)として得た。融点1
57.5−158.5°。
ルオロー1.2,3.9−テトラヒドロ−9−エタノー
ル(150ml)中の段階(1ii)の生成物(6,7
2g)の溶液を撹拌しながら窒素下に加熱還流し、パラ
ホルムアルデヒド(9,28g)とジメチルアミン塩酸
基(25,0g)の混合物を10等分して4日間に亘っ
て添加した。冷却した反応液を蒸発させ%2M塩酸水溶
液(150ml )を添加し、混合物を酢酸エチル(2
X150mユ)で抽出した。有機抽出液を廃棄し、水相
を2M炭酸ナトリウム水溶液を添加してmloに調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出しく 3 X 150m
1 )、および合一し、乾燥(Na25O4) した抽
出液を蒸発させて粉末(s、osg)を得た。融点13
7−139°。熱エタノール(10コニ)中のこの物質
の一部(0,78g )をエタノール性塩化水素で処理
し、その後熱酢酸エチル(70コニ)で処理し、および
冷却してエーテル(150mx )で処理した。沈澱を
集め、標題化合物を結晶(0,68g〕として得た。融
点215−217°。
ル(150ml)中の段階(1ii)の生成物(6,7
2g)の溶液を撹拌しながら窒素下に加熱還流し、パラ
ホルムアルデヒド(9,28g)とジメチルアミン塩酸
基(25,0g)の混合物を10等分して4日間に亘っ
て添加した。冷却した反応液を蒸発させ%2M塩酸水溶
液(150ml )を添加し、混合物を酢酸エチル(2
X150mユ)で抽出した。有機抽出液を廃棄し、水相
を2M炭酸ナトリウム水溶液を添加してmloに調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出しく 3 X 150m
1 )、および合一し、乾燥(Na25O4) した抽
出液を蒸発させて粉末(s、osg)を得た。融点13
7−139°。熱エタノール(10コニ)中のこの物質
の一部(0,78g )をエタノール性塩化水素で処理
し、その後熱酢酸エチル(70コニ)で処理し、および
冷却してエーテル(150mx )で処理した。沈澱を
集め、標題化合物を結晶(0,68g〕として得た。融
点215−217°。
−9−メチル−3−〔(2−メチル−IH−DjaF
(25m1 )中の遊離塩基としての段階(IV)の生
成物(1,50g)を撹拌しながら窒素下に室温におい
てヨードメタン(0,37ml)で処理した。10分後
に2−メチルイミダシル(2,24g )を添加し、溶
液を100°で4時間加熱した。反応液を冷却し、蒸発
させて残渣を飽和重炭酸水溶液(50コニ)および酢酸
エチル(100ml )で処理した。得られた混合物を
f過し、固形分を五酸化リン上で真空乾燥させた。f′
液を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した( 2
X 100m1 )。乾燥(Na2SO4) 有機層
を蒸発させ、残渣を上記固形分と合一し、エタノールか
らプラグとしてフラッシュカラムに適用されたシリカゲ
ル(Merck 7734.1.0 g)上に吸着させ
た。溶離(0)により固体を得、これをエタノールから
結晶化させ、次(・で熱エタノール(30コニ)中に溶
解し、エタノール性塩化水素で処理し、および冷却して
乾燥エーテル(200ml )で処理した。沈澱(63
8mg)を集め、二回エタノールー酢酸エチルから結晶
化させて、標題化合物を結晶(195mg )として得
た。融点229.5−230.5°(黒化)。
(25m1 )中の遊離塩基としての段階(IV)の生
成物(1,50g)を撹拌しながら窒素下に室温におい
てヨードメタン(0,37ml)で処理した。10分後
に2−メチルイミダシル(2,24g )を添加し、溶
液を100°で4時間加熱した。反応液を冷却し、蒸発
させて残渣を飽和重炭酸水溶液(50コニ)および酢酸
エチル(100ml )で処理した。得られた混合物を
f過し、固形分を五酸化リン上で真空乾燥させた。f′
液を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した( 2
X 100m1 )。乾燥(Na2SO4) 有機層
を蒸発させ、残渣を上記固形分と合一し、エタノールか
らプラグとしてフラッシュカラムに適用されたシリカゲ
ル(Merck 7734.1.0 g)上に吸着させ
た。溶離(0)により固体を得、これをエタノールから
結晶化させ、次(・で熱エタノール(30コニ)中に溶
解し、エタノール性塩化水素で処理し、および冷却して
乾燥エーテル(200ml )で処理した。沈澱(63
8mg)を集め、二回エタノールー酢酸エチルから結晶
化させて、標題化合物を結晶(195mg )として得
た。融点229.5−230.5°(黒化)。
Nmr、δ(DMSO−d6) : 1.9−2.2
(CH2−2)、2.64 (CH3−2’ )、2
.9−3.3 (CH2−1およびH−3)、3.78
(CH3−9)、4.27および4.65 (C12
−6’ )、7.15 (芳香族H−7)、7.5・お
よび7.62 (H−4’およびs+ )、および7.
6−7.7(芳香族H−5および8)。
(CH2−2)、2.64 (CH3−2’ )、2
.9−3.3 (CH2−1およびH−3)、3.78
(CH3−9)、4.27および4.65 (C12
−6’ )、7.15 (芳香族H−7)、7.5・お
よび7.62 (H−4’およびs+ )、および7.
6−7.7(芳香族H−5および8)。
例2
水(60ml)中4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩
(2,24g )と】、3−シクロヘキサンジオン(1
,23g )の溶液を室温で】時間攪拌して沈澱を得た
。この固体の標題化合物をr別し、乾燥した( 1.6
3 g )。
(2,24g )と】、3−シクロヘキサンジオン(1
,23g )の溶液を室温で】時間攪拌して沈澱を得た
。この固体の標題化合物をr別し、乾燥した( 1.6
3 g )。
T、1.c、(D)、Rf O,35
冷却して、二次収穫物を得た( 0.395 g )。
(Ii)6−ブロモ−1.2,3,9−fトラヒドロ一
段階(1)の生成物(1,5g )を氷酸iり(75m
l)中で乾燥塩化亜鉛(+6g)と共に24時間加熱還
流した。混合物を冷却し、水(200ml )中に注ぎ
、得られた固形分?U別し、乾燥した( 0.95 g
)。
段階(1)の生成物(1,5g )を氷酸iり(75m
l)中で乾燥塩化亜鉛(+6g)と共に24時間加熱還
流した。混合物を冷却し、水(200ml )中に注ぎ
、得られた固形分?U別し、乾燥した( 0.95 g
)。
フラッシュクロマトグラフィ(Hによる精製で、標題化
合物を固体(125rng)として得た。
合物を固体(125rng)として得た。
T、lc、 (F)、RfO,65
段階(11)の生成物(40g )をアセトン(450
rnl)中の炭ジカリウム(49,5g)のFEi液に
添加し、次(・でv淵で30分間撹拌した。ジメチルホ
ルムェ−)(27mユ)を添加し、撹拌を4時間継続し
た。
rnl)中の炭ジカリウム(49,5g)のFEi液に
添加し、次(・でv淵で30分間撹拌した。ジメチルホ
ルムェ−)(27mユ)を添加し、撹拌を4時間継続し
た。
得られた混合物を水(21)に添加し、30分間撹拌し
た。沈澱′8′沢別し、40℃で24時間真空乾燥させ
℃固体(4og)を得た。試料(1g)をカラムクロマ
トグラフィ(E)で精製して、標題化合物を固体(0,
5g)として得た。融点231−232°。
た。沈澱′8′沢別し、40℃で24時間真空乾燥させ
℃固体(4og)を得た。試料(1g)をカラムクロマ
トグラフィ(E)で精製して、標題化合物を固体(0,
5g)として得た。融点231−232°。
0■)6−ブロモ−3−〔(ジメチルアミノ)メチバラ
ホルムアルデヒド(1,5g )およびジメチルアミン
塩酸塩(3,75g )を段階(iii)の生成物(1
0g)の酢9(70mユ)溶液に添加し、次−・で8時
間加熱還流した。周囲温度に冷却して反応液を水(40
0ml )中に注いだ。分離した油をエーテル(500
111)ですり潰し固体(9g)を得、これを酢酸エチ
ル(2X30m1 )および飽和炭酸ナトリウム水溶液
(100m1 )の間に分配した。有機相を蒸発させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィ(G)により精製し
て純粋な遊離塩基を固体(0,40g )として得た。
ホルムアルデヒド(1,5g )およびジメチルアミン
塩酸塩(3,75g )を段階(iii)の生成物(1
0g)の酢9(70mユ)溶液に添加し、次−・で8時
間加熱還流した。周囲温度に冷却して反応液を水(40
0ml )中に注いだ。分離した油をエーテル(500
111)ですり潰し固体(9g)を得、これを酢酸エチ
ル(2X30m1 )および飽和炭酸ナトリウム水溶液
(100m1 )の間に分配した。有機相を蒸発させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィ(G)により精製し
て純粋な遊離塩基を固体(0,40g )として得た。
試料(0,4g )をエタノール(10ml)中に浴解
し、濾過し、エーテル性Heユ(5ml )を添加した
。乾燥エーテル(2oml)を添加して、標題化合物を
固体(0,38g )として結晶化させた。
し、濾過し、エーテル性Heユ(5ml )を添加した
。乾燥エーテル(2oml)を添加して、標題化合物を
固体(0,38g )として結晶化させた。
融点219−220°。
ミグゾル−1−イル〕メチル〕−4旦−カルジメチルホ
ルムアミド(60ml)中の2−メチルイミダシル(2
,6g)と段階(1■)の生成物(4,7g)の溶液を
14時間100°に加熱した。得られた溶液を水(60
0ml )に注ぎ、沈澱を1別して真空乾燥させた。フ
ラッシュクロマトグラフィ(Ii)による精)Vにより
純粋遊離塩基と固体(t、zg)として得た。これを熱
エタノール(40!ol)中に溶解し、濾過し、熱エタ
ノール(xoml)中の蓚酸(0,28g )の溶液に
添加した。放置すると標題化合物が固体(1,2g)と
して結晶化した。融点228−229°。
ルムアミド(60ml)中の2−メチルイミダシル(2
,6g)と段階(1■)の生成物(4,7g)の溶液を
14時間100°に加熱した。得られた溶液を水(60
0ml )に注ぎ、沈澱を1別して真空乾燥させた。フ
ラッシュクロマトグラフィ(Ii)による精)Vにより
純粋遊離塩基と固体(t、zg)として得た。これを熱
エタノール(40!ol)中に溶解し、濾過し、熱エタ
ノール(xoml)中の蓚酸(0,28g )の溶液に
添加した。放置すると標題化合物が固体(1,2g)と
して結晶化した。融点228−229°。
)+mrδ(DMSO−(16) :1.8−2.2(
OH2−2)、2.52 (0H3−21)、2.9−
3.3(OH2−1およびH−3)、3.76 (○H
3−9)、4.23および4.58 (CH2−6’)
、7.20および7.47 (H〜41および5+〕、
および7.42.7.58および8.12 (芳香族H
−7,8および5)。
OH2−2)、2.52 (0H3−21)、2.9−
3.3(OH2−1およびH−3)、3.76 (○H
3−9)、4.23および4.58 (CH2−6’)
、7.20および7.47 (H〜41および5+〕、
および7.42.7.58および8.12 (芳香族H
−7,8および5)。
例3
(1)1,2,3.9−テトラヒドロ−6−メトキシ1
,3−シクロヘキサンジオン<8g)をエタノール(3
50ml )および水(70mユ〕中の4−メトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸り、 (10t;、 )の溶液に
添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで
14時間選流させた。周囲温度に冷却して反応液を水(
3ユ)中に注ぎ固体を得、これを真空乾燥させて、標題
化合物(6,0g )を得た。v点279−279.5
°。
,3−シクロヘキサンジオン<8g)をエタノール(3
50ml )および水(70mユ〕中の4−メトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸り、 (10t;、 )の溶液に
添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで
14時間選流させた。周囲温度に冷却して反応液を水(
3ユ)中に注ぎ固体を得、これを真空乾燥させて、標題
化合物(6,0g )を得た。v点279−279.5
°。
°無水炭酸カリウム(2,24g)をアセトン(30m
l〕中の段階(1)の生成物(3g)の溶液に屋淵で添
加し、30分間撹拌した。ジメチルサルフェート(1,
smx)を添加し、混合物を4時間加熱還流させた。得
られた溶液を水(150mユ〕中に注ぎ、得られた沈澱
なr別して、標題化合物を固体(2,5g)として得た
。融点150−151°。
l〕中の段階(1)の生成物(3g)の溶液に屋淵で添
加し、30分間撹拌した。ジメチルサルフェート(1,
smx)を添加し、混合物を4時間加熱還流させた。得
られた溶液を水(150mユ〕中に注ぎ、得られた沈澱
なr別して、標題化合物を固体(2,5g)として得た
。融点150−151°。
3.9−テトラヒドロ−6−メトキシ−9−見
パラホルムアルデヒド(0,84g)およびジメチルア
ミン塩酸炉(2,28g )を含むエタノール(50m
l〕中の段階(11)の生成物(0,9g )の溶液を
2日間還流させた。得られた溶液を水(2501111
)およびジクロロメタン(3X 100 ml)間に分
配し、水性抽出液を炭酸ナトリウム水浴p7t (3f
+ ml )を用いて塩基性にし、ジクロロメタンで抽
出した(3X Zoo ml )。合一した有機抽出液
を乾燥しくNa2SO2)、真空濃縮して純粋な遊離塩
基を固体(0,37g)として得た。この塙基(0,3
7g)を熱エタノール(lOml)中に溶解し、エーテ
ル性塩化水素(6ml)を添加した。冷却して、標題化
合物を固体(0,4g )として結晶化させた。融点1
52−153°。
ミン塩酸炉(2,28g )を含むエタノール(50m
l〕中の段階(11)の生成物(0,9g )の溶液を
2日間還流させた。得られた溶液を水(2501111
)およびジクロロメタン(3X 100 ml)間に分
配し、水性抽出液を炭酸ナトリウム水浴p7t (3f
+ ml )を用いて塩基性にし、ジクロロメタンで抽
出した(3X Zoo ml )。合一した有機抽出液
を乾燥しくNa2SO2)、真空濃縮して純粋な遊離塩
基を固体(0,37g)として得た。この塙基(0,3
7g)を熱エタノール(lOml)中に溶解し、エーテ
ル性塩化水素(6ml)を添加した。冷却して、標題化
合物を固体(0,4g )として結晶化させた。融点1
52−153°。
2−メチルイミダゾルー(1,2g )を三等分してジ
メチルホルムアミド(25ml)中の段階(iii )
の生成物(0,4g)の還R,沼液に3日間に亘って添
加した。得られた溶液を真空蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィ(E)により精製して、遊離塩基(0,3
g )を得た。これを熱エタノール(20mユ)中に溶
解し、エタノール10ml中のマレイン酸(o、1s
g )の溶液に添加した。冷却して、標題化合物を固体
(0,21g)として結晶させた。融点167.5−1
68°。
メチルホルムアミド(25ml)中の段階(iii )
の生成物(0,4g)の還R,沼液に3日間に亘って添
加した。得られた溶液を真空蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィ(E)により精製して、遊離塩基(0,3
g )を得た。これを熱エタノール(20mユ)中に溶
解し、エタノール10ml中のマレイン酸(o、1s
g )の溶液に添加した。冷却して、標題化合物を固体
(0,21g)として結晶させた。融点167.5−1
68°。
Nmrδ(DMso−a、) :1.9−2.z(CH
2−2)、2.62 (OH3−” )、2.9−3.
’2 (OH2−1およびH−3)、3.73 (OH
,−g )、3.8 (O秒so −6)、4.25お
よび4.63 (0H2−51)、7.48および7.
62()l −41および51)、および6.89.7
.47および7.52 (芳香族1i−7,8?よび5
)。
2−2)、2.62 (OH3−” )、2.9−3.
’2 (OH2−1およびH−3)、3.73 (OH
,−g )、3.8 (O秒so −6)、4.25お
よび4.63 (0H2−51)、7.48および7.
62()l −41および51)、および6.89.7
.47および7.52 (芳香族1i−7,8?よび5
)。
例4
亜硝酸ナトリウム(16,1g)の水溶液を低温(食塩
−氷浴)の撹拌された濃壌酸(12o ml )中の4
−ベンジルオキシアニリン塩酸塩(sog)の懸濁液な
約0.75時間に亘って面下した。添加中の温度v−6
°ミー12°に保ち撹拌を同一温度で1時間継続した。
−氷浴)の撹拌された濃壌酸(12o ml )中の4
−ベンジルオキシアニリン塩酸塩(sog)の懸濁液な
約0.75時間に亘って面下した。添加中の温度v−6
°ミー12°に保ち撹拌を同一温度で1時間継続した。
混合物をf′過(Hyf:Lo)L、、e液ケ約−18
°に冷却した。ジアゾニウム堵の?j4mを、次(・で
低温(−12°)の撹拌されたき塩酸(400rnl
)中の塩化スズ(11)二水和物(157,9g)の溶
液に約0.5時間に亘って添加した。添加に際し、温度
は徐々に0°に上昇し、引続き反応液を両温に到達させ
ながら撹拌を2時間継続した。P涜5)液の1過により
固体を得た。この物質を無水エーテル(750ml)で
洗浄し、室涙において約【6時間乾燥させて、標題化合
物を粉末(34,4g )として得た。融点165−1
70゜ 一゛、ユ、c、 (R)、 Rf O,5゜エタノー
ル(196ml)および水(39ml)中の1゜3−シ
クロヘキサンジオン(3,1g )および段階(])の
生成物(5,6g)を室淵において3時間撹拌し、次(
・で14時間加熱還流させた。得られた溶液を冷却させ
、水(500ml )中に注ぎ、沈澱を1過し、酢酸イ
ソプロピルおよびエーテルで洗浄させて固体を得た。メ
タノールから再結晶させて、目的物を固体(2,5g)
として得た。融点235−237°。
°に冷却した。ジアゾニウム堵の?j4mを、次(・で
低温(−12°)の撹拌されたき塩酸(400rnl
)中の塩化スズ(11)二水和物(157,9g)の溶
液に約0.5時間に亘って添加した。添加に際し、温度
は徐々に0°に上昇し、引続き反応液を両温に到達させ
ながら撹拌を2時間継続した。P涜5)液の1過により
固体を得た。この物質を無水エーテル(750ml)で
洗浄し、室涙において約【6時間乾燥させて、標題化合
物を粉末(34,4g )として得た。融点165−1
70゜ 一゛、ユ、c、 (R)、 Rf O,5゜エタノー
ル(196ml)および水(39ml)中の1゜3−シ
クロヘキサンジオン(3,1g )および段階(])の
生成物(5,6g)を室淵において3時間撹拌し、次(
・で14時間加熱還流させた。得られた溶液を冷却させ
、水(500ml )中に注ぎ、沈澱を1過し、酢酸イ
ソプロピルおよびエーテルで洗浄させて固体を得た。メ
タノールから再結晶させて、目的物を固体(2,5g)
として得た。融点235−237°。
酸塩
ジメチルアミン[am (10,1g )とバラホルム
アルデヒド(4g)を二等分して2日間に亘って還流さ
せたエタノール(1oo ml)中の段階(I+)の生
成物(2g)の溶液に添加した。得られた溶液を蒸発乾
固させて、固体(2g)を得た。フラッシェクロマトグ
ラフィ(E)により精製して、固体(1,4g )とし
て遊離塩基を得、これをエタノール中に溶解させた。エ
ーテル性塩化水雲(6ml )を添加して、標題化合物
を固体(1,4g )とじて得た。融点202−203
°。
アルデヒド(4g)を二等分して2日間に亘って還流さ
せたエタノール(1oo ml)中の段階(I+)の生
成物(2g)の溶液に添加した。得られた溶液を蒸発乾
固させて、固体(2g)を得た。フラッシェクロマトグ
ラフィ(E)により精製して、固体(1,4g )とし
て遊離塩基を得、これをエタノール中に溶解させた。エ
ーテル性塩化水雲(6ml )を添加して、標題化合物
を固体(1,4g )とじて得た。融点202−203
°。
ジメチルホルムアミド(100ml )中の段階(ii
l)の生成物(2g)の溶液を100’にお(・て2日
間2−メチルイミダシル(6,24g )と共に加熱し
た。
l)の生成物(2g)の溶液を100’にお(・て2日
間2−メチルイミダシル(6,24g )と共に加熱し
た。
得られた溶液?蒸発乾固し、フラッジ−クロマトグラフ
ィ(H)によりn表して、遊離塩基を固体(1,5g
)として得た。この塩基(0,20g )を熱エタノー
ル(10mユ〕に溶解し、エタノ−x (5ml )中
の蓚酸(0,047g)を添加した。冷却して、標題化
合物を固体(0,2g )として結晶化させた。
ィ(H)によりn表して、遊離塩基を固体(1,5g
)として得た。この塩基(0,20g )を熱エタノー
ル(10mユ〕に溶解し、エタノ−x (5ml )中
の蓚酸(0,047g)を添加した。冷却して、標題化
合物を固体(0,2g )として結晶化させた。
融点168−169°。
元素分析値
笑測値: (! : 64.8、H: 5.0. N
: 8.7゜理論値(024H23に’302°C2
H204°0・5H20):0 : 64.5、H:
5.4、N::8.7%。
: 8.7゜理論値(024H23に’302°C2
H204°0・5H20):0 : 64.5、H:
5.4、N::8.7%。
Hmrδ(DMSO−C16) : 1.8−2.1
(OH2−2)、2.57 (0H3−2’ )、2.
9−3.1 (an2−1およびH−3)、4.22お
よび4.62 (C!H2−61)、5.13および7
.3−7.5 (PhCH20−)、7.47および7
.51(11−4’オよび51)、および6.92.7
.40および7.57 (芳香族H−7,8および5)
。
(OH2−2)、2.57 (0H3−2’ )、2.
9−3.1 (an2−1およびH−3)、4.22お
よび4.62 (C!H2−61)、5.13および7
.3−7.5 (PhCH20−)、7.47および7
.51(11−4’オよび51)、および6.92.7
.40および7.57 (芳香族H−7,8および5)
。
例5
酸塩
遊V−堪基としての例4 (IV)の生成物(0,5g
)をエタノール(50mユ)中において104木炭担
持パラジウム(水との50%ペースト0.5 g)上で
70ps!(約4.9 kg/ am2)において5時
間水素添加させた。触媒をt別し、lF液を蒸発乾固し
て純粋遊離塩基を固体(350111g )として得た
。メタノール(20ml)中のこの遊離塩基(350m
g )にエタノール(5ml )中のgeti (0,
11g)を添加し、冷却して、標題化合物を結晶化させ
た( 250 mg )。融点162.5−164°(
発泡〕。
)をエタノール(50mユ)中において104木炭担
持パラジウム(水との50%ペースト0.5 g)上で
70ps!(約4.9 kg/ am2)において5時
間水素添加させた。触媒をt別し、lF液を蒸発乾固し
て純粋遊離塩基を固体(350111g )として得た
。メタノール(20ml)中のこの遊離塩基(350m
g )にエタノール(5ml )中のgeti (0,
11g)を添加し、冷却して、標題化合物を結晶化させ
た( 250 mg )。融点162.5−164°(
発泡〕。
元素分析値
賽測値: O: 57.5、H: 5.0. N :
11.00゜理論値(C’l?”17N30□・C2
H204・0,5H20) :0 : 57.9、H:
5.1、N : 10.7%。
11.00゜理論値(C’l?”17N30□・C2
H204・0,5H20) :0 : 57.9、H:
5.1、N : 10.7%。
Nrnrδ(DjiiSO−da ): 1.8−2.
1 (CH2−2)、2.54 (OHs −2’ )
、2.9−3.1 (0H2−1およびH−3)、4.
21および4.59 (OH2−61)、6.67.7
.22および7.38 (芳香族H−7,5および8)
、および7.28および?、46(H−4’およびs+
)。
1 (CH2−2)、2.54 (OHs −2’ )
、2.9−3.1 (0H2−1およびH−3)、4.
21および4.59 (OH2−61)、6.67.7
.22および7.38 (芳香族H−7,5および8)
、および7.28および?、46(H−4’およびs+
)。
例6
水素化ナトリウム(0,045g )をテトラヒドロフ
ラン(20ml)中の遊離塩基(0,5g )としての
例4 (IV)の生成物の溶液に添加し、V渦で30分
間撹拌した。ヨードメタン(o、os mx )を添加
し、撹拌を14時間継続した。水(1ml )を得られ
た溶液に添加し、これを次いで蒸発乾固し、フラッシュ
クロマトグラフィ(Ifi)により精製して、固体(0
,3g〕として純粋遊離塩基を得た。遊離塩基(0,0
41g)を熱エタノール(10ml)に溶解し、エタノ
ール(2ml )中の蓚酸(0,01g )を添加した
。冷却して、標題化合物を固体(0,05g)として結
晶化させた。融点198−199°。
ラン(20ml)中の遊離塩基(0,5g )としての
例4 (IV)の生成物の溶液に添加し、V渦で30分
間撹拌した。ヨードメタン(o、os mx )を添加
し、撹拌を14時間継続した。水(1ml )を得られ
た溶液に添加し、これを次いで蒸発乾固し、フラッシュ
クロマトグラフィ(Ifi)により精製して、固体(0
,3g〕として純粋遊離塩基を得た。遊離塩基(0,0
41g)を熱エタノール(10ml)に溶解し、エタノ
ール(2ml )中の蓚酸(0,01g )を添加した
。冷却して、標題化合物を固体(0,05g)として結
晶化させた。融点198−199°。
元素分析値
実測値: O: 65.6、H: 5.7、N : 8
.5゜理論値(C!25H25N302°C211L2
04°0・2H20) :c : 65.8、H: 5
.6、N : 8.5%。
.5゜理論値(C!25H25N302°C211L2
04°0・2H20) :c : 65.8、H: 5
.6、N : 8.5%。
Nmr 、t(DMso−a、 ) : 1.8−2.
2(0H2−2)、2.56. (CH3−2’ )、
2.9−3.2 (0H2−1およびH−3)、3.7
2 (OH3−9)、4.22および4.59(an2
−6+)、5.15および?−3−7,5(phcu2
o−)、6.98.7.40だよび7.62 (芳香族
ji−7,8および5)、および7.33および7.4
8 (H−4’および51)。
2(0H2−2)、2.56. (CH3−2’ )、
2.9−3.2 (0H2−1およびH−3)、3.7
2 (OH3−9)、4.22および4.59(an2
−6+)、5.15および?−3−7,5(phcu2
o−)、6.98.7.40だよび7.62 (芳香族
ji−7,8および5)、および7.33および7.4
8 (H−4’および51)。
例7
ゾルー1−イル)メチル)−4H−カルバゾル−例6の
遊離塩基としての化合物(0,3g、 )を5係木炭担
持酸化パラジウム(5(1%の水とのペーストの0.3
g)上で70pSi(約4.9 kg / cm2)
において14時間水ツ添加させた。触媒をP別し、メタ
ノールで洗浄し、V液を真空蒸発乾固させて、固体(0
,25g)を得た。フラッシュクロマトグラフィ(凡)
による精製により純粋な遊離塩基を固体(0,19g
)として得、これを熱エタノール(30mユ)中に溶解
させた。エタノール(5+nl )中の蓚酸(0,05
1[)を添加し、冷却させて、標題化合物を結r8化さ
せた( 0−24 g) !融点1!11.5−192
°。
遊離塩基としての化合物(0,3g、 )を5係木炭担
持酸化パラジウム(5(1%の水とのペーストの0.3
g)上で70pSi(約4.9 kg / cm2)
において14時間水ツ添加させた。触媒をP別し、メタ
ノールで洗浄し、V液を真空蒸発乾固させて、固体(0
,25g)を得た。フラッシュクロマトグラフィ(凡)
による精製により純粋な遊離塩基を固体(0,19g
)として得、これを熱エタノール(30mユ)中に溶解
させた。エタノール(5+nl )中の蓚酸(0,05
1[)を添加し、冷却させて、標題化合物を結r8化さ
せた( 0−24 g) !融点1!11.5−192
°。
元素分析値
実測値: O: 57.5、H: s、s、N : 1
o、s。
o、s。
理論値(018C19N!+02°C2H204°H2
0) :0 : 57.6、H: 5.6、N : 1
0.1%。
0) :0 : 57.6、H: 5.6、N : 1
0.1%。
Nmrδ(DMSO−(1,) : 1.8−2.2
(0H2−2)、2.67(OH2−2’)、2.8−
3.2 (C)12−1およびH−3)、3.68 (
CH3−9)、4.22および4.60 (0H2−6
1〕、6.73.7.34および7.44 (芳香族H
−7、8およびち〕、および7.34および7.52
(H−4’およびs+)。
(0H2−2)、2.67(OH2−2’)、2.8−
3.2 (C)12−1およびH−3)、3.68 (
CH3−9)、4.22および4.60 (0H2−6
1〕、6.73.7.34および7.44 (芳香族H
−7、8およびち〕、および7.34および7.52
(H−4’およびs+)。
例8
レイン酸塩
n−ブチルリチウム(ヘキサ/中1.55 M 、32
.3m1)を窒素下において一70°で乾燥テトラヒド
ロフラン(60m1)中の乾燥ジイソプロピルアミン(
7,0=nl)の撹拌された溶液に添加し、撹拌を10
分間継続した。乾燥THF (10ml’)中の3−メ
トキシ−2−シクロヘキセン−1−オン(s、o g
)の溶液に10分間に亘って添加し、撹拌を−70〜−
60゜で40分間継続した。この混合物を二重末端針に
より乾燥THF (4(1ml ) KよりH,:Ny
−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト(凡θch
enmosθrtF、)(13,9g)の撹拌された懸
濁液を含有する第二のフラスコ−60°で移し、混合物
を4時間に亘って撹拌して0°まで温め、室温で一晩放
置した。この混合物を8%重炭酸ナトリウム水浴液(1
00ml)中に注ぎ、更に2N水醇化ナトリウム(10
0I01)で塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、
エーテルで抽出した( 4 X 200 ml )。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、蒸発
させて、油状物(7,ti5 g )を得た。短路クロ
マトグラフィCA)により精製して、遊離塩基を油状物
(3,94g)として得た。油状物の一部(187mg
)をメタノール(I Inl )に溶解し、メタノール
(1mユ)中のマレイン酸(124mg )を添加し、
溶液を乾燥エーテル(7Qmx)で稀釈して沈澱を得、
これをト過し、エーテルで洗浄し、乾燥(室協にお(・
て真空乾燥)させて、標題化合物を固体(283mg
)として得た。
.3m1)を窒素下において一70°で乾燥テトラヒド
ロフラン(60m1)中の乾燥ジイソプロピルアミン(
7,0=nl)の撹拌された溶液に添加し、撹拌を10
分間継続した。乾燥THF (10ml’)中の3−メ
トキシ−2−シクロヘキセン−1−オン(s、o g
)の溶液に10分間に亘って添加し、撹拌を−70〜−
60゜で40分間継続した。この混合物を二重末端針に
より乾燥THF (4(1ml ) KよりH,:Ny
−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト(凡θch
enmosθrtF、)(13,9g)の撹拌された懸
濁液を含有する第二のフラスコ−60°で移し、混合物
を4時間に亘って撹拌して0°まで温め、室温で一晩放
置した。この混合物を8%重炭酸ナトリウム水浴液(1
00ml)中に注ぎ、更に2N水醇化ナトリウム(10
0I01)で塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、
エーテルで抽出した( 4 X 200 ml )。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、蒸発
させて、油状物(7,ti5 g )を得た。短路クロ
マトグラフィCA)により精製して、遊離塩基を油状物
(3,94g)として得た。油状物の一部(187mg
)をメタノール(I Inl )に溶解し、メタノール
(1mユ)中のマレイン酸(124mg )を添加し、
溶液を乾燥エーテル(7Qmx)で稀釈して沈澱を得、
これをト過し、エーテルで洗浄し、乾燥(室協にお(・
て真空乾燥)させて、標題化合物を固体(283mg
)として得た。
融点132−134°。
ヨードメタy (1,27ml )を乾i1J、N−ジ
メチルホルムアミド(80mユ)中の塩基(3,7g)
としての段階(1〕の生成物の撹拌された溶液に窒デ下
に室温で添加し、撹拌を室温で25分間継続した。
メチルホルムアミド(80mユ)中の塩基(3,7g)
としての段階(1〕の生成物の撹拌された溶液に窒デ下
に室温で添加し、撹拌を室温で25分間継続した。
2−メチルイミダシル(8,4g)を添加し、混合物を
80°で4時間加熱した。混合物を塩水(25Dユユ)
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した( 3 X 250 m
l)。有機層を塩水(3X 250 ml )で洗浄し
、合一した水層を更罠酢酸エチルで抽出した( 3 X
400rn1)。合一した有機層を乾燥しく Mg5
O4)、蒸発させて半固体(10,5g)を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィ(A)によりffNuで油状物
としての生成物を得、これはゆっくり結晶化した( 3
.60 g)。
80°で4時間加熱した。混合物を塩水(25Dユユ)
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した( 3 X 250 m
l)。有機層を塩水(3X 250 ml )で洗浄し
、合一した水層を更罠酢酸エチルで抽出した( 3 X
400rn1)。合一した有機層を乾燥しく Mg5
O4)、蒸発させて半固体(10,5g)を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィ(A)によりffNuで油状物
としての生成物を得、これはゆっくり結晶化した( 3
.60 g)。
試料C165mg)をメタノ−/b(0,51Dユ)中
に溶解し、マレイン酸(91mg)を添加した。乾燥エ
ーテル(z5ml)を添加して沈澱な得、これをP別し
、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥(室温における真空乾燥
)して、標題化合物を固体(1c+zmg)として得た
。融点134.5−135.5°。
に溶解し、マレイン酸(91mg)を添加した。乾燥エ
ーテル(z5ml)を添加して沈澱な得、これをP別し
、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥(室温における真空乾燥
)して、標題化合物を固体(1c+zmg)として得た
。融点134.5−135.5°。
遊離塩基としての段IW(It)の生成物(1,0g)
を水(3oml)中に溶解し、2N塩酸(5ml )
ヲm加し、混合物を室温にお(・て9素下に18時間撹
拌した。4−メチルフェニルヒドラジン(3,6g)を
添加し、混合物を室温にて窒素下に68時間撹拌した。
を水(3oml)中に溶解し、2N塩酸(5ml )
ヲm加し、混合物を室温にお(・て9素下に18時間撹
拌した。4−メチルフェニルヒドラジン(3,6g)を
添加し、混合物を室温にて窒素下に68時間撹拌した。
得られた溶液を8チ重炭酸ナト17ウム水溶液(30加
1)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しく3×soml)、
合一した乾燥(Mg5o4)有機抽出液を蒸発させて油
状物を得た。これを短路クロマトグラフィ(1)により
精製して固体(3oomg)を得へ、これをメタノール
(10mユ)から結晶化させて。
1)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しく3×soml)、
合一した乾燥(Mg5o4)有機抽出液を蒸発させて油
状物を得た。これを短路クロマトグラフィ(1)により
精製して固体(3oomg)を得へ、これをメタノール
(10mユ)から結晶化させて。
遊動塩基を固体(75Dユ)として得た。母液を蒸発さ
せ残渣を短絡クロマトグラフィ(JおよびJ)、よう精
製、より、C1工次収穫物。□35;L)7得た。これ
を第−次収林・物の一部(40mg)と合一し、熱エタ
ノール(40mユン中に溶解し、熱エタノール(5rn
l )中のマレインp(somg)を添加した。この溶
液を蒸発させ、残存固体をエタノール(5mユ)から結
晶化させて、標題化合物を結晶(x30mg)として得
た。融点162−4°。
せ残渣を短絡クロマトグラフィ(JおよびJ)、よう精
製、より、C1工次収穫物。□35;L)7得た。これ
を第−次収林・物の一部(40mg)と合一し、熱エタ
ノール(40mユン中に溶解し、熱エタノール(5rn
l )中のマレインp(somg)を添加した。この溶
液を蒸発させ、残存固体をエタノール(5mユ)から結
晶化させて、標題化合物を結晶(x30mg)として得
た。融点162−4°。
)1mr l (DMBO−66) : 1.9−2
.2 (0H2−2)、2.40 (0H3−6)、2
.62 (OH3−2’ )、3.0−3.2(CH2
−1およびH−3)、4.27および4.63 (OH
2−61〕、7.O3,7,31および7.78 (芳
香族H−7,8および5)および7.51および7.6
2 (H−4’および51)。
.2 (0H2−2)、2.40 (0H3−6)、2
.62 (OH3−2’ )、3.0−3.2(CH2
−1およびH−3)、4.27および4.63 (OH
2−61〕、7.O3,7,31および7.78 (芳
香族H−7,8および5)および7.51および7.6
2 (H−4’および51)。
例9
(1) (3−メトキシフェニル)ヒドラジン・填酸塩
濃塩酸(s5 ml )中の3−メトキシアニリ/(1
0g)のV洟1液を約08にお(・で撹拌し、水(25
飢)中の亜硝酸ナトリウム(5,75g )の溶液を混
合物の温度を約00に保ちながら30分間に亘ってゆっ
くり添加した。1時間後、濃塩酸(somユ)中の塩化
スズ(II)二水和物(59g)の溶液を1.5時間に
亘って温度な0℃未満に保ちながら冷却された懸濁液に
添加した。この懸濁液を更に30分間撹拌し、r別し、
乾燥エーテルで洗浄して、標題化合物を固体(14g
)として得た。融点171°。
0g)のV洟1液を約08にお(・で撹拌し、水(25
飢)中の亜硝酸ナトリウム(5,75g )の溶液を混
合物の温度を約00に保ちながら30分間に亘ってゆっ
くり添加した。1時間後、濃塩酸(somユ)中の塩化
スズ(II)二水和物(59g)の溶液を1.5時間に
亘って温度な0℃未満に保ちながら冷却された懸濁液に
添加した。この懸濁液を更に30分間撹拌し、r別し、
乾燥エーテルで洗浄して、標題化合物を固体(14g
)として得た。融点171°。
−イル)メチル]−1,3−シクロヘキサンドラシン〕
遊動塩基【200 mg)としての例8(il)の生成
物の水(6ml)gよび2N廖酔(1ml )中の溶液
を室温で3時間撹拌した。段階(1)の生成物(470
1ng)を添加し、撹拌を14時間結続した。得られた
溶液な酢酸エチル(4x4omx)および重炭酸ナトリ
ウム(30Dユ)間に分配した。合一した有PRを塩水
(70Dユ)で洗浄し、乾燥しくMg5O4)、蒸発さ
せて、油状物(300mg)を得た。フラッシュクロマ
トグラフィ(H)により精製して、標vC化合物をゴム
状物(180+ng )として得た。
物の水(6ml)gよび2N廖酔(1ml )中の溶液
を室温で3時間撹拌した。段階(1)の生成物(470
1ng)を添加し、撹拌を14時間結続した。得られた
溶液な酢酸エチル(4x4omx)および重炭酸ナトリ
ウム(30Dユ)間に分配した。合一した有PRを塩水
(70Dユ)で洗浄し、乾燥しくMg5O4)、蒸発さ
せて、油状物(300mg)を得た。フラッシュクロマ
トグラフィ(H)により精製して、標vC化合物をゴム
状物(180+ng )として得た。
T、lc、 (H)、Rfo、5゜
−オン
段階(11〕の生成物(0,18g)を塩化亜鉛(■〕
(1,8g )と共に氷酢酸(5ml)中にお(・て5
時間加熱還流させた。得られた浴液を炭酸ナトリウム(
50mユ)および酢酸エチル(4X40ml)間に分配
させた。合一した有機層を乾燥させ(hAgS04)お
よび蒸発させて油状物を得、これをフラッジ−クロマト
グラフィ(R)により精製して、標題化合物を固体(0
,0s g )として得た。
(1,8g )と共に氷酢酸(5ml)中にお(・て5
時間加熱還流させた。得られた浴液を炭酸ナトリウム(
50mユ)および酢酸エチル(4X40ml)間に分配
させた。合一した有機層を乾燥させ(hAgS04)お
よび蒸発させて油状物を得、これをフラッジ−クロマト
グラフィ(R)により精製して、標題化合物を固体(0
,0s g )として得た。
T、1.c、 (H)、Rfo、3゜
Nmrδ(DMSO)−(16: 1.7−2.1
(In、 H−2)、2.33 (s、−00H3)、
2.8−3.0 (m、 H−1およびf(−3)、4
.07および4.57 (ddおよびdd、H−6’)
、6.75および7.08 (sおよび8.13−41
およびH−s+ )、6−82 (aa s H−6)
、6.92 (a。
(In、 H−2)、2.33 (s、−00H3)、
2.8−3.0 (m、 H−1およびf(−3)、4
.07および4.57 (ddおよびdd、H−6’)
、6.75および7.08 (sおよび8.13−41
およびH−s+ )、6−82 (aa s H−6)
、6.92 (a。
H−8〕および7.86〔(1,H−5)。
例1〇
三臭化ホウ素(1,45ml、 0111201□中I
M)を乾燥ジクロロメタン(12ml)中の例9の生成
物(zso mg )の低温(0°〕撹拌溶液に窒素下
に滴加した。三臭化ホウ素C0,725m1)?2X2
4時間間隔で添加し、撹拌を更に24時間継紗上た。メ
タノール(10mユンを添加し、俗′IPケ蒸発乾固さ
せた。残& (270mg )をフラッシュクロマトグ
ラフィ(K)により精製して、標題化合物を粉末(85
mg)として得た。融点220°。
M)を乾燥ジクロロメタン(12ml)中の例9の生成
物(zso mg )の低温(0°〕撹拌溶液に窒素下
に滴加した。三臭化ホウ素C0,725m1)?2X2
4時間間隔で添加し、撹拌を更に24時間継紗上た。メ
タノール(10mユンを添加し、俗′IPケ蒸発乾固さ
せた。残& (270mg )をフラッシュクロマトグ
ラフィ(K)により精製して、標題化合物を粉末(85
mg)として得た。融点220°。
Nmrδ(DMSO−(16) : 1.7−2.1(
0H2−2)、2.33 (0H3−2’ )、2.8
−3.0 (0H2−1およびH−3)、4.07およ
び4.47 (0H2−61)、6.76および7.0
8 (H−4’および5′)および6.68.6.78
および7.76 (芳香族R−6,8および5)。
0H2−2)、2.33 (0H3−2’ )、2.8
−3.0 (0H2−1およびH−3)、4.07およ
び4.47 (0H2−61)、6.76および7.0
8 (H−4’および5′)および6.68.6.78
および7.76 (芳香族R−6,8および5)。
例11
−4−オン
ガラスインサート内の例2 (m)の生成物(2,78
g)@粉末(130rng)、増化第−銅([21!I
g)オよび水性ジメチルアミン(40%”/W、 40
ml )をRo th オートクレーブ中において1
96°で8.5時間加熱した。この混合物を20°に冷
却し、エタノール(150ml)で稀釈し、r過した。
g)@粉末(130rng)、増化第−銅([21!I
g)オよび水性ジメチルアミン(40%”/W、 40
ml )をRo th オートクレーブ中において1
96°で8.5時間加熱した。この混合物を20°に冷
却し、エタノール(150ml)で稀釈し、r過した。
f液を真空濃縮し、固体(3g)を残し、これを酢酸エ
チルで浴出するフラッシュクロマトグラフィにより精製
した。得られた固体を酢酸エチル(3ml)と共にすり
潰して、標式化合物(0,4,7g)を固体として得た
。融点145−147°。
チルで浴出するフラッシュクロマトグラフィにより精製
した。得られた固体を酢酸エチル(3ml)と共にすり
潰して、標式化合物(0,4,7g)を固体として得た
。融点145−147°。
オン
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を乾燥テトラヒド
ロフラン(+5m1)中のジイソプロピルアミン(0,
28mL ) の溶液に窒素下でn−ブチルリチウム
(公称ヘキサン中1.5 M、 i、36 ml )
を添加することにより調製した。この溶液を乾燥テトラ
ヒドロフラン(2sm1)中の段階(1)の生成物(0
,45g)の撹拌懸濁液に窒素下において一70°で菖
加した。−70’において1.75時間後にこの溶液を
二重末端針により乾燥テトラヒドロフラン(IQml)
中のN、N−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト
(Rschenmoser塩、0.66 g )に−7
0゜において窒素下に簡加した。この混合物を徐々に室
温まで温め(約2時間〕、次〜・で室淵において18時
間撹拌した。反応液を真空蒸発させ、油状残渣を飽和炭
酸カリウム(60ZIllユ)および酢酸エチル対エタ
ノール(20: 1.2X75!l1l)間に分配した
。合一した有機層を乾燥させ(”a2sO4)、真空蒸
発させて固体を残しく約0.65 g)、これをフラッ
シュクロマトグラフィ(L)によりy#I製して、標題
化合物を固体(0,17g)として得た。
ロフラン(+5m1)中のジイソプロピルアミン(0,
28mL ) の溶液に窒素下でn−ブチルリチウム
(公称ヘキサン中1.5 M、 i、36 ml )
を添加することにより調製した。この溶液を乾燥テトラ
ヒドロフラン(2sm1)中の段階(1)の生成物(0
,45g)の撹拌懸濁液に窒素下において一70°で菖
加した。−70’において1.75時間後にこの溶液を
二重末端針により乾燥テトラヒドロフラン(IQml)
中のN、N−ジメチルメチレンアンモニウムヨーダイト
(Rschenmoser塩、0.66 g )に−7
0゜において窒素下に簡加した。この混合物を徐々に室
温まで温め(約2時間〕、次〜・で室淵において18時
間撹拌した。反応液を真空蒸発させ、油状残渣を飽和炭
酸カリウム(60ZIllユ)および酢酸エチル対エタ
ノール(20: 1.2X75!l1l)間に分配した
。合一した有機層を乾燥させ(”a2sO4)、真空蒸
発させて固体を残しく約0.65 g)、これをフラッ
シュクロマトグラフィ(L)によりy#I製して、標題
化合物を固体(0,17g)として得た。
T、ユ、c、 (E)、 Rf 0.16゜朱
乾燥ジメチルホルムアミド(6rnl)中の段階(11
)の生成物(100mg)および2−メチルイミダシル
(3Omg )の溶液を窒素下に100〜120°で6
時間加熱した。混合物を真空蒸発させ残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ(L)で精製し、20m1の両分を集
めた。画分9−12′?合わせ蒸発させてゴム状物(0
,04g )を残した。これを画分13−23(2−メ
チルイミダゾールを含有)の蒸発から得られた残渣と合
一し、水(20!+)ユ)およびエタノール(5m1)
で稀釈し、スチーム浴上で2.5時間加熱し、真空蒸発
させてゴム状物を残した。画分27−36を合一し蒸発
させて、固体として目的化合物(0,03g )の遊l
堵基を得、これをゴム状物と合一してフラッシュクロマ
トグラフィ(L)により精製して固体(0,04g )
’&得た。これ?無水エタノール(2ml)とジエチ
ルエーテル(5!nユ)の混合物と共にすり潰して固体
(0,04g)を得、これを熱エタノール(3ml)に
溶解し、エタノール(7mユ)中のマレイン酸(141
ng)の熱溶液で処理した。得られた溶液を冷却しく2
0°)、乾燥ジエチルエーテル(15ml )で稀釈し
、目的化合物(0,035g)を固体として沈澱させた
。融点148−50°。
)の生成物(100mg)および2−メチルイミダシル
(3Omg )の溶液を窒素下に100〜120°で6
時間加熱した。混合物を真空蒸発させ残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ(L)で精製し、20m1の両分を集
めた。画分9−12′?合わせ蒸発させてゴム状物(0
,04g )を残した。これを画分13−23(2−メ
チルイミダゾールを含有)の蒸発から得られた残渣と合
一し、水(20!+)ユ)およびエタノール(5m1)
で稀釈し、スチーム浴上で2.5時間加熱し、真空蒸発
させてゴム状物を残した。画分27−36を合一し蒸発
させて、固体として目的化合物(0,03g )の遊l
堵基を得、これをゴム状物と合一してフラッシュクロマ
トグラフィ(L)により精製して固体(0,04g )
’&得た。これ?無水エタノール(2ml)とジエチ
ルエーテル(5!nユ)の混合物と共にすり潰して固体
(0,04g)を得、これを熱エタノール(3ml)に
溶解し、エタノール(7mユ)中のマレイン酸(141
ng)の熱溶液で処理した。得られた溶液を冷却しく2
0°)、乾燥ジエチルエーテル(15ml )で稀釈し
、目的化合物(0,035g)を固体として沈澱させた
。融点148−50°。
Nmr δ (CDCユ3 ): 1.8−2.
4(012−2>、 2.81CCHs−2’)、2
.9−3.1 (OH2−1およびa−3)、3.05
(−N(OH3)2)、3.68 〔(H3−9)
; 4.46および4.58 (C!Ei2−6′)、
7.23および7.28 (H−41および51)、7
.02.7.25および7.67(芳香族H−7,8お
よび5)。
4(012−2>、 2.81CCHs−2’)、2
.9−3.1 (OH2−1およびa−3)、3.05
(−N(OH3)2)、3.68 〔(H3−9)
; 4.46および4.58 (C!Ei2−6′)、
7.23および7.28 (H−41および51)、7
.02.7.25および7.67(芳香族H−7,8お
よび5)。
例12
ボニトリル
1.3−ジメチル−3,4,5,6−チトラヒド0−2
(14)−ピリミドン(90mユ)中の例2 (lii
)の生成物(8,4g )およびシアン化# (II)
(8,5g〕の混合物を9素下に1時間220〜23
0°で撹拌した。得られた溶液を氷(約250 g)お
よび水(20ml )中の塩化第二鉄(20g)の溶液
の混合物に注いだ。この混合物を室温まで温め、20°
で1.5時間撹拌し、P遇して、固体(約15g)を得
・、これを真空乾燥し、連続的にクロロホルム(500
ml )で4時間抽出し、その後クロロホルム(500
ml )で16時間抽出した。第一の抽出液を蒸発させ
て、標題化合物(2,3g )を固体として得た。融点
190−192°。
(14)−ピリミドン(90mユ)中の例2 (lii
)の生成物(8,4g )およびシアン化# (II)
(8,5g〕の混合物を9素下に1時間220〜23
0°で撹拌した。得られた溶液を氷(約250 g)お
よび水(20ml )中の塩化第二鉄(20g)の溶液
の混合物に注いだ。この混合物を室温まで温め、20°
で1.5時間撹拌し、P遇して、固体(約15g)を得
・、これを真空乾燥し、連続的にクロロホルム(500
ml )で4時間抽出し、その後クロロホルム(500
ml )で16時間抽出した。第一の抽出液を蒸発させ
て、標題化合物(2,3g )を固体として得た。融点
190−192°。
ポキサミド
#硫酸(30ml)中の段階(1)の生成物シアノニト
リル(2,7g )の溶液を80°で1時間加熱した。
リル(2,7g )の溶液を80°で1時間加熱した。
この混合物を氷(約500 g )上に注ぎ、固体を沈
澱させ、これをr遇し、水洗しく3xsomx)、真空
乾燥して、固体(s、z g )を得た。これを沸脚無
水エタノール(1,51)で抽出し、抽出液を約キ mlまで蒸発させ、クロロホルム:メタノール(1:1
.約2Qml)の混合物で稀釈し、r過して、標題化合
物(o、s3 g)を固体として得た。融点295−2
98°。
澱させ、これをr遇し、水洗しく3xsomx)、真空
乾燥して、固体(s、z g )を得た。これを沸脚無
水エタノール(1,51)で抽出し、抽出液を約キ mlまで蒸発させ、クロロホルム:メタノール(1:1
.約2Qml)の混合物で稀釈し、r過して、標題化合
物(o、s3 g)を固体として得た。融点295−2
98°。
ミド
酢酸(x4md)中の段階(11)の生成物(1,8g
)、パラホルムアルデヒド(0,3g)およびジメチ
ルアミン塩酸m (0−75g )の混合物を80〜1
00°にお(・て窒素下に2時間加熱した。反応液を冷
却しく20°)、真空蒸発させフラッシュクロマトグラ
フィ(L)により精製して、発泡体を得た。試料(0,
2g〕を0.88アンモニア(10ml)中で3日間撹
拌して、標題化合物(100mg)を固体として沈澱さ
せた。融点171−173°(発泡〕。
)、パラホルムアルデヒド(0,3g)およびジメチ
ルアミン塩酸m (0−75g )の混合物を80〜1
00°にお(・て窒素下に2時間加熱した。反応液を冷
却しく20°)、真空蒸発させフラッシュクロマトグラ
フィ(L)により精製して、発泡体を得た。試料(0,
2g〕を0.88アンモニア(10ml)中で3日間撹
拌して、標題化合物(100mg)を固体として沈澱さ
せた。融点171−173°(発泡〕。
乾燥ジメチルホルムアミド(6ml )中の段階(tH
)の生成物(0,33g)および2−メチルイミダゾー
ル(o、1g )の溶液を100°で窒素下に18時間
加熱した。反応液を次(・で2 M p、酸(30ml
)中に溶解し、酢酸エチルで洗浄した( 3 x3or
nl )。酸性水層を炭酸カリウムで塩基性化しく1:
1H9)、酢酸エチル:エタノ−# (10: 3.3
xsoml)の混合物で抽出した。有機抽出液を合一し
、基本で洗浄しくsxsomユ)、乾燥しく Na28
04 ) 、蒸発させてゴム状物(0,3g )とし、
これをカラムクロマトグラフィ(L)により精製して、
ゴム状物1を得た。イングロバノール(+0m1)と共
にすり消して固体(0,11g)を苔机これを熱無水エ
タノール(15ml)中に溶解し、エタノール(5ml
)中のマレづン酸(38mg)の熱溶液で処理した。
)の生成物(0,33g)および2−メチルイミダゾー
ル(o、1g )の溶液を100°で窒素下に18時間
加熱した。反応液を次(・で2 M p、酸(30ml
)中に溶解し、酢酸エチルで洗浄した( 3 x3or
nl )。酸性水層を炭酸カリウムで塩基性化しく1:
1H9)、酢酸エチル:エタノ−# (10: 3.3
xsoml)の混合物で抽出した。有機抽出液を合一し
、基本で洗浄しくsxsomユ)、乾燥しく Na28
04 ) 、蒸発させてゴム状物(0,3g )とし、
これをカラムクロマトグラフィ(L)により精製して、
ゴム状物1を得た。イングロバノール(+0m1)と共
にすり消して固体(0,11g)を苔机これを熱無水エ
タノール(15ml)中に溶解し、エタノール(5ml
)中のマレづン酸(38mg)の熱溶液で処理した。
得られた耐液を冷却しく20°)、真空濃縮して、標題
化合物(0,069g)を固体として沈澱させた。融点
185−195° (発泡)。
化合物(0,069g)を固体として沈澱させた。融点
185−195° (発泡)。
元素分析値
冥測値: C! : 58.2、H: 5.4、N :
11.6゜理論値(C]9H2ON402°C4H4
°o、5−sH20):c : 59.0、H: 5.
5、N : 11.9%以下の具体例は、本発明による
薬学的配合物を例示するものである。
11.6゜理論値(C]9H2ON402°C4H4
°o、5−sH20):c : 59.0、H: 5.
5、N : 11.9%以下の具体例は、本発明による
薬学的配合物を例示するものである。
経口投与用錠剤
錠剤は、湿潤顆粒の直接圧縮などの通常の方法により調
製される。
製される。
錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの適当なフィルム形成材料でフィルム級
外することができる。或(・はまた錠剤を糖衣錠にして
もよい。
セルロースなどの適当なフィルム形成材料でフィルム級
外することができる。或(・はまた錠剤を糖衣錠にして
もよい。
錠 剤 up、/錠剤活性成分
8.0ラクトースNF4
89.5クロスカルメロースナト
リウムNF 2.0ステアリン酔マグネシウ
ム BP Q、5圧1A IJ t
1o o 、 。
8.0ラクトースNF4
89.5クロスカルメロースナト
リウムNF 2.0ステアリン酔マグネシウ
ム BP Q、5圧1A IJ t
1o o 、 。
”直接圧縮に適した叫級のもの
活性成分を60メツシユ篩を通過させ、ラクトース、ク
ロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムとブレンドする。得られたミックスを5.5mm
直径のパンチを用いて錠剤に圧縮成形する。
ロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムとブレンドする。得られたミックスを5.5mm
直径のパンチを用いて錠剤に圧縮成形する。
他の強度の錠剤を活性成分対ラクトースの比或いは圧縮
重量を変更し、および適西なパンチを用(・ることによ
り調製することができる。
重量を変更し、および適西なパンチを用(・ることによ
り調製することができる。
mg/ml
活性成分 2.0塩化ナト
リウム BP 必要に応じて注射用水
BP 1.Qm:Lまで壇化ナト
リウムを添加して溶液の張力を調整し、酸或いはアルカ
リを用いてpHを最適安定性のそれに調整するかおよび
/または活性成分の溶解が容易にされる。載いはまた適
当な緩衝境が使用されてもよい。
リウム BP 必要に応じて注射用水
BP 1.Qm:Lまで壇化ナト
リウムを添加して溶液の張力を調整し、酸或いはアルカ
リを用いてpHを最適安定性のそれに調整するかおよび
/または活性成分の溶解が容易にされる。載いはまた適
当な緩衝境が使用されてもよい。
この溶液を調製し、清澄化させ、適当な大きさOガラス
の融着により封入されるアイプルに充填される。この注
射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレー
ブ内にお(・て加熱することにより殺菌される。或(・
はまた溶液を1過により殺菌して無菌条件下に無菌アン
プル中に充填される。溶液は窒素その他の適当なガスの
不活性雰囲気下にお(・て包装される。
の融着により封入されるアイプルに充填される。この注
射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレー
ブ内にお(・て加熱することにより殺菌される。或(・
はまた溶液を1過により殺菌して無菌条件下に無菌アン
プル中に充填される。溶液は窒素その他の適当なガスの
不活性雰囲気下にお(・て包装される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記一般式( I )で表わされる化合物:▲数式、
化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子或いはC_1_−_1_0ア
ルキル基、C_3_−_7シクロアルキル基、C_3_
−_7シクロアルキル−(C_1_−_4)−アルキル
基、C_3_−_6アルケニル基、C_3_−_1_0
アルキニル基、フェニル基またはフェニル−(C_1_
−_3)アルキル基を表わす。 R^2、R^3およびR^4で表わされる基の一つは水
素原子或いはC_1_−_6アルキル基、C_3_−_
7シクロアルキル基、C_2_−_6アルケニル基また
はフェニル−(C_1_−_3)アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種或いは異種であって水素原子或
いはC_1_−_6アルキル基を表わす。 Xはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、C_1_−_4
アルコキシ基、フェニル−(C_1_−_3)−アルコ
キシ基またはC_1_−_6アルキル基或いはNR^5
R^6またはCONR^5R^6基を表わし、R^5お
よびR^6は同種或いは異種であって各々水素原子或い
はC_1_−_4アルキル基またはC_3_−_4アル
ケニル基を表わすか或いはそれらが結合する窒素原子と
共に飽和5〜7員環を形成する) およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物。 2、R^1が水素原子或いはC_1_−_1_0アルキ
ル基、C_3_−_7シクロアルキル基、C_3_−_
6アルケニル基、フェニル基またはフェニル−(C_1
_−_3)アルキル基を表わし、 Xがハロゲン原子、或いはヒドロキシ基、C_1_−_
4アルコキシ基またはC_1_−_6アルキル基、或い
はNR^5R^6基或いはCONR^5R^6基を表わ
す、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、Xがハロゲン原子、C_1_−_6アルキル基また
はヒドロキシ基を表わす、特許請求の範囲第1項または
第2項記載の化合物。 4、置換基Xがテトラヒドロカルバゾロン基の6−位に
ある、特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項に
記載の化合物。 5、R^1が水素原子或いはC_1_−_6アルキル基
、C_3_−_7シクロアルキル基またはC_3_−_
6アルケニル基を表わす、特許請求の範囲第1項〜第4
項のいずれか1項に記載の化合物。 6、R^2、R^3およびR^4の一つがC_1_−_
3アルキル基、C_3_−_6シクロアルキル基または
C_3_−_6アルケニル基を表わし、他の二つの基の
各々が同種または異種であって水素原子或いはC_1_
−_3アルキル基を表わす、特許請求の範囲第1項〜第
5項のいずれか1項に記載の化合物。 7、R^2が水素原子を表わし、R^3および/または
R^4がC_1_−_3アルキル基を表わし、或いはR
^2がC_1_−_3アルキル基を表わし、R^3およ
びR^4が共に水素原子を表わす、特許請求の範囲第1
項〜第6項のいずれかに1項に記載の化合物。 8、6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9
−メチル−3−〔(2−メチル−1¥H¥−イミダゾル
−1−イル)メチル〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オ
ン、 6−ブロモ−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチ
ル−3−〔(2−メチル−1¥H¥−イミダゾル−1−
イル)メチル〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オン、 1,2,3,9−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−3−
〔(2−メチル−1¥H¥−イミダゾル−1−イル)メ
チル〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オン、 1,2,3,9−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−9−
メチル−3−〔(2−メチル−1¥H¥−イミダゾル−
1−イル)メチル〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オン
、 1,2,3,9−テトラヒドロ−6−メチル−3−〔(
2−メチル−1¥H¥−イミダゾル−1−イル)メチル
〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オン、6−(ジメチル
アミノ)−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル
−3−〔(2−メチル−1¥H¥−イミダゾル−1−イ
ル)メチル〕−4¥H¥−カルバゾル−4−オン およびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物
。 9、特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の
製造方法において、 (A)下記一般式(II)で表わされる化合物:▲数式、
化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1およびXは特許請求の範囲第1項の定義
と同義であり、およびYは反応性置換基を表わす) 或いはその保護誘導体と下記一般式(III)で表わされ
るイミダゾール: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (R^2、R^3およびR^4は特許請求の範囲第1項
の定義と同義) 或いはその塩と反応させて引続き存在する任意の保護基
を除去し、或いは (B)下記一般式(VI)で表わされる化合物:▲数式、
化学式、表等があります▼(VI) (式中、Aは水素原子或いはヒドロキシ基を表わし、お
よびR^1、R^2、R^3、R^4およびXは特許請
求の範囲第1項の定義と同義である) 或いはその塩或いは保護誘導体を酸化させて引続き存在
する任意の保護基を除去するか、或いは (C)特許請求の範囲第1項に規定される一般式( I
)の化合物或いはその塩或いは保護誘導体を常法を用い
て一般式( I )の化合物に転換し、引続き存在する任
意の保護基を除去するか、或いは (D)下記一般式(VIII)で表わされる化合物▲数式、
化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびXは特
許請求の範囲第1項記載と同義である) 或いはその塩或いは保護誘導体を環化させ引続いて存在
する任意の保護基を除去するか、或いは (E)下記一般式(XII)で表わされる化合物:▲数式
、化学式、表等があります▼(XII) (式中、Wは水素原子或いはハロゲン原子を表わし、お
よびR^1、R^2、R^3、R^4およびXは特許請
求の範囲第1項の定義と同義である) 或いはその塩或いは保護誘導体を環化させ引続き存在す
る任意の保護基を除去するか、或いは(F)一般式(
I )で表わされる化合物の保護された形態から保護基を
除去することを含んでなり、および一般式( I )の化
合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合には
その混合物を任意に分割して目的エナンチオマーを得、 および/または一般式( I )の化合物が遊離塩基の形
態にある場合には、任意にその遊離塩基を塩に転換する
ことを特徴とする方法。 10、Yがアルケニル基=CH_2或いは一般式CH_
2Z基(Zは離脱原子或いは基を表わす)を表わす、特
許請求の範囲第9項(A)記載の方法。 11、一般式( I )の化合物或いはその塩或いは保護
誘導体がアルキル化、水素添加或いは酸触媒切断により
一般式( I )のもう一つの化合物に転換させる、特許
請求の範囲第9項(C)記載の方法。 12、特許請求の範囲第1項に規定される一般式( I
)の少なくとも一つの化合物或いはその生理学的に許容
可能な塩或いは溶媒和物と少なくとも一つの生理学的に
許容可能な担体或いは賦形剤とを含んでなる薬学的組成
物。 13、下記一般式(II)で表わされる化合物:▲数式、
化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は水素原子或いはC_1_−_1_0ア
ルキル基、C_3_−_7シクロアルキル基、C_3_
−_7シクロアルキル−(C_1_−_4)−アルキル
基、C_3_−_6アルケニル基、C_3_−_1_0
アルキニル基、フェニル基或いはフェニル−(C_1_
−_3)アルキル基を表わす。 Xはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、C_1_−_4
アルコキシ基、フェニル−(C_1_−_3)−アルコ
キシ基またはC_1_−_6アルキル基或いはNR^5
R^6またはCONR^5R^6基を表わし、R^5お
よびR^6は同種または異種であって各々水素原子或い
はC_1_−_4アルキル基またはC_3_−_4アル
ケニル基を表わすか、或いはそれらが結合する窒素原子
と共に飽和5〜7員環を形成するものである。 Yは反応性置換基を表わす)。 14、Yがアルケニル基=CH_2或いは一般式CH_
2Zの基〔Zはハロゲン原子、アシロキシ基、−N^+
R^7R^8R^9E^−基(但し、R^7、R^8お
よびR^9は各々独立に低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を表わし、E^−はアニオンを表わす
)或いは−NR^7R^8基(但し、R^7およびR^
8は前記と同義)を表わす〕を表わす、特許請求の範囲
第13項記載の化合物。 15、下記一般式(VI)で表わされる化合物:▲数式、
化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^1は水素原子或いはC_1_−_1_0ア
ルキル基、C_3_−_7シクロアルキル基、C_3_
−_7シクロアルキル−(C_1_−_4)−アルキル
基、C_3_−_6アルケニル基、C_3_−_1_0
アルキニル基、フェニル基、またはフェニル−(C_1
_−_3)アルキル基を表わす。 R^2、R^3およびR^4で表わされる基の一つは水
素原子或いはC_1_−_6アルキル基、C_3_−_
7シクロアルキル基、C_2_−_6アルケニル基また
はフェニル−(C_1_−_3)アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種または異種であって水素原子或
いはC_1_−_6アルキル基を表わす。 Xはハロゲン原子或いはヒドロキシ基、C_1_−_4
アルコキシ基、フェニル−(C_1_−_3)−アルコ
キシ基またはC_1_−_6アルキル基或いはNR^5
R^6基またはCONR^5R^6基を表わし、R^5
およびR^6は同種または異種であって各々水素原子或
いはC_1_−_4アルキル基またはC_3_−_4ア
ルケニル基を表わすか或いはそれらが結合する窒素原子
と共に飽和5〜7員環を形成する。Aは水素原子或いは
ヒドロキシル基を表わす)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8518743 | 1985-07-24 | ||
GB858518743A GB8518743D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6277382A true JPS6277382A (ja) | 1987-04-09 |
Family
ID=10582815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61174685A Pending JPS6277382A (ja) | 1985-07-24 | 1986-07-24 | 複素環式化合物 |
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---|---|
US (1) | US4725615A (ja) |
EP (1) | EP0219193B1 (ja) |
JP (1) | JPS6277382A (ja) |
AT (1) | ATE76642T1 (ja) |
DE (1) | DE3685471D1 (ja) |
GB (1) | GB8518743D0 (ja) |
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---|---|---|---|---|
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1986
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- 1986-07-23 DE DE8686305674T patent/DE3685471D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1986-07-23 EP EP86305674A patent/EP0219193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 JP JP61174685A patent/JPS6277382A/ja active Pending
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DE3685471D1 (de) | 1992-07-02 |
EP0219193A1 (en) | 1987-04-22 |
GB8518743D0 (en) | 1985-08-29 |
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