JPH02209876A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾール誘導体

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JPH02209876A
JPH02209876A JP1266093A JP26609389A JPH02209876A JP H02209876 A JPH02209876 A JP H02209876A JP 1266093 A JP1266093 A JP 1266093A JP 26609389 A JP26609389 A JP 26609389A JP H02209876 A JPH02209876 A JP H02209876A
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group
compound
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JP1266093A
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Peter C North
ピーター、チャールズ、ノース
David J Cavalla
デイビッド、ジョン、カバラ
Derek J M Black
デレック、ジェームズ、マーチン、ブラック
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それ
らを含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関す
る。
特に、本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイ
プの５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシドリプ
クミン（５−ＨＴ）の強力且つ選択的な拮抗剤である化
合物に関する。このタイプのレセプターは現在では５−
　ＩＴ３レセプターと命名され、中枢神経系においても
存在する。５−ＨＴは中枢神経系におけるニューロン経
路に広く存在し、これらの５−ＨＴ含有経路の妨害は気
分、精神運動活性、食欲、及び記憶などの挙動症候群を
変更することが知られている。
５−　ＨＴ　３レセプターにおける拮抗剤活性を有する
イミダゾール−４（及び５）−イル誘導体は、先にヨー
ロッパ特許明細書２４２９７３Ａ号及び西独特許公開公
報３７４０３５２号明細書に記載されている。
我々は今、先に説明されたものとは構造的に異り、５−
　ＨＴ　３レセプターにおける５−ＨＴの効果の強力な
拮抗剤である新規化合物群を見出した。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
及びその生理学的に許容可能な塩類及び溶媒和物を提供
する： イミダゾリル基を表わし、及びＲ３、Ｒ４及びＲ５で表
わされる基の一つは水素原子、或いはＣアルキル基、Ｃ
シクロアルキル基、 １〜６　　　　　　３〜７ Ｃアルケニル基、フェニル基或いはフエ二３〜６ ルＣアルキル基であり、及び他の二つの基１〜３ の各々は同種或いは異種であってよくて、水素原子或い
はＣアルキル基を表わす。
１〜６ Ｒ１及びＲ２は、各々水素原子を表わすか或いはそれら
が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する。
Ｘは、酸素或いはイオウ原子或いはＮＲ６基（ＲはＣア
ルキル基を表わす）を表わす。
１〜６ Ｚ−Ｙは、ＣＨ−ＣＨ２或いはＣ−ＣＨ基を表わす〕。
一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩
類としては、有機或いは無機酸により形成された酸付加
塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、アル
キル−或いはアリールスルホン酸塩（例：メタンスルホ
ン酸塩或いはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマール
酸塩及びマレイン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は、
例えば水和物である。
ｚ−ｙがＣＨ−ＣＨ２を表わす場合には、−ＣＨ２Ｉ　
ｍ基が結合する炭素原子は不斉であり、Ｒ−或いはＳ−
立体配置に存在してよい。更に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５及びＲ６の性質に応じて、光学及び／又は幾何異性の
中心は分子内の至る所で生ずる。一般式（Ｉ）の化合物
の全ての光学異性体及びそのラセミ混合物を含むそれら
の混合物、及び一般式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性
体は本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によ
り表わされるアルキル基は、直鎖或いは分岐鎖アルキル
基であってよく、例えばメチル、エチル、プロピル、プ
ロブ−２−イル、ブチル、ブドー２−イル、２−メチル
プロブ−２−イル、ペンチル、ベント−３−イル或いは
ヘキシルなどが挙げられる。アルケニル基は例えばプロ
ブ−２−エニル基である。ＲがＣアルケニル基３〜６ を表わす場合には、二重結合は窒素原子に隣接していな
くてよい。フェニルＣアルキル−基１〜３ は、例えばベンジル基である。シクロアルキル基は、例
えばシクロペンチル基である。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物の種類は、Ｒ３Ｒ及びＲ
５が各々独立に水素原子或いはＣアルキル（例：メチル
）基を表わすもの、１〜４ である。一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物の種類は、
Ｒ３及びＲ４が各々水素原子を表わし及びＲがＣアルキ
ル（例：メチル）基を表わ１〜４ すもの、である。
一般式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい種類は、Ｘ
が酸素原子を表わすもの、である。この好ましい化合物
の種類内で更に好ましい化合物の種類は、Ｒ１及びＲ２
がそれらが結合する炭素原子と共にフェニル環を形成す
るもの、である。
一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物の種類は、Ｚ−Ｙが
ＣＨ−ＣＨ２基を表わすもの、である。
本発明による特に好ましい化合物は、２．３−ジヒドロ
−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−ＩＨ−ナフト〔２゜１−ｂ〕ピラン−１−
オン及びその生理学的に許容可能な塩類及び溶媒和物で
ある。
本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴの強力且つ選択的拮抗性は、それらのラット内側
嗅皮質ホモジネートにおける３−（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）−１−（Ｉ−（メチル−ｔ３
）−１Ｈ−インドール−３−イル）　−１−プロパノン
の結合を阻害する能力〔キルパトリック等（Ｋｌｌｐａ
ｔｒｌｃｋ　ｅｔ　ａｔ、）によりネイチャー　（Ｎａ
ｔｕｒｅ）　、１９８７年、３３０．７４６において記
載されている一般的操作に従う〕及び／又はそれらのラ
ット単離迷走神経標本の５−ＨＴＸ発脱分極を阻害する
能力によって示された。
５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの効果を拮抗す
る一般式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例：分裂病及び
繰病）、不安及び悪心及び吐気、特に癌化学治療及び放
射線治療に伴うもの、などの状態の治療に有用である。
一般式（Ｉ）の化合物は又胃のうっ血、胃腸機能不全の
徴候例えば消化不良、胃潰瘍、食道還流、膨満及び炎症
性腸症候群に伴って生ずるもの、偏頭痛、肥満症及び大
食などの状態及び痛みの治療においても有用である。一
般式ＣＩ）の化合物は又、乱用薬物及び物質の依存症、
うつ病及び痴呆症その他の認識障害の治療に用いられる
。
もう一つの側面に従えば、本発明は分裂病或いは録病な
どの精神障害或いは不安、悪心或いは吐気、胃のうっ血
、胃腸機能不全の徴候例えば消化不良、食道還流、胃潰
瘍、膨満及び炎症性腸症候など、偏頭痛、肥満症及び大
食などの状態、痛み、乱用薬物或いは物質の依存症、う
つ病或いは痴呆症その他の認識障害に悩む人或いは動物
の治療方法において、有効量の一般式（Ｉ）の化合物或
いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を投与
することを特徴とする方法を（Ｈｔするものである。
従って、本発明は又、人或いは獣医学用の任意の便利な
経路により投与されるように配合された一般式（Ｉ）の
化合物及びそれらの生理学的に許容１１Ｊ能な塩類及び
溶媒和物（例、水和物）から選ばれた少なくとも一種の
化合物を含んでなる医薬組成物も提供する。
そのような組成物は一種以上の生理学的に許容可能な担
体及び／又は賦形剤を用いて通常の方法で配合される。
即ち、本発明による化合物は、経口、口内、非経口或い
は直腸投与用に或いは吸入或いは吹送（口或いは鼻のい
ずれかを通して）による投与に適した形態で配合される
。
経口投与用には、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例
：前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン
、或いはヒドロキシプロピルセルロース）、充填剤（例
：ラクトース、微結晶セルロース或いはリン酸水素カル
シウム）、潤滑剤（例ニステアリン酸マグネシウム、タ
ルク或いはシリカ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン
或いはナトリウムデンプングリコレート）、或いは湿潤
材（例；ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容
可能な賦形剤を用いて常法により調製された錠剤或いは
カプセルの形態をとってよい。錠剤は、周知の方法によ
り被覆されてよい。経口投与用液体調剤は、例えば溶液
、シロップ或いは懸濁液の形態をとってよく、或いはそ
れらは使用前に水その他の適当な稀釈液によって戻され
るように乾燥生成物として提供されてよい。そのような
液体調剤は、分、散剤（例・：ソルビトールシロップ、
セルロース誘導体或いは水素添加食用油脂）、乳化剤（
例：レシチン或いはアカシア）、非水性稀釈液（例：ア
ーモンド油、油性エステル類、エチルアルコール或いは
分別植物油）、及び防腐剤（例；メチル或いはプロピル
−ｐ−ヒドロキシベンゾエート或いはソルビン酸）など
の薬学的に許容可能な添加剤を用いて常法によって調製
される。
これらの調剤は又適当に緩衝塩、風味剤、着色剤及び甘
味剤も含んでよい。
経口投与用調剤は、活性化合物の制御放出を与えるよう
に適当に配合されてよい。
口内投与のためには、これらの組成物は常法により配合
された錠剤或いはロゼンジの形態をとってよい。
本発明の化合物は、ポーラス注射或いは連続注入による
非経口投与用に配合されてよい。注射用配合物は、単位
投与形態例えばアンプル或いは多投与容器として保存剤
を添加して提供されてよい。
これらの組成物は、油性或いは水性稀釈液中の懸濁液、
溶液、或いはヱマルジョンなどの形態をとってよく、又
、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有
してよい。或いは又、活性成分は使用前に適当な稀釈剤
例えば無菌の発熱物質不含の水で戻すように粉末形態で
あってもよい。
本発明の化合物は、又例えば通常のココアバター或いは
その他のグリセリド類などの座薬ベースを含有する座薬
或いは保持浣腸などの直腸組成物として配合されてもよ
い。
前記配合物に加えて、本発明の化合物は又、デボ調剤と
して配合されてもよい。そのような持効性配合物は、植
込み（例えば、皮下或いは筋肉内）或いは筋肉内注射に
より投与される。即ち、本発明の化合物は、適当な重合
体或いは疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルジ
ョンとして）或いはイオン交換樹脂と共に、或いは僅溶
性誘導体例えば僅溶性塩として配合されてよい。
゛吸引用投与には、本発明の化合物は適当な噴射剤例え
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素或いは
その他の適当なガスを用いて加圧バック或いはネビュラ
イザーからエアロゾールスプレーの形態で投与するのが
便利である。加圧エアロゾールの場合には、投与単位は
計量された量を投与するためのバルブを設けることによ
り決定される。吸入器或いは吹送器用の例えばゼラチン
のカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物及びラ
クトース或いはデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末
ミックスを含有して配合される。
鼻腔投与には、本発明による化合物は適当な計量或いは
単位投与装置を介した投与用の溶液として、或いは適当
な投与装置を用いた適当な投与用担体との粉末ミックス
として配合される。
一般式（Ｉ）の化合物は又、その他の治療剤と組合わせ
て投与されてもよい。即ち、胃のうっ血、胃腸機能不全
及び悪心及び吐気の治療においては、一般式（Ｔ）の化
合物はヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤（例：ラニチ
ジン、スホチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチ
ジン或いはロキサチジン）などの抗分泌性剤或いはＨ”
　Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例：オメブラゾール）と
組合わされて投与されてよい。悪心及び吐気の治療にお
いては、一般式（Ｉ）の化合物は又、デキサメタシン或
いはシクロオキシゲナーゼ阻害剤例えばピロキシカムと
組合わされて投与されてもよい。
本発明の化合物の人（約７０ｋｇ重ｆｆ１）に対する投
与に対して提案される投与量は、遊離塩基の重量として
表わされる単位投与当りの０．００１−〜１００ｍｇ、
好ましくは０．０１〜５０＋＋＋ｇ、（７）活性成分で
あり、それを例えば毎日１〜４回投与することができる
。患者の年令及び状態において投与量に日常的な変化を
行うことが必要である。投与量は又投与経路に応じて異
る。
一般式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容可能な塩類或
いは溶媒和物は、以下に概説する一般的方法により製造
される。以下の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び１ｍ
は、特に断りのない限り一般式（Ｉ）の化合物について
規定されたものと同一である。
第一の一般的方法（Ａ）に従えば、ｚ−ｙがＣＨ−ＣＨ
２基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉ
ｆ）の化合物或いはその保護誘導体を水素添加し、その
後必要に応じて任意の保護基を除去することにより製造
されるニ ー船釣方法（Ａ）による水素添加は、通常の操作を用い
て、例えば貴金属触媒（例：パラジウム、ラネーニッケ
ル、白金或いはロジウム）の存在下において水素を用い
て行われる。触媒は例えば木炭、アルミナなどに支持さ
れてよく、或いは又トリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウムクロライドなどの均一触媒が用いられる。水素
添加は、通常アルコール（例：メタノール或いはエタノ
ール）、エーテル（例ニジオキサン）、ハロゲン化炭化
水素（例ニジクロロメタン）、或いはエステル（例：酢
酸エチル）、或いはそれらの混合物などの溶媒中におい
て、−２０〜＋１００℃、好ましくは０〜５０℃、の温
度において行われる。
もう一つの一般的方法（Ｂ）に従えば、Ｚ−ＹがＣ−Ｃ
Ｈ基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）
の化合物或いはその保護誘導体を有機酸（例：酢酸或い
はｐ−）ルエンスルホン酸水溶液）或いは鉱酸（例：塩
酸）と反応させ、必要に応じて任意の保護基を除去する
ことにより製造される。
もう一つの一般的方法（Ｃ）に従えば、一般式（Ｉ）の
化合物は、通常の技術を用いて一般式（Ｉ）のもう一つ
の化合物に転換される。そのような通常の技術としては
、必要に応じて保護及び脱保護を用いる水素添加及びア
ルキル化が挙げられる。
即ち、相互転換方法（Ｃ）の一つの実施態様に従えば、
水素添加を用いてＺ−ＹがＣ−ＣＨ２Ｓを表わす一般式
（Ｉ）の化合物を、Ｚ−ＹがＣＨ−ＣＨ２基を表わす一
般式（Ｉ）の化合物に転換するか、或いはアルケニルを
アルキル置換基に転換する。−船釣方法（Ｃ）による水
素添加は、通常の操作、例えば−船釣方法（Ａ）につい
て説明された操作を用いて行われる。
一般的方法（Ｃ）に従う「アルキル化」という用語は、
シクロアルキル、アルケニル或いはフェナルキル基など
のその他の基の導入を含むものである。
即ち、ＲがＣアルキル基を表わす一般 １〜６ 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素原子を表わす一般式（
Ｉ）の化合物をアルキル化することにより製造され、或
いはＲがＣアルキル基、 １〜６ Ｃシクロアルキル基、Ｃアルケニル ３〜７　　　　　　　　　３〜６ 基或いはフェニルＣアルキル基を表わす化１〜３ 合物は、Ｒ４が水素原子を表わす一般式（Ｉ）の対応す
る化合物を、例えば公開ヨーロッパ特許明細書２４２９
７３号に記載されている通常の操作を用いてアルキル化
することにより調製される。
即ち、これらの反応は一般式Ｒ７Ｚ（ここにＲ７は導入
されるべき基であり、及びＺは脱離性原子或いは基であ
る）で表わされる適当なアルキル化剤を用いて、好まし
くは塩基の存在下において、行われる。
上記の転換に際して、望ましくない副反応を避けるため
に、問題の化合物の分子内の任意の感受性基を保護する
ことが必要或いは望ましい場合がある。例えば、ケト基
を例えばケタール或いはチオケタールとして保護するこ
とが必要な場合がある。又、イミタゾール窒素原子を例
えばアリールメチル基（例ニトリチル）、アルキル基（
例；ｔ−ブチル）、アルコキシメチル基（例：メトキシ
メチル）、アシル基（例：ベンジルオキシカルボニル）
或いはスルホニル基（例：Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスル
ホニル或いはり−トルエンスルホニル）で保護すること
も必要な場合がある。
即ち、もう一つの一般的方法（Ｄ）に従えば、一般式（
Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の保護形態から任意の保
護基を除去することにより製造される。脱保護は、通常
の技術例えばＴ、　Ｗ、　グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｃ
ｅｎｅ　）による［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｃ−ｓｌｓ　）　Ｊ　　（Ｊｏｈｎν！！ｅ
ｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８！年）に記載される技
術を用いて行われる。
アルキレンケタール基などのケタールは、塩酸などの鉱
酸による処理によって除去される。チオケタール基は、
エタノールなどの適当な溶媒中において水銀塩（例：塩
化水銀）による処理により切断される。トリチル基は、
酸加水分解（例：稀塩酸或いは稀酢酸を用いて）により
切断される。
アルコキシアルキル基は、鉱酸（例、稀塩酸）を用いて
除去される。アシル基は、酸性或いは塩基性条件下にお
いて（臭化水素或いは水酸化ナトリウムを用いて）、加
水分解により除去される。スルホニル基は又アルカリ性
成いは酸性加水分解により除去される。
一般式（ＩＩ）の化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）の化
合物： と一般式（ＩＶ）の化合物： ＯＨＣ−１ｍ　　　　　　　　　　（ＩＶ）或いはその
保護誘導体とをアルカリ金属水酸化物或いはアルコキシ
ドなどの塩基の存在下において縮合させ、次いで必要に
応じて任意の保護基を除去することにより製造される。
この反応は、アルコール（例：メタノール或いはエタノ
ール）或いは水、或いはその混合物中においてアルカリ
金属水酸化物（例；水酸化ナトリウム或いはカリウム）
、或いは対応するアルコール（例：エタノール或いはｔ
−ブタノール）中において、或いはエーテル（例：テト
ラヒドロフラン）などの不活性溶媒中においてアルカリ
金属アルコキシド（例：ナトリウムエトキシド或いはカ
リウムｔ−ブトキシド）を用いて０〜１００℃の範囲の
温度において行うのが便利である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか或いは通常
の方法により公知化合物から製造される。
一般式（ＩＶ）の化合物及びその保護誘導体は、例えば
公開ヨーロッパ特許明細書２４２９７３Ａ号中に記載さ
れる方法によって製造される。
本発明の化合物を塩例えば生理学的に許容可能な塩とし
て単離することが望ましい場合には、これは遊離塩基の
形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸、好ましくは当
量の酸、と適当な溶媒例えばアルコール（例：メタノー
ル或いはエタノール）、水性アルコール（例：エタノー
ル水溶液）、エステル（例：酢酸エチル）或いはエーテ
ル（例：テトラヒドロフラン）中において反応させるこ
とにより達成される。
生理学的に許容可能な塩類は又通常の方法を用いて一般
式（Ｉ）のその他の生理学的に許容可能な塩類を含むそ
の他の塩類からも製造される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、通常の手段
例えば光学活性分割酸を用いてエナンチオマーの混合物
（例ニラセミ混合物）の分割により得られる〔例えば、
Ｅ、Ｌ、エリール（Ｅ、Ｌ。
Ｅｌｌｃｌ）による「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒ
ｅｏ−ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ　）　Ｊ　　（ＭｅＧｒａｖＨｌｌｌ、
　１９８２年）及びＳ、Ｈ，ウィーン（Ｓ、Ｈ。
ｗｌｌｅｎ　）によるｒ分割剤の一覧表（Ｔａｂｌｅｓ
　ｏｆＲｅｓｏｌｖ４ｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）　Ｊを参照
〕０本発明の化合物の上記製造方法は、必要な化合物の
段階的形成における任意の段階において必要な基の導入
に用いられ、これらの方法はそのような多段階方法にお
いて異った方法で組合わせることができる。多段階方法
における反応の順序は、勿論、最終生成物において望ま
しい分子の基に反応条件が影響を及ぼさないように選ば
れる。
本発明を更に以下の中間体及び例によって説明する。全
ての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィ　（ＦＣＣ）はシリカ（Ｍｃｒｃｋｇ３８５）上で行
われた。クロマトグラフィに用いられた溶媒系Ａは、ジ
クロロメタン：エタノール：Ｏ，ＳＳアンモニア溶液を
示す。有機抽出液は、示された箇所においては、硫酸マ
グネシウム或いは硫酸ナトリウム上で乾燥された。次の
省略が用いられた：ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
中間体１ メタノール（２５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
ナフト（２，１−ｂ）ビラン−１−オン（Ｉ，１３ｇ）
　、５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボクスアルデヒド（２，０ｓｒ
）及び水酸化カリウム（０，５ｇ）の混合物を５０°Ｃ
で８時間加熱し、−晩冷却した。得られた固体を炉別し
、メタノール（Ｉ０ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）で
洗浄して、標題化合物（Ｉ，７９ｇ）を得た。融点１６
４〜１６７′″ 中間体２ メタノール（５ｍｌ）中の水酸化カリウム（０，５ｇ）
の溶液を、メタノール（２５ｍｌ）中の４−クロマノン
（０，８４ｇ）及び５−メチル−１−（）リフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボクスアルデヒ
ド（２ｇ）の溶液に温ためながら添加し、得られた溶液
を５０６で３時間攪拌した。得られた沈澱を炉別し、メ
タノール（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物
（２，６ｇ）を得た。融点２３１〜２３３゜中間体３ メタノール（５ｍｌ）中の水酸化カリウム（０，’ｚｒ
）の溶液を、メタノール（２５ｍｌ）中のチオクロマン
−４−オン（０，９３ｇ）及び５−メチル−１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボク
スアルデヒド（２ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を
５０°で３．５時間攪拌した。得られた沈澱を炉別し、
メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合
物（２，１ｇ）を得た。融点２２５〜２２６゜例１ 酢酸（Ｉ０ｍ１）　、ＴＨＦ　（Ｉ０ｍ１）及び水（Ｉ
０ｍｌ）中の（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−２−〔〔５−
メチル−１−（トリフェニルメチル）ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル〕メチレン〕−ＩＨ−ナフト［２，１−ｂ
）ピラン−１−オン（０，８３ｇ）の溶液を４５分間還
流加熱した。
得られた溶液を冷却し、水素下のエタノール（３０ｍｌ
）中の炭素上１０％パラジウムの攪拌さされた前還元懸
濁液（５０％水性ペースト、９０ｍｇ）に添加した。攪
拌を１時間継続し、懸濁液を次いで濾過及び真空蒸発さ
せた。残存半固体をエーテル（７５ｍｌ、廃棄）及び２
Ｎ塩酸（３８２５ｍｌ）の間に分配した。合一した水層
を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン
（４Ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。合一した乾燥有機抽出
液を真空蒸発させて、固体（０，４ｇ）を得た。これを
エタノール：ジクロロメタン（Ｉ：１．１５ｍ１）中に
溶解し、エタノール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（Ｉ６６ｍ
ｇ）の溶液で処理し、真空蒸発させ、乾燥エーテルを用
いてすりつぶして、標題化合物（０，４５ｇ）を得た。
この固体の一部（０，３５ｇ）を熱エタノール（Ｉ０ｍ
ｌ）に溶解し、得られた溶液をン濾過した。ン戸液を真
空蒸発させ、残渣を乾燥エーテルと共にすりつぶして、
標題化合物（０，３１ｇ）を得た。融点１３４〜１３５
゜ 元素分析値： 実測値：　　Ｃ，６４，６，Ｈ，４，９；Ｎ、６．８； 理論値（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４として）
； Ｃ，６４，７，Ｈ，４，９： Ｎ、６．　９％。
例２及び３は、例１と同様の方法により製造した。
例２ （Ｅ）−２，３−ジヒドロ−３−［（５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕メチレン）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン（
２，４ｇ）を脱保護し、次いで水素添加して固体（Ｉ，
２ｇ）を得、これを無水エタノール’　　（５ｎ＋Ｉ）
と共にすりつぶして、固体（０，４５ｇ）を沈澱させた
。この固体の熱エタノール（Ｉ０ｍｌ）中の溶液をエタ
ノール（５ｍｌ）中マレイン酸（Ｉ０７＠ｇ）で処理し
た後、乾燥エーテル（Ｉ５ｍ１．）を添加したところ、
標題化合物（０，５ｇ）が沈澱した。融点１４０〜１４
１＠。ｎ、ｍ、ｒ、　　は、０．７モルのマレイン酸が
存在することを示した。
元素分析値： 実Ａｌｌ値；　　Ｃ，６２，２；　　Ｈｓ５．２；Ｎ、
８．４　。
理論値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２°２°０・７Ｃ４Ｈ４０４と
して）： Ｃ，６２，４，；　　　Ｈ，５，２； Ｎ、８．７％。
母液ｌのマレイン酸（Ｉ８０ｍｇ）による処理で、標題
化合物の第二の収穫物（０，７５ｇ）が得られた。融点
１３５〜１３７゜ 元素分析値： 実ｎｊ値：　　Ｃ，６０，２；　　Ｈ，５，１；Ｎ、７
．７゜ 理論値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４として）
； Ｃ，６０，３；　　　Ｈ，５，１； Ｎ、７．　８％。
例３ 合物 （Ｅ）−２，３−ジヒドロ−３−（（５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕メチレン）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オ
ン（２，０ｇ）を脱保護した後、水素添加して固体（０
，７５ｇ）を得、これを乾燥エーテルと酢酸エチル１の
混合物（２：１．１０ｍ１）と共にすりつぶして、固体
（０，７ｇ）を得た。この固体の熱メタノール（３０ｍ
ｌ）中の溶液をメタノール（５ｍｌ）中のマレイン酸（
３１５ｍｇ）で処理し、得られた溶液を真空蒸発させて
ガム状物を残し、これをエタノール及びエーテル２の混
合物（Ｉ：２．３０ｍ１）と共にすりつぶして、標題化
合物（０，５９ｇ）を固体として得た。融点１３２〜１
３５’　、ｎ、ｍ、　　乙は、０．６７モルのマレイン
酸が存在することを示した。
元素分析値： 実測値：　　Ｃ，５９，７，Ｈ，５，０゜Ｎ、８．２゜ 理論値（ＣＨＮ　　Ｏ５・０．６７Ｃ４Ｈ４０４として
）： Ｃ，５９，６；　　　Ｈ，５，０； Ｎ、８．３％。
母液１．２のマレイン酸（２００＋＊ｇ）の処理で、標
題化合物の第二の収穫物（０，３８ｇ）が得られた。融
点１２６〜１２７′ 例４ リノン メタノール（２５ｍｌ）中の２．３−ジヒドロ−１−メ
チル−４（ＩＨ）　　−キノリノン（９１５ｍｇ）及び
５−メチル−１−（トリフェニルメチル）ＩＨ−イミダ
ゾール−４−カルボクスアルデヒド（２，０＋ｒ）の懸
濁液を、メタノール（５ｍｌ　）中の水酸化カリウム（
０，５ｇ）の溶液で処理した。
この懸濁液を室温で４４時間攪拌後、濾過した。
集めた固体を酢酸（６ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びＴＨＦ
（Ｉ５ｍｌ）の混合物中で３時間加熱還流した。この溶
液を注意深く８％重炭酸ナトリウム溶液（Ｉ８０ｍｌ）
で処理し、ジクロロメタンで抽出した（３Ｘ６０ｍｌ）
。合一した乾燥有機抽出液を蒸発させて固体を得、これ
を系Ａ（Ｉ００：１２：１．２）で溶出するＦＣＣによ
り精製して、標題化合物（２０８ａ＋ｇ）を得た。
融点１１０〜１１３゜ ｎ、ｍ、　　乙は、０．１１モルのエタノールが存在す
ることを示した。
水分析値　１．２％ｗ／ｗｍｏ、１７モルＨ２０゜元素
分析値： 実測値：　　Ｃ，６９，５；　　Ｈ，６，０；Ｎ、１５
．８゜ 理論値（ＣＨＮ　　Ｏφ０．ｌｌＣ２Ｈ６０・０．１７
Ｈ２０として）： Ｃ，６９，９，Ｈ，６，２゜ Ｎ、１６．１％。
以下の具体例は、本発明による医薬配合物を例示するも
のである。ここに用いられる「活性成分」という用語は
、一般式（Ｉ）の化合物を表わすために用いられている
。
経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮或いは湿潤粒状化などの通常の方法に
より調製される。
これらの錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの適当なフィルム形成材料で、標準的技術を用いて
被覆されてよい。或いは又、錠剤を糖衣被覆してもよい
。
その他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の割合或いは
圧縮重量を変更し、また適当なパンチを用いることによ
り調製される。
直接圧縮錠剤 ａｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０，５０１ル酸
水素力ルシウムＢＰ本　　　　８７．　２５クロスカル
メロースナトリウムＮ、Ｆ　　　１．８０ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　　０１４５圧縮重量　　　　
　　　　　　　　　９０．　００＊直接圧縮に適した等
級のもの 活性成分を６０メツシユの篩を通過させ、リン酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリ
ン酸マグネシウムとブレンドする。
得られたミックスを、５．５ｎ、平坦傾斜末端パンチを
つけたＭａｎｅｓｔｙ　Ｆ　３ｎ錠機を用いて錠剤に圧
縮成形した。
静脈内投与用注射液 ｉｇ　／　ｍｌ 活性成分　　　　　　０．０５　　　１．０塩化ナトリ
ウムＢＰ　　必要量　　　　必要量注射液用水ＢＰ　　
　　１．０ｍｌまで　１．０ｍｌまで塩化ナトリウムは
溶液の張力を調整するために添加され、ｐＨは酸或いは
アルカリを用いて最適安定性のｐ　Ｈまで及び／又は活
性成分の溶解を容易にするために調整される。或いは又
適当な緩衝塩類が用いられてよい。
溶液を調製し、清澄化させ及び適当な大きさのアンプル
に充填し、ガラスを溶融してシールする。
注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレ
ーブ内で加熱することにより殺菌する。或いは又、溶液
を濾過により殺菌して無菌条件下に無菌アンプル中に充
填する。この溶液は窒素その他の適当なガスの不活性雰
囲気下に充填される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその生
    理学的に許容可能な塩類及び溶媒和物：▲数式、化学式
    、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｉｍは式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼の イミダゾリル基を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５で
    表わされる基の一つは水素原子、或いはＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３
    ＿〜＿６アルケニル基、フェニル基或いはフェニルＣ＿
    １＿〜＿３アルキル基であり、及び他の二つの基の各々
    は同種或いは異種であって、水素原子或いはＣ＿１＿〜
    ＿６アルキル基を表わす。 Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々水素原子を表わすか或いはそ
    れらが結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する。 Ｘは、酸素或いはイオウ原子或いはＮＲ＾６基（Ｒ＾６
    はＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わす）を表わす。 Ｚ−Ｙは、ＣＨ−ＣＨ＿２或いはＣ＝ＣＨ基を表わす〕
    。 ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々独立に水素原子或
    いはＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わす、請求項１に記
    載の化合物。 ３、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素原子を表わし、Ｒ＾５
    がＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わす、請求項１に記載
    の化合物。 ４、Ｘが酸素原子を表わす、請求項１〜３のいずれか１
    項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれらの結合する炭素原子と共
    にフェニル環を形成する、請求項４に記載の化合物。 ６、Ｚ−ＹがＣＨ−ＣＨ＿２基を表わす、請求項１〜５
    のいずれか１項に記載の化合物。 ７、２，３−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ナフト〔２，
    １−ｂ〕ピラン−１−オン及びその生理学的に許容可能
    な塩類及び溶媒和物。 ８、請求項１〜７のいずれかに規定された一般式（ I
    ）の化合物或いはその生理学的に許容可能な塩類及び溶
    媒和物の製造方法であって、（Ａ）Ｚ−ＹがＣＨ−ＣＨ
    ＿２基を表わす一般式（ I ）の化合物の製造のために
    、下記一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 或いはその保護誘導体を水素添加し、次いで必要に応じ
    て存在する任意の保護基を除去するか、或いは （Ｂ）Ｚ−ＹがＣ＝ＣＨ基を表わす一般式 （ I ）の化合物を製造するために、一般式（II）の化
    合物或いはその保護誘導体を有機酸或いは鉱酸と反応さ
    せ、次いで必要に応じて存在する任意の保護基を除去す
    るか、或いは （Ｃ）一般式（ I ）の化合物を常法を用いて一般式（
    I ）のもう一つの化合物に転換するか、或いは （Ｄ）一般式（ I ）の保護形態から保護基を除去し、
    及び一般式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物
    として得られる場合には必要に応じて混合物を分割して
    目的エナンチオマーを得及び／又は一般式（ I ）の化
    合物が遊離塩基である場合には必要に応じて遊離塩基を
    塩に転換することを特徴とする方法。 ９、請求項１〜７のいずれかに規定した一般式（ I ）
    の少なくとも一種の化合物或いはその生理学的に許容可
    能な塩或いは溶媒和物と少なくとも一種の生理学的に許
    容可能な担体或いは賦形剤を含んでなることを特徴とす
    る医薬組成物。 １０、活性治療剤用の、請求項１〜７のいずれかに規定
    された一般式（ I ）の化合物或いはその生理学的に許
    容可能な塩或いは溶媒和物。
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