JP3157179B2 - ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物 - Google Patents
３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物Info
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
【０００１】本発明は、２−Ｒ2−３−アリールカルボ
ニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドール含有抗緑
内障組成物に関し、この種類の化合物の範囲内の新規な
化合物を含む。
ニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドール含有抗緑
内障組成物に関し、この種類の化合物の範囲内の新規な
化合物を含む。
【０００２】米国特許第３，９４６，０２９号明細書
は、式：
は、式：
【０００３】
【０００４】（式中、Ａはアルキレンであり、Ｒ2は炭
素原子１〜４個のアルキル、フェニル又はフッ素、塩
素、臭素、メトキシ若しくはシクロヘキシルにより置換
されたフェニルであり、Ｒ3は２−，３−若しくは４−
ピリジル基であり、そしてＲ4及びＲ5は同一若しくは異
なる炭素原子１〜５個のアルキル又はＲ4とＲ5とが一緒
になって、窒素原子と共にピペリジノ基、ピロリジノ基
若しくはモルホリノ基を形成する。）を有する化合物を
開示する。これらの化合物は線維素溶解作用及び抗炎症
作用を有すると言われている。
素原子１〜４個のアルキル、フェニル又はフッ素、塩
素、臭素、メトキシ若しくはシクロヘキシルにより置換
されたフェニルであり、Ｒ3は２−，３−若しくは４−
ピリジル基であり、そしてＲ4及びＲ5は同一若しくは異
なる炭素原子１〜５個のアルキル又はＲ4とＲ5とが一緒
になって、窒素原子と共にピペリジノ基、ピロリジノ基
若しくはモルホリノ基を形成する。）を有する化合物を
開示する。これらの化合物は線維素溶解作用及び抗炎症
作用を有すると言われている。
【０００５】実質的に同じ開示が、Ｉｎｉｏｎ（イニオ
ン）等による、Ｅｕｒ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．１０（３）第２７６〜２８５頁（１９７５年）に見
いだされる。これらの文献中で具体的に開示されている
ものは、２−イソプロピル−３−（３−ピリジルカルボ
ニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］イン
ドールでである。
ン）等による、Ｅｕｒ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．１０（３）第２７６〜２８５頁（１９７５年）に見
いだされる。これらの文献中で具体的に開示されている
ものは、２−イソプロピル−３−（３−ピリジルカルボ
ニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］イン
ドールでである。
【０００６】米国特許第３，４８９７７０号明細書は、
式：
式：
【０００７】
【０００８】を有する化合物を包括的に開示し、ここ
で、”Ｒ1はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピ
ペリジノ及びモルホリノであり、Ｒ2は、シクロ（低
級）アルカノイル及びアダマンタニルカルボニルからな
る群から選択される”とある。上記定義の範囲内ではな
いが、ハーブスト（Ｈｅｒｂｓｔ）の特許はＲ2がアリ
ールカルボニルである種々の化合物も開示している。こ
れらの化合物は、抗炎症作用、降圧作用、血糖低下作用
及び中枢神経（ＣＮＳ）作用を有すると言われている。
で、”Ｒ1はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピ
ペリジノ及びモルホリノであり、Ｒ2は、シクロ（低
級）アルカノイル及びアダマンタニルカルボニルからな
る群から選択される”とある。上記定義の範囲内ではな
いが、ハーブスト（Ｈｅｒｂｓｔ）の特許はＲ2がアリ
ールカルボニルである種々の化合物も開示している。こ
れらの化合物は、抗炎症作用、降圧作用、血糖低下作用
及び中枢神経（ＣＮＳ）作用を有すると言われている。
【０００９】タンビューテ（Ｔａｍｂｕｔｅ）のＡｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｃｏｍｐ．Ｒｅｎｄ．，Ｓｅｒ．Ｃ，２７
８（２０）第１２３９〜１２４２頁（１９７４年）は、
式：
ｄ．Ｓｃｉ．Ｃｏｍｐ．Ｒｅｎｄ．，Ｓｅｒ．Ｃ，２７
８（２０）第１２３９〜１２４２頁（１９７４年）は、
式：
【００１０】
【００１１】（式中、ｎは２又は３である。）の化合物
を開示している。この化合物の有用性は示されていな
い。
を開示している。この化合物の有用性は示されていな
い。
【００１２】米国特許第４，５８１，３５４号明細書
は、鎮痛、抗リウマチ及び抗炎症剤として有用な３−ア
リールカルボニル−及び３−シクロアルキルカルボニル
−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドールを開示してい
る。
は、鎮痛、抗リウマチ及び抗炎症剤として有用な３−ア
リールカルボニル−及び３−シクロアルキルカルボニル
−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドールを開示してい
る。
【００１３】一面では、本発明は、医薬用担体（ｃａｒ
ｒｉｅｒ）と眼内圧を有効に低下させる量の２−Ｒ2−
３−Ｒ3−カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−イ
ンドール又はその薬学的に許容できる酸付加塩とからな
る緑内障の治療用組成物に関する。緑内障の治療方法
は、眼内圧を有効に低下させる量の２−Ｒ2−３−Ｒ3−
カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドール又
はその薬学的に許容できる酸付加塩を含有する薬物をこ
の治療を必要な患者に投与することからなる。
ｒｉｅｒ）と眼内圧を有効に低下させる量の２−Ｒ2−
３−Ｒ3−カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−イ
ンドール又はその薬学的に許容できる酸付加塩とからな
る緑内障の治療用組成物に関する。緑内障の治療方法
は、眼内圧を有効に低下させる量の２−Ｒ2−３−Ｒ3−
カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドール又
はその薬学的に許容できる酸付加塩を含有する薬物をこ
の治療を必要な患者に投与することからなる。
【００１４】本発明は、抗緑内障剤として有用な一定の
新規な２−Ｒ2−３−Ｒ3カルボニル−１Ｈ−インドール
にも関する。
新規な２−Ｒ2−３−Ｒ3カルボニル−１Ｈ−インドール
にも関する。
【００１５】更に具体的には、本発明は、その活性成分
として、式Ｉ：
として、式Ｉ：
【００１６】
【００１７】（式中、Ｒ2は水素、低級アルキル、塩素
又はフッ素であり、Ｒ3はフェニル（若しくはハロ、低
級アルコキシ、低級アルコキシメチル、ヒドロキシ、低
級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級ア
ルキルアミノ若しくは低級アルキルメルカプトから選択
される１〜３個の置換基により置換されたフェニル）、
メチレンジオキシフェニル、ベンジル、スチリル、低級
アルコキシスチリル、１−若しくは２−ナフチル（若し
くは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシア
ノから選択される１〜２個の置換基により置換された１
−若しくは２−ナフチル）、（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ナフチル、２−（１−ナフチル）エテニル、１
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、アント
リル、フェナントリル、ピレニル、２−，３−，４−，
５−，６−，若しくは７−ベンゾ［ｂ］フリル、２−若
しくは３−ベンゾ［ｂ］−チエニル、５−（１Ｈ−ベン
ズイミダゾリル）又は２−，３−，４−，５−，６−，
７−若しくは８−キノリルであり、Ｒ4は水素又は４
−，５−，６−若しくは７−位における低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはハロであり、Ｚは
酸素又は硫黄であり、Ａｌｋは式（ＣＨ2）ｎ（式中ｎ
は２又は３の整数である。）を有する低級アルキレン又
は低級アルキル基により置換されているような低級アル
キレンであり、そしてＮ＝ＢはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノ、４−モルホリニル、２−低級アルキル−４−
モルホリニル、３−低級アルキルモルホリニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル又は３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニルである。］を有する２−Ｒ2−３−Ｒ3−
カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドールを
含有する抗緑内障組成物に関する。
又はフッ素であり、Ｒ3はフェニル（若しくはハロ、低
級アルコキシ、低級アルコキシメチル、ヒドロキシ、低
級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級ア
ルキルアミノ若しくは低級アルキルメルカプトから選択
される１〜３個の置換基により置換されたフェニル）、
メチレンジオキシフェニル、ベンジル、スチリル、低級
アルコキシスチリル、１−若しくは２−ナフチル（若し
くは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシア
ノから選択される１〜２個の置換基により置換された１
−若しくは２−ナフチル）、（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ナフチル、２−（１−ナフチル）エテニル、１
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、アント
リル、フェナントリル、ピレニル、２−，３−，４−，
５−，６−，若しくは７−ベンゾ［ｂ］フリル、２−若
しくは３−ベンゾ［ｂ］−チエニル、５−（１Ｈ−ベン
ズイミダゾリル）又は２−，３−，４−，５−，６−，
７−若しくは８−キノリルであり、Ｒ4は水素又は４
−，５−，６−若しくは７−位における低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはハロであり、Ｚは
酸素又は硫黄であり、Ａｌｋは式（ＣＨ2）ｎ（式中ｎ
は２又は３の整数である。）を有する低級アルキレン又
は低級アルキル基により置換されているような低級アル
キレンであり、そしてＮ＝ＢはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノ、４−モルホリニル、２−低級アルキル−４−
モルホリニル、３−低級アルキルモルホリニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル又は３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニルである。］を有する２−Ｒ2−３−Ｒ3−
カルボニル−１−アミノアルキル−１Ｈ−インドールを
含有する抗緑内障組成物に関する。
【００１８】本発明の範囲内には、上記式Ｉのうち、Ｒ
2が水素又は低級アルキルであり、Ｒ3が低級アルコキシ
メチルフェニル、トリ−低級アルコキシフェニル、ベン
ジル、低級アルコキシスチリル、（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ナフチル、２−（１−ナフチル）エテニ
ル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
アントリル、フェナントリル又はピレニルであり、Ｒ4
が水素であり、Ｚが酸素であり、Ａｌｋが１，２−エチ
レンでありそしてＮ＝Ｂが４−モルホリニルである場合
の一定の新規化合物も含まれる。
2が水素又は低級アルキルであり、Ｒ3が低級アルコキシ
メチルフェニル、トリ−低級アルコキシフェニル、ベン
ジル、低級アルコキシスチリル、（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ナフチル、２−（１−ナフチル）エテニ
ル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
アントリル、フェナントリル又はピレニルであり、Ｒ4
が水素であり、Ｚが酸素であり、Ａｌｋが１，２−エチ
レンでありそしてＮ＝Ｂが４−モルホリニルである場合
の一定の新規化合物も含まれる。
【００１９】本明細書では、特に別記しないかぎり、低
級アルキル及び低級アルコキシという用語は、一価の脂
肪族基であり、１〜約４個の炭素原子の分枝鎖状の基を
含むことを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ等である。
級アルキル及び低級アルコキシという用語は、一価の脂
肪族基であり、１〜約４個の炭素原子の分枝鎖状の基を
含むことを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ等である。
【００２０】本明細書中では、ハロという用語はフッ
素、塩素又は臭素を意味する。
素、塩素又は臭素を意味する。
【００２１】式Ｉの化合物は、米国特許第４，５８１，
３５４号明細書に詳細に記載されている方法により製造
される。式Ｉの化合物の多く、並びにこれらの製造に使
用される中間体はその中に具体的に開示されている。
３５４号明細書に詳細に記載されている方法により製造
される。式Ｉの化合物の多く、並びにこれらの製造に使
用される中間体はその中に具体的に開示されている。
【００２２】この特許明細書に開示されている一方法で
は、Ｚが酸素である式Ｉの化合物は、２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−３−Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールと、アミ
ノ−低級アルキルハライド又はアミノ−低級アルキルト
シレート［Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ＝Ｂ（Ｘはハロゲン原子又は
トルエンスルホニルオキシ基であり、Ａｌｋ及びＮ＝Ｂ
は上記の定義の通りである）］と、を酸受容体の存在下
で反応させることにより調製される。反応は、好ましく
は、反応条件で不活性な有機溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（以下、ＤＭＳＯ）、低級アルカノール又はアセトニト
リル等、中で行われる。適切な酸受容体は、アルカリ金
属カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸
カリウム）、又はアルカリ金属ヒドリド（例えば、水素
化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリ
ウムアミド）、あるいはアルカリ金属ヒドロキシド（例
えば、水酸化カリウム）である。好適な溶媒はＤＭＦ及
びＤＭＳＯであり、好適な酸受容体は水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム及び水酸化カリウムである。反応は、
約０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で行
う。
は、Ｚが酸素である式Ｉの化合物は、２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−３−Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールと、アミ
ノ−低級アルキルハライド又はアミノ−低級アルキルト
シレート［Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ＝Ｂ（Ｘはハロゲン原子又は
トルエンスルホニルオキシ基であり、Ａｌｋ及びＮ＝Ｂ
は上記の定義の通りである）］と、を酸受容体の存在下
で反応させることにより調製される。反応は、好ましく
は、反応条件で不活性な有機溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（以下、ＤＭＳＯ）、低級アルカノール又はアセトニト
リル等、中で行われる。適切な酸受容体は、アルカリ金
属カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸
カリウム）、又はアルカリ金属ヒドリド（例えば、水素
化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリ
ウムアミド）、あるいはアルカリ金属ヒドロキシド（例
えば、水酸化カリウム）である。好適な溶媒はＤＭＦ及
びＤＭＳＯであり、好適な酸受容体は水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム及び水酸化カリウムである。反応は、
約０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で行
う。
【００２３】順に、２−Ｒ2−Ｒ4−置換インドールとマ
グネシウム低級アルキルハライドとを反応させ、得られ
たグリニヤール試薬と適切なＲ3−カルボン酸ハライド
とを反応させることにより、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−
Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールを調製する。反応
は、ジメチルエーテル、ジオキサン若しくはテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦ）等の反応条件で不活性な有機
溶媒中で、−５℃から使用した溶媒の沸点までの範囲の
温度で行う。
グネシウム低級アルキルハライドとを反応させ、得られ
たグリニヤール試薬と適切なＲ3−カルボン酸ハライド
とを反応させることにより、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−
Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールを調製する。反応
は、ジメチルエーテル、ジオキサン若しくはテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦ）等の反応条件で不活性な有機
溶媒中で、−５℃から使用した溶媒の沸点までの範囲の
温度で行う。
【００２４】別の方法では、Ｚが酸素の場合の式Ｉの化
合物は、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアルキル−１
Ｈ−インドールと適切なＲ3−カルボン酸ハライド（Ｒ3
−ＣＯ−Ｘ）とをルイス酸（例えば、塩化アルミニウ
ム）の存在下で、反応条件で不活性な有機溶媒中で反応
させることにより調製する。適当な溶媒は、メチレンジ
クロリド（以下、ＭＤＣ）若しくはエチレンジクロリド
（以下、ＥＤＣ）等の塩素化炭化水素である。反応は、
０℃から使用した溶媒の沸点までの温度で行う。
合物は、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアルキル−１
Ｈ−インドールと適切なＲ3−カルボン酸ハライド（Ｒ3
−ＣＯ−Ｘ）とをルイス酸（例えば、塩化アルミニウ
ム）の存在下で、反応条件で不活性な有機溶媒中で反応
させることにより調製する。適当な溶媒は、メチレンジ
クロリド（以下、ＭＤＣ）若しくはエチレンジクロリド
（以下、ＥＤＣ）等の塩素化炭化水素である。反応は、
０℃から使用した溶媒の沸点までの温度で行う。
【００２５】２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアルキル
−１Ｈ−インドール中間体は、二方法のうち一方法で調
製する。第一の方法では、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−インド
ールを、アミノ−低級アルキルハライド又はアミノ−低
級アルキルトシレート［Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ＝Ｂ（Ｘ、Ａｌ
ｋ及びＮ＝Ｂは前に定義した通りである）］と、酸受容
体の存在下で、反応条件で不活性な有機溶媒中で、２−
Ｒ2−Ｒ4−置換−インドールのアミノアルキルハライド
又はトシレートでのアルキル化による式Ｉの化合物の調
製のために前述したと同じ条件を使用して反応させる。
−１Ｈ−インドール中間体は、二方法のうち一方法で調
製する。第一の方法では、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−インド
ールを、アミノ−低級アルキルハライド又はアミノ−低
級アルキルトシレート［Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ＝Ｂ（Ｘ、Ａｌ
ｋ及びＮ＝Ｂは前に定義した通りである）］と、酸受容
体の存在下で、反応条件で不活性な有機溶媒中で、２−
Ｒ2−Ｒ4−置換−インドールのアミノアルキルハライド
又はトシレートでのアルキル化による式Ｉの化合物の調
製のために前述したと同じ条件を使用して反応させる。
【００２６】第二の方法では、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−イ
ンドールを、ハロ−低級アルカンアミド｛Ｘ−Ａｌｋ′
ＣＯ−Ｎ＝Ｂ［Ａｌｋ′は低級アルキレン（ＣＨ2）ｎ
（ｎは１若しくは２の整数）、又は低級アルキル基によ
り置換されているような低級アルキレンであり、Ｘ及び
Ｎ＝Ｂは前に定義した通りである。］｝と反応させる。
反応は強塩基の存在下で行い、次いで、得られた２−Ｒ
2−Ｒ4−置換−１Ｈ−インドール−１−アルカンアミド
を水素化アルミニウムリチウムで還元する。２−Ｒ2−
Ｒ4−置換−インドールとハロ−低級アルカンアミドの
反応は、ＤＭＦのような適当な有機溶媒中で、−５℃〜
約５０℃の温度で行う。アミドの水素化アルミニウムリ
チウムでの還元は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくは
ジオキサン等の不活性有機溶媒中で、−５℃〜約５０℃
の温度で行う。
ンドールを、ハロ−低級アルカンアミド｛Ｘ−Ａｌｋ′
ＣＯ−Ｎ＝Ｂ［Ａｌｋ′は低級アルキレン（ＣＨ2）ｎ
（ｎは１若しくは２の整数）、又は低級アルキル基によ
り置換されているような低級アルキレンであり、Ｘ及び
Ｎ＝Ｂは前に定義した通りである。］｝と反応させる。
反応は強塩基の存在下で行い、次いで、得られた２−Ｒ
2−Ｒ4−置換−１Ｈ−インドール−１−アルカンアミド
を水素化アルミニウムリチウムで還元する。２−Ｒ2−
Ｒ4−置換−インドールとハロ−低級アルカンアミドの
反応は、ＤＭＦのような適当な有機溶媒中で、−５℃〜
約５０℃の温度で行う。アミドの水素化アルミニウムリ
チウムでの還元は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくは
ジオキサン等の不活性有機溶媒中で、−５℃〜約５０℃
の温度で行う。
【００２７】Ｚが酸素である場合の式Ｉの化合物の別の
製造法では、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニ
ル−１−（トシロキシ−低級アルキル）−又は１−（ハ
ロ−低級アルキル）−１Ｈ−インドールを、モル当量の
アミン（Ｈ−Ｎ＝Ｂ）と、アセトニトリル、低級アルカ
ノール若しくはＤＭＦ等の反応条件下で不活性な有機溶
媒中で反応させる。反応は、好ましくは、反応物の溶液
をその混合物の沸点に加熱することにより行う。
製造法では、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニ
ル−１−（トシロキシ−低級アルキル）−又は１−（ハ
ロ−低級アルキル）−１Ｈ−インドールを、モル当量の
アミン（Ｈ−Ｎ＝Ｂ）と、アセトニトリル、低級アルカ
ノール若しくはＤＭＦ等の反応条件下で不活性な有機溶
媒中で反応させる。反応は、好ましくは、反応物の溶液
をその混合物の沸点に加熱することにより行う。
【００２８】２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニ
ル−１−（２−トシルオキシエチル）−又は１−（２−
ハロエチル）−１Ｈ−インドール（Ａｌｋは１，２−エ
チレン）は、順に、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カ
ルボニルインドールと、例えば、ｎ−ブチルリチウム等
の低級アルキルリチウムとをＴＨＦ、ジオキサン若しく
はジエチルエーテル等の不活性有機溶媒中で反応させ、
次いで、得られたリチウム塩とエチレンオキシドとを反
応させることにより調製する。得られた２−Ｒ2−Ｒ4−
置換−３−Ｒ3−カルボニル−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１Ｈ−インドールとトルエンスルホニルクロリ
ドとの酸受容体の存在下での反応は、１−（２−トシル
オキシエチル）−１Ｈ−インドールをもたらすが、それ
と三ハロゲン化燐との反応は、相当する１−（２−ハロ
エチル）−１Ｈ−インドールをもたらす。
ル−１−（２−トシルオキシエチル）−又は１−（２−
ハロエチル）−１Ｈ−インドール（Ａｌｋは１，２−エ
チレン）は、順に、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カ
ルボニルインドールと、例えば、ｎ−ブチルリチウム等
の低級アルキルリチウムとをＴＨＦ、ジオキサン若しく
はジエチルエーテル等の不活性有機溶媒中で反応させ、
次いで、得られたリチウム塩とエチレンオキシドとを反
応させることにより調製する。得られた２−Ｒ2−Ｒ4−
置換−３−Ｒ3−カルボニル−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１Ｈ−インドールとトルエンスルホニルクロリ
ドとの酸受容体の存在下での反応は、１−（２−トシル
オキシエチル）−１Ｈ−インドールをもたらすが、それ
と三ハロゲン化燐との反応は、相当する１−（２−ハロ
エチル）−１Ｈ−インドールをもたらす。
【００２９】Ａｌｋがその他の可能な基を有する２−Ｒ
2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニル−１−（ハロ−低
級アルキル）−１Ｈ−インドールは、２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−３−Ｒ3−カルボニルインドールとジハロ−低級ア
ルカンとを、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
で、ＤＭＦのような不活性有機溶媒中で反応させること
により調製する。反応は、通常、室温で起こる。
2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニル−１−（ハロ−低
級アルキル）−１Ｈ−インドールは、２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−３−Ｒ3−カルボニルインドールとジハロ−低級ア
ルカンとを、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
で、ＤＭＦのような不活性有機溶媒中で反応させること
により調製する。反応は、通常、室温で起こる。
【００３０】Ｚが硫黄の場合の式Ｉの化合物は、Ｚが酸
素の場合の相当する化合物と五硫化燐とをピリジン中で
加熱することにより調製する。
素の場合の相当する化合物と五硫化燐とをピリジン中で
加熱することにより調製する。
【００３１】上記の方法の一種以上の方法により調製さ
れる化合物中の種々の官能基をさらに化学調整すること
により、式Ｉの範囲内のその他の化合物を調製できる。
例えば、Ｒ3がアミノフェニルの場合の化合物が、Ｒ3が
ニトロフェニルの場合の相当する化合物から、最後にの
べた還元により有利に調製される。
れる化合物中の種々の官能基をさらに化学調整すること
により、式Ｉの範囲内のその他の化合物を調製できる。
例えば、Ｒ3がアミノフェニルの場合の化合物が、Ｒ3が
ニトロフェニルの場合の相当する化合物から、最後にの
べた還元により有利に調製される。
【００３２】還元は、例えば、白金酸化物触媒上で室温
で低級アルカノール、酢酸エチル若しくは酢酸又はそれ
らの混合物等の適当な有機溶媒中で、約３０〜６０ｐｓ
ｉｇの水素圧で、水素と接触させることにより行う。あ
るいは、例えば、塩酸の存在下で、適当な有機溶媒（例
えば、低級アルカノール）中で、鉄で化学的に還元を行
うことができる。反応は、室温から反応に使用する溶媒
の沸点までの温度で行う。
で低級アルカノール、酢酸エチル若しくは酢酸又はそれ
らの混合物等の適当な有機溶媒中で、約３０〜６０ｐｓ
ｉｇの水素圧で、水素と接触させることにより行う。あ
るいは、例えば、塩酸の存在下で、適当な有機溶媒（例
えば、低級アルカノール）中で、鉄で化学的に還元を行
うことができる。反応は、室温から反応に使用する溶媒
の沸点までの温度で行う。
【００３３】当業者に全く慣用的で周知であり且つＲ3
−カルボニル基［（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3］に結合される官能基
に変換するのに使用できる、その他の簡単な化学変換に
は、アリールエーテル官能基の開裂、例えば、ピリジン
ヒドロハライド塩で開裂し相当するフェノール化合物
（Ｒ3はヒドロキシフェニル）を生成する；相当するハ
ロフェニル又はハロナフチル化合物と、ハロゲン化第一
銅の存在下で適当なアミンと、又はシアン化第一銅と、
各々反応させることにより、Ｒ3がアミン官能基又はシ
アノ官能基により置換されたフェニル又はナフチルであ
る場合の化合物の調製；相当するフェノール化合物（Ｒ
3がヒドロキシフェニル）を調製するためのベンジルオ
キシ置換化合物の触媒脱ベンジル；又は相当するジ−低
級アルキルアミノ置換化合物を調製するためのアミノ置
換化合物の還元的アルキル化等がある。
−カルボニル基［（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3］に結合される官能基
に変換するのに使用できる、その他の簡単な化学変換に
は、アリールエーテル官能基の開裂、例えば、ピリジン
ヒドロハライド塩で開裂し相当するフェノール化合物
（Ｒ3はヒドロキシフェニル）を生成する；相当するハ
ロフェニル又はハロナフチル化合物と、ハロゲン化第一
銅の存在下で適当なアミンと、又はシアン化第一銅と、
各々反応させることにより、Ｒ3がアミン官能基又はシ
アノ官能基により置換されたフェニル又はナフチルであ
る場合の化合物の調製；相当するフェノール化合物（Ｒ
3がヒドロキシフェニル）を調製するためのベンジルオ
キシ置換化合物の触媒脱ベンジル；又は相当するジ−低
級アルキルアミノ置換化合物を調製するためのアミノ置
換化合物の還元的アルキル化等がある。
【００３４】遊離塩基形体の式Ｉの化合物は、塩基と酸
との相互作用により酸付加塩の形体に変換される。同様
な方法で、酸付加塩から慣用の方法、即ち、酸付加塩を
冷却した水性弱塩基（例えば、アルカリ金属カーボネー
ト及びアルカリ金属ビカーボネート）で処理する方法に
より遊離塩基を生じさせることができる。こうして再生
した塩基を同一若しくは異なる酸と相互作用させて、同
一若しくは異なる酸付加塩に戻すことができる。従っ
て、塩基と総てのその酸付加塩は容易に相互変換でき
る。
との相互作用により酸付加塩の形体に変換される。同様
な方法で、酸付加塩から慣用の方法、即ち、酸付加塩を
冷却した水性弱塩基（例えば、アルカリ金属カーボネー
ト及びアルカリ金属ビカーボネート）で処理する方法に
より遊離塩基を生じさせることができる。こうして再生
した塩基を同一若しくは異なる酸と相互作用させて、同
一若しくは異なる酸付加塩に戻すことができる。従っ
て、塩基と総てのその酸付加塩は容易に相互変換でき
る。
【００３５】従って、式Ｉは式Ｉの塩基の構造を表すば
かりでなく、遊離塩基の形体又は塩基の酸付加塩の形体
にかかわらず、式Ｉの総ての化合物に共通である構造本
質の代表でもある。これらの共通の構造本質のために、
式Ｉの塩基及びそれらの酸付加塩は、以下に一層十分に
記載する本来的な薬学活性を有することが見いだされ
た。この本来的な薬学活性を、塩基自身又は薬学的に許
容できる酸（即ち、そのアニオンはその塩の有効用量で
動物組織に対して無毒であり、その結果、遊離塩基によ
り代表される共通の構造本質に本来的な有利な特性がア
ニオンに起因する副作用により損なわれない）から形成
された酸付加塩を使用することにより、医薬目的に有用
な剤型で享受できる。
かりでなく、遊離塩基の形体又は塩基の酸付加塩の形体
にかかわらず、式Ｉの総ての化合物に共通である構造本
質の代表でもある。これらの共通の構造本質のために、
式Ｉの塩基及びそれらの酸付加塩は、以下に一層十分に
記載する本来的な薬学活性を有することが見いだされ
た。この本来的な薬学活性を、塩基自身又は薬学的に許
容できる酸（即ち、そのアニオンはその塩の有効用量で
動物組織に対して無毒であり、その結果、遊離塩基によ
り代表される共通の構造本質に本来的な有利な特性がア
ニオンに起因する副作用により損なわれない）から形成
された酸付加塩を使用することにより、医薬目的に有用
な剤型で享受できる。
【００３６】式Ｉの塩のこの薬学活性を利用するに際
し、勿論、薬学的に許容できる塩を使用するのが好まし
い。水不溶性、高い毒性又は結晶特性の欠如は特定の塩
化合物を一定の医薬としての用途のような使用に適さな
くさせるかあまり望ましくないが、水不溶性又は毒性の
塩を、前に説明したように水性塩基で塩を分解すること
により薬学的に許容できる相当する塩基に変換できる。
あるいは、これらの塩を、例えば、イオン交換法により
アニオンに関連する二回の分解反応により所望の薬学的
に許容できる酸付加塩に変換できる。
し、勿論、薬学的に許容できる塩を使用するのが好まし
い。水不溶性、高い毒性又は結晶特性の欠如は特定の塩
化合物を一定の医薬としての用途のような使用に適さな
くさせるかあまり望ましくないが、水不溶性又は毒性の
塩を、前に説明したように水性塩基で塩を分解すること
により薬学的に許容できる相当する塩基に変換できる。
あるいは、これらの塩を、例えば、イオン交換法により
アニオンに関連する二回の分解反応により所望の薬学的
に許容できる酸付加塩に変換できる。
【００３７】更に、医薬用途のこれらの有用性と異なる
が、これらの塩は遊離塩基の特性表示用または同定用誘
導体として、又は単離若しくは精製法において有用であ
る。総ての酸付加塩と同様に、特性表示用誘導体又は精
製塩誘導体を、所望なら、塩と水性塩基との反応により
薬学的に許容できる遊離塩基を再生するのに使用でき、
あるいは、例えば、イオン交換法により薬学的に許容で
きる酸付加塩に変換できる。
が、これらの塩は遊離塩基の特性表示用または同定用誘
導体として、又は単離若しくは精製法において有用であ
る。総ての酸付加塩と同様に、特性表示用誘導体又は精
製塩誘導体を、所望なら、塩と水性塩基との反応により
薬学的に許容できる遊離塩基を再生するのに使用でき、
あるいは、例えば、イオン交換法により薬学的に許容で
きる酸付加塩に変換できる。
【００３８】酸付加塩は、遊離塩基及び酸を有機溶媒中
で反応させ、直接又は溶液の濃縮により単離することに
より調製される。
で反応させ、直接又は溶液の濃縮により単離することに
より調製される。
【００３９】標準的な薬理学的試験法では、式Ｉの化合
物は、カンナビノイドレセプター作働作用を有すること
が見いだされており、従って、抗緑内障剤として有用で
あることが示されている。
物は、カンナビノイドレセプター作働作用を有すること
が見いだされており、従って、抗緑内障剤として有用で
あることが示されている。
【００４０】マリファナ喫煙がヒトの眼内圧を減少させ
ることが以前示された［ヘルパー（Ｈｅｌｐｅｒ）及び
フランク（Ｆｒａｎｋ）等の「マリファナ喫煙と眼内圧
（Ｍａｒｉｊｕａｎａ Ｓｍｏｋｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎ
ｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）Ｊ．Ａｍ．Ｍ
ｅｄ，Ａｓｓｏｃ．２１７、第１３９２頁（１９７１
年）］。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（マ
リファナの主要活性成分）の局所適用又は全身系注射
も、眼内圧を低下させる［プルネル（Ｐｕｒｎｅｌｌ）
及びグレグ（Ｇｒｅｇｇ）等の「デルタ−９−テトラヒ
ドロカンナビノール、ヒトにおける多幸症及び眼内圧
（ｄｅｌｔａ−９ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂ
ｉｎｏｌ，Ｅｕｐｈｏｒｉａ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｏｃ
ｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ Ｍａｎ）」Ａｎ
ｎ．Ｏｐｔｈ， ７、第９２１〜９２３頁（１９７５
年）；グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びペダーソン（Ｐｅｄ
ｅｒｓｏｎ）の「兎の眼におけるデルタ−９−テトラヒ
ドロカンナビノールの水性動力学と毛様体透過性におけ
る影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｌｔａ−９ Ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｏｎ Ａｑｕｅ
ｏｕｓ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｃｉｌｉａｒｙ
Ｂｏｄｙ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）」Ｅｘｐｔｌ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｃｈ １５ 第４９９〜５０７頁
（１９７３年）；コラサンチ（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ）、
クレイグ（Ｃｒａｉｇ）及びアララ（Ａｌｌａｒａ）の
「カンナビノール又はカンニビゲロールの投与後の眼内
圧、眼毒性及び神経毒性（Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅ，Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａ
ｎｄ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ Ａｄ
ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏ
ｌ ｏｒ Ｃａｎｎｉｂｉｇｅｒｏｌ）」Ｅｘｐｔｌ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９ 第２５２〜２５９
頁（１９８４年）］。同様に、合成カンナビノイドも眼
内圧を減少させる［グリーン、シマンズ（Ｓｙｍｕｎｄ
ｓ）、オリバー（Ｏｌｉｖｅｒ）及びエリヤ（Ｅｌｉｊ
ａｈ）の「カンナビノイドの全身投与後の眼内圧（Ｉｎ
ｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｆｏｌｌｏｗ
ｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）」Ｃｕｒｒ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｃｈ ２ 第２４７〜２５３頁（１
９８２年）；チエデマン（Ｔｉｅｄｅｍａｎ）、シール
ズ（Ｓｈｉｅｌｄｓ）、ウエバー（Ｗｅｂｅｒ）、クロ
ウ（Ｃｒｏｗ）、コクセット（Ｃｏｃｃｅｔｔｏ）、ハ
リス（Ｈａｒｒｉｓ）及びホウズ（Ｈｏｗｅｓ）、Ｏｐ
ｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ８８ 第２７０〜２７７頁（１
９８１年）；コラサンチ（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ）等、同
掲］。カンナビノイドレセプター結合部位を、放射線標
識した４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３′−
ジヒドロキシ−６′アルファ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒ
ドロビフェニル（ＣＰ ５５９４０）が特異的で飽和可
能な方法で結合するものとして定義でき、この結合部位
は脳内に不均質に分布されている［デバン（Ｄｅｖａｎ
ｅ）、ディサルツ（Ｄｙｓａｒｚ）、ジョンソン（Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ）、メルビン（Ｍｅｌｖｉｎ）及びホーレッ
ト（Ｈｏｗｌｅｔｔ）の「ラット脳におけるカンナビノ
イドレセプターの決定及び特性表示（Ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｉｎ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ）」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍ．３４ 第６０５〜６１３頁（１９８８
年）］。天然及び合成カンナビノイド及び本発明の化合
物の代表例がＣＰ５５９４０結合部位に結合する。分子
が作働的か拮抗的かどうかの分類は、インビトロでのマ
ウス輸精管（ＭＶＤ）標本を使用して行うことができ、
ＭＶＤ標本の収縮を抑制する化合物が作働薬として活性
があると考えられ、収縮を抑制しないものが拮抗的であ
ると考えられる。カンナビノイドレセプターにおける作
働作用はヒトにおいてカンナビノイドの抗緑内障活性を
実現し、且つカンナビノイドレセプターにおける作働作
用はヒトの眼内圧低下活性に関連すると思われる。従っ
て、式Ｉの化合物のカンナビノイドレセプター作働作用
は眼内圧を減少させるのにそれらが有用であり、それ
故、緑内障を治療するのに有用であることを示してい
る。
ることが以前示された［ヘルパー（Ｈｅｌｐｅｒ）及び
フランク（Ｆｒａｎｋ）等の「マリファナ喫煙と眼内圧
（Ｍａｒｉｊｕａｎａ Ｓｍｏｋｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎ
ｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）Ｊ．Ａｍ．Ｍ
ｅｄ，Ａｓｓｏｃ．２１７、第１３９２頁（１９７１
年）］。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（マ
リファナの主要活性成分）の局所適用又は全身系注射
も、眼内圧を低下させる［プルネル（Ｐｕｒｎｅｌｌ）
及びグレグ（Ｇｒｅｇｇ）等の「デルタ−９−テトラヒ
ドロカンナビノール、ヒトにおける多幸症及び眼内圧
（ｄｅｌｔａ−９ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂ
ｉｎｏｌ，Ｅｕｐｈｏｒｉａ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｏｃ
ｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ Ｍａｎ）」Ａｎ
ｎ．Ｏｐｔｈ， ７、第９２１〜９２３頁（１９７５
年）；グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びペダーソン（Ｐｅｄ
ｅｒｓｏｎ）の「兎の眼におけるデルタ−９−テトラヒ
ドロカンナビノールの水性動力学と毛様体透過性におけ
る影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｌｔａ−９ Ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｏｎ Ａｑｕｅ
ｏｕｓ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｃｉｌｉａｒｙ
Ｂｏｄｙ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）」Ｅｘｐｔｌ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｃｈ １５ 第４９９〜５０７頁
（１９７３年）；コラサンチ（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ）、
クレイグ（Ｃｒａｉｇ）及びアララ（Ａｌｌａｒａ）の
「カンナビノール又はカンニビゲロールの投与後の眼内
圧、眼毒性及び神経毒性（Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅ，Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａ
ｎｄ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ Ａｄ
ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏ
ｌ ｏｒ Ｃａｎｎｉｂｉｇｅｒｏｌ）」Ｅｘｐｔｌ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９ 第２５２〜２５９
頁（１９８４年）］。同様に、合成カンナビノイドも眼
内圧を減少させる［グリーン、シマンズ（Ｓｙｍｕｎｄ
ｓ）、オリバー（Ｏｌｉｖｅｒ）及びエリヤ（Ｅｌｉｊ
ａｈ）の「カンナビノイドの全身投与後の眼内圧（Ｉｎ
ｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｆｏｌｌｏｗ
ｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）」Ｃｕｒｒ．
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｃｈ ２ 第２４７〜２５３頁（１
９８２年）；チエデマン（Ｔｉｅｄｅｍａｎ）、シール
ズ（Ｓｈｉｅｌｄｓ）、ウエバー（Ｗｅｂｅｒ）、クロ
ウ（Ｃｒｏｗ）、コクセット（Ｃｏｃｃｅｔｔｏ）、ハ
リス（Ｈａｒｒｉｓ）及びホウズ（Ｈｏｗｅｓ）、Ｏｐ
ｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ８８ 第２７０〜２７７頁（１
９８１年）；コラサンチ（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ）等、同
掲］。カンナビノイドレセプター結合部位を、放射線標
識した４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３′−
ジヒドロキシ−６′アルファ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒ
ドロビフェニル（ＣＰ ５５９４０）が特異的で飽和可
能な方法で結合するものとして定義でき、この結合部位
は脳内に不均質に分布されている［デバン（Ｄｅｖａｎ
ｅ）、ディサルツ（Ｄｙｓａｒｚ）、ジョンソン（Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ）、メルビン（Ｍｅｌｖｉｎ）及びホーレッ
ト（Ｈｏｗｌｅｔｔ）の「ラット脳におけるカンナビノ
イドレセプターの決定及び特性表示（Ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｉｎ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ）」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍ．３４ 第６０５〜６１３頁（１９８８
年）］。天然及び合成カンナビノイド及び本発明の化合
物の代表例がＣＰ５５９４０結合部位に結合する。分子
が作働的か拮抗的かどうかの分類は、インビトロでのマ
ウス輸精管（ＭＶＤ）標本を使用して行うことができ、
ＭＶＤ標本の収縮を抑制する化合物が作働薬として活性
があると考えられ、収縮を抑制しないものが拮抗的であ
ると考えられる。カンナビノイドレセプターにおける作
働作用はヒトにおいてカンナビノイドの抗緑内障活性を
実現し、且つカンナビノイドレセプターにおける作働作
用はヒトの眼内圧低下活性に関連すると思われる。従っ
て、式Ｉの化合物のカンナビノイドレセプター作働作用
は眼内圧を減少させるのにそれらが有用であり、それ
故、緑内障を治療するのに有用であることを示してい
る。
【００４１】式Ｉの化合物は、それらを単位投与剤型、
例えば、経口投与用の錠剤やカプセル剤に、単独で又は
炭酸カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、アラビアゴム等の適当な佐剤と組み合
わせて配合することにより医薬用途のために製剤化でき
る。更に、これらの化合物は、通常の医薬用物質が製せ
られると同様の方法で水溶性塩の水性液剤で又は水性ア
ルコール、グリコール若しくは油液剤あるいは油−水エ
マルジョンの状態で経口投与用又は局所適用用に処方で
きる。
例えば、経口投与用の錠剤やカプセル剤に、単独で又は
炭酸カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、アラビアゴム等の適当な佐剤と組み合
わせて配合することにより医薬用途のために製剤化でき
る。更に、これらの化合物は、通常の医薬用物質が製せ
られると同様の方法で水溶性塩の水性液剤で又は水性ア
ルコール、グリコール若しくは油液剤あるいは油−水エ
マルジョンの状態で経口投与用又は局所適用用に処方で
きる。
【００４２】このような製剤組成物中の活性成分の百分
率は、適当な用量を得るために変動できる。特定の患者
に投与される用量は変動でき、投与経路、治療期間、患
者の体格や肉体の状態、活性成分の効力及び薬物に対す
る患者の応答等を基準として使用して臨床医の判断に依
存する。従って、活性成分の有効な投与量は、総ての基
準の考慮及び患者を診察するときの最善の判断を使用し
た後、臨床医により決定される。
率は、適当な用量を得るために変動できる。特定の患者
に投与される用量は変動でき、投与経路、治療期間、患
者の体格や肉体の状態、活性成分の効力及び薬物に対す
る患者の応答等を基準として使用して臨床医の判断に依
存する。従って、活性成分の有効な投与量は、総ての基
準の考慮及び患者を診察するときの最善の判断を使用し
た後、臨床医により決定される。
【００４３】式Ｉの化合物の分子構造を、それらの赤外
線スペクトル、紫外線スペクトル及びＮＭＲスペクトル
の研究を基にして決めた。構造は、元素の元素分析値の
理論値と実測値の間の一致性により確認した。
線スペクトル、紫外線スペクトル及びＮＭＲスペクトル
の研究を基にして決めた。構造は、元素の元素分析値の
理論値と実測値の間の一致性により確認した。
【００４４】次の実施例は本発明を更に例証するが、そ
れらに限定されない。すべての融点は補正をしていな
い。
れらに限定されない。すべての融点は補正をしていな
い。
【００４５】中間体の製造 Ａ．２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニルインド
ール 製造 １Ａ 約４５ｍｌの無水ジエチルエーテル中に溶解させた０．
０５モルのメチルマグネシウムブロミドの溶液に、０℃
で窒素雰囲気下で、３０ｍｌの無水エーテル中に６．０
ｇ（０．０４モル）の２，７−ジメチルインドールを含
有する溶液を滴加した。滴加が終了したら、反応混合物
を１時間室温で撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、２０
ｍｌの無水エーテル中の８．５３ｇ（０．０５モル）の
４−メトキシベンゾイルクロリドの溶液で滴加して処理
した。得られた混合物を室温で約１２時間撹拌し、次い
で、２時間スチーム浴上撹拌し、次いで、氷水で処理し
た。過剰の塩化アンモニウムをを加え、エーテル層を分
離し、乾燥し、乾固するまで蒸発させて固体を得、濾過
により集め、水とエーテルで十分に洗浄し、８．５ｇ
（７６％）の２，７−ジメチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）インドールを得た。融点１８２〜１８４℃。
ール 製造 １Ａ 約４５ｍｌの無水ジエチルエーテル中に溶解させた０．
０５モルのメチルマグネシウムブロミドの溶液に、０℃
で窒素雰囲気下で、３０ｍｌの無水エーテル中に６．０
ｇ（０．０４モル）の２，７−ジメチルインドールを含
有する溶液を滴加した。滴加が終了したら、反応混合物
を１時間室温で撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、２０
ｍｌの無水エーテル中の８．５３ｇ（０．０５モル）の
４−メトキシベンゾイルクロリドの溶液で滴加して処理
した。得られた混合物を室温で約１２時間撹拌し、次い
で、２時間スチーム浴上撹拌し、次いで、氷水で処理し
た。過剰の塩化アンモニウムをを加え、エーテル層を分
離し、乾燥し、乾固するまで蒸発させて固体を得、濾過
により集め、水とエーテルで十分に洗浄し、８．５ｇ
（７６％）の２，７−ジメチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）インドールを得た。融点１８２〜１８４℃。
【００４６】製造 １Ｂ〜１ＢＮ 製造 １Ａで使用した２，７−ジメチルインドール及び
４−メトキシベンゾイルクロリドを、適宜の２−Ｒ2−
Ｒ4−置換−インドールと適宜のアロイルクロリド（Ｒ3
ＣＯ−Ｃｌ）と置き換えて、製造 １Ａに記載したと同
様の方法に従い、表Ａに挙げた次の２−Ｒ2−Ｒ4−置換
−３−アリールカルボニルインドールを調製した。数例
では、更に精製しないで、生成物を、式Ｉの最終生成物
の合成のため次の工程に直接使用し、融点は測らなかっ
た。二、三の例では、生成物の重量を測らなかった。そ
れ故、これらの例の中で生成物の収率の計算は不可能で
ある。本明細書中に含まれるこの表または他の表で、生
成物の融点（℃）及び再結晶溶媒を「ｍ．ｐ．／溶媒」
の項目の欄に示し、生成物の収率（％）を「収率」の項
目の欄に示した。
４−メトキシベンゾイルクロリドを、適宜の２−Ｒ2−
Ｒ4−置換−インドールと適宜のアロイルクロリド（Ｒ3
ＣＯ−Ｃｌ）と置き換えて、製造 １Ａに記載したと同
様の方法に従い、表Ａに挙げた次の２−Ｒ2−Ｒ4−置換
−３−アリールカルボニルインドールを調製した。数例
では、更に精製しないで、生成物を、式Ｉの最終生成物
の合成のため次の工程に直接使用し、融点は測らなかっ
た。二、三の例では、生成物の重量を測らなかった。そ
れ故、これらの例の中で生成物の収率の計算は不可能で
ある。本明細書中に含まれるこの表または他の表で、生
成物の融点（℃）及び再結晶溶媒を「ｍ．ｐ．／溶媒」
の項目の欄に示し、生成物の収率（％）を「収率」の項
目の欄に示した。
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】（ａ）生成物は、５−フルオロ異性体と７
−フルオロ異性体との混合物からなった。 （ｂ）生成物は、４−及び６−フルオロ異性体の混合物
からなった。
−フルオロ異性体との混合物からなった。 （ｂ）生成物は、４−及び６−フルオロ異性体の混合物
からなった。
【００５１】Ｂ．２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアル
キル−１Ｈ−インドール （ａ）２−Ｒ2−Ｒ4−置換−インドールのアルキル化に
よる 製造 ２Ａ ３００ｍｌのＤＭＳＯ中の２２９．５ｇ（１．２２モ
ル）の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の懸
濁液に、室温で、撹拌下に２００ｇ（３．０３モル）の
８５％水酸化カリウムペレットを加え、この懸濁液を５
分間撹拌し、次いで、室温で、１４０ｍｌのＤＭＳＯ中
の１３３．７ｇ（１．０モル）の２−メチルインドール
の溶液で滴加して処理した。反応混合物の温度が２−メ
チルインドールの添加の間、並びに添加終了後の撹拌時
に次第に上昇した。温度が７８℃に達したら、混合物を
水浴で温度が７５℃に下がるまで冷却し、混合物を全部
で３時間半撹拌した。その間、温度が室温に下がった。
次いで、混合物を１リットルの水で希釈し、トルエンで
抽出した。抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で、乾固し、残留暗色油状物をヘプタンで結
晶化させると、２２４ｇ（９２％）の２−メチル−１−
［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドー
ルを得た。融点は６３〜６５℃。
キル−１Ｈ−インドール （ａ）２−Ｒ2−Ｒ4−置換−インドールのアルキル化に
よる 製造 ２Ａ ３００ｍｌのＤＭＳＯ中の２２９．５ｇ（１．２２モ
ル）の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の懸
濁液に、室温で、撹拌下に２００ｇ（３．０３モル）の
８５％水酸化カリウムペレットを加え、この懸濁液を５
分間撹拌し、次いで、室温で、１４０ｍｌのＤＭＳＯ中
の１３３．７ｇ（１．０モル）の２−メチルインドール
の溶液で滴加して処理した。反応混合物の温度が２−メ
チルインドールの添加の間、並びに添加終了後の撹拌時
に次第に上昇した。温度が７８℃に達したら、混合物を
水浴で温度が７５℃に下がるまで冷却し、混合物を全部
で３時間半撹拌した。その間、温度が室温に下がった。
次いで、混合物を１リットルの水で希釈し、トルエンで
抽出した。抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で、乾固し、残留暗色油状物をヘプタンで結
晶化させると、２２４ｇ（９２％）の２−メチル−１−
［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドー
ルを得た。融点は６３〜６５℃。
【００５２】製造 ２Ｂ 上記製造２Ａに記載したのと同様な方法に従い、６０ｇ
（０．４モル）のイサチンを、１００ｍｌの乾燥ＤＭＦ
中の１０２ｇ（０．５４モル）の４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩と、１２０ｇ（０．８７モル）の
炭酸カリウムの存在下で反応させ、５２ｇの１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−２，３−ジオキソ−１
Ｈ−インドールを得た。
（０．４モル）のイサチンを、１００ｍｌの乾燥ＤＭＦ
中の１０２ｇ（０．５４モル）の４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩と、１２０ｇ（０．８７モル）の
炭酸カリウムの存在下で反応させ、５２ｇの１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−２，３−ジオキソ−１
Ｈ−インドールを得た。
【００５３】得られた１−［２−（４−モルホリニル）
エチル］−２，３−ジオキソ−１Ｈ−インドール（０．
２モル）を２００ｍｌのＭＤＣに溶解し、得られた溶液
を一度に全部４０ｍｌのオキシ塩化燐で処理し、次い
で、５５ｇの五塩化燐で冷却しながら滴加して処理し
た。反応混合物を、室温で約１８時間撹拌し、次いで、
撹拌下に５００ｍｌの亜鉛末含有３Ｎ塩酸に滴加し、追
加の亜鉛末を反応混合物の滴加と共に添加し、総量１６
８ｇの亜鉛末を加えた。次いで、反応混合物を約１時間
室温で撹拌し、濾過し、濾紙を水で数回洗い、濾液を集
め、蒸発させてＭＤＣを除去した。混合物を濾過し、濾
液を固体状炭酸カリウムの添加により中和し、得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥
し、蒸発乾固して、２９．２ｇの１−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］−２−オキソ−１Ｈ−インドールを
油状物として得た。
エチル］−２，３−ジオキソ−１Ｈ−インドール（０．
２モル）を２００ｍｌのＭＤＣに溶解し、得られた溶液
を一度に全部４０ｍｌのオキシ塩化燐で処理し、次い
で、５５ｇの五塩化燐で冷却しながら滴加して処理し
た。反応混合物を、室温で約１８時間撹拌し、次いで、
撹拌下に５００ｍｌの亜鉛末含有３Ｎ塩酸に滴加し、追
加の亜鉛末を反応混合物の滴加と共に添加し、総量１６
８ｇの亜鉛末を加えた。次いで、反応混合物を約１時間
室温で撹拌し、濾過し、濾紙を水で数回洗い、濾液を集
め、蒸発させてＭＤＣを除去した。混合物を濾過し、濾
液を固体状炭酸カリウムの添加により中和し、得られた
混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥
し、蒸発乾固して、２９．２ｇの１−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］−２−オキソ−１Ｈ−インドールを
油状物として得た。
【００５４】１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−２−オキソ−１Ｈ−インドール（４０ｇ，０．１３９
モル）と１００ｍｌのオキシ塩化燐との混合物を、スチ
ーム浴上で数日間加熱し、次いで、反応混合物を真空下
で乾固した。残留物をＭＤＣに溶解させ、得られた溶液
を、氷／炭酸カリウム／酢酸エチル混合物上にゆっくり
と注いだ。混合物から有機層を分離し、乾燥し、乾固
し、残留物を、酢酸エチルの１５％トルエン溶液に入
れ、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、同じ溶液で生成物を溶離した。最初の溶離分は捨
て、最終溶離分を合わせ、蒸発乾固し、遊離塩基の形体
の生成物を得、塩酸塩に変換すると、９．９ｇの２−ク
ロロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドール塩酸塩を得た。
−２−オキソ−１Ｈ−インドール（４０ｇ，０．１３９
モル）と１００ｍｌのオキシ塩化燐との混合物を、スチ
ーム浴上で数日間加熱し、次いで、反応混合物を真空下
で乾固した。残留物をＭＤＣに溶解させ、得られた溶液
を、氷／炭酸カリウム／酢酸エチル混合物上にゆっくり
と注いだ。混合物から有機層を分離し、乾燥し、乾固
し、残留物を、酢酸エチルの１５％トルエン溶液に入
れ、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、同じ溶液で生成物を溶離した。最初の溶離分は捨
て、最終溶離分を合わせ、蒸発乾固し、遊離塩基の形体
の生成物を得、塩酸塩に変換すると、９．９ｇの２−ク
ロロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドール塩酸塩を得た。
【００５５】製造 ２Ｃ〜２−Ｏ 製造２Ａで使用したＮ−（２−クロロエチル）モルホリ
ン塩酸塩及び２−メチルインドールを、適宜のＮ−（ハ
ロアルキル）モルホリン及び適宜の２−Ｒ2−Ｒ4−置換
−インドールと置き換えて、製造２Ａに記載したのと同
様な方法に従って、表Ｂに挙げた次の２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−１−［（４−モルホリニル）アルキル］−１Ｈ−イ
ンドールを調製した。
ン塩酸塩及び２−メチルインドールを、適宜のＮ−（ハ
ロアルキル）モルホリン及び適宜の２−Ｒ2−Ｒ4−置換
−インドールと置き換えて、製造２Ａに記載したのと同
様な方法に従って、表Ｂに挙げた次の２−Ｒ2−Ｒ4−置
換−１−［（４−モルホリニル）アルキル］−１Ｈ−イ
ンドールを調製した。
【００５６】
【００５７】（ｃ）マレエート。
【００５８】（ｂ）２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１Ｈ−インド
ール−アルカンアミドより 製造 ３Ａ 製造２Ａに記載したと同様な方法に従って、１６０ｍｌ
の乾燥ＤＭＦ中の３２．８ｇ（０．２５モル）の２−メ
チルインドールを、２００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１３．
４ｇ（０．２８モル）の水素化ナトリウムの５０％鉱油
分散物と反応させ、次いで、得られたナトリウム塩を、
１６０ｍｌのＤＭＦ中の６２ｇ（０．２８モル）の４−
（アルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応さ
せて、５５．３ｇ（５９％）の４−［アルファ−（２−
メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−プロピオニ
ル］モルホリンを得た。
ール−アルカンアミドより 製造 ３Ａ 製造２Ａに記載したと同様な方法に従って、１６０ｍｌ
の乾燥ＤＭＦ中の３２．８ｇ（０．２５モル）の２−メ
チルインドールを、２００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１３．
４ｇ（０．２８モル）の水素化ナトリウムの５０％鉱油
分散物と反応させ、次いで、得られたナトリウム塩を、
１６０ｍｌのＤＭＦ中の６２ｇ（０．２８モル）の４−
（アルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応さ
せて、５５．３ｇ（５９％）の４−［アルファ−（２−
メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−プロピオニ
ル］モルホリンを得た。
【００５９】９００ｍｌのＴＨＦに溶解させた、上記で
得られた４−［アルファ−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−プロピオニル］モルホリン（１３０
ｇ，０．４８モル）を、ＴＨＦ中のボロンメチルスルフ
ィド錯体の８０ｍｌ（０．８０モル）の溶液に窒素下
で、氷浴中で冷却しながら加えた。添加が終了したら、
得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、４時間還流下
で加熱し、約１リットルのメタノールを加えることによ
り急冷し、約１５分間沸騰させ、乾固するまで実質的に
濃縮し、次いで、６Ｎ塩酸水溶液で希釈した。混合物を
メチレンジクロリドで抽出し、得られたラフィネートを
３５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗い、乾燥
し、濃縮して乾固し、４２．６ｇ（３４％）の２−メチ
ル−１−［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−１Ｈ−インドールを油状物として得た。得られた
生成物の一部をメタンスルホン酸と反応させ、モノメタ
ンスルホネートを４：１の水和物として得た。融点は１
５４〜１５７℃。
得られた４−［アルファ−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−１−イル）−プロピオニル］モルホリン（１３０
ｇ，０．４８モル）を、ＴＨＦ中のボロンメチルスルフ
ィド錯体の８０ｍｌ（０．８０モル）の溶液に窒素下
で、氷浴中で冷却しながら加えた。添加が終了したら、
得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、４時間還流下
で加熱し、約１リットルのメタノールを加えることによ
り急冷し、約１５分間沸騰させ、乾固するまで実質的に
濃縮し、次いで、６Ｎ塩酸水溶液で希釈した。混合物を
メチレンジクロリドで抽出し、得られたラフィネートを
３５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗い、乾燥
し、濃縮して乾固し、４２．６ｇ（３４％）の２−メチ
ル−１−［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−１Ｈ−インドールを油状物として得た。得られた
生成物の一部をメタンスルホン酸と反応させ、モノメタ
ンスルホネートを４：１の水和物として得た。融点は１
５４〜１５７℃。
【００６０】製造 ３Ｂ 上記製造３Ａに記載したのと同様な方法に従って、２０
０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２９．２９ｇ（０．２５モル）
のインドールを、２００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１３．４
ｇ（０．２８モル）の水素化ナトリウムの５０％鉱油分
散物と反応させ、得られたナトリウム塩を、２００ｍｌ
の乾燥ＤＭＦ中の６２．０ｇ（０．２８モル）の４−
（アルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応さ
せ、生成物をイソプロパノールで再結晶すると１３．７
ｇ（２１％）の４−［アルファ−（１Ｈ−インドール−
１−イル）プロピオニル］モルホリンを得た。融点９２
〜９４℃。３００ｍｌのジエチルエーテル中の得られた
生成物（２０ｇ，０．０７８モル）を、１００ｍｌのジ
エチルエーテル中の３．１２ｇ（０．０７８モル）の水
素化アルミニウムリチウムで還元して、１７ｇ（９０
％）の１−［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エ
チル］−１Ｈ−インドールを得た。融点３５〜３７℃。
０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２９．２９ｇ（０．２５モル）
のインドールを、２００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１３．４
ｇ（０．２８モル）の水素化ナトリウムの５０％鉱油分
散物と反応させ、得られたナトリウム塩を、２００ｍｌ
の乾燥ＤＭＦ中の６２．０ｇ（０．２８モル）の４−
（アルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応さ
せ、生成物をイソプロパノールで再結晶すると１３．７
ｇ（２１％）の４−［アルファ−（１Ｈ−インドール−
１−イル）プロピオニル］モルホリンを得た。融点９２
〜９４℃。３００ｍｌのジエチルエーテル中の得られた
生成物（２０ｇ，０．０７８モル）を、１００ｍｌのジ
エチルエーテル中の３．１２ｇ（０．０７８モル）の水
素化アルミニウムリチウムで還元して、１７ｇ（９０
％）の１−［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エ
チル］−１Ｈ−インドールを得た。融点３５〜３７℃。
【００６１】製造 ３Ｃ 製造３Ｂに記載したのと同様な方法に従って、８３ｇ
（０．６３モル）の２−メチルインドールを、３０ｇ
（０．７５モル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散
物と反応させ、得られたナトリウム塩を、１００ｍｌの
ＤＭＦ中の１モル当量の４−（アルファ−ブロモブチリ
ル）−モルホリンと反応させた。こうして得られた粗生
成物を、５００ｍｌのＴＨＦ中の２５ｇ（０．６６モ
ル）水素化アルミニウムリチウムで還元した。生成物を
塩酸塩の形体で単離して、５３．４ｇ（２７％）の２−
メチル−１−［１−エチル−２−（４−モルホリニル）
エチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１５９
〜１６２℃（酢酸エチル−エーテルより）。
（０．６３モル）の２−メチルインドールを、３０ｇ
（０．７５モル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散
物と反応させ、得られたナトリウム塩を、１００ｍｌの
ＤＭＦ中の１モル当量の４−（アルファ−ブロモブチリ
ル）−モルホリンと反応させた。こうして得られた粗生
成物を、５００ｍｌのＴＨＦ中の２５ｇ（０．６６モ
ル）水素化アルミニウムリチウムで還元した。生成物を
塩酸塩の形体で単離して、５３．４ｇ（２７％）の２−
メチル−１−［１−エチル−２−（４−モルホリニル）
エチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１５９
〜１６２℃（酢酸エチル−エーテルより）。
【００６２】製造 ３Ｄ 上記製造３Ａに記載したのと同様な方法に従って、１５
０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２５ｇ（０．１９モル）の７−
メチルインドールを、１５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の８．
６ｇ（０．２１モル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油
分散物と反応させ、得られたナトリウム塩を、１５０ｍ
ｌの乾燥ＤＭＦ中の６５ｇ（０．２１モル）の４−（ア
ルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応させる
と、４０．５ｇの４−［アルファ−（７−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル）プロピオニル］モルホリンを
得た。２００ｍｌのジエチルエーテル中のこの得られた
生成物（０．１５モル）を、２００ｍｌのジエチルエー
テル中の５．６ｇ（０．１５モル）の水素化アルミニウ
ムリチウムで還元して、２６．３ｇ（６８％）の１−
［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル］−７
−メチル−１Ｈ−インドールを黄色の油状物として得
た。
０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２５ｇ（０．１９モル）の７−
メチルインドールを、１５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の８．
６ｇ（０．２１モル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油
分散物と反応させ、得られたナトリウム塩を、１５０ｍ
ｌの乾燥ＤＭＦ中の６５ｇ（０．２１モル）の４−（ア
ルファ−ブロモプロピオニル）モルホリンと反応させる
と、４０．５ｇの４−［アルファ−（７−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル）プロピオニル］モルホリンを
得た。２００ｍｌのジエチルエーテル中のこの得られた
生成物（０．１５モル）を、２００ｍｌのジエチルエー
テル中の５．６ｇ（０．１５モル）の水素化アルミニウ
ムリチウムで還元して、２６．３ｇ（６８％）の１−
［１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル］−７
−メチル−１Ｈ−インドールを黄色の油状物として得
た。
【００６３】Ｃ． ２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カ
ルボニル−１−ハロ又は トシルオキシアルキル−１Ｈ−インドール 製造 ４Ａ ２〜４℃に温度を維持させながら、撹拌下で、３００ｍ
ｌのＴＨＦ中の２４．８ｇ（０．０８７モル）の２−メ
チル−３−（１−ナフチルカルボニル）インドール（製
造１ＡＭ）の懸濁液に、ヘキサン中の３５ｍｌ（０．０
９モル）のｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍ溶液を滴加し
た。２〜４℃で１時間１５分反応混合物を撹拌し、次い
で、室温で４５分間、そして、０℃に再冷却し、１５分
間にわたって、ＴＨＦ中の５．６ｍｌ（０．１５モル）
のエチレンオキシドの２．６Ｍ溶液で滴加して処理し
た。反応混合物を徐々に暖めて室温にし、飽和塩化アン
モニウム溶液で処理し、水層を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を合わせ、真空下で蒸発乾固し、残留固形物
をシクロヘキサンより再結晶して、２２．６ｇ（６４
％）の２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールを得
た。
ルボニル−１−ハロ又は トシルオキシアルキル−１Ｈ−インドール 製造 ４Ａ ２〜４℃に温度を維持させながら、撹拌下で、３００ｍ
ｌのＴＨＦ中の２４．８ｇ（０．０８７モル）の２−メ
チル−３−（１−ナフチルカルボニル）インドール（製
造１ＡＭ）の懸濁液に、ヘキサン中の３５ｍｌ（０．０
９モル）のｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍ溶液を滴加し
た。２〜４℃で１時間１５分反応混合物を撹拌し、次い
で、室温で４５分間、そして、０℃に再冷却し、１５分
間にわたって、ＴＨＦ中の５．６ｍｌ（０．１５モル）
のエチレンオキシドの２．６Ｍ溶液で滴加して処理し
た。反応混合物を徐々に暖めて室温にし、飽和塩化アン
モニウム溶液で処理し、水層を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を合わせ、真空下で蒸発乾固し、残留固形物
をシクロヘキサンより再結晶して、２２．６ｇ（６４
％）の２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールを得
た。
【００６４】４００ｍｌのメチレンジクロリド中での、
この生成物（０．０６５モル）とｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドとの、３４０ｍｌの３５％水酸化ナトリウム
及び０．６ｇ（０．００２６モル）のベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリドの存在下での反応により、２
０．１ｇ（６４％）の２−メチル−３−（１−ナフチル
カルボニル）−１−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シエチル）−１Ｈ−インドールを粘稠な油状物として得
た。
この生成物（０．０６５モル）とｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドとの、３４０ｍｌの３５％水酸化ナトリウム
及び０．６ｇ（０．００２６モル）のベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリドの存在下での反応により、２
０．１ｇ（６４％）の２−メチル−３−（１−ナフチル
カルボニル）−１−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シエチル）−１Ｈ−インドールを粘稠な油状物として得
た。
【００６５】製造 ４Ｂ 製造４Ａに記載したと同様の方法に従い、３２０ｍｌの
ＴＨＦ中の４０ｇ（０．０１５モル）の２−メチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）インドールを、ヘキサン
中の６１ｍｌの２．６Ｍのブチルリチウム溶液及び４
５．８ｍｌのエチレンオキシドと反応させて、３３．６
ｇ（７２％）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インド
ールを得た。２５９ｍｌのピリジン中での、この生成物
１７ｇ（０．０６モル）と７２ｇ（０．０６モル）のｐ
−トルエンスルホニルクロリドとの反応により、２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを油状物として得た。
ＴＨＦ中の４０ｇ（０．０１５モル）の２−メチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）インドールを、ヘキサン
中の６１ｍｌの２．６Ｍのブチルリチウム溶液及び４
５．８ｍｌのエチレンオキシドと反応させて、３３．６
ｇ（７２％）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インド
ールを得た。２５９ｍｌのピリジン中での、この生成物
１７ｇ（０．０６モル）と７２ｇ（０．０６モル）のｐ
−トルエンスルホニルクロリドとの反応により、２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを油状物として得た。
【００６６】製造 ４Ｃ 上記製造４Ａに記載したのと同様の方法に従い、９００
ｍｌのＴＨＦ中の７５ｇ（０．２６モル）の２−メチル
−３−（１−ナフチルカルボニル）インドールを、ヘキ
サン中の１０５ｍｌのブチルリチウムの２．６Ｍ溶液及
び９８ｍｌのエチレンオキシドと反応させ、１０１．１
ｇの２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールを琥珀
色の油状物として得た。２００ｍｌのＭＤＣ中のこの生
成物２１．３ｇ（０．０６４７モル）と、０．６ｇのベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリド及び４０ｍｌの
３５％水酸化ナトリウムとを、ＭＤＣ中の１８．５ｇ
（０．０９７モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリド
で処理した。こうして、２０．１ｇ（６４％）の２−メ
チル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１−（２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを琥珀色の油状物として得た。
ｍｌのＴＨＦ中の７５ｇ（０．２６モル）の２−メチル
−３−（１−ナフチルカルボニル）インドールを、ヘキ
サン中の１０５ｍｌのブチルリチウムの２．６Ｍ溶液及
び９８ｍｌのエチレンオキシドと反応させ、１０１．１
ｇの２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールを琥珀
色の油状物として得た。２００ｍｌのＭＤＣ中のこの生
成物２１．３ｇ（０．０６４７モル）と、０．６ｇのベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリド及び４０ｍｌの
３５％水酸化ナトリウムとを、ＭＤＣ中の１８．５ｇ
（０．０９７モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリド
で処理した。こうして、２０．１ｇ（６４％）の２−メ
チル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１−（２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを琥珀色の油状物として得た。
【００６７】製造 ４Ｄ 上記製造４Ａに記載したのと同様の方法に従い、２００
ｍｌのＴＨＦ中の２０ｇ（０．１モル）の２−メチル−
３−（４−エチルベンゾイル）インドールを、ヘキサン
中の５１ｍｌのｎ−ブチルリチウムの２．１５Ｍ溶液及
び６．１６ｇのエチレンオキシドと反応させ、１８ｇ
（７３％）の２−メチル−３−（４−エチルベンゾイ
ル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを得た。この生成物を４８０ｍｌのＭＤＣ及び５０ｍ
ｌの３５％水酸化ナトリウム中に溶解させ、１４．３２
ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドと、１．６ｇのベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で反応
させた。こうして、２５ｇの２−メチル−３−（４−エ
チルベンゾイル）−１−（２−ｐ−トルエンスルホニル
オキシエチル）−１Ｈ−インドールを得た。
ｍｌのＴＨＦ中の２０ｇ（０．１モル）の２−メチル−
３−（４−エチルベンゾイル）インドールを、ヘキサン
中の５１ｍｌのｎ−ブチルリチウムの２．１５Ｍ溶液及
び６．１６ｇのエチレンオキシドと反応させ、１８ｇ
（７３％）の２−メチル−３−（４−エチルベンゾイ
ル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドー
ルを得た。この生成物を４８０ｍｌのＭＤＣ及び５０ｍ
ｌの３５％水酸化ナトリウム中に溶解させ、１４．３２
ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドと、１．６ｇのベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で反応
させた。こうして、２５ｇの２−メチル−３−（４−エ
チルベンゾイル）−１−（２−ｐ−トルエンスルホニル
オキシエチル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００６８】製造 ４Ｅ ２４０ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｇ（０．４２モル）の５
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）インドールを、まず４２７ｇ（２．１２モル）の
１，３−ジブロモプロパンで処理し、次いで、氷浴で冷
却しながら、２５．８ｇの水素化ナトリウムの６０％鉱
油分散物を一度に加えた。混合物を約１２時間撹拌し、
乾固し、残留物をＭＤＣと水との間で分配した。有機層
を分離し、水で洗い、乾燥後、乾固し、残留物を酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、５１ｇ（３０％）の５
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール
を得た。融点１３１〜１３４℃。
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）インドールを、まず４２７ｇ（２．１２モル）の
１，３−ジブロモプロパンで処理し、次いで、氷浴で冷
却しながら、２５．８ｇの水素化ナトリウムの６０％鉱
油分散物を一度に加えた。混合物を約１２時間撹拌し、
乾固し、残留物をＭＤＣと水との間で分配した。有機層
を分離し、水で洗い、乾燥後、乾固し、残留物を酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、５１ｇ（３０％）の５
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール
を得た。融点１３１〜１３４℃。
【００６９】製造 ４Ｆ 上記製造４Ｅに記載したのと同様の方法に従って、２５
０ｍｌのＤＭＦ中の１００ｇ（０．３８モル）の２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インド
ールを、２２．６ｇ（０．５７モル）の水素化ナトリウ
ムの６０％鉱油分散物及び３８１ｇ（１．９モル）の
１，３−ジブロモプロパンと反応させ、３０ｇ（２１
％）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドールを得
た。
０ｍｌのＤＭＦ中の１００ｇ（０．３８モル）の２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インド
ールを、２２．６ｇ（０．５７モル）の水素化ナトリウ
ムの６０％鉱油分散物及び３８１ｇ（１．９モル）の
１，３−ジブロモプロパンと反応させ、３０ｇ（２１
％）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドールを得
た。
【００７０】製造 ４Ｇ 上記製造４Ｅに記載したのと同様の方法に従って、２０
０ｍｌのＤＭＦ中の１５ｇ（０．０５３モル）の５−フ
ルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）
インドールを、３．１ｇの水素化ナトリウムの６０％鉱
油分散物及び９．１８ｇ（０．０５８モル）の１−ブロ
モ−３−クロロプロパンと反応させ、１５．３ｇ（８０
％）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イ
ンドールを得た。
０ｍｌのＤＭＦ中の１５ｇ（０．０５３モル）の５−フ
ルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）
インドールを、３．１ｇの水素化ナトリウムの６０％鉱
油分散物及び９．１８ｇ（０．０５８モル）の１−ブロ
モ−３−クロロプロパンと反応させ、１５．３ｇ（８０
％）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イ
ンドールを得た。
【００７１】最終生成物の製造 Ａ．２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボニルインド
ール 実施例１Ａ 上記製造２Ａに記載したのと同様の方法に従って、１０
０ｍｌのＤＭＦ中の２５ｇ（０．１０モル）の３−（４
−メトキシベンゾイル）インドール（製造１Ｙ）を、１
２０ｍｌのＤＭＦ中の５．７６ｇ（０．１２モル）の水
素化ナトリウムの５０％鉱油分散物と反応させ、得られ
たナトリウム塩を、１２０ｍｌのＤＭＦ中の０．１４モ
ルの４−（２−クロロエチル）−モルホリン（２６．０
６ｇの相当する塩酸塩から遊離された）と反応させると
４２ｇの粗生成物を油状物として得た。これを酢酸エチ
ル／ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕することによ
り、黄色の結晶性固体を得、これを、メタンスルホン酸
塩に変換すると、９．５ｇ（２０％）の３−（４−メト
キシベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エ
チル］１Ｈ−インドールメタンスルホン酸塩一水和物を
得た。融点１１０〜１１２℃。
ール 実施例１Ａ 上記製造２Ａに記載したのと同様の方法に従って、１０
０ｍｌのＤＭＦ中の２５ｇ（０．１０モル）の３−（４
−メトキシベンゾイル）インドール（製造１Ｙ）を、１
２０ｍｌのＤＭＦ中の５．７６ｇ（０．１２モル）の水
素化ナトリウムの５０％鉱油分散物と反応させ、得られ
たナトリウム塩を、１２０ｍｌのＤＭＦ中の０．１４モ
ルの４−（２−クロロエチル）−モルホリン（２６．０
６ｇの相当する塩酸塩から遊離された）と反応させると
４２ｇの粗生成物を油状物として得た。これを酢酸エチ
ル／ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕することによ
り、黄色の結晶性固体を得、これを、メタンスルホン酸
塩に変換すると、９．５ｇ（２０％）の３−（４−メト
キシベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エ
チル］１Ｈ−インドールメタンスルホン酸塩一水和物を
得た。融点１１０〜１１２℃。
【００７２】実施例１Ｂ〜１ＣＪ 上記実施例１Ａに記載したのと同様の方法に従って、表
１中の式Ｉの次の化合物を、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−
Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールと適宜のハロアル
キルアミン又はトシルオキシアルキルアミンとの反応に
より調製した。反応中で使用した酸受容体及び反応溶媒
を、「触媒／溶媒」という項目の欄に示した。この表及
び他の表で、生成物が遊離塩基として又は酸付加塩とし
て単離された形体を「塩基／塩」という項目の欄に示
し、そして、Ｎ＝Ｂという項目の略号「Ｍｏｒｐ
ｈ．」、「Ｐｉｐ．」及び「Ｐｙｒ．」は、各々４−モ
ルホリニル基、１−ピペリジニル基及び１−ピロリジニ
ル基を表す。表１中で別記しない限り、適宜のクロロア
ルキルアミンはアルキル化剤として使用された。明細書
中にアルキレン基（Ａｌｋ）が記載されている場合、そ
れらは、１−インドリル部分がアルキレン鎖の左端の炭
素原子に結合され、そしてアミン基（Ｎ＝Ｂ）がその鎖
の右端の炭素原子に結合されている状態で表される。
１中の式Ｉの次の化合物を、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−
Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−インドールと適宜のハロアル
キルアミン又はトシルオキシアルキルアミンとの反応に
より調製した。反応中で使用した酸受容体及び反応溶媒
を、「触媒／溶媒」という項目の欄に示した。この表及
び他の表で、生成物が遊離塩基として又は酸付加塩とし
て単離された形体を「塩基／塩」という項目の欄に示
し、そして、Ｎ＝Ｂという項目の略号「Ｍｏｒｐ
ｈ．」、「Ｐｉｐ．」及び「Ｐｙｒ．」は、各々４−モ
ルホリニル基、１−ピペリジニル基及び１−ピロリジニ
ル基を表す。表１中で別記しない限り、適宜のクロロア
ルキルアミンはアルキル化剤として使用された。明細書
中にアルキレン基（Ａｌｋ）が記載されている場合、そ
れらは、１−インドリル部分がアルキレン鎖の左端の炭
素原子に結合され、そしてアミン基（Ｎ＝Ｂ）がその鎖
の右端の炭素原子に結合されている状態で表される。
【００７３】
【００７４】（ｄ）相当するメタンスルホネートは融点
１６２〜１６４（イソプロパノール−エーテルから）；
塩酸塩は融点１７８〜１８２（水から）；フマレートは
融点１８４〜１８７（メタノール−エーテルから）；そ
して、マレエートは融点１４６〜１４９（メタノール−
エーテルから）を有する。メタノールのみからの結晶化
時、融点１６３〜１６６のマレエートのより高い融点の
多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）のものを得た。 （ｅ）４−フルオロ異性体と６−フルオロ異性体との
４：１の混合物から構成された。
１６２〜１６４（イソプロパノール−エーテルから）；
塩酸塩は融点１７８〜１８２（水から）；フマレートは
融点１８４〜１８７（メタノール−エーテルから）；そ
して、マレエートは融点１４６〜１４９（メタノール−
エーテルから）を有する。メタノールのみからの結晶化
時、融点１６３〜１６６のマレエートのより高い融点の
多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）のものを得た。 （ｅ）４−フルオロ異性体と６−フルオロ異性体との
４：１の混合物から構成された。
【００７５】
【００７６】（ｆ）４−（２−トシルオキシプロピル）
モルホリンと適宜のインドールとの反応により調製し
た。
モルホリンと適宜のインドールとの反応により調製し
た。
【００７７】
【００７８】（ｇ）４−（ブロモプロピル）モルホリン
と適宜のインドールとの反応により調製した。 （ｈ）塩酸塩のより高い融点の多形体の融点は、イソプ
ロパノールから結晶化させて２１７〜２１８を有する。
と適宜のインドールとの反応により調製した。 （ｈ）塩酸塩のより高い融点の多形体の融点は、イソプ
ロパノールから結晶化させて２１７〜２１８を有する。
【００７９】
【００８０】
【００８１】Ｂ．２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１Ｈ−インドー
ルより 実施例２Ａ 撹拌下の、１５０ｍｌのエチレンジクロリド中の１３．
２ｇ（０．０５４モル）の１−［１−（メチル−２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール（製
造３Ｂ）の還流中の溶液に、約１時間にわたって、２０
０ｍｌのエチレンジクロリド中の１７．３５ｇ（０．１
３モル）の塩化アルミニウムと１０．０８ｇ（０．０６
５モル）の４−メチルベンゾイルクロリドとの混合物を
加えた。添加が終了したら、混合物を還流下、窒素雰囲
気下で３時間３０分間加熱し、次いで、３００ｍｌの５
Ｎ水酸化ナトリウムを含有する１リットルの氷水中に、
撹拌しながら注いだ。分別漏斗に混合物を移し、有機層
を分離し、水層を追加の３００ｍｌのエチレンジクロリ
ドで洗った。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固
すると、冷却すると凝固する粘稠な油状物（２２．５５
ｇ）を得た。このものを、炭処理後、イソプロパノール
から再結晶して、１５．７８ｇ（８１％）の３−（４−
メチルベンゾイル）−１−［１−メチル−２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点
は１１６．５〜１１８℃であった。
ルより 実施例２Ａ 撹拌下の、１５０ｍｌのエチレンジクロリド中の１３．
２ｇ（０．０５４モル）の１−［１−（メチル−２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール（製
造３Ｂ）の還流中の溶液に、約１時間にわたって、２０
０ｍｌのエチレンジクロリド中の１７．３５ｇ（０．１
３モル）の塩化アルミニウムと１０．０８ｇ（０．０６
５モル）の４−メチルベンゾイルクロリドとの混合物を
加えた。添加が終了したら、混合物を還流下、窒素雰囲
気下で３時間３０分間加熱し、次いで、３００ｍｌの５
Ｎ水酸化ナトリウムを含有する１リットルの氷水中に、
撹拌しながら注いだ。分別漏斗に混合物を移し、有機層
を分離し、水層を追加の３００ｍｌのエチレンジクロリ
ドで洗った。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固
すると、冷却すると凝固する粘稠な油状物（２２．５５
ｇ）を得た。このものを、炭処理後、イソプロパノール
から再結晶して、１５．７８ｇ（８１％）の３−（４−
メチルベンゾイル）−１−［１−メチル−２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点
は１１６．５〜１１８℃であった。
【００８２】実施例２Ｂ〜２ＣＪ 実施例２Ａに記載されているのと同様の方法に従って、
下記の表２中の式Ｉの次の化合物を、塩化アルミニウム
の存在下で、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアルキル
−１Ｈ−インドールと適宜の酸クロリド（Ｒ3ＣＯＣ
ｌ）との反応により調製した。反応の実施に使用した溶
媒［メチレンジクロリド（ＭＤＣ）又はエチレンジクロ
リド（ＥＤＣ）］は、「溶媒」という項目の欄に示し
た。
下記の表２中の式Ｉの次の化合物を、塩化アルミニウム
の存在下で、２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−アミノアルキル
−１Ｈ−インドールと適宜の酸クロリド（Ｒ3ＣＯＣ
ｌ）との反応により調製した。反応の実施に使用した溶
媒［メチレンジクロリド（ＭＤＣ）又はエチレンジクロ
リド（ＥＤＣ）］は、「溶媒」という項目の欄に示し
た。
【００８３】
【００８４】（ｉ）塩酸塩は、融点１９３〜１９７（メ
タノール−ｔ−ブチルメチルエーテルから）を有した。
タノール−ｔ−ブチルメチルエーテルから）を有した。
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】（ｊ）出発物質は、還元中に脱ベンジル化
した、相当する５−ベンジルオキシ化合物であった。
した、相当する５−ベンジルオキシ化合物であった。
【００８９】Ｃ．２−Ｒ2−Ｒ4−置換−１−ハロ又は１
−トシルオキシ− １Ｈ−インドールより 実施例３Ａ ５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２０ｇ（０．４１モル）の２
−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１−［２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−１Ｈ−
インドール（製造４Ａ）及び８．５ｇ（０．１モル）の
ピペリジンの溶液を還流下で約２４時間加熱し、次い
で、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して乾固すると、遊離塩基の形体の生成物を褐色の油
状物として得た。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し
シリカゲルでクロマトグラフィーに付し、生成物を１：
１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離した。こうして、５．
２ｇ（３２％）の２−メチル−３−（１−ナフチルカル
ボニル）−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−
１Ｈ−インドールを得た。融点１１９〜１２１℃。
−トシルオキシ− １Ｈ−インドールより 実施例３Ａ ５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２０ｇ（０．４１モル）の２
−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１−［２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−１Ｈ−
インドール（製造４Ａ）及び８．５ｇ（０．１モル）の
ピペリジンの溶液を還流下で約２４時間加熱し、次い
で、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して乾固すると、遊離塩基の形体の生成物を褐色の油
状物として得た。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し
シリカゲルでクロマトグラフィーに付し、生成物を１：
１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離した。こうして、５．
２ｇ（３２％）の２−メチル−３−（１−ナフチルカル
ボニル）−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−
１Ｈ−インドールを得た。融点１１９〜１２１℃。
【００９０】実施例３Ｂ〜３Ｋ 上記実施例３Ａに記載したのと同様の方法に従って、下
記の表３の次の２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボ
ニル−１−アミノ−低級アルキル−１Ｈ−インドール
を、２−メチル−３−Ｒ3−カルボニル−１−（２−ト
シルオキシエチル）−１Ｈ−インドール又は２−メチル
−３−Ｒ3−カルボニル−１−（ハロ−低級アルキル）
−１Ｈ−インドールと適宜のアミン（ＨＮ＝Ｂ）（ここ
で、Ｒ2は、各場合には、ＣＨ3である）との反応により
調製した。各実施例３Ｂ〜３Ｆ及び３Ｋの出発物質は、
相当する１−（２−トシルオキシエチル）−１Ｈ−イン
ドールであり；実施例３Ｇでは相当する１−（３−クロ
ロプロピルム−１Ｈ−インドールであり；そして、各実
施例３Ｈ、３Ｉ及び３Ｊでは相当する１−（ブロモ−低
級アルキル）−１Ｈ−インドールであった。
記の表３の次の２−Ｒ2−Ｒ4−置換−３−Ｒ3−カルボ
ニル−１−アミノ−低級アルキル−１Ｈ−インドール
を、２−メチル−３−Ｒ3−カルボニル−１−（２−ト
シルオキシエチル）−１Ｈ−インドール又は２−メチル
−３−Ｒ3−カルボニル−１−（ハロ−低級アルキル）
−１Ｈ−インドールと適宜のアミン（ＨＮ＝Ｂ）（ここ
で、Ｒ2は、各場合には、ＣＨ3である）との反応により
調製した。各実施例３Ｂ〜３Ｆ及び３Ｋの出発物質は、
相当する１−（２−トシルオキシエチル）−１Ｈ−イン
ドールであり；実施例３Ｇでは相当する１−（３−クロ
ロプロピルム−１Ｈ−インドールであり；そして、各実
施例３Ｈ、３Ｉ及び３Ｊでは相当する１−（ブロモ−低
級アルキル）−１Ｈ−インドールであった。
【００９１】
【００９２】（ｋ）塩酸塩無水和物の融点は２２４〜２
２６℃（エタノールより）であった。
２６℃（エタノールより）であった。
【００９３】Ｄ．その他の種々の方法 実施例４Ａ １７５ｍｌの酢酸エチル及び７５ｍｌの酢酸中に溶解さ
せた２−メチル−３−（３−ニトロベンゾイル）−１−
［２−（４−モルホリニル）−エチル］−１Ｈ−インド
ール（８．０ｇ，０．０２モル）をパー・シェーカー
（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）中で０．３ｇの酸化白金上
で水素で還元した。生成物を遊離塩基の形体で単離し、
酢酸エチルより再結晶して、６．０ｇ（８３％）の２−
メチル−３−（３−アミノベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得
た。融点１６７〜１６９℃。
せた２−メチル−３−（３−ニトロベンゾイル）−１−
［２−（４−モルホリニル）−エチル］−１Ｈ−インド
ール（８．０ｇ，０．０２モル）をパー・シェーカー
（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）中で０．３ｇの酸化白金上
で水素で還元した。生成物を遊離塩基の形体で単離し、
酢酸エチルより再結晶して、６．０ｇ（８３％）の２−
メチル−３−（３−アミノベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得
た。融点１６７〜１６９℃。
【００９４】実施例４Ｂ 上記実施例４Ａに記載したのと同様の方法に従って、１
００ｍｌの氷酢酸及び１００ｍｌの酢酸エチル中の２８
ｇ（０．０７モル）の２−メチル−３−（４−ニトロベ
ンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールを酸化白金上で水素で還元し、遊離
塩基の形体の生成物を、酢酸エチルより再結晶して、１
９．０５ｇ（７５％）の２−メチル−３−（４−アミノ
ベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−１Ｈ−インドールを得た。融点１５４〜１５６
℃。
００ｍｌの氷酢酸及び１００ｍｌの酢酸エチル中の２８
ｇ（０．０７モル）の２−メチル−３−（４−ニトロベ
ンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールを酸化白金上で水素で還元し、遊離
塩基の形体の生成物を、酢酸エチルより再結晶して、１
９．０５ｇ（７５％）の２−メチル−３−（４−アミノ
ベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−１Ｈ−インドールを得た。融点１５４〜１５６
℃。
【００９５】少量の遊離塩基をメタンスルホン酸と反応
させ、得られた生成物をエタノールより再結晶して橙色
の粉末として相当するメタンスルホネートを得た。融点
２２１〜２２３℃。
させ、得られた生成物をエタノールより再結晶して橙色
の粉末として相当するメタンスルホネートを得た。融点
２２１〜２２３℃。
【００９６】実施例５Ａ ５ｇ（０．０１２モル）の２−メチル−３−（２，３−
ジメトキシベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドールと７．１ｇ（０．０６
１モル）のピリジン塩酸塩との混合物を、還流下、窒素
雰囲気下で３時間加熱し、周囲温度に約４８時間放置
し、次いで、氷／水混合物中に注ぎ、ＭＤＣで抽出し
た。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウムで洗い、次い
で、水で洗い、乾燥し、乾固して、１．８ｇ（３９％）
の２−メチル−３−（２，３−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。融点１１９〜１２１℃。
ジメトキシベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドールと７．１ｇ（０．０６
１モル）のピリジン塩酸塩との混合物を、還流下、窒素
雰囲気下で３時間加熱し、周囲温度に約４８時間放置
し、次いで、氷／水混合物中に注ぎ、ＭＤＣで抽出し
た。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウムで洗い、次い
で、水で洗い、乾燥し、乾固して、１．８ｇ（３９％）
の２−メチル−３−（２，３−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。融点１１９〜１２１℃。
【００９７】実施例５Ｂ ２２５ｍｌの無水エタノール中の５．１７ｇ（０．０１
モル）の５−ベンゾイルオキシ−３−（１−ナフチルカ
ルボニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールｋ溶液に、炭に１０％のパラジウム
を担持させた触媒１ｇを加え、この混合物を周囲温度で
５５ｐｓｉｇ水素圧で水素で還元した。還元が終了した
ら、濾過により触媒を除去し、濾液を乾固し、残留物を
クロロホルムと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し
た。有機層を分離し、乾燥し、乾固して、２．４ｇ（６
０％）の５−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルカルボニ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。融点２００〜２０２℃。
モル）の５−ベンゾイルオキシ−３−（１−ナフチルカ
ルボニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールｋ溶液に、炭に１０％のパラジウム
を担持させた触媒１ｇを加え、この混合物を周囲温度で
５５ｐｓｉｇ水素圧で水素で還元した。還元が終了した
ら、濾過により触媒を除去し、濾液を乾固し、残留物を
クロロホルムと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し
た。有機層を分離し、乾燥し、乾固して、２．４ｇ（６
０％）の５−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルカルボニ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。融点２００〜２０２℃。
【００９８】実施例５Ｃ ２５ｍｌのエタノール中の２．０ｇ（０．００４３モ
ル）の７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１
Ｈ−インドールの溶液に、炭に１０％のパラジウムを担
持させた触媒を小さじ２杯加え、この混合物を還流下で
加熱し、次いで、注意しながら、２．０２ｇ（０．０３
２モル）のギ酸アンモニウムで処理した。得られた混合
物を還流下で約１時間半加熱し、冷却し、水で希釈し、
ＭＤＣで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、乾固
し、残留物をアセトニトリルから再結晶して、１．６ｇ
（９７％）の７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−
１Ｈ−インドールを得た。融点２０３〜２０５℃。
ル）の７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１
Ｈ−インドールの溶液に、炭に１０％のパラジウムを担
持させた触媒を小さじ２杯加え、この混合物を還流下で
加熱し、次いで、注意しながら、２．０２ｇ（０．０３
２モル）のギ酸アンモニウムで処理した。得られた混合
物を還流下で約１時間半加熱し、冷却し、水で希釈し、
ＭＤＣで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、乾固
し、残留物をアセトニトリルから再結晶して、１．６ｇ
（９７％）の７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−
１Ｈ−インドールを得た。融点２０３〜２０５℃。
【００９９】実施例６ ２５０ｍｌのアセトニトリル中の１５ｇ（０．０４モ
ル）の２−メチル−３−（４−アミノベンゾイル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インド
ール、１２ｇ（０．４モル）のホルムアルデヒド及び
７．５ｇ（０．１１９モル）のソジウムシアノボロヒド
リドの溶液を３０分間撹拌し、次いで、酸性になるまで
酢酸を滴加して処理した。この混合物を約１８時間撹拌
し、次いで、水酸化カリウム水溶液中に注ぎ、エーテル
でこの混合物を抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して乾固すると、黄色の固体を得、イ
ソプロパノールから再結晶して、７．５ｇ（４８％）の
３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−２−メチル−
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イン
ドールを得た。融点１５２〜１５４℃。
ル）の２−メチル−３−（４−アミノベンゾイル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インド
ール、１２ｇ（０．４モル）のホルムアルデヒド及び
７．５ｇ（０．１１９モル）のソジウムシアノボロヒド
リドの溶液を３０分間撹拌し、次いで、酸性になるまで
酢酸を滴加して処理した。この混合物を約１８時間撹拌
し、次いで、水酸化カリウム水溶液中に注ぎ、エーテル
でこの混合物を抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して乾固すると、黄色の固体を得、イ
ソプロパノールから再結晶して、７．５ｇ（４８％）の
３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−２−メチル−
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イン
ドールを得た。融点１５２〜１５４℃。
【０１００】実施例７Ａ ５滴のピリジンを含有する５０ｍｌのＤＭＦ中の９．５
４ｇ（０．０２モル）の３−（４−ブロモ−１−ナフチ
ルカルボニル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１Ｈ−インドールと４．４ｇ（０．
４８モル）のシアン化第一銅との混合物を還流下で８時
間加熱し、次いで、この混合物を１０％水酸化アンモニ
ウム中に注いだ。分離した固体を濾過により集め、ＭＤ
Ｃに溶解させ、得られた溶液をシリカゲルカラムに通し
た。溶離物を酢酸エチルで希釈し、放置すると分離した
固体を集め、乾燥すると、４．８ｇ（５６％）の２−メ
チル−３−（４−シアノ−１−ナフチルカルボニル）−
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イン
ドールを得た。融点１８０．５〜１８３．５℃。
４ｇ（０．０２モル）の３−（４−ブロモ−１−ナフチ
ルカルボニル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１Ｈ−インドールと４．４ｇ（０．
４８モル）のシアン化第一銅との混合物を還流下で８時
間加熱し、次いで、この混合物を１０％水酸化アンモニ
ウム中に注いだ。分離した固体を濾過により集め、ＭＤ
Ｃに溶解させ、得られた溶液をシリカゲルカラムに通し
た。溶離物を酢酸エチルで希釈し、放置すると分離した
固体を集め、乾燥すると、４．８ｇ（５６％）の２−メ
チル−３−（４−シアノ−１−ナフチルカルボニル）−
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イン
ドールを得た。融点１８０．５〜１８３．５℃。
【０１０１】実施例７Ｂ〜７Ｄ 実施例７Ａに記載したのと同様の方法に従って、２−Ｒ
2−３−（４−ブロモ−１−ナフチルカルボニル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インド
ールと、少量のピリジンの存在下でＤＭＦ中の１モル当
量のシアン化第一銅との反応（相当する４−シアノ−１
−ナフチルカルボニル化合物を調製するため）、又は１
モル過剰の炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中の各１モル
当量の臭化第一銅及びイミダゾールとの反応（相当する
１−［４−（１−イミダゾリル）］ナフチルカルボニル
化合物を調製するため）により、表５中の式Ｉの化合物
がえられる。ここで、各場合で、Ｒ4はＨであり；Ａｌ
ｋはＣＨ2ＣＨ2であり；そしてＮ＝Ｂは４−モルホリニ
ルである。総ての生成物は、遊離塩基の形体で単離し
た。
2−３−（４−ブロモ−１−ナフチルカルボニル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インド
ールと、少量のピリジンの存在下でＤＭＦ中の１モル当
量のシアン化第一銅との反応（相当する４−シアノ−１
−ナフチルカルボニル化合物を調製するため）、又は１
モル過剰の炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中の各１モル
当量の臭化第一銅及びイミダゾールとの反応（相当する
１−［４−（１−イミダゾリル）］ナフチルカルボニル
化合物を調製するため）により、表５中の式Ｉの化合物
がえられる。ここで、各場合で、Ｒ4はＨであり；Ａｌ
ｋはＣＨ2ＣＨ2であり；そしてＮ＝Ｂは４−モルホリニ
ルである。総ての生成物は、遊離塩基の形体で単離し
た。
【０１０２】
【０１０３】実施例８ １００ｍｌのＤＭＦ中の４ｇ（０．０１モル）の２−ク
ロロ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール及び
１０ｇのフッ化カリウムの溶液を還流下で約２０時間加
熱し、次いで、氷／水混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで
洗い、乾燥し、乾固し、残留物をエタノールより再結晶
して、１．７ｇの２−フルオロ−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールを得た。融点１３４〜１３５℃。
ロロ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール及び
１０ｇのフッ化カリウムの溶液を還流下で約２０時間加
熱し、次いで、氷／水混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで
洗い、乾燥し、乾固し、残留物をエタノールより再結晶
して、１．７ｇの２−フルオロ−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−１Ｈ−インドールを得た。融点１３４〜１３５℃。
【０１０４】実施例９ １００ｍｌのピリジン中の１８ｇ（０．０５モル）の２
−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２
−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール及
び６ｇ（０．０４２モル）の五硫化燐の溶液をスチーム
浴上で１時間加熱し、次いで、冷却し、３００ｍｌの水
に注ぎ、１１．５ｇ（０．１０８モル）の炭酸ナトリウ
ムを含有する水溶液を撹拌下で加えた。この混合物を酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、抽出物を蒸発・乾固し、１
８ｇ（９１％）の２−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニルチオカルボニル）−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点１３８〜
１３９℃。
−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２
−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール及
び６ｇ（０．０４２モル）の五硫化燐の溶液をスチーム
浴上で１時間加熱し、次いで、冷却し、３００ｍｌの水
に注ぎ、１１．５ｇ（０．１０８モル）の炭酸ナトリウ
ムを含有する水溶液を撹拌下で加えた。この混合物を酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、抽出物を蒸発・乾固し、１
８ｇ（９１％）の２−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニルチオカルボニル）−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点１３８〜
１３９℃。
【０１０５】実施例１０ ２００ｍｌのＭＤＣ中の２０ｇ（０．０５５モル）の２
−メチル−３−（４−アミノベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール（実
施例４Ｂ）の溶液に、１４．４ｇ（０．０６８モル）の
無水トリフルオロ酢酸を加え、この溶液を１５分間周囲
温度に放置し、次いで、真空下で乾固させた。固体残留
物をペンタンから再結晶し、２２ｇ（９２％）の２−メ
チル−３−（４−トリフルオロアセチルアミノベンゾイ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。
−メチル−３−（４−アミノベンゾイル）−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール（実
施例４Ｂ）の溶液に、１４．４ｇ（０．０６８モル）の
無水トリフルオロ酢酸を加え、この溶液を１５分間周囲
温度に放置し、次いで、真空下で乾固させた。固体残留
物をペンタンから再結晶し、２２ｇ（９２％）の２−メ
チル−３−（４−トリフルオロアセチルアミノベンゾイ
ル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ
−インドールを得た。
【０１０６】２５０ｍｌのアセトン中の、上で得られた
生成物（０．０４９モル）、３５．９ｇ（０．１９モ
ル）のヨードブタン及び４８ｇ（０．３４３モル）の炭
酸カリウムの混合物を、還流下で、未反応出発物質が薄
層クロマトグラフィーにより検出され得なくなるまで加
熱し、次いで、真空下で乾固した。混合物を水とＭＤＣ
との間で分配し、水層を追加のＭＤＣで抽出し、合わせ
た有機抽出物をブラインで洗い、乾燥し、真空下で乾固
した。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、得られた
溶液を過剰のエーテル性の塩化水素で処理し、分離した
固体を集め、乾燥すると、２４ｇ（９５％）の２−メチ
ル−３−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル］−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドール得た。
生成物（０．０４９モル）、３５．９ｇ（０．１９モ
ル）のヨードブタン及び４８ｇ（０．３４３モル）の炭
酸カリウムの混合物を、還流下で、未反応出発物質が薄
層クロマトグラフィーにより検出され得なくなるまで加
熱し、次いで、真空下で乾固した。混合物を水とＭＤＣ
との間で分配し、水層を追加のＭＤＣで抽出し、合わせ
た有機抽出物をブラインで洗い、乾燥し、真空下で乾固
した。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、得られた
溶液を過剰のエーテル性の塩化水素で処理し、分離した
固体を集め、乾燥すると、２４ｇ（９５％）の２−メチ
ル−３−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル］−１−［２−（４−モルホリニ
ル）エチル］−１Ｈ−インドール得た。
【０１０７】得られた生成物（０．０４７モル）を１０
０ｍｌのエタノール及び５００ｍｌの１０％水酸化ナト
リウムに溶解させ、得られた溶液を還流下で２時間加熱
し、真空下で乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、２５％アセトン／ヘキサンで溶離した。
より高いＲｆ値のフラクションを集め、酢酸エチルから
再結晶すると、２．６ｇ（１３％）の２−メチル−３−
（４−ブチルアミノベンゾイル］−１−［２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点
１２９．０〜１３０．０℃。
０ｍｌのエタノール及び５００ｍｌの１０％水酸化ナト
リウムに溶解させ、得られた溶液を還流下で２時間加熱
し、真空下で乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、２５％アセトン／ヘキサンで溶離した。
より高いＲｆ値のフラクションを集め、酢酸エチルから
再結晶すると、２．６ｇ（１３％）の２−メチル−３−
（４−ブチルアミノベンゾイル］−１−［２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。融点
１２９．０〜１３０．０℃。
【０１０８】生物学的試験結果 下記の表５に、製造を記載した実施例番号により確認さ
れる上記の化合物についての、マウス輸精管試験（ＭＶ
Ｄ）及びＣＰ５５４９０結合分析（ＣＰ）（μＭ中のＩ
Ｃ50として表される。）で得られたデータを示す。化合
物は、ＭＶＤ試験において、５．０μＭ又はそれ以下の
ＩＣ50レベルで活性であると思われる。
れる上記の化合物についての、マウス輸精管試験（ＭＶ
Ｄ）及びＣＰ５５４９０結合分析（ＣＰ）（μＭ中のＩ
Ｃ50として表される。）で得られたデータを示す。化合
物は、ＭＶＤ試験において、５．０μＭ又はそれ以下の
ＩＣ50レベルで活性であると思われる。
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 Ｃ０７Ｄ 209/10 Ｃ０７Ｄ 209/10 209/12 209/12 403/06 403/06 403/10 403/10 403/14 403/14 405/06 405/06 405/14 405/14 409/06 409/06 409/14 409/14 413/14 413/14 (56)参考文献 特開 昭61−47463（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104023（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−172314（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/30 A61K 31/404 A61K 31/4184 A61K 31/4709 A61K 31/5377 A61P 27/06 C07D 209/10 C07D 209/12 C07D 403/06 C07D 403/10 C07D 403/14 C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 409/06 C07D 409/14 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 医薬用担体と、有効な眼内圧を減少させ
る量の式： ［式中、Ｒ2は水素、低級アルキル、塩素又はフッ素で
あり、Ｒ3はフェニル（若しくはハロ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシメチル、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ若しくは低級アルキルメルカプトから選択される１
〜３個の置換基により置換されたフェニル）、メチレン
ジオキシフェニル、ベンジル、スチリル、低級アルコキ
シスチリル、１−若しくは２−ナフチル（若しくは低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシアノから選
択される１〜２個の置換基により置換された１−若しく
は２−ナフチル）、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ナフチル、２−（１−ナフチル）エテニル、１−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフチル）、アントリル、フ
ェナントリル、ピレニル、２−，３−，４−，５−，６
−，若しくは７−ベンゾ［ｂ］フリル、２−若しくは３
−ベンゾ［ｂ］−チエニル、５−（１Ｈ−ベンズイミダ
ゾリル）又は２−，３−，４−，５−，６−，７−若し
くは８−キノリルであり、Ｒ4は水素又は４−，５−，
６−若しくは７−位における低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ若しくはハロであり、Ｚは酸素又は
硫黄であり、Ａｌｋは式（ＣＨ2）ｎ（式中ｎは２又は
３の整数である。）を有する低級アルキレン又は低級ア
ルキル基により置換されているような低級アルキレンで
あり、そしてＮ＝ＢはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミ
ノ、４−モルホリニル、２−低級アルキル−４−モルホ
リニル、３−低級アルキル−４−モルホリニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル又は３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニルである］を有する化合物又はその酸付加
塩とからなる緑内障の治療用組成物。 - 【請求項２】 Ｚが酸素である請求項１記載の組成物。
- 【請求項３】 Ｚが硫黄である請求項１記載の組成物。
- 【請求項４】 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニルである請求項
１〜３のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】 Ｒ2が水素、低級アルキル又は塩素であ
り、そしてＲ3がハロ、低級アルコキシ若しくは低級ア
ルキルから選択される１〜３個の置換基により置換され
たフェニル、１−若しくは２−ナフチル（若しくは低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシアノから選
択される１〜２個の置換基により置換された１−若しく
は２−ナフチル）、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ナフチル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
ル）、アントリル、ピレニル、２−，３−，４−，５
−，６−若しくは７−ベンゾ［ｂ］フリル、２−若しく
は３−ベンゾ［ｂ］チエニル又は２−，３−，４−，５
−，６−，７−若しくは８−キノリルである、請求項１
〜４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 Ｒ3が１−若しくは２−ナフチル（若し
くは低級アルキル、ハロ若しくはシアノにより置換され
た１−若しくは２−ナフチル）、（１Ｈ−イミダゾリ−
１−イル）ナフチル又は２−，３−，４−，５−，６−
若しくは７−ベンゾ［ｂ］フリルであり、Ｒ4が水素、
低級アルキル又はフッ素であり、そしてＡｌｋが１，２
−エチレンである、請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 式： ［式中、Ｒ2は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ3
は低級アルコキシメチルフェニル、トリ−低級アルコキ
シフェニル、ベンジル、低級アルコキシスチリル、（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）ナフチル、２−（１−ナ
フチル）エテニル、１−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチル）、アントリル、フェナントリル又はピレニ
ルである。］を有する化合物又はその酸付加塩。 - 【請求項８】 Ｒ2が水素である請求項７記載の化合
物。 - 【請求項９】 Ｒ2が低級アルキルである請求項７の化
合物。 - 【請求項１０】 請求項８に記載の３−［１−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフチル）カルボニル］−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インド
ール又はその酸付加塩。 - 【請求項１１】 請求項９に記載の３−ベンジルカルボ
ニル−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エ
チル］−１Ｈ−インドール又はその酸付加塩。 - 【請求項１２】 請求項９に記載の３−（４−メトキシ
シンナモイル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１Ｈ−インドール又はその酸付加
塩。 - 【請求項１３】 請求項９に記載の３−（４−メトキシ
メチルベンゾイル）−２−メチル−１−［２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール又はその酸付
加塩。 - 【請求項１４】 請求項９に記載の３−（２，３，４−
トリメトキシベンゾイル）−２−メチル−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール又は
その酸付加塩。 - 【請求項１５】 請求項９に記載の３−（１−アントリ
ルカルボニル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１Ｈ−インドール又はその酸付加
塩。 - 【請求項１６】 請求項１０に記載の３−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）−２−メチル−１−［２−
（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール。 - 【請求項１７】 請求項９に記載の３−（９−フェナン
トリルカルボニル）−２−メチル−１−［２−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール又はその酸付
加塩。 - 【請求項１８】 請求項９に記載の３−（１−ピレニル
カルボニル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホリ
ニル）エチル］−１Ｈ−インドール又はその酸付加塩。 - 【請求項１９】 請求項９に記載の３−［２−（１−ナ
フチル）エテニルカルボニル］−２−メチル−１−［２
−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール又
はその酸付加塩。 - 【請求項２０】 請求項７に記載の化合物の製造法であ
って、相当する２−Ｒ2−３−Ｒ3−カルボニル−１Ｈ−
インドールと式Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ＝Ｂ（式中、Ｘはハロゲ
ン原子又はトルエンスルホニルオキシ基であり、Ａｌｋ
は１，２−エチレンであり、そしてＮ＝Ｂは４−モルホ
リニルである）の化合物とを酸受容体の存在下で反応さ
せ、そして、所望により、得られた遊離塩基を変換して
相当する酸付加塩を得ることからなる前記製造法。
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