HU211227A9

HU211227A9 - 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik

Info

Publication number: HU211227A9
Application number: HU9500751P
Authority: HU
Inventors: Susan Jean Ward; Edward R Bacon; Malcolm R Bell; Ambra Thomas E D
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1995-07-03
Publication date: 1995-11-28

Description

A találmány 3-aril-karbonil-l-(C-atomhoz kapcsolódóN-heteril)-lH-indol-származékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók analgetikus, antirheumatikus, gyulladásgátló és glaukóma ellenes szerként.

Az indol vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, amelyek nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmaznak az indolgyűrű N-atomjához kapcsolódva, akár közvetlenül a heterociklusos csoport C-atomján keresztül, akár egy ehhez kapcsolódó közvetítő alkilcsoporton keresztül, és amely vegyületek az indol gyűrű 3-helyzetében bármilyen karbonilcsoportot tartalmazó szubsztituenst is hordoznak, nem ismertek.

A 3-aril-karbonil-szubsztituált-1 -Hindol-vegyületek, amelyek nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmaznak az 1-helyzetben a heterociklusos gyűrű nitrogénatomján keresztül, a technika állása szerint ismertek, ilyeneket ismertetnek például az US 3 946 029 számú szabadalmi leírásban és ezek alkalmazhatók fibrinolitikus, valamint gyulladásgátló szerként, továbbá ilyeneket ismertetnek az US 4 634 776 számú szabadalmi leírásban és ezen vegyületek analgetikus, rheuma ellenes, valamint gyulladásgátló hatásúak.

A fenti említett US 3 946 029 számú szabadalmi leírás szerinti vegyületeket ismertetik Inion és munkatársai is [Inion és munkatársai, Europ. J. of Med. Chem., 10 (3) 276-285 (1975)]. Különösen említik mindkét helyen a 2-izopropil-3-(3-piridil-karbonil)-l-[2-(4morfolin)-etil]-indolt.

Az US 3 489 770 számú szabadalmi leírás általánosan ismerteti az (A) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely képletben többek között Rj jelentése di-rövid szénláncú alkil-amino-, pirrolidinil-, piperidino- és morfolino-csoport és R₂ jelentése ...ciklo(rövid szénláncú aíkanoil)- és adamantil-karbamil-csoport. Bár a fenti vegyületek körén kívül eső vegyületek, de ugyancsak ezen irodalmi helyen ismertetnek különböző vegyületeket is, ahol R₂ jelentése aril-karbonil-csoport. Különösen említik például az l-p-(klór-benzoil)3-(2-morfolino-etil)-indolt. A vegyületekről megemlítik, hogy gyulladásgátló, hipotenzív, hipoglikémiás hatásúak, valamint CNS-aktivitással rendelkeznek.

Ismertek a (B) általános képletnek megfelelő vegyületek is [Tambute, Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278 (20), 1239-1242 (1974)], amely képletben n értéke 2 vagy 3. Erről a vegyületről felhasználási területet nem említenek.

Az 1-primer amino-rövid szénláncú alkil-3-arilkarbonil-lH-indol-vegyületek szintén ismertek [Dalia Croce, Chem. Abst., 80, 95 655f (1074)], ezekről felhasználási területet szintén nem említenek.

A technika állása szerint számos indol származék ismert, amelyek nem tartalmaznak szubsztituenst a 3-helyzetben és C-szénatomhoz kapcsolódó heterociklusos alkil-csoportot az 1-helyzetben. így például Bosch és munkatársai ismertetik [Bosch és munkatársai, J. Org. Chem., 48 (25), 4836-41 (1983)] az l-[(l-metil-4-piperidinil)metil]-lH-indolt, továbbá Bosch és munkatársai ismertetik [Bosch és munkatársai, Tetrahedron, 40 (8), 1419-24 (1984)] az l-[(l-metil-2-oxo-4-piperidil)-metil]-l-indolt és az l-[(lmetil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridil)-metil]-lHindolt, valamint Benasser és munkatársai ismertetik [Bennasar és munkatársai, Tetrahedron, 42 (2), 637-647 (1986)] az l-[4-(3-metoxi-l-inetil-1,2,5,6-tetrahidropiridil)-metil]-lH-indolt és az l-[4-(l-metil-3-oxo-piperidil)-metil]- lH-indolt, amely vegyületek mindegyike kiindulási anyagként alkalmazható az indol-alkaloid-vinoxin részleges szerkezetének kialakításánál.

Vartangan és munkatársai [Vartangan és munkatársai, Ann. Khim. Zn., 38 (5), 308-313 (1985); Chem. Abst. 105 114 874e (1985)] a (C) általános képletü vegyületeket ismertetik, amely képletben R jelentése hidrogénatom, COOH vagy COOCH₃ csoport, ezen vegyületről felhasználási területet nem említenek. Nilsson és munkatársai ismertetik [Nilsson és munkatársai, Acta. Chem. Scand., Ser. Β, B39 (7), 531-537 (1985)] a (D) általános képletü vegyületeket, amely képletben X jelentése O vagy S és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és amelyeket a cirkuláris dichroizmus tanulmányozásához állítottak elő. Sasakura és munkatársai [Sasakura és munkatársai, Syn. Comm. 18 (3), 265-273 (1988)] ismertetik az (E) általános képletü vegyületeket, amely képletben X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metoxicsoport, Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R jelentése metil- vagy benzilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Felhasználási területet e vegyületekről sem említenek.

A jelen találmány 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)(Alk)_n]-lH-indol-származékokra, valamint ezen vegyületek savaddiciós sóira vonatkozik, amelyek felhasználhatók analgetikus, antirheumatikus, gyulladásgátló, valamint galukóma ellenes szerként.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-Naromás heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-származékokra, valamint ezen vegyületek savaddiciós és kvatemer sóira, amelyek alkalmazhatók az említett 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-származékok előállításához.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R₄-szubsztituált-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)„]ΙΗ-indol-származékokra, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók az említett 2-R₂-R₄-szubsztituált3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó N-alifás vagy aromás heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-származékokra, valamint ezek savaddiciós sóira, amelyek felhasználhatók az említett 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]-lHindol-származékok, valamint a 2-R₂-R₄-szubsztituált3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-aromás heteril)-(Alk)_n]-lH-indoI-származékok előállításánál.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-rövid szénláncú alkilszulfonilvagy 1-aril-szulfonil-lH-indol-származékokra, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók a 2-R₂-R₄szubsztituált-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-származékok előállításánál.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R₄szubsztituált-3-aril-karbonil-l-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-metil-lH-indol-származékokra, amelyek

HU 211 227 A9 kiindulási anyagként alkalmazhatók az említett 2-R₂R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]- lH-indol-származékok előállításánál.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-fenil-tio-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_nj-1 H-indol-származékok előállításánál.

A találmány vonatkozik továbbá az említett 2-R₂R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-( Alk)„]-1 H-indol-származékok előállítási eljárására is, amelynél a 2-R₂-R₄szubsztituált-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)(Alk)_n]-lH-indol-vegyületeket egy aril-karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk Lewis sav jelenlétében.

A találmány vonatkozik továbbá az említett 2-R₂R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-( Alk)J-1 H-indol-származékok előállítási eljárására, amelynél a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indol-vegyületeket egy (C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-rövid szénláncú alkil-halogeniddel vagy toluolszulfonáttal reagáltatjuk savmegkötőszer és adott esetben katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid jelenlétében.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-Nheteril)-rövid szénláncú alkil]-lH-indol-származékok előállítására, amelynél 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-arilkarbonil-1-rövid szénláncú alkil-szulfonil- vagy 1-arilszulfonil-lH-indol-vegyületeket reagáltatunk (C-atomhoz kapcsolódó N-heteril)-rövid szénláncú-alkanollal.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-1 -[(4-R₆-3-R₅2-morfolin)-metil]- lH-i ndol-származékok előállítására, amelynél l-halogén-3R₅-2,3-propilén-oxidot 2-R₂-R₄-szubsztituált-indollal reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében, a terméket ammóniával vagy egy primer aminnal, R^Nfy reagáltatjuk, majd a terméket egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a kapott 2-R₂-R4-szubsztituált-1 -[(4-R₆-3-R₅-5-oxo-2-morfolinil)-metil]- lH-indolt reagáltatjuk és a kapott 2-R₂-R₄-szubsztituált-l-[(4-R₆-3R₅-5-oxo-2-morfolinil)-metil]-lH-indolt egy aril-karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk Lewis sav jelenlétében.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(4-R₆-3- és/vagy 5-R₅-2-morfolinil)-metil]-l H-indol-származékok előállítására, amelynél l-halogén-3-R₅-2,3-propilén-oxidot 2-R₂-R4-szubsztituált-indollal reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében, a kapott terméket a megfelelő N-R₆-2-R₅-etanolaminnal reagáltatjuk, a kapott 2-R₂-R4-szubsztituált-l{2-hidroxi-3-[N-(2-hidroxi-1 -R5-etil-amino)-3-R₅-3-N -RJ -propil} -1 H-indolt egy di(r ö vid szénláncú alkil)-azodikarboxiláttal reagáltatjuk trifenil-foszfm vagy tri(rövid szénláncú alkil)-foszfin jelenlétében, majd a kapott 2-R₂R₄-szubsztituált-l-[(4-R₆-3- és/vagy 5-R₅-2-morfolinil)metil]-l H-indolt egy aril-karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk Lewis sav jelenlétében.

A találmány vonatkozik továbbá a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-aril-karbonil-1 -(3-hidroxi-3-piperidinil)vagy (4-hidroxi-4-piperidinil)-1 H-indol-származékok előállítására, amelynél 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-arilkarbonil-l-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-metil-lH-indolt 3- vagy 4-piperidinonnal reagáltatunk alkálifémfluorid jelenlétében.

A találmány vonatkozik továbbá a rheumatikus vagy gyulladásos betegségek fájdalmainak enyhítésére szolgáló eljárásra is, amelynél az említett 2-R₂-R₄szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]- lH-indol-származékokat alkalmazzuk.

A találmány vonatkozik továbbá a rheumatikus vagy gyulladásos betegségekkel járó fájdalmak enyhítésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is, amelyek az említett 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(Catomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]-l H-indol-származékok hatásos mennyiségét tartalmazzák.

A találmány vonatkozik továbbá a glaukóma kezelési eljárásra is, amelynél a betegnek az intraokkuláris nyomás csökkentésére hatásos mennyiségben az említett 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil- l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)„]-lH-indol-vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit vagy rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sóit adagoljuk.

A találmány vonatkozik továbbá a glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is, amelyek gyógyszerészeti hordozóanyagot és az intraokkuláris nyomás csökkentésére hatásos mennyiségben 2-R₂-R4szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódóN-alifás heteril)-(Alk)_n]- ΙΗ-indol-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sóit tartalmazzák.

Közelebbről, a találmány a 2-R₂-R₄-szubsztituált-3aril-karbonil-1-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-alifás heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-származékokra vonatkozik, amelyek alkalmasak analgetikus, rheumaellenes, gyulladásgátló, valamint glaukómaellenes szerként és amelyeket az (I) általános képlettel írunk le, a képletben R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, vagy metilén-dioxi-csoport, továbbá lehet 2- vagy 4-bifenil- vagy 1- vagy 2-naftil-csoport vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált 1vagy 2-naftilcsoport: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkilmerkapto-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxiesoport vagy halogénatom, amelyek a 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetben kapcsolódnak,

Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkil-csoportot is tartalmazhat,

HU 211 227 A9

Hét jelentése valamely következő alifás, heterociklusos csoport: 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 2- vagy

3-pirrolidinil-csoport, amely bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-, 3- vagy 4-piperididil-csoport vagy 2-,

3- vagy 4-piperidinil-csoport, amely bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 3-hidroxi-3-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil- vagy 2vagy 3-morfolinil-csoport, amely bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2- vagy 3-tio-morfolinil- vagy S-oxidjai vagy 2- vagy 3-tio-morfolinil- vagy S-oxidjai, amelyek bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, 3(1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3vagy 4-hexahidroazepinil-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro1,4-tiazepinil-, 2-pieprrazinil- vagy 2-indolinil-csoport, és bármely említett Hét csoport vagy szubsztituálatlan a nitrogénatomo(ko)n vagy a nitrogénatomo(ko)n rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidril-csoporttal szubsztituálva van, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 0, ha az Alk csoport a Hét csoport N, O vagy S atomjával szomszédos gyűrű szénatomhoz kapcsolódik, valamint a fenti vegyületek savaddíciós és rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sói.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amely képletében

Rj jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto- vagy rövid szénláncú alkilszulfinil-csoport vagy jelenthet 1-naftil-csoportot is,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely következő csoport: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom

4- , 5-, 6- vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkilcsoportot is tartalmazhat, és

Hét jelentése valamely következő alifás heterociklusos csoport: 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 3-hidroxi-3-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 5-rövid szénláncú alkil2- vagy 3-morfolinil-, 2- vagy 3-tio-morfolinil(vagy S-oxidjai), 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy

3- tio-morfolinil-, 3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidroazepinil-,

2,3,4,5,6,7-hexahidro-1,4-tiazepinil-, 2-piperazinilvagy 2-indoIinil-csoport, ahol bármelyik említett Hét csoport lehet szubsztituálatlan a nitrogénatomon (vagy atomokon) vagy azon lehet szubsztituált rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidril-csoporttal, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 0, ha az Alk csoport egy olyan gyűrű szénatomhoz kapcsolódik, amely a Hét csoport N, O vagy S atomjával szomszédos.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű megfelelő vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto- vagy rövid szénláncú alkilszulfmilcsoport, vagy jelenthet még 1-naftilcsoportot is,

R₄ jelentése hidrogén- vagy halogénatom a 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése CHR’ csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy Alk jelentése CH₂CH₂-csoport,

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 4hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 2vagy 3-tio-morfolinil- (vagy S-oxidjai), 3-(1,2,5,6tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 3-hexahidroazepinil-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1,4-tiazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, és bármelyik említett Hét csoport lehet szubsztituálatlan a nitrogénatomon (vagy atomokon) vagy azon lehet szubsztituálva rövid szénláncű alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidril-csoporttal, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 0, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely a Hét csoport N, O vagy S atomjával szomszédos. Egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil- vagy 1-naftil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 5-fluor-atom,

Alk jelentése vagy CHR’ csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy Alk jelentése CH₂CH₂-csoport,

Hét jelentése N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-piperidinil-, 4-rövid szénláncú alkil2-morfolinil-, 4-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjai, vagy 2-piperazinil-csoport, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n nem lehet 0, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N, O vagy S atomjával. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak

HU 211 227 A9 azon (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkilszulfmil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy metilén-dioxi-csoport, továbbá lehet 2vag 4-bifenil- vagy 1- vagy 2-naftil-csoport vagy egy vagy két valamely szubsztituenssel szubsztituált 1- vagy 2-naftil-csoport: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkilszulfmil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy trifluor-metilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely következő szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi- vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése 1—4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely tartalmazhat egy rövid szénláncú alkilcsoportot is,

Hét jelentése valamely következő aromás heterociklusos csoport: 2- vagy 3-pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, vagy 2-pirazinil-csoport, amely említett 2- vagy

3-pirrolil- vagy 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3pirrolil-csoportok mindegyike a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy szubsztituálva lehet azon rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoporttal, vagy lehetnek ezek bázikus tagjainak savaddíciós vagy rövid szénláncú alkil-, benzil-, 4-rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidril-kvatemer ammónium sóik, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n nem 0, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N atomjával.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható intermedierek, amelyeket a (II) általános képlettel írunk le, a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely követlező szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely rövid szénláncú alkilcsoportot is tartalmazhat,

Hét jelentése valamely következő alifás heterociklusos csoport: 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-oxo-2- vagy 3pirrolidinil-, vagy 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 5oxo-2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, amelyek bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, 2-, 3- vay 4-piperidinil-csoport vagy 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, amely bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 3-hidroxi-3-piperidinil-,

4-hidroxi-, 4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 5oxo-2- vagy 3-morfolinil-csoport vagy 2- vagy 3morfolinil- vagy 5-oxo-2- vagy 3-morfolinil-csoport, amelyek bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, 2- vagy

3-tio-morfolinil-csoport vagy S-oxidjai, vagy 2vagy 3-tiomorfolinil- vagy S-oxidjai, amelyek bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, 3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidroazepinil, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, vagy lehet még valamely következő aromás heterociklusos csoport: 2vagy 3-pirrolil-csoport vagy 2- vagy 3-pirrolil-csoport, amely bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-, 3- vagy 4-piridinil- és 2-pirrazinil-csoport, amely említett bármelyik alifás Hét csoport vagy 2- vagy 3-pirrolilvagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált

2- vagy 3-pirrolil-csoport a nitrogénatomon vagy atomokon szubsztituálatlan vagy azon szubsztituált rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidril-csoporttal, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n nem 0, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N, O vagy S atomjával, és a fenti vegyületek bázikus tagjainak savaddiciós sói. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a (II*) általános képletű vegyületek, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításánál és amely képletben R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely következő szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely még rövid szénláncú alkilcsoportot is tartalmazhat,

Hét jelentése valamely következő alifás heterociklusos csoport: 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, amely bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-,

3- vagy 4-piperidinil-csoport vagy 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, amely bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 3hidroxi-3-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2vagy 3-morfolinil-csoport vagy 2- vagy 3-morfolinil-csoport, amely bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2vagy 3-tio-morfolinil-csoport vagy S-oxidjai, vagy

2- vagy 3-tio-morfolinil-csoport vagy S-oxidjai, amelyek bármelyik szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, 3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexa5

HU 211 227 A9 hidroazepinil-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1,4-tiazepinil-,

2-piperaziniI- vagy 2-indolinil-csoport és bármelyik említett Hét csoport a nitrogénatomon vagy atomokon szubsztituálatlan vagy azon rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzilvagy benzhidril-csoporttal szubsztituálva van, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 0, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely a Hét csoport N, 0 vagy S atomjával szomszédos, és a fenti vegyületek savaddíciós sói.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek kiindulási vegyületként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport, vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkilszulfinil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy metilén-dioxi-csoport, lehet továbbá 2- vagy 4-bifenil- vagy 1- vagy 2-naftil-csoport vagy 1- vagy

2-naftil-csoport, amely egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy trifluor-meúl-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely következő szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetekben, és

R” jelentése rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, így például fenil vagy rövid szénláncú alkil-fenilcsoport.

A találmány ugyancsak vonatkozik a (IX) általános képletű vegyületekre, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkilszulfinil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy metilén-dioxi-csoport, lehet továbbá 2- vagy 4-bifenil- vagy 1- vagy 2-naftil-csoport vagy 1- vagy

2-naftil-csoport, amely egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkilszulfinil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, és trifluor-metil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy halogénatom a 4-, 5-,

6- vagy 7-helyzetekben,

TAS jelentése tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport. A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletű glaukomaellenes hatású vegyületekre is, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkil-merkapto-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-naftil-csoport,

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2- vagy 3morfolinil-, 3-azetidinil-, 3-hexahidroazepinil-, vagy 2-piperazinil-csoport, amely említett Hét csoportok bármelyike lehet a nitrogénatomon vagy atomokon szubsztituálatlan vagy azon rövid szénláncú alkil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált, n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 1, ha az Alk csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N, O vagy S atomjával, és a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, valamint rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sói.

A fenti általános képletekben, hacsak másképp nem jelöljük a rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxi-csoport egy értékű alifás csoportot tartalmaz, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú és 1—4 szénatomos, így például lehet meúl-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és szek-butoxi-csoport.

A halogénatom jelentése lehet fluor-, klór- vagy brómatom.

A C-atomhoz kapcsolódó N-heteril- és a C-atomhoz kapcsolódó N-heterociklusos csoport nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, mint azt közelebbről definiáltuk, és amely a gyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik az indol mag nitrogénatomjához vagy közvetlenül vegyérték kötéssel, vagy egy Alk alkiléncsoporttal, ahol Alk jelentése a fenti.

A találmány szerinti egyik eljárásnál az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 2-R₂-R4-szubsztituált-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-vegyületet a megfelelő R₃CO-X általános képletnek megfelelő alkil-karbonsav halogeniddel reagáltatjuk Lewis sav, így például alumínium-klorid jelenlétében szerves oldószerben inért körülmények között. Oldószerként például klórozott szénhidrogéneket, így például metilén-dikloridot (a továbbiakban MDC) vagy etilén-dikloridot (a továbbiakban EDC) alkalmazhatunk. A reakciót 0 ’C és az

HU 211 227 A9 alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót az A reakcíóvázlaton szemléltetjük, a megadott képleteken R₂, R₃, R4, Alk, Hét és n jelentése azonos a fentiekben a (II) általános képletnél megadottakkal és X jelentése halogénatom.

A (II) általános képletnek megfelelő 2-R₂-R₄szubsztituált-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)(Alk)_n]-lH-indol-származékokat különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyik ilyen eljárásnál a megfelelő, (ΙΠ) általános képletnek megfelelő indolt a megfelelő, (V) általános képletnek megfelelő C-atomhoz kapcsolódó -[halogén-(Alk)_n]-N-heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk savmegkötő szer és inért oldószer jelenlétében inért körülmények között. A reakciót a B reakcióvázlattal űrjük le, a képletben R₂, R₄, Alk, Hét, n és X jelentése azonos a fentiekben a (II) általános képletnél megadottakkal. Savmegkötőszerként például alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat és oldószerként például rövid szénláncú alkanolokat, acetont, dimetil-formamidot (a továbbiakban DMF) vagy dimetil-szulfoxidot (a továbbiakban DMSO) alkalmazunk. A reakciót környezeti hőmérséklet és az oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük.

Egy másik eljárásnál a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 2-R₂-R4-szubsztituált-3-fenil-merkapto-1 -[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-l H-indolt állítunk elő a (IV) képletnek megfelelő N-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)(Alk)_n]-fenil-hidrazin-merkapto-acetaldehid (R₂ jelentése hidrogén) vagy fenil-merkapto-metil-rövid szénláncú alkil-keton (R₂ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport) alkalmazásával végzett ciklizálással, amelynél a reagenseket jégecetben melegítjük, majd a kapott termékről a fenil-merkapto-csoportot katalitikusán lehasítjuk, előnyösen úgy, hogy ez utóbbit Raney nikkel-katalizátor jelenlétében melegítjük rövid szénláncú alkanol, így például etil-alkoholban végzett visszafolytással. Az N-[(Catomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-fenil-hidrazin kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő N-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heterilj-íAlkjJ-fenil-amint nátrium-nitrittel nitrozáljuk hígított ásványi sav jelenlétében, így például hígított sósav jelenlétében, majd a kapott N-nitrozo-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]fenil-amint redukáljuk alkálifém-alumínium-hidrid felhasználásával inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF), dietil-éterben vagy dibutil-éterben. Ezt az eljárást a C reakcióvázlaton mutatjuk be, a megadott képletekben R₂, R4, Alk, Hét és n jelentése azonos a fentiekben a (Π) vegyületnél megadottakkal.

A fenti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott

2-R₂-R₄-szubsztituált-3-fenill-merkapto-l-[(C-atomh oz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-lH-indol-vegyületeket előállíthatjuk Grignard reakcióval is, amelynél egy rövid szénláncú alkil-magnézium-halogenidet a megfelelő (II) általános képletű 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-indollal reagáltatjuk és a kapott Grignard vegyületet difenil-diszulfiddal reagáltatjuk. A reakciót 0 és 20 ’C közötti hőmérsékleten végezzük inért, szerves oldószerben, így például dietil-éterben, THF-ben vagy dioxánban.

Azon (Π) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét jelentése 2-morfolinil- vagy 3-rövid szénláncú alkil-2-morfolinil-csoport és n értéke 1, a következő egy vagy két eljárások valamelyikével állítjuk elő. Az első eljárásnál a megfelelő indolt egy 1-halogén-3-R₅-2,3-propilén-oxiddal, azaz egy halogénhidriddel reagáltatjuk bázis, így például alkálifém-karbonát vagy -hidroxid jelenlétében, majd a kapott 2-R₂R₄-szubsztituált-1 -(3-R₅-2,3-epoxi-l -propil)-1 H-indolt vagy ammóniával vagy egy rövid szénláncú alkilaminnal (R$NH₂) reagáltatjuk szerves oldószerben. Olódszerként mindkét reakciónál például DMF, DMSO vagy THF alkalmazható és a reakciót környezeti hőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott 2-R₂-l-(3amino-3-R₅-2-hidroxi-propil)-lH-indolt ezután egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, így például tri(rövid szénláncú alkil)-amin jelenlétében inért, szerves oldószerben, így például MDC-ben, dietil-éterben vagy THF-ben -70 ’C és környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd a kapott terméket, a 2-R₂R₄-szubsztituált-1 -[(4-R₆-5-oxo-3-R₅-2-morfolinil)-m etil]-lH-indolt boránnal redukáljuk. A reakciót alkalmas szerves oldószer, így például THF, dietil-éter vagy dibutil-éter jelenlétében végezzük környezeti hőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az eljárást a D reakcióvázlaton mutatjuk be, a megadott képletekben R₂ és R₄ jelentése a fenti, R’, Rj és R$ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

Mint az a reakcióvázlaton látható, ez az eljárás alkalmas olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét jelentése 2-morfolinil-csoport, amely rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaz a 3- és 6-helyzetek valamelyikében vagy mindegyikében.

Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításásánál, amelyek képletében Hét jelentése 2-morfolinil-csoport, amely rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmaz a 3- és 5-helyzetek mindegyikében vagy valamelyikében, úgy járunk el, hogy a fentiek szerint előállított 2-R₂-R₄-1 -(3-R₅-2,3-epoxi-1 -propil)-1 H-indolt egy 2-(N-R₆)-2-R₅-etanol-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott 2-R₂-R₄-szubsztituált-1 - {2-hidroxi-3-[N-(2-hidroxi-1 -Rs-etil-aminoj-S-Rs-S-N-RJpropil} - lH-indolt egy di (rövid szénláncú alkil)azodikarboxiláttal reagáltatjuk trifenil-foszfin vagy tri(rövid szénláncú alkil)foszfin jelenlétében és így kapjuk a kívánt (H) általános képletnek megfelelő vegyületet. A ciklizálási reakciót szerves oldószerben inért körülmények között végezzük, például MDC-t, EDC-t vagy THF-et alkalmazunk és az általában exoterm reakciót külső jégfürdővel hűljük. A reakciót az E reakcióvázlaton mutatjuk be, a képletekben R’, R₂, R₄, R₅ és R^ jelentése a fenti.

Egy másik eljárásnál az (I) általános képletű végtermék előállítását úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-ariI-karbonil-indolt egy (V) általános képletű C-atomhoz kapcsolódó -[X’(Alk)_n]-N-heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk a fentiekben az első módszernél a (II) általános képletű

HU 211 227 A9 vegyületek előállításánál már megadott körülmények között. Ezt a reakciót az F reakcióvázlaton mutatjuk be, a képletekben R₂, R₃, Rt, Alk, Hét és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, X’jelentése halogénatom vagy toluolszulfonil-oxi(tozil-oxi).

A fentiekben ismertetett reakció körülményei között a halogén- vagy tozil-oxi-(Alk)_n-N-heterociklusos vegyület esetenként átrendeződésen megy keresztül, amikor is vagy gyűrű expanzió vagy gyűrű kontrakció megy végbe a heterociklusos gyűrűn. Ilyen esetekben az izolált termék tartalmazhat teljesen átrendeződött terméket vagy ez utóbbi termék és a várt, nem átrendeződött termék keverékét és ezek a termékek szétválasztását igénylik, amelyet ismert tisztítási eljárással, így például frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiával végezzük. így például azt tapasztaltuk, ha alkilezőszerként l-metiI-2-kIór-metiI-piperidínt alkalmazunk, olyan vegyületek képződnek, amelyeknél a piperidinil-metil-csoport gyűrű expanzión megy keresztül és így 1-metil-3-azepinil-csoporttá alakul. Más részről, a tapasztalataink szerint az l-metil-3-tozil-oxi-piperidin vagy l-etil-3-klór-piperidin felhasználásával az alkilezésnél elsődleges termékként olyan vegyületeket nyerünk, ahol a piperidin gyűrű gyűrflkontrakciót szenved és így l-metil-2-pirrolidinil-metil, illetve l-etíl-2pirrolidinil-meül-csoporttá alakul.

Egy másik eljárásnál az (I) általános képletnek megfelelő végterméket úgy állítjuk elő, hogy 2-R₂-R₄szubsztituált-3-R₃-aril-karbonil-l-rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy 1-arilszulfonil-lH-indol vegyületet [(VII) általános képlet] (VIII) általános képletnek megfelelő hidroxil-(Alk)„-N-heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk erős bázis, így például nátrium- vagy kálium-hidrid vagy kálium- vagy cézium-karbonát jelenlétében vízmentes szerves oldószerben inért körülmények között, oldószerként például toluolt, dioxánt, acetonitrilt, THF-et, DMF-et, DMSO-t alkalmazunk. A hőmérséklet környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti érték. A reakciót a G reakcióvázlaton szemléltetjük, a megadott képletekben R₂, R₃, R4, Alk, Hét és n jelentése azonos az (I) általános képletnél a fentiekben megadottakkal, R” jelentése rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport. Ez az eljárás különösen alkalmazható olyan vegyületek előállításánál, amelyek képletében Hét jelentése 2- vagy 3-tiomorfolinil, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-tio-morfolinil- vagy 3-morfolinil-csoport. A kiindulási (VH) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű 2-R₂-R₄-szubsztituált3-aril-karbonil-indolt egy rövid szénláncú alkil-szulfonil-halogeniddel vagy egy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk erős bázis, így például koncentrált vizes alkálisó és egy tetra-(rövid szénláncú alkil)-ammóniumsó, így például tetrabutil-ammónium-szulfát jelenlétében szerves oldószerben inért körülmények között, oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: MDC, EDC, THF, DMF vagy DMSO.

Egy további eljárásnál az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, vagy 2-piperazinilcsoport, amely a nitrogénatomon vagy atomokon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, úgy állítjuk elő (az eljárásnál elkerülhető a piperazin gyűrű átrendeződése az N-alkilezési eljárásnál), hogy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolil- vagy 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-csoport vagy a megfelelő rövid szénláncú alkil-kvatemer ammóniumsóját egy olyan vegyületnek, amelynek képletében Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil- vagy 2-pirrazinil-csoport, katalitikusán redukálunk szerves oldószerben inért körülmények között, oldószerként például rövid szénláncú alkoholokat, így például metil-alkoholt vagy etil-alkoholt alkalmazunk. Alkalmas katalizátor például a platina-oxid és a reakciót előnyösen oldószerként ásványisav vagy jégecet jelenlétében végezzük.

Az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében Hét jelentése 3-hidroxi-3piperidinil- vagy 4-hidroxi-4-piperidinil- vagy ezen csoportok, amelyek a nitrogénatomon rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoporttal szubsztituálva vannak, Alk jelentése metiléncsoport és n értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletnek megfelelő 2-R₂-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indolt egy halogén-metil-tri(rövid szénláncú alkil)-szilán-vegyülettel reagáltatunk erős bázis és egy szerves oldószer jelenlétében inért körülmények között, oldószerként például DMF, THF vagy dioxán alkalmazható, majd a kapott 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-metil-lH-indolt [(IX) általános képlet] egy megfelelő l-R₇-3- vagy l-R₇-4-piperidonnal reagáltatunk alkálifém-fluorid és inért szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként előnyösen például dietilénglikolt, vagy dimetil-étert (diglim) alkalmazunk. A reakciót a H reakcióvázlaton szemléltetjük, e szerint olyan vegyületet állítunk elő, ahol Hét jelentése l-R₇-4-hidroxi-4-piperidinil és halogén-metil-tri(rövid szénláncú alkil)-szilánként klór-metil-trimetil-szilánt alkalmazunk, és a képletekben R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, R₇ jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoport és TAS jelentése tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport.

Más, az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek körébe tartozó vegyületet előállíthatunk ismert kémiai átalakítási módszerekkel, amelyeknél egy adott funkciós csoportot egy másik funkciós csoporttá alakítunk. Az ilyen transzformációs eljárások a szakember számára ismertek és ezek közé tartozik például a kétértékű ként tartalmazó vegyületek oxidációja, így például a rövid szénláncú alkil-merkapto- vagy tio-morfolinil-csoportok oxidációja hidrogén-peroxiddal vagy szerves persavakkal, így például perhangyasavval, perecetsavval vagy klór-perbenzoesavval, amikor is a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont nyeljük, ilyenek például továbbá a hidrogénnel, alkalmas katalizátor jelenlétében végzett katalitikus redukciós eljárások, például a szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett reakciók, amelyeknél például a nitrogénatomon benzil vagy benzhidrilcsoportot tartalmazó vegyületeket debenzilezésnek vagy

HU 211 227 A9 debenzhidrilezésnek vetjük alá, továbbá, a nitrocsoport katalitikus redukciója, amikor is a megfelelő aminovegyületet állítjuk elő vagy pedig a szekunder amincsoportok reduktív alkilezése a megfelelő aldehiddel, amikor is a megfelelő N-szubsztituált vegyületeket, így például Nrövid szénláncú alkil-piperazinil-szubsztituált vegyületeket nyerjük.

A (ΠΙ) általános képletű 2-R₂-R4-szubsztituált-indol és a (VI) általános képletű 2-R₂-R4-szubsztituált-3aril-karbonil-indol kiindulási vegyűletek általában ismertek, ilyeneket ismertetnek például az US 4 634 776 számú szabadalmi leírásban, valamint Buu Hói és munkatársai [Buu Hói és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 79, 625-628 (1975)], ez utóbbi ismerteti a (VI) képletnek megfelelő 3-(l-naftil-karbonil)-indolt (R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₃ jelentése 1-naftil-csoport) is.

A találmány szerinti vegyűletek előállításánál felhasználható (V) és (Vili) általános képletű vegyűletek szintén ismertek a technika állása szerint, olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése klóratom például a következő irodalmi helyeken ismertetnek: US 2 695 301 számú szabadalmi leírás, DE 1 156 079 számú szabadalmi leírás, US 2 826 588 számú szabadalmi leírás,

GB 815 844 számú szabadalmi leírás, továbbá a következő publikációk: [Taguchi és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 13 (3), 241-247 (1965); Feldkamp és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 74, 3831— 3833 (1952); Henecka és munkatársai, Angew. Chem., 72, 960-963 (1960); Paul, Compt. rendű, 221 (15), 412-414 (1945); Jucker és mtársai, Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402 (1062); Norton és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 68, 1572-1576 (1946); Balsam és munkatársai, J. Med. Chem., 30 (1), 222-225 (1987)]; továbbá olyan (V) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol X jelentése p-tozil-oxi-csoport, Anderson ismertet [Anderson, J. Org. Chem., 37 (24), 3953-3955 (1972)]. A (VIII) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket például a következő irodalmi helyeken ismertetik: US 2 965 301 számú szabadalmi leírás, továbbá a következő publikációk: {Blicke és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 77, 29-31 (1955) és Eremeev és munkatársai, Khim. Geterosikl. Soedin, 9, 1280-1285 (1986) [Chem. Abs. 106, 176 297y (1987)]}.

A találmány szerinti vegyűletek több királis centrumot tartalmazhatnak, ilyenek például az indolcsoportot és a C-atomhoz kapcsolódó -N-heteril-csoportot elválasztó Alk-csoport, ha az Alk-csoport rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van az indolgyúrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon és az N-heterilcsoport szénatomján, amelyhez az Alk-csoport kapcsolódik és az N-heteril-csoport bármelyik szénatomja, amelyhez az R₅ rövid szénláncú alkilcsoport kapcsolódik. Az ilyen vegyűletek optikailag aktív sztereoizomerek formájában léteznek. A találmány oltalmi körébe tartoznak az összes ilyen sztereoizomerek és ezeket kívánt esetben a kapott termékből az adott sztereokémiái formává alakíthatjuk, így például az optikailag aktív savakkal képzett sókká, és ezeket a szakterületen ismert módszerekkel végezzük.

A legalább egy bázikus aminocsoport jelenléte következtében, amely a C-atomhoz kapcsolódó -N-heteril-csoportban található, az (I) általános képletű vegyületek savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. Az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázist savaddíciós sóvá alakíthatjuk savakkal végzett reakcióval. Hasonlóképpen szabad bázist nyerhetünk a savaddíciós sókból ismert módon úgy, hogy a sót hideg, gyenge, vizes bázissal kezeljük, így például alkálifém-karbonátokkal vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokkal. Az így kapott bázist ezután azonos vagy más savval reagáitatva ismét az azonos vagy a különböző savaddíciós sót nyerhetjük. Ily módon az új bázisok és ezen vegyűletek savaddíciós sói egymásba átalakíthatók.

A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyűletek nemcsak az (I) általános képletnek megfelelő bázisokat foglalják magukba, hanem olyan szerkezeti egységet jelentenek, amely közös az összes (I) általános képletnek megfelelő vegyületre, függetlenül attól, hogy az szabad bázis vagy annak savaddíciós sója. Ezen közös szerkezeti egységbe tartozó (I) általános képletnek megfelelő vegyűletek és savaddíciós sóik egy belső farmakológiai aktivitással rendelkeznek, amelyeket részletesebben a későbbiekben írunk le. Ez a belső farmakológiai aktivitás fennáll, ha a vegyületeket szabad bázisuk formájában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik formájában alkalmazzuk amely savak anionjai elfogadhatók az állati szervezeteknek, ha a sókat hatásos mennyiségben alkalmazzuk és a közös szerkezettel reprezentált szabad bázisok előnyös tulajdonságait az anionoknak betudható mellékhatások nem befolyásolják.

A találmány szerinti sók farmakológiai aktivitásának kihasználásánál természetesen előnyösen gyógyászatilag elfogadható sókat alkalmazunk. Bár bizonyos sók vízben való oldhatatlansága, magas toxicitása vagy a kristályos szerkezet hiánya ezeket a vegyületeket alkalmatlanná vagy kevésbé felhasználhatóvá teszi egy adott gyógyászati célra, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sókat átalakíthatjuk a megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisokká a sók vizes bázisokkal való megbontásával vagy pedig ezeket a sókat gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk kettős bomlási reakció alkalmazásával, például ioncserélő eljárás alkalmazásával.

Továbbá, túl a gyógyászati felhasználás hasznosságán, a sók felhasználhatók a szabad bázisok származékainak jellemzésénél vagy azonosításánál, vagy pedig az elválasztási vagy tisztítási eljárásokban. Hasonlóképpen az összes savaddíciós só, így például a jellemzésre alkalmazott vagy tisztított só származékok kívánt esetben alkalmazhatók a gyógyászatilag elfogadható szabad bázisok regenerálására oly módon, hogy a sókat vizes bázisokkal reagáltatjuk vagy pedig ezek a sók gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatók, például ioncserélő eljárás felhasználásával.

A találmány szerinti vegyűletek újdonsága az új

2-R₂-R4-szubsztituált-aril-karbonil-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-lH-indol vegyűletek

HU 211 227 A9 bázis és katonos részében van és nem bármely savrészben vagy sav anion részben, amely a vegyűletek sav formájával kapcsolatos, így a sav részek vagy anionok, amelyek a só formával kapcsolatosak, önmagukban sem nem újak, sem nem kritikusak és ezért a bázissal alkotott só kialakításához bármilyen sav anion vagy savszerű anyag felhasználható.

Ennek megfelelően a savaddíciós sók kialakításához különböző savakat alkalmazhatunk, így például a következőket: hangyasav, ecetsav, izovajsav, a-merkapto-propionsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, szukcinaminsav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, 4-metoxi-benzoesav, ftálsav, antranilsav, 1-naftalin-karbonsav, cinnaminsav, ciklohexán-karbonsav, mandulasav, tropasav, krotonsav, acetilén-dikarbonsav, szorbinsav, 2-fúrán-karbonsav, kolinsav, pirén-karbonsav, 2-piridin-karbonsav, 3-indol-ecetsav, kinasav, szulfaminsav, metánszulfaminsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, butil-arzonsav, dietil-foszfonsav, p-amino-fenilarzénsav, fenilstibninsav, fenil-foszfinsav, fenil-foszforsav, metil-foszfinsav, hidrogén-fluorid, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, perklórsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hidrociánsav, foszfo-volfrámsav, molibdénsav, foszfo-molibdénsav, pirrofoszfoborsav, arzénsav, pikrinsav, pikrolonsav, barbitursav, bór-trifluorid, stb.

A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk, majd a kapott sót közvetlenül elválasztjuk vagy az elválasztást az oldat betöményítésével végezzük.

Az (I) általános képletnek megfelelő találmány szerinti vegyűletek standard farmakológiai vizsgálatánál azt találtuk, hogy ezen vegyűletek analgetikus, rheumaellenes, gyulladásgátló és glaukómaellenes hatással rendelkeznek és így felhasználhatók analgetikumként rheumaellenes szerként, gyulladásgátló szerként, valamint glaukómaellenes szerként. Továbbá, bizonyos (ΠΙ) általános képletű vegyűletek azon túlmenően, hogy felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, analgetikus és rheuma ellenes hatást is mutatnak és ily módon ezen vegyűletek felhasználhatók rheumaellenes szerként vagy analgetikumként.

A találmány szerinti vegyűletek analgetikus hatásának meghatározásához felhasznált, a technika állása szerint ismert eljárások a következők voltak: az acetilkolin-indukált abdominális összehúzódást vizsgálat, amely elsősorban egy analgetikus screenelő vizsgálat annak megállapítására, hogy meghatározzuk a vizsgált vegyület képességét az acetilkolin-indukált abdominális összehúzódás visszaszorítására egereknél, ezt a vizsgálatot Collier és munkatársai írták le [Collier és munkatársai, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1986)]; módosított anti-bradykinin vizsgálat, amely szintén egy primer analgetikus screenelő eljárás, ezt az eljárást a következők ismertették: {Berkowitz és munkatársai, J. Pharmacol. Exptl, Therap. 177, 500-508 (1971), Blane és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol. 19, 367-373 (1967), Botha és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 6, 312-321 (1969), Deffenu és munkatársai, J.

Pharm. Pharmacol. 18, 135 (1966), és a Randall-Selitto analgetikus teszt [Randall és Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409-419(1975)]}.

A találmány szerinti vegyűletek rheumaellenes és gyulladásgátló hatásának meghatározásához a kifejlődő adjuváns artritisz vizsgálatokat, valamint a plazma fibronektin vizsgálatot alkalmaztuk artritiszes patkányoknál. A kifejlődő adjuváns artritisz vizsgálatot együttesen alkalmaztuk a plazma fibronektin vizsgálattal mint primer screenelő módszert a találmány szerinti vegyűletek értékelésére a rheumaellenes szerként való potenciális felhasználás szempontjából. Patkányoknál az artritisz kiváltására szolgáló eljárás az ismert módszer [Person, J. Chron. Dis. 16, 863-874 (1973) és Glenn és munkatársai, Amer. J. Vet. Rés. 1180-1193 (1965)] módosított változata volt. Az adjuváns-indukált artritisz a rheumatikus artritisz számos jelét mutatja. Ez egy krónikus, progresszív, a perifériális ízületeket deformáló artritisz, amely prmier mononukleális sejt-válasszal jár együtt, amely a pannus csont és ízületi üregekbe való behatolásából áll. Annak érdekében, hogy kimutassuk a betegséget módosító rheumaellenes hatást, a hatóanyaggal való kezelést az előtt kezdtük meg, mielőtt a betegség még visszavonhatatlanul kimutatható volt. Mivel az ilyen hatóanyagok nem profilaktikus adagolásnak, az adjuváns artritisz hatóanyaggal való kezelését azon időben kezdtük el, amikor a betegség már kifejlődött, de még nem volt irreverzibilis. Állatoknál a szignifikáns szisztémás artritisz betegség - amelyet a nem-injekciózott hátsó tappancsok (NIP) duzzadásával határozunk meg - kifejlődése 1520 nappal azután következik be, hogy az 1. napon az első injekciót beadagoltuk a komplett Freud-féle adjuvánsból a jobb hátsó tappancsba.

A fibronektin fontos szerepét az artritiszben klinikailag [Scott és munkatársai, Ann. Rheum. Deis. 40, 142 (1981)], valamint kísérletileg [Weissmann, J. Láb. Clin., Med 100, 322 (1982)] egyaránt bizonyították. A plazma fibronektin meghatározását a rakéta (rockét) immuno-elektroforézis felhasználásával határozzák meg. Az artritiszes patkányok esetében a fibronektin szint szignifikáns mértékben magasabb mint a normál állatoknál. A nem-szteroid, gyulladásgátló hatóanyagok nincsenek hatással a megnövekedett fibronektin szintre, amely az artritiszes patkányoknál kimutatható, míg a betegséget módosító rheumaellenes hatóanyagok szignifikáns mértékben csökkentik a plazma fibronektin szintjét.

Korábban már kimutatták, hogy a marihuána szívása csökkenti az intraokuláris nyomást embereknél [Helper és Frank, Marijuana Smoking és Intraocular Pressure, J. Am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971)]. A delta-9-tetrahidrocannabiol - amely a marihuána egy alapvető összetevője - topikális adagolása vagy szisztémás injekció formájában történő adagolása szintén csökkenti az intraokuláris nyomást [Pumell és Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabiol, Euphoria and Intraocular Pressure in Mán., Ann. Opth. 7, 921-923 (1975)]; Green és Pederson, Effect of delta-9- Tetrahydrocannabiol or Aqueous Dynamica and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye, Exptl. Eye

HU 211 227 A9

Research 15,499-507 (1973); Colasanti, Craig és Allara, Intraoccular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxity after administration of Cannabiol or Cannibegerol, Exptl. Eye Research 39, 252-259 (1984)]. Hasonlóképpen a szintetikus úton nyert cannabinoidok szintén csökkentik az intraokuláris nyomást [Green, Symunds, Olivér és Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids, Curr. Eye Research 2, 247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crown, Coccetto, Harris és Howes, Ophthalmogy, 88, 270-277 (1981; Colasanti és munkatársai, 1. fent]. A cannabinoid receptor kötési helyeket úgy definiálják, hogy azok, amelyekhez a radiojelzett 4-( 1, l-dimetil-heptil)-2,3 ’ -dihidroxi-ó’alfa(3-hidroxi-propil)-r,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidrobifenil (CP 55 940) kötődik specifikus és telíthető módon és a kötési helyek heterogén módon oszlanak meg az agyban [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin és Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34,604-613 (1988)]. A természetes és szintetikus cannabinoidok és bizonyos találmány szerinti vegyületek, amelyeket közelebbről ismertetünk, a CP 55 940 kötési helyekhez kapcsolódnak. Azt, hogy egy molekula agonistaként vagy antagonistaként viselkedik, egér-vasa deferentia (mouse-vasa deferentia MVD) készítményben in vitro lehet eldönteni, ha a vegyület gátolja a kontrakciót az MVD készítményben, az aktív agonista, ha nem gátolja a kontrakciót, az antagonista. Úgy gondoljuk, hogy a cannabinoid receptor helynél mutatott agonista aktivitás közvetíti a cannabinoidok glaukómaellenes hatását és az ezen receptoroknál mutatott agonista aktivitás összefügg a szemnyomás csökkentő hatással embereknél. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek cannabinoid receptor agonista aktivitása jelzi a felhasználhatóságukat a szemnyomás csökkentésénél.

Gyógyászati felhasználás céljára a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket egység dózisokká alakíthatjuk tabletták vagy kapszulák formájában orális adagolásra vagy önmagukban vagy más alkalmas adjuvánssal parenterális adagolásra, erre a célra például kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, akácmézga, stb. kerülhet felhasználásra. A találmány szerinti vegyületeket orális, parenterális vagy topikális adagolásra alkalmazhatjuk továbbá vizes oldatok formájában, erre vízben oldható sókat alkalmazunk, vagy vizes, alkoholos, glükolos vagy olajos oldatot vagy olaj-a-vízben emulziókat állítunk elő ismert eljárások felhasználásával.

A hatóanyagok százalékos mennyisége ezekben a készítményekben változhat úgy, hogy a megfelelő dózis egységet kapjuk. Az adott betegnek adagolt dózis mennyisége a kezelőorvos megítélésére van bízva a különböző kritériumok alapján; az adagolás módja, a kezelés időtartama, a beteg fizikai állapota és méretei, az adott hatóanyag hatásossága, valamint a beteg erre adott válasza. A hatóanyag hatásos mennyiségét ily módon az orvos határozza meg az összes kritérium mérlegelésével és a betegnek legmegfelelőbb értéket alkalmazza.

A találmány szerinti vegyületek molekulaszerkezetét infravörös, ultraviola és NMR spektrumok felhasználásával végeztük. A szerkezeteket az elemanalízisek számított és mért értékei alapján igazoltuk.

A következő példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül. Az összes megadott olvadáspont érték nem korrigált érték.

Kiindulási anyagok előállítása (II) képletnek megfelelő vegyületek

1A eljárás

31,03 g (0,237 mól) 2-metil-indolt és 17,2 (0,260 mól) porított kálium-hidroxidot feloldunk 100 ml DMSO-ban és környezeti hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként nitrogénatmoszférában 1,5 óra leforgása alatt 22,3 ml (0,26 mól) epibrómhidrint. A reakciókeveréket kb. 8 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk, ily módon 35,5 g 1-(2,3epoxi-l-propil)-2-metil-lH-indolt nyerünk sárga olaj formájában.

Ez utóbbi anyagot feloldjuk 100 ml DMSO-ban és hozzáadunk 50 ml 40%-os vizes metil-amint, majd a kapott oldatot kb. 8 órán át keverjük, majd 700 ml vízbe öntjük és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, 200 ml-re betöményítjük, -20 ’C-ra lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, így 13 g l-(3-metiI-amino-2-hidroxi-propil)-2-metil-lH-indolt nyerünk. Az anyalúgot még szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először 1:1 = etil-acetát:hexán, majd 1:1= etil-acetát:metanol eleggyel végezve, így további

20,3 g kívánt terméket nyerünk. A mintát MDC-ből átkristályosítva a termék op.-ja 110—112 ’C.

10,57 g (0,048 mól) fenti terméket és 6,75 ml trietil-amint feloldunk 150 ml MDC-ben és szárazjeges fürdőn lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 5,48 g (0,048 mól) klór-acetil-kloridot 40 ml MDC-ben oldva. Amikor az adagolást befejeztük, az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd a reakciókeveréket feldolgozzuk. Ily módon 14,15 g 1-[3-(N-metil-N-klóracetil)-2-hidroxi-propil]-2-metil-lH-indolt nyerünk világossárga hab formájában.

Ez utóbbi anyagot feloldjuk 50 ml THF-ben és az oldatot cseppenként keverés közben 100 ml THF-ben oldott kálium-terc-butoxidhoz adagoljuk. A kapott keveréket kb. 1 órán át keverjük, majd ecetsavat öntünk hozzá, vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot MDC és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, így 10,05 g l-[(4-metil-5oxo-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, op.: 95-97 ’C (etil-acetát/hexánból). Ez utóbbi anyagból 90 g-ot (0,035 mól) feloldunk 100 ml THF-ben, hozzáadunk 45 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot. A kapott oldatot visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában kb. 12 órán át melegítjük, majd hozzáadunk 100 ml metanolt, feldolgozzuk, amikor is 9,1 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kroma11

HU 211 227 A9 tografálunk. így 6,84 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk sárga olaj formájában. A p-tozilátsó op.-ja 140-142 ’C.

g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lHindolt feloldunk etil-acetátban, hozzáadunk 77 g (l)-dibenzoil-borkősavat, majd a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, amikor is 52,4 g d-bázis

1-sav sót nyerünk, amely (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol (l)-dibenzoiltartarátot tartalmaz, op.: 149-150 ’C, [a]§ = -61,4’.

A d-bázis. 1-savból a szabad bázist felszabadítjuk úgy, hogy a sót etil-acetát és vizes nátrium-hidrogénkarbonát között megosztjuk, majd a szabad bázist a szerves rétegből elválasztjuk, így 20,2 g (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, [a]o = +9,5’. A szabad bázist az anyalúgból, amely a d-bázis. 1 -savsót tartalmazza, a fentiek szerint szabadítjuk fel, feloldjuk etil-acetátban és 38,1 g (d)-dibenzoilborkősavval kezeljük. A szilárd anyagot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, így 36 g (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indol (d)-dibenzoil-tartarátot nyerünk, op.: 157 ’C, [a]^ = +59,8°.

A szabad bázis felszabadítását az 1-bázis savsóból a fentiek szerint végezzük, így (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, [α]β = -10,2°.

1B eljárás

Az előzőekben az 1A eljárásnál leírtak szerint járunk el, 23,4 g (0,2 mól) indolt és 12,5 porított káliumhidroxidot feloldunk 100 ml DMSO-ban, hozzáadunk

20,4 g (0,22 mól) epiklórhidrint, majd a kapott terméket vákuumdesztillációval elválasztjuk, így 15,3 g 1(2,3-propoxi-propil)-lH-indolt nyerünk, fp.: 15016070,15 mm.

Ez utóbbi anygot 6,56 g (0,087 mól) N-metil-etanolaminnal reagáltatva 21,6 g l-{3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)-amino]-2-hidroxi-propil}-lH-indolt nyerünk.

Ez utóbbi anyagot (0,87 mól) és 23,1 g (0,088 mól) trifenil-foszfint feloldunk 300 ml MDC-ben és hozzáadunk részletekben 100 ml DMC-ben oldott 15,3 g (0,088 mól) dietil-azodikarboxilátot. Ha az exoterm reakció végbement, a keveréket 1 órán át még kevertetjük, kb. 48 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vákuumban ledesztilláljuk, így 10 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, fp.: 160-170 ’C/0,05 mm.

IC eljárás g (0,26 mól) N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenilamint feloldunk 1289 ml 2 n sósavban és 0 ’C-on hozzáadunk folyamatos áramban keverés közben 260 ml vízben oldott 21 g (0,3 mól) nátrium-nitritet. A kapott oldatot további 1 órán át 0 ’C-on keverjük, vízzel majd, etilacetáttal hígítjuk és óvatosan szilárd nátrium-hidrogénkarbonát adagolásával semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, így 53 g N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenil-N-nitrozamint nyerünk sárga szilárd anyag formájában.

Ez utóbbi anyagot (0,24 mól) feloldunk 1100 ml THF-ben és a kapott oldathoz nitrogénatmoszférában O’-on 180 ml THF-ben oldott 18 g lítium-alumíniumhidridet adagolunk. Ha az adagolást befejeztük, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, visszafolyásig melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk

1,5 órán át majd hozzáadunk 36 ml sóoldatot O’-on. A keveréket ezután erőteljesen keverjük, majd további 30 ml 3 n nátrium-hidroxidot, majd 30 ml vizet csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, majd az anyagot szűrőpapíron átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, amikor is olajos anyagot nyerünk, amely lassan kristályosodik és amely 49,92 g N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenil-hidrazint tartalmaz.

Ez utóbbi anyagot (0,239 mól), valamint 32,3 g (0,195 mól) fenil-tio-acetont feloldunk 686 ml jégecetben és visszafolyatás közben 12 órán át melegítjük, majd további 7 g fenil-tio-acetont és 150 ml jégecetet adagolunk és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. A kapott keveréket kis térfogatra betöményítjük, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, amikor is olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatograíáljuk, a terméket etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon 53 g olajos anyagot nyerünk, amelynek egy részét etanolban feloldjuk, etanolos sósavval kezeljük, így fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet elválasztunk, szárítunk és etanolból kikristályosítunk, a termék 6,6 g l-(l-metil-4-piperidinil)-2-metil-3-feniltio-lH-indol-hidroklorid, op.: 165,5-169 ’C.

Ez utóbbi anyagot 46 g (0,137 mól) feloldunk 450 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 10 nagy evőkanálnyi Raney nikkelt etanolban, majd a keveréket visszafolyatás közben 2 órán át nitrogénatmoszférában keverés közben melegítjük. További 20 evőkanál Raney nikkelt adunk etanolban, majd a keveréket visszafolyatás közben további 2 órán át melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal mossuk, a szőrieteket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott sárga, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 5% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon 18,02 g l-(metil-4piperidinil)-2-metil-lH-indolt nyerünk sárga olaj formájában.

ID eljárás g (0,054 mól) 3-klór-metil-l-metil-piperidint feloldunk 75 ml DMSO-ban és hozzáadunk 6,3 g (0,113 mól) szemcsés kálium-hidroxidot. A kapott keveréket 30 percig keverjük, majd cseppenként nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,1 g (0,045 mól) 5-fluor-indolt DMSO-ban oldva szobahőmérsékleten keverés közben. Ha a keverést befejeztük, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kb. további 12 órán át keverjük, majd jég/víz keverékbe öntjük. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Hy módon 7,5 g l-[(l-metil-3-piperi12

HU 211 227 A9 dinil)-metil]-5-fluor-lH-indolt nyerünk olajos anyag formájában. Ahidroklorid 4.Τ hidrát op.-ja 190-191 C.

IE eljárás g (0,25 mól) 60%-os nátrium-hidrid diszperzió hexános szuszpenziójához 31,4 g (0,2 mól) etil-5-pirrolidon-2-karboxilátot adagolunk 350 ml THF-ben. A keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 42,75 g (0,25 mól) benzil-bromidot, a kapott keveréket visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot MDC és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, amikor is 50,9 g olajos anyagot nyerünk ezt vákuumban ledesztilláljuk, így 37 g etil-1benzil-5-pirrolidinon-2-karboxilátot nyerünk, fp.: 138— 147 ’C/0,08-0,12 Hgmm.

Ez utóbbi anyagot feloldjuk 350 ml etanolban, a kapott oldathoz 16,6 g (0,45 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk és a kapott keveréket visszafolyatás közben 3 órán át keverjük, majd acetont és vizet adunk hozzá. A folyadékot dekantálással elválasztjuk, a visszamaradó keveréket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és MDC között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további MDC-vel mossuk, majd a szerves extraktumokat egyesítve magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 31,6 g színtelen olajat nyerünk, amely megszilárdul, ekkor toluolból átkristályositjuk, így 27,2 g l-benzil-2-hidroxi-metil-5-pirrolidont nyerünk, op.: 69-79 ’C.

20,5 g (0,10 mól) fentiek szerint nyert anyagot feloldunk 150 ml MDC-ben, majd az oldathoz 14,3 ml (0,12 mól) trietil-amint és 0,5 g 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) adagolunk. A kapott keverékhez ezután 22,8 g (0,12 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adagolunk 100 ml MDC-ben jégfürdőn végzett keverés közben, majd az anyagot szobahőmérsékleten további 2,5 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot szüljük, a szörletet nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Ekkor halványsárga olajos anyagot nyerünk, amely lassan megszilárdul, így nyeljük az l-benzil-2-hidroxi-metil-5-pirrolidon-ptoluolszulfonátot, op.: 72-78 ‘C.

15.7 g (12 mól) 2-metil-indolt feloldunk 50 ml DMSO-ban, hozzáadunk 17 g porított kálium-hidroxidot, majd 23,3 g (0,065 mól) fentiek szerint nyert pirrolidon-p-toluolszulfonátot 20 ml DMSO-ban oldva. Amikor az exoterm reakció végbement, a keveréket még 2 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd vízbe öntjük és a keveréket MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, így 30 g halványsárga olajos anyagot nyerünk, amely fokozatosan kikristályosodik, így 17,3 g l-[(l-benzil-5oxo-2-pirTolidinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, op.: 130-131,5 ’C.

31.8 g (0,1 mól) fenti anyagot feloldunk 100 ml THF-ben és lassan keverés közben szobahőmérsékleten 300 ml (1,2 mólos) metil-lítiumhoz (dietil-éter) adagoljuk. A keveréket ezután környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd keverés közben hozzáadunk 125 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidridet (THF) szobahőmérsékleten. A keveréket környezeti hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd megbontjuk 100 ml 5 n nátrium-hidroxid, majd 100 ml víz adagolásával. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot MDC és víz között megosztjuk és leszűrjük. A szerves fázist a szűrletből elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 29 g tiszta sárga olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (hexán/MDC elegy), így 5,2 g l-[(l-benzil-5-metil-2pirrolidinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk halvány színű olaj formájában.

Feljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint eljárva 95 g (0,735 mól) 3-hidroxi-metil-l-piperidint feloldunk 600 ml MDC-ben, lehűtjük O’-ra, majd cseppenként hozzáadunk 53,6 ml tionil-kloridot. Az adagolás befejeztével a keveréket visszafogásig melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd szárazra pároljuk, így 135 g 3-klór-metil-l-metil-piperidint nyerünk.

3,9 g 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperziót 200 ml DMF-ben szuszpendálunk, hozzáadunk 9,5 g (0,081 mól) indolt 200 ml DMF-ben oldva keverés közben szobahőmérsékleten. A keverékhez ezután 18 g (0,098 mól) 3-klór-metil-l-metil-piperidin-hidrokloridot és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot adagolunk, a keveréket gőzfürdőn 12 órán át melegítjük, majd 1 1 vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2 n sósavval extraháljuk, a vizes extraktumot szilárd nátrium-karbonát adagolásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 12 g l-[(l-metil3-piperidiniI)-metil]-lH-indolt nyerünk halványsárga olaj formájában.

1G eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint eljárva 74,3 g (0,57 mól) 2-metil-indolt feloldunk 600 ml DMF-ben és keverés közben 24 g 60%-os hexános nátrium-hidridhez adagoljuk, amelyet 1500 ml DMF-ben szuszpendáltunk. A keveréket ezután 30 percig keveijük, majd hozzáadunk 100 g (0,68 mól) 3-klór-metil-l-metil-piperidint 1 1 DMF-ben. A terméket szabad bázis formájában az 1F eljárásnál leírtak szerint elválasztjuk, mennyisége 104 g l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2metil-lH-indol, vörösesbarna olaj formájában.

1H eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint járunk el, két külön adagot készítve. 11,7 g (0,1 mól) indolt reagáltatunk

15,5 g (0,11 mól) l-metil-2-klór-metil-piperidinnel 50 ml DMSO-ban 16 g (0,29 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében, így összesen 43,5 g nyers terméket nyerünk, amelyet vákuumban ledesztillálunk 115-120 ’C hőmérsékleten (0,3 Hgmm). így 38,5 g 1 -[(1-metil13

HU 211 227 A9

2-piperidinil)-metil]-lH-indolt nyerünk halványsárga olaj formájában.

eljárás

Az ID eljárást követve 48 g (0,17 mól) 5-fluor-2-izopropil-indolt 20 g (0,11 mól) l-metil-3-hidroxi-metil-piperidin-p-toluolszulfonáttal reagáltatunk 39,9 g (0,62 mól) kálium-hidoxid pellett jelenlétében DMSO-ban. így 1 -[(1 -metil-2-piperidinil)-metil] -5-fluor-2-izopropil-1Hindol hidroklorid-H₂O-t nyerünk, op.: 190—191 “C.

eljárás

Az ID eljárásnál leírtakat követve 16,9 g (0,106 mól)

2-izopropil-indolt reagáltatunk 51 g (0,11 mól) l-metil-3hidroxi-metil-piperidin-p-toluolszulfonáttal DMSO-ban

37,4 g (0,58 mól) kálium-hidroxid pellett jelenlétében, így nyerjük az l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2-izopropil-lH-indol-hidrokloridot, op.: 144—148 ”C.

1K eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint eljárva 6,56 g (0,05 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 8,3 g (0,049 mól) 1meül-2-klór-metil-pirrolidinnel 50 ml DMSO-ban 10 g (0,18 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. így

3,92 g l-[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metil-lH-indolt nyerünk, fp.: 120,5 C/0,05 Hgmm.

1L eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint 11,27 g (0,086 mól) 2metil-indolt reagáltatunk 28,44 g (0,086 mól) l-benzil-3hidroxi-pirrolidin-p-toluolszulfonáttal 110 ml DMSOban 6,75 g (0,52 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. így 10,19 g l-(l-benzil-3-pirrolidinil)-2-metil-lHindolt nyerünk viszkózus, narancsszínű olaj formájában.

1M eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint 29,1 g (0,222 mól9

2-metil-indolt reagáltatunk 38,8 g (0,137 mól) 1-metil2-hidroxi-metil-5-pirrolidon-p-toluolszulfonáttal DMSOban 35 g (0,63 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. így két adagban összesen 24,5 g l-[(l-metil-5oxo-2-pirrolidinil)-metil]-2-metíl- lH-indolt nyerünk, op.: 102-104 ’C.

A fenti 1E eljárás szerint ez utóbbi anyagot ezután 300 ml 1,2 mólos metil-lítiummal (éterben) reagáltatjuk, majd a kapott terméket 125 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidioddel (THF) redukáljuk. Az így kapott keverék az l-[(l,5-dimetil-2-pinOlidinil)-metil]-2-metilΙΗ-indol cisz és transz izomerjeinek keveréke, amelyből szilikagélből végzett kromatografálással (5% éter/MDC) 2,75 g cisz izomert nyerünk ki.

IN eljárás

8,7 g (0,22 mól) 60%-os nátrium-hidrid hexános diszperziót 100 ml DMF-ben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 21,3 g (0,18 mól) indolt és a kapott keveréket 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük O’-ra, 500 ml DMF-el hígítjuk, majd hozzáadunk erőteljes keverés közben 33,1 (0,22 mól) a-klór-N-metil-Nmetoxi-acetamidot 75 ml DMF-ben. Az adagolás befejezése után a keverékhez 200 ml vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, így 29,4 g a(l-indolil)-N-metil-N-metoxi-acetamidot nyerünk enyhén bíborszínű olaj formájában.

13,6 g (0,059 mól) fenti anyagot elkeverjük dietiléterrel, majd lehűtjük és nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 0,176 mól tetrametil-etilén-diszilil-amino-propilmagnézium-bromidot dietil-éterben. Ha az adagolást befejeztük, a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 450 ml 10%-os sósavat etanolban és 1,5 órán át keverjük. A keverékhez ezután

7,5 g nátrium-bórhidridet adunk 0°-on, szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ezután dietil-éter és víz között megosztjuk, a vizes fázist elválasztjuk, 5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 13,5 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (2% trietil-amin etil-acetátban), így 6,75 g l-[l-(4,5-dihidro2-pirrolil)-1 -etil]-1 H-indolt és 2,49 g l-[l-(2-pirrolil)1- etil]-1 H-indolt nyerünk.

0,0318 mól fenti 1 -[ l-(4,5-dihidro-2-pirrolil)-letil]-lH-indolt feloldunk 200 ml etanolban, hozzáadunk O’-on 1,3 g nátrium-bórhidridet és a keveréket kb. 12 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk, a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk (2% trietil-amin etil-acetátban), amikor is 3,2 g anti-1(l-(2-pirrolidinil)-l-etil]-lH-indolt, valamint 1 g syn izomert nyerünk.

eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint 29,7 g (0,227 mól)

2- metil-indolt reagáltatunk 64,1 g (0,227 mól) 1-metil5-(tozil-oxi)-metil-2-pirrolidinonnal 250 ml DMSOban 23 g (0,48 mól) kálium-hidroxid pelletek jelenlétében, amikor is 15 g 2-metil-l-[(l-metil-5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-1 H-indolt nyerünk, op.: 104-105 ’C.

IP eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint 74,3 g (0,57 mól)

2-metil-indolt reagáltatunk 100 g (0,68 mól) l-metil-3klór-metil-piperidinnel 27,4 g 60%-os nátrium-hidrid hexános diszperziójával 5 g nátrium-jodid jelenlétében 1500 ml DMF-ben. A kapott nyers termék kb. 1/5-öd részét ezután hidrokloridsóvá alakítjuk, így 3 g 2-metil-1 - [(1 -metil-3-piperidinil)-metiI]-1 H-indoI-hidrokloridot nyerünk, op.: 177-179 ’C (metanol/dietil-éter elegyből kikristályosítva).

IQ eljárás

Az ID eljárásnál leírtak szerint 20 g (0,15 mól)

2-metil-indolt reagáltatunk 29 g 1 -metil-2-(2-klór-etil)piperidin-hidrokloriddal DMF-ben 7,2 g 60%-os nátrium-hidrid hexános diszperziójával. Ily módon 10 g

2-metil-1 -[2-( 1 -metil-2-piperidin)-etil]-1 H-indolt nyerünk, op.: 61-62 ’C (etanolból).

HU 211 227 A9

ÍR eljárás

0,49 mól metil-lítiumot 350 ml dietil-éterben oldunk és hozzáadunk 150 ml THF-ben oldott 45,9 g (0,144 mól) 2-metil-l-[(l-benzil-5-oxo-2-pirrolidinil)metil]-lH-indolt keverés közben jégfiirdővel végzett hűtés mellett. A kapott reakciókeveréket ezután az 1E eljárásnál leírtak szerint feldolgozzuk, így 2,1 g transz

2-metil-1 -[(1 -benzil-5-metil-2-pirrolidinil)-metil]-1Hindol-hidrokloridot, op.: 225-228 *C (izopropanol/etanol) és 800 mg cisz 2-metil-l-[(l-benzil-5-metil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indolt nyerünk, op.: 75-77 ’C (ciklohexánból).

VI általános képletű vegyületek

2A eljárás ml 2,9 mólos metil-magnézium-bromidot (dietiléterben) elkeverünk 17,5 g (0,12 mól) 2-etil-indollal 70 ml dietil-éterben nitrogénatmoszférában és jéghűtés mellett. Amikor az adagolást befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk, a keveréket további 45 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd ismételten jégfürdővel lehűtjük, és 15 perc alatt hozzáadunk 25 ml dietil-éterben oldott 22 g (0,13 mól) 4-metoxi-benzoil-kloridot. A kapott keveréket visszafolyatás közben gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd hozzáadunk 200 ml telített ammónium-kloridot, majd az étert gőrfiirdőn, keverés közben ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük vízzel, a szilárd anyagot elválasztjuk, először vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 38 g terméket nyerünk fehér, szilárd, kristályos anyag formájában, amelyet átkristályosítunk etil-acetátból és így 27,7 g 2-etil-3-(4-metoxi-benzoil)indolt nyerünk, op.: 204,5-206,5 ’C.

2B eljárás

A 2A eljárás szerint eljárva 42 g (0,032 mól) indolt reagáltatunk 150 ml 2,9 mólos metil-magnézium-bromiddal (dietil-éter), majd a kapott Grignard reagenst

47,5 ml, 63,7 g (0,039 mól) 2-fluor-benzoil-kloriddal reagáltatjuk dietil-éterben. Ily módon 3-(2-fluor-benzoil)-indolt nyerünk olajos anyag formájában.

2C eljárás

A 2A eljárás szerint 30,7 g (0,262 mól) indolt reagáltatunk 111,2 ml 2,8 mólos metil-magnézium-bromiddal (MDC-ben), majd a kapott Grignard reagenst 50 g (0,26 mól) 1-naftoil-kloriddal kezeljük 50 ml MDC-ben. Ily módon 57,3 g 3-(l-naftil-karbonil)-indolt nyerünk olajos anyag formájában.

V képletű vegyületek

3A eljárás g (0,053 mól) lítium-alumínium-hidridet 200 ml THF-ben szuszpendálunk és hozzáadunk 7 g (0,044 mól) metil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridin-karboxilátot 30 perc alatt, majd a keveréket -50*-on 3 órán át keverjük. A reagálatlan lítium-alumínium-hidridet óvatosan víz adagolásával, majd 40 ml 10%-os nátriumhidroxid, majd ismételten 40 ml víz adagolásával megbontjuk. A keveréket ezután szűrjük, a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon

4.2 g 3-hidroxi-metil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridint nyerünk sárga olaj formájában.

g (0,016 mól) előbbi terméket feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, lehűtjük O’-ra, majd hozzáadunk

2,25 g (0,019 mól) tionil-kloridot és a kapott keveréket visszafolyatás közben 1 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kétszer elkeverjük 50-50 ml toluollal, majd szárazra pároljuk a feleslegben lévő tionil-klorid eltávolítására, ily módon 2,9 g 3-klór-metil-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

3B eljárás

A 3A eljárás szerint 90 g (0,49 mól) etil-l-etil-3-piperidin-karboxilátot feloldunk 200 ml THF-ben és 20 g, 1500 ml THF-ben oldott lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Ily módon 64 g l-etil-3-hidroxi-metil-piperidint nyerünk sárga olaj formájában, amelyet 500 ml MDC-ben feloldunk és 35 ml (0,48 mól) tionil-kloriddal reagáltatjuk. Ily módon 84 g 3-klór-metil-l-etil-piperidin-hidrokloridot nyerünk.

3C eljárás

A 3A eljárás szerint 23,75 g (0,08 mól) etil-l-benzhirdil-2-azetidinil-karboxilátot feloldunk 280 ml dietiléterben és 6,1 g (0,16 mól) 600 ml dietil-éterben oldott lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Ily módon

25.2 g l-benzhidril-2-hidroxi-metil-azetidint nyerünk, amelyből 24,7 g-ot (0,098 mól) feloldunk 265 ml MDC-ben és 15,8 ml (0,11 mól) trietil-amint, majd 0,5 g DMAP-t, majd 21,5 g (0,113 mól) p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. A kapott tennék 39,6 g 1-benzhidril-2-hidroxi-metil-azetidin-p-toluolszulfonát olajos anyag formájában.

3D eljárás

A 3A eljárás szerint 22 g (0,15 mól) l,4-dimetil-2hidroxi-metil-piperazint (5E eljárás) reagáltatunk 23,7 ml (0,321 mól) tionil-kloriddal 500 ml MDC-ben, amikor is 11,21 g 2-klór-metil-l,4-dimetil-piperazint nyerünk olaj formájában.

Vll képletű vegyületek

4A eljárás

13,2 g (0,0498 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-metilindolt feloldunk 250 ml MDC-ben és hozzáadunk 100 ml 50%-os nátrium-hidroxidot és 170 mg tetrabutilammónium-szuéfátot. Az oldatot 20°-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 14 ml metánszulfonil-kloridot 15 ml MDC-ben, miközben a hőmérsékletet 25 és 29 ’C közötti értéken tartjuk. Ha az adagolást befejeztük, a keveréket vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist további MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban pároljuk. A ka15

HU 211 227 A9 pott barnás színű szilárd anyagot acetonitrillel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk, ily módon 13,4 g 1-metilszulfonil-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indolt nyerünk.

4B eljárás

A 4A eljárás szerint eljárva kb. 5 g 3-(l-naftil-karbonil)-indolt reagáltatunk kb. 5,7 ml metánszulfonil-kloriddal 0,5 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében 140 ml MDC és 50 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid elegyében. A kapott nyers terméket acetonitrillel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk, így 4,4 g 1-szulfonil-metil3- ( 1 -naftil-karbonil)-1 H-indolt nyerünk.

Vili képletű vegyületek

5A eljárás

0,9 g (1,02 mól) lítium-alumínium-hidridet 50 ml THF-ben szuszpendálunk és O’-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2 ml 0,02 mól 1-metilpirrol-2-karboxaldehid oldatot. Amikor az erősen exoterm reakció befejeződött, a keveréket lehűtjük 0°-ra, hozzáadunk óvatosan 10 ml vizet, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban pároljuk, így 2 g 2-hidroxi-metil-1 -metil-pirrolt nyerünk.

5B eljárás

15,7 g (0,413 mól) lítium-alumínium-hidridet 1 1 THF-ben szuszpendálunk és hozzáadunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 26 g (0,138 mól) etil4- metil-3-tio-morfolin-karboxilátot [Khim. Geteo. Soedin., 10, 1357-8 (1983)] THF-ben. A keveréket ezután az 5A eljárás szerint feldolgozzuk, amikor is 18,55 g

3-hidroxi-metil-4-metil-tio-morfolint nyerünk tiszta, viszkózus, színtelen olaj formájában, fp.: 75100 °C/0,15 mm.

5C eljárás

Az 5A eljárás szerint 10 g (0,081 mól) 2-acetil-l-metil-pirrolt THF-ben redukálunk 3,8 g (0,1 mól) lítium-alumínium-hidriddel, amikor is 2-(l-hidroxi-etil)-l-metilpirrolt nyerünk tiszta, színtelen olaj formájában.

5D eljárás g (0,095 mól) d,l-szerint feloldunk vizes nátrium-hidroxidban szobahőmérsékleten, amelyet 3,8 g szilárd anyag 50 ml vízben való oldásával nyertünk, majd erőteljes keverés közben hozzáadunk 20 ml benzaldehidet és a kapott keveréket 30 percig keverjük, majd 5°-ra lehűtjük. A kapott oldathoz ezután 2 g nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben 25 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk. A keveréket ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel mossuk és a vizes oldat pH-ját

6,5-re beállítjuk híg sósav adagolásával. A szilárd anyagot ezután szűréssel elválasztjuk, amikor is 7,13 g α-benzil-amino-S-hidroxi-propionsavat nyerünk.

0,037 mól fenti anyagot feloldunk hígított nátriumhidroxidban, lehűtjük 0°-ra, majd hozzáadunk cseppenként 30 ml klór-acetil-kloridot, miközben a pH-t 14 értéken tartjuk. Amikor az adagolást befejeztük, a keveréket 2 órán át 25°-on keverjük, kloroformmal mossuk, majd a rafinátumot pH = 1 értékig megsavanyítjuk 6 n sósav adagolásával. A vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk, amikor is 5,4 g 4-benziI-5-oxo-3-morfolinkarbonsavat nyerünk.

0,02 mól utóbbi anyagot toluolban szuszpendálunk és 32 ml 3,4 mólos nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumíniumhidriddel (toluol) redukáljuk, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk, majd a reakciókeveréket az 5A eljárás szerint feldolgozzuk. Ily módon 3,49 g 4-benzil-3-hidroximetil-morfolint nyerünk sárga olaj formájában.

5E eljárás g (0,23 mól) Ν,Ν’-dimetil-etilén-diamint elkeverünk 33 ml(0,23 mól) etil-a,P-dibróm-propionáttal, 48 g (0,45 mól) nátrium-karbonáttal és 64 ml (0,45 mól) trietil-aminnal 300 ml metanolban és a kapott keveréket visszafolyatás közben 5,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük és a kiváló csapadékot metanollal mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot víz és dietil-éter között megosztjuk, a vizes fázist további dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon

46,4 g nyers terméket nyerünk olaj formájában, amelyet vákuumban ledesztillálunk, így 33,47 g etil-N,N’dimetil-piperazin-2-karboxilátot nyerünk, fp.: 1 ΙΟΙ 45 °C/24 mm.

Ez utóbbi anyagból 0,18 mól mennyiséget redukálunk 26,5 g (0,7 mól) lítium-alumínium-hidriddel 30 ml dietil-éterben a 3A eljárás szerint. Ily módon 23,16 g l,4-dimetil-2-hidroxi-metil-piperazint nyerünk, fp.: 110-140 °C/23 mm.

IX képletű vegyületek eljárás g (0,057 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indolt feloldunk 120 ml DMF-ben nitrogénatmoszférában és hozzáadunk 1,36 g (0,057 mól) nátrium-hidridet 0°-on. A kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni kb. 2 óra alatt, majd hozzáadunk 20 ml klór-metil-trimetil-szilánt és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot és a keverést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. Az oldószert ezután vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 500 ml dietil-éterrel elkeverjük, majd szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (30% etil-acetát/hexán). A kapott termék 16,5 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-trimetil-szilil-metil-lH-indol, amelyet halványsárga olaj formájában izolálunk a kezdő, jobban mobilis frakciókból.

További eljárások az intermedierek előállítására

7A eljárás g (0,08 mól) l-metil-2-(l-hidroxi-etil)-pirtolt feloldunk toluolban és hozzáadunk 21 g (0,062 mól)

HU 211 227 A9

2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -metil-szulfonil-1 H-indolt toluolban oldva, majd hozzáadunk 1,63 g (0,066 mól) 97%-os nátrium-hidridet, A kapott keveréket 10 percig szobahőmérsékleten kevetjük, majd olajfürdőn 110 ’C hőmérsékleten kb. 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, jeget adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, feldolgozzuk, így 7 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[l-(l-metiI-2pirrolil)-etil]-1 H-indolt nyerünk, op.: 153-154 'C (etilacetátból).

A 7A eljárásnál leírtak szerint állítjuk elő a következő A táblázatban összefoglalt (I) képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő 2-R₂-R₄-szubsztituált-3aril-karbonil-1 -metil-szulfonil- ΙΗ-indolból és a megfelelő C-hidroxi-rövid szénláncú alkil-N-aromás heterociklusos vegyületből kiindulva nátrium-hidrid jelenlétében. A következő A táblázatban, valamint a többi táblázatban alkalmazott rövidítések a különböző heterociklusos csoportokkal kapcsolatban a következő csoportokat jelentik:

pip. piperidinil mór. morfolinil azep. hexahidroazepinil pír. pirrolil pird. pirrolidinil pzl. piperazinil pid. piridinil piz. pirazinil

4H-pid. 1,2,5,6,-tetrahidropiridinil azét. azetidinil tiaz. 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l ,4-tiazepinil tiom. tio-morfolinil ind. indonil bzl. benzil bzhid. benzhidril

A táblázat

Élj.	r₃	R2/R4	(Alk)„/ Hét	bázis/só	op./old.
7B	4-CH₃- oc₆h₄	CHj/H	ch₂	bázis	152-153
			1- ch₃- 2- pir.
7C	4-CH₃ oc₆h₄	CHyH	ch₂	bázis	158-159
			1,5- (CH₃)₂		EtOAc
			2-pir.
7D	1-naftil	CH^H	chch₃	bázis	172-174
			1- ch₃- 2- pir.

8A eljárás

0,04 mól 3-(4-metoxi-benzoil)-indolt feloldunk 125 ml DMF-ben és keverés közben hozzáadunk 1,92 g (0,08 mól) 97%-os nátrium-hidridet, a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 15,5 g (0,04 mól)

1- (4-metoxi-benzil)-5-toluolszulfonil-oxi-metil-2-pirr olidinont 125 ml DMF-ben, majd ezután 1 g kálium-jodidot, a kapott keveréket gőzfürdőn kb. 18 órán át kevetjük, majd jeget és vizet adunk hozzá és a keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így 19,7 g nyers terméket nyerünk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. így 9,8 g 3-(4-metoxi-benzoil)-l-{[l-(4-metoxibenzil)-5-oxo-2-pirrolidinil]-metil} -1 H-indolt nyerünk, op.: 159-160 ’C.

A 8A eljárásnál leírtak szerint eljárva a következő, B táblázatban összefoglalt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk elő, ezen vegyületeknél N = B egy aromás N-aromás heterociklusos csoport és R4 jelentése hidrogénatom, a vegyületeket a megfelelő

2- R₂-3-aril-karbonil-indol és N-aromás heteril-metilklorid reagáltatásával állítjuk elő erős bázis jelenlétében.

B táblázat

Élj.	R₂	r₃	(Alk)„/ Hét	bázis/só	opVold.
8B	ch₃	4-CH₃- oc₆h₄	2-pid.	bázis	140- 142 EtOAc
8C	ch₃	4-CH₃- oc₆h₄	4-pid.	bázis	170- 172 EtOAc/ At2O
8D	ch₃	4-CH₃ oc₆h₄	2-piz.	bázis	143— 144 iPrOH
8E	ch₃	4-CH₃- oc₆h₄	3-pid.	bázis	123,5- 125,5 CH₃CN
8F	ch₃	4-CH₃- oc₆h₄	3-pid.	Me p-tozilát	177— 178 iPrOH
				(a)
8G	H	1 -naftil	2-pid.	bázis	-

(a) az előállítást úgy végeztük, hogy a terméket meúl-p-toluolszulfonáttal reagáltattuk acetonban.

9A eljárás g (0,93 mól) alumínium-kloridot elkeverünk 240 ml MDC-vel, majd hozzáadunk 100 ml MDC-ben oldott 28,6 g (0,18 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 200 ml MDC-ben oldott 29 g (0,149 mól) 1 -(3-piridinil)-1 H-indolt. Amikor az adagolást befejeztük, a keveréket még 15 percig keverjük, majd 11 vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 50 g vörös színű olajat nyerünk, ezt feloldjuk 200 ml izo17

HU 211 227 A9 propanolban, hozzáadunk 10 ml koncentrált sósavat, a szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk, így 4,8 g terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk. A kapott termék 3-(2-fluor-benzoil)-l-(3-piridinil)-lH-indol-hidroklorid, op.: 205-212 °C.

A fenti 9A eljárás szerint állítjuk eló a következő C táblázatban összefoglalt (I) általános képletű vegyületeket, ahol N = B egy aromás N-heterociklusos csoport, a vegyületeket a megfelelő 2-R₂-R₄-szubsztituált-l[(C-atomhoz kapcsolódó-N-aromás heteril)-(Alk)_n]ΙΗ-indol és a megfelelő aril-karbonsavkloridból állítjuk elő alumínium-klorid jelenlétében.

C táblázat

Élj.	r₃	R2/R4	(Alk)„/ Hét	bázis/só	op./old.
9B	4-CH3- oc₆H₄	CH^H	-	HC1/H₂O	194-200
			3-pid.		i-PrOH
9C	4-CH₃- oc₆h₄	ch₃/h	-	Me	155-158
			3-pid.	p-tozilát	i-PrOH
9D	4-CH₃- oc₆h₄	H/H	-	bázis	129-131
			3-pid.		toluol
9E	2-FC₆H₄	H/H	chch₃	bázis	133-135
			3-pid.		CH₃CN

eljárás ml (0,46 mól) 3-acetil-piridint, 42 ml (0,46 mól) anilint, 10 ml jégecetben feloldunk 1 1 toluolban és visszafolyás mellett melegítjük keverés közben DeanStark feltéttel 72 órán át, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk, így nyerjük a 3-[(l-fenil-imino)etil]-piridint sárga olaj formájában.

Ez utóbbi anyagot feloldjuk 1 1 etanolban, majd hozzáadunk 20,2 g (0,53 mól) nátrium-bór-hidridet két egyenlő részletben kb. 1 óra különbséggel. A keveréket ezután visszafolyatás közben 1 órán át melegítjük, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd kevés vizet adunk hozzá és az anyagot vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további etil-acetáttal mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így 44 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet ciklohexanonból átkristályosítunk és így 41,1 g 3-[l-(fenil-amino)etil]-piridint állítunk elő, op.: 131-132,5 °C.

19,8 g (0,1 mól) fenti anyagot feloldunk 100 ml 2 n sósavban, az oldatot jégfürdőn lehűtjük és cseppenként keverés közben hozzáadunk 20 ml vízben oldott 7,6 g (0,11 mól) nátrium-nitritet. Amint az adagolást befejeztük a keveréket etil-acetáttal, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további etil-acetáttal mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, így 22,6 g

3-[l-(fenil-N-nitrozoamino)-etil]-piridint nyerünk narancsszínű olaj formájában.

A fenti anyagot feloldjuk 30 ml vízben, hozzáadunk 30 ml jégecetet és az oldatot keverés közben 20 g (0,31 mól) cink porral kezeljük, amelyet részletekben adagolunk kb. 1,5 óra alatt. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk és feleslegben adagolt szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további kloroformmal mossuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, így 19 g N-[l-(3-piridinil)-etil]-N-fenil-hidrazint nyerünk halványsárga olaj formájában.

g (0,09 mól) fenti anyagot, 19,2 g (0,1 mól) 4-(4metoxi-fenil)-2,4-bután-diont és 0,5 g toluolszulfonsavat feloldunk 200 ml toluolban, visszafolyatás és keverés közben 2,5 órán át melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 200 ml jégecetben, visszafolyatás közben 92 órán át kevetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó narancsbarnás színű anyagot MDC-ben oldjuk, 750 g szilikagélen kromatografáljuk (1/1 = dietil-éter/MDC). Az így kapott nyers terméket izopropanolban feloldjuk, az oldatot koncentrált sósavval, majd kevés dietil-éterrel kezeljük, a kapott szilárd anyagot elválasztjuk és izopropanol/dietiléterból átkristályosítjuk. így 5,07 g 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-1 -[ 1 -(3-piridinil )-etil]-1 H-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 180-183 °C.

eljárás

200 ml dietil-étert elkeverünk 33 ml 3 mólos metilmagnézium-bromiddal, majd hozzáadunk kis mennyiségű dietil-éterben oldott 13,1 g (0,01 mól) 2-metil-indolt. A keveréket 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 21,8 g (0,1 mól) difenil-diszulfidot kb. 25 ml THF-ben oldva. A keveréket szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, az oldószert THF-el helyettesítjük, majd az oldatot visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk. A keveréket ezután vízzel kezeljük és dietiléterrel és 10%-os nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk (1/1 = dietil-éter/hexán), amikor is 10,7 g 2-metil-3-fenil-tio-indolt nyerünk.

4,7 g (0,197 mól) fenti terméket 8 g (0,03 mól) 1metil-3-(p-toluolszulfonil-oxi)-piridinnel alkilezünk 220 ml DMF-ben 1,6 g (0,04 mól) nátrium-hidrid jelenlétében a 8A eljárás szerint. Az alkilezőszer gyűrűkontrakciójából származó terméket hidrokloridsó formájában izoláljuk, így 2,3 g 2-metil-3-fenil-tio-l-[(lmetil-2-pinOlidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 163-165 °C.

A végtermékek előállítása (11) általános képletnek megfelelő vegyületek acilezése

1A példa

5,86 g (0,44 mól) alumínium-kloridot MDC-ben

HU 211 227 A9 szuszpendálunk és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben hozzáadunk 30 ml MDC-ben oldott 5 g (0,29 mól) 4-metoxi-benzoil-kloridot. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd lassan hozzáadunk 75 ml MDC-ben oldott 5,96 g (0,024 mól) 5 l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt. A keveréket 30 percig keverjük, majd 250 g jeges vízbe öntjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ily módon 8,3 g sárgás színű olajat nyerünk, amelyet vízmentes dietil-éterben feloldunk, hozzáadunk éteres sósavat, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk és éteres sósavból kikristályosítjuk. így 6,68 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 169-171 ’C.

A szabad bázist a hidroklorid sóból felszabadítjuk, az így kapott termék op.-ja 169-170 ’C (etil-acetátból).

g (0,057 mól) (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt (IA eljárás) 18,9 ml (0,115 mól)

4-metoxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk MDC-ben 19 g (0,14 mól) alumínium-klorid jelenlétében, majd a terméket hidrokloridsó formájában izoláljuk, így 10 g (1)-1 -[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 219-225 ’C (izopropanol/dietil-éter elegyből), [a]$ = 2,8’ (1% DMF-ben).

Hasonlóképpen eljárva 10,5 g (0,043 mól) (d)-l[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt (IA eljárás) 14,2 ml (0,086 mól) 4-metoxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk MDC-ben 14,3 g (0,108 mól) alumínium-klorid jelenlétében és a kapott terméket hidrokloridsó formájában izoláljuk, így 3,9 g (d)-1-[(4-metil-2morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-hidrokloridot nyerünk dimorf kristályos anyag formájában, op.: 151-159 ’C és 219-221 ’C (etanol/dietiléter elegyből), [a]$ = +3,1' (1% DMF-ben).

Az 1A példában leírtak szerint eljárva a következő

1. táblázatban összefoglalt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő.

1. táblázat

Példa száma	r₃	r₂/r₄	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
1B	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HCl	256-259,5
		H	l-CH₃-4-pip.		EtOH
IC	C₆H₅	ch₃	ch₂	HCl	258-259
		H	4-CH₃-2-mor.		MeOH
1D	4-HOC₆H₄	ch₃	CH₂	bázis	227-228
		H	4-CH₃-2-mor.		ch₃cn
1E	3-CH₃OC₆H₄	CH,	ch₂	só(a)	148-150
		H	4-CH₃-2-mor.		aceton
1F	2-FC₆H₄	CH₃	ch₂	HCl(b)	247-248
		H	4-CH₃-2-mor.		ch₃cn
1G	1 -naftil	CH₃	CH₂	maleát	134-136
		H	4-CH₃-2-mor.		EtOAc
1H	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂	bázis	118-120
		5-F	l-CH₃-3-pip.		MDC/Et₂O
11	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂	bázis	137-139
		H	l-CH₃-3-pip.		EtOAc/Hex.
ÍJ	2-FC₆H₄	ch₃	ch₂	maleát	112-114
		H	l-CH₃-3-pip.		EtOAc
1K	c₆h₅	ch₃	ch₂	HCl	266-267
		H	l-CH₃-3-pip.		EtOH/Et₂O
IL	4-ClC₆H₄	ch₃	ch₂	HCl	260-261
		H	l-CH₃-3-pip.
1M	1-naftil	ch₃	ch₂	HCl	185-186
		H	l-CH₃-3-pip.		Tol./Et₂0
IN	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂	bázis	101-102
		H	l-CH₃-3-pip.		t-Bu-O-Me
10	3-FC₆H₄	ch₃	ch₂	HCl	242-243
		H	l-CH₃-3-pip.		EtOAc/Et₂O
IP	1-naftil	H	ch₂	HC11/2H₂O	175-176
		H	l-CH₃-3-pip.		Tol./Et₂O
IQ	c₆h₅	H	ch₂	ch₃so₃h	93-94
		H	l-CH₃-3-pip.	h₂o	i-PrOH/Et₂0

HU 211 227 A9

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)ZHet	bázis/só	op./old.
ÍR	1 -naftil	H	-	bázis	106-107
		H	1-CH₃-3-azep.(c).		i-PtOH/MDC
IS	4-CH₃OC₆H₄	(CH₃)₂CH	ch₂	HC1	249-251
		5-F	1 -CH₃-3-pip.		MeOH/Et₂0
IT	3-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC11/2H₂O	122-123
		H	l-CH₃-3-pip.		i-PiOH/Et₂O
ιυ	4-CH₃OC₆H₄	(CH₃)₂CH	ch₂	HC11/2H₂O	119-122
		H	l-CH₃-3-pip.		(d)
IV	4-CH₃SC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	109-110
		H	1 -CH₃-2-pir.		Et₃N
1W	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	Tozilát	125-130
		H	1 -Bzl-3-pird.	1/2H₂O
IX	4-CH₃OC₅H₄	ch₃	-	bázis	55-65
		H	l-Me-3-pird.
1Y	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	112-116
		H	1,2-di-CH₃-5pird.(e)		CH₃C₄
ÍZ	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC1	237-241
		H	l,2-di-CH₃-5- pird.(f)		i-PrOH/Et₂O
1AA	4-CH₃OC₆H₄	H	chch₃	HCI 1/2H₂O	159-161
		H	l-CH₃-2-pird.(g)		EtOAc/Et₂O
1AB	4-CH₃OC₆H₄	H	CHCH₃	HC1	153-155
		H	l-CH,-2-pird.(h)	3/2H₂O	MeOH/Et₂O
1AC	2-FC₆H₄	H	CHCH₃	hcih₂o	137-139
		H	l-CH,-2-pird.(h)		MeOH/Et₂O
1AD	2-FC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI	188-190
		H	1,2-di-CH₃-5pird.(e)		i-PrOH
1AE	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI	157-161
		H	1-Bz1.-2-CH₃-5- pird.(e)		i-PrOH
1AF	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	chch₃	HCI	240-241
		H	l-CH₃-2-pird.(h)		MeOH/Et₂O
1AG	4-CH₃OC₆H₄	CH,	ch₂	bázis	93-94
		H	1 -ΒζΙ.-2-pird.
1AH	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI	186-189
		H	1,5,5-(CH₃)₃-2-pird.		i-PrOH/Et₂O
1A1	2-FC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI	231-234
		H	l-Bzl.-5-CH,-2- pird.		i-PrOH
1AJ	2-FC₆H₄	H	ch₂	bázis	olaj
		H	1-(4-CH₃OBz1.)-2- pird.

a) Mono(ciklohexil-szulfamát)-hemihidrál.

b) A maleát só op-ja 137-140 C etil-acetátból kikristályosítva.

c) A kiindulási anyag 1 -[(1 -metil-2-pirrolídinil)-metil]-1 H-indol és az (l-metil-2-pirrolidinil)-metil-csoport átrendeződésen és gyürüexpanzión megy keresztül a reakció körülményei között.

d) A terméket dietil-éterből csapjuk ki átkristályosítás nélkül.

e) transz.

f) cisz.

g) syn.

h) anti.

HU 211 227 A9 (Vl) általános képletű vegyűletek N-alkilezése

2A példa

1,6 g (0,041 mól) 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperziót 160 ml DMF-ben szuszpendálunk és hoz- 5 záadunk 7,7 g (0,027 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indolt nitrogénatmoszférában, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, hozzáadunk 25 ml DMF-ben oldott 2-(2-klór-etil)-l-metiIpirrolidont és a keverést szobahőmérsékleten kb. 12 órán át folytatjuk. A keverékhez ezután feleslegben ecetsavat adunk, vákuumban kis térfogatra betöményítjük, majd vízzel kezeljük és MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 13 g terméket nyerünk szabad bázis formájában, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk éteres sósavban. A kapott sót metanol/éter elegyböl átkristályosítjuk, így 7,2 g 5-fluor-2-metil-l-[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indolhidroklorid-hemihidrátot nyerünk, op.: 145-147 °C. A vízmentes monohidroklorid só op.-ja 154-156 ’C (metanol/etil-acetátból átkristályosítva).

A fenti 2A példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő 2. táblázatban összefoglalt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket.

2. táblázat

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
2B	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	CH₂CH₂	HC11/2H₂O	125-127
		H	l-CH₃-2-pird.	(a)	i-PrOH
2C	4-CH₃OC₆H₄	H	CH₂CH₂	HC11/2H₂O	168-170
		5-F	l-CH₃-2-pird.	(b)	MDC/Et₂O
2D	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	91,5-93,5
		H	l-CH₃-3-pip.	(c)	EtOAc/Hex.
2E	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCÍ	235,5-237,5
		H	l-CH₃-2-pird.	(d)	MeOH/i-PrOH
2F	4-CH₃OC₆H₄	H	CH₂CH₂	bázis	97-98
		H	l-CH₂-2-pip.		(e)
2G	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	CH₂CH₂	HC11/2H₂O	120-121
		H	l-CH₃-2-pip.		EtOH/Et₂O
2H	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCÍ	288-289
		H	l-CH₃-2-pip.	(0	EtOAc
21	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	112-120
		5-F	l-CH₃-3-pip.	(g)	CH₃CN
2J	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂	bázis	159-160
		H	l-CH₃-2-pip.		(e)
2K	4-CH₃OC₆H₄	c₂h₅	ch₂	HCÍ	216-217
		H	l-CH₃-3-pip.		i-PrOH
2L	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC11/2H₂O	153-154
		H	l-C₂H₅-3-pip.		EtOH/Et₂O
2M	2-FC₆H₄	H	ch₂	bázis	118-126
		H	l-CH₃-2-pird.		ciklohex.
2N	4-C₂H_sC₆H₄	ch₃	CH₂	HCÍ	247,5-249,5
		H	l-CH₃-3-pip.		MeOH/i-PrOH
20	4-CH₃SC₆H₄	ch₃	ch₂	HCÍ	241,5-245,5
		H	1 -CH₃-3-pip.		EtOH/Et₂O
2P	1 -naftil	H	ch₂	bázis	134,5-136,5
		H	l-CH₃-2-pip.
2Q	1 -naftil	ch₃	ch₂	bázis	110,5-112,5
		H	l-CH₃-2-pird.		hex.

HU 211 227 A9

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
2R	1-naftil	ch₃	ch₂	bázis	140-141
		H	1 -CH₃-2-pip.		ciklohex.
2S	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂ch₂	bázis	93-97
		H	l-CH₃-2-pird.		EtOAc
2T	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC11/2H₂O	138-140
		H	l-Bzl.-3-pip.		i-PrOH/Et₂O
2U	1 -naftil	H	CH₂CH₂	bázis	136-138
		H	l-CH₃-2-pip.		ch₃cn
2V	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	128-131
		H	1,4-di-CH₃-2-pzl.		ch₃cn
2W	4-CH₃OC₆H₄	H	ch₂	HC11/2H₂O	106-107
		H	l-CH₃-2-pird.		i-PrOH/Et₂O
2X	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HC1-1/2H₂O	160-162
		H	l-CH₃-3-azep.(h)		i-PiOH/Et₂0
2Y	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI 1/2H₂O	200-201
		H	l-C₂H₅-2-pird.(i)		i-PrOH/Et₂O
2Z	1 -naftil	H	-	bázis-1/2H₂O	69-75
		H	l-CH₃-3-azep.(j)
2AA	2-FC₆H₄	H	ch₂	bázis	101-103
		H	l-CH₃-3-pip.		ciklohex.
2AB	1-naftil	ch₃	-	HC1 1/2H₂O	190-191
		H	l-CH₃-3-azep.(j)		i-PrOH/Et₂O
2AC	2-FC₆H₄	H	ch₂	bázis	119-121
		H	l-CH₃-2-pip.		hex./EtOAc
2AD	2-FC₆H₄	H	-	HC1 1/2H₂O	140-145
		H	l-CH₃-3-azep.(j)
2AE	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HC11/2H₂O	151-152
		H	l-C₂H₅-3-pip.		i-PrOH/Et₂0
2AF	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC11/2H₂O	224-225
		H	l-CH₃-3-(4H-pid.)		i-PrOH
2AG(a)	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HCI 1/2H₂O	150-154
		H	l-CH₃-3-pip.(k).		EtOAc/Et₂O
2AG(b)	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HC1-1/2H₂O	152-155
		H	1 -CH₃-3-pip.(k)		Et₂O
2AH	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	147-149
		H	l-CH₃-4-pip.		CH₃C₄
2AI	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC1 1/2H₂O	122-123
		H	l-CH₃-3-pird.	(1)	i-PrOH/Et₂O
2AJ	2-FC₆H₄	ch₃	ch₂	HCI	217-218
		H	l-CH₃-2-pird.		EtOH/Et₂O
2AK	4-C₂H₅C₆H₄	CH₃	ch₂	HC1-1/2H₂O	154-155
		H	l-CH₃-2-pird.		EtOH/Et₂O
2AL	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	156-158
		H	l-Bzhid.-3-azep.		Et₂O

HU 211 227 A9

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
2AM	1-naftil	H	ch₂	HC1	159-162
		H	l-Bzl.-2-pip.		MeOH/EtOH
2AN	4-NO₂C₆H₄	ch₃	ch₂	HC1	230-231
		H	l-CH₃-3-pip.		i-PrOH/Et₂O
2AO	1-naftil	H	-	HC1	135-137
		H	l-Bzl.-3-azep.		MeOH/Et₂O

a) A szabad bázis op.-ja 84-85 ’C (acetonitrilből).

b) A nem hidratált hidrokloridsó, amelyet MDC/metanol/dietil-éterből átkristályosítunk, op.-ja szintén 168-170 ’C.

c) A hidrokloridsó op.-ja 229-232 'C (etanolból).

d) A maleátsó op.-ja 153-154 ’C (acetonitrilből). (l)-l-metil-2-hidroxi-metil-pirrolidon ([a]p =-47,7’) és a (d)-l-metiI-2-hidroxi-metil-pirrolidin ([α]β = +50,Γ) és tionil-klorid reakciójából MDC-ben nyeljük a megfelelő (1) és (d)-l-metil-2-klór-metil-pirrolidineket. Ez utóbbit 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indollal DMF-ben reagáltatva kálium-karbonát jelenlétében és a terméket hidroklorid só formájában izolálva nyerjük a (l)-l-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot, op.: 235-238 ’C (metanol/éterből), [α]β = -7,4' (metanol), valamint a (d)-l-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot, op.: 235-238 ’C (metanol = éter elegyből), [a]p = +7,7’ (metanol).

e) Szilárd anyag, olajos anyagból kristályosítva, de nem átkristályosítva.

f) Szabad bázis, szilikagélen kromatografálva (1/1 = hexán/etil-acetát), majd acetonból átkristályosítva, op.-ja 122-123 ’C.

g) A hidroklorid só op.-ja 247-249 ’C (etanol/éter elegyből).

h) A kiindulási alkilezőszer l-metil-3-klór-meül-piperidin-hidroklotid, amely a reakció során átrendeződésen ment keresztül gyűrűexpanzióval.

i) A kiindulási alkilezőszer l-etil-3-klór-piperidin-hidroklorid, amely a reakció során gyflrűkontrakcióval átrendeződik.

j) A kiindulási alkilezőszer l-metil-2-klór-metiI-píperidin-hidroklorid, amely a reakció során gyűrüexpanzióval átrendeződik.

k) A 2AG(a) és a 2AG(b) példák termékei d- és 1-enantiomerek, [α]ρ =+3,Γ (metanol), illetve [a]p =-2,4‘ (metanol), amely vegyületeket melléktermékként izoláltuk 2E példák szerinti reakcióknál (d)- és (l)-l-metil-2-klór-metil-pirrolidinek mint alkilezőszerek alkalmazásával, amelyek gyűrüexpanzióval átrendeződésen mentek keresztül és megtartották sztereokonfigurációjukat a reakció során. Lásd a racém formát a 4A példában.

l) A hidroklorid-monohidrát op.-ja 115-116 ’C (izopropanol/éterből).

A N-rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport helyettesítése a (VII) általános képletű vegyületekben 3A példa

8,82 g (0,06 mól) 3-hidroxi-metil-4-meül-tio-morfolint feloldunk 500 ml toluolban, hozzáadunk 1,44 g (0,06 mól) 97%-os nátrium-hidridet nitrogénatmoszférában 0°-on. A kapott keveréket 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd visszafolyásig melegítjük és hozzáadunk

17,15 g (0,05 mól) l-metánszulfonil-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indolt. 3 óra elteltével a keveréket lehűtjük és jéggel kezeljük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így sűrű olajat nyerünk, amely megszilárdul. Az olajat toluolban oldjuk, szilikagélen kromatografáljuk, először 50%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk a reagálatlan kiindulási anyag eltávolítására, majd az eluálást csak etil-acetáttal folytatjuk a termékek eltávolítására. Ily módon 11,51 g nyers terméket nyerünk, amelyet acetonból átkristályosítunk, így 10,68 g l-[(4-metil-3-tiomorfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indolt nyerünk, op.: 127,5-127 *C.

A 3A példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

3. táblázat

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
3B	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	maleát	172,5-174
		H	5-CH₃-3-tiaz.(a)		EtOH
3C	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	124-126
		H	4-CH₃-2-tiom.		CH₃CN
3D	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC1	186-188
		H	4-Bzl.-3-mor.		i-PrOH/Et₂O
3E	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	137-139
		H	l-CH₃-2-ind.		EtOAc/Hex.

HU 211 227 A9

Példa száma	Rs	R₂/R₄	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
3F	1 -naftil	H	ch₂	bázis	75-78
		H	4-Bzl.-3-mor.
3G	1-naftil	H	ch₂	bázis (b)	68-75
		H	1,4-di-CH₃-pzl.

a) A terméket a 3A példa melléktermékeként nyerjük, amely példában kiindulási alkilezöszerként 3-hidroxi-metil-4-metil-tiomorfolint alkalmaztunk, ez a reakció átrendeződésen ment keresztül.

b) A mono-p-toluolszulfonát-kvatemer sót (1 g, op.: 220-222 C) úgy állítottuk elő, hogy 1 g 3G példa szerinti szabad bázist 0,45 g metil-p-toluolszulfonáttal reagáltattunk 5 ml acetonban, majd a terméket elválasztottuk, kloroform/éter eleggyel elkevertük és szárítottuk.

Az í-heteroaril-csoport katalitikus redukciója

4A példa

15,8 g (0,03 mól) l-(l-metil-3-piridínium)-2-metil-3(4-metoxi-benzoil)-1 H-indol-p-toluolszulfonátot feloldunk 250 ml etanolban, amely még 3 ml koncentrált sósavat is tartalmaz és Parr keverőben 1 g platina-oxid katalizátorjelenlétében szobahőmérsékleten redukáljuk kb. 345x10³ Pa túlnyomásnak megfelelő kezdeti hidrogénnyomás mellett. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnt, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, további 1 g friss katalizátort adagolunk és a hidrogénezést melegítés közben tovább folytatjuk. Amikor a redukció befejeződött, a katalizátort ismételten szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 17 g sárga olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk 3/1 = etil-acetát/aceton eleggyel, a terméket az utolsó frakciókból nyerjük. A kapott nyers terméket hidrokloridsóvá alakítjuk, ezt izopropanolból átkristályosítjuk, így

4,6 g l-(l-metil-3-piperidinil)-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 190-193 ’C.

A fenti 4A példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő 4. táblázatban összefoglalt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket.

4. táblázat

Példa száma	r₃	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
4B	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HC1 C₂H₅OH	140-143
		H	3-pip.		EtOH
4C	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	bázis	173-174
		H	2-pzl.		CH₃CN
4D	2-FC₆H₄	H	-	HC1	234-238
		H	l-CH₃-3-pip.		EtOH
4E	2-FC₆H₄	H	CH₃CH	HC1	154-164
		H	3-pip.	(b)	i-PrOH/Et₂O
4F	2-FC₆H₄	H	CH₃CH	bázis	98,5-100,5
		H	l-CH₃-3-pip.	(b)	i-PrOH
4G	2-FC₆H₄	H	CH₃CH	HC11/2H₂O	140-175
		H	l-CH₃-3-pip.	(c)	i-PiOH/Et₂0
4H	2-FC₆H₄	H	ch₃ch	HC1 1/2H₂O	216-219
		H	3-pip·	(c)	i-PiOH/Et₂O
41	1-naftil	H	ch₂	HC1	282-284
		H	2-pip.		EtOH/Et₂O

a) A hidroklorid 1/2H₂O op.-ja 150-151 'C (etanolbólj.

b) anti izomer, lásd 4E példa.

c) syn izomer, lásd 4F példa.

A trimetil-szilil-csoport helyettesítése

5. példa g (0,1 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-trimetil-szilil-metil-lH-indolt feloldunk 700 ml dietilénglikol-dimetil-éterben és hozzáadunk 15 ml (0,12 mól) l-metil-4-oxo-piperidint, miközben a lombikot nitrogénnel önlítjiik, 10 ml 3 Á molekulaszitát, majd a keveréket 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 17 g (0,11 mól) cézium-fluoridot, a keveréket 80-100 ’C hőmérsékleten kb. 12 órán át melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet MDC-vel mossuk, a szerves szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot ismételten etil-acetátban oldjuk és 1 n sósavval az oldatot extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, etil-ace24

HU 211 227 A9 tóttal extraháljuk, a szerves extraktumokat mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetót/aceton elegyben elkeverjük, a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, így 0,9 g

2- metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -[(1 -metil-4-hidroxi-4piperidinil)-metil]-lH-indolt nyerünk, op.: 138-140 ’C.

Egyéb eljárások

6A példa

17,1 g (0,04 mól) l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2metil-3-(4-metil-merkapto-benzoil)-ÍH-indol-hidrok]oridot feloldunk 200 ml kloroformban, hozzáadunk 100 ml kloroformban oldott 10 g (0,046 mól) m-klór-benzoesavat metanolos jégfürdővel végzett hűtés közben. A kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott narancsszínű olajat víz és kloroform között megosztjuk, a szerves fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. így 19,5 g világos narancsszínű olajat nyerünk, amelyet izopropil-alkoholban oldunk, koncentrált sósavval kezeljük, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, etanol/dietil-éterből átkristólyosítjuk, így 10,9 g l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2-metil3- (4-metilszulfonil-benzoil)- ΙΗ-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 245-256 ’C.

6B példa

A 6A példában leírtak szerint eljárva 1,09 (0,0025 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)- l-[(4-metil-3-tiomorfolinil)-metil]-l-indol-hidrokloridot feloldunk 15 ml MDC-ben és 423 μΐ 30%-os hidrogén-peroxiddal 423 μΐ hexafluor-aceton-szeszkvihidrátban oxidáljuk, majd a kapott terméket szabad bázis formájában izoláljuk, így

1,23 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(4-metil-3-tiomorfolinil>metil]-lH-indol-S-oxidot nyerünk, op.: 172— 174 ’C (aceton/kloroform elegyből átkristólyosítva).

7. példa

3,98 g (0,01 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(3piperidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot és 1,2 g (0,021 mól) propionaldehidet feloldunk 50 ml metanolban és hozzáadunk 0,63 g (0,01 mól) nátrium-ciano-bórhidridet és 3 g 3 Á molekulaszitót. A keveréket 24 órán át keverjük, a lombikot a nedvességtől szárítócsővel védjük, majd további 0,5 ml propionaldehidet és 0,63 g nátriumciano-bórhidridet adagolunk és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A keveréket ezután híg sósavba öntjük, koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük, a kapón olajat feleslegben adagolt éteres sósavval kezeljük, a szilárd anyagot elválasztjuk, acetonitrilből átkristályositjuk, így 3,3 g 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-1 - [(1 -propil-3-piperidinil)-metil]-1 H-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 225-227 ’C.

8A példa

3,7 g (0,0084 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l[(l-benzil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indolt elkeverünk 1 g 10%-os szénhordozós palládiummal és 50 ml metanollal és visszafolyatósig melegítjük nitrogénatmoszférában keverés közben, majd hozzáadunk 4 g ammónium-formátot részletekben kb. 5 perc alatt. A keveréket ezután visszafolyatás közben további 2 órán át keveijük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük, a maradékot koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, MDC-vel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott sárga olajat etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk éteres sósavat, a kiváló sziláid anyagot elválasztjuk, acetonitril/metanol elegyből átkristályositjuk, így 5,8 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -[(2-pirrolidinil)-metil)lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 170-172 ’C.

A 8A példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő 8. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

8. táblázat

Példa száma	Rj	R2/R4	(Alk)/Het	bázis/só	op./old.
8B	4-CHjOC₆H₄	ch₃	-	HC1-1/2H₂O	147-152
		H	3-pird.(b)		EtOH/Et₂O
8C	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	ch₂	HCl	264-266
		H	3-mor.(a)		MeOH
8D	4-CH₃OC₆H₄	ch₃	-	HCl	188-189
		H	3-azep.(b)		EtOH
8E	2-FC₆H₄	ch₃	ch₂	HCl	254-256
		H	5-CH₃-2-pird.(a)	EtOH/Et₂O
8F	2-FC₆H₄	H	ch₂	HCl	245-246
		H	2-pird.(c)		EtOH
8G	1-naftil	H	ch₂	HCL1/2H₂O	176-178
		H	3-mor.(a)		EtOH

a) A redukciót Pd/C katalizátoron végezzük ammónium-formát jelenlétében.

b) A kiindulási anyag a megfelelő N-benzhidril-vegyület, a redukciót csak Pd/C katalizátoron végezzük.

c) A kiindulási anyag a megfelelő 4-metoxi-benzil-vegyület, (lásd 1 AJ példa), a hasítást ekvimoláris mennyisége kiindulási anyag és α-klór-etoxi-formil-klorid melegítésével végezzük EDC-ben.

HU 211 227 A9

9. példa g (0,0046 mól) 2-metil-3-(4-nitrobenzoil)-l-[(Jmetil-3-piperidinil)-metil]-l H-hidrokloridot feloldunk 240 ml etanolban és hidrogénnel környezeti hőmérsékleten Parr keverőben kb. 345xl0³ Pa hidgorén túlnyomás mellett 4 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátoron redukáljuk. A redukció befejezése után a katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 35 ml etanolban oldjuk és dietiléterrel hígítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk, így 1,2 g 2-metil-3-(4-amino-benzoil)-l-[(l-metil3-piperidinil)-metil]-1 H-indoI-hidroklorid-hemihidrátot nyerünk, op.: 171-173 ’C.

10A példa

2,2 g (0,069 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l(3-azetidinil)-lH-indolt feloldunk 38 ml 97%-os hangyasavban és 13 ml 35%-os vizes formaldehidben és a kapott oldatot visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ammónium-hidroxid és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ily módon 2 g anyagot nyerünk, amelyet feloldunk 20 ml izopropanolban, az oldatot 348 mg 5 ml izopropanolban oldott maleinsavval reagáltatjuk, a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, így 0,66 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoiI)-l-(l-metil-3-azetidinil)-metil]-lH-indol-maleá tót nyerünk, op.: 131-133 ’C.

10B példa

A 10A példában leírtak szerint eljárva 1,5 g (0,004 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(3-morfolinil)metil]-lH-indolt reduktív metilezésnek vetünk alá 0,87 ml 37%-os formaldehid és 0,65 ml 95%-os hangyasav felhasználásával. A terméket szabad bázis formájában izoláljuk, ezt szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk, a terméket 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, így 1,2 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(4-metil-3-morfolinil)-metil]-lH-indolt nyerünk, op.: 125-126 ’C.

10C példa

A 10A példában leírtak szerint eljárva 1,25 g 3(1-naftil-karbonil)-1 -[(3-morfolinil)-metil]-1 H-indolt reduktív alkilezésnek vetünk alá 758 μΐ 37%-os formaldehid és 513 μΐ 97%-os hangyasav felhasználásával. A terméket hidrokloridsó formájában izoláljuk, ezt etanolból való átkristályosítással tisztítjuk, így 0,94 g 3-(l-naftil-karbonil)-l-[(4-metil-3-morfolinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 165-167 ’C.

HA példa g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol-maleát és 2,2 g (0,019 mól) piridin-hidroklorid keverékét keverés közben 210 ’C hőmérsékleten 5 órán át melegítünk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, 2 n sósavba öntjük, hígított nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és a vizes réteg pH-ját pH = 6 értékre sósavval beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, így 0,6 g sárga olajos anyagot nyerünk, ezt izopropanolban feloldjuk, feleslegben adagolt koncentrált sósavval és dietil-éterrel adagoljuk, A szilárd terméket izopropanol/éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,13 g 2-metil-3-(4-hidroxi-benzoil)-l-[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 282-284 ’C.

ΠΒ példa

A 11A példában leírtak szerint eljárva 1,5 g (0,004 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l,5-dimetil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indolt hasítunk 2,77 g (0,024 mól) piridin-hidroklorid alkalmazásával 210’-on, majd a kapott terméket hidrokloridsó formájában izoláljuk. így 0,91 g 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-1 -[(1,5-dimetil-2-pirrolidinil)-metil]-l H-indol-hidrokloridot nyerünk, op.: 274-275 ’C (metanol/dietil-éterből).

Biológiai vizsgálatok

A következő táblázatban összefoglaljuk a találmány szerinti vegyületek vizsgálata során nyert adatokat, ezek a vizsgálatok a következők: acetilkolinindukált adnormális konstrikciós vizsgálat (ACH) (ED₅₀ értékben, mg/kg dimenzióban vagy pedig az adott dózisnál a százalékos gátlással kifejezve), antibradykinin vizsgálat (BDK) (ED₅₀ értékben vagy az adott dózisban a százalékos gátlásban kifejezve), ecetsav-indukált rángatózási vizsgálat patkányoknál (RW) (ED₅₀ értékben vagy az adott dózisnál a százalékos gátlásban kifejezve), valamint a Randall-Sellitto (RS) mancs nyomási vizsgálat [a minimum hatásos dózissal (MED), kifejezve mg/kg ED₅₀]. A kifejlődő adjuváns artritisz (AA), valamint a plazma fibronektin (FN) vizsgálatok során nyert adatokat százalékos gátlásban fejezzük ki, azaz a nem injekciózott tappancs gyulladás (NIP) és az injekciózott tappancs (RPV) gátlásával, valamint a plazma fibronektin szint csökkentésével fejezzük ki a * és jelölés jelzi a statisztikus szignifikanciát p <0,01 és p <0,05 szinteknél. A p <0,05 értéket mutató vegyületeket tekintjük aktívnak. A nem statisztikusan szignifikáns eredményeket jellel jelöljük. Az acetilkolin-indukált abdominális konstrikciós vizsgálatnál a vizsgálandó vegyületeket vagy tragantgumi szuszpenzió (GT) formájában vagy vizes oldat formájában adagoljuk, amelyeket úgy nyerhetünk, hogy a vegyület oldására éppen elegendő híg, vizes metánszulfonsavat (MS) vagy pedig híg, vizes tejsavat (LA) adagoltunk. A vegyületeket az előállításukra szolgáló példa számával jelöltük. Mindegyik adatot az anti-bradikin, a patkány rángatódzási és a Randall-Sellitto vizsgálat során orális adagolással nyertük. Az IA és a Depr. jelölések jelentése inaktív és depresszáns.

HU 211 227 A9

9. táblázat

Példa száma	ACH	BDK	RW	NIP	RPV	RS
1A(HC1)	9		3
1B		69		88*	65*
IC	21		10
1D	10%/100
1F	22		26
1G	10%/100
	6 (iv)
1H	20%/100			92*	63*
11	38 (MS)		32	61*	19**
	5 (iv)
ÍJ	32		45	61, 59	52. 40
1K	33		40	76*	50*
IL	62			83’	60*
1M	25%/100					0,1
	7 (iv)
IN	91		28,3
1O	71
IP	144			38*	43’
iQ	45
ÍR	20%/100
IS	21			73*	36*
1T	64
1U	22
IV	25		7
1W	35%/100
IX	20		12	-	23’
1Y	21		3	67*	48*
	10 (se)
	2 (iv)
ÍZ	14
	3 (iv)
1AA	23		20
	5 (iv)
1AB	19		10
1AC	40%/100
1AD	34
1AE	30%/100
1AF	19
1AG	0%/100
2A	32			86*	69*
2B (HC1)	32,23		25	69*	52*	10
	8 (iv)			67*	49’
2C	49			55*	27*
2D (bázis)	8	2,4	2	99*	78*

HU 211 227 A9

Példa száma	ACH	BDK	RW	NIP	RPV	RS
2E (d,l)	27	35 (se)	6	-	24*	0,03
	6 (iv)	IA(po)
2E (1)	47,36		30
2E(d)	35		13
2F	45			50*	21’	3
	4 (iv)			-	15*
2G	26		3	93’	73*
2H (HC1)	33		22	69’	51*
21 (bázis)	40		5	70*	51*
2J	6 (Depr.)		0,5	66*	27*
2K	16		23	68*	54’
	11 (>v)
	10 (se)
2L	11		2
2M	53
2N	46
20	8		5	65*	44*
2P	9 (Depr.)		98%/30
	0,03
	0,05 (iv)
2Q	20%/100
2R	22		100%/30		57’	29*
2S	50			33*	21*
2T	205/300			92’	68*
2U	30%/100		50%/30	-	-
2V	20		15
2W	11 (Depr.)		3
2X	29		82%/100	43*	-
2Y	43			46*	15*’
2Z	20%/100
	80%/30
	(iv)
2AA	65			65*	-
2AB	30%/100
2AC	10 (Depr.)
2AD	20%/100			-	-
2AE	26		15%/30
2AF	11		15	93*	78’
2AG (1)	30
2AG (d)	22		9
2AH	4,5	30%/3	74%/30
2A1	11,13		4
2AJ	72		6	31*	-
2AK	40		7	-	-
2AL	20%/100

HU 211 227 A9

Példa száma	ACH	BDK	RW	NIP	RPV	RS
2AN	30%/100
3A	33		13
3B	60%/100
3C	30
3F	2,2 (iv)
4A (d,l)	33		57%/17	50*	26*
4B	15		10	91*	79*
4C	22		20
4D	65%/100			80*	-
	50%/30
4E	43
4F	24		6	45*	27*
4G	19		7
4H	25		4
41	30%/30
5	23		9,1
6A	9		5	93*	81’
6B	5
7	18
8A	41		25
8B	29
8G	100%/30
9	12		9
10A	40
10B	29
10C	50%/30

Bizonyos (Π) általános képletnek megfelelő fentiekben ismertetett vegyületeket is aktívnak találtunk az acetilkolin-indukált abdominális konstrikciós vizsgálatnál. Ezek adatait a következő 10. táblázatban foglaljuk össze.

10. táblázat

Kész. száma	ACH
lA(a)	10%/100
1D	65
IP	66 (p. o.)
	9,7 (i. v.)
IQ	30%/100

a) Racém p-toluolszulfonát.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket, amelyeket közelebbről a fentiekben határoztunk meg, aktívnak mutatkoznak az egér vasa deferens vizsgálatnál, és a CP 55 940 kötési vizsgálat során, aktívnak tekintjük azokat a vegyületeket az MVD tesztben, amelyek IC^ szintje 5 μηιόΐ vagy kevesebb. A kapott vizsgálati eredményeket IC₅₀-ben kifejezve a következő 11. táblázatban foglaljuk össze.

11. táblázat

Példa száma	MVD	CP
1G	0,05
1M	0,091
IN	0,094
IP	0,028
IV	0,130
IX	0,150
1Y	0,052
ÍZ	0,048
1AA	0,127
1AB	0,56
1AC	0,111
1AF	0,542
1AH	0,330
2E	0,063
2H	0,134
2J	0,003
2M	0,039

HU 211 227 A9

Példa száma	MVD	CP
2P	0,00022	1,4
2Q	0,002
2R	0,001
2U	0,107
2W	0,008
2Z	0,082
2AB	0,013
2AC	0,003
2AK	0,025
2AM	0,051
2AO	0,48
3F	0,224
3G (bázis)	0,015	92%/l gmól
3G (kvaterner)	0,156	45%/l pmól
4A	0,65
41	0,0003
8E	0,160
8F	0,325
8G	0,0047
10A	0,495
10C	0,0004
11A	0,284
11B	0,217

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sói - a képletben R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport, amely egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, vagy metilén-dioxi-csoport, lehet továbbá 2- vagy 4-bifenil- vagy 1- vagy 2-naftil-csoport vagy 1- vagy

2-naftil-csoport, amely egy- vagy kétszeresen valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkil-merkapto-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy trifluor-metil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két valamely következő szubsztituens: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetekben,

Alk jelentése rövid szénláncú alkilén-csoport, amely

1-4 szénatomos és amely rövid szénláncú alkil-csoportot is tartalmazhat,

3-pirrolidinil-csoport, amely bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport vagy 2-,

3- vagy 4-piperidinil-csoport, amely bármelyik gyűrű szénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá lehet 3-hidroxi-3-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-csoport, és mindegyik említett Hét csoport lehet a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy azon valamely következő csoporttal szubsztituált: rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxi-benzil-, vagy benzhidril-csoport, és n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 0, ha az Alk csoport olyan gyűrű szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport gyűrű N atomjával

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R₃ jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két valamely következő szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-merkapto- vagy rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoport vagy jelenthet 1-naftil-csoportot is,

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkiI)-2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 3-hidroxi-3-piperidinil-, vagy 4-hidroxi-4-piperidinil-csoport és mindegyik említett Hét csoport lehet a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy azon valamely következő csoporttal szubsztituált: rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkoxibenzil- vagy benzhidril-csoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 0.

4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 és Alk jelentése CHR’ csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 és Alk jelentése CH₂CH₂-csoport.

6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R₄ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a 4-, 5-,

6- vagy 7-helyzetekben, és

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil- vagy

4- hidroxi-4-piperidinil-csoport, ahol bármelyik említett Hét csoport lehet a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy valamely következő csoporttal szubsztituált: rövid szénláncú alkil-, benzil-, 4-rövid szénláncú alkoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport.

7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

HU 211 227 A9

R₃ jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil- vagy 1-naftil-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 5-fIuoratom, és Hét jelentése N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-piperidinil-csoport.

8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 0.

9. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 1 és Alk jelentése CHR’ csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 1 és Alk jelentése 1,2-etilén-csoport.

11. A 8. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -(1 -metil-3-piperidinil)-lH-indol.

12. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1-((1,5-dimetil-2-pirrolidinil)-metil]-l H-indol.

13. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 3-(4-metoxi-benzoil)-1 -[(metil-2-pirrolidinil)-etil]1 H-indol.

14. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[l-(l-metil-3-piperidinil)-metil]-1 H-indol.

15. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l-metil-2-pirrolidinil)-metil]-1 H-indol.

16. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 3-( 1 -naftil-karbonil)-1 - [(1 -metil-2-piperidinil)-metil]-l H-indol.

17. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 - [(1 -metil-2-pirrolidinil)-metil]-l H-indol.

18. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-((l-metil-3-pirrolidinil )-metil ]-1 H-indol.

19. A 9. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -[(1 -metil-2-piperidinil )-metil ]-1 H-indol.

20. A 10. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1 -[2-( 1 -metil-2-pirrolidinil)-etil]-lH-indol.

21. A 10. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-1-(2-(1 -metil-2-pirrolidini l)-etil]-1 H-indol.

22. A 10. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 5-fluor-3-(4-metoxi-benzoil)-1-(2-( 1-metil-2-pirrol idi ni l)-etil ] -1 H-indol.

23. A 10. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 3-(4-metoxi-benzoil)-1-(2-( l-metil-2-piperidinil)etil]-1 H-indol.

24. Eljárás rheumatikus vagy gyulladásos tünetekkel kapcsolatos fájdalmak enyhítésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek analgetikus, rheumaellenes vagy gyulladás gátlásra hatásos mennyiségben az 1. igénypont szerinti 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃-CO-l[Het(Alk)_n]-lH-indolt adagolunk.

25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet adagolunk, amelynek képletében R₃ jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil- vagy 1-naftil-csoport,

R₄ jelentése hidrogén- vagy 5-fluoratom, és

Hét jelentése N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-5-rövid szénláncúalkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-piperidinil-csoport.

26. Gyógyszerkészítmény rheumatikus vagy gyulladásos tünetekkel járó fájdalmak enyhítésére, amely hatóanyagként analgetikus, rheumaellenes vagy gyulladás elleni hatásos mennyiségben valamely, 1. igénypont szerinti 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃-CO-l[Het(Alk)_n]-l H-indolt tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyaggal együtt.

27. A 26. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyag képletében

R₃ jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil- vagy 1-naftil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 5-fluoratom, és Hét jelentése N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-5-rövid szénláncúalkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-piperidinil-csoport.

28. Eljárás glaukóma kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az intraokuláris nyomás csökkentésére hatásos mennyiségben (I) általános képletnek megfelelő 2-R₂-3-R₃-CO-l-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-(Alk)_n]-l H-indolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy rövid szénláncú alkilkvatemer ammónium sóját adagoljuk - a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-merkapto-csoport vagy lehet még 1-naftil-csoport is,

Alk jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, amely 14 szénatomos és tartalmazhat még egy rövid szénláncú alkilcsoportot is,

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, ahol mindegyik említett Hét csoport lehet a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy azon szubsztituált rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoporttal, n értéke 0 vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 1, ha az Alk csoport olyan gyűrű szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N atomjával -.

29. Gyógyszerkészítmény az intraokuláris nyomás csökkentésére, amely hatóanyagként az intraokuláris nyomás csökkentésére hatásos mennyiségben (Γ) képletű 2-R₂-3-R₃-CO-I-[(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)(Alk)_n]-1 H-indolt vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy rövid szénláncú alkilkvatemer ammónium sóját tartalmazza - a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

HU 211 227 A9

R₃ jelentése fenilcsoport vagy valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-merkapto-csoport vagy lehet még 1-naftil-csoport is, 5

Alk jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, amely ΙΑ szénatomot tartalmaz és tartalmazhat még egy rövid szénláncú alkilcsoportot is,

Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di(rövid szénláncú alkil)-2pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, ahol mindegyik Hét csoport lehet a nitrogénatomon szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált, n értéke 0, vagy 1, kivéve, hogy n értéke nem 1, ha az Alk csoport olyan gyűrű szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos a Hét csoport N atomjával