HU211967A9 - 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek - Google Patents

3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek Download PDF

Info

Publication number
HU211967A9
HU211967A9 HU9500541P HU9500541P HU211967A9 HU 211967 A9 HU211967 A9 HU 211967A9 HU 9500541 P HU9500541 P HU 9500541P HU 9500541 P HU9500541 P HU 9500541P HU 211967 A9 HU211967 A9 HU 211967A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
morph
indole
base
dmf
mdc
Prior art date
Application number
HU9500541P
Other languages
English (en)
Inventor
Susan J Ward
Malcolm R Bell
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Priority to HU9500541P priority Critical patent/HU211967A9/hu
Publication of HU211967A9 publication Critical patent/HU211967A9/hu

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány háttere (a) A találmány tárgya
A találmány 2-R2-3-ariI-karbonil-l-amino-alkilΙΗ-indolt tartalmazó antiglaukómás készítményekre és alkalmazására vonatkozik.
(b) A technika állása
Deschamps és munkatársai az US 3 946 029 számú iratban (a) általános képletű vegyületeket ismertetnek, a képletben
A jelentése alkiléncsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatommal, metoxicsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport és
R4és R5 jelentése azonos vagy különböző 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot, pirrolidinocsoportot vagy morfolinocsoportot képeznek.
A vegyűletek fibrinolitikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
Lényegében ugyanezt az ismertetést adja Inion és munkatársai: Eur. J. of Med. Chem 10 (3), 276-285 (1985). Mindkét irodalom közelről leírja a 2-izopropil3-(3-piridil-karbonil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-indolt.
Herbst az US 3 489 770 számú iratban általánosan ismerteti a (b) általános képletű vegyületeket, ahol R] jelentése rövidszénláncú dialkil-amino-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport, és morfolinocsoport és
R; jelentése rövidszénláncú cikloalkanoilcsoport és adamantanil-karbonil-csoport.
Bár nem tartozik a fenti körhöz, a Herbst szabadalom ismertet több olyan vegyületet, ahol
R2 jelentése aril-karbonil-csoport.
A vegyűletek gyulladásgátló, hipotenziás, hipoglikémiás és a központi idegrendszerre gyakorolt hatással rendelkeznek.
Tambute: Acad. Sci. Comp. Rend. Ser. C 275(20),
1239-1242 (1974) (c) általános képletű vegyületet ismertet, ahol n értéke 2 vagy 3.
A vegyület felhasználását nem említi.
Bell az US 4 581 354 számú iratban 3-aril-karbonilés 3-cikloalkil-karbonil-l-amino-alkil-lH-indolokat ismertet, amelyek analgetikus, antireumatikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
Összefoglalás
A készítmény vonatkozásában a találmány glaukóma kezelésére alkalmas készítményre vonatkozik, amely gyógyszerészeti hordozóanyagot és a szemen belüli nyomás csökkentésére alkalmas mennyiségben
2-R2-3-R3-karbonil-l-amino-alkil-lH-indolt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza.
Az eljárás vonatkozásában a találmány tárgya eljárás glaukóma kezelésére, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló betegnek a szemen belüli nyomás csökkentésére alkalmas mennyiségben 2-R2-3-R3-karbonil1- amino-alkil-lH-indolt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk.
A vegyület vonatkozásában a találmány bizonyos új 2R2-3-R3-karbonil-lH-indolokra vonatkozik, amelyek glukóma elleni szerként alkalmazhatók.
Az előnyös megvalósítási módok részletes ismertetése
A találmány tárgya közelebbről galukóma elleni készítmény, amely hatóanyagként (I) általános képletű
2- R2-3-R3-karbonil-1 -amino-alkil-1 H-indol-származékot tartalmaz, a képletben
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, klór- vagy fluoratom,
R3 jelentése fenilcsoport (vagy egy-három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-metil-csoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, rövidszénláncú dialkil-amino-csoport vagy rövidszénláncú alkilmerkapto-csoport), metilén-dioxi-fenil-csoport, benzilcsoport, sztirilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-sztiril-csoport, 1- vagy 2-naftilcsoport (vagy egy-két szubsztituenssel szubsztituált 1- vagy 2naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport), (lH-imidazoI-1il)-naftilcsoport, 2-(l-naftil)-etenil-csoport, 1(l,2,3,4-tetrahidro-naftil)-csoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport, pirenilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo[b]furil-csoport, 2- vagy 3-benzo[b]tienilcsoport, 5-(lH-benzimidazolil)-csoport vagy 2-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, amelyek a 4-, 5-, 6- vagy 7helyzetben találhatók,
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Alk jelentése -(CH2)n- képletű rövidszénláncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált ilyen rövidszénláncú alkiléncsoport,
N=B jelentése rövidszénláncú N,N-dialkil-amino-csoport, 4-morfolinilcsoport, 2-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 4-morfolinilcsoport, 3-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy 3-hidroxi-l-piperidinil-csoport.
A találmány oltalmi köréhez tartoznak bizonyos új (1) általános képletű vegyűletek, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-metil-fenil-csoport, rövidszénláncú trialkoxi-fenil-csoport, benzilcso2
HU 211 967 A9 port, rövidszénláncú alkoxi-sztiril-csoport, (1Himidazol-1 -il)-naftil-csoport, 2-(l -naftil)-etenilcsoport, l-(l,2,3,4-tetrahidro-naftil)-csoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport vagy pirenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
Z jelentése oxigénatom,
Alk jelentése 1,2-etilén-csoport és N=B jelentése 4-morfolinil-csoport.
Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a rövidszénláncú alkilcsoport és rövidszénláncú alkoxicsoport egyértékű alifás csoportot, így elágazó szénláncú csoportot jelent, amely 1-4 szénatomos, és lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilesöpört, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, metoxiesoport, etoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, butoxicsoport, és szek-butoxiesoport.
A halogénatom fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
Az (I) általános képletü vegyületeket részleteiben a Bell US 4 581 354 számú iratban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő. Az említett irat leír több, (I) általános képletü vegyületet, ezek intermedierjeit és előállítási eljárásait.
A Bell szabadalomban ismertetett egyik eljárás szerint a Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-l H-indolt X-Alk-N=B képletü rövidszénláncú amino-alkil-halogeniddel vagy amino-alkiltoziláttal reagáltatunk, a képletben
X jelentése halogénatom vagy toluol-szulfonil-oxicsoport,
Alk és N=B jelentése a fenti.
A reakciót előnyösen a reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezzük, amelyre példaként említhető a dimetil-formamid (továbbiakban DMF), dimetil-szulfoxid (továbbiakban DMSO), rövidszénláncú alkanol vagy acetonitril. Savmegkötőszerként alkalmazható alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, alkálifém-amid, így nátrium-amid vagy alkálifém-hidroxid, így kálium-hidroxid. Oldószerként előnyösen alkalmazható a DMF és DMSO, savmegkötőszerként előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrid, kálium-karbonát és kálium-hidroxid. A reakciót mintegy 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-l H-indolok előállíthatók, ha 2-R2-R4-szubsztituált indolt rövidszénláncú alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, és a kapott Grignard reagenst megfelelő R3-karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót a reakciókörülmények között inért szerves oldószerben, így dimetiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF) végezzük -5 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Egy másik módszer szerint a Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatók, ha 2-R2-R4-szubsztituált-l-amino-alkil-lH-indolt (R3-CO-X) képletü megfelelő R3-karbonsav-halogeniddel reagáltatunk Lewis-sav, így alumínium-klorid és a reakciókörülmények között inért szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként alkalmazhatók klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid (továbbiakban MDC) vagy etilén-diklorid (továbbiakban EDC). A reakciót 0 “C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az intermedierként alkalmazott 2-R2-R4-szubsztituált-l-amino-alkil-1 H-indolok két módszer egyikével állíthatók elő. Az egyik módszer szerint 2-Rz-Kjszubsztituált-indolt X-Alk-N=B általános képletü, rövidszénláncú amino-alkil-halogeniddel vagy amino-alkil-toziláttal reagáltatunk, ahol
X, Alk és N=B jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében, és a reakciókörülmények között inért szerves oldószerben. A reakció körülményei azonosak az (I) általános képletü vegyületeknek 2-R2-R4-szubsztituált-indol amino-alkil-halogeniddel vagy toziláttal végzett alkilezésével történő előállításánál ismertetett körülményekkel.
A második módszer szerint 2-R2-R4-szubsztituáltindolt X-Alk’-CO-N=B általános képletü rövidszénláncú halogén-alkán-amiddal reagáltatunk, ahol Alk’jelentése -(CH2)n- képletü rövidszénláncú alkilén csoport, ahol n’ értéke 1 vagy 2 vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált ilyen rövidszénláncú alkiléncsoport,
X és N=B jelentése a fenti.
A reakciót erős bázis jelenlétében végezzük, és a kapott 2-R2-R4-szubsztituált-1 H-indol-1 -alkán-amidot lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A 2-R2-R4szubsztituált-indol rövidszénláncú halogén-alkánamiddal történő reagáltatást megfelelő szerves oldószerben, így DMF-ben végezzük -5 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten. Az amid lítium-alumíniumhidriddel történő redukálását inért szerves oldószerben, így dietil-éterben, THF-ben vagy dioxánban végezzük -5 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten.
A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló másik módszer szerint 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-1 -(toziloxi-rövidszénláncú- alkil)- vagy 1-(halogén-rövidszénláncú alkil)-1 H-indolt mólekvivalens mennyiségű HN=B általános képletü aminnal reagáltatunk a reakciókörülmények között inért szerves oldószerben, így acetonitrilben, rövidszénláncú alkanolban, vagy DMF-ben. A reakciót előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a reagenseket a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén melegítjük.
Az Alk helyén 1,2-etilén-csoportot tartalmazó 2R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-l-(2-tozil-oxi-etil)vagy l-(2-halogén-etil)-l H-indol előállítható, ha 2-R2R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-indolt rövidszénláncú alkil-lítiummal, például n-butil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, így THF-ben, dioxánban vagy dietil-éterben, majd a kapott lítiumsót etilén-oxiddal reagáltatjuk. A kapott 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3karbonil-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indolt toluol-szulfonilkloriddal reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, amelynek során l-(2-tozil-oxi-etil)-lH-indolt, míg foszfor-trihalogeniddel reagáltatva a megfelelő l-(2halogén-etil)-l H-indolt kapjuk.
HU 211 967 A9
A 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-l-(halogénrövidszénláncú alkil)-ΙΗ-indol, ahol Alk jelentése a másik lehetséges jelentés, előállítható, ha 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-indolt rövidszénláncú dihalogén-alkánnal reagáltatjuk erős bázis, így nátrium-klorid jelenlétében inért szerves oldószerben, így DMF-ben. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük.
A Z helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő, Z helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületet foszfor-pentaszulfiddal melegítjük piridinben.
Egy vagy több, fent ismertetett eljárással előállított vegyületek különböző funkciós csoportjainak további kémiai átalakításával más (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. így például, az R3 helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előnyösen előállíthatók a megfelelő, R3 helyén nitrofenilcsoportot tartalmazó vegyületek redukciójával.
A redukció megvalósítható katalitikusán hidrogénnel, például platina-oxid katalizátoron szobahőmérsékleten és megfelelő szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, vagy ezek elegyében, ahol a hidrogényomás mintegy 30-60 p.s.i.g. Alternatív módon, a redukció megvalósítható kémiailag, például vassal sósav jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Azokra a szokásos és szakember számára jól ismert további egyszerű kémiai átalakításokra, amelyekkel az R3-karbonil-csoporthoz, (C=O)R3, kapcsolódó funkciós csoportok megváltoztathatók, példaként említhető az aril-éter-csoport hasítása, például piridin-hidrohalogenidsóval, amelynek során a megfelelő fenol-vegyület (R3 jelentése hidroxi-fenil-csoport) keletkezik; az R3 helyén aminocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy naftilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő halogén-fenil- vagy halogén-naftilszármazékok megfelelő aminnal történő reagáltatásával réz-halogenid jelenlétében vagy réz-cianid segítségével; a benzil-oxi-csoporttal szubsztituált vegyületek katalitikus debenzilezése, amelynek során a megfelelő fenolszármazék (R3 jelentése hidroxi-fenil-csoport) keletkezik; vagy az aminocsoporttal szubsztituált származékok reduktív alkilezése, amikor is a megfelelő rövidszénláncú dialkil-amino-származék keletkezik.
A szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóvá alakíthatók, amelyhez a bázist savval reagáltatjuk. Hasonló módon, a szabad bázis visszaállítható a savaddiciós sóból a szokásos módon, vagyis a sónak hideg, gyenge vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal történő kezelésére. Az így kapott bázis ugyanazzal vagy eltérő savval kölcsönhatásba léphet, és így ugyanazon vagy eltérő savaddiciós sóvá visszaalakítható. Ez azt jelenti, hogy a bázisok és ezek savaddiciós sói egymásba kölcsönösen átalakíthatók.
Ennek megfelelően, az (I) általános képlet nemcsak a bázis szerkezeti konfigurációját jelöli, hanem megmutatja azokat a szerkezeti sajátságokat, amelyek közösek az összes (I) általános képletű vegyületben, amelyek akár szabad bázis, akár savaddiciós só formájában lehetnek. Azt találtuk, hogy a közös szerkezeti részek következtében az (I) általános képletű bázisok és ezek savaddiciós sói farmakológiai hatással rendelkeznek, amit később közelebbről ismertetünk. Ez a vele járó farmakológiai hatás gyógyszerészeti célra kihasználható, ha a szabad bázist önmagában vagy farmakológiailag alkalmazható savval, vagyis az állati szervezetre nézve ártalmatlan savakkal képzett savaddiciós sót hatékony dózisban adagoljuk úgy, hogy a szabad bázis által reprezentált és közös szerkezeti egységekkel velejáró kedvező tulajdonságokat nem gyöngítik az anionok által kiváltott mellékhatások.
Az (I) általános képletű vegyületek sói farmakológiai hatásának kihasználásához előnyösen természetesen farmakológiailag alkalmazható sókat használunk. A vízben történő oldhatatlanság, nagy toxikusság vagy a kristályos jelleg hiánya miatt egyes sók farmakológiai alkalmazásra alkalmatlanok vagy kevésbé előnyösek, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók a fent említett vizes bázisokkal megfelelő, farmakológiailag alkalmazható bázisra bonthatók, vagy az anionra is kiterjedő kettős bontással, például ioncserés eljárással a kívánt, farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatók.
Emellett, a farmakológiai alkalmazástól eltekintve, a sók felhasználhatók a szabad bázis származékainak jellemzésére vagy azonosítására, valamint az elválasztás és tisztítás folyamatában. Az összes savaddiciós sóhoz hasonlóan, a jellemzéshez vagy tisztításhoz alkalmazott sók kívánt esetben felhasználhatók a farmakológiailag alkalmazható szabad bázis előállítására, amelynek során a sót vizes bázissal reagáltatjuk, vagy alternatív módon farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatók például ioncserés eljárással.
A savaddiciós sók előállításához a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk, és a sót közvetlenül vagy az oldat koncentrálásával izoláljuk.
A szokásos farmakológiai vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek kannabionid receptor agonista hatást mutatnak, és így glaukóma elleni szerként alkalmazhatók.
Korábban kimutatták, hogy a marijuána szívása csökkenti a szemen belüli nyomást [Helper és Frank: Marijuana Smoking and Intraocular Pressure, J. am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971)]. A delta-9-tetrahidrokannabinol helyi adagolása vagy szisztémiás befecskendezése, amely a marijuána egyik lényeges hatóanyaga, szintén csökkenti a szemen belüli nyomást (Pumell és Gregg: delta-9 Tetrahydrocannibinol, Euphoria and Instraocular Pressure in Mán., Ann. Opth. 7, 921—923 (1975); Green és Pederson: Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. eye Research, 15, 499-507 (1973); Colasanti, Craig és Allara: Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Cannabiol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research, 39, 252-259 (1984). Ha4
HU 211 967 A9 sonlóképpen, a szintetikus kannabioidok szintén csökkentik a szemen belüli nyomást (Green, Symunds, Olivér és Elijah; Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids, Curr Eye Research, 2, 247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris és Howes: Ophthalmology, 88, 270277 (1981); Colasanti és munkatársai fent idézett műve). Cannabionoid receptor kötőhelyként definiálhatók azok, amelyekhez a rádió jelölésű 4-(l,l-dimetilheptil)-2,3’-dihidroxi-6’-alfa-(3-hidroxi-propil)1’,2',3’,4’,5’,6’-hexahidro-bifenil (CP 55940) specifikusan és telítve kötődik, és a kötőhelyek heterogén módon oszlanak el az agyban (Devane, Dysarz, Johnson, Melvin és Howlett: Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34, 605-613 (1988). A természetes és szintetikus kannabinoidok és a találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselői kötődnek a CP 55940 kötőhelyekhez. A besorolás, hogy egy molekula agonista vagy antagonista, megoldható az in vitro egér vasa deferencia (MVD) preparátummal, ahol az MVD preparátum összehúzódást nem gátló vegyületeket agonistának, és az összehúzódást nem gátló vegyületeket antagonistának tekintik. Feltételezhető, hogy a kannabinoid receptorokra gyakorolt agonista hatás közvetíti a kannabinoidok glaukóma elleni hatását, és a receptorra kifejtett agonista hatás összefüggésben van a szem belső nyomásának csökkenésével. Ennek megfelelően, az (I) általános képletű vegyületek kannabinoid receptor agonista hatásuk alapján felhasználhatók a szem belső nyomásának csökkentésére, és így a galukóma kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket a farmakológiái alkalmazáshoz dózisegységgé, így orális adagolásra alkalmas tablettává vagy kapszulává alakítjuk önmagukban vagy megfelelő hordozóanyaggal, így kalciumkarbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, akácia-gumival vagy hasonló anyaggal kombinálva. Emellett, a vegyületek kiszerelhetők orális vagy helyi adagolásra alkalmas vizes oldat vagy vizes-alkoholos, glikolos vagy olajos oldat vagy olaj-a-vízben típusú emulzió formájában a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos módon.
A készítményekben a hatóanyag százalékos menynyisége változtatható, és így a kívánt dózis beállítható. Egy adott betegnél adagolt dózis a klinikai körülményektől függően változik, és meghatározza az adagolás módja, a kezelés időtartama, a beteg mérete és fizikai állapota, a hatóanyag hatékonysága és a beteg hatóanyagra gyakorolt reakciója. A hatóanyag szükséges dózisát tehát az orvos a fenti kritériumok figyelembevételével és tudásának a beteg érdekében történő legjobb felhasználásával határozza meg.
Az (I) általános képletű vegyületek molekuláris szerkezetét infravörös, ultraibolya és NMR spektrumok alapján határozzuk meg. A szerkezetet igazolja az elemanalízis számolt és mért értékei közötti összefüggés.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. Az olvadáspontokat korrekció nélkül adjuk meg.
Az Intermedierek előállítása
A. 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-idolok
JA preparátum
0,05 mól metil-magnézium-bromid mintegy 45 ml vízmentes dietil-éterben felvett oldatához 0 “C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában 6,0 g (0,04 mól) 2,7dimetil-indol 30 ml vízmentes éterben felvett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és 8,53 g (0,05 mól) 4-metoxi-benzoil-klorid 20 ml vízmentes éterben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet mintegy 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd gőzfürdőn további 2 órán keresztül kevertetjük, végül jeges vízzel kezeljük. Felesleges mennyiségben ammónium-kloridot adunk hozzá, és az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szüljük, majd vízzel és éterrel alaposan mossuk. így 8,5 g (76%) 2,7-dimetil-3(4-metoxi-benzoil)-indolt kapunk.
Olvadáspont: 182-184 °C.
1B-1BN preparátum
Az 1A preaparátumnál megadott leíráshoz hasonló módon, az alkalmazott 2,7-dimetil-indolt és 4-metoxibenzoil-kloridot a megfelelő 2-R2-R4-szubsztituált-indollal és a megfelelő aroil-kloriddal (R3-CO-C1) helyettesítve állíthatók elő az A táblázatban megadott 2-R2-R4szubsztituált-3-aril-karbonil-indolok. Egyes esetekben a termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható az (I) általános képletű végtermék szintézisének következő lépésében, és olvadáspontot nem adunk meg. Néhány esetben nem mértük le a terméket, ezért a kitermelés nem számítható. Ebben, és a leírásban következő többi táblázatban az op/oldószer oszlopban ’C mértékegységben adjuk meg a termék olvadáspontját és az átkristályosításhoz alkalmazott oldószert, és a kitermelés oszlopban adjuk meg a százalékos kitermelést.
A táblázat
Pre. r2 r3 r4 Op. (C)/oldószer Kiterm.
1B ch3 4-CH3C6H4 - 215-217/DMF-H2O 85%
IC ch3 4-CH3SC6H4 -
ID CH3 4-NO2C6H4 - 23%
IE ch3 4-CH3OC6H4 5F 199-202/i-PrOH
1F ch3 4-CH3OC6H4 7-F 204-205/H20 42%
1G ch3 4-CH3OC6H4 7-CH3O 215-217/DMF-H2O 68%
HU 211 967 A9
Pre. R2 R3 r4 Op. CC)/oldószer Kiterm.
IH CH3 4-CH3OC6H4 5/7-F(a) 55%
11 ch3 4-FC6H4 - 199-201/EtOH 38%
ÍJ ch3 3,4-OCH2OC6H3 - 210-213/i-PrOH 60%
IK ch3 3-Benzo[b]tienil - 181-183 64%
IL ch3 2-benzo-[b]furil - 218-210/i-PtOH 62%
IM ch3 2-CH3OC6H4 - 203-206/EtOH 75%
IN ch3 3-F-4-CH3OC6H3 - 160-165/EtOH 39%
1O ch3 2-naftilesoport - 208-213/i-PrOH 57%
IP H 4-CH,OC6H4 5-CH3 189-192/EtOH 42%
IQ CH, 3-FC6H4 - 64%
ÍR ch, 2-FC6H4 - 216-218/i-PrOH 44%
IS ch3 4-CnC6H4 - 211-213/EtOAc 7%
IT CH+ c6h5 4-CH3 176-179/EtOAc 65%
1U ch3 4-C2H5C6H4 - 199-201/EtOAC 70%
IV ch3 3-NO2C6H4 - 218-221/DMF-H2O 20%
1W ch, 4-CH3C6H4 - 207-209/EtOH 60%
IX ch3 3-CH3OC6H4 - 163-164/EtOAc 63%
1Y H 4-CH3OC6H4 - 46%
ÍZ H c6h5 5-CH3O 46%
1AA ch, 4-CH3OC6H4 6-CH,O 53%
1AB ch3 4-NO2C6H4 6-CH3O 73%
1AC ch, c6h5 - 185-186/MeOH 64%
1AD H c6h5 - 241-242/MeOH 38%
1AE ch3 4-ClC6H4 - 183-185/MeOH 34%
1AF CH, 4-CH3OC6H4 6-CI 58%
1AG CH, 4-CH,OC6H4 6-C6H5CH2O 51%
1AH CH, 2,3-ÓCH2oé6H3 - 239,5-240/CH,CN 98%
1A1 ch3 1 -nafilcsoport - 223-224/i-PrOH 69%
1AJ CH, 2,3-(CH3O)2C6H3 - 185-187 87%
1AK CH, 3,5-(CH,O)2C6H, - 182-184 85%
1AL CH(CH,)2 4-CH3OC6H4 - 176-178/EtOAc-éter 44%
1AM CH(CH3)2 4-CH3OC6H4 5-F 173-175 11%
1AN CH, 2-FC6H4 5-F 247-249/i-PrOH 10%
1AO CH, 4-CH3O-l -naftil - 286-289/i-PrOH 24%
1AP CH, 4-CH3OC6H4 5-Br 200-203 97%
1AQ H 1-naftilcsoport 5-Br 250-252/i-PrOH 26%
1AR H 4-CH3OC6H4 6-F 78%
1AS CH3 3,4,5-(CH3)3C6H2 -
1AT CH, 2,3,4-(CH3O)3C6H2 -
1AU H 1 -naftilcsoport 5-F 54%
1AV CH, 9-fenantrilcs. - 370(boml.)/EtOH 51%
1AW CH3 l-antrilcsoport - 280(boml)/AcOH 9%
1AX h 4-ClC6H4 - 239-241 58%
1AY CH3 3,4-(CH3O)2C6H3 - 162-165/EtOAc 19%
1AZ CH, 4-C2H5OC6H4 - 214-217/i-PrOH 73%
1BA H c6h5 7-CH3 58%
HU 211 967 A9
Pre. r2 r3 r4 Op. (*C)/oldószer Kiterm.
1BB ch3 4-CH3OC6H4 4-F(b) 55%
1BC ch3 6-CH,O-2-naftilcs. - 40%
1BD ch3 1 -naftilcsoport 6-CH, 270-271/EtOH 29%
1BE H 1 -naftilcsoport - 87%
1BF ch3 4-CH,OC6H4 - 142-144/EtOAc 59%
1BG H 4-CH,OC6H4 5-F 200-202 100%
1BH ch, c6h5 5-F 223-225 67%
IBI ch3 4-CH3OC6H4 5-C1 167-169 41%
1BJ ch, 2.3-F2C6H, -
1BK ch3 2.6-(CH,)2C6H, - - 95%
1BL CH, 4-CH3OC6H4 5,7-F2 26%
IBM CH, 4-ClC6H4 6-CH3O 206-208 61%
1BN CH, 3,4-ClC6H, - 229-230 44%
(a) 5-fluor- és 7-fluor-izomerek elegye (b) 4-fluor- és 6-fluor-izomerek elegye
B. 2-R-r-R^-szubsztituált-l-amino-alkil-1 H-indolok (a) 2-R2-R4-szubsztituált-indolok alkilezése
2A preparátum
229,5 g (1,22 mól) 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidroklorid 300 ml DMSO-ban felvett szuszpenziójához kevertetés közben és szobahőmérsékleten 200 g (3,03 mól) 85% kálium-hidroxid pelletet adunk, és a szuszpenziót 5 percen keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékleten 133,7 g (1,0 mól) 2-metil-indol 140 ml DMSO-ban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy hőmérséklete a 2-metil-indol adagolása, valamint az adagolás befejezését követő kevertetés közben fokozatosan emelkedik. 78 °C elérése után az elegyet összesen 3,5 órán keresztül kevertetjük, amelynek során a hőmérséklet szobahőmérsékletre csökken. Az elegyet ezután 1 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sötét olajat heptánból kristályosítva 224 g (92%) 2-metil-1 -[2-(4-morfolinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 63-65 °C.
2B preparátum
A 2A. preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 60 g (0,4 mól) izatint 102 g (0,54 mól) 4-(2-klóretil)-morfolin-hidroklorid 100 ml száraz DMF-ben felvett elegyével reagáltatunk 120 g (0,87 mól) káliumkarbonát jelenlétében, amelynek során 52 g l-[2-(4morfolinil)-etil]-2,3-dioxo-l H-indolt kapunk.
Ez utóbbit (0,2 mól) 200 ml MDC-ben oldjuk, és az oldatot egyszerre 40 ml foszfor-oxi-kloriddal kezeljük, majd hűtés közben 55 g foszfor-pentakloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet mintegy 48 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd kevertetés közben 500 ml 3 n sósav-oldathoz csepegtetjük, amely cinkport tartalmaz. További cinkport adunk hozzá összesen 168 g mennyiségben. A reakcióelegyet ezután mintegy 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szüljük, a szűrőt vízzel többször mossuk, és az egyesített szűrleteket bepárolva eltávolítjuk az MDC-t. Az elegyet szűrjük, a szűrőt vízzel többször mossuk, és az egyesített szűrleteket bepárolva eltávolítjuk az MDC-t. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk, és így 29,2 g l-[2-(4-morfolinil)-etil]-2-oxo-lHindolt kapunk olaj formájában.
g (0,139 mól) fenti olaj és 100 ml foszfor-oxi-klorid elegyét gőzfürdőn több napon keresztül melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot MDC-ben oldjuk, és az oldatot lassan jég/kálium-karbonál/etil-acetát elegyre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk az elegytől, szárítjuk, és szárazra pároljuk, és a maradékot 15% etil-acetát toluolban felvett oldatában felvesszük, és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk. A terméket a fenti oldattal eluáljuk. A kezdeti frakciókat eldobjuk, és a végső frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szabad bázis formájában kapott terméket hidroklorid sóvá alakítva 9,9 g 2-klór-l-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-indol-hidrokloridot kapunk.
2C-2O preparátumok
A 2A preparátumnál leírthoz hasonló módon, az N-(2-klór-etil)-morfolin-hidroklorid és a 2-metil-indol helyett a megfelelő N-(halogén-alkil)-morfolint és a megfelelő 2-Rj-RcSzubsztituált-indolt alkalmazva állíthatók elő a B. táblázatban megadott 2-Rj^-szubsztituált- l-((4-morfolinil)-alkil]-1 H-indolok.
B táblázat
Pre. r2 R4 Alk Op. (°C)/oldószer Kiterm.
2C H - CH2CH2- - 46%
2D CH, 7-CH,O ch2ch2- - 31%
HU 211 967 A9
Pre. r2 R4 Alk Op. (°C)/oldószer Kiterm.
2E H 5-F (CH^- fp.: 150-170 ’C/Ο,ΟΙ mm 84%
2F H 5-F ch2ch2- olaj fp.: 153-159 ‘00,04 mm 92%
2G H 6-F (CH2)3- 152-154 (HCl) MDC/Et2O 81%
2H H - (CH2)3- sárga olaj 66%
21 H 6-CH3 ch2ch2- sárga olaj 100%
2J H 5-BzO ch2ch2- olaj 80%
2K H 4-BzO ch2ch2- - 98%
2L H 7-BzO ch2ch2- - 75%
2M ch3 5-F (CH2)3- 165-167 (maleát) 81%
2N ch3 5-F ch2ch2- olaj 100%
20 c2h5 - ch2ch2- 59-60/hexán 54%
(b) 2-R2-R4-szubsztituált-IH-indol-alkán-amidon keresztül
3A preparátum
A 2A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 32,8 g (0,25 mól) 2-metil-indol 160 ml száraz DMFben felvett elegyét 13,4 g (0,28 mól) 50% ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 200 ml száraz DMFben felvett elegyével reagáltatjuk, majd a kapott nátriumsót 62 g (0,28 mól) 4-(alfa-bróm-propionil)-morfolin 160 ml DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk. így 55,3 g (59%) 4-[alfa-(2-metil-lH-indol-l-il)-propionilj-morfolint kapunk.
130 g (0.48 mól) fenti vegyületet 900 ml THF-ben oldunk. 80 ml (0,80 mól) bór-metil-szulfid komplex THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá nitrogén atmoszférában és jeges fürdőn hűtve, majd az adagolás befejezése után az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 4 órán keresztül refluxáljuk, mintegy 1 liter metanol hozzáadásával hígítjuk, mintegy 15 percen keresztül forraljuk, lényegében szárazra pároljuk, és vizes 6n sósavval hígítjuk. Az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk, és a rafinátumot 35% nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 42,6 g (34%) 2-metil-1 -[ 1 -metil-2-(4-morfolinil)-etil]- lH-indolt kapunk olaj formájában. A kapott vegyület egy részletét metánszulfonsavval reagáltatva monometán-szulfonátot kapunk 4:1 arányú hidrái formájában.
Olvadáspont 154-157 °C.
3B preparátum
A 3A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 29.29 g (0,25 mól) indol 200 ml száraz DMF-ben felvett elegyét 13,4 g (0,28 mól) 50% ásványi olaj diszperziós nátrium-hidrid 200 ml száraz DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk, és a kapott nátriumsót 62,0 g (0,28 mól) 4-(alfa-bróm-propionil)-morfoIin 200 ml száraz DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk, majd a kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. így 13,7 g (21%) 4-[alfa-(lH-indol-l-propionil)]morfolint kapunk.
Olvadáspont. 92-94 ’C.
g (0,078 mól) fenti vegyületet 300 ml dietil-éter20 ben 3,12 g (0,078 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml dietil-éterben felvett elegyével redukálva 17 g (90%) 1 -[ 1 -metil-2-(4-morfolinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 35-37 ’C.
3C preparátum
A 3B preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 83 g (0,63 mól) 2-metil-indolt 30 g (0,75 mól) 60%-os ásványi olaj diszperziós nátrium-hidriddel reagáltatunk, és a kapott nátriumsót 1 mólekvivalens 4-(alfabróm-butiril-morfolinnal reagáltatjuk 100 ml DMFben. A kapott nyersterméket 25 g (0,66 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml THF-ben felvett elegyével redukáljuk. A terméket hidroklorid só formájában izolálva 53,4 g (27%) 2-metil-l-[l-etil-2-(4-morfolinil)-etil]lH-indol-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 159-162 ’C (etil-acetát/éter elegyből).
3D preparátum
A 3A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 25 g (0,19 mól) 7-metíI-indoI 150 ml száraz DMF-ben felvett elegyét 8,6 g (0,21 mól) 60%-os ásványi olajos diszperzió nátrium-hidrid 150 ml száraz DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk, és a kapott nátriumsót 65 g (0,21 mól) 4-(alfa-bróm-propionil)-morfolinnal reagáltatjuk 150 ml DMF-ben. így 40,5 g 4-[alfa-(7-metil-lH-indoll-il)-propionil]-morfolint kapunk. 0,15 mól fenti vegyületet 200 ml dietil-éterben 5,6 g 0,15 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterben felvett elegyével redukálva 26,3 g (68%) l-[l-metil-2-(4-morfolinil)-eti])-7metil-1 H-indolt kapunk sárga olaj formájában.
C. 2-R2-R4.-szubsztituált-3-R?l-karbonil-]-halogénvagy -tozil-oxi-alkil-1 H-indolok 4A preparátum
24,8 g (0,087 mól) 2-metiI-3-(I-naftil-karbonil)-indol (1AM preparátum) 300 ml THF-ben felvett szuszpenziójához kevertetés közben 35 ml (0,09 mól) 2,6 mól/l koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk, amelynek során az elegyet 2-4 ’C hőmérsékleten, majd 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 40 perc alatt 5,6 ml (0,15 mól) 2,6 mól/l koncentrációjú, THF-ben felvett etilén-oxid oldatot csepegtetünk
HU 211 967 A9 hozzá. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telített, ammónium-klorid oldattal kezeljük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. így 22,6 g 2-metil-3-(l-naftilkarbonil)-l-(2-hidroxi-etiI)-lH-indolt (64%) kapunk.
0,065 mól fenti vegyületet 18,5 g (0,097 mól) p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk 400 ml metiléndikloridban 340 ml 35% nátrium-hidroxid és 0,6 g (0,0026 mól) benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében. így 20,1 g (64%) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)l-(2-p-toluol-szulfonil-oxi-etil)-lH-indolt kapunk viszkózus olaj formájában.
4B preparátum
A 4A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 40 g (0,015 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indolt 320 ml THF-ben 61 ml 2,6 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett butil-lítium-oldattal és 45,8 ml etilénoxiddal reagáltatunk. így 33,6 g (72%) 2-metiI-3-(4metoxi-benzoil)-1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-indolt kapunk. 17 g (0,06 mól) fenti vegyületet 72 g (0,06 mól) p-toluol-szulfonil-kloriddal 250 ml piridinben reagáltatva 2metil-3-(4-metoxi-benzoiI)-1 -(2-p-toluol-szulfonil-oxietil)-1 H-indolt kapunk olaj formájában.
4C preparátum
A 4A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 75 g (0,26 mól) 2-metil-3-( 1 -naftil-karbonil)-indolt 900 ml THF-ben 105 ml 2,6 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett butil-lítium-oldattal és 98 ml etilénoxiddal reagáltatunk. így 101,1 g 2-metil-3-(l-naftilkarbonil)-]-(2-hidroxi-etil)-l H-indolt kapunk sárgásbarna olaj formájában. 21,3 g (0,0647 mól) fenti olajat 200 ml MDC-ben 0,6 g benzil-trimetil-ammónium-klorid és 40 ml 35%-os nátrium-hidroxid jelenlétében 18,5 g (0,097 mól) p-toluol-szulfonil-klorid MDC-ben felvett elegyével reagáltatunk. így 20,1 g (64%) 2-metil3-( 1 -naftil-karbonil)-1 -(2-p-toluol-szulfonil-oxi-etil)1 H-indolt kapunk sárgásbarna olaj formájában.
4D preparátum
A 4A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 20 g (0,1 mól) 2-metil-3-(4-etil-benzoil)-indol 200 ml THF-ben felvett elegyét 51 ml 2,15 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett η-butil-lítium-oldattal és 6,16 g etilén-oxiddal reagáltatjuk. így 18 g (73%) 2-metil-3(4-etil-benzoil)-1-(2-hidroxi-etil)-lH-indoIt kapunk, amit 480 ml MDC-ben és 50 ml 35%-os nátrium-hidroxidban oldunk, és 14,32 g p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk 1,6 g benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében. így 25 g 2-metil-3-(4-etil-benzoil)-l-(2-ptoluol-szulfonil-oxi-etil)-1 H-indolt kapunk.
4E preparátum
120 g (0,42 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indol 240 ml DMF-ben felvett oldatát először 427 g (2,12 mól) 1,3-dibróm-propánnal kezeljük, majd 25,8 g 60%-os ásványi olaj diszperziós nátrium-hidridet adagolunk hozzá részletekben jeges fürdőn hűtve. A reakcióelegyet mintegy 12 órán keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot MDC és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyböl átkristályosítva 51 g (30%)
5-fluor-2-metiI-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(3-bróm-propil)-lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 131-134 ’C.
4F preparátum
A 4E preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 100 g (0,38 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol 250 ml DMF-ben felvett elegyét 22,6 g (0,57 mól) 60%-os ásványi olaj diszperziós nátrium-hidriddel és 381 g (1,9 mól) 1,3-dibróm-propánnal reagáltatva 30 g (21%) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(3-bróm-propil)-lH-indolt kapunk.
4G preparátum
A 4E preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 15 g (0,053 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)indol 200 ml DMF-ben felvett oldatát 3,1 g 60%-os ásványi olaj diszperziós nátrium-hidriddel és 9,18 g (0,058 mól) l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatva 15,3 g (80%) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(3klór-propil)-lH-índolt kapunk.
A végtermék előállítása
A. 2-R2-R4-szubsztituált-3-Rykarbonil-indolból
1A. példa
A 2A preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon 25 g (0,10 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-indol (1Y preparátum) 100 ml DMF-ben felvett elegyét 5,76 g (0,12 mól) 50%-os ásványi olaj diszperziós nátrium-hidrid 120 ml DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk, és a kapott nátriumsót 0,14 mól 4-(2-klór-etil)-morfolin (a megfelelő hidrokloridból 26,06 g szabad vegyületet szabadítunk fel) 120 ml DMF-ben felvett elegyével reagáltatjuk. így 42 g nyers terméket kapunk olaj formájában, amit etil-acetát/dietil-éter/hexán eleggyel elkeverünk. A kapott sárga, kristályos, szilárd anyagot metán-szulfonát-sóvá alakítva 9,5 g (20%) 3-(4-metoxi-benzoil)-l-(4-morfolinil)-etil)-lH-indol-metán-szulfonát-monohidrátot kapunk.
Olvadáspont: 110-112’C.
1B-1CJ. példa
Az 1A. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő az 1. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-lH-indol megfelelő halogén-alkil-aminnal vagy tozil-oxi-alkil-aminnal történő reagáltatásával. A reakció során alkalmazott savmegkötőszert és oldószert a katalizátor/oldószer oszlopban adjuk meg. Itt és a következő táblázatokban a bázis/só oszlopban adjuk meg, hogy a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk, és az N=B oszlopban megadott morf., pip. és pir. rövidítés 4-morfolinilcsoportot, 1-piperidinil-csoportol és 1 -pirrolidinil9
HU 211 967 A9 csoportot jelent. Az 1. táblázatban ellenkező értelmű megjelölés hiányában alkilezőszerként a megfelelő klór-alkil-amint alkalmazzuk. Itt és a leírás és igénypontok más részeiben az Alk helyén álló alkiléncsoportot úgy adjuk meg, hogy az 1-indolil-csoport az alkilénlánc bal végén álló szénatomhoz, és az N=B aminocsoport az alkilénlánc jobb végén található szénatomhoz kapcsolódik.
1. táblázat
Pl. r2 r3 r4 Alk N=B Kat./oldósz. Bázis/só Op. (C)/oldószer Kiterm.
IB ch3 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 morf. K2CO3/DMF bázis(d) 104-105/EtOAc-hexán 37%
IC ch3 4-CH3SC6H4 - (CH2)2 morf. KjCO-^DMF bázis 125-126/EtOAc-hexán 36%
ID ch3 4-CH3OC6H4 7-CH3 (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 149-151/i-PrOH 83%
1E ch3 4-CH3OC6H4 5-F (ch2)2 morf. NaH/DMF HCI 198-200/MeOH-éter 59%
1F ch3 4-CH3OC6H4 - (ch2)2 morf. NaH/DMF HCI 248-249/MeOH-éter 53%
IG ch3 4-CH3OC6H4 5-F (CH2)2 morf. NaH/DMF HCI 222-224/i-PrOH-éter 50%
IH ch3 4-CH3OC6H4 - <ch2)3 morf. NaH/DMF HCI 202-203/i-PrOH-éter 53%
11 ch3 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 ΡΦ· NaH/DMF CH3SO3H 228-230/MeOH-éter 31%
ÍJ CH, 4-CH3OC6H4 7-F cch2)2 morf. NaH/DMF bázis 120-121/i-PrOH 23%
IK CH, 4-CH3OC6H4 7- CH3OH (CH2)2 morf. NaH/DMF HCI 203-204 25%
IK ch3 4-CH,OC6H4 6-CI (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 138-139/i-PrOH 3%
1M CH, 4-CH3OC6H4 4/6-F(e) (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 127-128/DMF 39%
IN CH3 4-FC6H4 - (Ch2)2 morf. K2CO3/DMF CH3SO3H 209-211/i-PrOH 70%
10 ch3 3,4-CH3 och2oc6h, - (CH2)2 morf. k2co3/dmf ch3so,h 142-145/i-PrOH 33%
IP CH, 2-benzo[b]-fu- rilcsop. - (CH2)2 morf. k2co3/dmf ch3so3h 194-198/EtOH 60%
iQ CH, 3-benzo[t>]-tie- nilcsop. - (ch2)2 morf. KjCOj/DMF ch,so3h h2o 155-158/EtOH 55%
ÍR CH, 2-CH,OC6H4 - (CH2)2 morf. F^COJDMF ch3so3h 199-214/i-PrOH 65%
IS CH, 2-naftilcsop. - (CH2)2 morf. KjCOJDMF ch3so,h 195-198/i-PrOH 35%
IT Η 4-CH,OC6H4 5-CH, (CH2)2 morf. KjCOJDMF ch3so,h 150—151/i—PrOH 45%
IU CH, 3-FC6H4 - (CH2)2 morf. k2co,/dmf bázis 130-131/i-PrOH 77%
IV CH, 2-FC6H4 - <ch2)2 morf. k2co,/dmf bázis 112-114/i-PrOH 65%
1W CH, c6h5 4-CH3 (CH2)2 morf. k2co,/dmf bázis 116-117,5/EtOAc 46%
IX CH, 4-C2H5C6H4 - (CH2)2 morf. KjCOJDMF bázis 124—126/EtOAc 70%
1Y CH, 3- No2C6H4 - (CH2)2 morf. K2CO3/DMF bázis 141-143/EtOAc 67%
íz CH, 4-CH,C6H4 - (CH2)2 morf. k2co3/dmf bázis 120,5-121,5/EtOAc 60%
1AA CH, 3-CH,OC6H4 - (CH2)2 morf. k2co,/dmf bázis 130-131/EtOAc 84%
1AB CH, 3,4-(CH3O)2- c6h4 - (CH2)2 morf. K2CO,/DMF HCI 230-233/i-PrOH 64%
IAC CH, c6h5 5-CH3O (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 98-10) 55%
1AD CH, 4-CH3OC6H4 6-CH,0 (CH2)2 morf. NaH/DMF HCI 222-224/EtOAc-MDC- éter 63%
1AE CH, c6h5 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 111-112/EtOAc-hexán 78%
1AF H c6h5 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 101-103/EtOAc-hexán 69%
1AG CH, 4-ClC6H4 - (Ch2)2 morf. NaH/DMF bázis 148-150/EtOAc 54%
1AH H 4-ClC6H4 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 136-138/EtOAc-hexán 60%
1A1 CH, 3,4-Cl2C6H3 - (CH2)2 morf. K2CO,/DMF bázis 128-130/EtOAc-hexán 44%
1 AJ CH, 4-ClC6H4 6-CH,O (CH2)2 morf. k2co3/dmf HCI 275-285/EtOH-H2O 52%
1AK CH, 3-FC6H4 CHCH,C H2 morf. k2co,/dmf bázis 137-139/EtOAc-hexán 1,3%
lALf ch3 c6h5 ch2chc h, morf. k2co,/dmf bázis 108-110/EtOAc-hexán 48%
HU 211 967 A9
Pl. R2 r3 r4 Alk N=B Kat./oldósz. Bázis/só Op. (C)/oldószer Kiterm.
lAMg H c6h5 - CHCH3( h2 morf. K2CO,/DMF bázis 123-125/EtOAc-hexán 7%
lANg H c6h5 - C6Hj morf. KjCO/DMF bázis 97-1 OO/EtOAc-hexán 48%
1A0 H H C6H5 7-CH3 (CH2)2 morf. KjCCtyDMF bázis 131-133/EtOAc-hexán 80%
1AP ch3 1—naftilcs. - (CH2)2 morf. K2CO,/DMF bázis 122-124/i-PrOH 40%
1AQ CH, 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 N(CH3)2 NaH/DMF HCl 237-240/MeOH 56%
1AR ch3 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 N(C2H5) 2 NaH/DMF HCl 209-211/EtOAc-éter 62%
1AS ch3 4-CH,OC6H4 - (ch2)2 morf. NaH/DMF bázis. H2O 127-128/DMF 38%
1AT ch3 4-PrOC6H4 - (ch2)2 morf. KjCO/DMF bázis 104,5-105,5/EtOAc 39%
1AU CH, 4-EtOC6H4 - (CH2)2 morf. K2CO3/DMF bázis 93-97/i-PrOH 68%
1AV ch3 4-CH3O-l -naftilcs. - (ch2)2 morf. KjCOyDMF CH3SO3H, 0,4i-PrOH 145-147/i-PiOH 26%
1AW CH, 6-CH,O-2-naf- tilcs. - (ch2)2 morf. k2co3/dmf bázis 159-160/EtOAc 4,9%
1AX H 4-CH,OC6H4 5-F (ch2)3 morf. NaH/DMF HCl 172-174/i-PrOH 67%
1AY CH, 4-CH,OC6H4 5-F (CH2), P'P· NaH/DMF HCl 199-201/MeOH-éter 40%
1AZ CH, c6h5 5-F (CH2)3 morf. NaH/DMF HCl 244-245/MeOH-éter 81%
1BA CH, 4-CH,OC6H4 5-F (CH2)3 N(C2H5) 2· NaH/DMF HCl 124-126/MeOH-éter 52%
1BB CH, 4-CH,OC6H4 5-C1 (CH2)3 morf. NaH/DMF HCl 160-162/MeOH-éter(h) 64%
1BC CH, 4-CH,OC6H4 5,7-F (CH2)3 morf. NaH/DMF HCl 231-233/i-PrOH 79%
1BD CH, 4-CH3OC6H4 7-F (CH2)3 morf. NaH/DMF HCl 209-211/MDC-éter 59%
1BE ch3 4-CH,OC6H4 5-F CHCH)3 ch2ch2 morf. NaH/DMF HCl 178-180/i-PrOH-éter 72%
1BF CH, 2-FC6H4 - ch2chc h3 morf. NaH/DMF bázis 107-109 53%
1BG CH, 4-CH,OC6H4 - ch2chc h3 morf. NaH/DMF bázis 128-130/EtOAc-bexán 45%
1BH CH, 2-FC6H4 5-F CHCH)3 ch2ch2 morf. NaH/DMF bázis 124—126/EtOAc-bexán 50%
IBI CH, 4-CH,OC6H4 - CHCH)3 ch2ch2 morf. NaH/DMF HCl 164-166/MeOH-éter 24%
1BJ ch3 2,3..OCH2OC6H 3 - (ch2)3 morf. KjCO/DMF bázis 173-174/CHC1, 81%
1BK CH, 2-FC6H4 - CH- ch3- ch2- ch2 morf. NaH/DMF HCl 1/4H2O 147-150/MDC-éter 36%
1BL CH, 2-naftilcs. - ch2- ch2 N(C2- h5)2 NaH/DMF bázis 106-107/EtOAc 34%
IBM H c6h5 - (CH2)2 N(CH3)2 NaH/DMF bázis 65-67 43%
1BN CH, 2,3-F2C6H, - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 165-167/MDc 37%
1BO CH, 2,6- (CH,)2C6H, (CH2)2 morf. NaH/DMF HCl 275-280 100%
HU 211 967 A9
Pl. r2 Rj r4 Alk N=B Kat./oldósz. Bázis/só Op. (°C)/oldószer Kiterm.
IBP ch, 2,3- (CH3)2C6H3 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 126-128 77%
1BQ ch3 3,5- (CH3)2C6H3 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 88-90 64%
1BR CH- (CH3)2 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 151-153/EtOAc-éter 42%
IBS CH- (CH3)2 4-CH,OC6H4 - (CH2)3 morf. NaH/DMF bázis 90-92 42%
1BT ch3 4-NO2C6H4 - (CH2)2 morf. KjCO/DMF bázis 173-175 49%
1BU ch3 1 -naftilcs. - (CHjp morf. NaH/DMF bázis 135-138/éter 50%
1BV ch3 1 -naftilcs. 6-CH3 (CH2)2 morf. K2CO3/DMF bázis 154,5-156/EtOAc 74%
1BW H 1-naftilcs. 5-Br (CH2)2 morf. KzCOyDMF bázis 153-155/EtOAc 37%
1BX H 1 -naftilcs. ch2chc h3 morf. NaH/DMF bázis 145-147/EtOAc-hexán 35%
1BY H 4-CH3OC6H4 6-F (Ch2)3 morf. NaH/DMF HC11/2H2O 190-192/MeOH-éter 7%
1BZ H 4-CH3OC6H4 - (CH2)3 morf. NaH/DMF 131-135/EtOAc-hexán 31%
ICA ch3 2,3,4- (CH,O)3C6H2 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 127-128/EtOAc 80%
1CB CH, 3,4,5- (CH3O)3C6H2 - (CH2)2 morf. NaH/DMF HCl 156-158/EtOAc-éter 30%
ICC H 4-CH3OC6H4 7-CH3 (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 146-149/EtOAc-hexán 75%
1CD H 4-CH,OC6H4 7-CH, (CH2)3 morf. NaH/DMF bázis 139-142 44%
1CE H 1-naftilcs. 5-F (CH2)2 morf. NaH/DMF CH,SO,H 210-212
1CF ch3 1-antrilcs. - (CH2)2 morf. KOH/DMSO bázis 126-128 67%
1CG CH, 9-fenantrilcs. - (CH2)2 morf. KOH/DMSO HCl 180-182/CHCl2-éter 62%
1CH H c6h5 - (CH2)2 morf. NaH/DMF bázis 76-7 8/Et -O Ac-hexán 42%
1CI CH, 4-CH,OC6H4 - (CH2)2 pír. NaH/DMF HCl 233-23 5/MeOH-éter 41%
1CJ CH, 4-CH,OC6H4 - (CH2), pir. NaH/DMF CH,SO,H 152-153/i-PrOH
(d) A megfelelő metánszulfonál olvadáspontja 162-164 ’C (izopropanol-éterből), a hidroklorid olvadáspontja 178-182 ‘C (vízből), a fumarát olvadáspontja 178-182 C (vízből), a fumarát olvadáspontja 178-182 ’C (vízből), a fumarál olvadáspontja 184-187 ’C (metanol/éter elegyből) és a maleát olvadáspontja 146-149 ’C (metanol/éter elegyéből). A magasabb olvadáspontú polimorf maleát (olvadáspont 163-166 Cl önmagában metanolból végzett kristályosítással állítható elő.
(e) 4-fluor- és 6-fluor-izomenek 4:1 arányú elegye (f) 4-(2-lozil-oxipropil)-morfolin és megfelelő indol reakciójával előállítva (g) 4-(bróm-propil)-morfolin és megfelelő indol reakciójával előállítva (h) A nagyobb olvadáspontú polimer hidroklorid olvadáspontja 217-218 ’C (izopropanolból)
B. Z-fA-R^szubsztituált-IH-indolból
2A. példa
13,2 g (0,054 mól) l-[l-metil-2-(4-morfolinil)etil]-1 H-indol (3B preparátum) 150 ml etilén-dikloridban felvett oldatához kevertetés és visszafolyatás közben mintegy 1 óra alatt 17,35 g (0,13 mól) alumínium-klorid és 10,08 g (0,065 mól) 4-metil-benzoilklorid 200 ml etilén-dikloridban felvett oldatát adagoljuk. Az adagolás befejezése után az elegyet nitrogén atmoszférában 3,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd kevertetés közben 1 liter jeges vízre öntjük, amely 300 ml 5n nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet elválasztó tölcsérbe visszük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további 300 ml etilén-dikloriddal mossuk, szűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, ismét szűrjük, és szárazra pároljuk. így viszkózus olajat (22,55 g) kapunk, amely hűtés közben megszilárdul. Ezt csontszénnel kezeljük, és izopropanolból átkristályosítjuk. így 15,78 g (81 %) 3-(4-metil-benzoil)-1-[ 1 -metil-2-(4-morfolinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 116,5-118 °C.
2B-2CJ. példa
A 2A példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatók elő a 2. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek a 2-R2-R4-szubsztituált-l-amino-alkil1 H-indol és megfelelő savklorid (R3-CO-C1) reakciójával alumínium-klorid jelenlétében. A reakcióhoz oldószerként metilén-dikloridot (MDC) vagy etilén-dikloridot (EDC) alkalmazunk, mint ez az oldószer oszlopban látható.
HU 211 967 A9
2. táblázat
Pl. r2 r3 r4 Alk N=B Oldósz. Bá- zis/só Op. (eC)/oldószer Kiterm.
2B ch3 4-CH3C6H4 - CHCH3CH2 morf. EDC bázis 163-165/i-PrOh 69%
2C ch3 2-FC6H4 - chch3ch2 morf. EDC bázis 126-128/i-PrOh 62%
2D H 4-FC6H4 - chch3ch2 morf. EDC bázis 153-155/i-PrOh 83%
2E H 2-FC6H4 - chch3ch2 morf. EDC bázis 145-147/i-PrOh 65%
2F ch3 4-FC6H4 - chch3ch2 morf. EDC bázis 95-98/heptán 23%
2G ch3 4-CH3OC6H4 - chch3ch2 morf. EDC bázis(i) sárga-naracsszínű por 13%
2H H c6h5 7-CH3 chch3ch2 morf. EDC HC11/2C 2H5OH amorf fehér szilárd 62%
21 ch3 4-t-C4H9C6H4 - (CH2)2 morf. MDC HCI 235-236 57%
2J ch3 2-benzo[b]-tie- nilcs. - (ch2)2 morf. MDC bázis 134-135 23%
2K ch3 2-CH3C6H4 - (CH2)2 morf. MDC HCI 245-247/i- PrOH-éter 25%
2L ch3 3,4-(CH3)2C6H3 - (CH2)2 morf. MDC HCI 145-147/i-PrOH 41%
2M ch3 c6h5ch=ch2 - (CH2)2 morf. MDC bázis 127-128/EtOH 29%
2N i ch3 3-benzo[b]-fu- rilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 134-135/Et-OH 28%
20 H 2-CH3C6H4 - (CH2)2 morf. MDC bázis 129-131/i-PrOH 100%
2P H 4-CH3OC6H4 - (ch2)2 morf. MDC bázis 134-145,5/EtOAc-éter 88%
2Q H 4-CH3OC6H4 - (ch2)2 morf. MDC HCI 170-173/EtOH 58%
2R H 4-C3H-C6H4 - (CH2)2 morf. MDC bázis 86,5-87,5/EtO- Ac-éter 68%
2S H 2-CH3C6H4 5-F (Ch2)3 morf. MDC HCI 21,5-21,9/EtOH 76%
2T H 4-FC6H4 5-F (CH2)3 morf. MDC HCI 223,0- 225,0/EtOH 43%
2U ch3 c6h5ch=ch2 5-F (CH2)3 morf. MDC HCI 223,5-226,5/ MeOH 44%
2V ch3 2,4-F2C6H3 5-F (ch2)2 morf. MDC bázis 118,120/i-PrOH 24%
2W ch3 2-FC6H4 - chc2h5ch2 morf. MDC bázis 162-165/EtOAc- Hexán 52%
2X ch3 4-CH3OC6H4 - chc2h5ch2 morf. MDC HCI 153-157/i- PrOH-éter 39%
2Y ch3 1-naftilcs. - chch3ch2 morf. MDC maleát 87/t-butil-metil- éter 36%
2Z H 1 -naftilcs. - (CH2)2 morf. EDC bázis 105-107/éter 44%
2AA ch3 5-benzo[b]-fu- rilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 165,5-167/ EtOAc-aceton 46%
2AB ch3 2,4-F2C6H3 - (CH2)2 morf. MDC bázis 121-123,5/iPrOH 30%
2AC ch3 2,4-F2C6H3 5-F (CH2)3 morf. EDC HCI 212-216/EtOH 33%
2AD ch3 2-F-4- CH3OC6H3 - (ch2)2 morf. MDC HCI 258-260/EtOH 25%
2AE ch3 2-F-4- CH3OC6H3 5-F (CH2)3 morf. MDC HCI 221-223,5/EtOH 16%
2AF ch3 4-BrC6H4 5-F (CH2)3 morf. MDC HCI 238-240/i-PrOH 64%
HU 211 967 A9
Pl. r3 r4 Alk N=B Oldósz. Bá- zis/só Op. (°C)/oldószer Kiterm.
2AG ch3 2,6-F2C6H3 - (CH2)2 morf. MDC bázis 117-119/EtOAc 53%
2AH ch3 2,3-(CH3)2C6H3 - (CH2)2 morf. MDC HCI 1/4H2O 241-243/EtOH 35%
2A1 ch3 3.5-Cl2C6H, - (CH2)2 morf. MDC bázis 145-146 55%
2AJ ch3 3,5-(CH3)2C6H3 - (CH2)2 morf. MDC bázis 142-144/EtOH- hexán 51%
2AK ch3 3-CH3C6H4 - (Ch2)2 morf. MDC bázis 125-127 44%
2AL ch3 3-ClC6H4 - (CH2)2 morf. MDC bázis 116-118/EtOAcéter 38%
2AM ch3 3-FC6H4 - chch3ch2 morf. MDC bázis 85-87 27%
2AN ch3 2-ClC6H4 - chch3ch2 morf. MDC HCI 150(boml.)/ EtOAc 37%
2AO ch3 1 -naftilcs. 7-CH3O (CH2)2 morf. MDC bázis 225-227/EtOAc- éter 11%
2AP ch3 2-F6H4 5-F (CH2), morf. MDC HCI 224—226/EtOH 20%
2AQ CH, 2-FC6H4 5-F chch3ch2 morf. MDC HCI 208-211/EtOAc 49%
2AR CH, 4-BrC6H4 - (CH2)2 morf. MDC HCI 1/2H2O 257-260 13%
2AS CH, 5-(lH-benzimi- da2olil)cs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 173,5- 175,5/EtOAc 25%
2AT CH, 4-Br-l-naftil - (CH2)2 morf. MDC bázis 126,5- 128,5/EtOAc- éter 35%
2AU H 4-CH3OC6H4 - chch,ch2 morf. MDC HC1H2O 140 54%
2AV CH, 2-naftilcs. - chcc2h5ch2 morf. MDC CH3SO, H 214-216/i-PrOH 32%
2AW H 4-Br-l -naftil - (CH2)2 morf. MDC bázis 164-166/aceton 43%
2AX H 1-naftilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 143-144/EtOAc 57%
2AY H 1-naftilcs. 6-CH, (CH2)2 morf. MDC bázis 163-165/EtOAc 54%
2AZ CH, 6-kinolilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 138-139/EtOAc 55%
2BA CH, 7-kinolilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 174-175 38%
2BB CH, 8-kinolilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 158-159/EtOAc 28%
2BC ch3 3-kinolilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 165-166/MDC- MeOH 34%
2BD CH, 2-kinolilcs. - <ch2)2 morf. MDC bázis 163-164/MDC- MeOH 51%
2BE CH, 4-kinolilcs. - (ch2)2 morf. MDC bázis 142-143/EtOH 63%
2BF H 6-kinolilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 123-124 37%
2BG Cl 2-naftilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 144-145//EtOAc 48%
2BH CH, 7-kinolilcs. - (ch2)2 morf. MDC bázis 125-126 41%
2BI CH3 7-benzo[b]furil - (CH2)2 morf. MDC bázis 161-162/EtOAc- hexán 27%
2BJ H 4-benzo[b]furil - (Ch2)2 morf. MDC bázis 160-162/EtOAc 59%
2BK H 6-benzo[b]furil - (Ch2)2 morf. MDC bázis 125-126 61%·
2BL H 7-benzo[b]furil - (CH2)2 morf. MDC bázis 145-147/EtOAc 80%
2BM CH, benzilcsoport - (CH2)2 morf. MDC HCI 220-226/i-PrOH 30%
HU 211 967 A9
Pl. r2 R3 r4 Alk N=B Oldósz. Bá- zis/só Op. (°C)/oldószer Kiterm.
2BN ch, 4-CH3O-sztiril - (CH2)2 morf. MDC bázis 108,5-111/EtOH 59%
2BO CHj 2-(l -naftil)-etenilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 152-155,5/ EtOAc 40%
2BP H 1 -(tetra-H-naftil)-cs. - (CH2)2 morf. MDC HCI 198-200 59%
2BQ H 2-FC6H4 - (CH2)2 morf. MDC HCI 210-212/i-PrOH 14%
2BR H 2-benzo[b]-fu- rilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 158-190/EtOAc 36%
2BS H 4-CH3OC6H4 6-F (CH2)3 morf. MDC HCI 201-203/MDC- éter 37%
2BT H c6h5 5-F (CH2)3 morf. MDC bázis 102-103/Me-t- Bu-éter 34%
2BU H 3-CH3OC6H4 5-F (CH2)3 morf. MDC maleát 150-151/EtOH 17%
2BV H 4-CH,OC6H4 5-F (CH2)2 morf. MDC bázis 141-142/CH3CN 80%
2BW CH, 4- CH3OCH2C6H4 - (CH2)2 morf. MDC HCI 1/2H2O 194-195/CH3CN 13%
2BX H 1-naftilcs. - chch,ch2 morf. EDC bázis 115-118 26%
2BY H I -naftilcs. 5-Bzl-O ch2ch2 morf. EDC bázis 195-200/EtOAc 24%
2BZ H 3,4- (CH3O)2C6H, 5-HOj ch2ch2 morf. EDC bázis 223-226/EtOAc 6%
2CA CH3 4-CH3-l-naftil - ch2ch2 morf. MDC bázis 171-173 75%
2CB H 4-CH,-l-naftil - ch2ch2 morf. MDC bázis 158,5-160,5 76%
2CC H 4-CH,OC6H4 4-HO ch2ch2 morf. MDC bázis 169-172/CH3CN 18%
2CD H 4-CH,OC6H4 7-Bzl-O ch2ch2 morf. MDC bázis olaj 36%
2CD H 6-C1-1-naftil - ch2ch2 morf. MDC bázis 173-173,5 60%
2CF H 2,4-CI2C6H, - ch2ch2 morf. MDC bázis 114-116 20%
2CG CH, 2-piranilcs. - ch2ch2 morf. MDC bázis 157-159/EtOAc 30%
2CH CH, 2-ClC6H, - ch2ch2 morf. EDC bázis 104-107 64%
2CI CH, 2-BrC6H5 - ch2ch2 morf. EDC bázis 108-110/EtOAcéter 20%
2CJ H 2-naftilcs. - (CH2)2 morf. MDC bázis 170-172/EtOAc 48%
(i) A hidroklorid olvadáspontja 193-197 C (metanol/terc-butil-metil-éter elegyből).
(j) A kiindulási anyag a megfelelő 5-benzil-oxi-vegyület, ami a redukció során debenzileződik.
C. 2-R2-R4-szubsztituált-]-halogén- vagy -J-toziloxi-1 H-indolből 3A példa g (0,41 mól) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-1-[2(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil]-lH-indol (4A preparátum) és 8,5 g (0,1 mól) piperidin 50 ml száraz DMFben felvett oldatát mintegy 24 órán keresztül refluxáljuk, és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A szabad bázis formájában barna olajként kapott terméket etil-acetátban oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A terméket etil-acetát/hexán 1:1 eleggyel eluáljuk. így 5,2 g (32%) 2-metil-3-( 1 -naftil-karbonil)-1 -[2-( 1 -piperidinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 119-121 °C.
3B-3K. példa
A 3A. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatók elő a 3. táblázatban megadott 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-karbonil-1 -amino-rövidszénláncú-alkil-1 H-indolok 2-metil-3-R3-karbonil-l-(2-tozil-oxi-hexil)ΙΗ-indol vagy 2-metil-3-R,-karbonil-l-(halogén-rövidszénláncú alkil)-ΙΗ-indol megfelelő aminnal, HN=B, történő reagál tatásával, ahol R2 jelentése metilcsoport. A 3B, 3F és 3K példákban a kiindulási anyag a megfelelő l-(2-tozil-oxi-etil)-lH-indol, a 3G példában a megfelelő 1-(3-klór-propil)-ΙΗ-indol és a 3H, 31 és 3J példákban a megfelelő l-(bróm-rövidszénláncú alkil)- lH-indol.
HU 211 967 A9
3. táblázat
pl· Rt r4 Alk N=B Oldósz. Bázis/só Op. ('C)/oldószer Kitérni
3B 4-CH3O6H4 - (CH2)2 3-HO-l-piperidinil CH3CN HC1 1/2H2O 160 31%
3C 4-C2H5C6H4 - (CH2)2 3-HO-1 -piperidinil ch3cn bázis 139-141 57%
3D 1-naftilcs. - (CH2)2 3-HO-l-piperidinil DMF HC11/2H2O l/6iPrOH 175-180/i-PrOH- éter 24%
3E 1 -naftilcs. - (CH2)2 2-CH3-4-morfolinil DMF bázis 144-145/éter 21%
3F3F 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 2-CH3-4-morfolinil DMF maleát. l/2EtOAC 135-140/EtOAc 52%
3G 4-CH3OC6H4 5-F (Ch2)3 3-HO-l-piperidinil DMF HCI 126-128/MeOH- éter 69%
3H 4-CH3OC6H4 5-F (CH2)3 2-CH3-4-morfolinil DMF HC1 216-217/i-PrOH 85%
31 4-CH3OC6H4 - (CH2)3 1 -piperidinil DMF HCI 201-203/i-PrOH- éter 80%
3J 4-CH3OC6H4 - (CH2)2 N(C2H5)2 DMF HCI 179-181/CH3CN 11%
3K 1-naftilcs. - (Ch2)2 3-CH3-4-morfolinil DMF HCI 149-154 5%
(k) A vízmentes hidroklorid olvadáspontja 224-226 ’C (etanolból).
D. Vegyes eljárások
4A. példa
8,0 g (0,02 mól) 2-metil-3-(3-nitro-benzoil)-l-[2(4-morfoliniI)-etil]-l H-indolt 175 ml etil-acetátban és 75 ml ecetsavban oldva hidrogénnel redukálunk egy Párrá rázóberendezésben 0,3 g platina-oxid felett, A terméket szabad bázis formájában izoláljuk, és etilacetátból átkristályosítjuk. így 6,0 g (83%) 2-metil-3(3-amino-benzoiI)-1 -[2-(4-morfolinil)-etiI]-l H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 167-169 °C.
4B. példa
A 4A. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 28 g (0,07 mól) 2-metil-3-(4-nitrobenzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt 100 ml jégecetben és 100 ml etil-acetátban hidrogénnel redukálunk platina-oxid felett, és a terméket szabad bázis formájában etil-acetátból átkristályosítjuk. így 19,05 g (75%) 2-metil-3-(4-amino-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-l H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 154—156 ‘C.
Kis mennyiségű szabad bázist metán-szulfonsavval reagáltatunk, és a terméket etanolból átkristályosítjuk, így a megfelelő metán-szulfonátot kapjuk narancssárga por formájában.
Olvadáspont: 221-223 ’C.
5A. példa g (0,012 mól) 2-metil-3-(2,3-dimetoxi-benzoil)l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol és 7,1 g (0,061 mól) piridin-hidroklorid eiegyét nitrogén atmoszférában 3 órán keresztül refluxáljuk, majd mintegy 48 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jég/víz elegyre öntjük, és MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így
1,8 g (39%) 2-metil-3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-[2-(4morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 119-121 °C.
5B. példa
5,17 g (0,01 mól) 5-benzil-oxi-3-(l-naftil-karbonil)l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol 225 ml abszolút etanolban felvett oldatához 1 g 10% palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogénnel redukáljuk szobahőmérsékleten és 55 p.s.i.g. hidrogénnyomáson. Aredukció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot kloroform és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 2,4 g (60%) 5-hidroxi-3-(l-naftil-karbonil)-l-[2-(4morfolini 1 )-etil] -1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 200-202 °C.
5C. példa
2,0 g (0,0043 mól) 7-benzil-oxi-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-l H-indol 25 ml etanolban felvett oldatához 2 kiskanál 10% palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük, majd óvatosan 2,02 g (0,032 mól) ammónium-formiátot adunk hozzá. Az elegyet mintegy fél órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és MDCvel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,6 g (97%) 7-hidroxi-3-(4-metoxibenzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 203-205 °C.
6. példa g (0,04 mól) 2-metil-3-(4-amino-benzoil)-l-[2(4-morfolinil)-etil]-lH-indol, 12 g (0,4 mól) formaldehid és 7,5 g (0,119 mól) nátrium-ciano-bórhidrid 250 ml acetonitrilben felvett oldatát 30 percen keresztül kevertetjük, majd savasságig ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet mintegy 18 órán keresztül kevertetjük, majd vizes kálium-hidroxidra öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott sárga szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. így
HU 211 967 A9
7,5 g (48%) 3-(4-dimetil-amino-benzoil)-2-metil-1-(2(4-morfolinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 152-154 °C.
7A. példa
9,54 g (0,02 mól) 3-(4-bróm-l-naftil-karbonil)-2metil-l-[2-(4-morfilinil)-etil]-lH-indol és 4,4 g (0,48 mól) réz-cianid 50 ml DMF-ben felvett elegyét, amely 5 csepp piridint tartalmaz, 8 órán keresztül refluxáljuk, és az elegyet 10% ammónium-hidroxidra öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, MDC-ben oldjuk, és az oldatot szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az eluátumot etilacetáttal hígítjuk, és a szilárd anyagot, amely állás közben válik le, összegyűjtjük, s szárítjuk, fgy 4,8 g (56%) 2-metil-3-(4-ciano-l-naftil-karbonil)-l-[2-(4morfolinil)-etil]-1 H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 180,5-183-5 °C.
7B-7D. példa
A 7A. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 2R2-3-(4-bróm-1 -naftil-karbonil)-1 -(2-(4-morfolinil)etil]-1 H-indol 1 mólekvivalens réz-cianiddal DMF-ben kis mennyiségű piridin jelenlétében (a megfelelő 4-ciano-l-naftil-karbonil-vegyület előállításához) vagy 1 mólekvivalens réz-bromiddal és imidazollal DMF-ben mólfeleslegben alkalmazott kálium-karbonát jelenlétében (a megfelelő 1 -(4-(1 -imidazolil)]-naftil-karbonilvegyület előállításához) történő reagáltatásával állíthatók elő az 5. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom, Alk jelentése CH2CH2 és N=B jelentése 4-morfolinilcsoport. A termékeket szabad bázis formájában izoláljuk.
4. táblázat
Pl. R? r2 Op. CC)/oldószer Ki- térni.
7B 1-(4-(1-imidazolil)naftilj-csoport CHj 173,5- 177/EtOAc 5%
7C l-[4-(l-imidazolil)- naftil]-csoport H 198- 200/EtOAc 78%
7D 4-ciano-l-naftil-cso- port H 186,5- 189,0/EtOAc 77%
8. példa g (0,01 mól) 2-klór-3-(4-metoxi-benzoil)-1-(2-(4morfolinil)-etil]-l H-indol és 10 g kálium-fluorid 100 ml DMF-ben felvett oldatát mintegy 20 órán keresztül refluxáljuk, majd jeges vízre öntjük, és etil-actáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 1,7 g
2-fluor-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 134-135 °C.
9. példa g (0,05 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[2(4-morfolinil)-etil-lH-indol, 6 g (0,042 mól) foszforpentaszulfid 10 ml piridinben felvett oldatát gőzfürdőn órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és 300 ml vízre öntjük. Az elegyhez 11,5 g (0,108 mól) nátriumkarbonátot tartalmazó vizes oldatot adagolunk kevertetés közben. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 18 g (91%) 2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tio-karbonil)-1 -(2-(4morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 138-139 “C.
10. példa g (0,055 mól) 2-metil-3-(4-amino-benzoil)-l-[2(4-morfolinil)-etil]-lH-indol (4B. példa) 200 ml MDCben felvett oldatához 14,4 g (0,068 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk, az oldatot 15 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot pentánból átkristályosítva 22 g (92%) 2-metil-3-(4-trifluor-acetilamino-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk.
0,049 mól fenti vegyület, 35,9 g (0,19 mól) jód-bután és 48 g (0,343 mól) kálium-karbonát 250 ml acetonban felvett elegyét addig refluxáljuk, amíg reagálatlan kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az elegyet víz/MDC között megosztjuk, a vizes fázist további MDC-vel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot felesleges mennyiségű éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, és a kivált szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk, fgy 24 g (95%) 2-metil-3-[4-(N-butilN-trifluor-acetil-amino)-benzoil]-1 -(2-(4-morfolinil)etil]-lH-indolt kapunk.
0,047 mól fenti vegyületet 100 ml etanolban és 500 ml 10%-os nátrium-hidroxidban oldunk, az oldatot 2 órán keresztül refluxáljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen 25% aceton/hexán eleggyel összegyűjtjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 2,6 g (13%) 2-metil-3-(4-butil-aminobenzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-l H-indolt kapunk.
Olvadáspont: 129,0-130,0 °C.
Biológiai teszteredmények
Az egér vaza deferencia tesztben (MVD) és a CP 55490 kötési vizsgálatban (CP) kapott eredményeket IC» értékben (gmól/l) kifejezve a fent leírt és előállítási példa számával azonosított vegyületekre az 5. táblázatban adjuk meg. A vegyületek az MVD tesztben ICyj = 5,0 pmól/l vagy ennél kisebb szinten aktívak.
5. táblázat
Példaszám MVD CP
1A 0,1 59% 1/1 μτηόΐ/ϊ
1B 0,5 3-10
IC 0,61
ID 0,178
IE 0,12
1F 1,4
HU 211 967 A9
Példaszám MVD CP
1H 0,36
ÍJ 0,073
1K 0,26
IL 0,54
1M 0,28
1O 1,3
IP 0,32
IQ 0,018
ÍR 0,09
IS 0,05
1U 1,9
IX 0,071
ÍZ 0,44
1AA 0,2
1AB 0,068
1AE 0,7
1AF 1,1
1AG 0,56
IÁK 0,9
1AP 0,015 51,0
1AV 0,026
1AW 0,46
1AX >10
1BJ 0,31
1BO 1,6
IBP 0,26
1BQ 0,42
1BU 0,111
1BV 0,015
1BW 0,02
1BX 0,06
1BZ 4,3
ICA 0,07 70% 1/1 pmól/l
1CB 0,09
1CD 0,04
1CE 0,007
1CF 0,06
ICG 0,17
1CH 1,6
1C1 0,24
1CJ >10
2C 0,49
2E 2,4
2G 1,3
2H 0,177
Példaszám MVD CP
2K 0,71
2N 0,052
2Q 0,176
2Y 0,01
2Z 0,006 88,0
2AA 0,125
2AD 0,18
2AG 0,37
2AJ 0,39
2AM 0,86
2AR 0,62
2AT 0,034
2AU 3,7
2AV 0,091
1AW 0,05
2AX 0,01
2AY 0,002
2AZ 0,102
2BA 0,093
2BB 0,129
2BC 0,57
2BD 0,099
3D 0,236 200-500
3E 0,21
3J >10
3K 0,03
4A 0,7
4B 0,52
5A 0,18
5B 0,02
5C 0,4
7A 0,014
7B 0,005
7C 0,008
7D 0,005
9 0,11
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

1. (A) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, a képletben
R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-metil-fenil-csoport, benzilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-sztiril-csoport, 1 H-imidazol-1-il-naftil-csoport, 2-(l-naftil)18
HU 211 967 A9 etenil-csoport, 1 -(1,2,3,4-tetrahidro-naftil)-csoport, antril-csoport, fenantrilcsoport vagy pirenilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
4. A 2. igénypont szerinti 3-[l-(l,2,3,4-tetrahidronaftil)-karbonil]-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-l H-indol vagy savaddiciós sói.
5. A 3. igénypont szerinti 3-benzil-karbonil-2-metil-1 -[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol vagy savaddíciós sói.
6. A 3. igénypont szerinti 3-(4-metoxi-cinnamoil)2-metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol vagy savaddíciós sói.
7. A 3. igénypont szerinti 3-(4-metoxi-metil-benzo il)-2-metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indoI vagy sav addíciós sói.
8. A 3. igénypont szerinti 3-(l-antril-karbonil)-2 5 metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol vagy savaddí ciós sói.
9. A 3. igénypont szerinti 3-(9-fenantril-karbonil)
2-metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol vagy savad díciós sói.
10 10. A 3. igénypont szerinti 3-(l-pirenil-karbonil)-2 metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-l H-indol vagy savaddí ciós sói.
11. A 3. igénypont szerinti 3-[2-(l-naftil)-etenil karbon i l]-2-me ti 1-1 - [2-(4-morfol i n i 1 )-etil ]-1 H-indol
15 vagy savaddiciós sói.
HU9500541P 1995-06-29 1995-06-29 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek HU211967A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500541P HU211967A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500541P HU211967A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211967A9 true HU211967A9 (hu) 1996-01-29

Family

ID=10986507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500541P HU211967A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211967A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4973587A (en) 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5817651A (en) 3-arylcarbonyl-1-(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles
US4885295A (en) Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
RU2270833C2 (ru) Гетероциклическое соединение
AU643757B2 (en) 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma compositions
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
WO1999061426A1 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
DK154765B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4581354A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
EP0266899A2 (en) Indole derivatives
AU736602B2 (en) New indole and indazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4978664A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
IE851930L (en) 3-carbonyl -1- aminoalkyl-1h-indoles.
US5013732A (en) 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
HU211967A9 (hu) 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek
US4634776A (en) 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
USRE32761E (en) 3-arylcarbonyl and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
HU211227A9 (hu) 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik
HU211641A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-14., 17-18. igénypontokra vonatkozik
Mawer et al. Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists
IL110447A (en) Transformed indoles

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR