KR870000548B1 - 3-카르보닐-1-아미노알킬-1 h-인돌의 제조방법 - Google Patents

3-카르보닐-1-아미노알킬-1 h-인돌의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

3-카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌의 제조방법
본 발명은 진통제, 항류머티스제 및 소염제로서 유용한 3-치환-1-아미노알킬-1H-인돌의 제조방법에 관한 것이다.
미국특허 제3946029호에는, 특히 A가 알킬렌, R2가 C1-C2알킬, R3가 2-, 3- 또는 4-피리딜기이며 R4와 R5는 질소원자와 함께 결합하여 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노기를 형성하는 하기 일반식의 화합물이 나와있다.
Figure kpo00001
이 화합물은 섬유소용해 활성 및 소염활성을 갖는다고 한다.
이와 본질상 동일한 발표를 문헌 [Inion 등, Eur. J. of Med. Chem., 10(3), 276~285(1976)]에서 찾을 수 있다. 상기한 두가지 참고자료에 구체적으로 나와 있는 것은 2-이소프로필-3-(3-피리딜 카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸] 인돌이다.
미국 특허 제3489770호에는 특히, R1이 "디-저급알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디노 및 모르폴리노이고 R2가……시콜로(저급) 알카노일 및 아다만타닐카르보닐"인 하기 일반식의 화합물이 일반적으로 발표되었다.
Figure kpo00002
78
위에서 정의한 종류의 범위내에 들지는 않으나, 이 특허 역시 R2가 아틸카르보닐기인 여러가지 종을 발표하고 있다. 예를들어 "1-p-(클로로벤조일)-3-(2-모르폴리노에틸)인돌"이 구체적으로 나와있다. 이 화합물은 소염, 저혈압, 저혈당 및 CNS 활성을 갖는다고 한다.
문헌[Tambute, Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278(20), 1239~1242(1974)]에 n이 2 또는 3인 하기 일반식의 화합물이 발표되었다.
Figure kpo00003
이 화합물의 유용성에 대해서는 나와있지 않다.
본 발명은 진통제, 항류머티스제 및 소염제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌 또는 아민기함유 화합물의 산 부가염 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기 식에서,
R2는 수소, 저급-알킬, 클로로, 페닐 또는 벤질(또는 할로, 저급-알킬, 저급-알콕시, 히드록시, 아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬설피닐 또는 저급-알킬설포닐에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐 또는 벤질)
R3는 시클로알킬, 저급-알콕시시클로헥실, 페닐(또는 할로, 저급-알콕시, 히드록시, 벤질옥시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알칼아미노, 저급-알콕시-저급-알킬아미노, 히드록시-저급-알킬아미노, 저급-알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 저급-알킬설포닐아미노, 카르바밀 아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 시아노, 포르밀 또는 옥시미노메틸렌에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐), 메틸렌디옥시페닐, (4-모르폴리닐)페닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐페닐, 1-피페라지닐페닐, (1H-이미다졸-1-일)페닐, (1-피롤릴)페닐, 아미노메틸페닐, 구아니디닐메틸페닐, N-시아노구아니디딜메틸페닐, 스티릴, 저급-알킬-치환-스티릴, 플루오로-치환-스티릴, 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급-알킬, 저급-알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로, 플루오로, 저급-알콕시카르보닐, 카르바밀, 시아노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 1-또는 2-나프틸), 티에닐, 푸릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 퀴놀릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 또는(N-저급-알킬)피롤릴;
R4는 4-, 5-, 6-혹은 7-위치에 있어서 저급-알킬, 벤질옥시, 히드록시, 저급-알콕시 또는 할로에서 선택되는 1-2개의 치환체이거나 수소;
C=Z은 C=O 또는 C=NOH ;
Alk는 n이 2-6의 정수인 일반식(CH2)n의 α, ω-저급-알킬렌이거나 또는 α-혹은 ω-탄소원자에 저급-알킬기가 치환된 그러한 저급-알킬렌 ;
N=B는 아지도 또는 아민기, 예컨대 아미노, N-저급 알킬아미노, N, N-디-저급알킬아미노, N-(히드록시-저급알킬)아미노, N, N-디-(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알킬-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알카노일-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-(저급알콕시-저급알킬)아미노, N-(할로-n-프로필)아미노, 4-모르폴리닐, 2-저급알킬-4-모르폴리닐, 2, 6-디-저급알킬-4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-s-산화물, 4-티오모르폴리닐-s, s-이산화물, 1-피페리디닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 3-또는 4-저급알카노일옥시-1-피페리디닐, 3-또는 4-아미노-1-피페리디닐, 3-또는 4-(N-저급알카노일아미노)-1-피페리디닐, 2-시클로헥실메틸-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페라지닐, 4저급알킬-1-피페라지닐, 4-저급알카노일-1-피페라지닐, 4-카르보-저급알콕시-1-피페라지닐 또는 헥사히드로-4H-1, 4-디아제핀-4-일, 또는 아민기의 N-산화물이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은,
R2가 수소 또는 저급알킬이고 ;
R3가 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 디-저급알콕시페닐, 히드록시페닐, 저급알킬페닐, 아미노페닐, 저급알킬아미노페닐, 저급알카노일아미노페닐, 벤조일아미노페닐, 트리플루오로아세틸아미노페닐, 저급알킬메르캅토페닐, 저급알킬설피닐페닐, 저급알킬설포닐페닐, 시아노페닐, 아미노메틸페닐, 스티릴, 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로 또는 플루오로에 의해 치환된 1-또는 2-나프틸), 2-티에닐, 2-, 3-, 4-또는 5-벤조[b]푸릴, 2-, 3-, 4-또는 5-벤조[b]티에닐 또는 2-혹은 3-(N-저급알킬)피롤릴이며 ;
R4가 4-, 5-, 6-혹은 7위치에서의 저급알킬, 저급알콕시, 플루오로 또는 클로로이거나 수소이고 ;
C=Z은 C=O이며 ;
Alk가 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1-저급알킬-1, 2-에틸렌(-CHRCH2-), 2-저급알킬-1,2-에틸렌(-CH2CHR-)(여기서, R은 저급알킬) 1,3-플로필렌(-CH2CH2CH2-) 또는 1,4-부틸렌이고 ;
N=B가 4-모르폴리닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, N-저급알킬아미노, N,N-디-저급알킬아미노, N,N-디-(히드록시-저급알킬)아미노, 1-피페라지닐, 4-저급알킬-1-피페라지닐 또는 4-저급알카노일-1-피페라지닐인 화합물이다.
상기 정의한 바와같은 본 발명의 범주내에서 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은,
R2가 수소 또는 저급알킬이고 ;
R3가 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 저급알킬페닐, 아미노페닐, 저급알킬아미노페닐, 저급알카노일아미노페닐, 트리플루오로아세틸아미노페닐, 저급알킬메르캅토페닐, 저급알킬설피닐페닐, 아미노메틸페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로, 또는 플루오로에 의해 치환된 1-혹은 2-나프틸), 2-티에닐, 2-, 3-, 4 혹은 5-벤조[b] 푸릴 또는 2-, 3-, 4-혹은 5-벤조[b] 티에닐이며 ;
R4는 4-, 5-, 6-혹은 7-위치에서의 저급 알킬, 저급알콕시, 플루오로 또는 클로로이거나 수소이고 ;
C=Z은 C=O이며 ;
Alk는 1,2-에틸렌, 2-저급알킬-1,2-에틸렌, 1-저급알킬-1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고 ;
N=B는 4-모르폴리닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, N,N-디-저급알킬아미노, N,N-디-(히드록시-저급알킬)아미노, 1-피페라지닐 또는 4-저급알킬-1-피페라지닐인 화합물이다.
앞서 정의한 바와같은 본 발명 범주내에서 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은,
R2가 수소 또는 저급알킬이고 ;
R3가 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 디-클로로페닐, 저급알콕시페닐, 디-저급알콕시페닐, 히드록시페닐, 저급알카노일아미노페닐, 벤조일아미노페닐, 저급알킬설포닐페닐, 시아노페닐, 스티릴, 1-나프틸, 저급알콕시-치환-1-또는 2-나프틸, 3-벤조[b] 티에닐 또는 2-혹은 3-(N-저급알킬)피롤릴이며 ;
R4가 4-, 5-, 6-혹은 7-위치에서의 저급알킬, 저급알콕시, 플루오로 또는 클로로이거나 수소이고 ;
C=Z은 C=O이며 ;
Alk는 1,2-에틸렌, 1-저급알킬-1,2-에틸렌, 2-저급알킬-1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고 ;
N=B가 4-모르폴리닐 또는 1-피롤리디닐인 화합물이다. 그외에, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명 범주내에서의 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은,
R2가 수소, 저급알킬 또는 페닐이고 ;
R3가 시클로헥실, 저급알콕시시클로헥실, 페닐, 플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 저급알콕시-플루오로페닐, 벤질옥시페닐, 벤질옥시페닐, 메틸렌디옥시페닐, 저급알킬페닐, 디-저급알킬페닐, 저급알킬설포닐아미노페닐, 카르바밀아미노페닐, 시아노페닐, 포르밀페닐, 옥시미노메틸렌피닐, (1-피롤린)페닐, 구아니디닐메틸페닐, N-시아노구아디닐메틸페닐, 2-나프틸, 2-푸릴 또는 2-벤조[b]티에닐이며 ;
R4는 4-, 5-, 6-혹은 7-위치에서의 저급알킬, 히드록시 또는 저급알콕시이거나 수소이고 ;
C=Z은 C=O 또는 C=NOH이며 ;
Alk가 1,2-에틸렌 또는 1-저급알킬-1,2-에틸렌이고 ;
N=B가 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐 또는 1-피롤리디닐이거나 그의 N-산화물인 화합물이다.
또한 하기 일반식(Ia)와 (Ib)의 화합물들도 본 발명범주 내의 것이라 생각된다.
Figure kpo00005
상기식들 중의 R2, R3, R4, Alk, Z 및 N=B는 앞서 정의한 바와같다.
여기서 사용되는 저급알킬, 저급알콕시 및 저급알카노일이라는 용어는, 다른 언급이 없는한, 탄소수 1- 약 4인 일가의 지방족 라디칼(측쇄라디칼 포함), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차-부톡시, 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 뜻한다.
여기서 사용되는 시클로알킬이라는 용어는 3~7개의 고리 탄소원자를 갖는 포화 지방족고리기(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)를 의미한다.
여기서 사용되는 할로라는 용어는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 뜻한다.
C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 있어서의 한가지 방법은, 산-수용체 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1H-인돌을 아미노-저급알킬 할라이드와 반응시키는 것이다.
Figure kpo00006
(여기서, R2, R3, R4, Alk 및 N=B는 상기 정의한 바와 같으며 X는 할로겐을 나타낸다). 이 반응은 반응조건하에서 불활성인 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드(이하, DMF라 칭한다), 디메틸설폭시드(이하, DMSO라 칭한다), 저급알카놀 또는 아세토니트릴내에서 수행됨이 바람직하다. 적합한 산-수용체는 알칼리금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨), 알칼리금속 아미드(예 : 나트륨아미드), 또는 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화칼륨)이다. 바람직한 용매는 DMF와 DMSO이며, 바람직한 산-수용체는 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 수산화칼륨이다. 반응은 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1H-인돌은, 2-R2-인돌을 할로겐화 저급알킬 마그네슘과 반응시킨후 산출된 그리냐르 시약을 적합한 R3-카르복실산 할라이드와 반응시킴으로써 차례로 제조된다. 반응은, 반응 조건하에서 불활성인 유기용매, 예컨대 디메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(이하, THF라 칭한다) 내에서 -5℃내지 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 범주내에 있는 특정 화합물들, 즉 하기일반식(Ⅱ')의 화합물들은 신규하며 본 발명의 또 다른 특색을 구성한다.
Figure kpo00007
상기식에서, R2'는 수소,저급알킬 또는 페닐, R3'는 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 디-저급알콕시페닐, 저급알콕시-플루오로페닐, 메틸렌디옥시페닐, 아미노페닐, 시아노페닐, 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸 또는 저급알콕시-치환-1-또는 2-나프틸이고 ; R4'는 수소 또는 플루오로이다.
C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 있어서의 또다른 방법은, 루이스산(예 : 염화알루미늄) 존재하에서, 또한 반응조건하에 불활성인 유기용매 내에서, 일반식(Ⅲ)의 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌을 적합한 R3-카르복실산 할라이드(R3-CO-X)와 반응시키는 것이다. 적합한 용매는 염화 탄화수소, 예컨대 이염화메틸렌(이하 MDC라 칭한다) 또는 이염화에틸렌(이하 EDC라 칭한다)이다. 반응은 0℃내지 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다. 이 방법은 하기 반응으로 예증된다.
Figure kpo00008
(여기서, R2, R3, R4, Alk, N=B 및 X는 앞서 정의한 바와 같다).
R2, R4, Alk 및 N=B가 앞서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 중간생성물 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌은 본 발명의 또 다른 특색을 구성한다. 이들 화합물은 두 가지 방법중 하나에 의해서 제조된다. 한가지 방법은, 산-수용액 존재하에서 또한 반응조건하에 불활성인 유기용매내에서, 일반식(Ⅱ)화합물의 알킬화에 의한 일반식(Ⅰ)화합물의 제조시와 동일한 조건을 사용하여, 일반식(Ⅳ)의 2-R2-인돌을 아미노-저급알킬할라이드와 반응시키는 것이다.
두번째 방법은, 강염기 존재하에서 일반식(Ⅳ)의 2-R2-인돌을 할로-저급알칸아미드와 반응시킨후 수소화 알루미늄리튬을 사용하여 산출된 일반식(Ⅴ)의 2-R2가-1H-인돌-1-알칸아미드를 환원시키는 것이다.
일반식(Ⅳ)의 2-R2-인돌과 할로-저급알칸 아미드와의 반응은 적합한 유기용매(예 : DMF)내에서 -5℃-약 50℃의 온도하에서 수행된다. 리튬알루미늄 수소화물을 사용하는 일반식(Ⅴ)의 아미드의 환원은 불활성 유기용매(예 : 디에틸에테르, THF 또는 디옥산)내에서 -5℃-약 50℃의 온도하에 수행된다. 이 두가지 방법은 하기의 반응연쇄에 따라 예증된다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
여기서, R2, R4, Alk 및 N=B는 앞서 정의한 바와 같고, Alk'는 n'가 1~5의 정수인 일반식(CH2)n'의 저급알킬렌이거나 또는 ω-탄소원자에 저급알킬기가 치환된 그러한 저급알킬렌기이다.
C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 있어서의 또다른 방법은, 반응조건하에 불활성인 유기용매(예 : 아세토니트릴, 저급알칸올 또는 DMF)내에서 일반식(Ⅵ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1-(2-토실옥시-저급알킬)-또는(2-할로-저급알킬)-1H-인돌을 몰등량의 아민, H-N=B와 반응시키는 것이다. 이 반응은 혼합물의 비등점에서 반응체의 용액을 가열시킴으로써 수행됨이 바람직하다. 이 방법은 하기 반응에 의해 예증된다.
Figure kpo00011
여기서, R2, R3, R4및 N=B는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 톨루엔설포닐 또는 할로기를 나타낸다.
Alk가 1,2-에틸렌인 일반식(Ⅵ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1-(2-토실옥시-저급알킬)- 또는 1-(2-할로-저급알킬)-1H-인돌은, 불활성 유기용매(예 : THF, 디옥산 또는 디에틸에테르)내에서 일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐 인돌을 저급알킬리튬(예 : n-부틸리튬)과 반응시킨 후 산출된 리튬염을 산화에틸렌과 반응시킴으로써 순서대로 제조된다. 산출된 2-R2-3-R3-카르보닐-1-(2-히드록시에틸-1H-인돌을 산-수용체 존재하에 염화톨루엔설포닐과 반응시키면 1-(2-토실옥시에틸-1H-인돌이 생성되는 한편 생성물을 삼할로겐화인과 반응시키면 상응되는 1-(2-할로에틸)-1H-인돌이 생성된다.
Alk가 가능한 다른 뜻을 갖는 일반식(Ⅳ)의 2-R2가-3-R3-카르보닐-1-(2-할로저급알킬-1H-인돌은 강염기(예 : 수소화나트륨)존재하에서 또한 불활성 유기용매(예 : DMF)내에서 일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐인돌을 α,ω-디할로-저급알칸과 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 보통 주위온도에서 일어난다.
일반식(Ia)의 화합물은 하기 반응식에 따라 2-R2-3-포르밀-1-아미노알킬-1H-인돌을 적합한 메틸 R3케톤과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00012
(여기서, R2, R3, R4, Alk 및 N=B는 앞서 정의한 바와같다). 반응은 광산 존재하에서, 또한 반응조건하에 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 바람직한 용매는 메탄올이나 에탄올 같은 저급알칸올이다.
Z이 C=O인 일반식(Ib)의 화합물은, 강염기(예 : 알칼리금속 수소화물) 존재하에서 또한 불활성 용매(DMF 또는 DMSO)내에서 일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐인돌을 에피할로히드린과 반응시킨후 산출된 2-R2-3-R3-카르보닐-1-[1-(2,3-에폭시)프로필]-1H-인돌을 적합한 아민, H-N=B와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00013
(여기서, R2, R3, R4, Alk 및 N=B는 앞서 정의한 바와 같다) .
R4가 5-히드록시이고 C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 있어서의 또다른 방법은, 물과의 혼화성이 없는 불활성 유기용매(예 : 니트로메탄)내에서 벤조퀴논을 일반식(Ⅶ)의 적합한 N-(N=B-Alk)-N-(1-R2-3-옥소-3-R3-프로페닐)아민과 반응시키는 것으로 구성된다. N-(N=B-알킬-N-(1-R2-3-옥소-3-R3-프로페닐)-아민은, 탈수 조건하에서 1,3-디케톤, R2COCH2COR3를 적합한 아미노알킬아민 N=B-Alk-NH2와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 딘-스타아크 트랩하에서, 물과 혼화되지 않는 불활성 용매내에서 반응체의 용액을 가열시킴으로써 수행됨이 바람직하다. 이 방법은 하기 반응연쇄에 의해서 표현된다.
Figure kpo00014
전술한 방법 하나 또는 그 이상에 의해 제조된 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)화합물내의 여러가지 작용기를 화학적으로 더 조작함으로써, 본 발명의 범주내에 있는다른 화합물들이 제조될 수 있다. 예컨대, R3가 아미노페닐인 화합물은 R3가 니트로페닐인 상응되는 화합물을 환원시킴으로써 유리하게 제조된다.
환원반응은, 약 30~60p.s.i.g.의 수소압력하에 적합한 유기용매(예 : 저급알칸올, 초산에틸 또는 초산 또는 그의 혼합물)내에서 주위온도하에 수소를 이용하여 촉매적으로, 예컨대 산화백금 촉매상에서 수행되거나, 또는 적합한 유기용매(예 : 저급알칸올)내의 염산 존재하에서 화학적으로, 예컨대 철을 사용하여 수행된다. 이 반응은 주위 온도내지 반응에 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다.
그 결과 제조된 아미노페닐 화합물을 아실화 또는 설포닐화시켜 R3가 저급알카노일아미노페닐, 벤조일아미노페닐, 트리플루오토 아세틸아미노 페닐 또는 저급 알킬설포닐아미노페닐인 화합물을 제조하는데, 이때 적합한 산 무수물 또는 산 할라이드를 R3가 아미노페닐인 상응화합물과 반응시킨다. 필수적이지는 않지만, 산수용체, 예컨대 알칼리금속 카르보네이트(예 : 탄산칼륨) 또는 트리-저급알킬아민(예 : 트리메틸아민 또는 트리메틸아민)내에서 반응을 수행시킴이 유리하다. 이 반응은 -5℃-약 80℃의 온도하에 불활성 유기용매내에서 수행된다. 적합한 용매는 초산, MDC, EDC 또는 톨루엔이다.
화학 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있고 완전히 통상적이며, 또한 R5-카르보닐기, (C=O) R3에 부착된 관능기에서의 변화를 야기시키기 위해 사용될 수 있는 그외의 단순한 화학적 변형에는 하기의 것들이 포함된다 : 상응되는 페놀 화합물(R3가 히드록시페닐 또는 히드록시-1-또는 2-나프틸)을 생산하기 위하여, 아릴기(R3는 저급알콕시, 메틸렌디옥시 또는 벤질옥시로 치환된 페닐이거나, 저급알콕시로 치환된 2-또는 3-나프틸)상의 에테르 작용기를 예컨대 수성 알칼리 또는 피리딘 히드로할라이드염을 사용하여 분할 ; 상응되는 할로페닐 종(種)을 적합한 아민과 반응시킴으로써, R3가 각종 아민으로 치환된 페닐인 화합물을 제조 ; 상응되는 페놀 화합물(R3가 히드록시페닐)을 제조하기 위하여, 벤질옥시-치환종을 촉매적으로 탈-벤질화시킴 ; 상응되는 아미노메틸-치환종(R3가 아미노메틸페닐)을 제조하기 위하여, 니트릴 작용기를 촉매적으로 환원시킴 ; 상응되는 아미노 화합물을 제조하기 위하여, 아미드기(R3가 저급알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 카르바밀아미노로 치환된 페닐)를 비누화시킴 ; 상응되는 에스테르를 제조하기 위하여, N=B의 히드록시-치환종을 아실화시킴 ; 상응되는 아미드를 제조하기 위하여, N=B의 아미노-치환종을 아실화시킴 ; 상응되는 s-산화물 또는 s,s-이산화물을 제조하기 위하여, N=B의 광화물을 산화시킴 ; 상응되는 모노-또는 디-저급알킬아미노 치환종을 제조하기 위하여, R3및/또는 N=B의 아미노-치환종을 환원적 알킬화시킴 ; 상응되는 카르바밀아미노-치환 종(R3가 카르바밀아미노페닐)을 제조하기 위하여, 아미노-치환종을 알칼리금속 이소시아네이트와 반응시킴 ; 상응되는 N-시아노구아니디닐메틸-치환종(R3가 시아노구아니디닐메틸페닐)을 제조하기 위하여,아미노메틸-치환종을 디-저급알킬시아노 카르본이미도디티오에이트와 반응시킨 후 산출된 생성물을 암모니아와 반응시킴 ; 상응되는 포르밀-치환 화합물(R3가 포르밀페닐을 제조하기 위하여, 치아인산나트륨을 사용하여 시아노-치환종을 환원시킴 ; 상응되는 옥시미노메틸렌페닐-치환종(R3가 옥시미노메틸렌페닐) 및/또는 R3-카르보닐 옥심(C=X가 C=NOH)을 제조하기 위하여, 포르밀페닐 종 및/또는 R3-카르보닐 종을 히드록실아민과 반응시킴 ; (1-피롤릴)페닐-치환 종(R3가 1-피롤릴페닐)을 제조하기 위하여, 아미노페닐 종을 2,5-디저급알콕시 테트라하이드로푸란과 반응시킴 : 상응되는 N-산화물을 제조하기 위하여, 예컨대 발효과정에 의해 N=B작용기(N=B가 아민기일 때)를 산화시킴 ; R2가 저급알킬인 상응되는 일반식(Ⅲ)화합물을 제조하기 위하여, R2가 수소인 일반식(Ⅲ)의 1-아미노알킬-1H-인돌을 헥사메틸렌포스포르아미드와 반응시킨 후 저급알킬 할라이드와 반응시킴.
유리 염기 형태의 일반식(1), (1a), (1b) 및 (Ⅲ) 화합물은 염기와 산과의 상호작용에 의하여 산부가염 형태로 전환된다. 마찬가지로, 통상적인 방법, 즉 염을 차가운 수성 약 염기(예 : 알칼리금속 탄산염 및 알칼리금속 중탄산염)로 처리함으로써, 유리염기를 산부 가염으로부터 재생시킬 수 있다. 그 결과 재생된 염기는 같거나 다른 산과의 상호작용에 의하여 같거나 다른 신부 가염으로 복귀될 수 있다. 따라서 신규의 염기 및 그의 모든 산부가염을 쉽사리 상호전환된다.
그에 따라, 일반식(1), (1a), (1b 및 (Ⅲ)은 일반식(1), (Ia), (Ib) 및 (Ⅲ)염기의 구조적 배열을 나타낼뿐 아니라, 유리염기 형태이든 염기의 산부가염 형태이든간에 일반식(Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅲ)의 모든 화합물에 있어 일반적인 구조식 실체를 나타낸다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 이와같은 일반적 구조 실체에 의하여, 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 염기 및 일반식(Ⅲ)의 특정 염기, 또한 그들의 산부가염은 아래에 자세히 설명되는 유형의 고유한 약리활성을 갖는다는 것이 발견되었다. 이러한 고유의 약리적 활성은 유리염기 그 자체 또는 제약상 허용할 수 있는 산으로부터 형성된 산부가염을 사용함으로써 제약 목적상 유용한 형태로 향유될 수 있는데, 상기 제약상 허용가능한 산이란, 염을 유효 용량으로 사용했을 때 그 산의 음이온이 동물유기체에 대해 무해한 산을 말하는데, 그에 따라, 유리염기에 의해 나타난 일반적인 구조적 실체의 유익한 특성들은 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상을 받지 않게 된다.
본 발명에 의한 염의 약리적 활성을 이용하는 데 있어서, 제약상 허용가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다. 비록 수-불용성, 높은 독성 또는 결정성 특성의 결여로 인해 주어진 제약상의 적용에 있어 그 자체로 사용하기에 부적합하거나 덜 바람직한 특정 염의 종을 생성시킬 수 있으나, 염을 앞서 설명했던 수성염기로 분해시킴으로써 수-불용성 또는 독성염을 상응되는 제약상 허용가능한 염기로 전환시킬 수 있으며, 그와는 달리, 음이온을 포함하는 이중 분해 반응에 의해, 예컨대 이온교환 과정에 의하여 수-불용성 또는 독성염을 소요의 제약상 허용가능한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
더우기, 그들의 제약상 적용에 있어서의 유용성은 별도로 하고, 염은 유리염기의 특성화 또는 확인 유도체로서 유용하며 분리 또는 정제 과정에 유용한다. 모든 산부가염과 마찬가지로, 그러한 특성화 또는 정제염 유도체는, 필요에 따라, 염과 수성 염기와의 반응에 의하여 제약상 허용가능한 유리염기를 재생시키기 위하여 사용될 수 있으며, 그와는 달리, 예컨대 이온교환 과정에 의해 제약상 허용가능한 산부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 신규성은 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 신규 2-R2-3-R3-카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌 및 일반식 (Ⅲ)의 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌의 염기 및 양이온 형태 개념에 존재하며, 그 화합물과 결합된 어떠한 특정산성분이나 산음이온에 존재하는 것은 아니다. 오히려, 염의 형태와 결합될 수 있는 산성분이나 음이온은 신규하지도 중요하지도 않기 때문에, 이들은 염기와 함께 염을 형성할 수 있는 어떠한 산음이온 또는 산과 비슷한 물질일 수 있다.
따라서, 적합한 산부가염은 개미산, 초산, 이소낙산, 알파-메르캅토프로피온산, 능금산, 푸마르산, 석신산, 석신아미드산, 주석산, 구연산, 유산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 프탈산, 안트라닐산, 1-나프탈렌카르복실산, 계피산, 시클로헥산카르복실산, 만델산, 트로파산, 크로톤산, 아세틸렌디카르복실산, 소르빈산, 2-푸란카르복실산, 콜산, 피렌카르복실산, 2-피리딘카르복실산, 3-인돌초산, 퀴나산, 설파민산, 메탄설폰산이세티온산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설핀산, 부틸아르손산, 디에틸포스폰산, p-아미노페닐아르신산, 페닐스티브닌산, 페닐포스피노스산, 메틸포스핀상, 페닐포스핀산, 불화수소산, 염산, 취화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 질산, 황산, 인산, 청산, 인텅스텐산, 몰리브덴산, 피로인산, 비산피크린산, 피크롤론산, 바르비투르산, 삼불화붕소 등과 같은 여러가지 산으로부터 유래된 것이다.
산부가염은, 유기용매 내에서 유리염기와 산을 반응시킨 후 염을 직접 분리시키거나 또는 용액의 농도에 의해 분리시킴으로써 제조된다.
표준 약리시험 과정에서, 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물들을 진통, 항류머티스 및 소염활성을 가지며 그에따라 진통제, 항류머티스제 및 소염제로서 유용하다는 것이 발견되었다. 일반식(Ⅱ)의 어떤 화합물들은 항류머티스 활성을 갖는다고 밝혀졌으며, 일반식(Ⅲ)의 어떤 화합물들은 진통 활성을 갖는다고 밝혀졌는데, 이러한 사실은 이들 화합물이 각기 항류머티스제 및 진통제로서 유용하다는 것을 나타낸다.
본 화합물의 진통 활성을 측정하기 위해 사용된 시험과정은 선행 기술에 상세히 기재되어 있다. 생쥐내의 아세틸콜린-유도 복부 압축을 가라앉히기 위한 시약의 능력측정을 위해 고안된 1차적 진통 예검인 아세틸콜린-유도복부 압축시험은 문헌[Coliler 등, Brit. J. Pharmacol, Chemotherap. 32, 295(1968)]에 기재되어 있다. 1차적 진통 예검인 항-브래디키닌(anti-bradykinin)시험의 변법은 문헌[Berkowitz 등의 J. Phamacol. Exptl. Therap. 177, 500~508(1971), Blane 등의 J. Pharm. Pharmacol. 19, 367~373(1967), Botha 등의 Eur. J. Pharmacol. 6, 312~321(1969) 및 Deffenu 등의 J. Pharm. Pharmacol. 18. 135(19665]에 기재되어 있다. 쥐발의 굴곡시험으 문헌[Kuzuna 등의 Chem. Pharm. Bull., 23, 1184~1191(1975), Winter 등의 J. Pharm. Exptl. Therap. 211, 678~685(1979) 및 Capetola 등의 J. Pharm. Exptl. Therap. 214, 16~23(1980)]에 기재되어 있다.
본 발명에 의한 화합물의 항류머티스활성 및 소염활성은, 쥐에서의 전개 보조제에 의한 관절염의 분석, 관절염에 결린 쥐에서의 세포질 피브로넥틴 분석 및 쥐에서의 늑막염 대식세포분석을 사용하여 측정된다. 전개보조제에 의한 관절염의 분석은, 질병을 조절하는 항류머티스제로서 잠재적으로 이용되는 화합물의 평가시 1차적 예검법으로서 세포질 피브로넥틴 분석과 함께 사용된다. 쥐의 관절염을 유도하기 위해 사용되는과정은 문헌[Pearson의 J. Chron. Dis. 16, 863~874(1973) 및 Glenn 등의 Amer. J. Vet. Res. 1180~1193(1965)]에 기재된 방법의 변법이다. 보조제로 유도된 관절염은 류마티스성 관절염의 많은 특성을 갖는다. 이것은 판누스에 의한 뼈와 관절공간의 침입으로 구성되는 1차적 단핵세포 반응을 갖는, 만성적이고 진행성이며 변형성인 말초관절의 관절염이다. 질병을 조절하는 항류머티스제의 활성을 탐지하기 위하여, 질병이 결정적으로 자리잡기 전에 약품처리를 시작한다. 그러한 약품은 예방상 투여하려고 의도된 것이 아니므로, 보조제로 유도된 관절염의 약품처리는 질병이 전개되기는 했으되 아직 비가역적으로 되지는 않았을 때에 개시한다. 동물들은, 완전 프로인트 보조제를 오른쪽 뒷발에 초기 주사한지 15~20일후에 주사를 놓지않은 뒷발(NIP)의 팽화에 의해 측정될 수 있는 전신관절염 질환을 나타낸다.
관절염에 대한 피로브로넥틴의 중요 역할은 임상연구[Scott 등의 Ann. Rheun. Dis. 40, 142(1981)] 및 실험상의 연구[Weissmann의 J. Lab. Clin. Med. 100, 322 (1982)]에 의해 입증되었다. 세포질 피브로넥틴의 측정은 로켓트 면역-전기영동법을 사용하여 행해진다. 관절염에 걸린 쥐에서의 피브로넥틴의 양은 정상적인 동물에서보다 상당히 더높다. 비-스테로이드성 소염제는 관절염에 걸린 쥐에서 볼 수 있는 피브로넥틴 증가량에 아무런 영향을 끼치지 않는 반면, 질병을 조절하는 항류머티스제는 세포질 피브로넥틴의 양을 많이 감소시킨다.
늑막염 대식세포 분석은, 염증 자극소를 주사한 후 늑막강내에 대식세포가 축적되는 것을 억제하는 항-관절염 약품을 정의하려고 고안된 것이다. 표준 질병조절 항류머티스제는 이러한 분석시에 활성이 있는 반면, 비-스테로이드성 소염제는 활성이 없다. 따라서, 늑막염 대식세포 모형내의 화합물의 활성은 질병 조절 항류머티스제의 활성을 나타낸다. 대식세포는 류머티스성 활막 및 다른 부위내의 만성적염증 반응에 있어서의 특질적인 세포 유형이다. 대식세포가 활성화되면, 관절염에 있어서 파괴적 역할을 하는중성 프로테아제를 포함해서 각종 분비생성물을 생산한다. [Ackerman 등의 J. Pharmacol. Exp. Thera. 215, 588(1980)] 쥐의 늑막강 내에 염증 세포가 축적되는 생체내 모형은, 축적된 세포를 정량하고 감별할 수 있게끔 해준다. 세포 성분들은 염증에 걸린 활막에서 볼 수 있는 성분들과 유사하다. 늑막염 대식세포 활성의 효과적인 억제제인 약품들은 관절염 질환의 진행을 감속시키거나 역전시키는데에도 효과적이라는 가설이 세워졌으며(Ackerman의 문헌참조), 사용되는 과정은 Ackerman 등에 의한 방법의 변법이다.
본 발명에 의한 일반식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅲ)화합물은, 이들을 단독으로 또는 적합한 보조제(예 : 탄산칼슘, 전분, 유당, 활석, 스테아린산마그네슘, 검 아카시아등)와 함께 경구 또는 비경구 투여용 정제나 캡슐의 단위 투약제형에 첨가함으로써, 제약적 사용을 위해 제조될 수 있다. 더 나아가 본 화합물들을 경구 또는 비경구 투여용으로 수용성염의 수용액이나 수성 알콜, 글리콜 또는 유용액 혹은 기름-물 유탁액 내에 배합시킬 수 있는데, 이때 사용되는 방법은 통상의 의약적 제조시의 방법과 동일하다.
그러한 조성물내 활성성분의 비율은 적합한 용량이 얻어지도록 변화될 수 있다. 특정 치료대상에서 투여할 투약량은, 하기 사항을 기준으로 하는 임상외의 판단에 따라 변화된다 : 투여 경로, 치료기간, 환자의 크기와 신체적 상태, 활성성분의 효력 및 그에 대한 환자의 반응 따라서 활성성분의 효과적인 투약량은, 임상의가 상기 모든기준을 고려한 후 환자를 위한 최상의 판단을 내림으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물들의 분자구조는 그들의 적외선, 자외선 및 NMR 스펙트럼 연구에 기초하여 정해졌다. 그 구조는 원소에 대한 원소분석의 계산치와 실측치가 일치함으로써 확증되었다.
하기 실시예들은 본 발명을 자세히 예증하고자 하는 것이지만 이에 한정지으려는 것은 아니다.
중간생성물의 제조
A. 구조식(Ⅱ)의 화합물
[제조 1A]
0℃, 질소대기하에서 무수 디메틸 에테르 약 45ml에 브롬화메틸 마그네슘 0.05몰이 용해된 용액에 무수에테르 30ml에 2.7-디메틸인돌, 6.0g(0.04몰)을 포함하는 용액을 적가한다. 첨가가 완료됐을 때, 이 반응 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반한 후, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 무수 에테르(20ml)에 4-메톡시벤조일 클로라이드 8.53g(0.05몰)을 함유하는 용액을 적가한다. 이 혼합물을 거의 12시간 동안 상온에서 교반한 후, 증기중탕에서 2시간 처리하고 얼음물로 처리한다. 염화암모늄 과량을 첨가하고, 에테르 층을 분리하고, 건조물로 건조증발시켜서, 고형물을 얻고 이것을 여과하여 수집하고 물과 에테르로 세척한 융점이 182~184℃인 2,7-디메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌 8.5g(76%)을 얻는다.
[제조 1B-1AU]
제조 1A에서 사용한 2.7-디메틸인돌과 4-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 적당한 2-R2-R4-인돌과 적당한 아로일 클로라이드(R3-CO-Cl)을 사용하여 상술한 제조 1A와 유사한 공정에 따라서, 표 A에 열거한 것들을 제조하였다. 어떤 경우에는 생성물을 더욱 정제하지 않고 구조식(Ⅰ)의 최종 생성물 합성의 다음 단계에 직접 사용할 수 있고 융점이 얻어지지 않았다. 소수의 경우에는 생성물의 중량을 얻지 못했고 그러한 경우의 생성물 수율에 대한 계산은 불가능하다. 본 명세서에 포함된 이곳과 다른 곳의 표에서 생성물의 융점과 재결화 용매는 표 윗부분에 m.p./Solv로, 생성물 수율의 퍼센트는 수율로 나타낸다.
[표 A]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(a) 생성물은 5-플루오로 및 7-플루오로 이성체의 혼합물로 구성되어 있다.
(b) 그리냐르 시약 2몰 당량을 사용하여 인돌유도체 1 및 3위치에 아실화가 일어난다. 바람직한 생성물은 메탄올과 수산화나트륨에서 원 생성물의 혼합물을 가열하여 얻을 수 있다.
[제조 1AV]
에탄올 750ml에 페닐메르캅토아세톤 50g(0.03몰)과 3-벤질옥시페닐하이드라진 76.8g(0.3몰)이 용해된 혼합액을 6시간동안 증기중탕에서 가열하고 약 12시간 동안 상온에서 교반한다. 분리한 고형의 물질을 수집하고, 물을 세척하고, 여과물을 따로 놓는다. 고형물을 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고, 이 유기용액을 물로 세척한 후 묽은 염산으로 세척하고, 황산 마그네슘위에서 건조하고, 여과하여 건조물로 첫 생성물을 얻고 이것을 약 48시간 동안 에테르에서 교반한 후, 여과하고 건조하여 생성물 56g을 얻는다. 앞서 따로 둔 여과물을 에틸렌 디클로라이드와 혼합하고, 유기층을 물로 세척한 후, 희염산으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 건조물로 농축하여 부가적 생성물 40g을 얻고 이것을 디에틸 에테르/메틸렌디클로라이드로 재결정하여 융점 146~148℃인 2-메틸-3-페닐메르캅토-6-벤질옥시인돌 29.7g(합쳐진 수율 : 71.7g 69%)
에탄올 1ℓ에 래니 니켈(Raney nickel)/에탄올 현탁액 50티수푼과 후자 생성물 25g(0.072몰) 25g을 용해시킨 혼합액을 환류하에서 3시간 동안 가열하고, 주위온도에서 약 12시간 동안 교반한 후 첨가적으로 3시간 동안 환류하고 촉매를 여과하여서 제거한다. 여과물을 진공하에서 건조하여 기름을 얻고 이것을 플로리실판(Florisil pad)을 통과시키고 에틸 아세테이트로 용리한다. 용액을 건조물로 증발시켜서 6-히드록시-2-메틸인돌 5.2g(26%)를 얻는다.
DMF 200ml에 탄산칼륨 13.8g(0.1몰), 벤질 클로라이드 5.9ml(0.051몰) 및 후자 생성물 5g(0.034몰)을 용해시킨 혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 증기중탕에서 2시간 동안 가열하고, 이 혼합액을 얼음/물에 붓는다. 분리한 고형물을 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 유기용액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘위에서 건조하고, 여과하여 융점 90~93℃인 6-벤질옥시-2-메틸-인돌 2.5g의 건조물을 얻으며 이것은 상기 표 1에 제조 1AI의 화합물 제조를 위한 출발물질로 사용된다.
[제조 2]
클로로포름 400ml에 2-메틸-3-(4-메틸메르 캅토벤조일) 인돌(제조 1D) 20g(0.071몰)을 용해시킨 용액에 교반하면서 클로로포름 170ml에 3-클로로퍼벤조산(80%) 16.7g(0.081몰)을 용해시킨 용액을 적가하고 이혼합액을 얼음/메탄올 중탕에서 냉각시킨다. 첨가완료됐을 때 이 용액을 상온에서 거의 12시간 동안 교반하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 3번 세척하고 황산 마그네슘위에서 건조시킨다. 이 혼합액을 여과하고, 여과물을 거의 건조물로 농축하고 분리된 고형물을 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 2-메틸-3-(4-메틸설피닐벤조일)-인돌14.5g(69%)를 얻는다.
[제조 3]
에틸 아세테이트 200ml과 빙초산 100ml 용액에 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)인돌(제조 1E)(11.2g, 0.04몰)을 용해시킨 것을 파르진탕기(Parr shaker)안에서 백금산화물 촉매 0.6g상에서 수소로 환원시킨다. 환원이 완료됐을 때, 약 2시간 반 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공하에서 제거하여 원 생성물 11.4g을 남기고 이것을 에탄올로 재결정화하여 융점이 220-~230℃인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-인돌 4.5g(45%)을 얻는다.
B. 구조식(Ⅲ)의 화합물
(a) 구조식(Ⅳ)의 화합물을 알킬화함
[제조 4A]
DMSO 300ml에 N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산 229.5g(1.22몰)을 용해시킨 교반한 현탁액에 주위온도에서 85%수산화 칼륨알 200g(3.03몰)을 첨가하고, 이 현탁액을 5분간 교반하고 주위 온도에서 DMSO 140ml에 2-메틸인돌133.7g(1.0몰)을 용해시킨 용액을 적가한다. 반응 혼합물의 온도는 첨가가 완료된 후 교반시 뿐만아니라 2-메틸인돌의 첨가시에도 점차적으로 올라간다. 온도가 78℃가 되었을 때, 혼합액을 온도가 75℃로 내려갈 때까지 물중탕에서 냉각하고, 혼합액을 총 3시간 반동안 온도가 주위온도로 내려갈때까지 교반한다. 혼합물을 물 1ℓ로 희석하고 톨루엔으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 건조물로 건조하고, 잔류 진한액 기름을 헵탄으로 결정화하여 융점이 63~65℃인 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 224g(92%)를 얻는다.
[제조 4B]
상술한 제조 4A와 비슷한 공정에 따라서, 5-플루오로-2-메틸인돌 20.0g(0.134몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 8.0g(0.201몰)의 존재하에서 건조 DMF 46ml에 4-(3-클로로프로필)모르폴린 24.1g(0.146몰)이 용해된 것과 반응시킨다. 생성물을 그것의 말레이트염의 형태로 분리하여 융점이 165~167℃인 5-플루오로-2-메틸-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 30.0g(81%)를 얻는다.
[제조 4C]
제조 4A에 묘사된 것과 유사한 공정에 따라서, 인돌 50g(0.43몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60% 광유 209g(0.50몰) 존재하에 건조 DMF 850ml에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 150g(0.85몰)이 용해된 것과 반응시킨다. 생성물을 염기가 없는 형태로 분리하고 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-H-인돌 45.6g(46%)를 얻는다.
[제조 4D]
건조 DMF 250ml에 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60% 광유 322g(0.81몰)이 섞인 교반한 현탁액에 건조 DMF 300ml에 5-플루오로-2-메틸인돌 100g(0.67몰)이 섞인 용액을 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반한 후에 에틸 α-브로모프로 피오네이트 121.5g(0.67몰)용액을 냉각하면서 적가한다. 혼합물을 계속 반응시켜, 물에 담그고 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 후에, 에틸 α-(5-플루오로-2-메틸-1-인돌일)-프로피오네이트를 얻는다.
후자 생성물을 톨루엔 1,150ml와 디이소부틸 알루미늄 1M용액 525ml의 혼합액으로 환원하여 5-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸-2-히드록시에틸)-1H-인돌 130g(94%)를 얻는다.
후자 생성물을 제조 7A에 기술된 공정을 사용하여 피리딘 350ml에 P-톨루엔 설포닐 클로라이드 144g(0.76몰) 이용해된 용액과 반응시켜 융점이 136~140℃인 5-플루오로-2-메틸-1-[1-메틸-2-(P-톨루엔설포닐옥시)에틸]-1H-인돌 65g(20%)를 얻는다.
(b) 구조식(Ⅴ)의 아미드를 통하여
[제조 5A]
상기 제조 4에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서 건조 DMF 160ml과 2-메틸인돌 32.8g(0.25몰)의 혼합액을 건조 DMF 200ml과 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 50% 광유 13.4g(0.28몰)의 혼합액과 반응시키고, 결과 형성된 나트륨염을 DMF 160ml 4-(α-브로모프로피오닐)-모르폴린 62g(0.28몰)과 반응시켜 4-[α-(2-메틸-1H-인돌-1-일)프로피오닐]모르폴린 55.3g(59%)를 얻는다.
후자생성물(130g, 0.48몰)을 THF 900ml에 용해시키고, 질소하에서 THF 에 황화 메틸 붕소 복합체가 용해된 용액 80ml에 첨가하고 얼음중탕에서 냉각시킨다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반하고, 환류하에서 4시간 동안 가열하고, 메탄올 약 1ℓ를 첨가하여 담그고 약 15분간 끓이고, 필수적으로 건조물로 농축시키고 수용성 6N 염산으로 희석한다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출하고, 추출찌꺼기를 35% 수산화나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조물로 건조 농축하여 기름으로써 2-메틸-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 42.6g(34%)를 얻는다. 후자 생성물의 일부분을 메탄설폰산과 반응시켜 융점이 154~157℃인 4:1수화물로서 모노메탄설포네이트를 얻는다.
[제조 5B]
상기 제조 5A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 건조 DMF 200ml에 인돌 29.29g(0.25몰)이 용해된 용액과 건조 DMF 200ml에 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 50%광유 13.4g(0.25몰)이 용해된 용액을 반응시키고, 결과 형성된 나트륨염을 건조 DMF 200ml에 4-(α-(브로모프로피오닐)-모르폴린 62.0g(0.28몰)이 용해된 용액과 반응시키고, 생성물을 이소프로판올로 재결정화하여 융점이 92~94℃인 4-[α-(1H-인돌-1-일)프로피오닐]-모르폴린 13.7g을 얻는다. 디에틸 에테르 300ml에 후자 생성물(20g, 0.078몰)을 용해시킨 용액을 디에틸 에테르 100ml에 리튬 알루미늄 수소화물 3.12g(0.078몰)이 용해된 용액으로 환원하여 융점이 35~37℃인 1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 17g(90%)를 얻는다.
[제조 5C]
제조 5B에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 2-메틸인돌 83g(0.63몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60% 광유 30g(0.75몰)과 반응시키고, 결과 생성된 나트륨염을 DMF 100ml 에 1몰 당량의 4-(α-브로모부틸)모르폴린이 용해된 용액과 반응시킨다. 얻어진 원 생성물 THF 500ml에 리튬 알루미늄 수소화물 25g(0.66몰)이 용해된 용액과 반응시킨다. 생성물을 염화수소의 형태로 분리하여(에틸 아세테이트로 부터)융점이 159~162℃인 2-메틸-1-[1-에틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 히드로 클로라이드 53.4g(27%)를 얻는다.
[제조 6]
THF 120ml에 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(제조 4C) 23g(0.1몰)이 용해된 용액에 헥산에 2.1M 부틸리튬 60ml가 용해된 용액을 첨가하고 0℃에서 유지시킨다. 혼합물을 상온으로 올리고, 헥사메틸포스포트아미드 18ml로 처리하고 이어서 에틸 요오드 10ml로 처리하고 0℃에서 유지시킨다. 혼합물을 얼음에 담그고, 에테르로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 처음에 물로 다음에 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조하여 건조물도를 높이고, 실리카겔에 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트 : 헥산을 40 : 50 용출시킨다. 4개의 분별물이 얻어지며 건조물로 증발시켜 첫번째 분별물로부터 황색기름 4.0g, 다음이 3개의 분별물에서 고형물 9.6g, 3.6g 및 4.2g이 얻어진다. 이 분별물을 헥산으로 재결정화하여 융점이 59~60. 5℃인 2-에틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 8.3g(32%)를 얻는다.
C. 구조식(Ⅵ)의 화합물
[제조 7A]
THF 400ml에 2-메틸-3-(4-메톡시벤조)인돌(제조 1AU) 50g(0.19몰)을 용해시킨 현탁액에 1시간 반에 걸쳐서 헥산에 n-부틸리튬 2.6M용액 74.25ml(0.19몰)이 용해된 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 상온에서 45분동안 교반하고 0℃로 다시 냉각시키고 30분에 걸쳐서 THF에 에틸렌 산화물 2.06M용액 93.7ml(0.19몰)이 용해된 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 점차적으로 상온으로 높이고 포화염화 암모늄용액 200ml로 처리한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔유고형물을 여과하고, 물로 세척하고 끓는 에테르로 추출하고 에테르 추출물로 건조하여 융점이 75~78℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌 23g(39%)를 얻는다.
피리딘 100ml에 P-톨루엔설포닐 클로라이드 6.48g(0.034몰)과 후자 생성물 10g(0.032몰)이 용해된 용액을 상온에서 약 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여 건조물로 농축하여 갈색고무를 얻는다. 후자 생성물을 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고 용액을 플로리실(Florisil)짧은 컬럼상에서 크로마토그라피하여 융점이 62~65℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-(2-P-톨루엔설포닐옥시에틸)-1H-인돌 7.8g(52%)를 얻는다.
[제조 7B]
상기 제조 7A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서 THF 125ml에 2-메틸-3-(4-시아노벤조일)인돌(제조 1T) 9.75g(0.0375몰)이 용해된 용액을 헥산에 n-부틸 리튬 2.4M용액 16.65ml(0.04몰)이 용해된 용액을 처리하고 이어서 THF에 에틸렌 산화물 3.5M용액 11.4ml가 용해된 용액으로 처리하여 2-메틸-3-(4-시아노벤조일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌을 얻는다. 후자 생성물 30.4g(0.1몰)을 벤질 트리메틸암모니움 클로라이드 0.91g 및 35% 수산화나트륨 50ml 존재하에서 메틸렌 디클로라이드 50ml에 P-톨루엔 설포닐 클로라이드 21.0g(0.11몰)이 용해된 용액과 반응시켜 2-메틸-3-(4-시아노벤조일)-1-(2-P-톨루엔설포닐옥시에틸)-1H 인돌 38.3g(84%)를 얻는다.
[제조 7C]
상기 제조 7A에 기술한 것과 유사한 공정에 따라서, THF 200ml에 2-메틸-3-(4-에틸벤조일)인돌(제조 Ⅳ) 20g(0.1몰)이 용해된 용액을 헥산에 n-부틸리튬 2.15M용액 51ml로 처리하고 이어서 에틸렌산화물 6.16g(0.13몰)로 처리하여 2-메틸-3-(4-에틸벤조일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌 18g(73%)를 얻는다. 후자생성물(0.058몰)을 35%수산화나트륨 50ml와 벤질트리메틸 암모니움 클로라이드1.6g(0.0076몰) 존재하에서 메틸렌 디클로라이드 400ml에 P-톨루엔 설포닐 클로라이드 14.32g이 용해된 용액과 반응시켜 붉은색 기름으로서 2-메틸-3-(4-에틸벤조일)-1-(2-P-톨루엔설포닐옥시에틸)-1H-인돌 27g(95%)를 얻는다.
[제조 7D]
건조 DMF 100ml에 2-메틸-5-플루오로-3-(4-메톡시벤조일)인돌(제조 1F) 5.0g(0.068몰)이 용해된 용액을 0℃에서 얼음중탕에서 냉각하고, 1,3-디브로모프로판 18.17g(0.09몰)로 처리한다. 용액을 0℃에서 수분간 교반한 후 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 1.08g(0.027몰)로 부분 처리하고, 얼음 중탕에서 15분간 교반한 후, 주위온도에서 첨가적 12시간 동안 교반하고, 소량의 물로 처리하고, 진공에서 매우 건조한다. 잔유물을 물과 메틸렌디클로라이드 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하여 물로 세척한 후, 염수로 세척한 후, 건조하고 건조물로까지 건조시킨다. 잔유물을 에탄올로부터 결정화하여 융점이 133~135℃인 1-(3-브로모프로필)-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 4g(55%)를 얻는다.
[제조 7E]
상기 제조 7D에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌(제조 1AU) 60g(0.28몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 13.8g(0.34몰)의 존재하에 DMF 200ml에 1,4-디브로모부탄 224.1g(1.13몰)이 용해되어 있는 용액과 반응시키고, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점이 83~86℃인 1-(4-브로모부틸)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 5.0g을 얻는다.
[제조 7F]
상기 제조 7D에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 2-메틸-3(1-나프틸카르보닐)인돌(제조1AM) 35g(0.122몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 7.5g(0.188몰)의 존재하에서 DMF 700ml에 1,3-디브로모프로판 124g(0.614몰)이 용해된 용액과 반응시키고, 생성물을 키셀겔 60(kieselgel)상에서 50%에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그라피하여 정제한다. 그리하여 융점이 115~116℃인 1-(3-브로모프로필)-2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)-1H-인돌 18.38g(37%)를 얻는다.
[제조 7G]
상기 제조 7D에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌 (제조 1AU) 73.86g(0.3몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 17.97g(0.45몰)의 존재하에서 DMF 250ml에 1,3-디브로모프로판 302.33g(1.5몰)이 용해된 용액과 반응시킨다. 그래서 1-(3-브로모프로필)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌을 얻는다.
[제조 7H]
상기 제조 7D에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌 (제조 1F) 15.0g(0.053몰)을 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 3.2g(0.0795몰)의 존재하에서, DMF 232ml에 1-브로로-3-클로로프로판 9.18g(0.058몰)이 용해된 용액과 반응시킨다. 그리하여 1-(3-클로로프로필)-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 15.3g(80%)를 얻는다.
[제조 7I]
상기 제조 7A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, THF 300ml에 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)인돌(제조 1AM) 24.8g(0.087몰)이 용해된 용액을 헥산과 n-부틸 리튬 2.6M용액 35ml(0.09몰)의 혼합액을 처리하고 이어서, THF과 에틸렌 산화물 2.6M용액 56ml혼합액으로 처리하여 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌 21.3g(74%)를 얻는다. 후자 생성물(0.065몰)을 벤질 트리메틸암모니움 클로라이드 0.6g(0.0026몰) 및 35%수산화나트륨 340ml 존재하에서 메틸렌 디클로라이드 400ml에 P-톨루엔설포닐 클로라이드 18.5g(0.097몰)과 반응시켜 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)-1-(2-P-톨루엔설포닐옥시에틸)-1H-인돌 20.1g(64%)을 비스코스 기름으로 얻는다.
[제조 8]
DMF 400ml, 모르폴린 50ml 및 5-플루오로-2-메틸-1-[1-메틸-2-(P-톨루엔설포닐옥시)에틸]-1 H-인돌(제조 4D)의 혼합액을 72시간 동안 증기중탕에서 가열하고, 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 건조하고 건조물로 하여 원생성물 20g을 얻고, HPLC로 정제하고 2 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트로 생성물을 용출한다. 7분별물에서 첫번째, 세번째, 네번째 것으로서 5-플루오로-2-메틸-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 10.4g(32%)를 얻는다.
두번째 분별물을 염화수소염으로 전환하고, 메탄올-에테르로 재결정화하며 용매로 사용한 DMF에 의해 토실산염의 아미노화에 의해 생성된 융점이 208.5~211.5℃인 5-플루오로-2-메틸-1-[1-메틸-2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌 히드로클로라이드 1.0g을 얻는다.
모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하여 상기 기술한 공정으로 디메틸아미노 화합물을 주요 생성물로 얻을 수 있다.
[제조 9A]
상기 제조 5A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 건조 DMF 200ml에 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌(제조 1F) 24.0g(0.071몰)이 용해된 용액을 DMF 100ml에 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 60%광유 3.1g(0.078몰)의 존재하에서 에피클로로히드린 35.2g(0.35몰)과 반응시킨다. 생성물을 에틸아세테이트 헥산으로 재결정화하여 황색 고형물로서 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(2,3-에폭시프로필]-1H-인돌 10.6g(44%)를 얻는다.
[제조 9B]
상기 제조 9A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, DMF 1,500ml에 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)인돌(제조 1AU) 100g(0.377몰)이 용해된 용액을 DMF 500ml에 나트륨 수소화물이 분산되어 있는 50% 광유 19.92g(0.42몰)이 용해되어 있는 용액 존재하에서 에피클로로히드린 174.6g(1.89몰)과 반응시킨다. 그리하여 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(2,3-에폭시)프로필)-1H-인돌을 얻는다.
[제조 9C]
상기 제조 9A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, DMSO 165ml에 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)인돌(제조 1AM) 28.7g(0.1몰)이 용해된 용액을 수산화칼륨 가루 6.6g(0.1몰)존재하에서 에피브로모히드린 27.39g(0.2몰)과 반응시킨다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피로 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하여 정제한다. 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)-1-[2-(2,3-에폭시)프로필]-1H-인돌 32.3g(95%)를 얻는다.
구조식(Ⅰ)의 최종생성물의 제조
A. 구조식(Ⅱ)의 화합물로 부터
[실시예 1A]
상기 제조 4에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, DMF 100ml에 3-(4-메톡시벤조일)인돌(제조 1Z) 25g(0.10몰)이 용해된 용액을 DMF 120ml에 나트륨 수소륨이 분산되어 있는 50%광유 5.76g(0.12몰)이 용해된 용액과 반응시키고, 결과 생성된 나트륨염을 DMF 120ml에(관련 염화수소 26.06g에서 제거된)4-(2-클로로에틸)모르폴린 0.14몰이 용해된 용액과 반응시켜서, 기름으로서 원생성물 42g을 얻고 이것에 에틸 아세테이트/디에틸에테르/헥산으로 연화하여 황색 결정물질을 얻고 메탄설포네이트 염으로 변환하여 융점이 110~112℃인 3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 메탄설포네이트 모노하이드레이트 9.5g(20%)를 얻는다.
[실시예 1B-1CR]
상기 실시예 1A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 표 1의 구조식(Ⅰ)의 다음 화합물은 적당한 할로알킬아민 혹은 토실옥시알킬아민과 구조식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-1H-인돌을 반응시켜 제조한다. 산수용기(acid-acceptor)와 반응에서 사용된 용매는 표 윗부분에 Cat./Solv.로 나타냈다. 이곳과 다른 곳에서의 표에서 유리염기 혹은 산-부가염으로 분리된 생성물의 형태는 염기/염으로 N=B란에 있는 약어 Morph., Pip. 및 Pyr.는 각각 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 및 1-피롤리디닐기를 나타낸다. 표 1에서 달리 언급되지 않으면 적당한 클로로알킬아민을 알킬화제로 사용하였다. 이곳과 다른 곳에서의 명세서와 청구항에서 알킬렌기, Alk는 알킬렌쇄의 좌측 말단 탄소에 1-인돌일 부분이 부착되고 우측 말탄 탄소에 아민기 N=B가 부착된 것으로 나타나는 것을 묘사한다.
[표 1]
Figure kpo00018
(c) 관련 메탄설포네이트는 융점이 162~164(이소프로판올-에테르로부터 얻음) ; 염화수소, 융점 178~182(물로부터 얻음) ; 푸마레이트, 융점 184~187(메탄올-에테르로부터) ; 말레이트, 융점 146~149(메탄올-에테르로부터). 말레이트의 고융점 폴리모르폴린(융점 163~166)은 메탄올로부터 결정화하여 얻는다.
(d) 4-플루오로 및 6-플루오로 이성체의 4:1혼합물로 구성되었다.
Figure kpo00019
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(e) dl 이소프로판올 0.4몰을 함유한다.
(f) 4-(2-토실옥시프로필)모르폴린을 적당한 인돌과 반응시켜 제조한다.
(h) 염화수소의 고융점 폴리모르폴린은 융점이 217~218이고 이소프로판올로부터 얻는다.
(g) 4-(브로모프로필)모로폴린을 적당한 인돌과 반응시켜 제조한다.
B. 구조식(Ⅲ)의 화합물로 부터
[실시예 2A]
에틸렌 디클로라이드 150ml 1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(제조 5B) 13.2g(0.054몰)을 용해시킨 교반한 환류 용액에 약 1시간에 걸쳐서 에틸렌 디클로라이드 200ml에 4-메틸벤조일 클로라이드 10.08g(0.065몰) 및 염화알루미늄 17.35g(0.13몰)이 용해된 혼합액을 첨가한다. 첨가가 완료됐을 때 혼합물을 질소대기하, 환류에서 3시간 반동안 가열하고, 교반하면서 5N 수산화나트륨 300ml를 포함하는 얼음과 물 1ℓ에 붓는다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서, 유기층을 분리하고, 수용성층을 에틸렌 디클로라이드 300ml를 더 가하여 세척한다. 결합된 유기추출물을 염수로 세척한 후, 여과하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 다시 여과하여 건조물로 증발시켜 점성이 많은 기름(22.55g)을 얻고 냉각시에 굳어진다. 후자 생성물을 활성탄 처리한 후에 이소프로판올로 재결정화하여, 융점 116.5~118℃인 3-(4-메틸벤조일)-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 15.7g(81%)를 얻는다.
[실시예 2B-2BI]
상기 실시예 2A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 하기 표 2의 구조식(Ⅰ)의 다음 화합물은 구조식(Ⅲ)의 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌을 염화알루미늄 존재하에서 적당한 염산(R3CO-Cl)과 반응시켜 제조한다. 반응을 수행하는데 사용한 용매, 메틸렌 디클로라이드(MDC) 혹은 에틸렌 디클로라이드(EDC)는 "용매"로 나타냈다.
[표 2]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
(i) 염화수소는 융점이 193~197이고 메탄올-t-부틸 메틸에테르로부터 얻는다.
C. 구조식(Ⅵ)의 화합물로부터
[실시예 3A]
건조 아세토니트릴 50ml 4-히트록시피페리딘 8.74g(0.086몰) 및 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(P-톨루엔설포닐옥시)에틸]-1H-인돌(제조 7A) 10g(0.022몰)을 용해시킨 용액을 환류하에서 약 48시간 동안 가열하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 2N 염산으로 추출한 후 물로 세척하고, 결합된 수용성 세척제를 결합하고, 10% 수산화나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 건조물로 농축하여 유기 염기형태로 갈색 기름으로 생성물을 얻는다. 후자 생성물을 에틸아세테이트와 에테레알 히드로겐 클로라이드 존재하에서 염화수소염으로 전환시켜 융점이 226~229℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-1H-인돌 히드로클로라이드 헤미하이드 레이트 2.6g(27%)를 얻는다.
[실시예 3B-3AM]
상기 실시예 3A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 표 3의 구조식(Ⅰ)의 다음 화합물들은 2-메틸-3-R3-카르보닐-1-(2-토실옥시에틸)-1H-인돌 혹은 구조식(Ⅵ)의 2-메틸-3-R3-카르보닐-1-(할로-저급-알킬)-1H-인돌을(각 경우에 R2는 CH2이다) 적당한 아민 HN=B과 반응시켜서 제조할 수 있다. 실시예 3B-3V, 3AK 및 3AM에서 출발물질은 관련 1-(2-토실옥시에틸)-1H-인돌이고 ; 실시예 3W에서는 관련 1-(3-클로로프로필)-1H-인돌이고 ; 실시예 3X-3AJ 및 3AL에서는 관련 1-(브로모-저급-알킬)-1H-인돌이다.
[표 3]
Figure kpo00026
Figure kpo00027
(j) 무수 염화수소는 융점이 224~226이고 에탄올로부터 얻어진다.
(k) 생성물은 사용된 반응 조건하에서 DMF 용매로 N=B의 2번째 아민기에 작용된 것을 규정한다.
(l) 1,4-디아제핀은 H-N=B반응물로서 사용한다. 실시예 3S에서 생성물을 DMF용매에 의하여 디아제핀의 4위치에 작용된 것을 규정한다. 원 4-포르밀 생성물은 물 240ml 및 에탄올 300ml에서 수산화나트륨 6.14g 용액에서 6시간동안 가열하여 비누화했다.
D. 기타공정
[실시예 4A]
상기 제조 3에 기술한 것과 유사한 공정에 따라서, 초산 75ml 및 에틸 아세테이트 175ml 에 용해된 2-메틸-3-(3-니트로벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1AD) 8.0g(0.02몰)을 백금 산화물상에서 파르 진탕기안에서 수소로 환원시킨다. 생성물을 유리염기의 형태로 분리하여 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 융점이 167~169℃인 2-메틸-3-(3-아미노벤조일)-1-[2-4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 6.0g(83%)를 얻는다.
[실시예 4B]
상기 실시예 4A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 에틸 아세테이트 100ml 및 빙초산 100ml에 용해된 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1CQ) 28g(0.07몰)을 백금 산화물상에서 수소로 환원하고, 유리염기 형태의 생성물을 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 154~156℃인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 19.05g(75%)를 얻는다.
유기염기 소량을 메탄설폰산과 반응시키고, 생성물을 에탄올로 재결정화하여 융점이 221~223℃인 오렌지색 분말형으로 관련 메탄설포네이트를 얻는다.
[실시예 4C]
환류 응축기와 교반기가 장치되어 있는 삼구 플라스크(three-necked flask)안에 50% 에탄올 수용액 25ml에 쇠가루 2g(0.036몰) 및 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)-6-메톡시-1-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-1H-인돌(실시예 1AN) 2.5(0.0059몰)이 용해된 교반한 현탁액에 5분간 50%에탄올 수용액 25ml에 농염산 5ml를 포함하는 용액 0.93ml를 교반하면서 첨가한다. 첨가가 완료되었을 때 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 반동안 가열한 후, 냉각하고 15%알코올성 수산화칼륨 용액으로 염기화한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 건조시켜서 기름 생성물을 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고, 유기용매를 먼저 알칼리로 그리고 물로, 다음에 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용액을 여과하고 건조물로 농축시켜 기름을 얻고 이것을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 연화하고 결정화하여 융점이 126~128℃인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일-6-메톡시-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 얻는다.
[실시예 4D]
상기 실시예 4C에 기술한 것과 유사한 공정에 따라서, 50%에탄올 75ml에 용해된 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 2K) 7.3g(0.018몰)을 50%에탄올 25ml에 농염산 5.2ml를 포함하는 용액 2.8ml 및 철가루 6g(0.11몰)로 환원한다. 생성물을 유리 염기의 형태로 분리하여 융점이 192~195℃인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 얻는다.
[실시예 5A]
빙초산 2ml에 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 4B) 4.0g(0.01몰)이 용해된 용액에 농황산 2방울과 무수초산 2.3ml(0.023몰)을 첨가한다. 혼합물을 약간 덥히고, 물에 붓고 혼합물 수용액을 10% 수산화나트륨의 첨가로 염기화한다. 분리한 고무를 기우려 따름으로 분리하고 물로 연화하여 고형물질을 형성하고 이것을 수집 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 173.5~174.5℃인 2-메틸-3-(4-아세틸아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 2.3g(56%)를 얻는다.
[실시예 5B~5F]
상기 실시예 5A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 표 5에 있는 구조식(Ⅰ)의 다음 화합물들은 적당한 2-메틸-3-(아미노벤조일)-1-아미노알킬-1H-인돌을 아실화하여 제조한다. 각 경우에 R2는 CH3이고 ; R4는 수소이고 ; Alk는 (CH2)2이고 ; N=B는 4-모르폴리닐이다. 모든 화합물은 분리되고 유리염기로 특정적으로 나타난다. 아실화제 및 반응용매는 표 윗부분에 AcX/Solv로 주어진다.
[표 5]
Figure kpo00028
(m) 탄산칼륨을 산수용기로 사용한다.
(n) 트리에틸아민을 산수용기로 사용한다.
(o) 트리히드레이트와 상응한다.
[실시예 6]
상기 제조 3에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 에탄올 250ml내의 2-메틸-3-(4-벤질옥시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1AG) 14.0g (0.03몰)을 파르 진탕기 내에서 목탄상의 5% 팔라듐 1.0g상에서 수소로 환원시킨다. 생성물은 염산염으로 전환시키고 이것을 물로 재결정화시켜 융점이 286~288℃인 2-메틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌히드로클로라이드 11.1g(92%)을 얻는다.
[실시예 7]
2-메틸-3-(4-시아노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 7.5g(0.02몰)에탄올 100ml, 액체암모니아 15ml 및 에탄올 현탁액내의 라네이니켈 2테이블 스푼의 혼합물을 50℃의 오토클레이브 내에서 320 p.s.i.g.의 초기 수소압하에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 촉매를 제거한 후 용액을 취하여 진공하여 건조시키면 녹색 거품물질 형태의 생성물 7.2g이 얻어지며, 이것을 염산염으로 전환시키면 융점이 196~208℃인 2-메틸-3-(4-아미노메틸벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 디히드로클로라이드 1.7g(19%)이 생성된다.
[실시예 8A]
2-메틸-3-[4-(N-트리플루오로 아세틸아미노)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 5C) 10.4g(0.023몰), 탄산칼륨 20g(0.20몰) 및 아세톤 100ml내의 요오드화메틸 5ml(11.4g., 0.08몰)의 혼합물을 교반시키면서 환류하에 2시간동안 가열한 후 건조시켜 황색거품을 얻고, 이것을 물과 클로로포름 사이에 분해시키고 클로로포름으로 2번 추출시킨다. 결합된 추출물을 함수로 세척하고 여과한 후 건조시켜 황색기름을 얻고, 이것을 이소프로판올 내에 용해시키고 과량의 염화수소로 처리한 후 추가량의 이소프로판올로 처리한다. 용액을 에테르로 희석하고, 분리된 고체를 수거하고 건조시켜 융점이 224~226℃인 2-메틸-3-[4-(N-메틸-N-메틸트리플루오로아세틸아미노)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 히드로클로라이드 4.6g을 얻는다.
이 생성물(3.7g, 0.007몰)을 10% 수산화나트륨 25ml과 혼합시키고, 그 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물로부터 분리된 고체를 수거하고 이소프로판올내에 용해시킨 후, 과량의 염화수소 및 이소프로판올로 처리한다. 분리된 고체를 수거하고, 메탄올/디에틸에테르로 재결정화시켜 융점이 190~192℃인 2-메틸-3-(4-메틸아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 디히드로클로라이드 탄수화물 1.2g(37%)을 얻는다.
[실시예 8B]
실시예 8A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 2-메틸-3-[4-(N-트리플루오로아세틸아미노)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 5C) 22g(0.049몰)을 탄산칼륨 48g(0.343몰) 존재하에서 아세톤 250ml내의 요오드화부틸 35.9g(0.129몰)과 반응시키고, 생성된 2-메틸-3-[4-(N-부틸-N-트리플루오로아세틸아미노)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(24g, 98%)을 10%수산화나트륨 500ml과 에탄올 100ml의 용액내에서 환류시킴으로써 가수분해시킨다. 산출된 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시키는데, 이때 사용되는 용출액은 25%아세톤-헥산이다. Rf가 더 높은 물질을 수거하여 건조시키면, 융점이 129.0~130.0℃인 2-메틸-3-(4-부틸아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 2.6g이 생성된다.
[실시예 9]
빙초산 15ml과 물 30ml내의 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 4B) 12.0g(0.03몰)의 교반 현탁액에다가 물 30ml과 이소시안산나트륨 4.5g(0.06몰)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 물로 희석하고, 10% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 분리된 고체를 수거하여 DMF로 재결정화시키면 융점이 192~202℃인 2-메틸-3-(4-카르바밀아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 5.9g(48%)이 얻어진다.
[실시예 10]
톨루엔 30ml내의 2-메틸-3-(4-아미노메틸벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 7) 3.77g의 현탁액에다 톨루엔 20ml내의 시아노카르본이미도디티오산디메틸 용액을 첨가한다. 혼합물은 1시간 반동안 교반시킨 후, 분리된 고체를 수거하여 건조시키면, 상응되는 3-(4-아미노메틸벤조일)-N-(시아노카르본이미도티오산메틸) 4.75g이 수득된다.
이소프로판올 75ml과 액체암모니아 25ml내의 상기 생성물(4.0g, 0.008몰)을 오토클레이브내에서 1시간동안 100℃하에 가열한다. 반응혼합물을 여과하고, 증발 건조되도록 한후, 생성된 담황색 거품을 아세토니트릴로 재결정화시키면, 융점이 91.5~195℃인 2-메틸-3-(4-시아노구아니디닐메틸벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 2.3g(65%)이 수득된다.
[실시예 11]
2-메틸-3-(4-시아노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1AF) 10g(0.027몰), 차아인산나트륨 20g(0.19몰), 물 50ml, 빙초산 50ml, 피리딘 100ml 및 라네이니켈 2주걱의 혼합물을 약 40℃로 2시간 반동안 가열한 후 여과한다. 여액을 취하여 진공하에 건조시키고, 생성된 기름을 톨루엔으로 세척한 뒤, 다시 농축건조시켜 잔류 피리딘을 제거한다. 잔류 기름을 수성 알칼리내에 현탁시키고, 초산에틸로 추출시킨다. 결합된 유기 추출물을 함수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축건조시키면 기름이 얻어지는데, 이것을 초산에틸로 재결정화시켜 융점이 149~150℃인 2-메틸-3-(4-포르밀벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 1.5g(15%)을 얻는다.
[실시예 12]
2-메틸-3-(4-포르밀벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 11) 2.5g(0.006몰), 초산나트륨 0.55g(0.0067몰) 및 에탄올 24ml, 메탄올 5ml과 물 6ml내의 염산히드록실아민 0.51(0.0073몰)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열시킨후, 진공하에 농축건조시킨다. 잔류 고체를 수거하여 물과 디에틸에테르로 세척하면, 융점이 184~186℃인 2-메틸-3-(4-옥시미노메틸렌벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 2.5g(95%)이 수득된다.
[실시예 13A]
2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1B) 20g(0.053몰) 및 피리딘 100ml내의 염산히드록실아민 20g(0.29몰)의 혼합물을 환류하에 약 12시간동안 가열한후 이염화메틸렌으로 희석한다. 유기혼합물을 물로 5회 세척한 후, 진공하에 건조시켜 진한 녹색 기름을 얻고, 이것을 톨루엔으로 3회 세척하고 다시 진공하에 농축건조시킨다. 잔사를 초산에틸/디에틸에테르로 분쇄시키면 결정이 얻어지는데, 이것을 수거하여 융점이 166~169℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐에틸]-1H-인돌 옥심 9.5g(46%)을 수득한다.
[실시예 13B]
상기 실시예 13A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 5-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)-2-메틸-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌(실시예 2BB) 44g(0.101몰)을 피리딘 500ml내의 염산히드록실아민 70.3g(1.01몰)과 반응시키고, 생성물을 아세토니트릴로 재결정화시켜, 융점이 150~162℃인 5-플루오로-3-(2-플루오로벤조일)-2-메틸-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 옥심 15.5g(37%)을 얻는다.
[실시예 13C]
상기 실시예 13A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 2가지 시험에서 3-(2-플루오로벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1Z) 총 28.3g(0.77몰)을 피리딘 총 575ml내의 염산히드록실아민 총 53.7g(0.77몰)과 반응시켜서, 조생성물 24.4g을 얻는다. 이것을 메톡시화나트륨 54.1g과 메탄올 500ml의 용액내에 용해시키고, 용액을 48시간동안 환류하에 가열하고 진공하에 건조시킨다. 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배시키고, 클로로포름에 용해되는 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그라피시키는데, 이때 사용되는 용출액은 98 : 2클로로포름 : 이소프로판올이다. 더늦게 이동하는 물질을 분리해내어 톨루엔-헥산으로 재결정화시키면, 융점이 160~167℃인 (E)-3-(2-플루오로벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 옥심 8.0g(33%)이 수득된다.
[실시예 14]
2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 4B) 8g(0.022몰)과 빙초산 40ml내의 2.5-디메톡시테트라하이드로푸란 4.28ml(0.033몰)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한 후 얼음/물 혼합물에 쏟아 붓는다. 10%중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 혼합물을 알칼리성으로 만들고, 분리된 고체를 수거하여 이염화메틸렌 내에 용해시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 여액을 진공하에 농축 건조시킨 다음, 플로리실(Florisil)의 패드를 통해 크로마토그라피시키는데, 이때 용출액으로 이염화메틸렌을 사용한다. 이로써 기름 4.5g이 수득되고, 이것을 디에틸에테르로 분쇄시키면 밝은 황색분말이 얻어지는데, 이것을 수거하여 융점 125~127℃인 2-메틸-3-[4-(1H-피롤-1-일)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 3.5g(38%)을 얻는다.
[실시예 15]
대두 죽/포도당 배지(대두 죽 5g/l, 브류어 효모 5g/l, 인산 수소이칼륨 5g/l 및 포도당 20g/l을 함유) 10ℓ를 함유하는 14ℓ 발효조(pH6.4) 각 3개에다 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1B) 2.0g (총 0.016몰)을 첨가하고, 이 혼합물들을 푸자륨 솔라니(Mart) 존재하에 400rpm으로 교반시키면서 26~27℃의 온도에서 5일간 배양하는데, 이때 공기를 5ℓ/분으로 뿌려준다. 발효조 1개당 20ℓ의 이염화메틸렌을 사용하여 혼합물을 각기 추출시키고, 결합된 추출물을 20ℓ로 농축시킨다. 농축물을 처음에는 0.05N 수산화나트륨 2ℓ로 세척하고, 다음에는 물 2ℓ로 2회 세척한 후 유기층을 약 1ℓ로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고 여과시킨 후 더 증발건조시켜 유상 잔사를 얻고, 이것을 냉각하여 고체화시킨다. 이것을 아세톤/디에틸에테르로 재결정화시켜, 융점이 142~144℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌/N(MOR)-산화물 2.7g(43%)을 얻는다.
[실시예 16A]
2-메틸-3-(2-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1U) 38.3g(0.10몰)과 염산피리딘 35.2g(0.31몰)의 혼합물을 210℃의 유욕내에서 4시간동안 가열시키고, 혼합물이 냉각되도록 한다. 고체화된 반응혼합물을 증기욕상에서 가온시킴으로써 초사에틸과 수성 탄산나트륨 사이에 분배시키고, 유기층을 분리해내어 건조시킨 후, 1 :1 헥산 : 초산에틸내의 실리카겔 컬럼상에서 고성능 액체 크로마토그라피로 분석한다. 용출액의 처음 7ℓ를 버리고, 그 다음 8ℓ를 수거하여 건조시킨 후, 잔사를 이소프로판올로 재결정화시키면, 융점이 115~116℃인 2-메틸-3-(2-히드록시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 8.33g(23%)이 수득된다.
[실시예 16B]
실시예 16A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 히드로클로라이드(실시예 1I) 15.8g(0.035몰)을 염산피리딘 20.4g(0.176몰)과 함께 유욕내에서 2시간동안 210℃에서 가열시키고, 생성물을 염산염 형태로 분리시켜 융점이 290~292℃인 5-플루오로-2-메틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 히드로클로라이드 9.2g(67%)을 얻는다(DMF-에테르로 부터).
[실시예 17]
2-메틸-3(4-아미노메틸벤조일)-1-[2-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 7) 1.9g(0.005몰), 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트, 0.7g(0.0025몰) 및 물 10ml의 혼합물을 증기욕위에서 2시간동안 가열시킨 후 여과시킨다. 여액을 취하여 건조시키고, 잔사를 메탄올로 재결정화시켜, 융점이 170~180℃인 2-메틸-3-(4-구아디닐메틸벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 설페이트(2:1) 1.0g(85%)을 얻는다.
[실시예 18]
상기 제조 3에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 메탄올 200ml내의 6-벤질옥시-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1BK) 0.9g (0.0019몰)의 용액을 파르 진탕기내에서 50p.s.i.g의 수소압하에 목탄상의 10%팔라듐 3주걱(약 1.5g)상에서 수소로 환원시키는데, 이때의 온도는 주위온도로 한다. 생성물을 염산염 형태로 분리시키고 초산-디에틸에테르로 재결정화시켜, 융점이 185~187℃인 6-히드록시-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 히드로클로라이드 수화물 0.35g을 얻는다.
[실시예 19]
빙욕내에서 냉각시키면서, 건조 DMF 70ml에다가 옥시염화인 15ml을 교반과 아울러 적가한다. 빙욕내에서 계속 냉각시키면서, 이 혼합물을 DMF 50ml내의 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(제조 4A) 24.4g(0.10몰)의 용액으로 처리한다. 첨가가 완료되면 혼합물을 약 1시간동안 교반시킨 후 얼음 50g에 쏟아부어 투명한 용액을 얻고, 이것을 20℃로 식히고 35% 수산화칼륨 150ml을 첨가하여 염기화시킨다. 혼합물을 약 70℃로 가온시킨후 빙욕내에서 식히고, 분리된 고체를 수거하여 건조시키고 초산에틸로 재결정화시켜, 융점이 115~116℃인 3-포르밀-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 23.3g(86%)을 얻는다.
상기 생성물 13.6g(0.05몰)과 무수 에탄올 50ml내의 4-메톡시아세포페논 9.0g(0.06몰)을 함유하는 용액을 교반시키면서 3.7N 에탄올성 염화수소 500ml로 처리하고, 생성된 적색 용액을 24시간동안 교반시킨다. 분리된 고체를 여과에 의해 수거하고 무수 에탄올로 세척한 후, 처음에는 메탄올, 그 다음에는 50% 에탄올로 재결정화시켜 융점이 259~262℃인 1-{2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌-3-일}-3-(4-메톡시페닐)프로펜-3-온모노히드로클로라이드 5.3g(24%)을 얻는다.
[실시예 20A]
상기 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 디메틸 아세트 아미드 25ml내의 옥시염화인 10ml(0.11몰)과 2-메틸-1-2-(4-모르폴리닐)에틸-1H-인돌(제조 4A) 12g(0.005몰)을 반응시킴으로써 3-아세틸-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸-1H-인돌을 제조한다. 생성물을 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 에테르성 염화수소로 처리하여 융점이 249~253℃인 염산염 형태의 생성물 6g(37%)을 얻는다.
350ml 무수에탄올내의 수산화칼륨 펠릿 6g(0.107몰)의 용액에다가 상기 생성물 15g(0.047몰)과 2-메틸벤즈알데히드 19g(0.14몰)을 첨가한다. 혼합물을 환류하에 1시간 반동안 가열시키고 농축건조시킨 후, 유리염기 형태의 생성물을 한번은 초산에틸로, 한번은 이소프로판올로 재결정화시켜 융점이 131~135℃인 3-(2-메틸신나모일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 7.9g(41%)을 얻는다.
[실시예 20B]
상기 실시예 20A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 3-아세틸-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 20A) 14.7g(0.0516몰)을 수산화칼륨 펠릿 3.44g(0.061몰) 존재하에 에탄올 260ml내의 2-플루오로 벤즈알데히드와 반응시키고, 유리염기 형태의 생성물을 초산에틸로 재결정화시켜, 융점이 113~116℃인 3-(2-플루오로신나모일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 10.0g(54%)을 얻는다.
[실시예 21]
피리딜 50ml과 무수초산 25ml내의 1-[2-(3-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 3B) 11g(0.025몰)의 용액을 주위온도하에 약 48시간동안 정지시키고, 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓는다. 분리된 유상 고체를 수거하여 초산에틸내에 용해시키고, 그 용액을 처음에는 묽은 수산화나트륨으로, 다음으로 함수로 세척한 후 건조시켜 건조물을 얻는다. 잔사를 초산에틸내에 용해시키고, 용액을 말레인산 3.67g으로 처리한 후, 혼합물을 비등점까지 가열하여 모든 고체를 용해시킨 다음 냉각시키고, 분리된 고체를 수거하여 다시한번 초산에틸로 재결정화시키면, 융점이 161~161.5℃인 1-[2-(3-아세톡시-1-피페리디닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 말레이트(1:1) 8.12g(59%)이 수득된다.
[실시예 22]
빙욕내에서 냉각시키면서, 피리딘 150ml내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1L) 12.5g(0.03몰)의 교반 용액에다가 클로로포름산에틸 7.1g(0.066몰)을 교반시키면서 첨가한다. 첨가가 완료되면 용액을 빙욕내에서 30분간 교반시키고 주위온도하에 약 18시간동안 정지시킨 다음, 얼음물에 쏟아 붓는다. 혼합물을 초산에틸로 추출시키면 유리염기 형태의 조생성물이 얻어지는데, 이것을 초산에틸에 용해시키고, 말레인산 2.6g을 첨가하여 말레인산염의 형태로 전환시킨다. 이것을 초산에틸-에테르로 재결정화시켜, 융점이 155~156℃인 1-[2-(4-카르브에톡시-1-피페라지닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 말레이트(1:1) 7.6g(41%)을 얻는다.
[실시예 23A]
피리딘 150ml내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1L) 12.5g(0.033몰)의 용액을 빙욕내에서 냉각시키고 초산무수물 50ml로 처리한 다음, 용액을 주위온도에서 약 18시간동안 정지시킨다. 용액을 얼음 물에 쏟아붓고, 혼합물을 초산에틸로 추출시킨다. 유기 용액을 함수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발건조시키면 조생성물이 수득되는데, 이것을 초산에틸내에 집어넣고 용액을 말레인산 4.2g으로 처리한다. 분리된 고체를 수거하여 에탄올로 재결정화시키면, 융점이 147.5~152℃인 1-[2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시 벤조일)-1H-인돌 말레이트(1:1) 7.36g(42%)이 수득된다.
[실시예 23B]
실시예 23A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(1-피페라지닐)프로필]-1H-인돌(실시예 1BN) 11.9g(0.029몰)을 피리딘 150ml내의 무수초산 50ml과 반응시키고, 생성물을 메탄설폰산염 형태로 분리시켜, 융점이 170~171℃인 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-1H-인돌 메탄설포네이트 6.6g(41%)을 얻는다.
[실시예 24]
아세토니트릴 250ml내의 시아노붕수소화나트륨 7.5g(0.119몰), 포름알데히드 12g(0.4몰) 및 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 4B) 15g(0.04몰)의 용액을 30분간 교반시킨후, 산성화될 때가지 초산으로 적가 처리한다. 혼합물을 18시간동안 교반시킨 후 수성 수산화칼륨에 쏟아붓고, 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 노축 건조시키면 황색 고체가 수득되며, 이것을 이소프로판올로 재결정화시켜, 융점이 152~154℃인 3-(4-디메틸아미노벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 7.5g(48%)을 얻는다.
[실시예 25A]
아세톤 500ml과 물 50ml내의 1-(3-브로모프로필)-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(제조 7D) 19.1g(0.047몰)의 용액을 아지드나트륨 3.05g(0.047몰)으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 약 18시간동안 가열한 후 진공하에 건조시킨다. 잔사를 초산에틸과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시키고 함수로 세척한 후 건조시키고, 잔사를 이소프로판올로 재결정화시켜, 융점이 69~73℃인 1-(3-아지도프로필)-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 10.3g(60%)을 얻는다.
상기 생성물(0.028몰)을 에탄올 265ml과 THF 35ml에 용해시키고, 파르 진탕기내에서 목탄상의 10% 팔라듐 1.0g 상에서 수소로 환원시킨다. 환원이 완료되면 약 4시간내에 혼합물을 여과하고, 여액을 건조시키고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 말레인산 3.13g으로 처리하고 가열하여 모든 물질을 용해시킨다. 분리된 고체를 수거하고 이소프로판올로 재결정화시켜, 융점이 169~171℃인 1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 말레이트(1:1) 9.7g(76%)를 얻는다.
[실시예 25B]
실시예 25A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 아세톤 325ml과 물 32.5ml내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-(2-토실옥시에틸-1H-인돌(제조 7A) 13.98g(0.03몰)을 아지드나트륨 1.96g(0.03몰)과 반응시키고, 생성물을 이소프로판올로 재결정화시켜 융점이 91~93℃인 1-(2-아지도에틸)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 6.1g(61%)을 얻는다.
에탄올 250ml과 THF 50ml내에 용해된 상기 생성물(0.024몰)을 47p.s.i.g하에 목탄상의 10% 팔라듐 0.8g상에서 수소로 환원시키고, 생성물을 말레인산염형태로 분리시켜 융점이 165~166℃인 1-(2-아미노에틸)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 말레이트 7.6g(75%)을 얻는다.
[실시예 26A]
3-(4-플루오로벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1Q) 10g, 2-메톡시에틸아민 2.5g(0.033몰) 및 탄산칼륨 7.6g(0.054몰)의 DMSO 15ml내 혼합물을 질소하에 95℃에서 가열하고 그 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓는다. 분리된 고체를 수거하여 이염화메틸렌에 용해시킨후, 용액을 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 진공하에 건조시킨다. 잔사를 초산에틸-에테르로 재결정화시켜, 융점이 121~123℃인 2-메틸-3-[4-(2-메톡시에틸아미노)벤조일]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 4.2g(37%)을 얻는다.
[실시예 26B-26I]
상기 실시예 26A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 3-(4-할로벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 탄산칼륨 존재하에 적합한 아민과 반응시키면, 각각의 예에 있어서 R2가 CH3이고 N=B가 4-모르폴리닐인 표 26의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다. 실시예 26B~26D, 26G 및 26H의 화합물들은 상응되는 4-플루오로벤조일 출발물질로부터 얻어지며, 실시예 26E, 26F 및 26I의 화합물들은 상응되는 브로모벤조일(또는 브로모나프틸) 출발물질로부터 얻어진다.
[표 26]
Figure kpo00029
(p) 5방울의 피리딘 존재하에 시안화제일구리 및 상응되는 4-브로모-1-나프틸종(실시예 2AT)으로 부터 얻음.
[실시예 27A]
에탄올 100ml과 물 80ml내의 수산화나트륨 2.06g(0.052몰)과 1-[2-(4-포르밀-1-피페라지닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 3S) 8.2g(0.02몰)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열시킨후 얼음물에 쏟아붓고 초산에틸로 추출시킨다. 유기용액을 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 건조물로 만들고, 잔사를 초산에틸에 용해시킨다. 용액을 과량의 메탄설폰산 1N용액으로 처리하고, 분리된 고체를 수거하여 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 240℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인돌 디메탄설포네이트 9.0g(79%)을 얻는다.
[실시예 27B-27D]
실시예 26A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
실시예 27B-1-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(융점 99~100.5℃ ; 14.2g, 50%)은, 물 160ml과 에탄올 200ml내에서 1-[2-(N-포르밀-2-히드록시에틸아미노)에틸]-2-메틸-3(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 3AK) 30.8g(0.08몰)을 수산화나트륨 9.7g(0.243몰)으로 비누화시켜 제조한다 ;
실시예 27C-1-[2-(3-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 말레이트(1:2)(융점 142.5~144℃ ; 1.5g, 49%)는, 물 2ml과 에틸렌글리콜 6ml내에서 1-[2-(3-아세틸아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 3N) 1.6g(0.0026몰)을 수산화나트륨 1.6g(0.04몰)로 비누화시켜 제조한다 :
실시예 27D-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(1-피페라지닐)프로필]-1H-인돌 디메탄설포네이트(융점 114~115℃ ; 8.7g, 27%)는, 에탄올 265ml과 물 210ml내에서 5-플루오로-1-[3-(4-포르밀-1-피페라지닐)프로필]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 3AL) 23g(0.053몰)을 수산화나트륨 5.6g(0.014몰)로 비누화시켜 제조한다.
[실시예28]
DMF 200ml내에 1-(3-브로모프로필)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(제조 7G) 16.9g(0.044몰)을 함유하는 용액에다 아제티딘 5g(0.088몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 약 24시간동안 교반시킨 후 물로 희석하고 초산에틸로 추출시킨다. 유기추출물을 세척한 후 함수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨후 건조물로 만든다. 잔사를 초산에틸에 집어넣고, 분리된 고체를 수거하여 이소프로판올로 되풀이하여 재결정화시키면, 융점이 140~142℃인 1-[3-(3-클로로프로필아미노)프로필]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 히드로클로라이드 2.0g(10%)이 수득된다.
[실시예 29A]
빙초산 195ml내의 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 히드로클로라이드(실시예 3AF) 15.0g(0.032몰)용액에다 m-클로로과벤조산의 80%용액 8.12g(0.038몰)을 첨가하고, 용액을 주위온도에서 약 48시간 교반시킨 후 얼음물 300ml에 쏟아붓는다. 이 혼합물을 중아황산나트륨 1g으로 처리하고, 35% 수산화나트륨을 사용하여 염기화시킨 후 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 추출물을 물로 세척한 후 함수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 증발건조시키면, 유기 염기 형태의 생성물 1.9g이 수득되는데, 이 염기를 초산에틸에 용해시키고 1당량의 말레인산을 첨가함으로써 말레인산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 염을 재결정화시켜, 융점이 160~161℃인 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 S-산화물 말레이트 12.85g(72%)를 얻는다.
[실시예 29B 및 29C]
실시예 29A에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
실시예 29B-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 S-산화물 말레이트(융점 179~180℃ ; 7.2g, 82%)는, 빙초산 110ml내에서 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 3U) 110g (0.028몰)을 m-클로로과벤조산 6.7g(0.03몰)로 산화시켜 제조한다 ;
실시예 29C-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 S, N-이산화물 이수화물(융점 143~145℃ ; 3.9g, 27%)은, 클로로포름 120ml내에서 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 3U) 12.0g(0.030몰)을 m-클로로과벤조산 6.6g(0.030몰)로 산화시켜 제조한다.
[실시예 30]
톨루엔 600ml에 2-(4-모르폴리닐)-에틸렌디아민 23.2ml(0.177몰) 및 벤조일아세톤 28.7g(0.177몰)이 용해된 용액을 딘-스타아크 트립(Dean-Stark trap)하에서, 환류하에서 10시간 반동안 가열하고 용액을 냉각하고 건조시켜서 황색고형물질로서 N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-N-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐)아민을 얻는다.
니트로메탄 40ml에 벤조위는 8.9g(0.082몰) 및 후자 생성물(11.3g, 0.41몰)을 용해시킨 용액을 상온에서 질소하에서 48시간동안 교반하고 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고 여과물을 실리카겔에 흡수시켜 초산 에틸에 5% 아세톤 혼합용액을 사용하여 순간 크로마토그라피한다. 생성물을 처음에 제거하고 중간 불별물을 건조시킨다. 생성물을 우선 초산에틸로 다음에 메탄올로 재결정화하여 융점이 215~217℃인 3-벤조일-5-히드록시-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 1.0g(7%)을 얻는다.
[실시예 31A]
클로로포름 60ml에 모르폴린 4.79g(0.055몰) 및 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(2,3-에폭시)프로필]-1H-인돌 13.4g(0.0395몰)이 용해된 용액을 환류하에서 약 48시간동안 가열하고 진공에서 건조시킨다. 원 생성물을 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고, 용액을 에테르성 염화수소 과량으로 처리한다. 분리된 고형물을 수집하고 메탄올-에테르로 재결정화하여 융점이 143~145℃인 1-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필]-5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 히드로클로라이드 히드레이트(1HCl.1 1/4H2O) 13.3g(61%)를 얻는다.
[실시예 31B-31-O]
상기 실시예 31A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라, 1-[1-(2,3-에폭시)프로필]-3-R3-카르보닐-1H-인돌을 아민, HN=B와 반응시켜 표 31에 열거한 구조식(Ⅰb)의 다음 화합물을 얻는다(각 경우에는 R2는 CH3이다).
[표 31]
Figure kpo00030
(q) THF에 용해된 아제티딘 용액은 처음에 0℃에서 n-부틸리튬 20% 몰랄 과량과 반응시키고, 형성된 리튬염을 THF에 용해된 에폭사이드로 처리한다.
[실시예 32]
실시예 25A에 상술한 것과 유사한 공정에 따라, 에탄올 500ml에 1-(3-아지도-2-히드록시-1-프로필)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌(실시예 31J) 60g(0.165몰)이 용해된 용액을 황산 바륨을 기제로한 백금 촉매 35g상에서 수소로 환원시킨다. 생성물을 유리 염기형태로 분리하고 초산에틸 재결정화하여 융점이 15~153℃인 1-(3-아미노-2-히드록시-1-프로필)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 10.2g(18%)를 얻는다.
[실시예 33]
2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌(실시예 1B) (10.0g, 0.026몰)의 브롬화수소산염은 브롬화수소 기체를 MDC 200ml에 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 용해시킨 용액에 통과시킴으로서 제조한다. 브롬화수소산염을 분리하여 MDC 300ml에 다시 용해시키고, 용액을 N-브로모숙신이미드 6.94g(0.039몰)로 처리한다. 용액을 환류하에서 가열하고, 20분간 빛으로 조사하고, 분리된 고형물을 클로로포름-에틸아세테이트에 용해시키고 용액을 탄산칼륨 수용액으로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 더욱 건조시킨다. 잔유물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 생성물을 톨루엔에 25% 아세톤이 용해된 용액으로 용출하고 이것을 분리하여 톨루엔으로 재결정화하여 융점이 134.5~136℃인 5-브로모-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 3.7g(31%)를 얻는다.
[실시예 34A-34H]
상기 실시예 2A에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서, 다음의 구조식의(Ⅰ), 다른 화합물들은 2-R2-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 메틸렌 디클로라이드에 용해된 염화알루미늄의 존재하에서 적당한 아로일 클로라이드(R3COCl)와 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 34A-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(2-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 2-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34B-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(4-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 3-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34C-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(4-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 4-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34D-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(5-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 5-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34E-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(6-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 6-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34F-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)메틸]-3-(7-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 7-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34G-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(8-퀴놀린카르보닐)-1H-인돌, 2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 8-퀴놀린 카르복실산 염화물과 반응시켜 제조 ;
실시예 34H-2-벤질-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌, 2-벤질-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌을 4-메톡시벤조일 염화물과 반응시켜 제조 .
[생물학적 시험결과]
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 3-R3-카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌을, 아세틸콜린으로 유도된 복부 압축시험(Ach), 항-브래디키닌 시험(BRDK) 및 쥐의 발 굴곡시험(P, F)(모두 생체내시험)으로 검사하여, 이들이 진통 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 그로써 얻은 자료들이 하기표 B에 나와 있다. 다른 언급이 없는한 모든 자료는 경구투여에 대해 얻어진 것이며, 주어진 투약량에서의 저해율(예 100mg/kg에서 31/100 또는 30% 저해) 또는 ED50으로 표현된다.
몇몇 예에 있어서는 화합물을 2회 이상 재시험했으며 ED50값은 일련의 각 반복시험에 대해 계산하였다. 그러한 예에 있어서 얻어진 각 ED50값은 일련의 값으로 나와있는데, 예컨대 아세틸콜린으로 유도된 복부 압축시험에서의 실시예 1AW의 화합물의 경우 6,28,30,43으로 값이 나와있다.
[표 B]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
(r) N=B는 아미노
또한 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 3-R3-카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌을 쥐에서의 전개 보조제에 의한 관절염의 분석, 세포질 피브로 넥틴 분석 및 늑막염 대식세포 분석으로 시험하였다. 결과 얻어진 자료는 측정된 각 변수, 즉 주사를 놓지않는 발(NIP)과 주사놓은 발(오른발 또는 RVP)의 염증 억제, 세포질 피브로넥틴 농도(FN)의 저하 및 늑막강내 대식세포 축적의 억제 결과에 대한 통계학적 의미의 척도인 P값으로 표현하였으며, 이것이 표 C에 나와 있다. 화합물들은 p≤0.05일 때 활성을 나타낸다고 생각된다. 통계학상 중요하지 않은 결과는 "―"로 기록하였다.
[표 C]
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
(s) 말레인산염
(t) 융점이 낮은 폴리(4-모르폴리닐)
일반식(Ⅱ)의 중간생성물 2-R2-3-(R3-카르보닐)-인돌중 어떤 종들을 시험한 결과, 하나 또는 그 이상의 아세틸콜린-유도 복부 압축 시험(Ach), 전개 보조제에 의한 관절염분석(NIP 및 RPV), 피브로넥틴분석(FN) 및 늑막염 대식세포 분석(MAC)시에 이들이 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 그결과 얻어진 자료를 전술한 바와같은 표현방식을 사용하여 표 D에 제시하였다.
[표 D]
Figure kpo00043
일반식(Ⅲ)의 중간생성물 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌 중 어떤 종들을 시험한 결과, 이들이 아세틸콜린-유도복부 압축 시험시에 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서 2-메틸-1-[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 메탄설포네이트 수화물(제조 5A)은 300mg/kg(p.o.)에서 40% 저해율을 제공하며, 5-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸-2-디메틸 아미노에틸)-1H-인돌(제조 8)의 ED50은 25mg/kg(p.o.)인 것으로 밝혀졌다.

Claims (10)

  1. (a) C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 산수용체 존재하에서, 일반식(Ⅱ)의 2-R2-3-R3-카르보닐-인돌을 X가 할로겐인 일반식 X-Alk-N=B의 아미노알킬 할라이드와 반응시키고, (b) C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 루이스산 존재하에서, 일반식(Ⅲ)의 2-R2-1-아미노알킬-1H-인돌을 X가 할로겐인 일반식 R3-CO-X의 R3-카르복실산 할라이드와 반응시키고, (c) C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 산수용체 존재하에서, X'가 톨루엔설포닐 또는 할로기를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식 HN=B의 아민과 반응시키고, 또는 (d) R4가 5-히드록시이고 C=Z이 C=O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 탈수조건하에서, 벤조퀴논을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, R3가 니트로에 의해 치환된 페닐인 생성화합물을 환원시켜서, R3가 아미노에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 아미노에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 아실화 또는 설포닐화시켜서, 페닐이 저급알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로 아세틸아미노 또는 저급알킬설포닐아미노에 의해 치환된 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 저급알콕시, 메틸렌-디옥시 또는 벤질옥시 또는 알콕시 치환 2-혹은 3-나프틸에 의해 치환된 페닐인 생성화합물을 분해시켜서, R3가 히드록시 또는 히드록시치환 2-혹은 3-나프틸에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 할로에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 적합한 아민과 반응시켜서, R3가 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 저급알콕시-저급알킬아미노에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 벤질옥시에 의해 치환된 페닐인 생성화합물을 촉매적으로 탈-벤질화시켜서, R3가 히드록시에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 시아노에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 촉매적 환원시켜서, 페닐이 아미노메틸에 의해 치환된 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 저급알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로 아세틸아미노, 저급알킬-설포닐아미노 또는 카르바밀아미노에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 비누화시켜서, R3가 아미노에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라 N=B가 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐인 생성 화합물을 아실화시켜서, N=B가 3-또는 4-저급알카노일옥시-1-피페리디닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, N=B가 3-또는 4-아미노-1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐인 생성 화합물을 아실화시켜서, N=B가 각기 3-또는 4-(N-저급알카노일아미노)피페리디닐 또는 4-저급알카노일-1-피페라지닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, N=B가 4-티오모르폴리닐인 생성 화합물을 산화시켜서, N=B가 4-티오모르폴리닐-s-산화물 또는 4-티오모르폴리닐-s,s-이산화물인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라. R3가 아미노에 의해 치환된 페닐이며/이거나 N=B가 아미노인 생성 화합물을 환원적 알킬화시켜서, R3가 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노에 의해 치환된 페닐이며/이거나 N=B가 N-저급알킬아미노 또는 N,N-디-저급알킬아미노인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 아미노에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 알칼리금속 이소시아네이트와 반응시켜서, R3가 카르바밀아미노에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 아미노 메틸페닐인 생성 화합물을 디-저급알킬시아노카르본이미도디티오에이트와 반응시킨후 생성된 생성물을 암모니아와 반응시켜서, R3가 시아노구아니디닐메틸페닐인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 시아노에 의해 치환된 페닐인 생성 화합물을 환원시켜서, R3가 포르밀에 의해 치환된 페닐인 상응 화합물을 제조하고 필요에 따라, R3가 포르밀에 의해 치환된 페닐이며/이거나 C=Z이 C=O인 생성 화합물을 히드록실 아민과 반응시켜서, R3가 옥시미노메틸렌에 의해 치환된 페닐이며/이거나 C=Z이 C=NOH인 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, R3가 아미노페닐인 생성 화합물을 2,5-디-저급알콕시테트라하이드로푸란과 반응시켜서 R2가 1-피롤릴페닐인 화합물을 제조하고, 필요에 따라, N=B가 아민기인 생성 화합물을 산화시켜서, 상응되는 상기 아민기의 N-산화물을 제조하고, 필요에 따라 생성된 유리 염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 아민기 함유 화합물의 산부가염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    상기식들 중에서, R2는 수소, 저급알킬, 클로로, 페닐 또는 벤질(또는 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 아미노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐 또는 저급알킬설포닐에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐 또는 벤질) ; R3는 시클로헥실, 저급알콕시시클로헥실, 페닐(또는 할로, 저급알콕시, 히드록시, 벤질옥시,저급알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 저급알콕시-저급알킬아미노, 히드록시-저급알킬아미노, 저급알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 저급알킬설포닐아미노, 카르바밀아미노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 시아노, 포르밀 또는 옥시미노메틸렌에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐), 메틸렌디옥시페닐, (4-모르폴리닐)페닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐페닐, 1-피페라지닐페닐, (1H-아미다졸-1-일)페닐, (1-피롤릴)페닐, 아미노메틸페닐, 구아니디닐메틸페닐, N-시아노구아니디닐메틸페닐, 스티릴, 저급알킬-치환-스티릴, 플루오로-치환-스티릴 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로, 플루오로, 저급알콕시카르보닐, 카르바밀, 시아노, 저급알킬데르캅토, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐 또는 트리플루 오로메틸에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 1-또는 2-나프틸), 티에닐, 푸릴, 벤조[b] 푸릴, 벤조[b]티에닐, 퀴놀릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 또는(N-저급알킬)피롤릴 ; R4는 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에 있어서 저급알킬, 벤질옥시, 저급알콕시 또는 할로에서 선택되는 한개 내지 두개의 치환체 또는 수소 ; C=Z은 C=O 또는 C=NOH ; Alk는 n이 2~6의 정수인 일반식(CH2)n의 α, ω-저급알킬렌이거나, 또는 α-혹은 ω-탄소원자상에 저급 알킬기가 치환된 그러한 저급알킬렌 ; N=B는 아지도 또한 아민기, 예컨대 아미노, N-저급알킬아미노, N, N-디-저급알킬아미노, N-(히드록시-저급알킬)아미노, N, N-디(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알킬-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알카노일-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-(저급알콕시-저급알킬)아미노, N-(할로-n-프로필)아미노, 4-모르폴리닐, 2-저급알킬-4-모르폴리닐, 2,6-디-저급알킬-4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-s-산화물, 4-티오모르폴리닐-s,s-이산화물, 1-피페리디닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 3-또는 4-저급알카노일옥시-1-피페리디닐, 3-또는 4-아미노-1-피페리디닐, 3-또는 4-(N-저급알카노일아미노)-1-피페리디닐, 2-시클로헥실-메틸-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페라지닐, 4-저급알킬-1-피페라지닐, 4-저급알카노일-1-피페라지닐, 4-카르보저급알콕시- -피페라지닐 또는 헥사히드로-4H-1,4-디아제핀-4-일, 또는 아민기의 N-산화물이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 저급알킬 ; R3가 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 저급알킬페닐, 아미노페닐,저급알킬아미노페닐, 저급알카노일 아미노페닐, 트리플루오로 아세틸아미노페닐, 저급알킬메르캅토페닐, 저급알킬설피닐페닐, 아미노메틸페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급알킬,저급알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로 또는 플루오로에 의해 치환된 1-또는 2-나프틸), 2-티에닐, 2-, 3-, 4-또는 5-벤조[b] 푸릴 또는 2-, 3-, 4- 또는 5-벤조[b] 티에닐 ; R4는 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에서의 수소, 저급알콕시, 플루오로 또는 클로로 ; C=Z은 C=O ; Alk는 1,2-에틸렌, 2-저급알킬-1,2-에틸렌, 1-저급알킬-1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고 ; N=B가 4-모르폴리닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 3-히드록시-1-피롤리디닐, N,N-디-저급알킬아미노, N,N-디-(히드록시-저급알킬)아미노, 1-피페라지닐 또는 4-저급알킬-1-피페라지닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R3가 페닐, 디플루오로페닐, 메톡시페닐, C1-C2저급알킬페닐, 아미노페닐, 메틸메르캅토페닐, 메틸설피닐페닐, 1-또는 2-나프틸, 2-티에닐 또는 2-벤조[b] 푸릴이고 ; R4는 4-, 5-또는 7-위치에서의 플루오로 또는 수소이거나, 6-위치에서의 클로로 또는 저급알콕시이며 ; N=B가 4-모르폴리닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐 또는 N,N-디-저급알킬아미노인 방법.
  4. 일반식(A)의 화합물을 일반식 CH3-CO-R3의 케톤과 반응시키고, 필요에 따라, 생성된 유리염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법 ;
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    상기식들 중의 R2, R3, R4, C=Z, Alk 및 N=B는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 일반식(B)의 화합물을 일반식 H-N-B의 아미과 반응시키고, 필요에 따라, 생성된 유리염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 일반식(IB)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법 ;
    Figure kpo00048
    상기식들 중의 R2, R3, R4, C=Z, Alk 및 N=B는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 2-R2-인돌을 할로겐화저급 알킬마그네슘과 반응시킨 후 생성된 그리냐르 화합물을 R3'카르복실산 할라이드와 반응시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅱ')의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00049
    상기식에서, R2'는 수소, 저급알킬 또는 페닐 ; R3'는 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 저급알콕시페닐, 디-저급알콕시페닐, 저급알콕시플루오로페닐, 메틸렌디옥시페닐, 아미노폐닐, 시아노페닐, 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸, 또는저급알콕시-치환-1-또는 2-나프틸이고 ; R4'는 수소 또는 플루오로이다.
  7. 제6항에 있어서 R2'가 저급알킬이고, R3'가 4-비페닐 또는 4-메톡시페닐이며, R4'가 수소 또는 5-플루오로인 방법.
  8. (a) 산 수용체 존재하에서, 일반식(Ⅳ)의 인돌을 X가 할로겐인 X-Alk-N=B와 반응시키거나, 또는 (b) 일반식(Ⅳ)의 인돌을 Alk'가 메틸렌, 1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌인 X-Alk'-CO-N=B와 반응시킨후 생성된 아미드를 환원시키고, 필요에 따라, R2가 수소인 생성 화합물을 헥사메틸렌포스포르아미드와 반응시킨후 저급알킬할라이드와 반응시켜서, R2가 저급알킬인 일반식(Ⅲ)의 상응 화합물을 제조하고, 필요에 따라, 생성된 유리염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00050
    상기식들 중에서, R2는 수소, 저급알킬, 클로로, 페닐 또는 벤질(또는, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 아미노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐 또는 저급알킬설포닐에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐 또는 벤질) ; R4는 4-, 5-, 6-또는 7-위치에서의 저급알킬, 벤질옥시, 히드록시, 저급알콕시 또는 할로에서 선택되는 한개 내지 두개의 치환체이거나 수소 ; Alk는 n이 2~6의 정수인 일반식(CH2)n의 α,ω-저급알킬렌이거나, α-또는 ω-탄소원자가 저급알킬기에 의해 치환된 그러한 저급알킬렌이고 ;N=B는 아지도, 아미노, N-저급알킬아미노, N,N-디-저급알킬아미노, N-(히드록시-저급알킬)아미노, N,N-디(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알킬-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-저급알카노일-N-(히드록시-저급알킬)아미노, N-(저급알콕시-저급알킬)아미노, N-(할로-n-프로필)아미노, 4-모르폴리닐, 2-저급알킬-4-모르폴리닐, 2,6-디-저급알킬-4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-s-산화물, 4-티오모르폴리닐-s,s-이산화물, 1-피페리디닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 3-또는 4-저급알카노일옥시-1-피페리디닐, 3-또는 4-아미노-1-피페리디닐, 3-또는 4-(N-저급알코노일아미노)-1-피페리디닐, 2-시클로헥실메틸-1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페라지닐, 4-저급알킬-1-피페라지닐, 4-저급알카노일-1-피페라지닐, 4-카르보저급알콕시-1-피페라지닐, 헥사히드로-4H-1,4-디아제핀-4-일 또는 그의 N=B N-산화물이다.
  9. 제8항에 있어서, R2가 저급알킬이고, R4가 수소 또는 5-플루오로이고, Alk는 1-저급알킬-1,2-에틸렌이며, N=B가 4-모르포리닐 또는 N,N-디저급알킬아미노인 방법.
  10. (a) 불활성 유기용매내에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 저급알킬리튬과 반응시키고, 생성된 리튬염을 산화에틸렌과 반응시킨후, 생성된 2-R2-3-R3-카르보닐-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌을 산수용체 존재하에서 염화톨루엔설포닐과 반응시키거나 또는 트리할로겐화인과 반응시켜서, Alk가 1,2-에틸렌인 화합물을 제조하거나, 또는, (b) 불활성 유기용매내의 강염기 존재하에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 α,ω-디할로-저급알칸과 반응시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00051
    상기식들 중에서, R2는 수소, 저급알킬, 클로로, 페닐 또는 벤질(또는, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 아미노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐 또는 저급알킬설포닐에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐 또는 벤질) ; R3는 시클로헥실, 저급알콕시시클로헥실, 페닐(또는, 할로, 저급알콕시, 히드록시, 벤질옥시, 저급알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 저급알콕시-저급알킬아미노, 히드록시-저급알킬아미노, 저급알카노일아미노, 벤조일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 저급알킬설포닐아미노, 카르바밀아미노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 시아노, 포르밀 또는 옥시미노메틸렌에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 페닐), 메틸렌디옥시페닐, (4-모르폴리닐)페닐, 3-또는 4-히드록시-1-피페리디닐, 1-피페라지닐페닐, (1H-이미다졸-1-일)페닐, (1-피롤릴)페닐, 아미노메틸페닐, 구아니디닐메틸페닐, N-시아노구아니디닐메틸페닐, 스티릴, 저급알킬-치환-스티릴, 플루오로-치환-스티릴, 2-또는 4-비페닐, 1-또는 2-나프틸(또는, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 브로모, 클로로, 플루오로, 저급알콕시카르보닐, 카르바밀, 시아노, 저급알킬메르캅토, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸에서 선택되는 치환체 한개 내지 두개로 치환된 1-또는 2-나프틸), 티에닐, 푸릴, 벤조[b] 푸릴, 벤조[b] 티에닐, 퀴놀릴, 1H-벤즈이미다졸릴 또는(N-저급알킬)피롤릴 ; R4는 4-, 5-, 6-또는 7-위치에 있어서의 저급알킬, 히드록시, 벤질옥시, 저급알콕시 또는 할로에서 선택되는 한개 내지 두개의 치환체이거나 수소 ; Alk는 n이 2~6의 정수인 일반식(CH2)n의 α,ω-저급알킬렌이거나, α-또는 ω-탄소가 저급알킬기에 의해 치환된 그러한 저급알킬렌이며 ; X'는 톨루엔설포닐 또는 할로이다.
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