JPH0670010B2 - 抗炎症作用を有する３−カルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドールおよびその製法 - Google Patents

抗炎症作用を有する３−カルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドールおよびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛剤、抗リウマチ剤および抗炎症剤として
有用な３−置換−１−アミノアルキル−1H−インドール
に関する。
米国特許第3,945,029号明細書は、式 （式中、Ａはアルキレンであり、R2は１から４個の炭素
原子を有するアルキルであり、R3は２−、３−または４
−ピリジル基であり、R4およびR5は一緒になつて窒素原
子と共にピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ基で
ある）を有する化合物を開示している。これらの化合物
は、フイブリン溶解および抗炎症作用を有すると言われ
ている。
上記記載と本質的に同じものは、イニオン（inion）等
のヨーロピアン、ジヤーナル オブ メデイシナル ケ
ミストリー（Eur.J.of.Med.Chem.），10(3),276-285(19
75)に見られる。これらの両文献に記載されているのは
詳細には、化合物、２−イソプロピル−３−（３−ピリ
ジルカルボニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕インドールである。
米国特許第3,489,770号明細書は、式 （式中、R1はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピ
ペリジノおよびモルホリノであり、R2は……シクロ（低
級）アルカノイルおよびアダマンタニルカルボニルであ
る）を有する化合物を総括的に記載している。上記定義
の化合物の範囲内にはないが、この特許明細書はR2がア
リールカルボニル基である各種化合物についても記載し
ている。詳細には、例えば化合物１−ｐ−（クロロベン
ゾイル）−３−（２−モルホリノエチル）インドールが
記載されている。これらの化合物は、抗炎症、低血圧、
低血糖および中枢神経作用を有すると言われている。
タンブテ（Tambute）のアカデミー オブ サイエンス
コンプ，レンド.,セル.C,278(20),1239-1242(1974)に
は、式 （式中、ｎは２または３である）を有する化合物を開示
している。これらの化合物の用途については、何も記載
されていない。
本発明は、式 〔式中、R2は水素、低級−アルキル、クロロ、フエニル
またはベンジル（またはハロ、低級−アルキル、低級−
アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級−アルキルメル
カプト、低級−アルキルスルフイニルまたは低級−アル
キルスルホニルから選択される１から２の置換基で置換
されたフエニルまたはベンジル）であり、 R3はシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
ル、フエニル（またはハロ、低級−アルコキシ、ヒドロ
キシ、ベンジルオキシ、低級−アルキル、ニトロ、アミ
ノ、低級−アルキルアミノ、ジ低級−アルキルアミノ、
低級−アルコキシ低級−アルキルアミノ、低級−アルカ
ノイルアミノ、ベンジルアミノ、トリフルオロアセチル
アミノ、低級−アルキルスルホニルアミノ、カルバミル
アミノ、低級−アルキルメルカプト、低級−アルキルス
ルフイニル、低級−アルキルスルホニル、シアノ、ホル
ミルまたはオキシイミノメチレンから選択される１また
は２個の置換基で置換されたフエニル）、メチレンジオ
キシフエニル、３−または４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニルフエニル、１−ピペラジニルフエニル（1H−イミ
ダゾール−１−イル）フエニル、（１−ピロリル）フエ
ニル、アミノメチルフエニル、グアニジニルメチルフエ
ニル、Ｎ−シアノグアニジニルメチルフエニル、スチリ
ル、低級−アルキルで置換したスチリル、フルオロ置換
スチリル、２−または４−ビフエニル、１−または２−
ナフチル（または低級−アルキル、低級−アルコキシ、
ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、低級−アルコ
キシカルボニル、カルバミル、シアノ、低級−アルキル
メルカプト、低級−アルキルスルフイニル、低級−アル
キルスルホニルまたはトリフルオロメチルから選択され
る１または２個の置換基で置換された１−または２−ナ
フチル）、チエニル、フリル、ベンゾ〔ｂ〕フリル、ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニル、キノリルまたは（Ｎ−低級−アル
キル）ピロリルであり、 R4は水素または４−、５−、６−または７−位における
低級−アルキル、ヒドロキシ、低級−アルコキシまたは
ハロから選択される１から２個の置換基であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝NOHであり、 アルクは式(CH2)n、（但し、ｎは２から６の整数であ
る）を有するα，ω−低級−アルキレンまたはα−また
はω−炭素原子が低級−アルキル基で置換された上記低
級−アルキレンであり、 Ｎ＝Ｂはアジドまたはアミン基、例えばＮ−低級−アル
キルアミノ、N,N−ジ低級−アルキルアミノ、Ｎ−（ヒ
ドロキシ−低級−アルキル）アミノ、N,N−ジ−（ヒド
ロキシ−低級−アルキル）アミノ）、Ｎ−低級−アルキ
ル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
（低級−アルコキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
（ハロ−ｎ−プロピル）アミノ、４−モルホリニル、２
−低級−アルキル−４−モルホリニル、2,6−ジ低級−
アルキル−４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、
４−チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、４−チオモルホ
リニル−S,S−ジオキシド、１−ピペリジニル、３−ま
たは４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−または４
−低級−アルカノイルオキシ−１−ピペリジニル、３−
または４−アミノ−１−ピペリジニル、３−または４−
（Ｎ−低級−アルカノイルアミノ）−１−ピペリジニ
ル、２−シクロヘキシルメチル−１−ピペリジニル、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
１−アゼチジニル、１−ピペラジニル、４−低級−アル
キル−１−ピペラジニル、４−低級−アルカノイル−１
−ピペラジニル、４−カルボ−低級−アルコキシ−１−
ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−4H−1,4−ジアゼピ
ン−４−イル、あるいはアミノ基のＮ−オキシドであ
る〕を有する鎮痛、抗リウマチおよび抗炎症剤として有
用な2-R2-3-R3−カルボニル−１−アミノアルキル−1H
−インドールおよびアミン基を含む化合物の酸付加塩に
関する。
上記式Ｉを有する好ましい化合物は、 R2が水素または低級−アルキルであり、 R3がフエニル、シクロフエニル、フルオロフエニル、ジ
クロロフエニル、ジフルオロフエニル、低級−アルコキ
シフエニル、ジ低級−アルコキシフエニル、ヒドロキシ
フエニル、低級−アルキルフエニル、アミノフエニル、
低級−アルキルアミノフエニル、低級−アルカノイルア
ミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニル、トリフルオ
ロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメルカプト
フエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニル、低級
−アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニル、アミ
ノメチルフエニル、スチリル、２−または４−ビフエニ
ル、１−または２−ナフチル（または低級アルキル、低
級−アルコキシ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフ
ルオロで置換された１−または２−ナフチル）、２−チ
エニル、２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕フリル、
２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまたは２
−または３−（Ｎ−低級アルキル）ピロリルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはクロロ
であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏであり、 アルクは1,2−エチレン(-CH2CH2-)、１−低級−アルキ
ル−1,2−エチレン(-CHRCH2-)、２−低級−アルキル−
1,2−エチレン(-CH2CHR-)、（但し、Ｒは低級−アルキ
ルである）、1,3−プロピレン(-CH2CH2CH2-)または1,4
−ブチレンであり、 Ｎ＝Ｂは４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル、Ｎ−低級−アルキルアミノ、N,
N−ジ低級−アルキルアミノ、N,N−ジ（ヒドロキシ−低
級−アルキル）アミノ、１−ピペラジニル、４−低級−
アルキル−１−ピペラジニルまたは４−低級−アルカノ
イル−１−ピペラジニルであるものである。
上記定義のように本発明の範囲内にある式Ｉを有する特
に好ましい化合物は、 R2が水素または低級−アルキルであり、 R3がフエニル、クロロフエニル、フルオロフエニル、ジ
フルオロフエニル、低級−アルコキシフエニル、低級−
アルキルフエニル、アミノフエニル、低級−アルキルア
ミノフエニル、低級−アルカノイルアミノフエニル、ト
リフルオロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメ
ルカプトフエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニ
ル、アミノメチルフエニル、１−または２−ナフチル
（または低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキ
シ、ブロモ、クロロまたはフルオロで置換された１−ま
たは２−ナフチル）、２−チエニル、２−、３−、４−
または５−ベンゾ〔ｂ〕フリルまたは２−、３−、４−
または５−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4が４−、５−、６−または７−位における水素、低級
−アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 Ｃ＝ＺがＣ＝Ｏであり、 アルクが1,2−エチレン、２−低級−アルキル−1,2−エ
チレン、１−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
ロピレンまたは1,4−ブチレンであり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル、N,N−ジ−低級−アルキルアミ
ノ、N,N−ジ（ヒドロキシ低級−アルキル）アミノ、１
−ピペラジニルまたは４−低級−アルキル−１−ピペラ
ジニルであるものである。
上記定義のように本発明の範囲内にある式Ｉを有する他
の好ましい化合物は、 R2が水素または低級−アルキルであり、 R3がフエニル、フルオロフエニル、クロロフエニル、ジ
クロロフエニル、低級−アルコキシフエニル、ジ−低級
−アルコキシフエニル、ヒドロキシフエニル、低級−ア
ルカノイルアミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニ
ル、低級−アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニ
ル、スチリル、１−ナフチル、低級−アルコキシ置換１
−または２−ナフチル、３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまた
は２−または３−（Ｎ−低級−アルキル）ピロリルであ
り、 R4が水素または４−、５−、６−または７−位における
低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはク
ロロであり、 Ｃ＝ＺがＣ＝Ｏであり、 アルクが1,2−エチレン、１−低級−アルキル−1,2−エ
チレン、２−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
ロピレンまたは1,4−ブチレンであり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニルまたは１−ピロリジニルであ
るものである。
上記定義のように本発明の範囲内にある式Ｉを有する更
にもう一つの化合物は、 R2が水素、低級−アルキルまたはフエニルであり、 R3がシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
ル、フエニル、フルオロフエニル、低級−アルコキシフ
エニル、低級−アルコキシ−フルオロフエニル、ベンジ
ルオキシフエニル、メチレンジオキシフエニル、低級−
アルキルフエニル、ジ−低級−アルキル−フエニル、低
級−アルキルスルホニルアミノフエニル、カルバミルア
ミノフエニル、シアノフエニル、ホルミルフエニル、オ
キシイミノメチレンフエニル、（１−ピロリル）フエニ
ル、グアニジニルメチルフエニル、Ｎ−シアノグアニジ
ニルメチルフエニル、２−ナフチル、２−フリルまたは
２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4が水素または４−、５−、６−または７−位における
低級−アルキル、ヒドロキシまたは低級−アルコキシで
あり、 Ｃ＝ＺがＣ＝ＯまたはＣ＝NOHであり、 アルクが1,2−エチレンまたは１−低級−アルキル−1,2
−エチレンであり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１
−ピロリジニルまたはそれらのＮ−オキシドであるもの
である。
式 および （式中、R2、R3、R4、アルク、ＺおよびＮ＝Ｂは、上記定
義通りである）を有する化合物も、本発明の範囲内にあ
ると考えられる。
本願明細書に用いられる低級−アルキル、低級−アルコ
キシおよび低級−アルカノイルという用語は、特に断ら
ない限り１から約４個の炭素原子を有する分岐鎖状基を
も含む１価の脂肪性基を意味し、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第二級ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルおよびイソブチリルである。
本文に用いられるシクロアルキルという用語は、３から
７個の環状炭素原子を有する飽和の脂環式基を意味し、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
本文に用いられるハロという用語は、フルオロ、クロロ
およびブロモを意味する。
一つの方法では、式Ｉ（但し、Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏである）
を有する化合物は、酸受容体の存在で式IIを有する2-R2
-3-R3-カルボニル−1H−インドールをハロゲン化アミノ
−低級−アルキルと反応させることによって製造する。
（Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏである） （但し、R2、R3、R4、アルクおよびＮ＝Ｂは、上記定義の
通りであり、Ｘはハロゲンを表す。）反応は、好ましく
はジメチルホルムアミド（以後DMFと略記する）、ジメ
チルスルホキシド（以後DMSOと略記する）、低級−アル
カノールまたはアセトニトリルのような、反応条件下で
不活性な有機溶媒中で行う。好適な酸受容体は、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、
ナトリウムアミドのようなアルカリ金属アミドまたは水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物である。好
ましい溶媒は、DMFとDMSOであり、好ましい酸受容体は
水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化カリウム
である。反応は、約０℃から使用する溶媒の沸点の範囲
の温度で行う。
また、式IIを有する2-R2-3-R3−カルボニル1H−インド
ールは、2-R2−インドールをハロゲン化低級−アルキル
マグネシウムと反応させ、生成するグリニヤール試薬を
適当なハロゲン化R3−カルボン酸と反応させることによ
つて製造する。反応は、−５℃から使用する溶媒の沸点
までの範囲の温度で、ジメチルエーテル、ジオキサンま
たはテトラヒドロフラン（以後THFと略記する）のよう
な反応条件下で不活性な有機溶媒中で行う。
式IIの範囲内にある或る種の化合物、すなわち式 （式中、R2′は水素、低級−アルキルまたはフエニルで
あり、R3′はフルオロフエニル、ジフルオロフエニル、
低級−アルコキシフエニル、ジ−低級−アルコキシフエ
ニル、低級−アルコキシフルオロフエニル、メチレンジ
オキシフエニル、アミノフエニル、シアノフエニル、２
−または４−ビフエニル、１−または２−ナフチルまた
は低級−アルコキシで置換された１−または２−ナフチ
ルであり、R4′は水素またはフルオロである）を有する
化合物は、新規であり、本発明のもう一つの態様を構成
する。
もう１つの方法では、式Ｉ（但し、Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏであ
る）を有する化合物は、塩化アルミニウムのようなルイ
ス酸の存在で、反応条件下で不活性な有機溶媒中で、式
IIIの2-R2-1−アミノアルキル−1H−インドールを適当
なハロゲン化R3−カルボン酸と反応させることによつて
製造する。好適な溶媒は、二塩化メチレン（以後MDCと
略記する）または二塩化エチレン（以後EDCと略記す
る）のような塩素化された炭化水素である。反応は、０
℃から使用される溶媒の沸点までの温度で行う。この方
法は、反応 （Ｃ＝ＺがＣ＝Ｏである） （式中、R2、R3、R4、アルク、Ｎ＝ＢおよびＸは、上記定
義の通りである）によつて示される。
式III（但し、R2、R4、アルクおよびＮ＝Ｂは、上記定義
の通りである）を有する中間体2-R2-1−アミノアルキル
−1H−インドールも、本発明のもう一つの態様を構成す
る。これらの化合物は、２つの方法の一法によつて製造
される。一つの方法では、式IVを有する2-R2−インドー
ルを、式IIの化合物のアルキル化による式Ｉの化合物の
製造について上記と同じ条件を用いて、反応条件下で不
活性な有機溶媒中で酸受容体の存在でハロゲン化アミノ
−低級−アルキルと反応させる。
第二の方法では、強塩基の存在で式IVの2-R2−インドー
ルをハロ−低級−アルカンアミドと反応させ、生成する
式Ｖを有する2-R2−1H−インドール−１−アルカンアミ
ドを次に水素化リチウムアルミニウムと反応させる。式
IV−の2-R2−インドールとハロ−低級−アルカンアミド
との反応は、DMFのような適当な溶媒中で−５℃から約5
0℃の温度で行う。式Ｖのアミドの水素化リチウムアル
ミニウムによる還元は、ジエチルエーテル、THFまたは
ジオキサンのような不活性な有機溶媒中で−５℃から約
50℃の温度で行う。これら二つの方法は、下記の反応工
程 〔但し、R2、R4、アルクおよびＮ＝Ｂは、上記定義の通
りであり、アルク′は式(CH2)n′（式中、ｎ′は１から
５の整数である）を有する低級−アルキレンまたはω−
炭素原子が低級−アルキル基で置換された低級−アルキ
レン基である〕によつて示される。
式Ｉ（式中、Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏである）を有する化合物を
製造するもう一つの方法では、アセトニトリル、低級−
アルカノールまたはDMFのような、反応の条件下で不活
性な有機溶媒中で、式VIを有する2-R2-3-R3−カルボニ
ル−１−（２−トシルオキシ−低級−アルキル）−また
は（２−ハロ−低級−アルキル）−1H−インドールを等
モル量のアミンと反応させる。反応は、好ましくは、反
応物の溶液を混合物の沸点で加熱することによつて行
う。この方法は、反応 （但し、R2、R3、R4およびＮ＝Ｂは、上記定義の通りであ
り、Ｘ′はトルエンスルホニルまたはハロ基を表す）に
よつて示される。
式VI（式中、アルクは1,2−エチレンである）を有する2
-R3-3-R3−カルボニル−１−（２−トシルオキシ−低級
−アルキル）−または１−（２−ハロ−低級−アルキ
ル）−1H−インドールは、また式IIを有する2-R2-3-R3
−カルボニルインドールをTHF、ジオキサンまたはジエ
チルエーテルのような不活性溶媒中で低級−アルキルリ
チウム、例えばｎ−ブチルリチウムと反応させた後、生
成するリチウム塩をエチレンオキシドと反応させること
によつて製造する。生成する2-R2-3-R3−カルボニル−
１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−インドールを、酸
受容体の存在でトルエンスルホニルクロリドと反応させ
ると、１−（２−トシルオキシ−エチル）−1H−インド
ールを生成し、生成物を三ハロゲン化燐と反応させる
と、対応する１−（２−ハロ−エチル）−1H−インドー
ルを生成する。
式VI（式中、アルクは他の可能な意味を有する）の2-R2
-3-R3−カルボニル−１−（２−ハロ−低級−アルキ
ル）−1H−インドールは、DMFのような不活性有機溶媒
中で水素化ナトリウムのような強塩基の存在で、式IIの
2-R2-3-R3−カルボニルインドールをα，ω−ジハロ−
低級−アルカンと反応させることによつて製造する。反
応は一般的には室温で起こる。
式Iaを有する化合物は、下記の反応 （但し、R2、R3、R4、アルクおよびＮ＝Ｂは、上記定義の
通りである）により、2-R2-3−ホルミル−１−アミノア
ルキル−1H−インドールを適当なメチルR3ケトンと反応
させることによつて製造する。反応は、鉱酸の存在で、
反応条件下で不活性な有機溶媒中で行う。好ましい溶媒
は、メタノールまたはエタノールのような低級アルカノ
ールである。
式Ib（式中、ＺはＣ＝Ｏである）を有する化合物は、下
記の反応 （但し、R2、R3、R4、アルクおよびＮ＝Ｂは、上記定義の
通りである）によつて、式IIを有する2-R2-3-R3−カル
ボニルインドールを、DMFまたはDMSOのような不活性溶
媒中でアルカリ金属水素化物のような強塩基の存在でエ
ピクロルヒドリンと反応させることによつて製造する。
式Ｉ（式中、R4は５−ヒドロキシであり、Ｃ＝ＺはＣ＝
Ｏである）を有する化合物を製造するもう一つの方法
は、ベンゾキノンをニトロメタンのような不活性で水と
混和しない有機溶媒中で式VIIを有する適当なＮ−（Ｎ
＝Ｂ−アルク）−Ｎ−（1-R2-3−オキソ−3-R3−プロペ
ニル）アミンと反応させることから成つている。また、
Ｎ−（Ｎ＝Ｂ−アルキル）−Ｎ−（1-R2-3−オキソ−3-
R3−プロペニル）アミンは、脱水条件下で1,3−ジケト
ンR2COCH2COR3を、適当なアミンアルキルアミンＮ＝Ｂ
−アルク−NH2と反応させて製造する。反応は、好まし
くはデイーン−スタークトラツプ下で不活性な水に混和
しない溶媒中で反応物の溶液を加熱することによつて行
う。この方法は、下記の反応工程によつて表される。
上記方法の１以上によつて製造される式Ｉ、IaおよびIb
を有する化合物中の各種官能基を更に化学的に操作する
ことによつて、本発明の範囲内にある他の化合物を製造
することが出来る。例えば、R3がアミノフエニルである
化合物は、R3がニトロフエニルである対応する化合物か
ら有利に製造される。
還元は、例えば室温で、低級−アルカノール、酢酸エチ
ルまたは酢酸あるいはこれらの混合物のような適当な有
機溶媒中で、約30から60ポンド／平方インチ（ゲージ）
の水素圧で酸化白金触媒上で接触的に行うことが出来、
また還元は例えば低級−アルカノールのような適当な有
機溶媒中で塩化水素酸の存在で鉄を用いて化学的に行う
ことも出来る。反応は、室温から反応に使用される溶媒
の沸点までの温度で行われる。
こうして製造したアミノフエニル化合物は、次に適当な
酸無水物または酸ハロゲン化物とR3がアミノフエニルで
ある対応する化合物との反応によつてアシル化またはス
ルホニル化して、R3が低級アルカノイルアミノフエニ
ル、ベンゾイルアミノフエニル、トリフルオロアセチル
アミノフエニルまたは低級−アルキルスルホニルアミノ
フエニルである化合物を製造することが出来る。酸受容
体、例えば、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
またはトリメチルアミンまたはトリエチルアミンのよう
なトリ−低級−アルキルアミンの存在で反応を行うこと
は、必須ではないが有利である。反応は、不活性有機溶
媒中で、−５℃から約80℃の範囲の温度で行う。好適な
溶媒は、酢酸、MDC、EDCまたはトルエンである。
全く通常のものであり且つ当業者に周知で、R3−カルボ
ニル基（Ｃ＝Ｏ）R3に付けられる官能基の変換を行うの
に使用することが出来るその他の簡単な化学的変換に
は、アリール基（R3が低級アルコキシ、メチレンジオキ
シまたはベンジルオキシによつて置換されたフエニルま
たは低級−アルコキシによつて置換された２−または３
−ナフチルである）エーテル結合を例えば水性アルカリ
またはピリジンのハロゲン化水素塩で開裂して、（R3が
ヒドロキシフエニルまたはヒドロキシ−１−または２−
ナフチルである）対応するフエノール性化合物を生成さ
せること；ハロフエニル化合物の適当なアミンとの反応
によるR3が各種アミンによつて置換されたフエニルであ
る化合物の製造；ベンジルオキシで置換された化合物の
接触脱ベンジル化による対応するフエノール性化合物
（R3はヒドロキシフエニルである）の製造；ニトリル基
の接触還元による対応するアミノメチルで置換された化
合物（R3がアミノメチルフエニルである）の製造；アミ
ド基（但し、R3が低級−アルカノイルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、低級−アルキ
ルスルホニルアミノまたはカルバミルアミノで置換され
たフエニルである）のケン化による対応するアミノ化合
物の製造;N＝Ｂを有し、ヒドロキシで置換された化合物
のアシル化による対応するエステルの製造;N＝Ｂを有
し、アミノで置換された化合物のアシル化による対応す
るアミドの製造;N＝Ｂのスルフイドの酸化による対応す
るＳ−オキシドまたはS,S−ジオキシドの製造；R3およ
び／またはＮ＝Ｂのアミノ置換された化合物の還元的ア
ルキル化による対応するモノ−またはジ−低級−アルキ
ルアミノ置換化合物の製造；アミノ置換化合物のアルカ
リ金属イソシアネートとの反応による対応するカルバミ
ルアミノ置換化合物（R3がカルバミルアミノフエニル）
の製造；アミノメチル置換化合物とジ−低級−アルキル
シアノカルボンイミドジチオン酸塩とを反応させ、生成
物のアンモニアとの反応による対応するＮ−シアノグア
ニジニルメチル置換化合物（R3がシアノグアニジニルメ
チルフエニル）の製造；シアノ置換化合物の次亜リン酸
ナトリウムでの還元による対応するホルミル置換化合物
（R3がホルミルフエニル）の製造；ホルミルフエニル化
合物および／またはR3−カルボニル化合物とヒドロキシ
アミンとの反応による対応するオキシイミノメチレンフ
エニル置換化合物（R3がオキシイミノメチレンフエニ
ル）および／またはR3−カルボニルオキシム（Ｃ＝Ｘが
Ｃ＝NOH）の製造；アミノフエニル化合物と2,5−ジ−低
級−アルコキシテトラヒドロフランとの反応による（１
−ピロリル）フエニル置換化合物（R3が１−ピロリルフ
エニル）の製造;N＝Ｂ基がアミノ基の場合に、例えば醗
酵法によつて酸化する対応するＮ−オキシドの製造；ま
たは式III（式中、R2は水素である）の１−アミノアル
キル−1H−インドールをヘキサメチレンホスホールアミ
ドと反応させ、次いでハロゲン化低級−アルキルと反応
させることによる対応する式III（式中、R2は低級−ア
ルキル）の化合物の製造である。
遊離塩基形の式Ｉ、Ia、Ib、およびIIIの化合物は、塩
基と酸との相互作用により酸付加塩の形に転換される。
同様に、遊離の塩基は、通常の方法、すなわち酸付加塩
を冷たい弱水性塩基、例えばアルカリ金属炭酸加および
アルカリ金属重炭酸塩で処理することによつて再生させ
ることが出来る。こうして再生した塩基は、同種または
異種の酸と相互作用させて、同種または異種の酸付加塩
に戻すことが出来る。このように、新規塩基とそれらの
酸付加塩の総ては、容易に相互転換可能である。
式Ｉ、Ia、IbおよびIIIは、式Ｉ、Ia、IbおよびIIIの塩
基の構造上の配置を表すだけでなく、遊離塩基形または
この塩基の酸付加塩の形での式Ｉ、Ia、IbおよびIIIの
化合物の総てに共通な構造上の実体をも表すものである
ことが分かるであろう。これらの共通する構造上の実体
により、式Ｉ、IaおよびIbの塩基および式IIIの塩基の
或るものおよびそれらの酸付加塩は、以下に更に詳細に
記載する型の固有の薬理作用を有することが分かつた。
この固有の薬理作用は、遊離塩基自体または製薬上受け
入れられる酸、すなわち塩の有効投与量で陰イオンが生
体に無害であり、遊離塩基によつて表される共通の構造
上の実態が陰イオンによる副作用によつて損なわれるこ
とのない酸から形成される酸付加塩を用いることによつ
て、製薬目的に有用な形体で享受することが出来る。
本発明の塩のこの薬理作用を利用する場合には、勿論製
薬的に受け入れられる塩を使用するのが好ましい。水に
不溶性で、毒性が高くまたは結晶性の欠如は、或る特定
の塩化合物を所定の製薬上の応用に使用するにはその儘
では不適当または余り望ましくない場合も起こるが、水
に不溶性のまたは毒性のある塩は、上記に説明したよう
に塩を水性塩基で分解することによつて対応する製薬上
受け入れられる塩基に転換することが出来、または例え
ばイオン交換法による陰イオンを含む二重分解反応によ
つて所望な製薬上受け入れられる酸付加塩に転換するこ
とも出来る。
更に、製薬上の応用における有用性とは別に、これらの
塩は、遊離塩基の特徴化または同定用誘導体としてまた
は単離または精製処理において有用である。総ての酸付
加塩と同様に、係る特徴化または精製塩誘導体は、所望
ならばこれらの塩と水性塩基との反応によつて製薬上受
け入れられる遊離塩基を再生するのに使用することが出
来、またに例えばイオン交換法によつて製薬上受け入れ
られる酸付加塩に転換することが出来る。
従つて、本発明の化合物の新規な特徴は、式Ｉ、Iaおよ
びIbの新規な2-R2-3-R3−カルボニル−１−アミノアル
キル−1H−インドールおよび式IIIの2-R2-1−アミノア
ルキル−1H−インドールの塩基および陽イオン形の概念
にあり、化合物の塩形と組合つた特定の酸成分または酸
陰イオンにあるのではなく、塩形と組合わせることが出
来る酸成分または陰イオンは、それ自体では新規でも重
要なものでもなく、それ故塩基と塩を形成することも出
来る如何なる酸陰イオンまたは酸様物質であることも出
来る。
適当な酸付加塩は、蟻酸、酢酸、イソ酪酸、α−メルカ
プトプロピオン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ス
クシンナム酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、４
−メトキシ安息香酸、フタル酸、アントラニル酸、１−
ナフタレンカルボン酸、桂皮酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、マンデル酸、トロパ酸、クロトン酸、アセチレン
ジカルボン酸、ソルビン酸、ピレンカルボン酸、２−ピ
リジンカルボン酸、３−インドールカルボン酸、キナ
酸、スルフアミン酸、メタンスルホン酸、イセチオン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルフイン酸、ブチルアスコルビン酸、ジエチル
ホスホン酸、ｐ−アミノフエニルアルシン酸、フエニル
スチブン酸、フエニルホスフイナス酸(phenylphosphino
us acid)、メチルホスフイン酸、フエニルホスフイン
酸、フツ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸、シアン化水素
酸、ホスホタングステン酸、モリブデン酸、ホスホモリ
ブデン酸、ピロリン酸、ヒ酸、ピクリン酸、ピクロロン
酸、バルビツール酸、三フツ化ホウ素など様々な酸から
誘導されるものである。
酸付加塩は、遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させ、塩
を直接にまたは溶液を濃縮することによつて単離するこ
とにより製造する。
標準的な薬理試験法では、式Ｉ、IaおよびIbを有する化
合物は、鎮痛、抗リウマチおよび抗炎症作用を有し、従
つて鎮痛、抗リウマチおよび抗炎症剤として有用である
ことが分かつた。式IIの化合物の或るものは、抗リウマ
チ作用を有することが分り、式IIIを有する化合物の或
るものは鎮痛作用を有することが分かり、従つてこれら
の化合物はそれぞれ抗リウマチ剤および鎮痛剤として有
用なことを示している。
化合物の鎮痛作用を測定するのに用いられる試験法は、
先行技術において詳細に記載されており、次のようなも
のが挙げられる。アセチルコリン誘起腹部収縮試験：コ
リアー等のブリテイシユ ジヤーナル オブ フアーマ
コロジー アンド ケモセラピー（Brit.J.Pharmaeol.C
hemotherap.）32,295(1968)に記載の一次鎮痛作用スク
リーニング試験で、マウスにおけるアセチルコリンによ
つて誘起される腹部収縮を抑制する試験薬の能力を計測
するように設計されたもの；抗ブラジキニン試験の改良
法：ベルコヴイツツ（Berlowitz）等のジヤーナル オ
ブ フアーマコロジー アンド イクスペリメンタル
セラピユーテイクス（J.Pharmacol.Exptl.Therap.）17
7,500-508（1971）、ブラン（Blane）等のジヤーナル
オブ フアーマシー アンド フアーマコロジー（J.Ph
arm.Pharmacol.）19,367-373（1967）ボサ（Botha）等
のヨーロピアン ジヤーナル オブ フアーマコロジー
（Eur.J.Pharmacol.）6,312-321（1969）およびデフエ
ヌ（Drffenu）等のジヤーナル オブ フアーマシー
アンド フアーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）18,1
35（1966）に記載のもので、これも一次鎮痛作用スクリ
ーニング法；およびラツトの足屈曲試験：クズマ（Kuzu
ma）等のケミカル アンド フアーマスユーテイカル
ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）23.1184-1191（1975）、
ウインター（Winter）等のジヤーナル オブ フアーマ
コロジー アンド イクスペリメンタル セラピユーテ
イツクス（J.Pharm.Exptl.Therap.）211,678-685（197
9）およびカプトラ（Capetola）等のジヤーナル オブ
フアーマコロジー アンド イクスペリメンタル セ
ラピユーテイツクス（J.Pharm.Exptl.Therap.）214,16-
23（1980）に記載の試験。
本発明の化合物の抗リウマチ作用および抗炎症作用は、
ラツトの発展性アジユバンド関節炎法、関節炎ラツトに
おける血漿フイブロネクチン法およびラツトにおける胸
膜炎マクロフアージ法を用いて測定される。発展性アジ
ユバンド関節炎法は、病気を改善する抗リウマチ薬とし
ての有力に用いられる化合物の評価において一次スクリ
ーニング法としての血漿フイブロネクチン法と組合わせ
て用いられた。ラツトに関節炎を誘起するのに用いられ
る方法は、ピアソン（Pearson）のジヤーナル オブ
クロニック ディジーズ（J.Chron.Dis.）16,963-784
（1973）およびグレン（Glenn）等のアメリカン ジヤ
ーナル オブ ベテリナリー リサーチ（Amer.J.Vrt.R
es.）1180-1193（1965）に記載の方法の改良法である。
アジユバンドによって誘起される関節炎は、リウマチ性
関節炎の特徴の多くを有している。それはバンヌスによ
る骨と関節空間から成る一次単核細胞応答を有する辺縁
関節の慢性的な進行性変形関節炎である。病状を改善す
る抗リウマチ薬作用を検出するため、病状が取り返しの
つかない程になる前に薬剤による処理を開始する。かか
る薬剤は予防的に投与するようには設計されていないの
で、アジユバンド関節炎の薬剤による処理は、病気が発
現してしかもまだ回復不可能になつていない時点で開始
する。動物は、顕著な全身性の関節炎症状を示し、これ
は第一日目に右後足に完全なフロイントのアジユバンド
を最初に注射してから15日から20日間注射をしていない
後足（NIP）の腫脹によつて計測することが出来る。
関節炎におけるフイブロネクチンの果たす重要な役割
は、実験的研究〔ワイスマン（Weissmann）、ジヤーナ
ル オブ ラボラトリー アンド クリニカル メデイ
シン（J.Lab.Clin.Med.）100,322（1982）〕と共に臨床
的にも〔スコツト（Scott）等、マニュアル オブ リ
ューマトイド ディジース（Ann.Rheum.Dis.）40,142
（1981）〕証明されている。血漿フイブロネクチンの計
測は、ロケツト免疫電気泳動法の技術を用いて行う。関
節炎ラツトにおけるフイブロネクチンの量は、正常の動
物の量よりもかなり高い、非ステロイド性抗炎症薬は、
関節炎ラツトに見られた高いフイブロネクチン量は何ら
の影響も与えないが、病状を改善する抗リウマチ薬は血
漿フイブロネクチンを著しく低下させる。胸膜炎マクロ
フアージ法は、抗関節炎薬が炎症性刺激の注射の後胸膜
腔にマクロフアージが蓄積するのを阻止するものとして
設計されている。標準的な病状を改善する腔リウマチ薬
はこの方法で活性であるが、非ステロイド性抗炎症薬は
活性でない。胸膜炎マクロフアージモデルにおける化合
物の活性は、病状を改善する抗リウマチ薬活性を示す。
マクロフアージは、リウマチ性シノビウム（synovium）
および他の箇所における慢性炎症性反応での特徴的な細
胞の型である。これが活性化されると、関節炎において
破壊的な役割を行う中性プロテアーゼを含む多種多用な
分泌物を生成する〔エツカーマン（Ackerman）等、ジヤ
ーナル オブ フアーマコロジー アンド イクスペリ
メンタル セラピユーテイツクス（J.Pharmacol.Exp.Th
erap.）215,588（1980）〕。ラツトでの炎症細胞蓄積の
生体モデルにより、蓄積した細胞の定量と分化が可能に
なる。細胞組成は、炎症を起こしたシノビウムにおける
のと同じである。胸膜炎マクロフアージ活性の効果的な
抑制因子である薬剤は、関節炎の進行を遅らせたりまた
は後退させるのにも効果的であるという仮設が建てられ
ており（エツカーマン、上記参照）、用いられた方法は
エツカーマン等によつて報告された方法の改良法であ
る。
本発明の式Ｉ、Ia、Ib、IIおよびIIIの化合物は、それ
らを単独でまたは炭酸カルシウム、澱粉、乳糖、滑石、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等の適当なア
ジユバンドと混合して経口または非経口投与に錠剤また
はカプセルのような単位投与形体にすることによつて製
薬用に製造することが出来る。更に、これらの化合物
は、通常の医薬物質を調製するのと同様に、水溶性塩の
水性溶液でまたは水性アルコール、グリコールまたは油
溶液または油水エマルジヨンで経口または非経口用に処
方することが出来る。
かかる組成物中の活性成分の割合は、好適な投与量が得
られるように変動させてもよい。特定の患者への投与量
は、投与経路、処置の期間、患者のサイズと身体条件、
活性成分の効力および患者の活性成分に対する反応性な
どの基準を用いる臨床医の判断により変化する。活性成
分の有効投与量は、総ての判断基準を考慮して患者のた
めになる最良の判断を用いて臨床医だけが決定すること
が出来る。
本発明の化合物の分子構造は、それらの赤外、紫外およ
び核磁気共鳴スペクトルの研究によつて決定した。これ
らの構造は、元素の元素分析についての計算値と測定値
との対応によつて確認した。
本発明を下記の実施例によつて更に説明するが、本発明
はそれらに限定されるものではない。融点は、総て未補
正である。
具体例の記載 中間体の調製 A.式IIの化合物 調製1A 約45mlの無水ジエチルエーテルに0.05モルの臭化メチル
マグネシウムを溶解したものに、０℃で窒素雰囲気下で
30mlの無水エーテル中に6.0g（0.04モル）の2,7−ジメ
チルインドールを含む溶液を滴下して加えた。添加が終
了したら、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、氷浴
で冷却して、20mlの無水エーテル中に8.53g（0.05モ
ル）の塩化４−メトキシベンゾイルを溶解したもので滴
下して処理した。混合物を室温で約12時間攪拌した後、
蒸気浴上で２時間攪拌し、次いで氷浴で処理した。過剰
の塩化アンモニウムを加え、エーテル層を分離して、乾
燥し、蒸発乾固すると、固形物を生成し、これを濾別し
て水とエーテルで十分に洗浄すると、8.5g（76％）の2,
7−ジメチル−３−（４−メトキシベンゾイル）インド
ール、融点182-184℃を生成した。
調製1B−1AU 2,7−ジメチルインドールと塩化４−メトキシベンゾイ
ルの代わりに2-R2-R4−インドールと適当な塩化アロイ
ル（R3CO-Cl）を用いて、上記の調製1Aと同様な方法に
よつて、表Ａに挙げた式IIの化合物を調製した。幾つか
の場合には、生成物は更に精製することなしに直ちに次
の段階の式Ｉの最終生成物の合成に用い、融点は測定し
なかつた。若干の場合には、生成物の重量は得られなか
つたので、これらの場合には生成物の収量を計算するこ
とは不可能であつた。本願明細書の表Ａおよび他の表で
は、生成物の融点（℃）および再結晶溶媒は、「融点／
溶媒」の欄に挙げ、収量（％）は「収量」の欄に挙げて
いる。
調製1AV 50g（0.03モル）のフエニルメルカプトアセトンと76.8g
（0.3モル）の３−ベンジルオキシフエニルヒドラジン
を750gのエタノールに混合したものを、蒸気浴上で６時
間加熱した後、室温で約12時間撹拌した。分離した固形
物を集めて、水で洗浄し、濾液を除去した。固形物を二
塩化メチレンに溶解し、有機溶液を水で洗浄した後、希
塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して
乾固すると、第一の粗生成物を生じ、これをエーテルと
約48時間撹拌した後濾過して乾燥すると56gの生成物を
生成した。以前に取つて置いた始めの濾液を二塩化メチ
レンと混合し、有機層を水で洗浄した後、希塩酸で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮乾固
すると、更に40gの生成物を生成し、これをジエルエー
テル／二塩化メチレンから再結晶させると、29.7g（一
緒にした収量は71.7g、69％）の２−メチル−３−フエ
ニルメルカプト−６−ベンジルオキシインドール、融
点、146、148℃を生成した。
25g（0.072モル）の上記生成物とテイースプーン50杯分
のラネーニツケル／エタノール懸濁液を１リツトルのエ
タノールに混合したものを、還流条件下で３時間加熱
し、室温で約12時間撹拌した後、更に３時間還流し、触
媒を濾別した。濾液を真空中で乾固させるとオイル生成
し、これをフロリジルのパツドを通じ、酢酸エチルで溶
出した。溶液を蒸発乾固すると、5.2g（26％）の６−ヒ
ドロキシ−２−メチルインドールを生成した。
5g（0.034モル）の上記化合物、5.9ml（0.051モル）の
塩化ベンジルおよび13.8g（0.1モル）の炭酸カリウムを
200mlのDMFに混合したものを、室温で２時間撹拌した
後、蒸気浴上で２時間加熱し、混合物を氷／水中に空け
た。分離した固形物を集めて、酢酸エチルに溶解し、有
機溶液を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過して乾固すると、上記表１にお
ける調製1AIの化合物の調製用の出発物質として用いら
れる2.5gの６−ベンジルオキシ−２−メチルインドー
ル、融点90-93℃を生じた。
調製２ 20g（0.071モル）の２−メチル−３−（４−メチルメル
カプトベンゾイル）インドール（調製1D）を400mlのク
ロロホルムに溶解したものに、16.7g（0.081モル）の３
−クロロ過安息香酸（80％）を170mlのクロロホルムに
溶解したものを氷／メタノール浴で混合物を冷却しなが
ら、撹拌しながら滴下して加えた。添加が終わつたら、
溶液を室温で約12時間撹拌した後、飽和の重炭酸ナトリ
ウムで３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混
合物を濾過し、濾液を乾固近くまで濃縮し、分離した固
形物を集めて酢酸エチルから再結晶すると14.5g（69
％）の２−メチル−３−（４−メチルスルフニルベンゾ
イル）インドールを生じた。
調製３ 100mlの氷酢酸と200mlの酢酸エチルの溶液に溶解した1
1.2g（0.04モル）の２−メチル−３−（４−ニトロベン
ゾイル）インドールを、パールシエーカー中で0.6gの酸
化白金の触媒上で水素で還元し、還元が約２時間半で終
わつたら、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸発させると1
1.4gの粗生成物を生じ、これをエタノールから再結晶さ
せると、4.5g（45％）の２−メチル−３−（４−アミノ
ベンゾイル）インドール、融点220-223℃を生成した。
B.式IIIの化合物 （ａ）式IVの化合物のアルキル化による 調製4A 229.5g（1.22モル）のＮ−（２−クロロメチル）モルホ
リン塩酸を300mlのDMSOに撹拌して懸濁したものに、室
温で200g（3.03モル）の85％水酸化カリウムペレツトを
加え、懸濁液を５分間撹拌した後、133.7g（1.0モル）
の２−メチルインドールを140mlのDMSOに溶解したもの
で室温で滴下しながら処理した。反応混合物の温度を、
２−メチルインドールを添加しながら次第に上げ、添加
が終わつてから更に撹拌を続けた。温度が78℃に達した
ら、混合物を水浴中で冷却して温度を75℃にし、混合物
を全部で３時間半撹拌して温度を室温に下げた。次に、
混合物を１リツトルの水で希釈して、トルエンで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空で乾固し、残渣の黒つぽいオイルをヘプタンか
ら再結晶させると、224g（92％）の２−メチル−１−
〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドー
ル、融点63-65℃に生成した。
調製4B 上記の調製4Aにおけるのと同様な方法で、20.0g（0.134
モル）の５−フルオロ−２−メチルインドールを8.0g
（0.201モル）の60％水素化ナトリウム無機油分散液の
存在で24.1g（0.147モル）の４−（３−クロロプロピ
ル）モルホリンを46mlの乾燥DMFに溶解したものと反応
させた。生成物をマレイン酸塩の形で分離すると、30.0
g（81％）の５−フルオロ−２−メチル−１〔３−（４
−モルホリニル）プロピル〕−1H−インドールを得た。
調製4C 上記の調製4Aの方法と同様に、50g（0.43モル）のイン
ドールを209g（0.50モル）の60％水素化ナトリウムの無
機油分散液の存在で、159g（0.85モル）の４−（２−ク
ロロエチル）モルホリンを850mlの乾燥DMFに溶解したも
のと反応させた。生成物を遊離塩基の形で単離したとこ
ろ、45.6g（46％）の１−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−1H−インドールを得た。
調製4D 322g（0.81モル）の水素化ナトリウムの60％無機油分散
液を250mlの乾燥DMFに撹拌して分散させたものに、300m
lの乾燥DMFに100g（0.67モル）の５−フルオロ−２−メ
チルインドールを溶解させたものを滴下して加えた。混
合物を30分間室温で撹拌した後、121.5g（0.67モル）の
αブロモプロピオン酸エチルの溶液で冷却しながら滴下
して処理した。反応混合物を処理した後、水で急冷し、
生成物を酢酸エチルで抽出すると、エチルα−（５−フ
ルオロ−２−メチル−１−インドリル）プロピオネート
を得た。
これを、1150mlのトルエンにジイソブチルアルミニウム
を溶解させた1M溶液525mlで還元したところ、130g（94
％）の５−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチル−
２−ヒドロキシエチル）−1H−インドールを得た。
この化合物を調製7Aに記載した方法を用いて350mlのピ
リジンに144g（0.76モル）のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドと反応させると、65g（20％）の５−フルオロ−
２−メチル−１−〔メチル−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）エチル〕1H−インドール、融点136-140℃
を得た。
（ｂ）式Ｖのアミドを経由する 調製5A 上記の調製４と同様な方法で、32.8g（0.25モル）の２
メチルインドールを160mlの乾燥DMFに溶解したものを、
水素化ナトリウムを200mlの乾燥DMFに溶解したものを無
機油に分散させて50％分散液としたもの13.4g（0.28モ
ル）と反応させた後、生成するナトリウム塩を62g（0.2
8モル）の４−（α−ブロモプロピル）モルホリンを160
mlのDMFに溶解させたものと反応させると、55.3g（59
％）の４−〔α（２−メチル−1H−インド−１−イル）
プロピオニル〕モルホリンを得た。
900mlのTHFに溶解した上記化合物（130g。0.48モル）
を、80mlのボロンメチルスルフイド溶液に窒素雰囲気下
で氷浴で冷却しながら加えた。添加終了後、混合物を室
温で18時間撹拌し、４時間加熱還流し、約１リツトルの
メタノールを加えて急冷し、約15分間煮沸し、濃縮して
実質的に乾固した後、水性6N塩酸で希釈した。混合物を
二塩化メチレンで抽出し、抽出油を35％水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機
抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮乾固すると、油
として42.6g（34％）の２−メチル−１−〔１−メチル
−２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール
を得た。この化合物の一部分をメタンスルホン酸と反応
させると、4:1水和物としてモノメタンスルホネート、
融点154-157℃を得た。
調製5B 上記の調製5Aに記載された方法によつて、200mlの乾燥D
MFに29.29g（0.25モル）のインドールを溶解したもの
を、水素化ナトリウムを200mlの乾燥DMFに分散させた50
％無機油分散液13.4g（0.28モル）と反応させ、生成す
るナトリウム塩を62g（0.28モル）の４−（α−ブロモ
プロピオニル）モルホリンを200mlの乾燥DMFに溶解させ
たものと反応させた後、生成物をイソプロパノールから
再結晶させると、13.7g（21％）の４−〔α−1H−イン
ド−１−イル）プロピオニル〕モルホリン、融点92-94
℃を得た。この化合物（20g。0.078モル）を300mlのジ
エルエーテルに溶解させたものを、3.12g（0.078モル）
の水素化リチウムアルミニウムを100mlのジエチルエー
テルに懸濁したもので還元すると、17g（90％）の１−
〔１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
−インドール、融点35-37℃を得た。
調製5C 調製5Bに記載したのと同様な方法で、83g（0.63モル）
の２−メチルインドールを、水素化ナトリウムの60％無
機油分散液30g（0.75モル）を反応させ、生成するナト
リウム塩を、１モル当量の４−（α−ブロモブチリル）
モルホリンを100mlのDMFに溶解させたものと反応させ
た。こうして得た粗生成物を500mloのTHF中で25g（0.66
モル）の水素化アルミニウムリチウムで還元した。生成
物を塩酸塩の形で単離すると、53.4g（27％）の２−メ
チル−１−〔１−エチル−２−（４−モルホリニル）エ
チル〕−1H−インドール塩酸、融点159-162℃（酢酸エ
チル−エーテルから）を得た。
調製６ 23g（0.1モル）の１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1H−インドール（調製4C）を120mlのTHFに溶解し
たものへ、温度を０℃ら維持しながら60mlの2.1モルブ
チルリチウムのヘキサン溶液を加えた。混合物を室温に
まで温度を上昇させた後、18mlのヘキサメチルホスホー
ルアミドで処理し、続いて温度を０℃に維持しながら10
mlのヨー化エチルで処理した。次いで、混合物を氷で急
冷し、エーテルで抽出し、まとめた有機抽出物を最初に
水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、乾固して、シリカゲル上でクロマトグラフイ
にかけ酢酸エチル−ヘキサン（40:50）で溶出した。４
分画を得、蒸発乾固すると、第一の分画から4.2gの黄色
油を、次の３つの分画から9.6g、3.6gおよび4.2gの固形
物を得た。これらの分画をヘキサンから再結晶して、8.
3g（32％）の２−エチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドール、融点59-60.5℃を得
た。
C.式VIの化合物 調製7A 400mlのTHFに50g（0.19モル）の２−メチル−３（４−
メトキシベンゾイル）インドール（調製1AU）を懸濁さ
せたものに、2.6モルのｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液74.25ml（0.19モル）を１時間半を要して加えた。
反応混合物を、０℃で１時間、室温で45分間撹拌し、０
℃に再冷却し、2.06モルの酸化エチレンのTHF溶液93.7m
l（0.19モル）を30分間を要して滴下した。反応混合物
を徐々に室温に暖めた後、200mlの飽和塩化アンモニウ
ム溶液で処理した。溶媒を真空で除去し、残渣固形物を
濾別し、水で洗浄し、沸騰エーテルで抽出し、エーテル
抽出物を濃縮乾固すると、23g（39％）の２−メチル３
−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）1H−インドール、融点75-78℃を得た。
10g（0.032モル）のこの化合物と6.48g（0.034モル）の
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを100mlのピリジンに
溶解したものを、室温で約12時間撹拌し、反応混合物を
酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を分離し
て、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮乾固
すると、褐色のゴムを得た。この化合物を二塩化メチレ
ンに溶解して、溶液をフロリジルの短いカラムでクロマ
トグラフイにかけると7.8g（52％）の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシエチル）−1H−インドール、融点62-6
5℃を得た。
調製7B 上記の調製7Aに記載の方法と同じ方法で、125mlのTHFに
9.75g（0.00375モル）の２−メチル−３−（４−シアノ
ベンゾイル）インドール（調製1T）を溶解したものを、
2.4モルのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液16.65ml
（0.04モル）で処理した後、3.5モルの酸化エチレンのT
HF溶液11.4mlで処理すると、２−メチル−３−（４−シ
アノベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H
−インドールを得た。30.4g（0.1モル）の上記化合物
を、50mlの35％水酸化ナトリウムと0.91g（0.004モル）
の塩化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在で50mlの
二塩化メチレンに21.0g（0.11モル）のｐ−トルエンス
ルホニルクロリドを溶解したものと反応させると、38.3
g（84％）の２−メチル−３−（４−シアノベンゾイ
ル）−１−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチ
ル）−1H−インドール、融点165-167℃を得た。
調製7C 上記の調製7Aに記載したものと同様な方法で、200mlのT
HFに20g（0.1モルの２−メチル−３−（４−エチルベン
ゾイル）インドール（調製1V）を溶解したものを、2.15
モルのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液51ml（0.11モ
ル）で処理した後、6.16g（0.13モル）の酸化エチレン
で処理すると、18g（73％）の２−メチル−３−（４−
エチルベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
1H−インドールを得た。この化合物（0.058モル）を、5
0mlの35％水酸化ナトリウムおよび1.6g（0.0076モル）
の塩化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在で400ml
の二塩化メチレンに14.32g（0.075モル）のｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドと反応させると、27g（95％）の
２−メチル−３−（４−エチルベンゾイル）−１−（２
−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル−1H−インドー
ルを赤色油として得た。
5.0g（0.068モル）の２−メチル−５−フルオロ−３−
（４−メトキシベンゾイル）インドール（調製1F）を10
0mlの乾燥DMFに溶解したものを氷浴で０℃に冷却した
後、18.17g（0.09モル）の1,3−ジブロモプロパンで処
理した。溶液を０℃で二、三分間撹拌した後、60％水素
化ナトリウムの無機油分散液1.08g（0.027モル）を少し
ずつ加え、氷浴中で約15分間攪拌した後、更に12時間室
温で撹拌し、少量の水で処理し、真空で濃縮乾固した。
残渣を水と二塩化メチレンとに分配して、有機層を分離
し、最初に水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固した。残渣をエタノールから結晶化させると、
4g（55％）の１−（３−ブロモプロピル）−５−フルオ
ロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H
−インドール、融点133-135℃を得た。
調製7E 上記の調製7Dに記載したのと同様な方法で、60g（0.23
モル）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）
インドール（調製1AU）を、60％水素化ナトリウムの無
機油分散液13.8g（0.34モル）の存在で、244.1g（1.13
モル）の1,4−ジブロモブタンを200mlのDMFに溶解した
もので処理した後、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶すると、5.0gの１−（４−ブロモブチル）−２−
メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−インド
ール、融点83-86℃を得た。
調製7F 上記の調製7Dに記載したのと同様な方法で、35g（0.122
モル）の２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）
インドール（調製1AM）を、60％水素化ナトリウムの無
機油分散液7.5g（0.188モル）の存在下で、124g（0.614
モル）の1,3−ジブロモブタンを700mlのDMFに溶解した
もので処理した後、生成物をキーゼルゲル60上で50％酢
酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフイを行つて精製す
ると、18.38g（37％）の１−（３−ブロモプロピル）−
２−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−1H−イ
ンドール、融点115-116℃を得た。
調製7G 上記の調製7Dに記載したのと同様な方法で、73.86g（0.
3モル）の２−メチル−３−（４−メチキシベンゾイ
ル）インドール（調製1AU）を、60％水素化ナトリウム
の無機油分散液17.97g（0.45モル）の存在で、302.33g
（1.5モル）の1,3−ジブロモプロパンを250mlのDMFに溶
解したもので処理すると、１−（３−ブロモプロピル）
−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−
インドールを得た。
調製7H 上記の調製7Dに記載したのと同様な方法で、15.0g（0.0
53モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）インドール（調製1F）を、60％水素化
ナトリウムの無機油分散液3.2g（0.0795モル）の存在
で、9.18g（0.058モル）の１−ブロモ−３−クロロ−プ
ロパンを232mlのDMFに溶解したもので処理すると、15.3
g（80％）の１（３−クロロプロピル）−５−フルオロ
−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−
インドールを得た。
調製7I 調製7Aに記載したのと同じ方法で300mlのTHFに24.8g
（0.087モル）の２−メチル−３−（１−ナフチルカル
ボニル）インドール（調製1AM）を溶解したものを、2.6
モルのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液35ml（0.09モ
ル）で処理し、2.6モルの酸化エチレンのTHF溶液56mlで
処理したところ、21.3g（74％）の２−メチル−３−
（１−ナフチルカルボニル）−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−1H−インドールを生成した。この化合物（0.06
5モル）を、340mlの35％水酸化ナトリウムと0.6g（0.00
26モル）の塩化ベンジルトリメチルアンモニウムとの存
在で、400mlの二塩化メチレンに18.5g（0.097モル）の
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを溶解したもので処理
すると、粘稠な油として20.1g（64％）の２−メチル−
３−（１−ナフチルカルボニル）−１−（２−ｐ−トル
エンスルホニルオキシエチル）−1H−インドールを得
た。
調製８ 400mlのDMFに42g（0.116モル）の５−フルオロ−２−メ
チル−１−〔１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）エチル〕−1H−インドール（調製4D）と50ml
のモルホリンを溶解したものを、蒸気浴上で72時間加熱
し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめ
た有機抽出物を乾燥して、濃縮乾固すると、20gの粗生
成物を得た。これを、高速液体クロマトグラフイを用い
て、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出して精製し
た。こうして、第一、第二、第三、および第四から第七
の分画として10.4g（32％）の５−フルオロ−２−メチ
ル−１−〔１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1H−インドールを得た。
第二の分画を酢酸塩に転換して、メタノール−エーテル
から再結晶すると、溶媒として用いたDMFによるトシレ
ートのアミノ化によつて生じた1.0gの５−フルオロ−２
−メチル−１−〔１−メチル−２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−1H−インドール塩酸、融点208.5-211.5℃を
得た。
上記の処理におけるモルホリンをジメチルアミンに置換
えることにより、ジメチルアミノ化合物を主精製物とし
て得ることが出来ると考えられる。
調製9A 上記の調製5Aに記載したのと同様な方法で、24.0g（0.0
71モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）インドール（調製1F）を200mlの乾燥D
MFに溶解したおのを、60％水素化ナトリウムの無機油分
散液3.1g（0.078モル）を100mlのDMFに溶解したものの
存在で、35.2g（0.35モル）のエピクロロヒドリンと反
応させた。生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶さ
せると、黄色固形物として10.6g（44％）の５−フルオ
ロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１
−〔１−（2.3−エポキシ）プロピル−1H−インドール
を得た。
調製9B 上記の調製9Aに記載したのと同様の方法で、1500mlのDM
Fに100g（0.377モル）の２−メチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）インドール（調製1AU）を溶解したもの
を、50％水素化ナトリウムの無機油分散液19.92g（0.42
モル）を500mlのDMFに溶解したものの存在で、174.6g
（0.42モル）のエピクロロヒドリンと反応させた。こう
して、２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
１−〔１−（2.3−エポキシ）プロピル〕−1H−インド
ールを得た。
調製9C 上記の調製9Aに記載したのと同様の方法で、165mlのDMS
Oに28.7g（0.1モル）の２−メチル−３−（１−ナフチ
ルカルボニル）インドール（調製1AM）を溶解したもの
を、6.6g（0.1モル）の粉末状水酸化カリウムの存在
で、27.39g（0.2モル）のエピクロロヒドリンと反応さ
せ、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイにより酢
酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した。こうして、3
2.3g（95％）の２−メチル−３−（１−ナフチルカルボ
ニル）−１−〔１−（2.3−エポキシ）プロピル〕−1H
−インドールを得た。
式Ｉの最終生成物の調製 A.式IIの化合物から 実施例1A 上記の調製４に記載の方法と同じ方法で、100mlのDMFに
25g（0.10モル）の３−（４−メトキシベンゾイル）イ
ンドール（調製1Z）を溶解したものを、50％水素化ナト
リウムの無機油分散液5.76g（0.12モル）を120mlのDMF
に溶解したものと反応させ、精製するナトリウム塩を12
0mlのDMFに0.14モルの４−（２−クロロエチル）モルホ
リン（対応する塩酸塩26.06gから得たもの）と反応させ
たところ、42gの生成製物を油として生成し、これを酢
酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンを用いて撹拌混
合したところ黄色結晶状固形物を生成し、これをメタン
スルホン酸塩に転換したところ、9.5g（20％）の３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1H−インドールメタンスルホネート
−水和物、融点110-112℃を得た。
実施例1B−1CR 上記の実施例1Aに記載したのと同様な方法で、表１の式
Ｉの化合物を、式IIの2-R2-3-R3−カルボニル−1H−イ
ンドールを適当なハロアルキルアミンまたはトシルオキ
シアルキルアミンと反応させて調製した。反応に用いた
酸受容体および反応溶媒は、「溶媒／溶媒」の欄に示
す。この表および他の表において、単離される生成物の
遊離塩基または酸付加塩の形体は、「塩基／塩」の欄に
示し、欄内の「Morph.」、「Pip.」および「Pyr.」とい
う省略は、それぞれ４−モルホリニル、１−ピペリジニ
ルおよび１−ピロリジニル基を表す。表１では、特記し
ない限り適当なシクロアルキルアミンをアルキル化剤と
して用いた。本願明細書ではアルキレン基、アルクは、
アルキレン鎖の左端の炭素原子に付いた１−インドリル
基および鎖の右端の炭素に付いたアミン基Ｎ＝Ｂと共に
現れるものとして表している。
B.式IIIの化合物から 実施例2A 150mlの二塩化エチレンに13.2g（0.054モル）の１−
〔１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
−インドールを溶解して撹拌して還流させたものに、1
7.35g（0.13モル）の塩化アルミニウム、10.08g（0.065
モル）の４−メチルベンゾイルクロリドおよび200mlの
二塩化エチレンの混合物を約１時間を要して加えた。添
加が終わつたら、混合物を窒素雰囲気下で３時間半加熱
還流し、次いで300mlの5N水酸化ナトリウムを含む１リ
ツトルの氷−水に注いだ、混合物を分液漏斗に移して、
有機層を分離し、水性層を更に300mlの二塩化エチレン
で洗浄した。次いで、まとめた有機抽出物を食塩水で洗
浄して、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、再度濾
過し、蒸発乾固すると、粘稠な油（22.55g）を生じ、冷
却すると固化した。これを活性炭で処理した後、イソプ
ロパノールから結晶させると、15.78g（81％）の３−
（４−メチルベンゾイル）−１−〔１−メチル−２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール、融点
116.5-118℃を得た。
実施例2B−2BI 上記の実施例2Aに記載したものと同様な方法で、下記の
表２における式Ｉの化合物を、塩化アルミニウムの存在
で式IIIの2-R2-1−アミノアルキル−1H−インドールを
適当な酸塩化物(R3CO-Cl)と反応させることによつて製
造した。反応を行うのに用いた溶媒、二塩化メチレン
（MDC）または二塩化エチル（EDC）は「溶媒」の欄に示
す。
C.式VIの化合物から 実施例3A 50mlの乾燥アセトニトリルに10g（0.022モル）の２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕−1H−イン
ドール（調製7A）および8.74g（0.086モル）の４−ヒド
ロキシピリジンを溶解したものを、約48時間加熱還流
し、次いで混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄し
た。有機層を2N塩酸で抽出して、次いで水で抽出し、ま
とめた水性洗浄液を10％水酸化ナトリウムで塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、遊
離塩基の形の生成物を褐色油として生成した。この生成
物を酢酸エチルとエーテル性塩酸中で塩酸塩に転換する
と、2.6g（27％）の２−メチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）エチル〕−1H−インドール塩酸半水和物を、融
点226-229℃を得た。
実施例3B−3AM 上記の実施例3Aに記載した方法と同じ方法で、下記の表
３の式Ｉの化合物を、２−メチル−３−R3−カルボニル
−１−（２−トシルオキシエチル）−1H−インドールま
たは式VIの２−メチル−３−R3−カルボニル−１−（ハ
ロ−低級−アルキル）−1H−インドールを適当なアミ
ン、HN＝Ｂ（但し、R2は各場合にCH3である）と反応さ
せることによつて調製した。実施例3B−3V,3AKおよび3A
Mの出発物質は、対応する１−（２−トシルオキシエチ
ル）−1H−インドールであり、実施例3Wでは、対応する
１−（３−クロロプロピル）−1H−インドールであり、
実施例3X−3AJおよび3ALのそれぞれにおいては対応する
１−（ブロモ−低級−アルキル）−1H−インドールであ
つた。
D.その他の方法 実施例4A 上記の調製３に記載されたものと同様な方法で、175ml
の酢酸エチルと75mlの酢酸に8.0g（0.02モル）の２−メ
チル−３−（３−ニトロベンゾイル）−１−〔２−（４
−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール（実施例1A
D）を溶解したものを、0.3gの酸化白金上でパールシエ
ーカー中で水素で還元した。生成物を遊離の塩基の形で
単離し、酢酸エチルから再結晶すると、6.0g（83％）の
２−メチル−３−（３−アミノベンゾイル）−１−〔２
−（モルホリノ）エチル〕−1H−インドール、融点167-
169℃を得た。
実施例4B 上記の調製３に記載されたものと同様な方法で、100ml
の氷酢酸と100mlの酢酸チルに28g（0.07モル）の２−メ
チル−３−（４−ニトロベンゾイル）−１−〔２−（４
−モルホリニル）エチル）−1H−インドール（実施例1C
Q）を溶解したものを、酸化白金上で水素で還元し、生
成物を遊離の塩基の形で単離し、酢酸エチルか再結晶す
ると、19.05g（75％）の２−メチル−３−（４−アミノ
ベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕
−1H−インドール、融点154-156℃を得た。
少量の遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させ、生成物
をエタノールから再結晶すると、橙色粉末状の対応する
メタンスルホン酸塩、融点221-223℃を得た。
実施例4C 還流冷却器と撹拌器を備えた三つ口フラスコ中で、2.5g
（0.0059モル）の２−メチル−３−（４−ニトロベンゾ
イル）−６−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
−インドール（実施例1AN）および2g（0.036モル）の鉄
屑を25mlの50％水性エタノールに懸濁させて撹拌したも
のに、25mlの50％水性エタノールに5mlの濃塩酸を含む
溶液0.93mlを撹拌しながら５分間を要して加えた。添加
し終わつたら、反応混合物を２時間半加熱還流した後、
冷却し、15％アルコール性水酸化カリウム溶液で塩基性
にした。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固し、
油生成物を二塩化メチレンに溶解し、有機溶液を最初に
アルカリで洗浄した後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を濾過して、濃縮乾固すると、
油を生成し、これを酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉
砕し、結晶させると、1.4g（71％）の２−メチル−３−
（４−アミノベンゾイル）−６−メトキシ−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール、融点
126-128℃を得た。
実施例4D 上記の実施例4Cに記載した方法と同様に、7.3g（0.018
モル）の２−メチル−３−（４−ニトロベンゾイル）−
１−〔１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1H−インドール（実施例2K）を75mlの50％エタノール
に溶解したものを、6g（0.11モル）の鉄屑と25mlの50％
エタノール中に濃塩酸5.2mlを含む溶液2.8mlとを用いて
還元した。生成物は遊離塩基の形で単離し、3.7g（54
％）の２−メチル−３−（４−アミノベンゾイル）−１
−〔１−メチル−２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール、融点192-195℃を得た。
実施例5A 4.0g（0.01モル）の２−メチル−３−（４−アミノベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例4B）を20mlの氷酢酸に溶解した
ものに、2.3ml（0.023モル）の無水酢酸と２滴の濃硫酸
を加えた。混合物を僅かに加温して水中に注ぎ入れ、水
性混合物を10％水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし
た。分離したゴムを傾潟によつて単離し、水で粉砕する
と、固形物を生成し、これを集めて酢酸エチルから再結
晶すると、2.3g（56％）の２−メチル−３−（４−アセ
チルアミノベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドール、融点173.5-174.5℃を
得た。
実施例5B−5F 上記の実施例5Aに記載されたものと同様の方法で、下記
の表５の式Ｉの化合物を、適当な２−メチル−３（アモ
ノベンゾイル）−１−アミノアルキル−1H−インドール
のアシル化によつて調製した。各例では、R2はCH3であ
り、R4は水素であり、アルクは(CH2)2であり、Ｎ＝Ｂは
４−モルホリニルである。総ての化合物は単離して、遊
離塩基として特徴化した。アシル化剤および反応溶媒
は、「アシル化剤／溶媒」の欄に示す。
実施例６ 上記の調製３に記載したのと同様な方法で、14.0g（0.0
3モル）の２−メチル−３−（４−ベンジルオキシベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例1AG）を250mlのエタノールに溶
解したものを、パールシエーカー中で1.0gの５％パラジ
ウム／活性炭上で水素で還元した。生成物を塩酸塩に転
換して、水から再結晶すると、11.1g（92％）の２−メ
チル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール塩酸
塩、融点286-288℃を得た。
実施例７ 7.5g（0.02モル）の２−メチル−３−（４−シアノベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例1AF）、100mlのエタノール、15
mlの液体アンモニアおよびスプーン２杯分のラネーニツ
ケルのエタノール懸濁液の混合物を、オートクレーブ中
で50℃で、320psiの開始時水素ゲージ圧で加熱した。次
に混合物を冷却し、触媒を濾別して、溶液を真空中で濃
縮乾固すると、緑色の発泡性物質として7.2gの生成物を
得、これを塩酸塩に転換すると、1.7g（19％）の２−メ
チル−３−（４−アミノメチルベンゾイル）−１−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール二塩
酸、融点196-208℃を得た。
実施例8A 10.4g（0.023モル）の２−メチル−３−〔４−（Ｎ−ト
リフルオロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール（実施
例5C）、20g（0.20モル）の炭酸カリウムおよび5ml（1
1.4g、0.08モル）のヨー化メチルを100mlのアセトンに
溶解したものから成る混合物を、撹拌を行いながら２時
間加熱還流した後、乾固すると、黄色の泡を生成し、こ
れを水とクロロホルムとに分配させてクロロホルムで２
回抽出した。まとめた抽出液を食塩水で洗浄し、濾過し
て乾固すると、黄色油を生成し、これをイソプロパノー
ルに溶解して、過剰の塩化水素で処理した後、更にイソ
プロパノールで処理した。溶液をエーテルで希釈し、分
離した固形物を集めて乾燥すると、4.6gの２−メチル−
３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−１−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−1H−インドール塩酸、融点224-226℃を得
た。
この化合物（3.7g、0.007モル）を、25mlの10％水酸化
ナトリウムと混合し、混合物を１時間加熱還流した。冷
却して、混合物から分離した固形物を集めて、イソプロ
パノールに溶解し、過剰の塩化水素とイソプロパノール
で処理した。分離した固形物を集めて、メタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶すると、1.2g（37％）の２−
メチル−３−（４−メチルアミノベンゾイル）−１−
〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール
二塩酸半水和物、融点190-192℃を得た。
実施例8B 実施例8Aに記載した方法と同様の方法で、22g（0.049モ
ル）の２−メチル−３−〔４−（Ｎ−トリフルオロアセ
チルアミノ）ベンゾイル〕−１−〔２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕−1H−インドール（実施例5C）を48g
（0.343モル）の炭酸カリウムの存在で、35.9g（0.129
モル）のヨー化ブチルを250mlのアセトンに溶解したも
のと反応させ、生成する２−メチル−３−〔４−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−
インドール（24g、98％）を500mlの10％水酸化ナトリウ
ムと100mlのエタノール中で還流させることによつて加
水分解した。生成する粗生成物を、シリカゲル上でクロ
マトグラフイにかけ、25％アセトン−ヘキサンで溶出し
た。高Rf物質を集めて乾燥すると、2.6gの２−メチル−
３−（４−ブチルアミノベンゾイル）−１−〔２−（４
−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール、融点129-
130.0℃を得た。
実施例９ 12.0g（0.03モル）の２−メチル−３（４−アミノベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例4B）を15mlの氷酢酸および30ml
の水に懸濁して撹拌したものに、4.5g（0.06モル）のイ
ソシアン酸ナトリウムを30mlの水に溶解させたものを加
えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈
し、10％水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。分離し
た固形物を集めて、DMFから再結晶すると、5.9g（48
％）の２−メチル−３−（４−カルバミルアミノベンゾ
イル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
−インドール、融点192-202℃を得た。
実施例10 3.77g（0.01モル）の２−メチル−３−（４−アミノメ
チルベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕−1H−インドール（実施例７）を30mlのトルエン
に懸濁して撹拌したものに、ジメチルシアノカルボイミ
ドジチオエートを20mlのトルエンに溶解したものを加え
た。混合物を１時間半撹拌し、分離した固形物を集めて
乾燥すると、4.75gの対応する３−（４−アミノメチル
ベンゾイル）−Ｎ−（メチルシアノカルボイミドチオエ
ート）を生成した。
この化合物（4.0g、0.008モル）を75mlのイソプロパノ
ールと25mlの液体アンモニアに溶解したものを、オート
クレーブ中で100℃で１時間加熱した。次いで、反応混
合物を濾過し、蒸発乾固させ、生成する淡黄色泡をアセ
トニトリルから再結晶すると、2.3g（65％）の２−メチ
ル−３−（４−シアノグアニジニルメチルベンゾイル）
−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−イン
ドール、融点191.5-195℃を得た。
実施例11 10g（0.027モル）の２−メチル−３−（４−シアノベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例1AF）、20g（0.19モル）の次亜
リン酸ナトリウム、50mlの水50mlの氷酢酸、100mlのピ
リジンおよびスパーテル２杯分のラネーニツケルの混合
物を約40℃で２時間半加熱して、濾過した。濾液を真空
中で乾固して、生成する油をトルエンで洗浄し、再度濃
縮乾固して、残つていたピリジンを除去した。残渣油を
水性アルカリに分散して酢酸エチルで抽出した。まとめ
た抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮乾固すると、油を生成し、これを酢酸
エチルから再結晶すると、1.5g（15％）の２−メチル−
３−（４−ホルミルベンゾイル）−１−〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕−1H−インドール、融点149-150
℃を得た。
実施例12 2.5g（0.006モル）の２−メチル−３−（４−ホルミル
ベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1H−インドール（実施例11）、0.55g（0.067モ
ル）の酢酸エチルおよび0.51g（0.0073モル）のヒドロ
キシアミン塩酸を24mlのエタノール、5mlのメタノール
および6mlの水に混合したものを１時間加熱還流し、次
いで真空中で濃縮乾固した。残渣固形物を集めて、水と
ジエチルエーテルで洗浄すると、2.5g（95％）の２−メ
チル−３−（４−オキシイミノメチレンベンゾイル）−
１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インド
ール、融点184-186℃を得た。
実施例13A 20g（0.053モル）の２−メチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1H−インドール（実施例1B）および20g（0.29モル）
のヒドロキシルアミン塩酸を100mlのピリジンに溶解し
たものの混合物を約12時間加熱還流した後、二塩化メチ
レンで希釈した。有機層を水で５回洗浄した後、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で乾固すると、暗緑色油を生成し、これをトルエンで
３回洗浄し、再度真空中で濃縮乾固した。残渣を酢酸エ
チル／ジエチルエーテルで粉砕すると、結晶を生じ、こ
れを集めると9.5g（46％）の２−メチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−1H−インドールオキシム、融点166-169℃を
得た。
実施例13B 上記の実施例13Aに記載の方法と同様な方法で、44g（0.
101モル）の５−フルオロ−３−（２−フルオロベンゾ
イル）−２−メチル−１−〔３−（４−モルホリニル）
プロピル〕−1H−インドール（実施例2BB）を、70.3g
（1.01モルのヒドロキシルアミン塩酸を500mlのピリジ
ンに溶解したものと反応させ、生成物をアセトニトリル
か再結晶すると、15.5g（37％）の５−フルオロ−３−
（２−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１−〔３−
（４−モルホリニル）プロピル〕−1H−インドールオキ
シム、融点150-162℃を得た。
実施例13C 上記の実施例13Aに記載の方法と同様な方法で、２回の
繰り返しで全部で28.3g（0.77モル）の３−（２−フル
オロベンゾイル）−２−メチル−１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕1H−インドール（実施例1Z）を総量
で53.7g（0.77モル）のヒドロキシルアミン塩酸を総量
で575mlのピリジンに溶解したものと反応させ、総量で2
4.4gの粗生成物を得た。これを54.1gのナトリウムメト
キシドを500mlのメタノールに溶解したものに溶解し、
溶液を48時間加熱還流し、真空中で乾固した。残渣をク
ロロホルムと水に分配し、クロロホルムに可溶性の物質
をシリカゲル上で素早くクロマトグラフイにかけてクロ
ロホルム：イソプロパノール（98:2）で溶出した。遅い
移動層を単離して、トルエン−ヘキサンから再結晶する
と、8.0g（33％）の（Ｅ）−３−（２−フルオロベンゾ
イル）−２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）
エチル〕−1H−インドールオキシム、融点160-167℃を
得た。
実施例14 8g（0.022モル）の２−メチル−３−（４−アミノベン
ジル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
−インドール（実施例4B）および4.28ml（0.033モル）
の2.5−ジメトキシテトラヒドロフランを40mlの氷酢酸
に溶解したものとの混合物を、１時間加熱還流し、氷−
水混合物に注ぎ入れた。混合物に10％重炭酸ナトリウム
を加えてアルカリ性にして、分離した固形物を集めて、
二塩化メチレンに溶解した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥して、濾過して、濾液を真空中で濃縮乾固し
て、フロリジルのパツドを通してクロマトグラフイにか
け、二塩化メチレンで溶出した。こうして得られた4.5g
の油をジエチルエーテルで粉砕すると、薄黄色粉末を生
じ、これを集めると、3.5g（38％）の２−メチル−３−
〔４−（1H−ピロール１−イル）１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−1H−インドール、融点125-127℃
を得た。
実施例15 10リツトルの大豆ミール／デキストロース（5g/1の大豆
ミール、5g/1のブリユーアーのイースト、5g/1のリン酸
水素二カリウムおよび20g/1のデキストロースを含む）
を有する３個の14リツトル醗酵樽にpH6.4で2.0g（全部
で0.016モル）の２−メチル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（実施例1B）を加えて、混合物をFusari
um solani（Mart.）の存在で、26から27℃の温度で400r
pmで撹拌しながら、毎分５リツトルの空気を吹込みなが
ら５日間培養した。次いで、混合物を別個に醗酵槽当た
り20リツトルの二塩化メチレンで抽出し、まとめた抽出
液を20リツトルに濃縮した。濃縮液を最初に21の0.05N
水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで2lの水で２回洗浄
し、有機層を約１に濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、脱色し、濾過して、蒸発乾固すると、油状残渣を生
成し、これは冷却すると固化した。これをアセトン／ジ
エチルエーテルから再結晶すると、2.7g（43％）の２−
メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール/N（MO
R）−オキシド、融点142-144℃を得た。
実施例16A 38.3g（0.10モル）の２−メチル−３−（２−メトキシ
ベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1H−インドール（実施例1U）と35.2g（0.31モ
ル）のピリジン塩酸との混合物を、油浴で210℃で４時
間加熱し、混合物を放冷した。固化した反応混合物を、
蒸気浴で加温して酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムとに
分配し、有機層を分離し、乾固して、シリカゲル上で高
速液体クロマトグラフイにかけて、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1）で溶出した。初めの7lの溶出液を捨てて、次
の8lを集めて、乾固し、残渣をイソプロパノールから再
結晶すると、8.33g（23％）の２−メチル−３−（２−
ヒドロキシベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドール、融点115-116℃を得
た。
実施例16B 実施例16Aに記載の方法と同様な方法で、15.8g（0.035
モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）−１−〔３−（４−モルホリニル）プロ
ピル〕−1H−インドール塩酸（実施例1I）を20.4g（0.1
76モル）のピリジン塩酸と油浴中で210℃で２時間加熱
すると、塩酸塩として単離した生成物は9.2g（67％）の
５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）−１−〔３−モルホリニル）プロピル〕−1H−
インドール塩酸、融点290-292℃（DMF−エーテル）を得
た。
実施例17 1.9g（0.005モル）の２−メチル−３−（４−アミノメ
チルベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕−1H−インドール（実施例７）、0.7g（0.0025モ
ル）の２−メチル−２−チオシユドユレイア硫酸および
10mlの水との混合物を、蒸気浴上で２時間加熱した後、
濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をメタノールから再
結晶すると、1.0g（85％）の２−メチル−３−（４−グ
アニジニルメチルベンゾイル）−１−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−1H−インドール硫酸（2:1）、融
点170-180℃を得た。
実施例18 蒸気の調製３に記載の方法と同様の方法で、0.9g（0.00
19モル）の６−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドール（実施例1BK）を200mlの
メタノールに溶解したものを、パールシエーカー中で室
温で50psiの水素ゲージ圧でスパーテル３杯分（約1.5
g）の10％パラジウム／活性炭上で水素で還元した。生
成物を塩酸塩の形で単離し、酢酸エチル−ジエチルエー
テルから再結晶すると0.35gの６−ヒドロキシ−２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール塩酸水
和物（3:4）、融点185-187℃を得た。
実施例19 70mlの乾燥DMFに15mlのオキシ塩化リンを氷浴で冷却し
ながら撹拌しながら滴下して加えた。次いで、混合物
を、氷浴中で冷却を続けながら24.4g（0.10モル）の２
−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール（調製4A）を50mlのDMFに溶解したもの
で処理した。添加を終了したら、混合物を約１時間撹拌
した後、50gの氷に注いで、透明な溶液を生成し、これ
を約20℃に冷却し、150mlの35％水酸化カリウムを加え
て塩基性にした。混合物を約70℃に加温した後、氷浴で
冷却し、分離した固形物を集めて、乾燥し、酢酸エチル
から再結晶すると、23.3g（86％）の３−ホルミル−２
−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−
1H−インドール、融点115-116℃を得た。
この化合物13.6g（0.05モル）と４−メトキシアセトフ
エノン9.0g（0.06モル）を含む50mlの無水エタノールの
溶液を、500mlの3.7Nエタノール性塩酸の薄い流れで撹
拌しながら処理し、生成する赤色溶液を24時間撹拌し
た。分離した固形物を濾過して集めて、無水エタノール
で洗浄し、次いで最初にメタノールから再結晶し、次に
50％エタノールから再結晶すると、5.3g（24％）の１−
｛２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1H−インドール−３−イル｝−３−（４−メトキ
シフエニル）プロパン−３−オン−塩酸、融点259-262
℃を得た。
実施例20A 上記の実施例19に記載したのと同様の方法によつて、12
g（0.05モル）の２−メチル−１−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1H−インドール（調製4A）を10ml
（0.11モル）のオキシ塩化リンをジメチルアセトアミド
に溶解したものと反応させることにより、３−アセチル
２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1H−インドールを調製した。生成物をイソプロパノー
ルに溶離して、溶液をエーテル性塩酸で処理すると、塩
酸塩として6g（37％）の生成物、融点249-253℃を得
た。
6g（0.107モル）の水酸化カリウムのペレツトを350mlの
無水エタノールに溶解したものに、15g（0.047モル）の
上記化合物と19g（0.14モル）の２−メチルベンズアル
デヒドを加えた。混合物を１時間半加熱還流し、濃縮乾
固し、遊離塩基の形の生成物を酢酸エチルから１回、イ
ソプロパノールから１回再結晶すると、7.9g（41％）の
３−（２−メチルシンナモイル）−２−メチル−１−
〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドー
ル、融点131-135℃を得た。
実施例20B 上記の実施例20Aに記載のものと同様な方法で、14.75g
（0.0516モル）の３−アセチル−２−メチル−１−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール（実
施例20A）を3.44g（0.061モル）の水酸化カリウムのペ
レツトの存在で、260mlのエタノールに２−フルオロベ
ンズアルデヒドを溶解したものと反応させ、遊離塩基形
の生成物を酢酸エチルから再結晶すると、10.0g（54
％）の３−（２−フルオロシンナモイル）−２−メチル
−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−イン
ドール、融点113-116℃を得た。
実施例21 11g（0.0025モル）の１−〔２−（３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）エチル〕−２−メチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）−1H−インドール（実施例3B）を50
mlのピリジンと25mlの無水酢酸に溶解したものを、室温
で約48時間放置した後、混合物を氷水に注ぎ入れた。分
離した油状固形物を集めて、酢酸エチルに溶解し、溶液
を初めに希水酸化ナトリウムで、次いで食塩水で洗浄
し、乾燥して、乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
溶液を3.67gのマレイン酸で処理し、混合物を加熱して
沸騰させ、総ての固形物を溶解した後、冷却して、分離
した固形物を集めて、酢酸エチルからもう一度再結晶す
ると、8.12g（59％）の１−〔２−（３−アセトキシ−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−メチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−1H−インドールマレエート（1:
1）、融点161-161.5℃を得た。
実施例22 12.5g（0.03モル）の２−メチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−〔２−（１−ピペラジニル）エチ
ル〕−1H−インドール（実施例1L）を150mlのピリジン
に溶解したものに、氷浴中で冷却して撹拌しながら7.1g
（0.066モル）のエチルクロロホルメートを加えた。添
加が終わつたら、溶液を氷浴中で30分間撹拌した後、室
温で約18時間放置いてから氷水中に注ぎ入れた。混合物
を酢酸エチルで抽出すると、遊離塩基形の粗生成物を
得、これを酢酸エチルに溶解して、2.6gのマイレン酸を
加えてマイレン酸塩に転換した。これを酢酸エチル−エ
ーテルから再結晶すると、7.6g（41％）の１−〔２−
（４−カルベトキシ−１−ピペラジニル）エチル〕−２
−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−イン
ドールマレエート（1:1）、融点155-156℃を得た。
実施例23A 12.5g（0.033モル）の２−メチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−〔２−（１−ピペラジニル）エチ
ル〕−1H−インドール（実施例1L）を150mlのピリジン
に溶解したものを氷浴で冷却し、50mlの無水酢酸で処理
し、溶液を室温で約18時間放置した。次いで、溶液を氷
水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶
液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
乾固すると、粗生成物を生じた。これを酢酸エチルに吸
収させ、溶液を4.2gのマレイン酸で処理した。分離した
固形物を集めて、エタノールから再結晶すると、7.36g
（42％）の１−〔２−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−1H−インドールマレエート（1:1）融点147.5-1
52℃を得た。
実施例23B 実施例23Aに記載したのと同様な方法によつて、11.9g
（0.029モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）−１−〔３−（１−ピペラジニ
ル）プロピル〕−1H−インドール（実施例1BN）を、50m
lの無水酢酸を150mlのピリジンに溶解したものと反応さ
せると、生成物はメタンスルホン酸塩の形で分離して、
6.6g（41％）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−１−〔３−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）プロピル〕−1H−インドールメタンス
ルホン酸塩、融点170-171℃を得た。
実施例24 15g（0.04モル）の２−メチル−３−（４−アモノベン
ゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル−1H
−インドール（実施例4B）、12g（0.4モル）のホルムア
ルデヒドおよび7.5g（0.119モル）のナトリウムシアノ
ボロハイドライドを250mlのアセトニトリルに溶解した
ものを30分間撹拌して、酢酸を酸性になるまで滴下して
処理した。混合物を約18時間撹拌した後、水性水酸化カ
リウムに注ぎ入れて、混合物をエーテルで抽出した。有
機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固する
と、黄色固形物を生成し、これをイソプロパノールから
再結晶すると、7.5g（48％）の３−（４−ジメチルアミ
ノベンゾイル）−２−メチル−１−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1H−インドール、融点152-154℃を
得た。
実施例25A 19.1g（0.047モル）の1,−（３−ブロモプロピル）−５
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−1H−インドール（調製7D）を500mlのアセトンお
よび50mlのみずに溶解したものを、30.5g（0.047モル）
のアジ化ナトリウムで処理し、混合物を約18時間加熱還
流し、次いで真空中で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル
と水とに分配して、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
濃縮乾固して、残渣をイソプロパノールから再結晶する
と、10.3g（60％）の１−（３−アジドプロピル）−５
−フルオロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−1H−インドール、融点69-73℃を得た。
これを（0.028モル）265mlのエタノールと35mlのTHFに
溶解して、パールシエーカー中で1.0gの10％パラジウム
／活性炭上で水素で還元した。還元が約４時間で終わつ
たら、混合物を濾過し、濾液を乾固して、残渣を酢酸エ
チルに溶解して、3.13gのマレイン酸で処理し、加熱し
て総ての物質を溶解した。分離した固形物を集めて、イ
ソプロパノールから再結晶すると、9.7g（76％）の１−
（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−メチル−
３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−インドールマレ
エート（1:1）、融点169-171℃を得た。
実施例25B 上記の実施例25Aに記載のものと同様な方法で、13.98g
（0.03モル）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−（２−トシルオキシエチル）−1H−インド
ール（調製7A）を325mlのアセトンと32.5mlの水に溶解
したものを、1.96g（0.03モル）のアジ化ナトリウムと
反応させ、生成物をイソプロパノールから再結晶する
と、6.1g（61％）の１−（２−アジドエチル）−２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−インドー
ル、融点91-93℃を得た。
この化合物（0.024モル）を250mlのエタノールと50mlの
THFに溶解し、0.8gの10％パラジウム／活性炭上で47psi
gで水素で還元して、マレイン酸の形で分離した生成物
は7.6g（75％）の１−（２−アモノエチル）−２−メチ
ル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−インドール
マレイン酸、融点165-166℃を得た。
実施例26A 10g（0.027モル）の３−（４−フルオロベンゾイル）−
２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1H−インドール（実施例1Q）、2.5g（0.033モル）の
２−メトキシエチルアミンおよび7.6g（0.054モル）の
炭酸カリウムを15mlのDMSO中で混合したものを、窒素雰
囲気で95℃で加熱し、混合物をを氷水に注ぎ入れた。分
離した固形物を集めて、二塩化メチレンに溶解し、溶液
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
して、真空中で乾固した。残渣を酢酸エチル−エーテル
から再結晶すると、4.2g（37％）の２−メチル−３−
〔４−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾイル〕−１
−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドー
ル、融点121-123℃を得た。
実施例26B−26I 上記の実施例26Aに記載されたものと同様な方法で、３
−（４−ハロベンゾイル）−２−メチル−１−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドールを、炭
酸カリウムの存在で適当なアミンと反応させ、表26にお
ける式Ｉの化合物を生成した。この場合、R2はCH3であ
り、Ｎ＝Ｂは４−モルホリニルである。実施例26B−26
D、26Gおよび26Hの化合物は、対応する４−フルオロベ
ンゾイル出発物質から得られ、また実施例26E、26Fおよ
び26Iの化合物は、対応するブロモベンゾイル（または
ブロモナフチル）出発物質から得られる。
実施例27A 8.2g（0.02モル）の１−〔２−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−２−メチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）−1H−インドール（実施例3S）および2.
06g（0.052モル）の水酸化ナトリウムを100mlのエタノ
ールおよび80mlの水と混合したものを、４時間加熱還流
し、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固し
て、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を過剰の1Nメタ
ンスルホン酸溶液で処理して、分離した固形物を集めて
エタノールから再結晶すると、9.0g（79％）の２−メチ
ル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−（１
−ピペラジニル）エチル〕−1H−インドールジメタンス
ルホネート、融点240℃を得た。
実施例27B−27D 上記の実施例26Aに記載したものと同様な方法で、下記
の式Ｉの化合物を調整した： 実施例27B:1−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチル〕−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−1H−インドール、融点99-100.5℃（14.2g,50
％）、30.8g（0.08モル）の１−〔２−（Ｎ−ホルミル
−２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕−２−メチル
−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−インドール
（実施例3AK）を160mlの水および200mlのエタノール中
で9.7g（0.243モル）の水酸化ナトリウムでケン化する
ことによつて調製。
実施例27C:1−〔２−（３−アミノ−１−ピペリジニ
ル）エチル〕−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−1H−インドール マレエート（1:2）、融点14
2.5-144℃（1.5g、49％）、1.6g（0.0026モル）の１−
〔２−（３−アセチルアミノ−１−ピペリジニル）エチ
ル〕−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
1H−インドール（実施例3N）を2mlの水および6mlのエチ
レングリコール中で1.6g（0.04モル）の水酸化ナトリウ
ムでケン化することによつて調製。
実施例27D:5−フルオロ−２−メチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）−１−〔３−（１−ピペラジニル）プ
ロピル〕−1H−インドールジメタンスルホネート、融点
114-115℃（8.7g、27％）、23g（0.053モル）の５−フ
ルオロ−１−〔３−（４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル）プロピル〕−２−メチル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−1H−インドール（実施例3AL）を265mlのエタ
ノールおよび210mlの水中で5.6g（0.014モル）の水酸化
ナトリウムによつてケン化することによつて調製。
実施例28 200mlのDMFに16.9g（0.044モル）の１−（３−ブロモプ
ロピル）−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−1H−インドール（調製7G）を含む溶液に、5g（0.
088モル）のアゼチジンを加えた。混合物を室温で約24
時間撹拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。残渣を酢酸
エチルに溶解して、溶液をエーテル性塩酸で希釈し、分
離した固形物を集めて、イソプロパノールから繰り返し
再結晶すると、2.0g（10％）の１−〔３−（３−クロロ
プロピルアミノ）プロピル〕−２−メチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−1H−インドール塩酸、融点140-
142℃を得た。
実施例29A 15.0g（0.032モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−〔３−（４−チオモ
ルホリニル）プロピル〕−1H−インドール塩酸（実施例
3AF）を195mlの氷酢酸に溶解したものに、8.12g（0.038
モル）の80％ｍ−クロロ過安息香酸溶液を加え、溶液を
室温で約48時間撹拌した後、300mlの氷水に注ぎ入れ
た。混合物を1gの重亜硫酸ナトリウムで処理し、35％水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると、遊離塩基として
の1.9gの生成物を生じ、これを酢酸エチルに溶解し、１
当量のマレイン酸を添加することによつてマレイン酸塩
に転換した。この塩を、エタノールから再結晶すると1
2.85g（72％）の５−フルオロ−２−メチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）−１−〔３−（４−チオモルホ
リニル）プロピル〕−1H−インドールＳ−オキシドマレ
エート、融点160-161℃を得た。
実施例29Bおよび29C 上記の実施例29Aに記載の方法と同様な方法で、下記の
式Ｉの化合物を同様に調製した。
実施例29B:2−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕＝
1H−インドールＳ−オキシドマレエート、融点179−180
℃（7.2g、82％）、110g（0.028モル）の２−メチル−
３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−（４−チ
オモルホリニル）エチル〕−1H−インドール（実施例3
U）を110mlの氷酢酸中で6.7g（0.03モル）のｍ−クロロ
過安息香酸で酸化することによつて調製。
実施例29C:2−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−
1H−インドールS,N−ジオキシド ジヒドラート、融点1
43-145℃（3.9g、27％）、12.0g（0.030モル）の２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−
（４−チオモルホリニル）エチル〕−1H−インドール
（実施例3U）を120mlのクロロホルム中で6.6g（0.030モ
ル）のｍ−クロロ過安息香酸で酸化することにより調
製。
実施例30 28.7g（0.177モル）のベンゾイルアセトンと23.2ml（0.
177モル）の２−（４−モルホリニル）エチルアミンを6
00mlのトルエンに溶解したものを、デイーン−スターク
トラツプで10時間半加熱還流した後、溶液を冷却して、
乾固すると、Ｎ−〔２−４−モルホリニル）エチル〕−
Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−３−フエニルプロペニ
ル）アミンを黄色固形物として生成した。
この化合物（11.3g、0.41モル）および8.9g（0.082モ
ル）のベンゾキノンを40mlのニトロメタンに溶解したも
のを、室温で48時間窒素雰囲気下で撹拌し、次に混合物
をシリカゲルを通して濾過し、濾液をシリカゲルに吸着
させ、５％アセトン／酢酸エチルを用いて素早くクロマ
トグラフイを行つた。生成物は初期および中期の分画か
ら得られ、これらを乾固した。生成物を最初に酢酸エチ
ルから再結晶し、次にメタノールから再結晶すると、1.
0g（７％）の３−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−
インドール、融点215-217℃を得た。
実施例31A 13.4g（0.039モル）の５−フルオロ−２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−〔１−（2.3−エポ
キシ）プロピル〕−1H−インドール（調製9A）および4.
79g（0.055モル）のモルホリンを60mlのクロロホルムに
溶解したものを、約48時間加熱還流し、次いで真空中で
乾固した。粗生成物を二塩化メチレンに溶解し、溶液を
過剰のエーテル性塩酸で処理し、次いでエーテルで希釈
した。分離した固形物を集めて、メタノール−エーテル
から再結晶すると、13.3g（61％）の１−〔２−ヒドロ
キシ−３−（４−モルホリニル）プロピル〕−５−フル
オロ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
1H−インドール塩酸水和物、（1HC1.1 1/4H2O）、融点1
43-145℃を生成した。
実施例31B−31−Ｏ 上記の実施例31Aに記載したのと同様な方法で、１−
〔１−（2.3−エポキシ）プロピル〕−3-R3カルボニル
−1H−インドールをアミンと反応させると、表31に上げ
た式Ibの化合物（但し、R2はそれぞれの場合にCH3であ
る）を生成した。
実施例32 実施例25Aに記載したのと同様な方法で、60g（0.165モ
ル）の１−（３−アジド−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
1H−インドール（実施例31J）を500mlのメタノールに溶
解したものを、35gのパラジウム／硫酸バリウム触媒上
で水素を用いて還元した。生成物は、遊離塩基の形で単
離され、酢酸エチルから再結晶すると、10.2g（18％）
の１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）
−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−
インドール、融点152-153℃を得た。
実施例33 ２−メチル−３（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドール（実
施例1B）の臭化水素塩（10.0g、0.026モル）は、200ml
の二塩化メチレンに上記化合物を溶解したものに臭化水
素ガスを通過させることによつて調製した。臭化水素塩
を単離して、300mlの二塩化メチレンに再溶解して、溶
液を6.94g（0.039モル）のＮ−ブロモスクシンイミドで
処理した。溶液を加熱還流して、20分間光を当てて、分
離した固形物をクロロホルム−酢酸エチルに溶解して、
溶液を酢酸カリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾固した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イにかけ、生成物を25％アセトン／トルエンで溶出さ
せ、単離してトルエンか再結晶すると、3.7g（31％）の
５−ブロモ−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−
インドール、融点134.5-136℃を得た。
実施例34A−34H 上記の実施例2Aに記載したのと同様な方法によれば、下
記のような式Ｉのその他の化合物を、二塩化メチレン中
で塩化アルミニウムの存在で、2-R2-1−〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕−1H−インドールを適当な塩化ア
ロイル（R3COCl）と反応させることによつて調製するこ
とが出来ると思われる。
実施例34A:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（２−キノリンカルボニル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを２−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34B:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（３−キノリンカルボニル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを３−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34C:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（４−キノリンカルボニル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを４−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34D:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（５−キノリンカルボニル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを５−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34E:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（６−キノリンカルボニル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを６−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34F:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（７−キノリンカルボニル−1H−イ
ンドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを７−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34G:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（８−キノリンカルボニル−1H−イ
ンドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを８−キノリンカルボン
酸クロリドと反応させる。
実施例34H:2−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−３−（４−メトキシベンゾイル）−1H−
インドール、２−メチル−１−〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕−1H−インドールを４−メトキシベンゾイ
ルフクロリドを反応させる。
生物学的試験の結果 本発明の式Ｉ、IaおよびIbの3-R3−カルボニル−１−ア
ミノアルキル−1H−インドールを、アセチルコリン誘起
腹部収縮試験（Ach）、抗ブラジキニン試験（BRDK）お
よびラツト足屈曲試験（P.F.）それに総ての試験管的試
験で試験し、鎮痛作用を有することが分かつた。特に断
らない限り、総てのデーターは経口投与で与えられたも
のであり、所定投与量でのED50としてまたは抑制％とし
て（例えば、30/100または100mg/kgで30％抑制として）
表している。
ある場合には、化合物を２回以上試験して、各シリーズ
の繰り返し試験についてED50を計算した。かかる場合に
は、こうして得られたED50のそれぞれを、一連の値で示
し、例えば実施例1AWの化合物の場合には、アセチルコ
リン誘起腹部収縮試験では6,28,30,43としている。
本発明の式Ｉ、IaおよびIbの3-R3−カルボニル−１−ア
ミノアルキル−1H−インドールは、ラツトでの発展性ア
ジユバンド関節炎法、血漿フイブロネクチン法および胸
膜炎マクロフアージ法も試験した。計測いたパラメータ
ーのそれぞれについての結果の統計的に有為な計測値と
してｐ−値として表したデーター、すなわち注射しない
足（NIP）と注射した足の炎症の抑制（右足容積またはR
PV）、血漿フイブロネクチン濃度（FN）の低下、および
胸膜腔におけるマクロフアージの蓄積の抑制（MAC）
を、表Ｃにあげる。化合物はｐ≦0.05では活性とした。
統計的に有為でない結果は、「−」として記録した。
式IIの中間体2-R2-3−（R3−カルボニル）−インドール
のある種のものについても試験し、アセチルコリン誘起
腹部収縮試験（Ach）、発展性アジユバンド関節炎法（N
IPおよびRPV）、フイブロネクチ法（FN）および胸膜炎
マクロフアージ法（MAC）の１以上について活性である
ことが分かつた。上記のようにして得られたデーターを
表Ｄに上げる。
式IIIの中間体2-R2-1−アミノアルキル−1H−インドー
ルの中の或る化合物について試験したところ、アセチル
コリン誘起腹部収縮試験において活性であることがわか
つた。例えば、２−メチル−１−〔１−メチル−２−
（４−モルホリニル）エチル−1H−インドールメタンス
ルホネートヒドラート（調製5A）は、300mg/kg（p.o.）
で40％の抑制をしめし、５−フルオロ−２−メチル−１
−（１−メチル−２−ジメチルアミノエチル−1H−イン
ドール（調製３）のED50は25mg/kg（p.o.）であること
がわかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ 31/55 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/12 9284−4Ｃ 209/14 9284−4Ｃ 209/30 9284−4Ｃ 401/06 ２０９ 7602−4Ｃ 401/10 ２０９ 7602−4Ｃ 403/06 ２０７ 7602−4Ｃ ２０９ 7602−4Ｃ 403/10 ２０７ 7602−4Ｃ ２０９ 7602−4Ｃ 405/06 ２０９ 7602−4Ｃ 409/06 ２０９ 7602−4Ｃ 413/06 ２０９ 7602−4Ｃ 417/06 ２０９ 9051−4Ｃ

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R2は水素、低級−アルキル、クロロ、フエニル
    またはベンジル（またはハロ、低級−アルキル、低級−
    アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級−アルキルメル
    カプト、低級−アルキルスルフイニルまたは低級−アル
    キルスルホニルから選択される１から２の置換基で置換
    されたフエニルまたはベンジル）であり、 R3はシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
    ル、フエニル（またはハロ、低級−アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、低級−アルキル、ニトロ、アミ
    ノ、低級−アルキルアミノ、ジ低級−アルキルアミノ、
    低級−アルコキシ低級−アルキルアミノ、低級−アルカ
    ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トリフルオロアセチ
    ルアミノ、低級−アルキルスルホニルアミノ、カルバミ
    ルアミノ、低級−アルキルメルカプト、低級−アルキル
    スルフイニル、低級−アルキルスルホニル、シアノ、ホ
    ルミルまたはオキシイミノメチレンから選択される１ま
    たは２個の置換基で置換されたフエニル）、メチレンジ
    オキシフエニル、３−または４−ヒドロキシ−１−ピペ
    リジニルフエニル、１−ピペラジニルフエニル、（1H−
    イミダゾール−１−イル）フエニル、（１−ピロリル）
    フエニル、アミノメチルフエニル、グアニジニルメチル
    フエニル、Ｎ−シアノグアニジニルメチルフエニル、ス
    チリル、低級−アルキルで置換したスチリル、フルオロ
    置換スチリル、２−または４−ビフエニル、１−または
    ２−ナフチル（または低級−アルキル、低級−アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、低級−ア
    ルコキシカルボニル、カルバミル、シアノ、低級−アル
    キルメルカプト、低級−アルキルスルフイニル、低級−
    アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルから選択
    される１または２個の置換基で置換された１−または２
    −ナフチル）、チエニル、フリル、ベンゾ〔ｂ〕フリ
    ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、キノリルまたは（Ｎ−低級
    −アルキル）ピロリルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、ヒドロキシ、低級−アルコキシまたはハロ
    から選択される１から２個の置換基であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝NOHであり、 アルクは式(CH2)n、（但し、ｎは２から６の整数であ
    る）を有するα，ω−低級−アルキレンまたはα−また
    はω−炭素原子が低級−アルキル基で置換された上記低
    級−アルキレンであり、 Ｎ＝Ｂはアジドまたはアミン基、例えば、Ｎ−低級−ア
    ルキルアミノ、N,N−ジ低級−アルキルアミノ、Ｎ−
    （ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、N,N−ジ（ヒ
    ドロキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−低級−アルキ
    ル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
    （低級−アルコキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
    （ハロ−ｎ−プロピル）アミノ、４−モルホリニル、２
    −低級−アルキル−４−モルホリニル、2,6−ジ低級−
    アルキル−４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、
    ４−チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、４−チオモルホ
    リニル−S,S−ジオキシド、１−ピペリジニル、３−ま
    たは４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−または４
    −低級アルカノイルオキシ−１−ピペリジニル、３−ま
    たは４−アミノ−１−ピペリジニル、３−または４−
    （Ｎ−低級−アルカノイルアミノ）−１−ピペリジニ
    ル、２−シクロヘキシルメチル−１−ピペリジニル、１
    −ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
    １−アゼチジニル、１−ピペラジニル、４−低級−アル
    キル−１−ピペラジニル、４−低級−アルカノイル−１
    −ピペラジニル、４−カルボ−低級−アルコキシ−１−
    ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−4H−1,4−ジアゼピ
    ン−４−イル、あるいはアミン基のＮ−オキシドであ
    る〕を有する化合物またはアミノ基を含む該化合物の酸
    付加塩。
  2. 【請求項２】式中： R2が水素または低級−アルキルであり、 R3がフエニル、クロロフエニル、フルオロフエニル、ジ
    クロロフエニル、ジフルオロフエニル、低級−アルコキ
    シフエニル、ジ低級−アルコキシフエニル、ヒドロキシ
    フエニル、低級−アルキルフエニル、アミノフエニル、
    低級−アルキルアミノフエニル、低級−アルカノイルア
    ミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニル、トリフルオ
    ロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメルカプト
    フエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニル、低級
    −アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニル、アミ
    ノメチルフエニル、スチリル、２−または４−ビフエニ
    ル、１−または２−ナフチル（または低級アルキル、低
    級−アルコキシ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフ
    ルオロで置換された１−または２−ナフチル）、２−チ
    エニル、２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕フリル、
    ２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまたは２
    −または３−（Ｎ−低級アルキル）ピロリルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはクロロ
    であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏであり、 アルクは1,2−エチレン、１−低級−アルキル−1,2−エ
    チレン、２−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
    ロピレン（-CH2CH2CH2-）または1,4−ブチレンであり、
    そして Ｎ＝Ｂは４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
    −１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
    シ−１−ピロリジニル、Ｎ−低級−アルキルアミノ、N,
    N−ジ低級−アルキルアミノ、N,N−ジ（ヒドロキシ−低
    級−アルキル）アミノ、１−ピペラジニル、４−低級−
    アルキル−１−ピペラジニルまたは４−低級−アルカノ
    イル−１−ピペラジニルである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】式中： R2が水素、低級−アルキルまたはフエニルであり、 R3がシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
    ル、フエニル、フルオロフエニル、低級−アルコキシフ
    エニル、低級−アルコキシ−フルオロフエニル、ベンジ
    ルオキシフエニル、メチレンジオキシフエニル、低級−
    アルキルフエニル、ジ−低級−アルキル−フエニル、低
    級−アルキルスルホニルアミノフエニル、カルバミルア
    ミノフエニル、シアノフエニル、ホルミルフエニル、オ
    キシイミノメチレンフエニル、（１−ピロリル）フエニ
    ル、グアニジニルメチルフエニル、Ｎ−シアノグアニジ
    ニルメチルフエニル、２−ナフチル、２−フリルまたは
    ２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4が水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、ヒドロキシまたは低級−アルコキシであ
    り、 アルクが1,2−エチレンまたは１−低級−アルキル−1,2
    −エチレンであり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１
    −ピロリジニルまたはそれらのＮ−オキシドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中： R3がフエニル、クロロフエニル、フルオロフエニル、ジ
    フルオロフエニル、低級−アルコキシフエニル、低級−
    アルキルフエニル、アミノフエニル、低級−アルキルア
    ミノフエニル、低級−アルカノイルアミノフエニル、ト
    リフルオロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメ
    ルカプトフエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニ
    ル、アミノメチルフエニル、１−または２−ナフチル
    （または低級アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ブロモ、クロロまたはフルオロで置換された１−ま
    たは２−ナフチル）、２−チエニル、２−,3−,4−また
    は５−ベンゾ〔ｂ〕フリル、２−,3−,4−または５−ベ
    ンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 アルクは1,2−エチレン、２−低級−アルキル−1,2−エ
    チレン、１−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
    ロピレンまたは1,4−ブチレンであり、 Ｎ＝Ｂは４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
    −１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
    シ−１−ピロリジニル、N,N−ジ低級−アルキルアミ
    ノ、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、
    １−ピペラジニルまたは４−低級−アルキル−１−ピペ
    ラジニルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式中： R3がフエニル、フルオロフエニル、クロロフエニル、ジ
    クロロフエニル、低級−アルコキシフエニル、ジ−低級
    −アルコキシフエニル、ヒドロキシフエニル、低級−ア
    ルカノイルアミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニ
    ル、低級−アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニ
    ル、スチリル、１−ナフチル、低級−アルコキシ置換１
    −または２−ナフチル、３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまた
    は２−または３−（Ｎ−低級−アルキル）ピロリルであ
    り、 R4が水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはクロロ
    であり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニルまたは１−ピロリジニルであ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式中： R4が４−,5−または７−位における水素または低級−ア
    ルキルまたは５−位における低級−アルコキシである特
    許請求の範囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式中： R4が５−,6−または７−位における水素、低級−アルコ
    キシ、クロロまたはフルオロである特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。
  8. 【請求項８】式中： R4が４−,5−または７−位における水素またはフルオロ
    または６−位におけるクロロまたは低級−アルコキシで
    ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  9. 【請求項９】式中： R3がフエニル、ジフルオロフエニル、メトキシフエニ
    ル、１または２個の炭素を有する低級−アルキルフエニ
    ル、アミノフエニル、メチルメルカプトフエニル、メチ
    ルスルフイニルフエニル、１−または２−ナフチル、２
    −チエニルまたは２−ベンゾ〔ｂ〕フリルであり、Ｎ＝
    Ｂが４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ−１
    −ピペリジニルまたはN,N−ジ−低級−アルキルアミノ
    である特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
    −インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範
    囲第９項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】２−メチル−３−（４−メチルメルカプ
    トベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチ
    ル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩である、特許
    請求の範囲第９項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】２−メチル−３−（４−メチルスルフイ
    ニルベンゾイル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エ
    チル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−７−メトキシ−１−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】２−メチル−３−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕
    フリル）カルボニル〕−１−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】２−メチル−３−（４−エチルベンゾイ
    ル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H−
    インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第９項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−６−メトキシ−１−〔２−（４−モルホリニ
    ル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】２−メチル−３−ベンゾイル−１−〔２
    −（４−モルホリニル）エチル〕−1H−インドールまた
    はその酸付加塩である、特許請求の範囲第９項記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】３−ベンゾイル−１−〔２−（４−モル
    ホリニル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加
    塩である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】２−メチル−３−（２−チエニルカルボ
    ニル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
    −インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範
    囲第９項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】２−メチル−３−ベンゾイル−１−〔２
    −（４−モルホリニル）−１−メチルエチル〕−1H−イ
    ンドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ９項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−イン
    ドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第９
    項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−1H−イン
    ドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第９
    項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
    ル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−〔２−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
    ル）エチル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】２−メチル−３−（４−アミノベンゾイ
    ル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル）−1H−
    インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第９項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】２−メチル−３−（４−アミノベンゾイ
    ル）−１−〔２−（４−モルホリニル）−１−メチルエ
    チル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】５−フルオロ−２−メチル−３−（４−
    メトキシベンゾイル）−１−〔３−（４−モルホリニ
    ル）プロピル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩で
    ある、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】５−フルオロ−３−（４−メトキシベン
    ゾイル）−１−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕
    −1H−インドールまたはその酸付加塩である、特許請求
    の範囲第９項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】５−フルオロ−２−イソプロピル−３−
    （４−メトキシベンゾイル）−１−〔３−（４−モルホ
    リニル）プロピル〕−1H−インドールまたはその酸付加
    塩である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】５−クロロ−２−メチル−３−（４−メ
    トキシベンゾイル）−１−〔３−（４−モルホリニル）
    プロピル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】５−フルオロ−２−メチル−３−（2,4
    −ジフルオロベンゾイル）−１−〔３−（４−モルホリ
    ニル）プロピル〕−1H−インドールまたはその酸付加塩
    である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】２−メチル−３−（１−ナフチルカルボ
    ニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−1H
    −インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範
    囲第９項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】薬学的に受け入れられる担体と、活性成
    分として下記式Ｉで表される化合物の鎮痛に有効な量と
    からなる鎮痛用組成物。 ［式中、R2は水素、低級−アルキル、クロロ、フェニル
    又はベンジル（またはハロ、低級−アルキル、低級−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級−アルキルメルカ
    プト、低級−アルキルスルフィニルまたは低級−アルキ
    ルスルホニルから選択される１から２の置換基で置換さ
    れたフエニルまたはベンジル）であり、 R3はシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
    ル、フエニル（またはハロ、低級−アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、低級−アルキル、ニトロ、アミ
    ノ、低級−アルキルアミノ、ジ低級−アルキルアミノ、
    低級−アルコキシ低級−アルキルアミノ、低級−アルカ
    ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トリフルオロアセチ
    ルアミノ、低級−アルキルスルホニルアミノ、カルバミ
    ルアミノ、低級−アルキルメルカプト、低級−アルキル
    スルフイニル、低級−アルキルスルホニル、シアノ、ホ
    ルミルまたはオキシイミノメチレンから選択される１ま
    たは２個の置換基で置換されたフエニル）、メチレンジ
    オキシフエニル、３−または４−ヒドロキシ−１−ピペ
    リジニルフエニル、１−ピペラジニルフエニル、（1H−
    イミダゾール−１−イル）フエニル、（１−ピロリル）
    フエニル、アミノメチルフエニル、グアニジニルメチル
    フエニル、Ｎ−シアノグアニジニルメチルフエニル、ス
    チリル、低級−アルキルで置換したスチリル、フルオロ
    置換スチリル、２−または４−ビフエニル、１−または
    ２−ナフチル（または低級−アルキル、低級−アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、低級−ア
    ルコキシカルボニル、カルバミル、シアノ、低級−アル
    キルメルカプト、低級−アルキルスルフイニル、低級−
    アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルから選択
    される１または２個の置換基で置換された１−または２
    −ナフチル）、チエニル、フリル、ベンゾ〔ｂ〕フリ
    ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、キノリルまたは（Ｎ−低級
    −アルキル）ピロリルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、ヒドロキシ、低級−アルコキシまたはハロ
    から選択される１から２個の置換基であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝NOHであり、 アルクは式(CH2)n、（但し、ｎは２から６の整数であ
    る）を有するα，ω−低級−アルキレンまたはα−また
    はω−炭素原子が低級−アルキル基で置換された上記低
    級−アルキレンであり、 Ｎ＝Ｂはアジドまたはアミン基、例えば、Ｎ−低級−ア
    ルキルアミノ、N,N−ジ低級−アルキルアミノ、Ｎ−
    （ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、N,N−ジ（ヒ
    ドロキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−低級−アルキ
    ル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
    （低級−アルコキシ−低級−アルキル）アミノ、Ｎ−
    （ハロ−ｎ−プロピル）アミノ、４−モルホリニル、２
    −低級−アルキル−４−モルホリニル、2,6−ジ低級−
    アルキル−４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、
    ４−チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、４−チオモルホ
    リニル−S,S−ジオキシド、１−ピペリジニル、３−ま
    たは４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−または４
    −低級アルカノイルオキシ−１−ピペリジニル、３−ま
    たは４−アミノ−１−ピペリジニル、３−または４−
    （Ｎ−低級−アルカノイルアミノ）−１−ピペリジニ
    ル、２−シクロヘキシルメチル−１−ピペリジニル、１
    −ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
    １−アゼチジニル、１−ピペラジニル、４−低級−アル
    キル−１−ピペラジニル、４−低級−アルカノイル−１
    −ピペラジニル、４−カルボ−低級−アルコキシ−１−
    ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−4H−1,4−ジアゼピ
    ン−４−イル、あるいはアミン基のＮ−オキシドであ
    る〕を有する化合物またはアミン基を含む該化合物の酸
    付加塩。
  34. 【請求項３４】式中： R2が水素または低級−アルキルであり、 R3がフエニル、クロロフエニル、フルオロフエニル、ジ
    クロロフエニル、ジフルオロフエニル、低級−アルコキ
    シフエニル、ジ低級−アルコキシフエニル、ヒドロキシ
    フエニル、低級−アルキルフエニル、アミノフエニル、
    低級−アルキルアミノフエニル、低級−アルカノイルア
    ミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニル、トリフルオ
    ロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメルカプト
    フエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニル、低級
    −アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニル、アミ
    ノメチルフエニル、スチリル、２−または４−ビフエニ
    ル、１−または２−ナフチル（または低級アルキル、低
    級−アルコキシ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフ
    ルオロで置換された１−または２−ナフチル）、２−チ
    エニル、２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕フリル、
    ２−,3−,4−または５−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまたは２
    −または３−（Ｎ−低級アルキル）ピロリルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはクロロ
    であり、 Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏであり、 アルクは1,2−エチレン、１−低級−アルキル−1,2−エ
    チレン、２−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
    ロピレン（-CH2CH2CH2-）または1,4−ブチレンであり、
    そして Ｎ＝Ｂは４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
    −１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
    シ−１−ピロリジニル、Ｎ−低級−アルキルアミノ、N,
    N−ジ低級−アルキルアミノ、N,N−ジ（ヒドロキシ−低
    級−アルキル）アミノ、１−ピペラジニル、４−低級−
    アルキル−１−ピペラジニルまたは４−低級−アルカノ
    イル−１−ピペラジニルである特許請求の範囲第33項記
    載の組成物。
  35. 【請求項３５】式中： R2が水素、低級−アルキルまたはフエニルであり、 R3がシクロヘキシル、低級−アルコキシシクロヘキシ
    ル、フエニル、フルオロフエニル、低級−アルコキシフ
    エニル、低級−アルコキシ−フルオロフエニル、ベンジ
    ルオキシフエニル、メチレンジオキシフエニル、低級−
    アルキルフエニル、ジ−低級−アルキル−フエニル、低
    級−アルキルスルホニルアミノフエニル、カルバミルア
    ミノフエニル、シアノフエニル、ホルミルフエニル、オ
    キシイミノメチレンフエニル、（１−ピロリル）フエニ
    ル、グアニジニルメチルフエニル、Ｎ−シアノグアニジ
    ニルメチルフエニル、２−ナフチル、２−フリルまたは
    ２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4が水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、ヒドロキシまたは低級−アルコキシであ
    り、 アルクが1,2−エチレンまたは１−低級−アルキル−1,2
    −エチレンであり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１
    −ピロリジニルまたはそれらのＮ−オキシドである特許
    請求の範囲第33項記載の組成物。
  36. 【請求項３６】式中： R3がフエニル、クロロフエニル、フルオロフエニル、ジ
    フルオロフエニル、低級−アルコキシフエニル、低級−
    アルキルフエニル、アミノフエニル、低級−アルキルア
    ミノフエニル、低級−アルカノイルアミノフエニル、ト
    リフルオロアセチルアミノフエニル、低級−アルキルメ
    ルカプトフエニル、低級−アルキルスルフイニルフエニ
    ル、アミノメチルフエニル、１−または２−ナフチル
    （または低級アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ブロモ、クロロまたはフルオロで置換された１−ま
    たは２−ナフチル）、２−チエニル、２−,3−,4−また
    は５−ベンゾ〔ｂ〕フリル、２−,3−,4−または５−ベ
    ンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 R4は水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 Ｃ＝ＺはＣ＝Ｏであり、 アルクは1,2−エチレン、２−低級−アルキル−1,2−エ
    チレン、１−低級−アルキル−1,2−エチレン、1,3−プ
    ロピレンまたは1,4−ブチレンであり、 Ｎ＝Ｂは４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ
    −１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
    シ−１−ピロリジニル、N,N−ジ低級−アルキルアミ
    ノ、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミノ、
    １−ピペラジニルまたは４−低級−アルキル−１−ピペ
    ラジニルである特許請求の範囲第34項記載の組成物。
  37. 【請求項３７】式中： R3がフエニル、フルオロフエニル、クロロフエニル、ジ
    クロロフエニル、低級−アルコキシフエニル、ジ−低級
    −アルコキシフエニル、ヒドロキシフエニル、低級−ア
    ルカノイルアミノフエニル、ベンゾイルアミノフエニ
    ル、低級−アルキルスルホニルフエニル、シアノフエニ
    ル、スチリル、１−ナフチル、低級−アルコキシ置換１
    −または２−ナフチル、３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルまた
    は２−または３−（Ｎ−低級−アルキル）ピロリルであ
    り、 R4が水素または４−,5−,6−または７−位における低級
    −アルキル、低級−アルコキシ、フルオロまたはクロロ
    であり、 Ｎ＝Ｂが４−モルホリニルまたは１−ピロリジニルであ
    る特許請求の範囲第34項記載の組成物。
  38. 【請求項３８】式中： R4が４−,5−または７−位における水素または低級−ア
    ルキルまたは５−位における低級−アルコキシである特
    許請求の範囲第35項記載の組成物。
  39. 【請求項３９】式中： R4が５−,6−または７−位における水素、低級−アルコ
    キシ、クロロまたはフルオロである特許請求の範囲第36
    項記載の組成物。
  40. 【請求項４０】式中： R4が４−,5−または７−位における水素またはフルオロ
    または６−位におけるクロロまたは低級−アルコキシで
    ある特許請求の範囲第37項記載の組成物。
  41. 【請求項４１】式中： R3がフエニル、ジフルオロフエニル、メトキシフエニ
    ル、１または２個の炭素を有する低級−アルキルフエニ
    ル、アミノフエニル、メチルメルカプトフエニル、メチ
    ルスルフイニルフエニル、１−または２−ナフチル、２
    −チエニルまたは２−ベンゾ〔ｂ〕フリルであり、Ｎ＝
    Ｂが４−モルホリニル、３−または４−ヒドロキシ−１
    −ピペリジニルまたはN,N−ジ−低級−アルキルアミノ
    である特許請求の範囲第39項記載の組成物。
  42. 【請求項４２】２−メチル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）−１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1H
    −インドールまたはその酸付加塩である、特許請求の範
    囲第41項記載の組成物。
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