JPH0699430B2 - 活性化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

活性化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0699430B2
JPH0699430B2 JP60144423A JP14442385A JPH0699430B2 JP H0699430 B2 JPH0699430 B2 JP H0699430B2 JP 60144423 A JP60144423 A JP 60144423A JP 14442385 A JP14442385 A JP 14442385A JP H0699430 B2 JPH0699430 B2 JP H0699430B2
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ラボラトワアール・ソビオ・エスアー
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 イ）産業上の利用分野 本発明は薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方
法及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
ロ）従来の技術 J.Am.Chem.Soc.1981,103,6990-6992は式（Ａ） （式中、Raは水素またはベンジルである）で表わされる
セコカンチン（secocanthine）誘導体を開示している。
これらの化合物については何ら薬理学的活性は開示され
ていない。
ハ）発明が解決しようとする問題 本発明において、式（Ａ）で表わされるものも含めて一
群のセコカンチン誘導体が抵抗酸素症活性及び／または
脳酸素不足に対する活性を有することが見出された。
問題点を解決するための手段 従つて、本発明は式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
はハロゲンであり、 R2及びR3はいずれも水素であるか、または一緒に結合を
示し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4お
よびR5は一緒にオキソ基を示し、 R6は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シ
クロアルキル−C1-4アルキル、フエニルまたはフエニル
C1-7アルキル｛フエニル部分は１または２個のハロゲ
ン、オルト−ニトロ、メタ−もしくはパラ−メトキシ、
メチルまたはNR8R9（式中、R8及びR9は各々独立して水
素またはC1-6アルキルであるか、またはR8及びR9は一緒
になってC2-6ポリメチレンである）により置換されてい
てもよく、あるいはメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシにより3,4−ジ置換されていてもよい｝；または
６個以下の環原子を有する単環式ヘテロアリール−C1-4
アルキル、脂肪族ヘテロシクリルもしくは脂肪族ヘテロ
シクリル−C1-4アルキル（ヘテロ原子は酸素、硫酸また
は窒素から選択され、いかなるアミノ窒素ヘテロ原子も
C1-4アルキル置換されていてもよい）であり、そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕 で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩及び
医薬として適当な担体からなる医薬組成物を提供する。
発明の作用及び効果 本発明の化合物は抗低酸素症活性及び／または脳酸素不
足に対する活性を有し、従つ、脳血管障害及び脳の老化
に関連した障害の治療に有用である。
組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または経口もしくは滅菌
非経口液もしくは懸濁液のような液体製剤の剤型をとる
ことができる。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
量剤型をとるのが好ましい。
経口投与用単位投与量提供剤型は錠剤及びカプセル剤で
あつてもよく、通常の賦形薬、例えば、シロツプ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもし
くはポリビニルピロリドンのような結合剤、乳糖、庶
糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビト
ールもしくはグリシンのような結合剤、ステアリン酸マ
グネシウムのような打錠滑剤、デンプン、ポリビニルピ
ロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくはマ
イクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤、または
ラウリル硫酸ナトリウムのような医薬として適当な湿潤
剤を含有できる。
固体経口組成物は配合、充填、打錠等の通常の方法によ
り製造できる。反復配合操作が多量の充填剤を使用する
これら組成物中に活性剤を分布するため使用できる。こ
のような操作は勿論この分野で通常のものである。錠剤
は通常の製薬習慣において、特に腸溶性コーチングを用
いて、よく知られた方法によりコーチングできる。
経口液体製剤は例えばエマルジヨン、シロツプ剤または
エリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用前
に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥製
品として提供されてもよい。このような液体製剤は通常
の添加剤、例えばソルビトール、シロツプ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、水添可食性脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳
化剤、アーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（例え
ばグリセリンのエステル）、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールのような非水性媒体（可食性油を包
含していてもよい）ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤及び所望
ならば通常の風味剤または着色剤を含有できる。
非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は化合物及び滅
菌媒体を用い、使用した濃度に応じて媒体中に懸濁また
は溶解されうる。溶液を製造するに当り、化合物は注射
用水に溶解でき、過滅菌した後適当なバイアルまたは
アンプルに充填し、密閉できる。有利には、局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤のような補薬を媒体中に溶解でき
る。安定性を高めるため、組成物をバイアルに充填した
後凍結でき、水を真空下で除去できる。非経口懸濁液
は、化合物を媒体中に溶解させる代りに懸濁させ、かつ
滅菌は過により達成できないことを除けば実質的に同
一の方法で製造される。有利には、化合物の均一な分布
を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に
含有させる。
組成物は投与方法に応じて0.1〜99重量％、好ましくは1
0〜60重量％の活性物質を含有できる。
本発明はまた患者に効果的な量の式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を投与することか
らなる人間も含めた哺乳動物における脳血管障害及び／
または脳の老化に関連した障害の方法を提供する。
このような障害の治療において使用される化合物の投与
量は通常障害の程度、患者の体重及び化合物の相対薬効
により変化する。しかしながら、一般的指針として、好
適な単位投与量は0.05〜100mg、例えば0.2〜50mgであ
り、このような投与量は１日１回より多く、例えば１日
〜２〜３回、日宛の全投与量が約0.1〜100mg/kgである
ように投与でき、このような治療は数週間ないし数ケ月
延長できる。
本発明は更に脳血管障害及び／または脳の老化に関連し
た障害の治療に使用するための式（Ｉ）で表わされる化
合物またはその医薬として適当な塩を提供する。
R1の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−ブチル、
メトキシ、エトキシ、フルオル及びクロルが含まれる。
R1は好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素
である。
R2及びR3は好ましくは一緒に結合を示す。
R4及びR5は好ましくはいずれも水素である。
R6の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−ブチル、C
5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルキルメチル、フエ
ニル、ベンジル、フエネチルまたは１−メチル−２−フ
エニルエチル（ここでフエニル部分は１または２個のフ
ルオル、クロル、ブロム、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ネオ−ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、１−ピペリジ
ル、１−ピロリジル、オルト−ニトロ、メタ−もしくは
パラ−メトキシまたはメチルにより置換されていてもよ
く、あるいはメチレンジオキシにおり3,4−ジ置換され
ていてもよい）、またはピリジル、チエニル、フリルま
たはＮ−メチル置換されていてもよいピペリジル、ピリ
ルもしくはピロリジニルが含まれる。好ましくは、R6は
ベンジルまたは１−メチル−２−フエニルエチルであ
り、フエニル部分でNR8R9によりモノ置換されていても
よい。
R7の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−ブチルが
含まれる。
式（Ｉ）で表わされる化合物は酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サルチル酸、クエン
酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸及びメタンスルホ
ン酸のような通常の医薬として適当な酸と酸付加塩を形
成できる。
式（Ｉ）に包含される式（II） ｛式中、R1，R2，R3，R4，R5及びR7は式（Ｉ）における
と同一の意義を有し、そしてR6 1は水素、C1-4アルキ
ル、C5-7シクロアルキルまたはフルオル、クロル、ブロ
ム、NR8R9（式中R8及びR9は式（Ｉ）におけると同一の
意義を有する）、メトキシまたはニトロによりモノ置換
されていてもよいフエニルC1-7アルキルである｝で表わ
される有利な一群の化合物がある。
R1，R2，R3，R6 1，R7，R8及びR9として好適かつ好まし
い値は式（Ｉ）の下でR1，R2，R3，R6，R7，R8及びR9に
ついて記載した通りである。
式（II）に包含される式（IIa） （式中、R1，R2，R3，R6 1及びR7は式（II）におけると
同一の意義を有する）で表わされる下位概念の一群の化
合物がある。
可変基として好適かつ好ましい値は式（Ｉ）の下で対応
する可変基について記載した通りである。
式（IIa）に包含される式（IIb） 〔式中、R1，R2，R3及びR7は式（Ｉ）におけると同一の
意義を有し、そしてR6 2はNR8R9（式中、R8及びR9は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有する）によりモノ置換
されていてもよいフエニルC1-4アルキルである〕で表わ
される下位概念の一群の化合物がある。
可変基として好適かつ好ましい値は式（Ｉ）の下で対応
する可変基について記載した通りである。
好ましくはR1は水素である。
好ましくはR2及びR3は結合を示す。
好ましくはR6 2は１または２個のメチルまたはエチル基
により置換されていてもよいアミノによりメタまたはパ
ラ置換されたベンジルまたは１−メチル−２−フエニル
エチルである。
好ましくはR7は水素である。
式（II）に包含される式（III） （式中、R6 1は式（II）におけると同一の意義を有し、
かつ残りの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を有
する）で表わされる更に別の一群の化合物がある。
R6 1及びR7として好適かつ好ましい値は式（II）及び（I
Ia）の下で記載した通りである。
本発明は更に式（Ｉ）に包含され、式中可変基は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有し、但しR1が水素であ
り、R2及びR3が結合であり、R4及びR5がオキソ基であ
り、かつR7が水素であるとき、R6は水素またはベンジル
以外であることを条件とする新規な化合物を提供する。
このような化合物は以下式（IV）で表わされる化合物と
称する。
式（IV）で表わされる化合物は２個以上の立体異性形態
で存在する場合、本発明はこれらの形態各各にかつそれ
らの混合物に及ぶ。
本発明は更に活性治療物質として使用するための式（I
V）で表わされる化合物を提供する。
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩の製造方法は式（Ｖ） 〔式中、R1，R4及びR5は式（Ｉ）におけると同一の意義
を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′はアミノ
保護基または式（Ｉ）におけると同一の意義を有するR6
であり、ここでR6中に存在する場合のフエニル部分上の
任意のアミノ置換基は保護されていてもよく、そして
R7′はアミノ保護基または式（Ｉ）におけると同一の意
義を有するR7である）である〕で表わされる化合物を式 （Va） で表わされる化合物に転換し、次いで、所望ならばかつ
必要に応じ、任意のR6′またはR7′アミノ保護基を除去
し、R6中のいかなる保護されたアミノ置換基も脱保護
し、R6及び／またはR7を他のR6またはR7に相互転換し、
R2／R3結合を還元し、かつ／またはR4／R5がオキソであ
るとき、オキソ基を還元してR4及びR5がいずれも水素で
ある化合物を与え、かつ／または医薬として適当な塩を
形成することからなる。
Ｙは通常のアミン前駆体であつてよい。好適な例にはCN
1COQ（式中、ＱはＨまたはハロ、C1-4アルコキシもしく
はカルボン酸系アシルオキシのような離脱基である）及
びCH2L〔式中、ＬはCON3，N3，NO2またはＸ（ここでＸ
はヒドロキシ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイ
ルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、トシルオ
キシまたはメシルオキシのような離脱基である）であ
る〕が含まれる。
式（Ｖ）で表わされる化合物を式（Va）で表わされる化
合物に転換する反応は式（Ｖ）における特定の基Ｙに適
切な通常の条件の下で行うことができる。
かくして、ＹがCH2CON3であるとき、転換は常法によ
り、乾燥不活性溶媒、例えばベンゼン、中で加熱するこ
とによるクルテイウス（Curtius）分解、次いでかくし
て生成したイソシアネートの酸条件下の加水分解であ
る。
ＹがCNであるとき、転換は例えばジボランを用いる。ま
たはアンモニアの存在下ラネーニツケル上で水素を用い
る、第一アミンへの還元である。
ＹがCHOであるとき、転換はヒドロキシルアミンによる
縮合、次いでかくして生成したオキシムの還元である
か、または第一または第二アミンによる還元的アミノ化
である。
ＹがCOQ（式中、Ｑは離脱基である）であるとき、転換
は離脱基Ｑに適当な通常の条件下でアンモニアまたは第
一もしくは第二アミンによる求核性置換、次いで得られ
たアミドの例ではLiAlH4による還元である。
ＹがCH2N3であるとき、転換は、例えば金属性触媒上の
水素を用いる、アミドの第一アミンへの還元である。
ＹがCH2NO2であるとき、転換は、例えばLiAlH4またはラ
ネーニツケル上の水素を用いる、ニトロ基の第一アミン
への還元である。
ＹがCH2Yであるとき、転換は離脱基Ｘに適当な通常の条
件下、アンモニアまたは第一もしくは第二アミンによる
求核性置換である。かくして、Ｘがヒドロキシであると
き、これは先ずメシレート、トシレートまたはクロリド
のような良好な離脱基に転換され、あるいはこれはニト
リルで置換することにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙが
CH2CNである化合物を得てもよい。常法による加水分解
及び転換は後述するように酸を経てＹがCH2CON3である
化合物を与える。
得られる式（Va）で表わされる化合物において、R6′ま
たはR7′がC1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、C1-6アルカノイルまたはフエニルC1-7アル
カノイルのようなアミノ保護基である場合、保護基は常
法により除去できる。あるいは、アルカノイルまたはフ
エニルアルカノイルは、例えばLiAlH4及びAlCl3を用い
る、還元により（適宜）直接アルキルまたはフエニルア
ルキルR6／R7に転換できる。
R6′が保護されたアミノ部分を有するR6基であるとき、
ここでもまた保護基は常法により除去でき、または保護
されたR6は上記パラグラフにおけるように還元により所
望のR6基に転換できる。
R6／R7水素原子の相互転換は通常のアミンアルキル化に
より、またはより好ましくはアシル化、次いでアミドの
還元または還元的アルキル化により行なわれる。
アシル化は適当なアシルクロリドまたは無水物を用い
て、次いで得られたアミドAlCl3の存在下でLiAlH4によ
り還元することにより行なわれる。
本発明は式（IIa）で表わされ式中R1が水素でありそし
てR6 1が水素以外である化合物またはその医薬として適
当な塩の製造方法を提供し、この方法は式（Vb） で表わされる化合物をアルキル化し、次いでまたは同時
にR4／R5オキソ基を還元し、そして所望ならばR2／R3二
重結合を還元し、かつ／または医薬として適当な塩を形
成することからなる。
アルキル化はR6／R7水素原子の相互転換について上述し
たように行なうことができる。
本発明は式（Vc） （式中、R6″は式（Ｉ）のR6におけるフエニル部分につ
いて定義したように置換されていてもよいフエニルC1-7
アルカノイルであり、そして残りの可変基は式（Ｉ）に
おけると同一の意義を有する）で表わされる中間体を提
供する。
式（Vc）における可変基として適当かつ好ましい値は式
（Ｉ）の下で対応する可変基について記載した通りであ
る。
還元的アルキル化方法は好ましくは有機酸、例えば酢
酸、中アルデヒドまたはケトンと共に加熱し、次いでホ
ウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム
のようなアルカリ性ホウ水素化物を用いて生成物を現場
還元することにより行なわれる。反応はまたアルコール
中で行なうことができ、この場合、還元は化学的に、例
えば、トリメチルアンモニウムボランのようなボランま
たはアルカリ性ホウ水素化物を用いて、またはラネ−ニ
ツケルのような触媒の存在下で水素を用いて行なうこと
ができる。また非ブロトン性溶媒、例えばベンゼンまた
はトルエンのような芳香族溶媒を用いるのも可能であ
り、生成した水は室温で乾燥剤を用いてまたはデイーン
・スターク水分離器により溶媒の還流加熱により除去で
きる。次いで還元はパラジウム担持炭素または酸化白金
のような触媒の存在下で好便に行なうことができる。こ
れらの方法は使用したアルデヒドまたはケトンの性質に
より特定の制限を受けることがある。
またより普遍的な方法を用いることも可能である。例え
ば、縮合すべきR6／R7水素化合物及びアルデヒドまたは
ケトンは、シアノホウ水素化四級アンモニウムまたはよ
り簡単には相転移剤により可溶化されたアルカリ性シア
ノホウ水素化物（例えばシアノホウ水素化ナトリウム及
びアリクアツト〔aliquat〕336）のような錯体還元剤の
存在下で、有利にはメタノール−ジクロルメタン混合物
でありうる溶媒混合物中に溶解される。
（Hucthins,R,O.and Markowitz,M.,Journal of Organic
Chemistry 1981,46,pp.3571-3574参照）。
式（Ｉ）で表わされ式中R6が置換フエニルまたはフエニ
ルC1-7アルキルである化合物は芳香族置換基も含めて常
法により相互転換できることが理解されよう。例えば、
式（Ｉ）で表わされ式中R6がアミノにより置換されたベ
ンジルである化合物はR6がニトロにより置換されたベン
ジルである化合物から、接触還元により、例えばラネ−
ニツケルの存在下で製造できる。式（Ｉ）で表わされ式
中R6が置換アミノにより置換されたベンジルである化合
物は常法により対応するアミンから製造できる。かくし
て、R8またはR9がアルキル基であるとき、通常のアミン
アルキル化、アシル化次いで還元または還元的アルキル
化が使用できる。
本発明は更に式（Vd） （式中、R6は保護されたアミノ基によりモノ置換され
たまたはメタまたはパラ位でニトロ基によりモノ置換さ
れたフエニルC1-4アルキルまたはフエニルC1-4アルカノ
イルであり、そして残りの可変基は式（Ｉ）におけると
同一の意義を有する）で表わされる化合物を提供する。
式（Vd）における可変基としては好適かつ好ましい値は
式（Ｉ）の下の対応する可変基について記載した通りで
ある。
式（Vd）で表わされる化合物は式（IIb）で表わされ式
中R6 2はNR8R9（式中R8及びR9は式（Ｉ）におけると同一
の意義を有する）により置換されたフエニルC1-4アルキ
ルであるこれら化合物の製造における中間体である。
式（Ｉ）におけるR6が置換されていてもよいフエニルで
あるとき、フエニル部分の導入は一般には上述したよう
にR6水素からの転換によつては達成できない。代りに、
ＹのCH2NR6′R7′への転換は好ましくはＹアルデヒド基
の還元的アミノ化により、アニリンを第一アミンとして
用いて行なわれる。しかしながら、フエニル環上のNO2
のような電子吸引置換基の存在はピリジンのような強塩
基中の離脱基としてハロゲン原子、好ましくはフルオ
ル、を用いる式（Ｉ）で表わされ式中R6が水素である化
合物による環の求核的芳香族置換を可能にする。
R2／R3結合の還元はジメチルスルホキシドのような極性
非ブロトン性溶媒中でアルカリ性ホウ水素化物の使用に
より、またはメタンスルホン酸のような強有機酸の存在
下でもしくは純粋なトリフルオル酢酸中でニトロメタン
により常法に従つて行なうことができる。あるいは、結
合は、フルオルホウ酸を含有するエタノールまたはトリ
フルオル酢酸を含有する酢酸のようなインドール系窒素
のプロトン化を可能にする溶媒中で酸化白金触媒上で水
素を用いて接触還元できる。
R4及びR5が一緒にオキソ基を形成するとき、R4及びR5が
いずれも水素である化合物はジエチルエーテルのような
不活性溶媒中でルイス酸と錯体化させた混合水素化物、
例えばアルミニウムリチウムアルミニウムクロリドハイ
ドライド錯体、を用いて式（Ｉ）中のR4／R5オキソ基を
還元することにより製造できる。水素以外のR6またはR7
基が先ずアシル化により導入されてアミドを与えると
き、R4／R5オキソ基及びアミド部分の同時還元は還元剤
を適当に選択することにより、例えば直ぐ上で述べたル
イス酸を錯体化した混合水素化物により達成できる。
R2及びR3が一緒に結合を形成し、かつR4及びR5が一緒に
オキソ基を形成するとき、二重結合及びオキソ基の同時
還元はR2／R3結合の還元について上述したようにアルカ
リ性ホウ水素化物の使用により達成できる。
これらの転換は任意の所望のまたは必要な順番で起こり
うることが理解できよう。
式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法により式（Ｉ）の下で上述したような適当な酸との反
応により形成できる。
従つて、本発明は式（IV）で表わされる化合物またはそ
の医薬として適当な塩の製造方法を提供し、この方法は
上記と同一の意義を有する式（Ｖ）で表わされる化合物
を上記と同一の意義を有する式（Va）で表わされる化合
物に転換し、次いで所望ならばかつ必要に応じ、いかな
るR6′またはR7′アミノ保護基も除去し、R6／R7水素を
他のR6またはR7に相互転換し、R2／R3結合を還元し、か
つ／またはR4／R5がオキソであるとき、オキソ基を還元
することによりR4及びR5がいずれも水素である化合物を
与え、かつ／または医薬として適当な塩を形成すること
からなる。
式（Ｖ）で表わされ式中ＹがCH2CON3である化合物は酸
クロリドを生成させ、次いでアジドイオンを式（VI） で表わされる化合物に反応させることにより製造でき
る。
この方法は、J.Am.Chem.Soc.1981,103,6990-6992中に記
載されている。
式（VI）で酸は公知であるかまたは常法により製造でき
る。例えば、フエニルヒドラジンは４−オキソアゼライ
ン酸と縮合される（Von Pechmannet al.,Berichte 190
4,37,p3816参照）。かくして得られたヒドラゾンはフイ
ツシヤー（Fischer）閉環にかけることにより式（VI）
で表わされる酸を与える。
式（Ｖ）で表わされ式中R4及びR5はいずれも水素である
化合物は式（VII） で表わされる化合物を （ｉ）ClCOCOR10（式中、R10はエトキシのようなアルコ
キシまたはクロルのようなハロである）と反応させ、次
いでLiAlH4で還元することにより式（Ｖ）で表わされ式
中Ｙは-CH2OHである化合物を与えることにより、 （ii）CH2＝CH-R11（式中、R11は１−カルボニル含有基
またはシアノである）と塩基性条件下で反応させ、次い
で得られた酸基に上述したようにアジドイオンを反応さ
せることにより式（Ｖ）で表わされ式中Ｙが-CH2CON3で
ある化合物を与え、 （iii）ジメチルアミンの存在下ホルムアルデヒドと反
応させ、次いで必要ならば四級化の後に、得られた第三
アミンにシアニドイオンを反応させることにより式
（Ｖ）で表わされ式中Ｙが−CNである化合物を与え、ま
たは （iV）CH2＝CHNO2と塩基性条件下で反応させることによ
り式（Ｖ）で表わされ式中ＹがCH2NO2である化合物を与
える ことにより製造できる。
式（VII）で表わされる化合物はHans Zimmer,J.Heteroc
yclic Chemistry 21,623（1984）により製造できる。
あるいは、式（Ｖ）で表わされ式中R4及びR5はいずれも
水素であり、そしてＹは−CH2CNである化合物はD.N.Re
inhoudt etal.,Tetrahydron Letters26，（５）1985,68
5−８に従つて製造した式（VIII） で表わされる化合物の同族化及び還元により製造でき
る。ニトリルを先ずアミンに還元し、このアミンを四級
化し、シアニドイオンを反応させることにより式（Ｖ）
で表わされる関連化合物を与える。
上記式（VI）、（VII）及び（VIII）において、R1は式
（Ｉ）におけると同一の意義を有する。
実施例 以下、実施例及び薬理学データにより本発明を例示し、
参考例によりその中間体の製造を例示する。
参考例１ ２−メチル−６−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド〔1,2−ａ〕インドール−10−プロピオン酸（D1） 50g（0.31mole）パラトリルヒドラジン塩酸塩及び80g
（0.39mole）の４−オキソアゼライン酸を室温で１時間
900mlの10％硫酸中で攪拌し、次いで混合物を３時間還
流した。室温まで冷却した後、混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機相を水洗し、活性木炭で処理し、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥させた。これを次いで濃縮乾固さ
せ、イソプロピルエーテル中で結晶化させることによ
り、46gのベージュ色の結晶性固体D1を得た。融点152〜
153℃ IR（KBr）ν＝3200-2500;1725;810cm-1 UV（C2H5OH）λmax＝248;275（sh）;297;306nm. マススペクトル実験式：C16H17NO3 分子量 実験値:271.1142, 理論値:271.1157. m/e（％相対強度）271（M+,100）;212（82）;184（8
4）． 参考例２ ６−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール−10−プロピオン酸（D2） この化合物はY.BanによりJ.Amer.Chem.Soc.1981,103（2
3）pp.6990-6992中に記載されている。融点163〜165℃ IR（KBr）ν＝3200-2500;1700;755cm-1． 参考例３ ２−メチル−６−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド〔1,2−ａ〕インドール−10−プロピオニツクアシル
アジド（D3） ａ）酸クロリド:1.5gの酸化オキサリル（11.5mmole）及
び１滴のDMFを1.5g（5mmole）の参考例１の酸の4mlのベ
ンゼン中懸濁液に滴下した。蒸気の遊離が低下したきた
時点で、混合物を60〜70℃で30分加熱した。かくして得
られた褐色溶液を真空下で濃縮乾固させることにより栗
色結晶残渣が存在し、これらをそのまま工程ｂ）で使用
した。
ｂ）アシルアジド：工程ａ）からの粗製酸クロリドを12
mlの乾燥アセトンに溶解し、0.4gのアジ化ナトリウムを
1mlに溶解した氷冷溶液に滴下し、更に30分間０℃で次
いで30分間室温で攪拌した。次いで、混合物を25mlの水
で希釈し、生成した沈殿を取し、水洗し、室温で真空
下で乾燥させることにより、白色結晶固体D3を得た。
参考例４ ６−オキソ−10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D4） 参考例２の酸を参考例３の方法により対応するアジドに
転換した。56.3mmoleの粗製アジドを70mlの乾燥ベンゼ
ンに溶解し、40分間還流加熱した。窒素の実質的遊離が
あり溶液が実質的に黒く変化した。次いで、100mlのベ
ンゼン及び24mlの濃塩酸を添加し、１時間還流加熱し
た。気体／蒸気の実質的遊離があり、次いで沈殿が生成
された。次いで、溶液を蒸発乾固することにより粗製ア
ミン塩酸塩を得た。
エタノール／水の4/1混合物中で再結晶することにより
融点330〜335℃（分解）のY.Ban（上掲文献）により記
載された白色結晶固体D4を製造した。
IR（KBr）ν＝3200-2400;1700;745cm-1． UV（エタノール）λmax＝243;267;292;302nm. 参考例５ ６−オキソ−10−〔２−（３−ニトロベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール（D5） 19gのｍ−ニトロベンゾイルクロリドの50mlのCHCl3（ク
ロロホルム）中の溶液を24gの化合物D4及び25gのトリエ
チルアミンの300mlのCHCl3中の氷冷懸濁液に滴下した。
全体的可溶化の後、沈殿が生成した。混合物は４時間室
温で放置し、次いで過した。結晶をCH2Cl2、水及びエ
ーテルで洗浄した。25.2gのD5を得た。
融点215℃ IR（KBr）ν＝3260;3100-2800;1690;750:720:680;650cm
-1． 参考例６ ６−オキソ−10−〔２−（３−アミノベンゾイル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール塩酸塩（D6） 化合物D5（29g）を室温で10barの圧力で5gのラネ−ニツ
ケルの存在下500mlのDMF中で12時間水添した。触媒を
過し、DMFを濃縮し、アミンをエタノール／塩酸で酸性
化し、16gのD6を得た。
融点240℃ IR（KBr）ν＝3340;3000-2500;1660;760cm-1 M.S.実験式：C21H21N3O2 M.W.実験値:347.1635;理論値:347.163366m/e（％相対強
度）347（M+,20）;211（100）;198（11）;172（27）． 参考例７ ６−オキソ−10−〔２−（４−ニトロフエニル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール（D7） 13gの化合物D4及び7gの１−フルオル−４−ニトロベン
ゼンを100mlのピリジン中で16時間還流加熱した。仕上
げの後、12gのD7の結晶を得た。
参考例８ ６−オキソ−10−〔２−（３−ピパロイルアミノベンゾ
イル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール（D8） 100mlのCHCl3中の8.2gの化合物D6及び5gのトリエチルア
ミンを氷冷しながら2.85gの塩化ピパロイルの50mlのCHC
l3中溶液で常法により処理し、但し、この有機溶液を濃
縮乾固する前に活性木炭で脱色した。生成物は酢酸エチ
ル中で結晶化し、6.6gの結晶D8を得た。
融点＝205℃ IR（KBr）ν＝3350;3000-2800;1680;1650cm-1 参考例９ ６−オキソ−10−〔２−（３−アセトアミドベンゾイ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール（D9） 200mlのCHCl3中の18gの化合物D6及び16gのトリエチルア
ミンを氷冷しながら7gの塩化アセチルの100mlのCHCl3中
溶液で処理し、室温で１晩放置し、次いで仕上げること
により18gの化合物D9を得た。
参考例10 ６−オキソ−10−〔２−（３−ピペリジノベンゾイル）
アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D10） 15gの化合物D6、11gの1,5−ジブロムペンタン、20gの粉
末炭酸カリウム（K2CO3）及び16gのヨウ化カリウム（K
I）を65℃で175mlのDMF中で24時間加熱し、冷却し、
過し、濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2中に取り、これを次い
で中性になるまで水洗し、濃縮し、アセトン及び酢酸エ
チルの混合物中で結晶化することにより8gの化合物D10
の結晶を得た。
参考例11 ６−オキソ−10−〔２−（３−ジイソプロピルアミノベ
ンゾイル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド〔1,2−ａ〕インドール（D11） 10gの化合物D6、11gのインドー２−プロパン及び13.5g
の粉末K2CO3を150mlのDMF中で90℃で24時間加熱し、次
いで冷却し、過し、液を濃縮し、塩化メチレン中に
取り、中性になるまで水洗した。濃縮により4.5gの粗製
化合物D11を得た。
参考例12 ６−オキソ−10−〔２−（３−ホルムアミドベンゾイ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール（D12） 10gの化合物D6を、7.5gの蟻酸及び3.5gの無水酢酸から
製造した蟻酸−酢酸混合無水物に0.℃で添加した。5ml
のDMFを混合物に添加し、０℃で30分間経過した後、室
温で３時間放置した。仕上げ後、油状物質をアセトン中
で粉砕することにより7.9gのD12の結晶を得た。
参考例13 ６−オキソ−10−〔２−（３−ピロリジノベンゾイル）
アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール（D13） 9.3gの化合物D6、12gのK2CO3、14gのKI、6.2gの1,4−ジ
ブロムブタン及び100mlのDMFを65℃で20時間加熱した。
仕上げ後、得られた油状物質を500gのシリカのクロマト
グラフィーにかけ、CH2Cl2：酢酸エチルの2:1混合物で
溶離することにより8.6gのD13の白色結晶を得た。
参考例14 ６−オキソ−10−（２−ベンジルアミノエチル）−6,7,
8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩
（D14） 4g（17mmole）の化合物D4、6.2gのベンズアルデヒドを4
0mlの氷酢酸に溶解し、室温で１時間攪拌し、次いで1g
のNaBH4を少量ずつ、温度が25℃を超えないよう注意し
ながら添加した。反応を薄層クロマトグラフイーで監視
し、必要な場合はベンズアルデヒド及び／または還元剤
を添加した。反応が完結したとき、混合物を20倍容積の
水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濃縮
し、残渣を400mlのエーテル中に取り、生成したフレー
ク状沈殿を除去した。エーテル溶液をエタノール性塩酸
で処理し、得られた沈殿を取し、エーテルで洗浄し、
真空下オーブン乾燥し、6gのD14化合物の白色結晶を
得、このものをエタノール中で再結晶した後のその融点
は221〜220℃であつた。
IR（KBν）＝3100-2300;1710;760;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝242;262;292;300nm。
Ｍ。Ｓ。実験式：C21H22N2O。
M.W.実験値:318。1727;理論値:318。1732. m/e（％相対強度）318（M+,4）;199（50）;170（11）;1
44（７）;143（７）;120（85）;91（100）。
参考例15 ６−オキソ−10−〔２−（４−ニトロベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール塩酸塩（D15） 16gの化合物D4及び10gの４−ニトロベンズアルデヒドを
1.15gのNaBH3CN及び0.6gのアリクアツト（aliquat）336
と共に400mlのCH2Cl2：CH3OH（5:2）中で室温で24時間
攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に取り、溶
液と100mlの水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、残
渣をアセトンに溶解し、溶液を乾燥させ、エタノール/H
Clで酸性化することにより10gのD15の緑色結晶を製造し
た。融点245℃（分解）。
IR（KBν）＝3000-2300;1690;760;750;695cm-1 UV（CH3OH）λmax＝206;242;260;292;302nmM.S.実験
式：C21H21N3O3 M.W。実験値:363。1588;理論値:363.1582 （m/e（％相対強度）363（M+,3）;361（３）;331
（３）;207（３）;199（100）;170（22.2）;165（34.
9）;144（12.7）;143（15.8）;136（25.4）106（28.
6）． 参考例16 ６−オキソ−〔２−ベンゾイルアミノエチル〕−6,7,8,
9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール（D16） 26gの化合物D4を20mlのクロロホルム及び2.3gのトリエ
チルアミン中に懸濁し、これに1.4gの安息香酸クロリド
を０℃で少量ずつ添加することにより、処理後、2.7gの
D16の白色結晶を得た。
融点＝164℃ IR（KBν）＝3100-2800;1710:770;760;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝212;246;268（sh）;295;304nm 参考例17 ６−オキソ−10−〔２−（３−ジメチルアミノベンゾイ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール（D17） 10gの３−ジメチルアミノ安息香酸及び5gのピリジンの1
00mlのCS中懸濁液を氷浴中で冷却した12.5gのPCl5の125
mlのCS2中溶液に添加した。混合物を室温で２時間放置
し、次いで還流加熱し、ピリジン塩酸塩を熱混合物から
過により除去した。このCS2を濃縮し、150mlの乾燥CH
Cl3中に溶解した。この酸クロリドの溶液を、12gの化合
物D4及び10gのトリエチルアミンを150mlのCHCl3に懸濁
し氷浴中で冷却した懸濁液に滴下し、処理し、酢酸エチ
ル中で結晶化後、8.4gのアミドD17の白色結晶を得た。
融点136℃。
IR（KBν）＝3260;3100-2500;1690;760;750;680cm-1 参考例18 ６−オキソ−10−〔２−（４−アセチルアミノベンジ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（D18） 8gの化合物D4及び5.4gの４−アセトアミドベンズアルデ
ヒドを参考例15の方法により処理することによる6gのD1
8の鮮緑色結晶を得た。
融点＞300℃ IR（KBν）＝3300-2400;1710;800;770;750cm-1 UV（CH3OH）λmax＝210;245;292;300nm M.S。 実験式：C23H25N3O2 M.W。実験値:375.1942 理論値:375.1945 m/e。（％相対強度）375（M+,2）;373（3,4）;199（5
3）;177（20）;170（17）;148（100）;106（49）． 参考例19 ２−メチル−６−オキソ−10−（２−ベンゾイルアミノ
エチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール（D19） 100mlのクロロホルム及び8.9gのトリエチルアミン中の1
1gの化合物E1を5.6gの塩化ベンゾイルで処理し、次いで
後処理することにより11.2gのD19の白色結晶を得た。融
点171℃。
実施例１ ２−メチル−６−オキソ−10−（２−アミノエチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩
酸塩（E1） 56.3mmoleの参考例３の粗製アジドを70mlの乾燥ベンゼ
ンに溶解し、40分間還流加熱した。窒素の実質的遊離が
あり、溶液は黒色に変化した。次いで、100mlのベンゼ
ン及び24mlの濃HClを添加し、１時間還流加熱した。気
体／蒸気の実質的遊離があり、次いで沈殿が生成した。
次いで溶液を濃縮乾固することにより、粗製アミン塩酸
塩を得た。
エタノール／水の4/1混合物から再結晶することにより
白色結晶性固体E1を得た。
融点305-310℃（分解） IR（KBν）＝3300-2400;1710;815cm-1． UV（エタノール）λmax＝245;270（sh）;295;304nm. マススペクトル 実験式；C15H18N2O 分子量 実験値:242.1418; 理論値:242.1419. m/s（％相対強度）242（+,28）;213（100）;184（6
5）． 実施例２ ６−オキソ−10−（２−イソプロピルアミノエチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロ〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩
（E2） 4gの乾燥アセトンを40mlの氷酢酸に溶解した4g（17mmol
e）の化合物D4に添加し、室温で１時間攪拌し、次いで1
gのNaBH4を少量ずつ、温度が25℃を超えないように注意
して添加した。反応を薄層クロマトグラフイーで監視
し、必要ならばアセトン及び／または還元剤を添加し
た。反応が完結したところで、混合物を20倍容積の水で
希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、残
渣を400mlのエーテル中に取り、生成したフレーク状沈
殿を除去した。エーテル溶液をエタノール性塩酸で酸性
化し、得られた沈殿を取し、エーテルで洗浄し、真空
下でオーブン乾燥させることにより、4.5gのE2の白色結
晶を得た。
融点244-246℃。
IR（KBν）＝3100-2300;1700;745cm-1． UV（C2H5OH）λmax＝242;267;292;302）sh）nm マススペクトル 実験式；C17H22N20． 分子量 実験値:270.1718; 理論値:270.1732 m/s（％相対強度）270（M+,39）;199（26）;198（10
0）;169（29）;144（27）． 実施例３ ６−オキソ−10−（２−ジクロペンチルアミノエチル）
−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール
塩酸塩（E3） 7g（26mmole）の化合物D4、2.7g（32mmole）のシクロペ
ンタノン、1g（6mmole）のNaBH3CN及び6.5g（16mmole）
のアリクアツト（aliquat）336を500mlの塩化メチレン
及びメタノールの5:2混合物に溶解し、室温で48時間攪
拌した。混合物を過し、濃縮し、次いで400gのシリカ
のクロマトグラフイーにかけた。主要フラクシヨンを濃
縮し、エーテルに溶解し、エタノール性塩酸で酸性化し
た。得られた沈殿を取し、エーテルで洗浄し、真空下
で乾燥することにより4.1gのE3の白色結晶を得た。融点
152℃。
IR（KBr）ν＝3100-2500;1710;770;760cm-1 UV（メタノール）λmax＝242;265;293;302nm M.S.実験式：C19H24N2O 分子量 実験値:296.1888,理論値:296.1888 m/s（％相対強度）296（M+,5.9）;199（23）;98（10
0）． 実施例４ ６−オキソ−10−〔２−（シクロヘキシルメチル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール塩酸塩（E4） 4gの化合物D4及び1.7gのシクロヘキサンカルボキサルデ
ヒドを実施例３の方法により処理することにより3gのE4
の白色結晶を得た。融点184〜186℃。
IR（KBr）ν＝3100-2300;1705;780;cm UV（CH3OH）λmax＝242;265;292;302nm。
Ｍ。S.実験式：C21H28N2O 分子量 実験値:324.2203; 理論値:324.2201. m/e（％相対強度）324（M+,5）:199（30）;170（７）;1
26（100）． 実施例５ ６−オキソ−10−〔２−（４−フルオルベンジル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール塩酸塩（E5） 7g（26mmole）の化合物D4及び4g（32mmole）の４−フル
オルベンズアルデヒドを実施例３の方法で処理すること
により3.1gのE5のベージュ色結晶を得た。融点184〜185
℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;1715;770;750cm-1 UV（CH3OH）λ＝210;242;264;292;302nm Ｍ。Ｓ。実験式：C21H21N2OF。
M.W.実験値:336.1636;理論値:336.1637. m/e（％相対強度）336（M+,5）;199（66）;170（14）;1
44(9);138（58）;109（100）． 実施例６ ６−オキソ−10−〔２−（４−クロルベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール塩酸塩（E6） 5g（19mmole）の化合物D4及び3gの４−クロルベンズア
ルデヒドを実施例３の方法で処理することにより4gのE6
の白色結晶を得た。
融点251〜253℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;1700;760cm-1． UV（CH3OH）λmax＝224;242;265;290;302nm M.S.実験式：C12H21N2OCl． M.W.実験値:352.1344;理論値:352.1342 m/e（％相対強度）352（M+,5）;199（100）;170（34）;
154（100）;143（26）;125（76）． 実施例７ ６−オキソ−10−〔２−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール二塩酸塩（E7） 7g（26mmole）の化合物D4及び3.4gの４−ジメチルアミ
ノベンズアルデヒドを実施例３の方法により処理し、エ
タノール中で再結晶することにより、4gの融点188〜190
℃のE7の白色結晶を得た。
IR（KBr）ν＝3100-2200;1710;770;760cm-1 UV（CH3OH）λmax＝242;265;292;302nm. M.S.実験式：C23H27N3O M.W.実験値:361.2160;理論値:361.2154 m/e（％相対強度）361（M+25）;228（７）;199（43）;1
70（28）;161（46）;134（100）． 実施例８ ６−オキソ−10−〔２−（３−メトキシベンジル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール塩酸塩（E8） 8g（30mmole）の化合物D4、4.6g（33mmole）のメターア
ニスアルデヒド、1.15g（18mmole）のNaBH3CN及び0.6g
（1.5mmole）のアリクアツト（aliquat）336を400mlの
塩化メチレン及びメタノールの5:2混合物に溶解し、室
温で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチ
レン中に取り、100mlの水で洗浄した。有機溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
残渣を乾燥アセトン中に取り、エタノール性塩酸で酸性
化し、次いでアセトン中で再結晶することにより3gのE8
の白色結晶を得た。融点125℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;1700;790;770;740;690cm-1 UV（CH3OH）λmax＝210;242;266;272;292;302nm マススペクトル 実験式：C22H24H2O2 分子量 実験値:348.1839; 理論値:348.1837 m/e（％相対強度）348（M+,2.5）;199（42）;170(10);1
50（62）;121（100）； 実施例９〜12 下記の化合物も同様にして製造した。
６−オキソ−10−〔２−（3,4−ジメトキシベンジル）
アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−
ａ〕インドール塩酸塩（E9） 融点＝126-136℃ IR（KBr）ν＝3100-2400;1700;770;760cm-1 UV（CH3OH）λmax＝208;242;264;292;302nm Ｍ。S.実験式：C23H26N2O3 Ｍ。Ｗ。実験値:378.1944;理論値:378。1943 m/e（％相対強度）378（M+,1.5）;376（22）;199（9
2）;179（100）;152（92）． ６−オキソ−10−〔２−（２−フエニルエチル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール塩酸塩（E10） 融点＝219-221℃ IR（KBr）ν＝3100-2400;1705;770-760;700cm-1 UV（CH3OH）λ＝242;266;292;302nm M.S。実験式：C22H24N2O M.W.実験値:332.1890;実験値:332.1888 m.e.（％相対強度）332（M+,8）;241（３）;212（５）;
199（39）;134（100）;105（58）． ６−オキソ−10−〔２−（１−メチル−２−フエニルエ
チル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（E11） 融点＝208-210℃ IR（KBr）ν＝3100-2500;1710;750;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝242;266;292;302nm. M.S。実験式：C23H26N20 M.W。実験値:346.2042:理論値:346.2045 m/e（％相対強度）346（M+,6）255（25）;148（100）;1
19（41）;91（44）． ６−オキソ−10−〔２−（２−ニトロベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール塩酸塩（E12） 融点206℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;1710;760;750;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝211;242;263;292;302nm Ｍ。Ｓ。実験式：C21H21N3O3 M.W.実験値:363.1582; 理論値:363.15828 m/e（％相対強度） 363（M;,2）;331（２）;328（５）;214（７）;211(15);
199（68）;170（31）;165（100）;156（83）;106(15)． 実施例13 ６−オキソ−10−〔２−（４−アミノベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール二塩酸塩（E13） 7.3gの化合物D15を大気圧下で室温でラネ−ニツケルの
存在下で200mlのエタノール中に溶解して水添した。ク
ラーセル（Clarsel）で過し、エタノール/HClで酸性
化することにより5.3gのE13の鮮黄色結晶が得られた。
融点＝210-215℃ IR（KBr）ν＝3200-2300;1715;770;750cm-1 UV（CH3OH）λmax＝207;243;275;290;302nm M.S.実験式：C21H23N3O M.W.実験値:333.1835;理論値:333.1841 m/e（％相対強度） 333（M+,5）;228（23）;199（92）;170（44）;144（1
9）;143（25）;108（100）。
実施例14及び15 同様にして下記の化合物を製造した。
６−オキソ−10−〔２−（３−アミノベンジル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール二塩酸塩（E14） 融点＝205-210℃ IR（KBr）ν＝3200-2300;1710;770;750;745;690cm-1 UV（CH3OH）λmax＝210;242;270;292;302nm Ｍ。Ｓ。実験式：C21H23N3O M.W。実験値:333.1852; 理論値:333.1841 m/e（％相対強度） 333（M+,3）:199（27）;170（７）;135（56）;106（10
0）。
６−オキソ−10−〔２−（２−アミノベンゾイル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕
インドール二塩酸塩（E15） 融点＝190℃ IR（KBr）ν＝3200-2200;1680;780;760cm-1 UV（CH3OH）λmax＝209;241;265;292;302nm M.S.実験式：C21H23N3O Ｍ。S.実験値:333。1846; 理論値:333.1841 m/e（％相対強度） 333（M+,1）;199(9);170(10);135（29）;106（100）． 実施例16 ６−オキソ−10−〔２−（３−ピリジルメチル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール二塩酸塩（E16） 7gの化合物D4及び3.5gのピリジン−３−アルデヒドを実
施例３の方法で処理することにより3.5gのE16のベージ
ュ色結晶を得た。
融点＝263-266℃（分解） IR（KBr）ν＝3100-2300;2090;1990;1700;750;740;690c
m-1 UV（CH3OH）λmax＝210;242;260;265;292;300nm. M.S。実験式：C20H21N3O Ｍ。E.実験値:319.1683; 理論値:319.16845 m/e（％相対強度） 319（M+,6）;199（62.5）;170（19）;144（４）;121（1
00）;92（94）； 実施例17 ６−オキソ−10−〔２−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール二塩酸塩（E17） 8gの化合物D4及び4gの１−メチル−４−ピペリドンを実
施例８の方法で処理することにより6gの鮮緑色の結晶を
得た。
融点＝306-310℃（分解） IR（KBr）ν＝3100-2300;1705;770;755cm-1 UV（CH3OH）λmax＝207;242;265;292;302nm Ｍ。Ｓ。実験式：C20H27N3O Ｍ。Ｗ。実験値:325。2147; 理論値:325。2154 m/e（％相対強度） 325（M+,2）;199（３）;127（90）;198（18）;196（3
0）;84（25）;70（100）． 実施例18 ６−オキソ−10〔２−（１−チエニルメチル）アミノエ
チル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イン
ドール塩酸塩（E18） 16gの化合物D4及び9gのチオフエン−２−アルデヒドを
実施例８の方法で処理することにより5gのE18のクリー
ム色結晶を得た。
融点＝232℃ IR（KBr）ν＝3000-2300;1705;755;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝206;240;264;292;302nm Ｍ。Ｓ。実験式：C19H20N2OS Ｍ。Ｗ。実験値:324.1303; 理論値:324。1296 m/e（％相対強度） 324（M+,3.3）;199（53）;170(15);126（40）97（10
0）． 実施例19 10−（２−アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド〔1,2−ａ〕インンドール酸塩酸（E19） 15gの化合物D4を、17gのAlCl3及び7gのLiAlH4を150mlの
乾燥エーテル及び150mlの乾燥テトラヒドロフラン中に
懸濁させた懸濁液に少量ずつ添加した。これを室温で１
時間放置し、次いで過剰の水素化物を水及び水酸化ナト
リウムで破壊した。これをクラーセル（Clarsel）で
過し、濃縮し、CH2Cl2中に取り、溶液を水洗し、乾燥さ
せ、エタノール/HClで酸性化することにより10gのE19の
白色結晶を得た。
融点＝288-290℃ IR（KBr）ν＝3300-2400;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝240;285;296nm Ｍ。Ｓ。実験式：C14H18N2 Ｍ。Ｗ。実験値:214.1469; 理論値:214。1469 m/e（％相対強度） 214（M+,18）;184（100）;156（11） 実施例20 10−〔２−（４−ジメチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インン
ドール二塩酸塩（E20） 7.5gの化合物E7を実施例19の方法にかけることにより7.
1gのE20の白色結晶を得た。
融点＝190℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝215;228;267;295nm。
Ｍ。Ｓ。実験式：C23H29N3 M.W.実験値:347.2356; 理論値:347.2361 m/e（％相対強度） 347（M+,10）;345（2.5）;214（2.5）;189（85）;162
（12）;156(10);134（100）。
実施例21 10−〔２−ベンジルアミノエチル〕−6,7,8,9−テトラ
ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インンドール塩酸塩（E21） 方法１ 5.5gの化合物D14を実施例19の方法にかけることにより5
gのE21の白色結晶を得た。
融点＝203℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;750-740;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝214;228;260;285;295nm Ｍ。Ｓ。実験式：C21H24N2 Ｍ。W.実験値:304.1938; 理論値:304.1939 m/e（％相対強度） 304（M+,5）;185（100）;184（81）;196（11）;120
（７）;91（24）． 方法２ アミドD16を実施例19の方法で還元し、目的化合物E21を
製造した。
実施例22 ２−メチル−10−（２−ベンジルアミノエチル）−6,7,
8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩
（E22） 10gの化合物D19を実施例19に記載したように還元するこ
とにより6gのE22の白色結晶を得た。
融点＝226℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;790;750;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝212;232;280;290;300nm M.S.実験式：C22H26N2 M.W.実験値:318.2095; 理論値:318.2096 m/e（％相対強度） 318（M+,8）;199（100）;198（100）;170（11）;120
（５）;91（19）． 実施例23 10−（２−アミノエチル）−5a,6,7,8,9,10−ヘキサヒ
ドロピリド〔1,2−ａ〕インドール二塩酸塩（E23） 6gの化合物D4を50mlのジメチルスルホキシド中溶液にし
て、これに2gのNaBH4を添加し、次いで5mlのメタンスル
ホン酸の25mlをジメチルスルホキシド中溶液を少量ずつ
添加した。室温で１晩放置後、水酸化ナトリウムで中和
し、抽出し、酸性化することにより3gのE23の白色結晶
を得た。
融点＝210℃ IR（KBr）ν＝3300-2400;735cm-1 UV（CH3OH）λmax＝213;256;302nm M.S。実験式：C14H20N2 M.W.実験値:216.1625; 理論値:216.16264 m/e（％相対強度） 216（M+,24）;214（18）;198（６）;184（100）;172（4
2）;156（13）;144（６）;143（６）;130（13）。
実施例24 10−〔２−（３−ジメチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール二塩酸塩（E24） 化合物D17を実施例19の方法で還元することにより6.8g
のE24の白色結晶を得た。融点208℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;790;750;690cm-1 UV（CH3OH）λmax＝232;262;284;295nm M.S。実験式：C23H29N3 M.W。実験値:347.2357; 理論値:347.2361 m/e（％相対強度） 347（M+,1）;345（７）;185（59）;184（100）;156（1
2）;151（21）;150（24）;134（24）． 実施例25 10−（２−ベンジルアミノエチル）−5a,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール二塩酸塩（E
25） 90mlのニトロメタンに溶解した9.4gの化合物E21に10gの
KBH4を添加し、次いで12mlのメタンスルホン酸を滴下し
た。この添加終了１時間後、慎重に中和し、抽出し、酸
性化することにより10gのE25の白色結晶を得た。
融点＝140-145℃ IR（KBr）ν＝3100-2200;750;700cm-1 UV（CH3OH）λmax＝216;257;302nm M.S.実験式：C21H26N2 M.W.実験値:306.2102; 理論値:306.2095 m/e（％相対強度） 306（M+,22）;198（29）;185（37）;184（46）;172（4
8）;171（44）;135（26）;107（100）． 実施例26 10−〔２−（４−エチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール二塩酸塩（E26） 7.2gの化合物D18を実施例19の方法で還元することによ
り6gのE26の黄色結晶を得た。
融点＝222℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;800;760;730cm-1 UV（CH3OH）λmax＝212;230;262;284;292nm M.S.実験式：C23H29N3 M.W.実験値:347。2354; 理論値:347.2361 m/e（％相対強度） 347（M+,2）;345（２）;214(9);285（71）;284（100）;
156（12）;134（36）． 実施例27 10−〔２−（３−アミノベンジル）アミノエチル〕−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール二塩
酸塩（E27） 10gの化合物D5を500mlのテトラヒドロフラン中の8gのLi
AlH4及び20gのAlCl3で還元し、次いで実施例19の方法で
処理することにより、5gのE27の鮮明な栗色の結晶を得
た。
融点＝220-230℃（分解） IR（KBr）ν＝3200-2300;790;740;690cm-1 UV（CH3OH）λmax＝214;230;284;292nm Ｍ。Ｓ。実験式：C21H25N3 Ｍ。Ｗ。実験値:319。2025; 理論値:319.2048 m/e（％相対強度） 319（M+,3）;185（100）;184（68）;156（11）;135
（６）;106（24） 実施例28 ６−オキソ−10−〔２−（3,4−メチレンジオキシベン
ジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩（E28） 10gの化合物D4及び6.5gのピペロナールを参考例15の方
法で処理することにより5.5gのE28のはがね色結晶を得
た。
融点＝129-130℃ IR（KBr）ν＝3100-2400;1710;800;770;750;630cm-1 UV（CH3OH）λmax＝212;242;270;290nm Ｍ。Ｓ。実験式：C22H22N2O3 Ｍ。Ｗ。実験値:362.1624; 理論値:362。1630 m/e（％相対強度） 362（M+,3）360（３）;199（30）;170（12）;164（1
7）;143（５）;136（100）。
実施例29 10−〔２（3,4−メチレンジオキシベンジル）アミノエ
チル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール塩酸塩（E29） 4gの化合物E28を実施例19の方法で還元することにより3
gのE29の白色結晶を得た。
融点＝196℃ IR（KBr）ν＝3100-2300;810;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝213;228;288;294nm M.S.実験式：C22H24N2O2 Ｍ。W.実験値:348.1842; 理論値:348。1837 m/e（％相対強度） 348（M+,3.5）;346（２）;298（３。５）;185（100）;1
84（81）;156（12）;135（38）。
実施例30 ６−オキソ−10−〔２−（２−ニトロフエニル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕イン
ドール塩酸塩（E30） 13gの化合物D4及び7gの１−フルオル−２−ニトロベン
ゼンを100mlのピリジン中で16時間還流加熱した。次い
で、混合物を室温で冷却し、10mlの10N水酸化アンモニ
ウムを添加し、混合物を濃縮乾固した。残渣を100mlの
エタノールでスラリー化し、炉取し、沈殿を100mlの水
で洗浄し、かくして14gのE30の結晶を得た。
融点170℃ 実施例31 ６−オキソ−10−〔２−（４−アミノフエニル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール塩酸塩（E31） 10gの化合物D7を100mlのジメチルホルムアミド（DMF）
中で15mlのエタノール/HCl及び1gのラネ−ニツケルで50
℃にて水素50バール下で16時間還元した。仕上げの後、
8.5gのE32の結晶を得た。
融点＝180℃ IR（KBr）ν＝3300-2400;1700;1650;1620;750cm1 M.S.実験式：C20H21N3O Ｍ。W.実験値:319.1690; 理論値:319.1684 m/e（％相対強度） 319（M+,12.5）;199（9.4）;144（11）;121（100）;108
（26）。
実施例32 ６−オキソ−10−〔２−（２−アミノフエニル）アミノ
エチル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕イン
ドール塩酸塩（E32） 10gのニトロ誘導体E30を100mlのDMF及び15mlのエタノー
ル/HCl中で1gのラネ−ニツケルの存在下で50℃で50気圧
の水素下で16時間還元した。仕上げの後、8gの塩酸塩E3
2の白色結晶を得た。
融点225℃ IR（KBr）ν＝3400;3000-2400;1700;1620;750cm-1 M.S。実験式：C20H21N3O Ｍ。W.実験値:319.1690; 理論値:319。168452 m/e（％相対強度） 319（M+,23）;199（19）;121（100）;94（18）． 実施例33 10−〔２−（４−アミノフエニル）アミノエチル〕−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドール二塩
酸塩（E33） 8gの化合物E31を3gのLiAlH4及び8gのAlCl3の300mlのエ
ーテル中溶液にゆつくり添加した。24時間還流加熱後、
反応は完結していなかつたので、同一容積の還元性混合
物を添加し、再び24時間還流加熱した。処理後、塩基を
エタノール性塩酸で酸性化し、塩をアセトン中で再結晶
することにより1.8gのE33の結晶を得た。
融点＝206℃ IR（KBr）ν＝3420;3100-2400;1510;1460;730cm-1 実施例34 10−〔２−（２−アミノフエニル）アミノエチル〕−6,
7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インドール塩酸塩
（E34） 17.3gの化合物E32を、7gのLiAlH4及び17gのAlCl3の300m
lのテトラヒドロフラン中溶液にゆつくり添加した。混
合物を24時間還流加熱し、次いで処理した。塩基をメタ
ノールで酸性化することにより4.8gの塩酸塩E34を得
た。
融点＝218℃ IR（KBr）ν＝3410;3000-2400;1610;1500;1460;730cm-1 実施例35 10−〔２−（３−ピバロイルアミノベンジル）アミノエ
チル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール二塩酸塩（E35） 6.5gの化合物D8を、LiAlH4（3.3g）、AlCl3（7.3g）及
びエーテル（200ml）の混合物で還元した。仕上げし、E
tOH/HClで酸性化した後、塩酸塩を酢酸エチルから結晶
化することにより4.5gのE35の結晶を得た。
融点＝224℃ IR（KBr）ν＝3400;3100-2400;1560;1460;730cm-1 UV（CH3OH）λmax＝230;257;286;294nm M.S.実験式：C26H35N3 m/e（％相対強度） 389（M+,5）;186(15);185（100）;184（51）;176(15);1
56（６）． 実施例36 10−〔２−（３−テチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インドー
ル二塩酸塩（E36） 10gの化合物D9を実施例35の方法で還元し、次いで酸性
化し、4:1アセトン／エタノール混合物中で再結晶する
ことにより3.9gの塩酸塩E36を得た。
融点＝218℃ IR（KBr）ν＝3500;3100-2400;1560;1450;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝230;256;286;293nm。
Ｍ。Ｓ。実験式：C23H29N3 M.W,実験値:347。2356; 理論値:347。23613 m/e（％相対強度） 347（M+,4）;186(15);185（100）;184（49）;134（3
6）． 実施例37 10−〔２−（３−ピペリジノベンジル）アミノエチル〕
−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インドール三
塩酸塩（E37） 8gの化合物D10を実施例35の方法で還元し、酸性化し、
塩酸塩を酢酸エチルで酸性化することにより6.5gのE37
の結晶を得た。
IR（KBr）ν＝3400;3100-2400;1600;1460;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝228:265;294nm M.S.実験式：C26H33N3 M.W.実験値:387.2663; 理論値:387.267433 m/e（％相対強度） 387（M+７）;202（53）;185（100）;184（55）;174（4
1）； 実施例38 10−〔２−（３−ジイソプロピルアミノベンジル）アミ
ノエチル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕イ
ンドール三塩酸塩（E38） 4.5g化合物D11を実施例35の方法で還元した。酸性化に
より3.9gの塩酸塩38を得た。
融点＝180℃ IR（KBr）ν＝3400;3100-2400;1600;1460;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝229;258;295nm 実施例39 10−〔２−（３−メチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インドー
ル三塩酸塩（E39） 7.9gの化合物D12を実施例35の方法で還元した。酢酸エ
チルを酸性化することにより4.7gの塩酸塩E39を得た。
融点＝204℃ IR（KBr）ν＝3400;3100-2400;1600;1460;745cm-1 UV（CH3OH）λmax＝228;256;288;293nm Ｍ。Ｓ。実験式：C22H27N3 Ｍ。Ｗ。実験値:333。2193; 理論値:333。220486 m/e（％相対強度） 333（M+６）;190（16）;189（100）;188（55）;156
（８）;120（30） 実施例40 10−〔２−（３−ピロリジノベンジル）アミノエチル〕
−6,7,8,9−テトラドロピリド〔1,2−ａ〕インドール三
塩酸塩（E40） 8.4gの化合物D13を実施例35の方法により還元し、酢酸
エチルで酸性化することにより64gの塩酸塩E40を得た。
融点＝134-138℃ IR（KBr）ν＝3400;3100-2400;1600;740cm-1 UV（CH3OH）λmax＝228;255;293nm 同様に以下の化合物を製造した。
10−〔２−（３−ジエチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール二塩酸塩（E41） 10−〔２−（４−ジエチルアミノベンジル）アミノエチ
ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
ール二塩酸塩（E42） 薬理学的データ ラツトにおけるトリエチル錫誘発脳浮腫 トリエチル錫クロリドを2mg/kgの投与量で１日１回の投
与で５日間連続して経口投与することにより脳浮腫を誘
発する。試験物質も1mg100mg体重の投与量で水溶液また
は懸濁液として１日２回経口投与する。これらの投与は
５日間の錫による中毒の間与える。各群10匹の特異病原
体不含（SPF）ウイスター系ラツト（１体重280±10g）
３群を各試験化合物に使用する。
−１対照群 −トリエチル錫で中毒された１群 −トリエチル錫で中毒され試験化合物で処理された１
群。
ラツトは５日目の晩に致死させ、脳を取出し、即時及び
定量まで乾燥後、秤量し、各脳の含水量を計算する。
〔H2O〕＝即時重量−乾燥重量 次いで、下記のものを計算する。
−各群の平均含水量（Ｍ±Sm％） −投与化合物による保護指数ｐ 有意性を評価する。
−Studentのｔ検定による；＊＊＊ｐ＜0.001,＊＊ｐ＜
0.01,＊ｐ＜0.05 −またはDarmoisのｔ′検定による；△＝有意得られた
結果を第１表にまとめた。
毒性 上記試験において何ら毒性作用は観察されなかつた。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−140992（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，39〔22〕, （1983），ＰＰ．3657−3668

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
    はハロゲンであり、 R2およびR3はいずれも水素であるか、または一緒になっ
    て結合を表し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4お
    よびR5は一緒になってオキソ基を表し、 R6は水素；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C3-7シ
    クロアルキル−C1-4アルキル；フェニルもしくはフェニ
    ルC1-7アルキル｛ここで、フェニル部分は１または２個
    のハロゲン、オルト−ニトロ、メターもしくはパラ−メ
    トキシ、メチルまたはNR8R9（式中、R8及びR9は各々独
    立して水素またはC1-6アルキルであるか、またはR8及び
    R9は一緒になってC2-6ポリメチレンである）により置換
    されていてもよく、またはメチレンジオキシまたはエチ
    レンジオキシにより3,4−ジ置換されていてもよい｝；
    またはチエニル−C1-4アルキル、ピリジルC1-4アルキル
    またはＮ−メチル置換されていてもよいピペリジル）で
    あり、 そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕 で表されることを特徴とする抗低酸素症活性及び／また
    は脳酸素不足に対する活性を有する化合物。
  2. 【請求項２】式（II） 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びR7は特許請求の範囲第
    （１）項におけると同一の意義を有し、そして R6 1は水素； C1-4アルキル； C5-7シクロアルキル；または フルオル、クロル、ブロム、NR8R9（式中、R8及びR9は
    特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有す
    る）、メトキシまたはニトロによりモノ置換されていて
    もよいフェニルC1-7アルキルである〕で表される特許請
    求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が水素であり、R2及びR3が結合であり、
    R4及びR5がオキソ基であり、かつR7が水素であるとき、
    R6またはR6 1は水素またはベンジル以外であることを条
    件とする式（１）で表される特許請求の範囲第（１）項
    におけると同一の意義を有する化合物または式（II）で
    表される特許請求の範囲第（２）項におけると同一の意
    義を有する化合物。
  4. 【請求項４】式（IIa） （式中、R2，R3，R6 1及びR7は特許請求の範囲第（２）
    項におけると同一の意義を有する）で表される特許請求
    の範囲第（３）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（IIb） 〔式中、R1，R2，R3及びR7は特許請求の範囲第（１）項
    におけると同一の意義を有し、R6 2はNR8R9（式中、R8及
    びR9は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
    を有する）によりモノー置換されていてもよいフェニル
    C1-4アルキルである〕で表される特許請求の範囲第
    （４）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2およびR3が結合を表す特許請求の範囲第
    （３）〜（５）項のいずれか一つの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R6，R6 1またはR6 2がベンジルまたは１−メ
    チル−２−フェニルエチルであり、フェニル部分におい
    てNR8R9によりモノ置換されていてもよい、特許請求の
    範囲第（３）〜（６）項のいずれか一つの項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R6，R6 1またはR6 2が１または２個のメチル
    またはエチル基により置換されていてもよいアミノによ
    りメタ−またはパラ−置換されたベンジルまたは１−メ
    チル−２−フェニルエチルである特許請求の範囲第
    （７）項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R7が水素である特許請求の範囲第（３）〜
    （８）項のいずれか一つの項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1が水素である特許請求の範囲第（３）
    〜（９）項のいずれか一つの項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が２−メチル−６−オキソ−10−
    （２−アミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
    〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）
    項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】化合物が６−オキソ−10−（２−イソプ
    ロピルアミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
    〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）
    項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】化合物が６−オキソ−10−（２−シクロ
    ペンチルアミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
    ド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物が６−オキソ−10−〔２−（シク
    ロヘキシルメチル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラ
    ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の
    範囲第（３）項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】化合物が６−オキソ−10−〔２−（４−
    フルオルベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラ
    ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の
    範囲第（３）項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】化合物が６−オキソ−10−〔２−（４−
    クロルベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】化合物が６−オキソ−10−〔２−（４−
    ジメチルアミノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−
    テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許
    請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】化合物が６−オキソ−10−〔２−（３−
    メトキシベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラ
    ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の
    範囲第（３）項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】化合物が６−オキソ−10−〔２−（3,4
    −ジメトキシベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テ
    トラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請
    求の範囲第（３）項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】化合物が６−オキソ−10−〔２−（２−
    フェニルエチル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】化合物が６−オキソ−10−〔２−（１−
    メチル−２−フェニルエチル）アミノエチル〕−6,7,8,
    9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特
    許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】化合物が６−オキソ−10−〔２−（２−
    ニトロベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】化合物が６−オキソ−10−〔２−（４−
    アミノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】化合物が６−オキソ−10−〔２−（３−
    アミノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】化合物が６−オキソ−10−〔２−（２−
    アミノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】化合物が６−オキソ−10−〔２−（３−
    ピリジルメチル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】化合物が６−オキソ−10−〔２−（１−
    メチル−４−ピペリジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−
    テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許
    請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】化合物が６−オキソ−10−〔２−（１−
    チエニルメチル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】化合物が10−（２−アミノエチル）−6,
    7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールであ
    る特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】化合物が10−〔２−（４−ジメチルアミ
    ノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ
    ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】化合物が10−〔２−ベンジルアミノエチ
    ル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
    ールである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】化合物が２−メチル−10−（２−ベンジ
    ルアミノエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔1,2
    −ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）項記載
    の化合物。
  33. 【請求項３３】化合物が10−（２−アミノエチル）−5
    a,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリド〔1,2−ａ〕インド
    ールである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】化合物が10−〔２−（３−ジメチルアミ
    ノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ
    ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】化合物が10−（２−ベンジルアミノエチ
    ル）−5a,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリド〔1,2−ａ〕
    インドールである特許請求の範囲第（３）項記載の化合
    物。
  36. 【請求項３６】化合物が10−〔２−（４−エチルアミノ
    ベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピ
    リド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  37. 【請求項３７】化合物が10−〔２−（３−アミノベンジ
    ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
    〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）
    項記載の化合物。
  38. 【請求項３８】化合物が６−オキソ−10−〔２−（3,4
    −メチレンジオキシベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,
    9−テトラヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特
    許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】化合物が10−〔２−（3,4−メチレンジ
    オキシベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  40. 【請求項４０】化合物が６−オキソ−10−〔２−（２−
    ニトロフェニル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】化合物が６−オキソ−10−〔２−（４−
    アミノフェニル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  42. 【請求項４２】化合物が６−オキソ−10−〔２−（２−
    アミノフェニル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範
    囲第（３）項記載の化合物。
  43. 【請求項４３】化合物が10−〔２−（４−アミノフェニ
    ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
    〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）
    項記載の化合物。
  44. 【請求項４４】化合物が10−〔２−（２−アミノフェニ
    ル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
    〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第（３）
    項記載の化合物。
  45. 【請求項４５】化合物が10−〔２−（３−ピバリルアミ
    ノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ
    ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】化合物が10−〔２−（３−エチルアミノ
    ベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピ
    リド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  47. 【請求項４７】化合物が10−〔２−（３−ピペリジノベ
    ンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
    ド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  48. 【請求項４８】化合物が10−〔２−（３−ジイソプロピ
    ルアミノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラ
    ヒドロピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の
    範囲第（３）項記載の化合物。
  49. 【請求項４９】化合物が10−〔２−（３−メチルアミノ
    ベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピ
    リド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  50. 【請求項５０】化合物が10−〔２−（３−ピロリジノベ
    ンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
    ド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  51. 【請求項５１】化合物が10−〔２−（３−ジエチルアミ
    ノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ
    ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  52. 【請求項５２】化合物が10−〔２−（４−ジエチルアミ
    ノベンジル）アミノエチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ
    ピリド〔1,2−ａ〕インドールである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  53. 【請求項５３】化合物が医薬として適当な塩の形態であ
    る特許請求の範囲第（１）〜（52）の何れか一つの項記
    載の化合物。
  54. 【請求項５４】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
    はハロゲンであり、 R2およびR3はいずれも水素であるか、または一緒になっ
    て結合を表し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4お
    よびR5は一緒になってオキソ基を表し、 R6は水素；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C3-7シ
    クロアルキル−C1-4アルキル；フェニルもしくはフェニ
    ルC1-7アルキル｛ここで、フェニル部分は１または２個
    のハロゲン、オルト−ニトロ、メタ−もしくはパラ−メ
    トキシ、メチルまたはNR8R9（式中、R8及びR9は各々独
    立して水素またはC1-6アルキルであるか、またはR8及び
    R9は一緒になってC2-6ポリメチレンである）により置換
    されていてもよく、またはメチレンジオキシまたはエチ
    レンジオキシにより3,4−ジ置換されていてもよい｝；
    またはチエニル−C1-4アルキル、ピリジルC1-4アルキル
    またはＮ−メチル置換されていてもよいピペリジル）で
    あり、 そして R7は水素またはC1-4アルキルである、 ただし、R1が水素であり、R2及びR3が結合であり、R4及
    びR5がオキソ基であり、かつR7が水素であるとき、R6は
    水素またはベンジル以外である〕で表されることを特徴
    とする抗低酸素症活性及び／または脳酸素不足に対する
    活性を有する化合物の製造方法であって、 式（Ｖ） 〔式中、R1，R4及びR5は前記式（Ｉ）におけると同一の
    意義を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′はC
    1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、C1-6アルカノイルまたはフェニルC1-7アルカノイル
    から選択されるアミノ保護基または前記式（Ｉ）におけ
    ると同一の意義を有するR6であり、ここでR6中に存在す
    る場合のフェニル部分上の任意のアミノ置換基は前記保
    護基の何れかで保護されていてもよく、そしてR7′は前
    記と同一の意義を有するアミノ保護基または前記式
    （Ｉ）におけると同一の意義を有するR7である）であ
    る〕で表される化合物を式（Va） で表される化合物に式（Ｖ）における特定の基Ｙに応じ
    従来の通常の条件の下で変換し、次いで、任意のR6′ま
    たはR7′アミノ保護基を除去し、R6中のいかなる保護さ
    れたアミノ置換基も脱保護し、R6及び／またはR7を他の
    R6またはR7に相互転換し、R2／R3結合を還元し、かつ／
    またはR4／R5がオキソであるとき、オキソ基を還元して
    R4及びR5がいずれも水素である化合物を与え、かつ／ま
    たは医薬として適当な塩を形成することからなることを
    特徴とする前記式（Ｉ）記載の化合物を製造する方法。
  55. 【請求項５５】式（II） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
    はハロゲンであり、 R2およびR3はいずれも水素であるか、または一緒になっ
    て結合を表し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4お
    よびR5は一緒になってオキソ基を表し、 R6 1は水素； C1-4アルキル； C5-7シクロアルキル；または フルオル、クロル、ブロム、NR8R9（式中、R8及びR9は
    各々独立して水素またはC1-6アルキルであるか、または
    R8及びR9は一緒になってC2-6ポリメチレンである）、メ
    トキシまたはニトロによりモノ置換されていてもよいフ
    ェニルC1-7アルキルであり、 そして R7は水素またはC1-4アルキルである、 ただし、 R1が水素であり、R2及びR3が結合であり、R4及びR5がオ
    キソ基であり、かつR7が水素であるとき、R6 1は水素ま
    たはベンジル以外である〕で表されることを特徴とする
    抗低酸素症活性及び／または脳酸素不足に対する活性を
    有する化合物の製造方法であって、 式（Ｖ） 〔式中、R1，R4及びR5は前記式（II）におけると同一の
    意義を有し、そしてＹはCH2NR6′R7′（式中、R6′はC
    1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、C1-6アルカノイルまたはフェニルC1-7アルカノイル
    から選択されるアミノ保護基または前記式（II）におけ
    ると同一の意義を有するR6′であり、ここでR6′中に存
    在する場合のフェニル部分上の任意のアミノ置換基は前
    記保護基の何れかで保護されていてもよく、そしてR7′
    は前記と同一の意義を有するアミノ保護基または前記式
    （Ｉ）におけると同一の意義を有するR7である）であ
    る〕で表される化合物を式（Va） で表される化合物に式（Ｖ）における特定の基Ｙに応じ
    従来の通常の条件の下で変換し、次いで、任意のR6′ま
    たはR7、アミノ保護基を除去し、R6′中のいかなる保護
    されたアミノ置換基も脱保護し、R6′及び／またはR7を
    他のR6′またはR7に相互転換し、R2／R3結合を還元し、
    かつ／またはR4／R5がオキソであるとき、オキソ基を還
    元してR4及びR5がいずれも水素である化合物を与え、か
    つ／または医薬として適当な塩を形成することからなる
    ことを特徴とする前記式（II）記載の化合物を製造する
    方法。
  56. 【請求項５６】式（IIa） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
    はハロゲンであり、 R2およびR3はいずれも水素であるか、または一緒になっ
    て結合を表し、 R6 1は水素； C1-4アルキル； C5-7シクロアルキル；または フルオル、クロル、ブロム、NR8R9（式中、R8及びR9は
    各々独立して水素またはC1-6アルキルであるか、または
    R8及びR9は一緒になってC2-6ポリメチレンである）、メ
    トキシまたはニトロによりモノ置換されていてもよいフ
    ェニルC1-7アルキルであり、そして、 R7は水素またはC1-4アルキルである、 ただし、R1が水素でありかつR6′が水素以外である〕で
    表されることを特徴とする抗低酸素症活性及び／または
    脳酸素不足に対する活性を有する化合物の製造方法であ
    って、 式（Vb） で表される化合物をアルキル化し、次いで、または同時
    にオキソ基を還元し、そして所望ならばインドール2,3
    二重結合を還元し、かつ／または医薬として適当な塩を
    形成することからなることを特徴とする前記式（IIa）
    記載の化合物を製造する方法。
  57. 【請求項５７】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
    はハロゲンであり、 R2およびR3はいずれも水素であるか、または一緒になっ
    て結合を表し、 R4は水素であり、そしてR5は水素であるか、またはR4お
    よびR5は一緒になってオキソ基を表し、 R6は水素；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C3-7シ
    クロアルキル−C1-4アルキル；フェニルもしくはフェニ
    ルC1-7アルキル｛ここで、フェニル部分は１または２個
    のハロゲン、オルト−ニトロ、メタ−もしくはパラ−メ
    トキシ、メチルまたはNR8R9（式中、R8及びR9は各々独
    立して水素またはC1-6アルキルであるか、またはR8及び
    R9は一緒になってC2-6ポリメチレンである）により置換
    されていてもよく、またはメチレンジオキシまたはエチ
    レンジオキシにより3,4−ジ置換されていてもよい｝；
    またはチエニル−C1-4アルキル、ピリジルC1-4アルキル
    またはＮ−メチル置換されていてもよいピペリジル）で
    あり、 そして R7は水素またはC1-4アルキルである〕 で表される抗低酸素症活性及び／または脳酸素不足に対
    する活性を有する化合物またはその医薬として適当な塩
    及び医薬として適当な担体からなることを特徴とする脳
    血管障害及び脳の老化に関連した障害の治療用医薬組成
    物。
  58. 【請求項５８】式（II） 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びR7は特許請求の範囲第
    （57）項におけると同一の意義を有し、そして R6 1は水素； C1-4アルキル； C5-7シクロアルキル；または フルオル、クロル、ブロム、NR8R9（式中、R8及びR9は
    特許請求の範囲第（57）項におけると同一の意義を有す
    る）、メトキシまたはニトロによりモノ置換されていて
    もよいフェニルC1-7アルキルである〕で表される抗低酸
    素症活性及び／または脳酸素不足に対する活性を有する
    化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適
    当な担体からなる特許請求の範囲第（57）項記載の医薬
    組成物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3677101D1 (de) 1985-06-28 1991-02-28 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Tetrahydropyrido-(1,2-a)-indolderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
EP0252643A1 (en) 1986-07-01 1988-01-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them
CA1329597C (en) * 1986-12-22 1994-05-17 Dagmar Hoeltje Derivatives of tetrahydropyrido[1,2-a]indole
US5290785A (en) * 1988-09-27 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ischemic diseases
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
EP1693366A1 (en) * 1998-12-11 2006-08-23 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT 6 receptor ligands
DK1149078T3 (da) * 1998-12-11 2006-07-10 Univ Virginia Commonwealth Selektive 5-HT6-receptorligander
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US7608626B2 (en) 2004-11-01 2009-10-27 Wyeth Substituted indolizines and derivatives as CNS agents
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1550496A (en) * 1976-12-31 1979-08-15 Logeais Labor Jacques 1,2,3,3a4,5-hexahydro-canthine derivatives a process for their preparation and their therapeutic applications
US4328343A (en) * 1978-03-13 1982-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cobalt-catalyzed one-step synthesis of annulated pyridines
EP0036269A1 (en) * 1980-03-15 1981-09-23 Beecham Group Plc Substituted benzamides
US4595688A (en) * 1983-06-23 1986-06-17 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof
DE3677101D1 (de) * 1985-06-28 1991-02-28 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Tetrahydropyrido-(1,2-a)-indolderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９〔２２〕，（１９８３），ＰＰ．３６５７−３６６８

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EP0167901A3 (en) 1987-05-13
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ES8704165A1 (es) 1987-03-16
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ES8701157A1 (es) 1986-11-16
ES552653A0 (es) 1987-03-16
JPS6130587A (ja) 1986-02-12
ES544729A0 (es) 1986-11-16
ES8704164A1 (es) 1987-03-16

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