JPH09508637A

JPH09508637A - ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール

Info

Publication number: JPH09508637A
Application number: JP7520951A
Authority: JP
Inventors: フォーブズ，アイアン・トムソン; ジョーンズ，グラハム・エルジン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-02-10
Filing date: 1995-02-06
Publication date: 1997-09-02
Also published as: WO1995021844A1; EP0743946A1; GB9402542D0

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹とは、一緒になって結合を形成するか、または、Ｒ²とＲ¹⁰もしくはＲ³とＲ¹¹とは、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し、ｎ≠５、２または３である］で示される化合物。式(Ｉ)で示される化合物は、５ＨＴＣ_2Cレセプタ拮抗活性を有し、ある主の化合物は、有効な５ＨＴ_2B拮抗薬である。本発明の化合物は、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振および病的飢餓などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用由来の禁断症状、精神分裂病、ならびに脊髄損傷および／または水頭症の如き頭部損傷に関する障害などのＣＮＳ障害の治療に有用なものであると思われる。本発明の化合物は、また、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに斑状水腫および網膜症などの微小血管疾患の治療に有用なものであることも予想される。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ２Ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ９２／０５１７０には、５ＨＴ_1Cレセプタ拮抗活性を有することが開示されているある種の尿素誘導体が開示されている。最近、５ＨＴ_1Cレセプタは、５ＨＴ_2Cレセプタとして再分類された[ピー・ハーティグ（Ｐ.Ｈartig）ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔrends in Ｐharmacologica l Ｓciences）（ＴＩＰＳ）１９９３]。今、５ＨＴ_2Cレセプタ拮抗活性を有することが判明した構造的に異なる化合物類が見いだされた。本発明の化合物のいくつかまたは全ては、有効な５ＨＴ_2Bレセプタ拮抗薬でもあり、該５ＨＴ_2Bレセプタは、基底部（fundus）レセプタとして従前に知られている[ピー・ハーティグら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（ＴＩＰＳ）１９９３]。５ＨＴ_2C／５ＨＴ_2Bレセプタ拮抗薬は、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振および病的飢餓などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用由来の禁断症状、精神分裂病、ならびに脊髄損傷および／または水頭症の如き頭部損傷に関連する障害などのＣＮＳ障害の治療において有用なものであると思われる。本発明化合物は、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに斑状水腫および網膜症などの微小血管疾患の治療に有用なものであることも予想される。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹とは、一緒になって結合を形成するか、または、Ｒ²とＲ¹ ⁰ もしくはＲ³とＲ¹¹とは、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹²またはＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）、Ｓ(Ｏ)_nＲ¹⁷またはＳ(Ｏ)_nＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルでありｎは、２または３であり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである］で示される化合物またはその塩を提供するものである。Ｃ_1-6アルキル部分は、直鎖状または分枝鎖状であり得、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピルなどのＣ_1-3アルキルである。好適には、Ｒ¹は、水素またはメチル、エチルもしくはプロピルなどのＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ¹は、メチルなどのＣ_1-6アルキルである。好適には、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、一緒になって結合を形成するか、または、Ｒ²とＲ¹⁰もしくはＲ³とＲ¹¹とは、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成する。好ましくは、Ｒ²は、水素である。好ましくは、Ｒ³は、水素である。インドリン構造において、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、好ましくは、水素である。好適には、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹²またはＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）、Ｓ(Ｏ)_nＲ¹⁷またはＳ(Ｏ)_nＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、ハロ、カルバモイル、Ｃ_1-6 アルコキシまたはトリフルオロメチルである。好適には、Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁵は、水素である。好適には、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルである。基Ｒ⁷は、インドール環またはイドリン環のフェニル部分におけるいずれかの空位に、すなわち、インドールまたはインドリン環の４位、６位または７位に結合することができる。好ましくは、Ｒ⁷は、水素である。好適には、基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−は、エチレンまたはプロピレン基を形成し、各々、Ｃ_1-6アルキルによって置換され得る。基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−は、インドールまたはインドリン環の４位または６位に結合することができ、好ましくは、６位に結合する。好ましくは、基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−は、エチレンである。式(Ｉ)で示される特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、５−メチル−１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）− ５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル −１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−ジメチルアミノフェニルカルバモイル）−５− メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドールまたはその医薬的に許容される塩。式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、慣用的な医薬的に許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成させることができる。式(Ｉ)で示される化合物は、水和物などの溶媒和物を形成してもよく、本発明は、これらの形態にも及ぶ。本明細書で引用する場合、「式(Ｉ)で示される化合物」なる用語は、これらの形態も含むと解される。Ｒ¹（インドールにおける）および／またはＲ⁵が水素である場合、または、Ｒ⁴ がヒドロキシまたはＮＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち少なくとも１つが水素である場合、式(Ｉ)で示される化合物は、１種類以上の形態で互変異性体的に存在する。本発明は、これらならびにいずれかの他の互変異性体形およびその混合物にまで及ぶ。式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、鏡像異性体を含む立体異性体形で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体形の各々およびラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで及ぶ。種々の立体異性体形は、常法によってお互いに分離されるか、立体特異的または不斉合成によって、所定の異性体が得られる。本発明は、（ａ）式(II)：で示される化合物を式(III)：［式中、ＡおよびＲ⁶は、カップリングした場合に−ＮＲ⁵'ＣＯ部分を形成するために必要な適切な官能基を含有しており、Ｒ⁵'は、式(Ｉ)における定義と同じＲ⁵またはそれに転換可能な基であり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、可変基Ｒ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'およびＲ⁷'は、各々、式(Ｉ)における定義と同じＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴およびＲ⁷またはそれに転換可能な基である］で示される化合物とカップリングさせ、次いで、所望により、いずれかの適切な順序で、Ｒ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁷ 'を、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互転換させ、次いで、その医薬的に許容される塩を形成させるか；または（ｂ）式(IV)：［式中、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、Ｒ⁷'、Ｒ¹³'およびＲ¹⁴'は、式(II)および(III)における定義と同じであり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＣおよびＤは、式 (III)における定義と同じＲ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'およびＲ¹¹'によって置換されているインドールまたはインドリン環を形成するのに必要な適切な官能基を含有する］で示される化合物を環化させ、次いで、所望により、いずれかの適切な順序で、Ｒ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁷'を、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互転換させ、次いで、その医薬的に許容される塩を形成させることからなる式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。基ＡおよびＲ⁶の好適な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｒ⁶が−Ｈであるか、（ii）Ａが−ＮＲ⁵'ＣＯＬであり、Ｒ⁶が−Ｈであるか、（iii）Ａが−ＮＨＲ⁵'であり、Ｒ⁶がＣＯＬである（ここで、Ｒ⁵'は、前記定義と同じであり、Ｌは、離脱基である）。好適な離脱基Ｌの例としては、イミダゾール、クロロもしくはブロモなどのハロゲン、または所望により例えばハロゲンによって置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオが挙げられる。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｒ⁶がＨである場合、該反応は、好適には、室温で、例えばジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行われる。Ａが−ＮＲ⁵'ＣＯＬであり、Ｒ⁶がＨである場合、または、Ａが−ＮＨＲ⁵'であり、Ｒ⁶がＣＯＬである場合、該反応は、室温でジクロロメタンなどの不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または、室温または高温でジメチルホルムアミド中で行われる。インドールを製造するための式(IV)で示される化合物の環化（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹ が結合である）は、コンプリヘンシブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー［Ｃ omprehensive Ｈeterocyclic Ｃhemistry １９８４、４、３１３以下参照］またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー［Ｊ.Ｈet.Ｃhem.１９８８、２５、第１頁以下参照］に開示されているような標準的な方法を用いて行われる。さらに重要な経路の例としては、ライムグルーバー（Ｌeimgruber）合成法、フィッシャー合成法、ジャップークリンゲマン変化、マーデルング合成法およびノードランダー（Nordlander）合成法が挙げられる。インドールの製造における基ＣおよびＤの例としては、以下のものが挙げられる：（ｖ）ＣがＮＯ₂であり、ＤがＣＨ＝ＣＨ−ＮＺ₂であるか（ここで、各Ｚは、独立して、Ｃ_1-6アルキルであるか、または、一緒になってＣ_2-7アルキレンを表す）；（vi）ＣがＮＲ¹'−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²')−ＣＨ₂Ｒ³'であり、ＤがＨであるか；（vii）ＣがＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｘ）−ＣＨ₂Ｒ³'であり、ＤがＨであるか（ここで、Ｘは、Ｃ_1-6アルキルである）；（viii）ＣがＮＲ¹'ＣＯＲ²'であり、ＤがＣＨ₂Ｒ³'であるか；（ix）ＣがＮＨＣＨ₂ＣＲ³'（ＯＲ）₂であり、ＤがＨである（ここで、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル基である）。インドリンは、前記(vi)〜(ix)により製造されたインドールの、例えばＮaＣＮＢＨ₃によるなどの、還元によって製造されてもよい。反応(ｖ)（ライムグルーバー合成法）では、式(IV)で示される化合物は、加熱しつつジアルキルホルムアミドＯＨＣＮＺ₂のジアルキルアセタールで処理することによって、２−メチルニトロフェニル尿素から製造され、該式(IV)で示される生成物は、所望により加圧下、パラジウムおよび炭などの好適な触媒による水素添加によって環化されて、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈである式(Ｉ)で示される化合物が得られる。反応(vi)（フィッシャー合成法）では、式(IV)で示される化合物は、適当なケトンＲ²'ＣＯＣＨ₂Ｒ³'を用い、脱水により、好ましくは加熱により、ヒドラジノフェニル尿素から製造され、該式(IV)で示される生成物は、塩酸または硫酸などの酸性触媒を用い、加熱することによって環化される。反応(vii)（ジャップークリンゲマン合成法）では、式(IV)で示される化合物は、ジアゾ化、次いで、例えば、溶媒として水性アルコール中、塩基性条件下、ＸがＣ_1-6アルキルであるＣＨ₃ＣＯＣＨ（ＣＯ₂Ｘ）−ＣＨ₂Ｒ³'による処理によって、アミノフェニル尿素から製造される。次いで、式(IV)で示される生成物を、例えば前記フィッシャー合成法で、環化してもよい。反応(viii)（マーデルング合成法）では、式(IV)で示される化合物は、所望により加熱しつつ、不活性溶媒中、塩基を用いて環化される。反応(ix)（ノードランダー合成法）では、式(IV)で示される化合物は、トリフルオロ酢酸無水物／酸の混合物中、加熱することによって環化される。Ｄが水素である場合、環化工程の間に、いずれかまたは両方のインドール異性体が形成されると思われる。各々Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷アルキル基に転換され得る基Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴'およびＲ⁷'の好適な例としては、慣用的に導入され、不活性溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いるなどの慣用の還元、次いで、不活性溶媒中での水素化分解によって、対応するアルキル基に転換されるアシル基が挙げられる。水素置換基は、加水分解および脱炭酸によって水素に転換されるアルコキシカルボニル基から得られる。Ｒ⁴がヒドロキシである場合、例えば、水素添加によって除去されるベンジルとして式(II)で示される化合物において保護されるのが好ましい。Ｒ¹に転換され得る基Ｒ¹'の好適な例としては、慣用条件を用いてＲ¹水素に転換されるアルコキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルおよびパラーメトキシベンジルなどの典型的なＮ保護基が挙げられる。Ｒ⁵に転換され得る基Ｒ⁵'の好適な例としては、慣用条件を用いてＲ⁵水素に転換されるアルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラーメトキシベンジルが挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷の相互転換は、慣用手段によって行われる。例えば、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵が水素である場合、不活性溶媒中、１モル当量のハロゲン化Ｃ_1-6アルキルおよび１モル当量の好適な塩基を用いて慣用のアルキル化によって、Ｒ⁵位でＣ_1-6アルキル基を導入することが可能である。Ｒ¹Ｃ_1-6アルキル基は、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキルおよび水素化ナトリウムなどの塩基を用いるような慣用のアルキル化によって、または、Ｃ_1-6アシルの還元によって導入される。Ｒ⁴ハロおよびＲ⁷ハロは、慣用条件を用いて、各々、ベンゼン環またはインドール／インドリン環の選択的ハロゲン化によって導入される。相互転換されることを必要としないＲ¹〜Ｒ¹²水素可変基を保護することが必要であるべきである。保護、特にＲ¹'水素の保護は、前記カップリング反応（ａ）および環形成反応（ｂ）の間にも必要である。好適な保護基ならびにそれらの結合および除去方法は、例えば、グリーン・ティ・ダブリュ（Ｇreene Ｔ.Ｗ.）「プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス」（Ｐrotective groups in organic synthesis）ニューヨーク、ウイリィ（１９８１）に開示されているものなど、有機化学の技術分野において慣用的である。しかしながら、式(II)および(III)で示される化合物を一緒にカップリングさせる前に、または、式(IV)で示される化合物を環化させる前に、基Ｒ¹〜Ｒ¹²を導入および相互転換するのが好ましい。置換インドールである式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの適当な誘導体は、慣用の方法、例えば、酢酸中でのＮaＣＮＢＨ₃による還元および不活性溶媒中でのＭnＯ₂を用いる酸化によって、対応するインドリンに転換することができ、逆もまた同様である。ＡがＮＨＲ⁵'である式(II)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、公知化合物と同様に製造することができる（例えば、ＷＯ９２／０５１７０を参照）。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式(II)で示される化合物は、ｉ）Ａがアミノである式(II)で示される化合物を、不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下、ホスゲンまたはホスゲン等価物で処理することによって、 ii）Ａがアシルアジド（すなわち、ＣＯＮ₃）である式(II)で示される化合物を、ニトレンを介して、慣用条件を用いて熱転移によって処理することによって［エル・エス・トリフォノヴ（Ｌ.Ｓ.Ｔrifonov）ら、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Ｈelv.Ｃhim.Ａcta）１９８７、７０，２６２を参照］、 iii）ＡがＣＯＮＨ₂である式(II)で示される化合物を、ニトレン中間体を介して、慣用条件を用いて処理することによって製造される。Ａが−ＮＲ⁵'ＣＯＬである式(II)で示される化合物は、不活性溶媒中、低温で、所望により、１モル当量の、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ａが−ＮＨＲ⁵'である式(II)で示される化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることによって製造される。式(III)で示される化合物は、（ａ）式(Ｖ)：［式中、Ｑは、ＣＲ¹³Ｒ¹⁴Ｌ、ＣＲ¹³ＯまたはＣＯ₂Ｒであり、ここで、Ｌは、離脱基であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｍは、１または２であり、Ｒ¹'．Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁷'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'およびＲ¹⁴'は、前記式(III)における定義と同じであり、Ｒ⁶'は、式(III)における定義と同じＲ⁶であり、Ｒは、アリールまたはＣ_1-6アルキル基である］で示される化合物の環化、次いで、所望によりアミンへの還元によって、または（ｂ）式(VI)：［式中、Ｒ⁶'、Ｒ⁷'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'およびｎは、式(Ｖ)における定義と同じであり、ＣおよびＤは、前記式(IV)における定義と同じである］で示される化合物の環化によって製造される。式(Ｖ)で示される化合物の環化は、不活性溶媒中、室温または高温で、所望により塩基の存在下、行われるのが好適である。還元は、慣用の還元技術を用いて行われる。式(VI)で示される化合物の環化は、前記式(IV)で示される化合物の環化について概略記載した方法を用いて行われるのが好適である。Ａがハロゲンであり、Ｒ⁴'が水素である式(II)で示される化合物は、商業的に入手可能である。式(III)および(IV)で示される新規中間体もまた、本発明の一部を形成する。医薬的に許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に製造される。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過カルボン酸との反応によって慣用的に形成される。式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、５ＨＴ_2Cレセプタ拮抗活性を有し、ある種の化合物は、有効な５ＨＴ_2B拮抗薬である。本発明化合物は、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振および病的飢餓などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用由来の禁断症状、精神分裂病、ならびに脊髄損傷および／または水頭症の如き頭部損傷に関連する障害などのＣＮＳ障害の治療において有用であると思われる。本発明化合物は、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに斑状水腫および網膜症などの微小血管疾患の治療に有用なものであることも予想される。かくして、本発明は、特に前記障害の治療および予防において、治療物質として有用な、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することからなる、前記障害の治療または予防方法を提供するものでもある。別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬または予防薬の製造における式( Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものでもある。また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。好適には室温および大気圧で、混合によって調製される本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用溶液または懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。一般的には、経口投与用組成物が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であり、結合剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務でよく知られている方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバリングまたは着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。非経口投与については、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。溶液剤を調製する際には、当該化合物を注射用に溶解され、濾過滅菌された後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填され、密封され得る。好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、当該組成物を、バイアル中に充填した後に冷凍させ、真空下、水分を除去し得る。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンに曝露して滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁させることができる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分布を促進させるために組成物中に含まれる。当該組成物は、投与方法に依存して、０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。前記障害の治療において用いられる化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、他の同様の因子により常法で変わるであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好適には０.０５〜７０.０mg、例えば、０.２〜５mgであり、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与されて、合計日用量が約０.０１〜１００mgの範囲になる；かかる治療は、何週間または何ヵ月にも及んでよい。本発明により投与する場合、本発明化合物について許容されない毒物学的効果は、全く予想されない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造例を示す。ディスクリプション１１−アセチル−５−アミノインドリン（Ｄ１）１−アセチル−５−ニトロインドリン（１２.７７g、６２mmol）、シクロヘキセン（６２ml、６１０mmol）および５％パラジウム−炭（２.３４g）を窒素下で還流させながら１８時間撹拌した。次いで、さらに触媒（０.５g）を添加し、さらに３時間、還流を続けた。該混合物を冷却し、キーゼルグール（Kieselguhr）を介して濾過し、蒸発させて、橙−黄色固体として標記化合物（９.３３g、８５％）を得た。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.０５(３Ｈ,ｓ)、３.０(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、３. ９７(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、４.９７(２Ｈ,ｂｓ)、６.３３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ７,１)、６ .４６(１Ｈ,ｄ,Ｊ１)、７.７２(１Ｈ,ｄ,Ｊ７)。ディスクリプション２Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２,２−ジエトキシエチルアミン（Ｄ２）１−アセチル−５−アミノインドリン（Ｄ１）(９.３３g、５３mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６.０ml、４０mmol）および炭酸水素ナトリウム（４.５８g、５４mmol）を窒素下で還流させながら６４時間撹拌した。次いで、さらにアセタール（２.０ml、１３mmol）を添加し、さらに２４時間、還流を続けた。該混合物を冷却し、濾過し、蒸発してほぼ乾固させた。酢酸エチル／石油エーテル（沸点６−８０℃）（５０−１００％酢酸エチル）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、回収した出発アミン（３.０９g）に加えて、黄−茶色の固体として標記化合物（６.５９g）を得た。生成物の収率は、消費した出発物質に基づいて６３％であった。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.２５(６Ｈ,ｔ,Ｊ７)、２.２(３Ｈ,ｓ)、３.１３( ２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、３.２２(２Ｈ,ｄ,Ｊ５)、３.５−３.６５(２Ｈ,ｍ)、３.６５ −３.８(２Ｈ,ｍ)、４.０１(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、４.６８(１Ｈ,ｔ,Ｊ５)、６.５( ２Ｈ,ｍ)、８.０３(１Ｈ,ｄ,Ｊ７)。別法５０p.s.i.で１０％パラジウム−炭および水素を用いて、４５℃で、エタノール中、グリオキサルモノメチルアセタールで１−アセチル−５−アミノインドリン（Ｄ１）を還元的にアルキル化した。濾過により触媒を除去し、次いで、溶媒を蒸発させて、対応するジメチルアセタールを得、ディスクリプション３において、ジエチルアセタールの代わりにこれをそのまま用いた。ディスクリプション３１−アセチル−５−トリフルオロアセチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３− ｆ]インドール（Ｄ３）トリフルオロ酢酸（２５ml）およびトリフルオロ酢酸無水物（２５ml）の氷冷撹拌混合物にＮ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２,２−ジエトキシエチルアミン（Ｄ２）（６.５１g、２２mmol）を添加した。該混合物を、窒素下、０℃で０.５時間撹拌した後、さらにトリフルオロ酢酸（４０ml）を添加した。次いで、該混合物を還流させながら６４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。次いで、酢酸エチル／クロロホルム（０−６０％酢酸エチル）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、淡いクリーム色の固体として標記化合物（６.２８、８９％）を得た。これは、放置するとわずかに黒ずんだ。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.３３(３Ｈ,ｓ)、３.３７(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、４.１７ (２Ｈ,ｔ,Ｊ７)、６.７６(１Ｈ,ｄ,Ｊ３)、７.４５(１Ｈ,ｍ)、８.２７(１Ｈ, ｓ)、８.４４(１Ｈ,ｓ)。ディスクリプション４１−アセチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ４）１−アセチル−５−トリフルオロアセチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３− ｆ]インドール（Ｄ３）（２.８０g、９.４mmol）をメタノール（１００ml）に撹拌しつつ懸濁させ、次いで、無水炭酸カリウム（１.９６g、１４.２mmol）を添加した。該混合物を０.５時間撹拌し、蒸発させてほぼ乾固させ、酢酸エチルおよび水に分配させた。分離後、水性部分を５％メタノール／クロロホルムで抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ(Ｎa₂ＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、クリーム色の固体として標記化合物（１.５３g、８０％）を得た。ＮＭＲ(Ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ：２.１５(３Ｈ,ｓ)、３.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、４. ０８(２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、６.３３(１Ｈ,ｂｓ)、７.２(２Ｈ,ｍ)、８.２２(１Ｈ,ｓ )、１０.９(１Ｈ,ｂｓ)。ディスクリプション５１−アセチル−５−メチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ５）窒素下、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ml）中で水素化ナトリウム（８０％、０.２５g、８.３mmol）を撹拌し、ＤＭＦ（２０ml）中の１ −アセチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ４）（１.５２g 、７.６mmol）を添加した（発泡を伴った）。該混合物を０.５時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５ml）中のヨードメタン（０.５２ml、８.３mmol）を添加した。さらに１時間撹拌した後、水（１ml）の添加によって、過剰の水素化ナトリウムをクエンチし、該混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、分離した。有機部分を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎa₂ＳＯ₄)、蒸発させた。次いで、酢酸エチル／クロロホルム（０−５０％酢酸エチル）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、薄黄色固体として標記化合物（０.８０g、４９％）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)（回転異性体の５：１混合物）δ：２.２６(メジャー,３Ｈ ,ｓ)、２.５１(マイナー,３Ｈ,ｓ)、３.１６(マイナー,２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、３.３ (メジャー,２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、３.７４(メジャー,３Ｈ,ｓ)、３.７７(マイナー,３Ｈ,ｓ)、４.１(メジャー,２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、４.１９(マイナー,２Ｈ,ｔ,Ｊ８)、６.４４(両方,１Ｈ,ｄ,Ｊ２)、６.９８(メジャー,１Ｈ,ｄ,Ｊ２)、７.０(マイナー,ｍ)、７.０９(メジャー,１Ｈ,ｓ)、７.１８(マイナー,１Ｈ,ｓ)、７.３１( マイナー,１Ｈ,ｓ)、８.４８(メジャー,１Ｈ,ｓ)。ディスクリプション６５−メチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６）窒素下で還流させながら、１−アセチル−５−メチル−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ５）（０.７０g、３.３mmol）を１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ml）中で４時間撹拌した。該混合物を冷却し、水（２００ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、淡い茶色のガム状物として標記化合物（０.５８g）を得、これは、なお、出発アミドの約２０％を含有していた（ＮＭＲ）。この物質をさらには精製せずに次工程に用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１２(２Ｈ,t,Ｊ９)、３.３３(１Ｈ,ｂｓ)、３. ５６(２Ｈ,ｔ,Ｊ９)、３.７(３Ｈ,ｓ)、６.２７(１Ｈ,ｄ,Ｊ３)、６.８５(１Ｈ,ｓ)、６.９(１Ｈ,ｄ,Ｊ３)、７.０８(１Ｈ,ｓ)。実施例１２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１）０℃での１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.３６g、２.２mmol）の乾燥ジクロロメタン（１０ml）中溶液にジクロロメタン（１０ml）中の３−ニトロアニリン（０.３０４ｇ、２.２mmol）およびトリエチルアミン（０.３１ml、２.２ mmol）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、真空中、該混合物を蒸発させた。該残留物に乾燥ＤＭＦ（１０ml）および２,３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ− ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３８g、２.２mmol）のＤＭＦ（５ml）中溶液を添加した。該混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して２−３％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標記化合物（０.５g、７６％）を得た。融点２２８−２３１℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.７４(３Ｈ,ｓ)、４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、６.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２)、７.２０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２ )、７.２７(１Ｈ,ｓ)、７.５８(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、８.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、８.０７(１Ｈ,ｓ)、８.６２(１Ｈ,ｓ)、８.９３(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３３７（ＭＨ⁺）実施例２１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ２）３−アミノベンゾニトリル(０.２６g、２.２mmol)、カルボニルジイミダゾール(０.３６ｇ、２.２mmol)、トリエチルアミン（０.３１ml、２.２mmol）およびピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３８g、２.２mmol）から始めて、実施例１の方法によって標記化合物を製造した。前記と同様にクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０.２８g、４０％）を得た。融点１９９−２００℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.７３(３Ｈ,ｓ)、４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、６.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２)、７.２０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２ )、７.２７(１Ｈ,ｓ)、７.４４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７)、７.５１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、７.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７)、８.０５(１Ｈ,ｓ)、８.０８(１Ｈ,ｓ)、８.７９(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ⁺）実施例３５−メチル-１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ３）ニトロフェニルピロロインドール（Ｅ１、０.４２g、１.２５mmol）の氷酢酸（１０ml）中懸濁液にシアノホウ水素化ナトリウム（７９mg、１.２５mmol）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、４０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。溶出物質をジクロロメタン／メタノール／ペトロールから２回再結晶させて、標記化合物（０.２２g、５２％）を得た。融点１８７−１８９℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６５(３Ｈ,ｓ)、２.８２(２Ｈ,ｍ)、３.１０ (２Ｈ,ｍ)、３.１９(２Ｈ,ｍ)、４.１１(２Ｈ,ｍ)、６.４５(１Ｈ,ｓ)、７.５５ (１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、７.６９(１Ｈ,ｓ)、７.８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７)、８.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７)、８.５０(１Ｈ,ｓ)、８.８５(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３３９（ＭＨ⁺）実施例４１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ]インドール（Ｅ４）実施例３の方法に従って、シアノフェニルピロロインドール（Ｅ２、０.２８g 、０.８９mmol）を氷酢酸（１０ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（５７mg 、０.９mmol）で還元した。クロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン／ペトロールからの再結晶により、標記化合物（０.２１g、７４％）を得た。融点１７８−１８０℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６４(３Ｈ,ｓ)、２.８０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.０８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、４.０８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７ )、６.４３(１Ｈ,ｓ)、７.４５(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝７)、７.６７(１Ｈ,ｓ)、７.８６( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝７)、８.０４(１Ｈ,ｓ)、８.４９(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｃ,７０.８０；Ｈ,５.７９；Ｎ,１７.２４％Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・¹/₄Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,７０.６７；Ｈ,５.７７：Ｎ,１７.３５％。実施例５２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ５）２,３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６）およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルから標記化合物を収率５５％で製造した。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：３.２７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.７３(３Ｈ,ｓ)、４ .１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、６.３１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２)、７.１９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２) 、７.２７(１Ｈ,ｓ)、７.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.５２(１Ｈ,ｍ)、７.８８( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、８.０７(１Ｈ,ｓ)、８.７９(１Ｈ,ｓ)。実施例６５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール水素マレイン酸塩（Ｅ６）Ｅ３についてと同様な方法を用い、次いで、マレイン酸を用いて塩形成させて、インドールＥ５から標記化合物を収率８５％で製造した。融点１６０℃（分解）。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６７(３Ｈ,ｓ)、２.８３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.０９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.２３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、４.１０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７ )、６.２６(２Ｈ,ｓ)、６.５２(１Ｈ,ｓ)、７.３１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.５０( １Ｈ,ｍ)、７.６９(１Ｈ,ｓ)、７.８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、８.０３(１Ｈ,ｓ)、８.７０(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｍ⁺３６１、Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＦ₃の理論値：３６１。実施例７２,３−ジヒドロ−１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）− ５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ７）３−アミノ安息香酸エチル(０.３７５g、２.３mmol)、カルボニルジイミダゾール(０.３８g、２.３mmol)、トリエチルアミン（０.３２ml、２.３mmol）およびピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３９g、２.３mmol）から始めて、実施例１の方法によって標記化合物を製造した。粗製生成物をジクロロメタン／ペトロールから再結晶して、標記化合物（０.５５g、６６％）を得た。融点１９０ −１９１℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.３４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.２７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.７３(３Ｈ,ｓ)、４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、４.３４(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７ )、６.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.１９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.２８(１Ｈ,ｓ)、７.４５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８ )、８.０５(１Ｈ,ｓ)、８.２４(１Ｈ,ｓ)、８.６９(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６４（ＭＨ⁺）実施例８１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ８）実施例３の方法に従って、エトキシカルボニル化合物（Ｅ７、０.４３g、１. ２mmol）を酢酸（１０ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（７６mg、１.２mmo l）で還元した。クロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン／ペトロールから再結晶して、標記化合物（０.２７g、６２％）を得た。融点１５３−１５４ ℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.３４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、２.６４(３Ｈ,ｓ)、２.８１(２Ｈ,ｍ)、３.０８(２Ｈ,ｍ)、３.１８(２Ｈ,ｍ)、４.０１(２Ｈ,ｍ)、４.３２(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７)、６.４３(１Ｈ,ｓ)、７.４１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７. ５８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.６８(１Ｈ,ｓ)、７.８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、８.２０ (１Ｈ,ｓ)、８.６０(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｃ,６８.５８；Ｈ,６.３６；Ｎ,１１.６４％。Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃の理論値：Ｃ,６９.０２；Ｈ,６.３４；Ｎ,１１.５０％。実施例９１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ９）３−アミノベンズアミド(０.３０g、２.２mmol)、カルボニルジイミダゾール( ０.３６g、２.２mmol)、トリエチルアミン（０.３１ml、２.２mmol）およびピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３８g、２.２mmol）から始めて、実施例１の方法によって標記化合物を製造した。ジクロロメタン／メタノールから再結晶して、標記化合物（０.２９g、３９％）を得た。融点２３０−２３５℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.２５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.７２(３Ｈ,ｓ)、４.１６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.３０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３ )、７.２５(１Ｈ,ｓ)、７.３２(１Ｈ,ｓ)、７.３５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.５０( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.７７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.９１(１Ｈ,ｓ)、８.０４(２Ｈ ,ｓ)、８.５９(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３３５（ＭＨ⁺）実施例１０１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１０）実施例３の方法に従って、カルバモイル化合物（Ｅ９、０.２８g、０.８４mmo l）を酢酸（１０ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（５４mg、０.８５mmol）で還元した。ジクロロメタン／メタノールから再結晶して、標記化合物（０.２３g、８１％）を得た。融点２０６−２１０℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６２(３Ｈ,ｓ)、２.８０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.０８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、４.０９(２Ｈ,ｔ,Ｊ=８) 、６.４３(１Ｈ,ｓ)、７.３３(１Ｈ,ｓ＋１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.４９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.４９(ＩＨ,ｄ,Ｊ＝８)、７.６８(１Ｈ,ｓ)、７.７４(１Ｈ,ｄ,Ｊ=８) 、７.９１(１Ｈ,ｓ)、８.０２(１Ｈ,ｓ)、８.５０(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｃ,６７.１５；Ｈ,６.０８；Ｎ,１６.４２％。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂の理論値：Ｃ,６７.８４；Ｈ,５.９９；Ｎ,１６.６５％。実施例１１１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１１）トリエチルアミンを用いずに、３−クロロアニリン(０.２８g、２.２mmol)、カルボニルジイミダゾール（０.３６g、２.２mmol）およびピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３８g、２.２mmol）から始めて、実施例１の方法によって標記化合物を製造した。２％メタノール／ジクロロメタンにおけるクロマトグラフィーおよびメタノールからの再結晶により、標記化合物（０.４４g、６１％）を得た。融点１５６−１６７℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.７３(３Ｈ,ｓ)、４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８ )、７.２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.２９(１Ｈ,ｓ)、７.３５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.５７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.８０(１Ｈ,ｓ)、８.０５(１Ｈ,ｓ)、８.６２(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２６（ＭＨ⁺）実施例１２１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１２）実施例３の方法に従って、クロロ化合物（Ｅ１１、０.３５g、１.０７mmol）を酢酸（１０ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（６８mg、１.０７mmol）で還元した。２％メタノール／ジクロロメタンにおけるクロマトグラフィーおよびメタノール／水からの再結晶により、標記化合物（０.２６g、７４％）を得た。融点１４６−１４７℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６４(３Ｈ,ｓ)、２.８１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.０８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.９４(１Ｈ,ｓ)、７. ０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.２９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.５０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.６７(１Ｈ,ｓ)、７.７６(１Ｈ,ｓ)、８.５２(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｃ,６５.８４；Ｈ,５.５５；Ｎ,１２.７２％Ｃ₁₈Ｎ₁₈Ｈ₃Ｃlの理論値：Ｃ,６５.９５；Ｈ,５.５３；Ｎ,１２.８２％。実施例１３２,３−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル −１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１３）イソシアン酸３−メトキシフェニル（０.０８ml、０.６mmol）およびピロロ[ ２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.１０g、０.５８mmol）の乾燥ジクロロメタン（５ml）中溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.７４(３Ｈ,ｓ)、３.８３(３Ｈ,ｓ)、４.１３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.４２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、６.６３( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、６.６９(１Ｈ,ｓ)、６.９３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、６.９９(１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝３)、７.１３(１Ｈ,ｓ)、７.２２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.２７(２Ｈ,ｓ) 、７.９４(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３２２（ＭＨ⁺）実施例１４１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１４）実施例３の方法に従って、メトキシ化合物（Ｅ１３）を酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムで還元した。２％メタノール／ジクロロメタンにおけるクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／ペトロールからの再結晶により、標記化合物を得た。融点１５２−１５４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：２.７２(３Ｈ,ｓ)、２.９１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.１３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.２７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.８２(３Ｈ,ｓ )、４.０５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.３９(１Ｈ,ｓ)、６.５３(１Ｈ,幅広ｓ)、６. ６１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、６.９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.２０(１Ｈ,ｓ＋１Ｈ,ｔ, Ｊ＝８)、７.６８(１Ｈ,ｓ)。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ⁺）実施例１５２,３−ジヒドロ−１−(３−ジメチルアミノフェニルカルバモイル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｅ１５）Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−フェニレンジアミン・二塩酸塩(０.４６g、２.２mm ol)、カルボニルジイミダゾール(０.３６g、２.２mmol)、トリエチルアミン（０ .６２ml、４.４mmol）およびピロロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ６、０.３８g、２.２mmol）から始めて、実施例１の方法によって標記化合物を得た。２％メタノール／ジクロロメタンにおけるクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／ペトロールからの再結晶により、標記化合物（０.２４g、３３％）を得た。融点１６７−１７０℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.８９(６Ｈ,ｓ)、３.２５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.７２(３Ｈ,ｓ)、４.１３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、６.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、６. ４０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、６.９６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８)、７.０４(１Ｈ,ｓ)、７.０９ (１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、７.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３)、７.２５(１Ｈ,ｓ)、８.０５(１Ｈ,ｓ)、８.２２(１Ｈ,ｓ)。測定値：Ｃ,７１.１６；Ｈ,６.６６；Ｎ,１６.４９％Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏの理論値：Ｃ,７１.８３；Ｈ,６.６３；Ｎ,１６.７５％。薬理学的データイン・ビトロでの２９３細胞中で発現したラットまたはヒトの５−ＨＴ_2Cクローンに結合する[³Ｈ]−メスレルギン（mesulergine）文献による証拠は、５−ＨＴ_2C拮抗薬が、不安、片頭痛、鬱病、摂食障害および強迫障害［カーゾン（Ｃurzon）およびケネット(Ｋennett)、１９９０；フォザード（Ｆozard）およびグレイ(Ｇray)、１９８９］ならびにアルツハイマー病［ロウラー(Ｌawlor)、１９８９、Ｊ.Ａrch.Ｇen.Ｐsychiat. 第４６巻、第５４２頁］の治療を含む多くの治療指針を有することを示している。５−ＨＴ_2C結合部位に対する試験薬物の親和性は、それらの、２９３細胞において発現した５−ＨＴ_2Cクローンから[³Ｈ]−メスレルギンを置換する能力を評価することによって測定することができる[ジューリアス（Ｊulius）ら、１９８８]。用いた方法は、パゾス（Ｐazos）ら、１９８４の方法と同様であった。細胞懸濁液（４００ml）を、トリスＨＣl緩衝液（pＨ７.４）中の[³Ｈ]−メスレルギン（０.５nＭ）と一緒に３７℃で３０分間インキュベートした。ミアンセリン（１０^-6Ｍ）の存在下、非特異的な結合を測定した。１０種類の濃度の試験薬物（最終濃度３×１０^-9〜１０^-4Ｍ）を５０mlの体積で添加した。全アッセイ量は、５００mlであった。ブランデル・セル・ハーベスターを用いて迅速な濾過によってインキュベーションを停止させ、シンチレーションカウンティングによって放射能を測定した。４つのパラメーターロジスティックプログラム（デリーン（ＤeＬean）１９７８）を用いてＩＣ₅₀値を測定し、チェン・プルソフ（Ｃhe ng Ｐrusoff）方程式によりpＫ_i（阻害定数の負の対数）を算出した：Ｋ_i＝阻害定数Ｃ＝[³Ｈ]−メスレルギンの濃度Ｋd＝５−ＨＴ_2C結合部位に対するメスレルギンの親和性カーゾン,ジー・エイ（Ｃurzon,Ｇ.Ａ.）およびケネット,ジー・エイ（Ｋennett,Ｇ.Ａ.）（１９９０）。ＴＩＰＳ、第１１巻、１８１−１８２。フォザード,ジェイ・アール（Ｆozard,Ｊ.Ｒ.）およびグレイ,ジェイ・エイ（Ｇray,Ｊ.Ａ.）（１９８９）。ＴＩＰＳ、第１０巻、３０７−３０９。パゾス,エイ（Ｐazos,Ａ.）ら（１９８４）。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.）、１０６、５３１− ５３８。ジューリアス（Ｊulius）ら、（１９８８）サイエンス（Science）２４１、５５８−５６４。デリーン・エイ（ＤeＬean Ａ）、マンソン・ピー・ジェイ（Ｍuns on Ｐ.Ｊ.）、ロドバウ・ディ（Ｒodbaud Ｄ）（１９７８）アメリカン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ａm.Ｊ.Ｐhysiol）２３５、Ｅ９７−Ｅ１０２。結果：実施例３、４、６、８、１０、１２、１４および１５の化合物は、６. ７〜７.６の範囲のpＫ_i値を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮＡＤＱ 9454−4ＣＡＤＱＣ０７Ｄ 487/10 9271−4ＣＣ０７Ｄ 487/10 (72)発明者ジョーンズ，グラハム・エルジンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹とは、一緒になって結合を形成するか、または、Ｒ²とＲ¹ ⁰ もしくはＲ³とＲ¹¹とは、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹²またはＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）、Ｓ(Ｏ)_nＲ¹⁷またはＳ(Ｏ)_nＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルでありｎは、２または３であり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²およびＲ³が水素である請求項２記載の化合物。４．Ｒ⁴がニトロ、シアノ、ハロ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシまたはトリフルオロメチルである請求項３記載の化合物。５．Ｒ⁵およびＲ⁷が水素である請求項４記載の化合物。６．(ＣＨＲ¹³)_nがエチレン基である請求項５記載の化合物。７．２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、５−メチル−１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−シアノフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）− ５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−カルバモイルフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−５−メチル− １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−クロロフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル − １Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、１−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール、２,３−ジヒドロ−１−（３−ジメチルアミノフェニルカルバモイル）−５− メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドールまたはその医薬的に許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。８．治療における使用のための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。９．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。１０．（ａ）式(II)：で示される化合物を式(III)：［式中、ＡおよびＲ⁶は、カップリングした場合に−ＮＲ⁵'ＣＯ部分を形成するために必要な適切な官能基を含有しており、Ｒ⁵'は、式（Ｉ）における定義と同じＲ⁵またはそれに転換可能な基であり、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、可変基Ｒ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'およびＲ⁷' は、各々、式(Ｉ)における定義と同じＲ¹、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹ ⁴ 、Ｒ⁴およびＲ⁷またはそれに転換可能な基である］で示される化合物とカップリングさせ、次いで、所望により、いずれかの適切な順序で、Ｒ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ¹¹'、Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁷ 'を、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互転換させ、その医薬的に許容される塩を形成するか；または（ｂ）式(IV)：［式中、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、Ｒ⁷'、Ｒ¹³'およびＲ¹⁴'は、式(II)および(III)における定義と同じであり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＣおよびＤは、式 (III)における定義と同じＲ¹'、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'およびＲ¹¹'によって置換されたインドールまたインドリン環を形成するのに必要な適切な官能基を含有する］で示される化合物を環化させ、次いで、所望により、いずれかの適切な順序で、Ｒ¹'，Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ¹⁰'、Ｒ11'，Ｒ¹³'、Ｒ¹⁴'、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁷'を、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互転換させ、その医薬的に許容される塩を形成することからなる式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。