KR100843352B1 - 세로토닌 수용체 5-ＨＴ2ａ 또는 5-ＨＴ2ｃ의 길항제로활성을 갖는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

세로토닌 수용체 5-ＨＴ2ａ 또는 5-ＨＴ2ｃ의 길항제로활성을 갖는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세로토닌 수용체의 길항제로 활성을 갖는 신규의 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 중추신경계 질환 치료 및 예방용 약제조성물에 관한 것이다.
옥소프탈라지닐, 세로토닌, 5-HT2a, 5-HT2c, 우울증, 불안증, 정신분열증

Description

세로토닌 수용체 5-ＨＴ2ａ 또는 5-ＨＴ2ｃ의 길항제로 활성을 갖는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물 및 이의 제조방법{New 1,2-dihydro-1-oxophthalazinyl piperazine derivatives having biological activity on serotonin receptor 5-HT2a and 5-HT2c, and preparation thereof}
본 발명은 세로토닌 수용체의 길항제로 활성을 갖는 신규의 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명의 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물은 세로토닌 수용체 5-HT2a 또는 5-HT2c에 대한 선택적인 길항활성이 우수하므로 중추신경계 질환 예를 들면 불안증(anxiety), 우울증, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열병, 자살 성향(suicidal tendency), 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 수면 장애(sleep disorders), 식욕 장애(appetite disorders), 약물남용에 의한 금단 증상, 및 편두통 등의 치료 및 예방제로서 유용하다.
세로토닌(Serotonin)은 정신과 질환(예를 들면, 우울증, 공격성, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열병, 자살 성향(suicidal tendency)), 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)), 거식증, 대식증, 알코올 중독과 관련된 장애, 뇌혈관 사고(cerebral vascular accidents) 및 편두통과 같은 다양한 유형의 병리 상태에서 중요한 요소로 작용하는 것으로 알려져 있다 [Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)]. 세로토닌 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 신체 전반에 걸쳐 분포하여 생리학적 및 행동학적 기능에 있어 중요한 역할을 한다. 현재 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입으로 약 15가지가 클로닝되어 있으며, 각각의 서브 타입은 독특한 분포와 리간드에 대한 다양한 선호도 및 상관관계를 나타낸다. 최근에는 5-HT2 수용체 서브타입이 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련(vasospasm), 허혈(ischemia), 우울증, 불안증(anxiety), 정신병, 정신분열병, 수면 장애(sleep disorders) 및 식욕 장애(appetite disorders)와 같은 의학적 상태의 병인과 관련이 있다고 밝혀졌다. 또한, 세로토닌 5-HT2a 및 5-HT2c 수용체에 대한 활성을 가지는 몇몇 화합물이 문헌[국제특허 WO 95/21844, WO 01/068585 및 WO 03/057220; Med. Chem., 2002, 45, 54-71, Eur, J. Pharm., 2000, 406, 163-169; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4989-4993]에 개시된 바 있 다.
우울증(Depression)의 원인과 항우울제의 작용 메커니즘이 완벽하게 밝혀져 있지는 않지만, 일반적으로 중추신경계의 시냅스내에 모노아민계 신경전달 물질인 세로토닌(Serotonin, 5-HT), 노르에핀에프린 (norepinephrine), 도파민 (dopamine) 등이 부족하게 되면 우울증이 유발된다는 것이 가장 유력한 가설이다. 이에 모든 항우울제의 작용기전은 시냅스 상에 존재하는 세로토닌의 양을 증가시키는 것을 목적으로 하고 있다. 우울증 치료약물로서 고전적인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants)의 부작용을 개선하고 높은 치료 효과를 나타내는 새로운 약물들이 개발되어 강박증상, 공황장애 등 다양한 불안장애에도 사용되고 있다. 그 대표적인 약물이 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) 계열로서 플루오세틴(fluoxetin, 상품명 Prozac™), 파로세틴(Paroxetine, 상품명 Seroxat™), 서트랄린(Sertraline; Zoloft™) 등이 널리 사용되고 있다. 이들 SSRI 약물은 반감기가 길어서 1일 1회 복용으로도 약리효과가 충분한 장점은 있지만, 이러한 증후개선을 보이는데 2 내지 4주의 긴 시간이 걸리고, 약효도 전체 우울증 환자의 60 내지 70% 정도에 불과하다. 또한 이들 약물의 과다 복용 시 자살 충동을 유발하고 CYP450 간(liver) 효소와 상호 작용하거나 불면증 등의 부작용을 동반한다. 따라서 기존 항우울제의 부작용을 줄이고 작용시간을 단축시킬 수 있는 새로운 작용기전의 연구가 시급하다.
최근 신약개발의 주요 표적으로 등장하고 있는 GPCR(G-protein coupled receptor)은 세포막 내에 존재하므로 세포 안으로의 약물 이동을 고려할 필요가 없 으며, 특정 조직과 특정세포에서만 발현하므로 부작용이 나타나는 약물을 대체할 수 있는 장점을 가지고 있다. 세로토닌 수용체 역시 GPCR의 일종으로, 세로토닌 수용체 중에서도 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C 등이 우울증 치료와 관련되어 연구되고 있다.
최근에는 5-HT2A와 5-HT2C의 길항제와 SSRI계열을 병행하는 연구가 이루어지고 있고, 5-HT2A와 5-HT2C의 길항 활성을 갖는 화합물이 불안증, 우울증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머병, 발작, 약물남용에 의한 금단 증상, 정신분열증 등의 치료에 탁월한 약효를 나타냄을 임상적으로 확인한 논문들이 다수 발표되어 있기도 한다.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 발명자들은 세로토닌 5-HT2a 또는 5-HT2c 수용체에 대하여 선택적 길항 활성을 갖는 신규 구조의 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물을 합성하여 본 발명을 특허출원한 것이다.
본 발명은 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한 본 발명은 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유하여 이루어진 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물을 그 특징으로 한다.
Figure 112007009251008-pat00001
화학식 1에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 페닐기, 피리딜기, 또는 피리미딜기를 나타내고, R2는 페닐, 피리딜기, 및 피리미딜기 중에서 선택된 아릴기를 나타내고, 상기한 아릴기는 할로겐, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알콕시, 및 C1-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 치환기 정의에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 "알킬기"는 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 이를 좀더 구체적으로 표기하면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 벤질, 페닐에틸 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 "알콕시기"이라 함은 상기 정의된 알킬기에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다. 이를 좀더 구체적으로 표기하면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 벤질옥시, 페닐에톡시 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 "아릴기"는 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리 또는 10개의 원자를 가진 두개의 고리 또는 인접한 탄소 원자에 이중 결합으로 공영 안정화된 상태의 방향족의 고리를 모두 포함하며, 구체적으로는 피리딜기 또는 피리미딜기 등이 포함될 수 있다. 또한, 이러한 아릴기는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카르보닐 및 니트로 등 중에서 선택된 치환체를 1 내지 4개 가질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물에 있어 바람직하기로는 다음과 같다 : 상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내고, R2는 페닐, 피리딜기, 및 피리미딜기 중에서 선택된 아릴기를 나타내고, 상기한 아릴기는 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
화합물 1. (4-옥소-3-{[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 2. [3-({3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 3. [3-({3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 4. [3-({3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 5. [3-({3-[4-(2,6-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 6. [3-({3-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 7. [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 8. [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 9. (4-옥소-3-{[3-(4-파라-톨일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 10. [3-({3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 11. [3-({3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 12. [3-({3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 13. [3-({3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 14. [3-({3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 15. [3-({3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 16. [4-옥소-3-({3-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 17. (4-옥소-3-{[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 18. (4-옥소-3-{[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 19. [3-({3-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 20. [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 21. [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 22. [5-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 23. [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 24. [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 25. [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 26. [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 27. [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 28. [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 29. [6-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 30. [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 31. [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 32. [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 33. [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 34. [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소 -3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터
화합물 35. [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터
화합물 36. [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 37. [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터
화합물 38. [3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물의 아실화 반응을 포함하여 이루어진다.
Figure 112007009251008-pat00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 아실화 반응은 20 내지 30 ℃ 바람직하기로는 실온 조건에서, 통상의 유기용매 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 본 실시예에서는 주로 메틸렌 클로라이 드를 사용하였다. 상기한 아실화 반응에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물을 활성 에스터로 전환한 후에, 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성한다. 활성에스터로 전환하는 과정에서는 대표적으로 1-하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트가 사용될 수 있다. 아실화 반응 시간은 30분 내지 3시간 정도 소요되며, 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하였다. 추출에 이용되는 유기 용매로는 다이에틸에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 용매를 감압 증류하고 건조시켜 반응 혼합물을 얻고, 그 농축액을 관 크로마토그래피 (column chromatography)를 이용하여 분리·정제함으로서 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는다. 이때 관 크로마토그래피에 사용되는 용출 용매로는 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합용매를 사용하였으며, 좋기로는 에틸아세테이트와 메탄올의 부피비가 1 : 10 내지 10 : 1인 혼합용매를 사용하는 것이다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물은 공지 화합물로서, 아래 반응식 2에 따른 공지 제조방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다.
Figure 112007009251008-pat00003
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 적용될 수 있는 R1을 포함하는 유도체로서는, (4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세트산 에스터, (5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세트산 에스터, (6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세트산 에스터 등이 포함될 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물 역시 공지 화합물로서, 아래 반응식 3에 따른 공지 제조방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다.
Figure 112007009251008-pat00004
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 적용될 수 있는 R2를 포함하는 유도체로서는, 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닉 산, 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2,6-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-(4-파라-톨일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산, 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산, 3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산, 3-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산, 4-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)부타노익 산, 4-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)부타노익 산, 4-(4-(2-플 루오로페닐)피페라진-1-일)부타노익 산, 2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)아세틱 산, 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)아세틱 산 등이 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화력이 매우 우수하여 중추신경계 질환 예를 들면, 불안증(anxiety), 우울증, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열병, 자살 성향(suicidal tendency), 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 수면 장애(sleep disorders), 식욕 장애(appetite disorders), 약물남용에 의한 금단 증상, 및 편두통 등의 치료 및 예방제로서도 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 중추신경계 질환 치료 및 예방제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 트리플루오로아세트산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내 지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 참고예, 실시예, 실험예 및 제제예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[참고예]
본 참고예에서는 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물을 합성하는 대표적 예로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1) (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터(화학식 2, R1=H)의 합성
1) (3-옥소-3H-이소벤조퓨란-1-일리덴)-아세틱 산 에틸 에스터의 합성
프탈릭 언하이드라이드 (3 g, 0.02 mol)와 카보에톡시메틸렌 트라이페닐포스포란 ((Ph3)P=CHCO2Et; 7.4 g, 0.02 mol)을 CHCl3 100 mL에 녹이고 70 ℃에서 4시간 동안 환류하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면, 실온에서 식힌 후 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 관 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc : Hexane = 1 : 7 v/v의 조건)로 분리하여 목적하는 생성물 1.5 g (34%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
2) (4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터의 합성
(3-옥소-3H-이소벤조퓨란-1-일리덴)-아세틱 산 에틸 에스터 (2.5 g, 0.01 mol)를 에탄올 80 mL에 녹이고, 하이드라진 모노하이드레이트 (H2NNH2-H2O, 945 mL, 0.02 mol)를 가한 후 90 ℃에서 1시간 30분 동안 환류하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면, 실온에서 식혔다. 이때 흰색 고체가 생기게 되면, 이 고체를 여과하여 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 하여 목적하는 생성물 1.5 g (57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H) 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77-7.92 (m, 3H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.28 (bs, NH)
3) (3-하이드록시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터의 합성
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (1.4 g, 0.01 mol)를 H2O 30 mL에 혼합하고 37% 포름알데하이드 수용액 (aq. CH2O, 8 mL, excess)을 가해 110 ℃에서 2시간 30분 동안 환류하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면, 실온에서 식혔다. 반응 혼합물을 CH2Cl2을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 목적하는 생성물 1.3 g (81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H) 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.72-7.85 (m, 3H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4) [4-옥소-3-(4,5,6,7-테트라클로로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터의 합성
질소 대기 하에서, (3-하이드록시메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (1.6 g, 0.01 mol), 트라이페닐포스핀 (PPh3, 2.4 g, 0.01 mol), 테트라클로로프탈리미드 (2.1 g, 0.01 mol)를 정제한 THF 50 mL에 녹이고, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (DIAD, 1.8 mL, 0.01 mol)를 천천히 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면 침전물을 냉각된 다이에틸에테르로 씻어 주면서 여과하였다. 이 고체를 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 하여 목적하는 생성물 2.2 g (68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 2H) 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
5) (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터의 합성
[4-옥소-3-(4,5,6,7-테트라클로로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (2.0 g, 3.78 mol)을 정제한 THF 50 mL에 혼합하고, 에틸렌다이아민 (505.3 mL, 7.56 mol)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면 반응 혼합물을 H2O와 NaCl로 씻어준 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 목적하는 생성물 967 mg (98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz), 2.19 (bs, NH2) 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.72-7.87 (m, 3H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
참고예 2) 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 (화학식 3, R2=Ph, n=1)
1-페닐피페라진 (324 mg, 2.0 mmol)과 NaHCO3 (302 mg, 3.6 mmol)을 에탄올 10 mL에 녹이고, 에틸-3-브로모프로피오네이트 (307 mL, 2.4 mmol)를 가하였다. 80 ℃에서 환류하면서 TLC로 반응을 확인하여 반응이 완결되면, 실온으로식힌후 H2O 과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 무수 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 그 결과 하얀색 고체인 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 에틸 에스터를 얻었다. 이는 NMR을 통하여 확인하였다.
이 고체를 다이옥산 5 mL와 5% NaOH 용액 14 mL에 녹인 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC를 통하여 반응을 확인한 후 H2O을 감압 하에 제거하고, 진한 염산으로 pH를 3에서 4 정도로 산성화하였다. 이때 하얀색 고체가 생기게 되면, 이 고체를 여과하여 공기 중에서 건조시켰다. 이렇게 하여 목적하는 생성물 400 mg (88%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.36-3.80 (m, 6H), 6.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H)
[실시예]
본 실시예에서는 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물의 아실화 반응에 의해, 본 발명이 목적하는 화학식 1로 표시되 는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물을 합성하는 대표적 예로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1) (4-옥소-3-{[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 1)
화합물 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 (43 mg, 0.18 mmol), 1-[3-(다이메틸아민)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 98% (EDCI, 39 mg, 0.21 mmol), 1-하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBT, 26.4 mg, 0.20 mmol)를 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, N-메틸몰포린 (NMM, 21.5 mL, 0.20 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (30 mg, 0.11 mmol)을 가한 후 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (EtOAc : MeOH = 10 : 1 v/v)로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2으로 추출하였다.
유기층은 포화 NaHCO3로 두 번씩 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축시켰다. 관 크로마토그래피(중성 실리카, EtOAc : MeOH = 10 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (1) 17 mg (30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 3.15 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 3H) 7.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.58-7.72 (m, 3H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.28 (bs, NH)
실시예 2) [3-({3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 2)
화합물 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (77.2 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : Hexane = 5 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (2) 47 mg (49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (bs, 6H), 3.07 (bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81-7.01 (m, 4H), 7.59-7.76 (m, 3H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.30 (bs, NH)
실시예 3) [3-({3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4- 옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 3)
화합물 3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (82.3 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : Hexane = 5 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (3) 60 mg (61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.03 (bs, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.91-7.70 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.37 (bs, NH)
실시예 4) [3-({3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 4)
화합물 3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (82.3 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : Hexane = 7 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (4) 42 mg (43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.72-6.82 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.79 (m, 3H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 9.28 (bs, NH)
실시예 5) [3-({3-[4-(2,6-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 5)
화합물 3-[4-(2,6-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (80 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (5) 55 mg (57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.81 (m, 3H), 8.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.52 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 6) [3-({3-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 6)
화합물 3-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (80 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (6) 50 mg (52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 2.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.65-7.82 (m, 3H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.49 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 7) [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 7)
화합물 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (80 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (7) 76 mg (79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 3.13 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.60-6.73 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.80 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 9.32 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 8) [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메 틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 8)
화합물 3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (80 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (2) (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 30 mg (31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.82 (m, 3H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.48 (t, J = 6.6 Hz, NH)
실시예 9) (4-옥소-3-{[3-(4-파라-톨일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 9)
화합물 3-(4-파라-톨일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 (76 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메 틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (9) 43 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.80 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 9.27 (bs, NH)
실시예 10) [3-({3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 10)
화합물 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (81 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (10) 29 mg (30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 3.08 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 2H) 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.62-7.80 (m, 3H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 9.30 (t, J = 6.6 Hz, NH)
실시예 11) [3-({3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 11)
화합물 3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (86 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 15 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (11) 67 mg (67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (bs, 2H), 2.63 (bs, 6H), 3.45 (bs, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.64-7.81 (m, 3H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.12 (bs, NH)
실시예 12) [3-({3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 12)
화합물 3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (92 mg, 0.35 mmol), EDCI (73 mg, 0.38 mmol), HOBT (50 mg, 0.37 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (41 mL, 0.37 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (57 mg, 0.22 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (12) 46 mg (42%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 6.0 Hz, 6H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (s, 2H) 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.50-6.59 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.90 (m, 3H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.40 (t, J = 6.6 Hz, NH)
실시예 13) [3-({3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 13)
화합물 3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (85 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (36 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 20 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (12) 46 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 3.02 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 4H) 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 4H), 7.62-7.71 (m, 3H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.40 (bs, NH)
실시예 14) [3-({3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 14)
화합물 3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (49 mg, 0.19 mmol), EDCI (39 mg, 0.20 mmol), HOBT (27 mg, 0.19 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (22 mL, 0.19 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (57 mg, 0.22 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (14) 27 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (bs, 2H), 2.80 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 2H) 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91-7.08 (m, 4H), 7.07-7.87 (m, 3H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.28 (bs, NH)
실시예 15) [3-({3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 15)
화합물 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (77.2 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (2) (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (15) 66 mg (70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.94 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.30 (t, J = 6.6 Hz, NH)
실시예 16) [4-옥소-3-({3-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 16)
화합물 3-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (93 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (2) (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (16) 87 mg (84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 3.23 (t, J =3.0 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.78 (m, 3H), 8.30 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, 1H), 9.31 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 17) (4-옥소-3-{[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 17)
화합물 3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 (72 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (17) 23 mg (25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.60(t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.31 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 18) (4-옥소-3-{[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 18)
화합물 3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닉 산 (72 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이 고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 40 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (18) 58 mg (63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H) 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.63-7.80 (m,3H), 8.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 9.34 (bs, NH)
실시예 19) [3-({3-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 19)
화합물 3-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (85 mg, 0.31 mmol), EDCI (64.2 mg, 0.34 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (35.9 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 15 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합 물 (19) 36 mg (36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (t, 3H), 2.66 (bs, 4H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 5.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.69-7.92 (m, 5H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.24 (bs, NH)
실시예 20) [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 20)
화합물 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (45 mg, 0.17 mmol), EDCI (36 mg, 0.19 mmol), HOBT (25 mg, 0.18 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (20 mL, 0.18 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (30 mg, 0.11 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (20) 38 mg (68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.59 (bs, 6H), 3.03-3.10 (m, 4H) 3.88 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 9.08 (bs, NH)
실시예 21) [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 21)
화합물 3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (45 mg, 0.17 mmol), EDCI (36 mg, 0.19 mmol), HOBT (25 mg, 0.18 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (20 mL, 0.18 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (30 mg, 0.11 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (21) 26 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.51 (bs, 2H), 2.75 (bs, 6H), 2.98 (bs, 4H) 3.97 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H)
실시예 22) [5-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미 노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 22)
화합물 4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (41 mg, 0.15 mmol), EDCI (32 mg, 0.17 mmol), HOBT (22 mg, 0.16 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (18 mL, 0.16 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (27 mg, 0.10 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (22) 13 mg (25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 3.05 (bs, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87-7.06 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H),
실시예 23) [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 23)
화합물 4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (63.3 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (23) 20 mg (26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (bs, 2H), 2.65 (bs, 4H), 3.12 (bs, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H) 6.64 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H)
실시예 24) [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 24)
화합물 4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (63.3 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에 스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, EtOAc : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (24) 11 mg (14%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H)
실시예 25) [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 25)
화합물 [4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틱 산 (57 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (25) 35 mg (48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H) 3.90 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H) 7.71-7.72 (m, 1H), 8.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 9.95 (s, NH)
실시예 26) [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 26)
화합물 [4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틱 산 (57 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (26) 33 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (bs, 4H), 2.84 (t, J = 4.6 Hz, 4H) 3.04 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H) 7.69-7.71 (m, 1H), 8.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 9.78 (s, NH)
실시예 27) [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 27)
화합물 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (60 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (27) 59 mg (77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 (bs, 6H), 3.08 (bs, 4H), 3.85 (s, 2H) 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.56-6.67 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.7, 10.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.5, 8.7 Hz, 1H), 9.31 (s, NH)
실시예 28) [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 28)
화합물 3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닉 산 (60 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (28) 46 mg (61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 2.85 (bs, 4H), 3.86 (s, 2H) 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.1, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 5.5, 8.7 Hz, 1H), 9.42 (s, NH)
실시예 29) [6-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미 노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 29)
화합물 4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (61 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (29) 30 mg (35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (bs, 2H), 2.58 (bs, 4H), 3.04 (bs, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H)
실시예 30) [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 30)
화합물 4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (63.3 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (30) 40 mg (52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2.52 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1H)
실시예 31) [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 31)
화합물 4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릭 산 (63.3 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이 고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (2c) (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (31) 46 mg (60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.26 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.59 (bs, 4H), 2.86 (bs, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 8.39 (dd, J = 7.3, 11.8 Hz, 1H)
실시예 32) [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 32)
화합물 [4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틱 산 (57 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합 성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (32) 43 mg (59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (bs, 4H), 3.11 (bs, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.40 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 1H), 10.15 (s, NH)
실시예 33) [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메 틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 33)
화합물 [4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틱 산 (57 mg, 0.23 mmol), EDCI (48 mg, 0.25 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고, NMM (27 mL, 0.24 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 화합물 (3-아미노메틸-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터 (40 mg, 0.14 mmol)을 가한 후 교반하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 관 크로마토그래피 (중성 실리카, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 v/v)로 분리하여 목적 화합물 (33) 43 mg (59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.62 (bs, 4H), 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.08 (bs, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.1, 12.0 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.41 (dd, J = 7.3, 11.8 Hz, 1H), 10.20 (bs, NH)
실시예 34) [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 34)
화합물 4-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)부타노익 산염 (100 mg, 0.32 mmol) CH2Cl2(3 mL)에 녹이고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이마이드(104 mg, 0.54 mmol), HOBT(73 mg, 0.54 mmol), NMM(60 μL, 0.54 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 교반시켰다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)아세틱 산 에틸 에스터(20 mg, 0.12 mmol)을 적가한 후 24시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응종료 후 H2O로 2회 씻고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 MgSO4로 H2O을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이 혼합물을 관크로마토그래피(EA : Hex : TEA = 10 : 1 : 0.1 v/v/v)로 원하는 화합물 (34)을 분리하였다. (oil, 49%)
1H NMR (300MHz CDCl3) δ 1.18(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.86(bs, 2H), 2.12(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.26(t, J = 7.5Hz, 3H), 2.46(bs, 2H), 2.58(bs, 4H), 2.87(bs, 4H), 3.92(s, 2H), 4.12(q, J = 6Hz, 2H), 5.56(d, J = 6Hz, 2H), 6.79-6.89(m, 2H), 6.94-7.05(m, 1H), 7.17-7.28(m, 1H), 7.58-7.81(m, 3H), 8.34-8.43(m, 1H)
실시예 35) [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 35)
화합물 4-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)부타노익 산염 (100 mg, 0.31 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹이고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이마이드(104 mg, 0.54 mmol), HOBT(73 mg, 0.54 mmol), N-메틸모폴린(60 μL, 0.54 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 교반시켰다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)아세틱 산 에틸 에스터 (35 mg, 0.16 mmol)을 적가한 후 24시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응종료 후 H2O로 2회 씻고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 MgSO4로 H2O을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이 혼합물을 관크로마토그래피(EA : Hex : TEA = 10 : 1 : 0.1 v/v/v)로 원하는 화합물(35)을 분리하였다. (oil, 54%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87(bs, 2H), 2.11(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.26(t, J = 6 Hz, 2H), 2.48(bs, 2H), 2.63(bs, 4H), 3.12(bs, 4H), 3.90(s, 2H), 4.12(q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.54-6.60(m, 1H), 6.61-6.66(m, 1H), 6.94(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.66-7.79(m, 2H), 8.33-8.40(m, 1H)
실시예 36) [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 36)
화합물 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)아세틱 산염 (40 mg, 0.14 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이마이드(42 mg, 0.21 mmol), HOBT(30 mg, 0.21 mmol), NMM(30 μL, 0.21 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 저어주었다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)아세틱 산 에틸 에스터 (20 mg, 0.08 mmol)을 적가한 후 24시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응종료 후 H2O로 2회 씻고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 MgSO4로 H2O을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이 혼합물을 관크로마토그래피(EA : Hex = 2 : 1 v/v)로 원하는 화합물(38)을 분리하였다. (oil, 32%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.17(t, J = 6 Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.66(bs, 2H), 3.27(bs, 8H), 3.91(s, 2H), 4.10(q, J = 6 Hz, 2H), 5.62(d, J = 6 Hz, 2H), 6.79-6.89(m, 2H), 6.96-7.05(m, 1H), 7.55-7.80(m, 3H), 8.33- 8.43(m, 1H)
실시예 37) [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 37)
화합물 2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)아세틱 산염 (100 mg, 0.35 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이마이드(210 mg, 1.08 mmol), HOBT(146 mg, 1.08 mmol), NMM(120 μL, 1.08 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 저어주었다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)아세틱 산 에틸 에스터 (50 mg, 0.19 mmol)을 적가한 후 24시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응종료 후 H2O로 2회 씻고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 MgSO4로 H2O을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이 혼합물을 관크로마토그래피(EA : Hex = 2 : 1 v/v)로 원하는 화합물(37)을 분리하였다. (oil, 41%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.26(t, J = 6 Hz, 3H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.67(bs, 4H), 3.12(s, 2H), 3.16(bs, 4H), 4.00(s, 1H), 4.20(q, J = 6 Hz, 2H), 5.68(d, J = 6 Hz, 2H), 6.68(d, J = 9 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.03(d, J = 9 Hz, 1H), 7.63-7.88(m, 3H), 8.25-8.36(m, 1H), 8.43-8.49(m, 1H)
실시예 38) [3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터 (화합물 38)
화합물 4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부타노익 산염(100 mg, 0.33 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이마이드(110 mg, 0.58 mmol), HOBT(76 mg, 0.56 mmol), NMM(60 μL, 0.54 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분간 저어주었다. 화합물 (3-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)아세틱 산 에틸 에스터 (25 mg, 0.10 mmol)을 적가한 후 24시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응종료 후 H2O로 2회 씻고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 MgSO4로 H2O을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이 혼합물을 관 크로마토그래피(EA : Hex : TEA = 10 : 1 : 0.1 v/v/v)로 원하는 화합물(38)을 분리하였다. (oil, 59%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18(t, J = 8.7 Hz, 3H), 1.80(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23(t, 2H, J = 6 Hz), 2.37(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54(bs, 4H), 3.15(bs, 4H), 3.92(s, 2H), 4.12(q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.56(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79-7.04(m, 4H), 7.23(t, J = 6 Hz, 1H), 7.57-7.82(m, 3H), 8.31-8.44(m, 1H)
[실험예]
본 실험예서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 다음에서와 같은 방법으 로 세로토닌 수용체 (5-HT2A 및 5-HT2C)에 대한 수용체 친화력을 측정하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체를 Euroscreen사 (Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]Ketanserin (PerkinElmer) 및 [3H]Mersulergin (Amersham Biosciences, UK)을 구입하여 사용하였다.
1) 세로토닌 5-HT2A 수용체 결합시험
[3H]Ketanserin 1 nM, 5-HT2A 수용체 막 (15 μg/well), 여러 농도의 시험약물, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르빅 산 및 10 μg/ mL 사포닌을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 만들고 이를 25 ℃에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.05% Brij에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7 내지 8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비 직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. 그 결과는 아래 표 1에 나타내었다.
2) 세로토닌 5-HT2C 수용체 결합시험
시험 약물, [3H]Mesulergine 1 nM, 5-HT2C 수용체 막 (4 μg/well), 0.1% 아스코르빅 산 및 10 μM 파르기린(pargyline)을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 만들고 이를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 1% BSA에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였으며, 이하의 과정은 위의 5-HT2A 수용체 결합시험과 동일하게 실시하였다. 그 결과는 아래 표 1에 나타내었다.
세로토닌 수용체 (5-HT2A , 5-HT2C)에 대한 친화력
실험화합물 5-HT2A 5-HT2C
%저해율a) IC50 b ) %저해율a) IC50 b )
화합물 2 12.5 >10,000 1.3 >10,000
화합물 3 15.4 4,783 23.7 6,175
화합물 4 45.4 1,210 31.9 2,737
화합물 5 24.6 6,105 37.7 4,585
화합물 6 15.5 5,522 65.1 370
화합물 7 60.5 433 53 797
화합물 8 64.3 442 34.5 2,563
화합물 9 0.9 n.d 17.2 n.d
화합물 10 0 n.d 0 n.d
화합물 11 5.7 n.d 19.7 n.d
화합물 12 7.7 n.d 5.3 n.d
화합물 13 18.4 6,380 0 >10,000
화합물 14 2.5 n.d 63.9 n.d
화합물 15 17.2 5,451 0 >10,000
화합물 16 45.1 1,084 18.1 3,818
화합물 17 0.8 n.d 50.2 n.d
화합물 18 8 >10,000 17.6 >10,000
화합물 19 5.5 n.d 70 n.d
화합물 20 67.7 450 55.6 462
화합물 21 76.6 150 72.8 327
화합물 22 14 4,092 1 8,722
화합물 23 99 37 89 52
화합물 24 91 104 89 38
화합물 25 9 n.d 37 n.d
화합물 26 0 n.d 8 n.d
화합물 27 85 131 57 n.d
화합물 28 70 435 77 35
화합물 29 47 1,251 43 1,292
화합물 30 100 12 93 6
화합물 31 90 123 87 92
화합물 32 9 n.d 30 n.d
화합물 33 13 n.d 35 6,290
화합물 34 0 n.d 1 n.d
화합물 35 10 n.d 26 n.d
화합물 36 91 98 88 70
화합물 37 100 9 91 22
화합물 38 45 1,395 17 5,568
a) 10 mM 농도에서의 %저해율, b) nM
상기 표 1은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물들의 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 결합 친화력 (IC50, nM)을 나타낸 것이다. 본 발명에 포함되는 화합물 중에서도 특히 화합물 30과 화합물 37이 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화력이 매우 우수하였다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 정제의 제조
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유당 100 ㎎, 스테아린산 마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유당 100 ㎎, 및 스테아린산 마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
3. 산제의 제조
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 2 g과 유당 1 g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물은 세로토닌 5-HT2a 및 5-HT2c 수용체에 친화력이 우수하여 사람의 불안증(anxiety), 우울증, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열병, 자살 성향(suicidal tendency), 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 수면 장애(sleep disorders), 식욕 장애(appetite disorders), 코카인(cocaine), 에탄올(ethanol), 니코틴(nicotine), 및 벤조디아제핀 등과 같은 약물남용에 의한 금단 증상, 및 편두통 등의 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112007009251008-pat00005
    화학식 1에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 페닐기, 피리딜기, 또는 피리미딜기를 나타내고, R2는 페닐, 피리딜기, 및 피리미딜기 중에서 선택된 아릴기를 나타내고, 상기한 아릴기는 할로겐, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알콕시, 및 C1-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내고, R2는 페닐, 피리딜기, 및 피리미딜기 중에서 선택된 아릴기를 나타내고, 상기한 아릴기는 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (4-옥소-3-{[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노} -메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2,6-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    (4-옥소-3-{[3-(4-파라-톨일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [4-옥소-3-({3-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    (4-옥소-3-{[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터,
    (4-옥소-3-{[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일)-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [5-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({3-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [6-플루오로-3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소 -3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({2-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]-아세틱 산 에틸 에스터,
    [3-({4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-프탈라진-1-일]아세틱 산 에틸 에스터, 및
    이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 카르복실 산 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진 화합물의 제조방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112007009251008-pat00006
    [화학식 3]
    Figure 112007009251008-pat00007
    [화학식 1]
    Figure 112007009251008-pat00008
    상기 화학식 1, 2 또는 3에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 페닐기, 피리딜기, 또는 피리미딜기를 나타내고, R2는 페닐, 피리딜기, 및 피리미딜기 중에서 선택된 아릴기를 나타내고, 상기한 아릴기는 할로겐, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알콕시, 및 C1-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  5. 상기 청구항 1 또는 청구항 2로부터 선택된 화합물을 함유하여 이루어진 것을 특징으로 하는 불안증(anxiety), 우울증, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열병, 자살 성향(suicidal tendency), 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 수면 장애(sleep disorders), 식욕 장애(appetite disorders), 약물남용에 의한 금단 증상, 및 편두통 중에서 선택된 중추신경계 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물.
  6. 삭제
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