BG62350B2 - N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други - Google Patents

N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други Download PDF

Info

Publication number
BG62350B2
BG62350B2 BG98600A BG9860094A BG62350B2 BG 62350 B2 BG62350 B2 BG 62350B2 BG 98600 A BG98600 A BG 98600A BG 9860094 A BG9860094 A BG 9860094A BG 62350 B2 BG62350 B2 BG 62350B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
azabicyclo
exo
heptan
ethyl
group
Prior art date
Application number
BG98600A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Liliane Unger
Berthold Behl
Hans-Juergen Teschendorf
Rainer Munschauer
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG62350B2 publication Critical patent/BG62350B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Новите N-заместени производни на 3-азабицикло[3.2.0]хептан са приложими в медицината и имат формула, в която R1, R2, n, R3, A, X, Y и Z имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнасяи до метод за получаване на съединенията.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови N-заместени производни на азабициклохептан, до тяхното получаване и приложението им за производство на активни вещества за лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че основно заместени петатомни или шестатомни хетероциклени азотни производни са активни като невролептици (ЕР 196 132, ЕР 70 053, ЕР 110 435).
Вероятно наблюдаваният висок афинитет към серотониновите рецептори, освен афинитет към допамина, играе особена роля.
Освен това, в GB 921 507 са описани производни на 3- (индолилалкил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, които притежават хипотензивно и седативно действие.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула
Rk RK X >
\Τ’ ΊΓ U----(СН2)П----±— I (I)
И--7 V в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С^С^алкил, трифлуорметил, хидрокси, амино, С^С^алкокси, монометиламино, диметиламино, циано- или нитрогрупа; R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино; η означава числото 1, 2, 3 или 4; R3 означава водороден атом, хидрокси, С^-С^-алкилова или С1-С4-алкоксигрупа, или заедно със съседния въглероден атом образуват С=О или C=S група; X и Y означават въглероден атом, CH, СН2, NH или Cj-C^-алкилN-групи или кислороден атом; Z означава директна връзка, CO група, CS група или СН, съответно СН2 група, в която един водороден атом може да бъде заместен с хидрокси, амино или С]-С4-алкоксигрупа или с халогенен атом и А означава водород, хидрокси, амино, меркапто, С1-С4-алкиламино, ди-С^С^алкиламино, С,-С4-алкилтио или Cj-С^алкоксигрупа или заедно със съседния въглероден атом означават С=О група, или A с Y означават свързана С3-С4-алкиленова група, която може да съдържа една или две неструпани двойни връзки, и в която една СН или СН2 група може да бъде заменена с азотен, серен атом или NH или N-CH3 група, и пръстенът може да бъде монозаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, метокси, нитро или аминогрупа или в случай, че пръстенът е бензенов пръстен, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуорен или хлорен атом или метилова трифлуорометилова, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометилова или диметиламиногрупа, и където пръстенът в дясната част на формула (I) при азотния атом № 1 носи С]-С4-алкилова, алилова или бензилова група и може да съдържа 1 до 3 неструпани двойни връзки, и техни соли с физиологично поносими киселини, притежават ценни фармакологични свойства.
Като предпочитани заместители R1, R2, R3 и η могат да се споменат следните значения: R1 означава фенил, в даден случай заместен с флуоро, хлоро, йодо, метокси, нитро, трифлуорометил, хидрокси или амино; R2 означава водород; R3 означава метил или хидрокси; η означава 2.
Пръстенът в дясната част на формула (I) е за предпочитане:
Особено предпочитани са съединенията, в които R' означава фенил, предимно заместен на р-място с флуор и хлор или на т-място с флуор или хлор; R2 означава водород и R3 означава метил или хидрокси и пръстенът в дясната част на молекулата е получен от: 7метил-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он; 7метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он; 8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1-Ь] [1,3]тиазин-6-он; 2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион; 2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он; 6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он или 2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон.
Следните съединения са особено предпочитани:
6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2,а] пиримидин-5-ои,
6-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2,а] пиримидин-5-он,
6- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло[3,2,а] пиримидин-5-он,
7- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-2Н,6Нпиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6-он,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион,
3-β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндион,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил ] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахвдро2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он,
5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6диметил-4 (ЗН) -пиримидинон,
5-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-2-метиламино-3,6диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да се получат като съединение с формула
Nu----(CH2)n----L- T (II) Λ\ζ·/Τ в която R3, X, Y, Z и η имат дадените по-горе значения и Nu означава нуклеофилна напускаща група, взаимодейства с производно на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула R1\
V-<\ в която R* и R2 имат посочените по-горе значения, и така получените съединения в даден случай се превръщат в присъединителни с киселини соли на физиологично поносими киселини.
Като нуклеофилни напускащи групи за Nu се имат предвид за предпочитане халогенните атоми, по-специално бромни или хлорни.
Целесъобразно взаимодействието се осъществява в присъствие на инертна основа като триетиламин или калиев карбонат като свързващо киселина средство в инертен разтворител като цикличен наситен етер, по-специално тетрахидрофуран или диоксан или бензенов въглеводород като толуен или ксилен.
По правило взаимодействието се извършва при температури от 20°С до 150°С, поспециално от 80°С до 140°С и завършва найобщо в обхвата на 1 до 10 h.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да бъдат пречистени или чрез прекристализиране из обичайните органични разтворители, за предпочитане в нисш алкохол като етанол, или чрез колонна хроматография.
Рацематите могат да се разделят на енантиомери по прост начин чрез класическото разделяне с оптично активни карбоксилни киселини, например производни на винената киселина, в инертен разтворител, например в нисши алкохоли.
Свободните производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула (I) могат да се превърнат по обичаен начин в присъединителна с киселина сол на фармакологично поносима киселина, за предпочитане чрез взаимодействие на разтвор с един еквивалент от съответната киселина. Фармацевтично поносими киселини са например солната, фосфорната, сярната, метансулфоновата, амидосулфоновата, малеиновата, фумаровата, оксаловата, винената или лимонената киселини.
Съединенията съгласно изобретението показват ценни фармакологични свойства. Те могат да намерят приложение като невролептици (по-специално нетипични), антидепресивни средства, седативни средства, хипнотици, ЦНС-защитни средства или мускулни релаксанти. Няколко от споменатите действия могат да се проявяват комбинирано от едно от съединенията съгласно изобретението. Доказването на фармакологичното действие се извършва както in vivo, така и in vitro, при което характеризирането на веществото е възможно по-специално чрез отчасти твърде високия и селективен афинитет към рецепторни подтипове, например допамин Dj-, D2-, D3-, D4рецепторите; серотонин 1А-, ID и 2-рецепторите; алфа 1-и 2-рецепторите; хистамин 1-, както и мускарин-рецепторите.
За охарактеризиране in vivo на новите съединения се използват следните методи:
а/ Повлияване на ориентиращата подвижност.
Мишките показват в нова среда засилено поведение на проучване, което се изразява външно в повишена моторна активност. Тази моторна активност се измерва в клетки с фотоклетки за време от 0 до 30 min след поставянето на животното (NMRI-мишки, женски) в клетката. EDJ0 е дозата, която намалява с 50 % моторната активност в сравнение с третирани с плацебо контроли.
б/ Антагонизъм на апоморфина.
Женски NMRI-мишки получават 1,21 mg/kg апоморфин подкожно. Апоморфинът в тази доза води до моторно активиране, което се изразява външно в непрекъснато катерене, когато животните се държат в клетки от телена мрежа. Катеренето се оценява по скала (всеки 2 min в продължение на 30 min):
0: животното е с четирите лапи на пода 1: животното е с двете лапи на телта 2: животното е с четирите лапи на телта (катери се).
Чрез предварително третиране с антипсихотици се препятства поведението на катерене.
EDJ0: Дозата, която препятства активността на катерене на животното в сравнение с третираните с плацебо животни около 50 %. в/ Метамфетамин-антагонизъм.
Женски NMRI-мишки получават 1 mg/kg метамфетамин р.о. и след 30 min се поставят клетки с фотоклетка за измерване на моторната активност (2 животни/клетка, 4 клетки/до за). Изпитваните вещества се дават орално 30 min преди метамфетамина. Нарастването на активността от метамфетамина за времето от 15 до 60 min след поставянето на животните в клетките за измерване се изчислява като разлика между метамфетаминовите контроли и плацебо контролите и се установява на точно 100 %. ED100 е дозата от изпитваното вещество, която напълно спира увеличението на активността.
г/ L-5-НТР-антагонизъм
Женски Sprague-Dawley плъхове получават L-5-HTP в доза от 316 mg/kg i.p. От това животните развиват синдром на възбуда със симптоми
- for paw treading и
- тремор оценявани по скала (0=липсва, 1=средно, 2=ясно изразен) на всеки 10 min за време от 20 до 60 min след прилагането на L-5-HTP. Средно след прилагането на L-5-HTP се достига резултат 17. Изпитваните вещества се дават р.о. 60 min преди L-5-HTP. Като EDJ0 се изчислява дозата, която намалява контролния резултат с около 50 %.
Проведените методи са подходящи за охарактеризиране на веществата като антипсихотици. По-специално потискането на предизвикано с метамфетамин стимулиране на моториката е подходящо като предсказващо антипсихотично действие. С потискането на L5-НТР синдрома може да се покаже серотонин-антагонистично действие, качество на действие, което е характерно за така наречените нетипични невролептици.
Веществата съгласно изобретението показват в тези опити добро действие.
Изобретението се отнася също до терапевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула (I) или фармакологично поносими присъединителни соли с киселини като активно вещество заедно с обичайните носители разредители, както и до използване на новите съединения за контролиране на заболявания.
Съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално или парентерално, венозно или мускулно.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на активното вещество възлиза на меж ду около 1 и 100 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0,1 и 10 mg/kg телес но тегло при парентерално приложение.
Новите съединения могат да се прилагат в обичайните галенични форми на прило- 5 жение като твърди и течни, например като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрейове. Те се приготвят по обичайния начин. За целта активните вещества 10 могат да се преработват с обичайните галенични помощни средства като свързващи средства за таблети, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства, регулиращи течливостта, омекотяващи, омокрящи, 15 диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи абсорбцията средства, антиоксиданти и/или изтласкващи газове (виж Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получе- 20 ните форми за приложение съдържат действащата съставка обикновено в количество от 1 до 99 % тегл.
Необходимите като изходни вещества за синтезата на новите съединения вещества с 25 формула (II) са известни или могат да се синR’\
R2<
Чрез разделяне на рацемата например с оптично активни производни на винената киселина, могат да се получат и двата енантиомера в чисто състояние.
Отцепването на ациловата група се осъществява аналогично на отцепването на бензилов остатък.
Амините с формула (IV) са известни от литературата или могат да се получат или когато алдехид R‘-CHO взаимодейства с винилмагнезиев хлорид до амилов алкохол с формула (V).
ОН
и след това с хлороводород се прегрупира до алилхлорид с формула (VI)
и накрая взаимодейства със съответния алиламин с формула (VII) тезират по описани в литературата методи от аналогични изходни продукти.
Веществата с формула (III) могат да се получат като амин с формула (IV) 30
(IV) в която R1 и R2 имат дадените по-горе значения и R4 означава водород, ацетил, бензил или трифлуороацетил, се подлага фотохимично на 2 + 2 циклоприсъединяване и след това в даден случай една ацилова или бензи лова група се отцепва.
Фотореакцията се извършва добре в инертен разтворител, за предпочитане ацетон, при температури от 20°С до 80°С. Като източник на светлина е особено подходяща живачна лампа под високо налягане. В даден случай е изгодно фотоциклоприсъединяването да се проведе в кварцова апаратура под азотна атмосфера, в даден случай при прибавяне на около 1 mol солна киселина за 1 mol амин.
Фотоциклоприсъединяването протича в повечето случаи високо диастереоселективно към бицикличните съединения с формула (III) с екзоконфигурация относно R1 и R2.
NHR4 (VII) или когато канелен алдехид с формула (VIII)
се подлага на директно аминиране с алиламин с формула (VII).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението.
А/ Получаване на изходните вещества
1.1. 1-(4-флуорофенил)алилалкохол.
В 4-литрова колба с бъркалка се прибавят под азот 1550 ml (2,0 М) 1,29 М разтвор на винилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран. След това при разбъркване и под азот в продължение на 30 min при 30 - 35°С се прибавя разтвор на 222,0 g (1,764 М) 4-флуоробензалдехид в тетрахидрофуран, след което реакционната смес се охлажда с лед. Реакционната смес се разбърква още 2,5 h под азот при стайна температура. След това при разбъркване и охлаждане с лед се прибавят 180 ml вода, филт рира се под налягане и остатъкът на филтъра се промива трикратно с 150 ml тетрахидрофуран. Филтратите се обединяват, сушат се с натриев сулфат и изпаряват. Получават се 265,7 g (99 %) продукт под формата на жълто-кафяво масло.
1.2. 3-(4-флуорофенил)алилхлорид.
273,6 g (1,798 М) 1-(4-флуорофенил) алилалкохол се разтварят при разбъркване в 2000 ml метанол. След това за период от 3 h се вкарва 101,0 g (2,770 М) хлороводород, при което температурата се повишава до 37°С. След това се разбърква 1 h. След промиване с 600 ml леденостудена вода и смес от 150 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 150 ml вода, органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Получават се 294,6 g (98 %) кафяво масло.
1.3. М-алил-1Ч-[3-(4-флуорофенил)алил] амин.
Към разтвор от 795,0 g (13,92 М) алиламин в 360 ml толуен, при разбъркване, в интервал от 25 min се прибавя 231,8 g (1,359 М) 3-(4-флуорофенил)алилхлорид и се разбърква още 1 h при температура на кипене под обратен хладник. След това на 10 cm дестилационна колона (5 mm стъклени пръстени) при температура на банята от 125°С се дестилират 1000 ml. Дестилационният остатък се смесва с 1000 ml вода и с 38 %-на солна киселина pH се коригира на 0,7. Органичната фаза се отделя и изхвърля. Стойността на pH на водната фаза се коригира на 12,7 с 50 %-ен натриев хидроксид, екстрахира се с толуен и се концентрира. Остатъкът се дестилира на колона при 0,7-1 mbar. При температура на банята 120 160°С се получават 191,8 g (74 %) светложълто масло.
1.4. Екзо-6- (р-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан.
19,4 g (102 mM) М-алил-1Ч-[3-(4-флуорофенил)алил]амин в 130 ml ацетон се смесва с 130 ml 10 %-на солна киселина и 600 mg кетон на Michler и се облъчва под азот в продължение на 55 h с 150-ватова живачна лампа с високо налягане в кварцова апаратура при стайна температура.
След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените ор ганични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 19,3 g (99 %). Т.т. 165 166°С (малеинат).
За разделяне на антиподите на 15 g (78,5 mM) от рацемата се действа с разтвор от 31,7 g (78,5 mM) (-)-ди-О-толуоил-Ь-винена киселина в 300 ml кипящ етанол. Изпадащите при охлаждане и разбъркване кристали (13,8 g) се филтрират под вакуум след промиване с етанол и се прекристализират из 200 ml етанол при прибавяне на 200 ml вода. Освобождаването на основата дава (+) -антипода (5,5 g) с [a] D = +97,0° (EtOH, с = 0,969).
От горните матерни луги кристализира след една нощ 14,2 g сол, която се прекристализира из 400 ml етанол (концентриране до 300 ml), (филтриране на неразтворимите съставки при нагряване до кипене). Освобождаване на основата дава 4,0 g от (-)-антипода, Ια] D = -96,0° (EtOH, с = 0,940).
Екзо-фенил-конфигурациите се доказват чрез рентгеноструктурен анализ.
1.5. Екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан.
g (28,9 mM) N-цинамил-М-алиламин в 1600 ml ацетон се смесват с 300 ml 10 %-на солна киселина и се облъчват под азот 48 h с 150-ватова живачна лампа с високо налягане в кварцова апаратура при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 49,0 g (98 %) вискозно масло. Т.т. 177 - 178°С (малеинат).
1.6. Екзо-6,7-дифенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан.
Към 12,0 g (35,4 mM) екзо-6,7-дифенил-З-бензил-З-азабицикло [3.2.0] хептан в смес от 300 ml норм-пропанол и 16 ml вода се прибавят 16,0 g (254 mM) амониев формиат, както и 2,0 g паладий (10 %-ен) върху въглен, и реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 4 h. (Отделяне на въглероден диоксид). След охлаждане катализаторът се филтрира, промива се с пропанол и метиленхлорид и филтратът се концентрира. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода, алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Получават се 8,1 g (92 %) продукт, т.т. 140 до 142°С (малеинат).
1.7. N-aaH.i-N-3-(3,5-дихлорофенил) алиламин.
Към 12,0 g (59,7 Л1М) 3,5-дихлороканелен алдехид в 180 ml метиленхлорид се прибавят 4,5 ml (60 mM, 3,4 g) алиламин и 17,0 g натриев сулфат и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура. След това натриевият сулфат се филтрира, промива се с метиленхлорид и филтратът се изпарява до сухо. Така полученото жълто масло се разтваря в 200 ml абсолютен метанол и под азот на части се прибавя 2,5 g (66,0 mM) натриев борохидрид. Леко затоплената реакционна смес се разбърква още 1 h и след това сместа се неутрализира с 10 %-на солна киселина (pH = 7). Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се разбърква с метиленхлорид. Органичната фаза се промива два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Полученият остатък се пречиства посредством хроматографска колона (Kieselgel, метиленхлорид + 5 % метанол). Добив 9,2 g (63 %) жълто масло.
1.8. N -ал ил-2,2,2-трифлуopo-N-(3-(3пиридил)алил] -ацетамид.
Към разтвор от 10,0 g (57,5 mM) N-алилN-3-(3-пиридил) алиламид и 10,7 ml триетиламин в 100 ml тетрахидрофуран се прибавя бавно на капки при 0°С 16,1 g (76,6 mM) трифлуороацетанхидрид. Разбърква се още 2 h при стайна температура. След това реакционният остатък се излива в 250 ml ледена вода и се екстрахира трикратно с по 150 ml метилтрет.-бутилетер. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Добив 14,3 g (92 %) тъмнокафяво масло.
1.9. 2,2,2-трифлуоро-1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон.
14,0 g (51,8 mM) М-алил-2,2,2-трифлуopo-N-[3-(3-пиридил) алил] ацетамид се разтваря в 140 ml ацетон, смесва се с 30 ml 10 %ен воден разтвор на солна киселина и се облъчва под азот в продължение на 48 h с 150 W живачна лампа с високо налягане в апаратура от дуранглас при стайна температура. След това реакционният разтвор се концентрира, разтваря се с 150 ml вода и се алкализира с воден разтвор на амоняк до pH 8 - 9. Водната фаза се екстрахира два пъти с трет-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Полученият остатък се фракционира чрез колонна хроматография (Kieselgel, метиленхлорид + 2 % метанол). Получават се 6,2 g (42 %) непроменен 1Ч-алил-2,2,2-трифлуоро-Ь1- [3-(3-пиридил)алил]ацетамид и 3,7 g (26 %) 2,2,2-трифлуоро-1- [екзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон като тъмно масло.
1.10. Екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан.
Към разтвор от 3,7 g (13,7 mM) 2,2,2трифлуоро- 1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло[3.2.0] хепт-3-ил] етанон в 50 ml етанол се прибавят 2,5 g калиев хидроксид на люспи. Реакционният разтвор се разбърква още 2 h при стайна температура и след това се излива в 100 ml ледена вода. Водната фаза се екстрахира три пъти с трет-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 2,3 g (96 %) жълто масло, т.т. 202 - 205°С (хидрохлорид).
Аналогично се получават следните съединения:
1.11. екзо-6- (m-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.12. екзо-6- (о-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 118 - 120°С (малеинат) ,
1.13. екзо-6- (р-хлорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 152 - 154°С (малеинат) ,
1.14. екзо-6- (т-хлорофенил-3-азабицикло[3.2.0]хептан, т.т. 130 - 132°С (малеинат),
1.15. екзо-6- (р-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.16. екзо-6- (m-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.17. екзо-6- (р-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 158 - 160°С (малеинат) ,
1.18. екзо-6- (m-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.19. екзо-6- (р-трифлуорометилфенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 155 - 156°С (малеинат),
1.20. екзо-6- (ш-трифлуорометилфенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.21. екзо-6- (3,4-дихлорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.22. екзо-6- (3,5-дихлорофенил) -3-аза бицикло [3.2.0] хептан, т.т. > 250°С (хидрохлорид),
1.23. екзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан,
1.24. екзо-6- (m-хидроксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.25. екзо-6-(р-хидроксифенил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.1. екзо-6- (3,4-дихидроксифенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан,
2.2. екзо-6- (р-метилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.3. екзо-6- (m-метилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.4. екзо-6- (р-трет-бутилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. > 255°С (хидрохлорид),
2.5. екзо-6- (m-аминофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.6. екзо-6- (р-аминофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.7. екзо- 6- (р-цианофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 168 - 170°С (малеинат),
2.8. екзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло [3.2.0 ]хептан, т.т. 180 - 182°С (хидрохлорид),
2.9. екзо-6-тиен-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 143 - 145°С (хидрохлорид)
2.10. екзо-6- (5-хлоротиен-2-ил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 156 - 157°С (малеинат) ,
2.11. екзо-6-пирол-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.12. екзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.13. екзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан.
В/ Получаване на крайните продукти
Пример 1. 6-Р-[екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он-дихидрохлорид
2,5 g (13,1 тМ) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 40 ml ксилен се смесва с 3,6 g (26 тМ) 6-(2-хлороетил)-7-ме тил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он и с 5,6 g (40 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и се нагрява при кипене под обратен хладник и добро разбъркване в продължение на 11 h.
След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид и органичната фаза след сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (7,7 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 96/4).
Свободната основа (3,5 g) се разбърква с 150 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под азот на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер и солта се суши на нучфилтър под азот. Изолират се 3,5 g (60 %) продукт х 2 HCI, т.т. 222 - 224°С. Малеинатът се топи при 133 - 135°С.
Аналогично се получават следните съединения:
.а. (+) -6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] -пиримидин-5-он, малеинат, т.т. 158 - 160°С, [a]D = +56,2° (EtOH).
1.6. (-) -6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло[3,2-а] -пиримидин-5-он, малеинат, т.т. 147 - 149°С, [a]D = -52,8° (EtOH).
2.6-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 167 - 168°С (малеинат).
3. б-β- [екзо-6,7-дифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 154 - 156°С.
4. б-β- [екзо-6,7-бис-(р-флуорофенил-3азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
5. 6-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 162 - 164°С (малеинат).
6. 6-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 149 - 152°С (малеинат).
7. б-β - [екзо-6-т-хидроксифенил-З-аза бицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49), т.т. 76 - 78°С.
8. 6-β- [екзо-6-р-аминофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 50).
9. 6-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 155 - 157°С (малеинат).
10. 6-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 168 - 170°С (малеинат).
11. 6-β- [екзо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
12. 6-β- [екзо-6-т-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
13. 6-β- [екзо-6-р-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49).
14. 6-β- [екзо-6-р-трифлуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 187 189°С (малеинат).
15. б-β- [екзо-6-(р-трет-бутилфенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т. на разлагане 207 - 209°С (малеинат).
16. б-β- [ендо-6-(р-трет-бутилфенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 131 133°С.
17. б-β-[екзо-6-(3,4-дихлорофенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
18. б-β- [екзо-6- (3,4-диметоксифенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т. на разлагане 210 - 212°С (дихидрохлорид).
19. 6-β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 130- 132°С.
20. б-β- [екзо-6-(3,4-дихидроксифенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49).
21. 6-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азаби цикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло]3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 164 - 165°С (малеинат).
22. 6-β- [екзо-6-тиен-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
23. б-β- [екзо- (5-хлоротиен-2-ил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
24. б-β- [екзо-6-пирол-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
25. 6- β-^3θ-6-πΗρκΛ-4-ιυι-3-3336ΗΐΗΛло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
26. 6-β- [екзо-6-пирид-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
27. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 253 - 255°С.
28. 6-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
29. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,3,7-триметил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
30. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5Н-тиазоло [3,
2- а] пиримидин-5-он, т.т. 164 - 166°С (дихидрохлорид х Н2О).
31. 6-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5Н-тиазоло [3,2а] пиримидин-5-он.
Пример 32. 7-β- [екзо-6-р-флуорофенил-
3- азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-
3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [1,3] тиазин-6-он дихидрохлорид
2,5 g (13,1 mM) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 40 ml ксилен се смесва с 3,3 g (13,6 mM) 7-хлороетил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-Ь] [1,3] тиазин-6-он и с 5,0 g (36 шМ) фино пулвери зиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и се нагрява при кипене под обратен хладник и добро разбъркване в продължение на 12 h.
След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид и органичната фаза се концентрира след сушене с натриев сулфат. Суровият продукт (5,6 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/ метанол 93/7).
Свободната основа се разбърква с 200 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под азот на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер и солта се суши на нучфилтьр под азот. Изолират се 3,2 g (52 %) продукт х 2 НС1, т.т. 120 - 121°С. Малеинатът се топи при 133 135°С.
Аналогично се получават следните съединения:
33. 7-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6-он.
34. 7-β- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1-Ь] [1,3]тиазин-6он.
35. 7-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6он.
36. 7-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6он.
37. 7-β- [екзо-6-т-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -b] [1,3] тиазин6-он (виж също пример 48).
38. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т.т. 158 - 160°С.
З8.а. (+)-3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Η, ЗН)хиназолиндион, т.т. 160 - 162°С, [ос] D = +88,6° (СН2С12).
38.6. (-)-3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 161 - 162°С, [а]0 = -87,5° (СН2С12).
39. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 144 - 146°С.
40. 3-β- [екзо-6-ш-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3 -ил] етил-2,4- (1Н, ЗН) хиназолиндион.
41. 3-β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 230 - 232°С.
42. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 183 - 185°С.
43. 3-β- [екзо-6-р-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 220 - 223°С (виж също пример 48).
44. 3-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 187 - 189°С.
45. 3-β- [екзо-6-ш-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 113 - 115°С.
46. 3-β- [екзо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 209 - 211°С.
47. 3-β- [ендо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 212 - 214°С.
Пример 48. 3-β-[екзо-6-т-хидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4(1Н,ЗН) -хиназолиндион
Към 4,6 g (11,8 mM) 3^-[екзо-6-т-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион в 120 ml метиленхлорид на капки при стайна температура се прибавят 28,5 ml (28,5 mM) борен трибромид (1 М разтвор в метиленхлорид) и сместа се разбърква една нощ. След охлаждане се прибавят 100 ml 2N натриев хидроксид. След сушене и концентриране се получават 4,7 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 96/4). Добив 2,8 g (61 %), т.т. 149 - 151°С (хидрохлорид).
Пример 49. 3-β- [екзо-6-р-аминофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,ЗН) хиназолиндион.
16,3 g (40,1 mM) 3^-[екзо-6-р-нитрофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион се разтварят в 300 ml ледена оцетна киселина, смесват се с 1,7 g паладий върху въглен (10 %) и се хидрогенира в продължение на 4 h при стайна температура и нормално налягане. След филтриране на катализатора матерната луга се концентрира, остатъкът се смесва с 400 ml вода, при разбъркване се алкализира с концентриран амоняк и изпадналите твърди частици се филтрират и промиват с вода. Суровият продукт (15,3 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Добив 12,4 g (76 %) с т.т. 196 198°С.
Пример 50. 3-β- [екзо-6-р-йодофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Н, ЗН) -хиназолиндион.
5,6 g (14,9 mM) 3-β-[екзо-6-р-аминофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион се изливат в 100 ml полуконцентрирана солна киселина. При 0-5°С се прибавя на капки разтвор от 1,05 g (15,0 mM) натриев нитрит в 6 ml вода и сместа се разбърква още 20 min при същата температура. След това се прибавя разтвор от 2,5 g (15,0 mM) калиев йодид в 12 ml вода, ледената баня се отстранява и сместа бавно се нагрява при добро разбъркване до 85 - 90°С. След 40 min се охлажда, прибавя се лед/вода, алкализира се с концентриран амоняк, прибавя се 300 ml метиленхлорид и се разбърква интензивно. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат и концентрират. Суровият продукт (6,0 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/ метанол 95/5). Добив 3,2 g (57 %), т.т. 162164°С.
51. 3-β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4(1Н.ЗН)-хиназолиндион, т.т. 190 - 192°С.
52. З-β- [екзо-6-(3,4-дихлорофенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,
ЗН) -хиназолиндион.
53. З-β- [екзо-6- (3,4-дихидроксифенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион (аналогично на пример 48).
54. З-β- [екзо-6- (3,5-дихлорофенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т.т. 189 - 192°С.
55. 3-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион.
56. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 170 - 173°С.
57. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-хлоро-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 214 - 216°С.
58. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-флуоро-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
59. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5-хлоро-2,4(1 Н,ЗН)-хиназолиндион.
60. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-флуоро-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 186 - 188°С.
61. 3-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 166 - 168°С.
62. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метокси-
2.4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
63. З-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-трифлуорометил-2,4-(1Н,ЗН) -хиназолиндион.
64. З-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-нитро-2,4(1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
65. 3- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-нитро-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
66. 3- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-амино-2,4(1Н,ЗН) -хиназолиндион.
67. 3-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-амино-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
68. 3- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-хидрокси-
2.4- (1Н,ЗН)-хиназолиндион.
69. 3-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5-хлоро-2,411 (1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 194 - 196°С (малеинат).
70. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7-диметокси-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 203 - 205°С.
71. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,8-дихлоро-2,4(1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
72. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8-триметокси-2,4- (1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
73. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло[3.2.0]хептан-3-ил]етил-1-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 89 - 90°С.
74. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил- 1-етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т.т. 92 - 95°С (хидрохлорид).
75. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 -алил-2,4- (1Н, ЗН) -хиназолиндион.
76. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1-бензил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 133 - 135°С.
77. 3-у-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло[3.2.0]хептан-3-ил] пропил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 75 - 77°С.
78. 3-б-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион.
79. З-β- [екзо- (2-тиенил) -3-азабицикло [3.2,0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 171 - 173°С.
80. З-β- [екзо-6- (5-хлоро-2-тиенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т. на разлагане 176°С.
81. З-β- [екзо-6- (3-тиенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т.т. 158 - 159°С.
82. З-β- [екзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т. на разлагане 84°С.
83. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [3,2d] пиримидин-2,4-дион, т.т. 230 - 232°С.
84. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [2,3-d] пиримидин-2,4-дион.
85. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [3,4-d] пиримидин-2,4-дион.
86. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азаби цикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 -метил-1Н, ЗН-пиридо [2,З-d] пиримидин-2,4-дион.
87. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-ЗНхиназолин-4-он, т. на разлагане при 225°С (хидрохлорид).
88. 3^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метоксиЗН-хиназолин-4-он.
Пример 89.3-β- [екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он дихидрохлорид
3,0 g (15,7 mM) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 60 ml ксилен се смесват с 3,8 g (17 mM) 3-(2-хлороетил)-2метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, както и с 4,2 g (30 mM) фино пулверизиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и при добро разбъркване сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 11 h. След охлаждане сместа се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Водната фаза се екстрахира два пъти с метиленхлорид и след сушене на органичните фази с натриев сулфат те се концентрират. Суровият продукт (7,8 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 94/4). Свободната основа (3,4 g) се разбърква в 200 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира под азот на студено, хидрохлоридът се промива с чист етер и солта се суши на нучфилтър под азот. Изолират се 3,8 g (54 %) продукт х 2 НС1, т.т. > 250®С.
Аналогично се получават следните съединения:
90. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [ 3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
91. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиридо [1,2-а] пиримидин-4-он.
92. 3-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
93. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,6-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. 59 61 °C (дихидрохлорид).
94. 3-в-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. 247 249°С (дихидрохлорид).
95. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,8-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид).
96. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,9-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т. на разлагане > 208°С (дихидрохлорид).
97. 3-в-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,6,8-триметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 260°С (дихидрохлорид).
98. 3-β- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид).
99. 3-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он, т.т. 262 264°С (дихидрохлорид).
100. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан-3-ил]етил-2,8-диметил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид) .
101. 3-в-[екзо-6-ш-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,9-диметил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, t. на разлагане > 213°С (дихидрохлорид).
102. З-β- [екзо-6-(5-хлоротиен-2-ил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
103. З-β- [екзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
104. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4он, т.т. 151 - 153°С (малеинат).
105. 3-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4 он.
106. 3-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он.
107. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
108. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-7хлоро-4Н-пиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
109. 6- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-1 Н, 5Н-имидазо [ 1,2-а] пиримидин-5-он.
110. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-7,8дихидро-4Н,6Н-пироло [1,2-а] пиримидин-4-он.
111.2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метилбензимидазол, т.т. 166 - 168°С.
112. 1 -β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилбензимидазол, т.т. 94 - 96°С (хидрохлорид).
113. 1-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,3-дихидробензимидазол-2-он.
114. 2- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метилбензимидазол.
115. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0]хептан-3-ил] етилиндол, т.т. 193 - 195°С (хидрохлорид).
116. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол.
117. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол, т.т. 104 - 105°С (хидрохлорид).
118. 3-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол.
119. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-он, т.т. 152 - 154°С.
120. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-тион.
121. 2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин4-он, т.т. 147 - 149°С.
122. 2- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-он.
123. 2- [екзо-6-о-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидро хиназолин-4-он.
124. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-4-хидрокси-6метилпиримидин, т.т. 174 - 175°С.
125. 6- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-2-метил-4хидроксипиримидин, т.т. 147 - 149°С (хидрохлорид).
126. 6-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метилурацил, т.т. 201 - 203°С.
127. 6- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0]-хептан-3-ил] метилурацил, т.т. 183 - 184°С.
128. 6-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,3-диметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 108 - 110°С (хидрохлорид).
129. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-6-метил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 197 199°С.
130. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,6-диметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 186 - 188°С.
131. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-3,6-диметил-2,4-диоксопиримидин.
132. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-3,6-диметил-2,4-дитиооксопиримидин.
133. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,3,6-триметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 90 - 93°С (хидрохлорид).
134. 5- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-тиометил-6метил-4 (ЗН) -пиримидинон.
135. 5-р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-меркапто-6метил-4 (ЗН) -пиримидинон.
136. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-тиометил-
3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 132 135°С (дихидрохлорид).
137. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-6-амино-1 -метил-2,4-диоксопиримидин.
138. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-амино-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон.
139. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-аза бицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-амино-3,6диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 78 - 80°С.
140. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 163 165°С (дихидрохлорид).
141.5- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-диметиламино-4 (ЗН) -пиримидинон.
142. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3-етил-6-метил-4(ЗН) -пиримидинон.
143. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-2-амино-3-етил-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 77 - 80°С (хидрохлорид) .
144. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-етиламино-
3.6- диметил-4(ЗН) -пиримидинон.
145. 5-3-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-норм-пропиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
146.5^-[екзо-6-р-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-
3.6- диметил-4(ЗН)-пиримидинон, t°. на разлагане при 144°С (дихидрохлорид х 2 Н2О).
147. 5^-[екзо-6-т-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 147 149°С (дихидрохлорид).
148. 5-β-[екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 173 175°С (дихидрохлорид).
149.5- β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2метиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
150.5- β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-
3.6- диметил-4(ЗН) -пиримидинон.
151. 5^-[екзо-6-т-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) - пиримидинон.
152. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-4-метокси-6-метилпиримидин.

Claims (2)

  1. Патентни претенции
    1. N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0]-хептан с формула (I) в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С]-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси, амино, Cj-C^-алкокси, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогрупа, R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино, η означава числото 1, 2, 3 или 4, R3 означава водороден атом, хидрокси, С]-С4-алкилова или С^С^алкоксигрупа, или заедно със съседния въглероден атом образуват С=О или C=S група, X и Y означават въглероден атом, СН, СН2, NH или С^С^-алкилN-групи или кислороден атом, Z означава директна връзка, CO група, CS група или СН, съответно СН2 група, в която един водороден атом може да бъде заместен с хидрокси, амино или С^С^алкоксигрупа или с халогенен атом и А означава водород, хидрокси, амино, меркапто, С^С^алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, С^С^-алкилтио или С^С^алкокси гру(I) па или заедно със съседния въглероден атом означават С=О група, или A с Y означават 5 свързана С3-С4-алкиленова група, която може да съдържа една или две неструпани двойни връзки, в която една СН или СН2 група може да бъде заменена с азотен, серен атом или NH или N-CH3 група, и пръстенът може да бъде 10 монозаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, метокси, нитро или аминогрупа или в случай, че пръстенът е бензенов пръстен, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, 15 трифлуорометилова, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометилова или диметиламиногрупа, и където пръстенът в дясната част на формула (I) при азотния атом № 1 носи Ц-С^алкилова, алилова или бензилова група и може да съдържа 1 до 3 неструпани двойни връзки, и техни соли с физиологично поносими киселини.
  2. 2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за използване за контрол на заболявания.
BG98600A 1992-06-19 1994-02-28 N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други BG62350B2 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219974 1992-06-19
DE4243287A DE4243287A1 (de) 1992-06-19 1992-12-21 N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CN93114691A CN1039996C (zh) 1992-06-19 1993-12-11 N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG62350B2 true BG62350B2 (bg) 1999-08-31

Family

ID=36940125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98600A BG62350B2 (bg) 1992-06-19 1994-02-28 N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5475105A (bg)
EP (1) EP0647231B1 (bg)
JP (1) JP3171258B2 (bg)
CN (2) CN1042133C (bg)
AT (1) ATE157366T1 (bg)
AU (1) AU671130B2 (bg)
BG (1) BG62350B2 (bg)
CA (1) CA2138289C (bg)
CZ (1) CZ288787B6 (bg)
DE (2) DE4243287A1 (bg)
DK (1) DK0647231T3 (bg)
ES (1) ES2107035T3 (bg)
FI (1) FI108726B (bg)
GR (1) GR3025095T3 (bg)
HU (1) HU218911B (bg)
IL (1) IL105989A (bg)
NO (1) NO305176B1 (bg)
NZ (1) NZ253121A (bg)
PH (1) PH30466A (bg)
RU (1) RU2135503C1 (bg)
SG (1) SG44782A1 (bg)
TW (1) TW408126B (bg)
WO (1) WO1994000458A1 (bg)
ZA (1) ZA934374B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427648A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427647A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
DE19836406A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19848521A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen
DE19960074A1 (de) * 1999-12-13 2001-06-21 Basf Ag Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen
WO2002014295A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 Elena Alexandrovna Izakson Thiazine derivatives having antibacterial and antiviral action
JP4754570B2 (ja) * 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
US20060199768A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-07 University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibitors of RecA activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens
EP2567696A1 (en) 2006-11-22 2013-03-13 Seaside Therapeutics, Inc. Compositions for treating autism spectrum disorder
KR20100046047A (ko) * 2007-07-27 2010-05-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
CN112010851A (zh) * 2020-06-30 2020-12-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155668A (en) * 1960-04-11 1964-11-03 Sterling Drug Inc 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor
US3328390A (en) * 1962-02-27 1967-06-27 Tri Kem Corp Certain azabicycloalkane compounds
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
DE3228303A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Elektrische motorregelung
US4540318A (en) * 1982-07-29 1985-09-10 Robert Bosch, Gmbh Rotary electrical tool with speed control, especially drill
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
TW408126B (en) 2000-10-11
IL105989A (en) 1997-02-18
WO1994000458A1 (de) 1994-01-06
RU2135503C1 (ru) 1999-08-27
RU95105435A (ru) 1996-11-20
US5475105A (en) 1995-12-12
HU218911B (hu) 2000-12-28
DE4243287A1 (de) 1993-12-23
ZA934374B (en) 1994-12-19
JPH07507771A (ja) 1995-08-31
CZ323794A3 (en) 1995-05-17
PH30466A (en) 1997-05-28
DE59307217D1 (de) 1997-10-02
CN1042133C (zh) 1999-02-17
CA2138289A1 (en) 1994-01-06
NO944892L (no) 1995-02-13
CA2138289C (en) 2004-03-02
FI945957A (fi) 1994-12-19
NO944892D0 (no) 1994-12-16
HUT71351A (en) 1995-11-28
FI108726B (fi) 2002-03-15
GR3025095T3 (en) 1998-01-30
CN1105358A (zh) 1995-07-19
SG44782A1 (en) 1997-12-19
ES2107035T3 (es) 1997-11-16
NO305176B1 (no) 1999-04-12
AU671130B2 (en) 1996-08-15
IL105989A0 (en) 1993-10-20
DK0647231T3 (da) 1997-09-29
EP0647231B1 (de) 1997-08-27
AU4323893A (en) 1994-01-24
FI945957A0 (fi) 1994-12-19
NZ253121A (en) 1995-12-21
ATE157366T1 (de) 1997-09-15
CN1087341A (zh) 1994-06-01
CZ288787B6 (cs) 2001-09-12
JP3171258B2 (ja) 2001-05-28
EP0647231A1 (de) 1995-04-12
CN1039996C (zh) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
KR890000566B1 (ko) 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법
JPWO2005026126A1 (ja) Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
US5164397A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics
AU679812B2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
JPS62135464A (ja) フエニルピペラジン誘導体
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
WO2013001498A1 (en) Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
SI9300625A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
HRP931499A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their production and use
RU2120439C1 (ru) N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами
TW393482B (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof
NZ250371A (en) N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
SI9300628A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba